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苯甲酰胺化合物及其制备方法和用途

阅读：2发布：2021-05-29

专利汇可以提供苯甲酰胺化合物及其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及与原料药罗氟司特相关的物质即两种苯甲酰胺化合物N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酰胺(IA)和N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酰胺(IB)的制备方法，这些物质在控制或提供罗氟司特产品的质量方面的用途，以及在制备罗氟司特的工艺中控制罗氟司特的质量的方法。，下面是苯甲酰胺化合物及其制备方法和用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.以下通式1的苯甲酰胺化合物：
其中R1=R2=F2CHO-；或R1=F2CHO-，R2=(CH2)2CHCH2O-。
2.制备权利要求1的其中R1=R2=F2CHO-的通式(1)化合物的方法，该方法包括：
1)3,4-二羟基苯甲醛与二氟一氯甲烷（即氟利昂22）或二氟一氯甲酸钠在碱存在下进行烷基化反应，得到3,4-二（二氟甲氧基）苯甲醛；
2)以上步骤1)所得到的3,4-二（二氟甲氧基）苯甲醛用氧化剂(例如NaClO2)进行氧化，得到3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酸；
3)以上步骤2)所得到的3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酸用酰氯化剂(例如三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、二氯化亚砜或光气)进行酰氯化，得到3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酰氯；
和
4)以上步骤3)所得到的3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酰氯与4-氨基-3,5-二氯吡啶进行缩合反应，得到N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酰胺(即化合物IA)。
3.制备权利要求1的其中R1=F2CHO-和R2=(CH2)2CHCH2O-的通式(1)化合物的方法，该方法包括：
1)3,4-二羟基苯甲醛与溴甲基环丙烷进行烷基化反应，得到3-羟基-4-环丙甲氧基苯甲醛，
2)以上步骤1)所得到的3-羟基-4-环丙甲氧基苯甲醛与二氟一氯甲烷（即氟利昂22）或二氟一氯甲酸钠在碱存在下进行烷基化反应，得到3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲醛；
3)以上步骤2)所得到的3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲醛用氧化剂(例如NaClO2)进行氧化，得到3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲酸；
4)以上步骤3)所得到的3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲酸用酰氯化剂(例如三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、二氯化亚砜或光气)进行酰氯化，得到3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲酰氯；和
5)以上步骤4)所得到的3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲酰氯与4-氨基-3,5-二氯吡啶进行缩合反应，得到N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲酰胺(即化合物IB)。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或三乙胺中的一种或两种或多种。
5.根据权利要求2的方法，其中在步骤1)中所述碱的用量与3,4-二羟基苯甲醛的用量之比(按摩尔比)是0.8～3:1，优选1.2～2.5:1，更优选1.5～2.0:1。
6.根据权利要求3的制备方法，其中在步骤2)中所述碱的用量与3-羟基-4-环丙甲氧基苯甲醛的用量之比(按摩尔比)是0.8～3:1，优选1.2～2.5:1，更优选1.5～2.0:1。
7.权利要求1的化合物用于检测或提高N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(即罗氟司特)产品质量的用途，其中采用紫外-可见分光光度法，使用233nm的检测波长进行紫外扫描，来检测罗氟司特产品和除化合物IB之外的其它相关杂质，并且在检测化合物IB(即杂质IB)时使用0.7的校正因子。
8.根据权利要求7的用途，其中根据化合物IA和IB的含量来调整N-(3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(即罗氟司特)的合成工艺，对于
3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(即中间体IV)采用重结晶法进行提纯，使得中间体IV中3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酸(即杂质E)和3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酸(即杂质F)的总含量降低至0.30wt%,基于罗氟司特产品的质量。
9.利用权利要求1的化合物检测N-(3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(即罗氟司特)产品质量的方法，其中采用紫外-可见分光光度法，使用233nm的检测波长进行紫外扫描，来检测罗氟司特产品和除化合物IB之外的其它相关杂质，并且在检测化合物IB(即杂质IB)时使用0.7的校正因子。

说明书全文

苯甲酰胺化合物及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及与原料药罗氟司特相关的物质即两种苯甲酰胺化合物N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酰胺(IA)和N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酰胺(IB)的制备方法，这些物质在控制或提供罗氟司特产品的质量方面的用途，以及在制备罗氟司特的工艺中控制罗氟司特的质量的方法。

背景技术

[0002] 罗氟司特是Nycomed公司开发的一种口服的选择性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗药物。于2010年7月获准欧盟批准主要用于治疗严重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎，商品名为Daxas；2011年2月28日，美国FDA批准其用于严重的COPD治疗，商品名为Daliresp。罗氟司特为数十年来在全球范围内获准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型口服药物。
该药主要表达与哮喘有关的炎症细胞，包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞。该药能特异地作用于参与平滑肌收缩的某种酶，可防止cAMP降解，从而阻断促炎症反应信号传递，具有抗炎活性。在临床上主要用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病并获得了较好的疗效。
罗氟司特还能明显延缓呼吸系统症状的恶化，同时极大地提高患者的生活质量。

[0003] 在现有技术中，通常以3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(II)为起始原料，让它与环丙基溴甲烷进行缩合反应得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，所得的缩合物在亚氯酸钠条件下被氧化得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，所得氧化物在二氯亚砜条件下酰氯化而得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯，最后与3,5-二氯-4-氨基吡啶进行缩合得到最终产品罗氟司特即N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺。收率一般为62%左右[以3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛为基础计]。

[0004] CN1701062A(200480001216.4)公开了制备高纯度的罗氟司特的方法。

[0005] CN102093194A(201010603095.8)公开了一种合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的新方法。以3-硝基-4-羟基苯甲酸酯为原料，经烷基化、还原、重氮化、水解、烷基化、脱保护等步骤得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是合成药物罗氟司特的关键中间体。

[0006] CN102617457A(201110031605.3)公开了一种制备罗氟司特的简便方法。根据本发明3-溴-4-羟基-苯甲醛（Ｉ），Ｉ经醚化得到4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛(II)，ＩＩ经乌尔曼缩合反应得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛(III)，III进一步用次氯酸钠氧化得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸(IV)，IV经氯代得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰氯(V)，V与3,5-二氯-4-氨基吡啶酰化得到罗氟司特(VI)。本制备的过程中不需要选择性醚化，不需要柱层析纯化，反应操作简便，后处理简单，成本低，收率高，纯度高。

[0007] CN102775345A(201110124752.5)公开了制备罗氟司特的方法及中间体。

[0008] CN102276522A(201110160005.7)公开了一种制备罗氟司特的中间体化合物(I)和通过其制备罗氟司特的方法。

[0009] CN102336704A(201110317392.0)公开了一种制备罗氟司特的方法，其中以异香兰素经过环丙甲基化制得3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛，再经脱甲基来合成制备罗氟司特的重要中间体3-环丙甲氧基-4-羟基-苯甲醛；然后进一步按照美国专利US5712298合成关键中间体式(5)并最终合成罗氟司特式(7)。

[0010] CN102503815A(201110355750.7)公开了一种罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)的制备方法。

[0011] CN102603623A(201110442674.3)公开了制备高纯度罗氟司特的方法。

[0012] CN102532011A(201210001306.X)公开了罗氟司特原料及中间体的制备方法。

[0013] CN102633631A(201210055248.9)，CN102617339A(201210055401.8)，和CN102617340A(201210055531.1)分别涉及3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物及应用，以及制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。

[0014] CN102850266A(201210302646.6)公开了罗氟司特的制备方法。

[0015] CN102838533A(201210355865.0)公开了一种罗氟司特制备方法及其关键中间体。

[0016] 在现有技术中对于如何提高所合成的罗氟司特产品的质量，尤其以最经济、最高效的方式减少产品中某些杂质的含量，以便在工业化生产中更方便、简单地控制产品的质量的目的仍然需要进行深入的研究工作。

发明内容

[0017] 根据推测，在罗氟司特即N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(下面的通式I)的合成过程中极有可能产生两种杂质即N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酰胺(简称化合物IA)和N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酰胺(简称化合物IB)，因此，在原料药罗氟司特的质量标准中控制化合物IA和化合物IB的含量是提高产品质量的关键所在，目前，尚没有文献报道化合物IA和化合物IB的合成方法。通过分析在合成罗氟司特的每一步中杂质(或其含量)来寻找减少罗氟司特产品中杂质含量、提高罗氟司特产品质量的方法或途径。

[0018] 为了在罗氟司特即N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺的合成工艺中更方便、简单、经济地检测或控制罗氟司特产品的质量，本发明提供了合成上述化合物IA和IB本身的方法及合成这些化合物的中间体的方法，同时提供了这些化合物IA和IB及它们的中间体在罗氟司特的合成过程中检测(或控制)罗氟司特产品的质量的用途或方法或途径。

[0019] 在罗氟司特的本发明合成方法中，以3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(II)为起始原料，让它与环丙基溴甲烷进行缩合反应得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，所得的缩合物在亚氯酸钠条件下被氧化得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，所得氧化物在二氯亚砜条件下酰氯化而得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯，最后与3,5-二氯-4-氨基吡啶进行缩合得到最终产品罗氟司特即N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺。

[0020] 罗氟司特的合成路线(合成路线1)如下：

[0021]

[0022]

[0023]

[0024] [合成路线1]

[0025] 在合成路线1中，最终得到N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(通式I)。

[0026] 此外，对于起始原料3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(通式II)的制备，现有技术中已经报道有两种方法(两种路线)：

[0027] 第一种方法：以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料在碱性条件下和氟利昂-22（二氟一氯甲烷）反应得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(通式II)；或

[0028] 第二种方法：以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料在碱性条件下和二氟一氯乙酸钠反应得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(通式II)。

[0029] 从理论上分析，无论以哪种方法(或路线)生产起始原料(II)，均会产生作为杂质的3,4-二(二氟甲氧基)苯甲醛和3-二氟甲氧基-4-羟基苯甲醛。我们通过试验已证实这一点，即3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛（起始原料Ⅱ）含有杂质：3-二氟甲氧基-4-羟基苯甲醛(杂质B)和3,4-二（二氟甲氧基）苯甲醛(杂质C)。由此可以在后续的各步反应中产生相对应的各种杂质，并有可能带入终产品中，故针对这两种由起始原料带入的杂质进行重点研究。

[0030] 在制备起始原料II(3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛)的过程中，我们通过工艺研究和液质(液相色谱-质谱)联用分析，发现在所制备的起始原料II中的主要杂质是如下这些：

[0031]

[0032] 注：杂质A：3,4-二羟基苯甲醛

[0033] 杂质B：3-二氟甲氧基-4-羟基苯甲醛

[0034] 杂质C：3,4-二（二氟甲氧基）苯甲醛

[0035] 其中杂质A为制备该起始原料II所用的反应物，杂质B、杂质C为制备该起始原料II所产生的副产物。杂质A和杂质C可通过对照品进行高效液相色谱法定位分析，杂质B由于无法分离，故我们用中间体Ⅲ对其相应的产物进行检测。对上述杂质A和杂质C均定入起始原料的内控标准，进行严格控制（HPLC图谱见图5）。

[0036] 在罗氟司特的合成路线(合成路线1)中，由3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛和环丙溴甲烷缩合制得3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(中间体III)，该步骤的中间体III中主要存在的杂质如下：

[0037]

[0038] 注：起始原料：3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛

[0039] 杂质C：3,4-二（二氟甲氧基）苯甲醛

[0040] 杂质D：3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲醛（中间体Ⅲ的位置异构体）[0041] 分析：其中杂质C为起始原料所带杂质；杂质D为杂质B反应生成副产物。在多批验证检测时还发现中间体Ⅲ含有少量的中间体Ⅳ，即3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，分析应为醛基易氧化所致。

[0042] 通过各批跟踪检测发现，中间体Ⅲ中杂质均为起始原料带入的杂质反应所致。除少量中间体Ⅳ外，未产生新的未知杂质。在中间体Ⅲ的内控标准中对杂质C、D均作了相应控制。对环丙基溴甲烷残留是通过气相色谱法在终产品中控制的（各批HPLC见图6）。

[0043] 在由上述中间体III在亚氯酸钠条件下氧化合成中间体Ⅳ(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸)的过程中，中间体IV中可能存在的杂质主要是以下这些：

[0044]

[0045] 注：中间体Ⅲ：3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛

[0046] 杂质E：3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酸

[0047] 杂质F：3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酸

[0048] 分析：其中杂质E为杂质C经氧化反应所致，杂质F为杂质D经氧化反应所致，本步反应中还有将粗品Ⅳ通过乙醇和水重结晶得到精制的Ⅳ的工艺，而后再反应得到罗氟司特。该步反应是控制杂质含量关键步骤。通过各批检验结果分析，我们发现将杂质E和杂质F的含量降低到0.5%的内控标准之内，即可确保能够制得单一杂质小于0.15%的合格罗氟司特。(HPLC见图7)。

[0049] 在罗氟司特的整个合成过程中，各步骤的杂质有下列变化过程：

[0050] 杂质B→杂质D→杂质F→杂质IB(化合物IB)，

[0051] 杂质C→杂质E→杂质IA(化合物IA)。

[0052] 本发明人认为，杂质B、C、D、E、F的确认、定位，杂质IA或IB的合成和确认、定位，以及每一种杂质含量的分析对于中间体和罗氟司特原料在产品检验标准的制定、产品质量的控制上具有重要的作用。

[0053] 本发明提供以下通式(1)的苯甲酰胺化合物：

[0054]

[0055] 其中R1=R2=F2CHO-(即，化合物IA)；或R1=F2CHO-，R2=(CH2)2CHCH2O-(即，化合物IB)。

[0056] 本发明还提供制备其中R1=R2=F2CHO-的以上通式(1)的化合物(即化合物IA)的方法，将以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料和二氟一氯甲烷(氟利昂22)在碱性条件下发生氧上烷基化反应得混合的烷基化产物，该混合物经柱分离提纯得3,4-二(二氟甲氧基)苯甲醛(杂质C)，3,4-二(二氟甲氧基)苯甲醛按罗氟司特合称工艺中氧化、酰氯化和缩合得N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酰胺(IA)。

[0057] 更具体而言，本发明还提供制备其中R合物IB的=R2=F2CHO-的以上通式(1)的化合物(即化合物IA)的方法，该方法包括：

[0058] 1)3,4-二羟基苯甲醛与二氟一氯甲烷（即氟利昂22）或二氟一氯甲酸钠在碱存在下进行烷基化反应，得到3,4-二（二氟甲氧基）苯甲醛；

[0059] 2)以上步骤1)所得到的3,4-二（二氟甲氧基）苯甲醛用氧化剂(例如NaClO2)进行氧化，得到3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酸；

[0060] 3)以上步骤2)所得到的3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酸用酰氯化剂(例如三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、二氯化亚砜或光气)进行酰氯化，得到3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酰氯；

[0061] 4)以上步骤3)所得到的3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酰氯与4-氨基-3,5-二氯吡啶进行缩合反应，得到N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酰胺(即化合物IA)。

[0062] 优选，在以上所述的化合物IA的制备方法中，其中在步骤1)中所述碱的用量与3,4-二羟基苯甲醛的用量之比(按摩尔比)是0.8～3:1，优选1.2～2.5:1，更优选1.5～
2.0:1。所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或三乙胺中的一种或两种或多种。

[0063] 在上述方法中，化合物IA的具体合成路线总结如下：

[0064]

[0065]

[0066]

[0067] 另外，以3,4-二羟基苯甲醛制备3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(起始原料II)，从理论上可以得到3-二氟甲氧基-4-羟基苯甲醛，但在实际的合成过程发现该杂质含量很少，无法进行分离提纯。主要原因是由于3,4-二羟基苯甲醛的两个羟基的酸性不同。由于醛基的吸电子共轭效应影响使得4位羟基的酸性大于3位羟基的酸性，当加入等量的氢氧化钠时4位羟基易形成酚钠盐，4位的羟基比3位的羟基更易形成二氟甲基化，易生成3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛。在检测外购的起始原料3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛中就发现该杂质含量很少，与理论分析一致。

[0068] 但考虑由3-二氟甲氧基-4-羟基苯甲醛引入至终产品的杂质在性质上更接近罗氟司特，不易除去，因此在研究中，通过另一合成路线合成杂质IB，即N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酰胺(见附图4)，并最终订入罗氟司特的标准。

[0069] 因此，本发明还提供制备其中R1=F2CHO-和R2=(CH2)2CHCH2O-的通式(1)的化合物(即化合物IB)的方法，该方法是以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，和溴甲基环丙烷进行氧上烷基化反应生成3-羟基-4-环丙甲氧基苯甲醛，将3-羟基-4-环丙甲氧基苯甲醛和二氟一氯甲烷（氟利昂22）在碱性条件下发生氧上烷基化反应得3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲醛(杂质D)，将该产品按罗氟司特合称工艺中氧化、酰氯化和缩合得N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酰胺(IB)。

[0070] 更具体而言，本发明还提供制备其中R1=F2CHO-和R2=(CH2)2CHCH2O-的通式(1)的化合物(即化合物IB)的方法，该方法包括：

[0071] 1)3,4-二羟基苯甲醛与溴甲基环丙烷进行烷基化反应，得到3-羟基-4-环丙甲氧基苯甲醛，

[0072] 2)以上步骤1)所得到的3-羟基-4-环丙甲氧基苯甲醛与二氟一氯甲烷（即氟利昂22）或二氟一氯甲酸钠在碱存在下进行烷基化反应，得到3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲醛；

[0073] 3)以上步骤2)所得到的3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲醛用氧化剂(例如NaClO2)进行氧化，得到3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲酸；

[0074] 4)以上步骤3)所得到的3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲酸用酰氯化剂(例如三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、二氯化亚砜或光气)进行酰氯化，得到3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲酰氯；和

[0075] 5)以上步骤4)所得到的3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲酰氯与4-氨基-3,5-二氯吡啶进行缩合反应，得到N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基-苯甲酰胺(即化合物IB)。

[0076] 优选，在以上所述的化合物IB的制备方法中，其中在步骤2)中所述碱的用量与3-羟基-4-环丙甲氧基苯甲醛的用量之比(按摩尔比)是0.8～3:1，优选1.2～2.5:1，更优选1.5～2.0:1。优选，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或三乙胺中的一种或两种或多种。

[0077] 在上述方法中，化合物IB的具体合成路线总结如下：

[0078]

[0079]

[0080]

[0081] 在制备化合物IA步骤1或化合物IB步骤2中使用的有机溶剂，优选使用有机溶剂。有机溶剂是选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的有机醇类化合物，或者是聚乙二醇，或者是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或聚乙二醇中任何两种或三种的混合物，例如是正丁醇和聚乙二醇的混合物。每一个步骤中的反应温度一般是在40～80℃之间，优选在50～70℃之间。

[0082] 本发明还提供化合物IA或IB用于检测或提高N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(即罗氟司特)产品质量的用途(尤其在以上所述的罗氟司特的本发明合成方法中)，其中采用紫外-可见分光光度法，使用以233nm为检测波长，用主成分自身对照品法来检测罗氟司特产品和除化合物IB之外的其它相关杂质。因为在233nm的检查波长下，化合物IB的响应因子为0.74，在0.9～1.1的范围之外，因此，对化合物IB采用加校正因子的自身对照法。

[0083] 化合物IB校正因子的考察

[0084] 分别取罗氟司特及化合物IB各约15mg，用稀释剂【乙腈-0.005mmol/L甲酸铵（甲酸调pH3.5）=（70:30）】稀释成浓度梯度，用不同的仪器，照紫外-可见分光光度法在233nm波长处测定吸收值。

[0085] ①UV-1800（苏州岛津）

[0086] 标准曲线：

[0087] 不同浓度罗氟司特利用紫外-可见分光光度法（UV-1800，苏州岛津）在233nm波长处测定的吸收值标准曲线参见图8。

[0088] 结果表明：罗氟司特在9.20～21.46μg/ml浓度围内具有良好的线性关系。

[0089] 不同浓度化合物IB利用紫外-可见分光光度法（UV-1800，苏州岛津）在233nm波长处测定的吸收值标准曲线参见图9。

[0090] 结果表明：化合物IB在9.44～22.02μg/ml浓度围内具有良好的线性关系。

[0091]

[0092] ②UV-7501（无锡科达仪器）

[0093] 标准曲线：

[0094] 不同浓度罗氟司特利用紫外-可见分光光度法（UV-7501，无锡科达仪器）在233nm波长处测定的吸收值标准曲线参见图10。

[0095] 结果表明：罗氟司特在9.13～21.29μg/ml浓度围内具有良好的线性关系。

[0096] 不同浓度化合物IB利用紫外-可见分光光度法（UV-7501，无锡科达仪器）在233nm波长处测定的吸收值标准曲线参见图11。

[0097] 结果表明：化合物IB在9.19～21.43μg/ml浓度围内具有良好的线性关系。

[0098]

[0099] 结果：在233nm波长下检测时，化合物IB的校正因子(f)为0.7。

[0100] 因此，化合物IB的检测方法为加校正因子（f=0.7）的自身对照法。

[0101] 一般来说，根据化合物IA和IB的含量来调整N-(3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(即罗氟司特)的合成工艺，对于中间体IV采用重结晶法进行提纯，使得中间体IV中E和F的总含量降低至0.30wt%,基于罗氟司特产品的质量。

[0102] 本发明还提供利用本发明还提供化合物IA或IB检测N-(3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(即罗氟司特)产品质量的方法，其中使用233nm的检测波长进行紫外扫描，来检测罗氟司特产品和除化合物IB之外的其它相关杂质，并且在检测杂质IB时使用0.7的校正因子。

[0103] 本发明的优点或有益技术效果

[0104] 本发明人设计上述两种化合物IA和IB的制备方法，其中的反应是简单的，收率也是相对高的，因此，制备上述两种化合物的方法以及所制得的两种化合物为罗氟司特的质量标准的制定和控制提供了依据。

[0105] 本发明通过化合物IA和化合物IB的制备，极大地方便了对于在合成罗氟司特的合成过程中各种杂质的分析和检测，使得检测变得快速、简便、准确，尤其我们能够了解两种化合物的性质，以此可以尽可能提高罗氟司特产品质量，如在合成罗氟司特的合成过程中的每一步骤的中间体通过重结晶方式提纯，尤其在最关键、最容易除去杂质的中间体IV合成步骤中通过重结晶法(例如用乙醇和水进行重结晶)，从中间体IV中除去杂质E和F。附图说明：

[0106] 图1：3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酸的核磁共振氢谱图(1H-NMR)

[0107] 图2：3-羟基-4-环丙甲氧基苯甲醛的核磁共振氢谱图(1H-NMR)

[0108] 图3：N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物IA)的核磁共振氢谱图

[0109] 图4：N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酰胺(化合物IB)的核磁共振氢谱图

[0110] 图5-1：起始原料、杂质A和杂质C混合进样HPLC图

[0111] 图5-2：起始原料Ⅱ纯度检查HPLC图

[0112] 图6-1：中间体Ⅲ、杂质C、杂质D和起始原料Ⅱ混合进样HPLC图

[0113] 图6-2中间体Ⅲ（批号：20110401）纯度检查HPLC图

[0114] 图6-3中间体Ⅲ（批号：20110422）纯度检查HPLC图

[0115] 图6-4中间体Ⅲ（批号：20110510）纯度检查HPLC图

[0116] 图7-1中间体Ⅳ、杂质E和中间体Ⅲ混合进样HPLC图

[0117] 图7-2中间体Ⅳ（批号：20110405）纯度检查HPLC图

[0118] 图7-3中间体Ⅳ（批号：20110426）纯度检查HPLC图

[0119] 图7-4中间体Ⅳ（批号：20110514）纯度检查HPLC图

[0120] 图7-5中间体Ⅳ与杂质F混合进样HPLC图

[0121] 图7-6中间体Ⅳ检测杂质F（批号：20110405）HPLC图

[0122] 图7-7中间体Ⅳ检测杂质F（批号：20110426）HPLC图

[0123] 图7-8中间体Ⅳ检测杂质F（批号：20110514）HPLC图

[0124] 图8：不同浓度罗氟司特利用紫外-可见分光光度法（UV-1800，苏州岛津）在233nm波长处测定的吸收值标准曲线。

[0125] 图9：不同浓度化合物IB利用紫外-可见分光光度法（UV-1800，苏州岛津）在233nm波长处测定的吸收值标准曲线。

[0126] 图10：不同浓度罗氟司特利用紫外-可见分光光度法（UV-7501，无锡科达仪器）在233nm波长处测定的吸收值标准曲线。

[0127] 图11：不同浓度化合物IB利用紫外-可见分光光度法（UV-7501，无锡科达仪器）在233nm波长处测定的吸收值标准曲线。

[0128] 图12-1：化合物ⅠA、化合物ⅠB和罗氟司特混合进样HPLC图

[0129] 图12-2：罗氟司特（批号：20110409）检查化合物ⅠA和化合物ⅠB的HPLC图[0130] 图12-3：罗氟司特（批号：20110430）检查化合物ⅠA和化合物ⅠB的HPLC图。

[0131] 图12-4：罗氟司特（批号：20110518）检查化合物ⅠA和化合物ⅠB的HPLC图。具体的实施方式

[0132] (一)化合物IA和IB的制备

[0133] 实施例1-(化合物IA的制备)

[0134] 1)3,4-二(二氟甲氧基)苯甲醛的制备

[0135] 将3,4-二羟基苯甲醛60g、异丙醇440ml和聚乙二醇45ml加入到反应瓶中，搅拌，氮气保护，添加氢氧化钠39g，加热至50℃，通入二氟一氯甲烷（氟利昂22）至饱和，维持反应过夜，冷却，加水稀释，乙酸乙酯提取，干燥，浓缩至干，过柱得产品3,4-二(二氟甲氧基)苯甲醛50g。

[0136] 2)3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酸的制备

[0137] 将3,4-二(二氟甲氧基)苯甲醛50g、冰醋酸200ml和氨基磺酸30g，搅拌，降温至10℃左右，加34g的NaClO2，水60ml，搅拌反应1h左右。反应完全后加入水1000ml，有大量固体产生，过滤，滤饼用大量水洗，抽滤干燥，干燥得产品3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酸52g。3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酸的表征(1H-NMR)参见图1。

[0138] 3)N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酰胺（化合物IA）的制备

[0139] 将3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酸52g和甲苯（300ml），搅拌，加二氯亚砜150g，将反应混合物加热到回流2h左右，浓缩至干得黄色油状物，备用。

[0140] 将3,5-二氯-4-氨基-吡啶42g和四氢呋喃600ml，搅拌，在室温条件下加入26g的NaH，加完后室温搅拌30min后，滴加上述的油状物和四氢呋喃200ml的混合溶液，滴加完毕后，继续搅拌1h左右，减压浓缩至干，在剩余物中加入适量的水，搅拌析晶，抽滤干燥得化合物IA76g。N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3,4-二（二氟甲氧基）苯甲酰胺（化合物IA）的表征(1H-NMR)参见图3。

[0141] 实施例2-(化合物IB的制备)

[0142] 1)3-羟基-4-环丙甲氧基苯甲醛的制备

[0143] 将3,4-二羟基苯甲醛50g、氢氧化钠15g、和DMF500ml，搅拌10min，加溴甲基环丙烷50g反应过夜至原料点消失。调节pH至中性，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和NaCl洗涤二次，有机层用无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，干法上柱得产品3-羟基-4-环丙甲氧基苯甲醛35g。

[0144] 2)3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲醛的制备

[0145] 将3-羟基-4-环丙甲氧基苯甲醛30g、异丙醇220ml和聚乙二醇25ml加入到反应瓶中，搅拌，氮气保护，加氢氧化钠8g，加热至50℃，通入二氟一氯甲烷（氟利昂22）至饱和，维持反应过夜，冷却，加水稀释，乙酸乙酯提取，干燥，浓缩至干，过柱得产品3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲醛32g。3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲醛的表征(1H-NMR)参见图2。3)3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酸的制备

[0146] 将3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲醛32g、冰醋酸150ml和氨基磺酸20g，搅拌，降温至10℃左右，加22g的NaClO2，水40ml，搅拌反应1h左右。反应完全后加入水800ml，有大量固体产生，过滤，滤饼用大量水洗，抽干，干燥得产品33g。

[0147] 4)N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酰胺（化合物IB）的制备

[0148] 将3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酸33g和甲苯200ml，搅拌，加二氯亚砜100g，将反应混合物加热到回流2h左右，浓缩至干得黄色油状物，备用。

[0149] 将3,5-二氯-4-氨基-吡啶27g和四氢呋喃400ml，搅拌，在室温条件下加入NaH17g，加完后室温搅拌30min后，滴加上面的油状物和四氢呋喃150ml的混合溶液，滴加完毕后，继续搅拌1h左右，减压浓缩至干，在剩余物中加入适量的水，搅拌析晶，抽滤干燥得化合物IB48g。N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酰胺(化合物IB)的表征(1H-NMR)参见附图4。

[0150] 实施例3-(罗氟司特的制备)

[0151] 1)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（Ⅲ）的制备

[0152] 在反应瓶中加入Ⅱ8g、碳酸钾35g和四氢呋喃80ml，搅拌10min，降温并控制温度在0℃左右滴加溴甲基环丙烷13ml,的四氢呋喃40ml溶液。滴加完毕后，加热升温至回流约14h左右，TLC检测（乙酸乙酯：石油醚=1:10）原料点消失。稍降温，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃洗涤二次，合并滤液，滤液减压浓缩至干，剩余物加入2mol/L氢氧化钠80ml，用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用饱和NaCl洗涤二次，有机层用无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄褐色油状物10g。

[0153] 2）3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（Ⅳ）的制备

[0154] 在反应瓶中，加入Ⅲ9.9g、冰醋酸40ml和氨基磺酸6g，搅拌，降温至10℃左右，开始加入NaClO26.2g和水10ml的溶液，然后在20～30℃搅拌反应1h左右。反应完全后加入水250ml，有大量固体产生，搅拌15min，过滤，滤饼用大量水洗，抽干，干燥得产品10g，用乙醇和水重结晶得产品8.6g。

[0155] 3）N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺即罗氟司特（Ⅰ）的制备

[0156] 在反应瓶中加入Ⅳ8.4g和干燥的甲苯56ml，搅拌，在室温条件下滴加二氯亚砜25g，待固体完全溶解，将反应混合物加热到回流1h左右，浓缩至干得黄色油状物，备用。

[0157] 在反应瓶中加入Ⅴ6.8g，和干燥的四氢呋喃80ml，搅拌，降温至10℃以下并维持温度分批加入NaH2.8g，加完后维持温度搅拌30min后，控制温度在15～20℃之间加入上面的油状物和干燥的四氢呋喃80ml的混合溶液，搅拌1h左右，反应完全后。减压浓缩至干，在剩余物中加入适量的水，搅拌，用1mol/L HCl调PH到2左右，产生大量固体，抽滤、洗涤和干燥得产品12g。

[0158] (二)杂质的分析

[0159] 3,4-二羟基苯甲醛的两个羟基的酸性是不同的。由于醛基的吸电子共轭效应影响使得4位羟基的酸性大于3位羟基的酸性，当加入等量的氢氧化钠时4位羟基易形成酚钠盐，因此4位的羟基比3位的羟基更易形成二氟甲基化，生成罗氟司特的起始原料3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛。但不可避免产生少量杂质3-二氟甲氧基-4-羟基苯甲醛和3，4-二（二氟甲氧基）苯甲醛，该两个杂质通过一系列反应生成化合物IA和化合物IB。本发明通过化合物IA和化合物IB的制备，极大地方便了对于在合成罗氟司特的过程中各种杂质的分析和检测，尤其，我们能够了解两种化合物的性质，以此可以尽可能提高罗氟司特产品质量，如重结晶方式。同时以此为对照来制定相应的质量标准，并将该两种化合物作为杂质对照品收载到罗氟司特的质量标准中，从而能够大大提高罗氟司特的质量标准(罗氟司特杂质限度：化合物IA：小于0.1%；化合物IB：0.1%)。具体罗氟司特质量标准研究关于化合物IA和化合物IB研究情况如下：

[0160] 化合物IA:N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3,4-二(二氟甲氧基)苯甲酰胺[0161]

[0162] 化合物IB:N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-二氟甲氧基-4-环丙甲氧基苯甲酰胺[0163]

[0164] (1)紫外扫描

[0165] 取各杂质(IA或IB)适量，用稀释剂【乙腈-0.005mmol/L甲酸铵（甲酸调pH3.5）=（70:30）】分别溶解稀释成每1ml约含10μg的溶液，并在200nm～400nm进行紫外扫描[0166] ①化合物IA：在244.2nm、339.6nm有最大吸收；

[0167] ②化合物IB：在264.2nm、339.6nm有最大吸收；

[0168] 响应因子的考察

[0169] 以罗氟司特的最大吸收波长251nm对各样品测定响应因子，结果如下：

[0170]

[0171] 结果显示，多数待考察的样品均不在0.9～1.1的范围之内，无法采用自身对照法来测定。从各样品的紫外吸收图中看出，各样品在233nm处吸收差异较小，故在233nm再次测定响应因子。

[0172]

[0173] 结果显示，除化合物IB外，各样品的响应因子均在0.9～1.1的范围之内，可以采用主药自身对照法检测。除杂质IA和杂质IB外，其余样品在220nm处均有较大吸收，因此在220nm再次测定响应因子。

[0174]

[0175] 结果显示，多数待考察的样品均不在0.9～1.1的范围之内，无法采用自身对照法来测定。且在220nm与233nm下对罗氟司特样品进行物质检查比较时发现，两条件下杂质的数量与含量相一致。综合考虑，我们拟选择233nm作为罗氟司特有关物质检查的检测波长，对化合物IB采用加校正因子的自身对照法。

[0176] 杂质IB的校正因子的考察

[0177] 分别取罗氟司特及化合物IB各约15mg，用稀释剂稀释成浓度梯度，用不同的仪器，照紫外-可见分光光度法在233nm波长处测定吸收值。

[0178] ①采用UV-1800（苏州岛津）

[0179] 标准曲线：

[0180] 不同浓度罗氟司特利用紫外-可见分光光度法（UV-1800，苏州岛津）在233nm波长处测定的吸收值标准曲线参见图8。

[0181] 结果表明：罗氟司特在9.20～21.46μg/ml浓度围内具有良好的线性关系。

[0182] 不同浓度化合物IB利用紫外-可见分光光度法（UV-1800，苏州岛津）在233nm波长处测定的吸收值标准曲线参见图9。

[0183] 结果表明：化合物IB在9.44～22.02μg/ml浓度围内具有良好的线性关系。

[0184]

[0185] ②采用UV-7501（无锡科达仪器）

[0186] 标准曲线：

[0187] 不同浓度罗氟司特利用紫外-可见分光光度法（UV-7501，无锡科达仪器）在233nm波长处测定的吸收值标准曲线参见图10。结果表明：罗氟司特在9.13～21.29μg/ml浓度围内具有良好的线性关系。

[0188] 不同浓度化合物IB利用紫外-可见分光光度法（UV-7501，无锡科达仪器）在233nm波长处测定的吸收值标准曲线参见图11。

[0189] 结果表明：化合物IB在9.19～21.43μg/ml浓度围内具有良好的线性关系。

[0190]

[0191] 结果：在233nm波长下检测时，化合物IB的校正因子为0.7。

[0192] （2）系统适用性

[0193] 分别取化合物IA，化合物IB，罗氟司特及中间体和起始原料适量，置同一容量瓶中，用稀释剂【乙腈-0.005mmol/L甲酸铵（甲酸调pH3.5）=（70:30）】稀释成每1ml约含500μg的溶液，以0.005M磷酸铵（磷酸调pH=3.5）-乙腈=55:45为流动相A，以甲醇为流动相B,按下列条件检测。检测波长为215nm；流速为1.5ml/min。

[0194]时间（min）流动相A 流动相B
0 95 5
20 75 25
55 75 25

[0195] 再分别取上述各样品及罗氟司特氮氧化物适量，分别用稀释剂溶解，依次进样。结果可见起始原料B，起始原料A，中间体Ⅳ，罗氟司特氮氧化物，化合物IA，中间体Ⅲ，化合物IB及罗氟司特依次出峰，且均达到有效分离。图谱见图12。

[0196] 罗氟司特各批杂质分析结果：

[0197]批号杂质IA 杂质IB 氮氧化物单个最大单杂总杂质
20110409 未检出 0.02 未检出 0.06 0.16
20110430 未检出 0.03 未检出 0.06 0.17
20110518 未检出 0.02 未检出 0.06 0.17

[0198] (3)对于实施例3中的罗氟司特合成，各步骤的杂质分析结果如下：

[0199] (3.1)起始原料的杂质分析

[0200] 检测方法：C18色谱柱250×4.6mm(i.d.)5μm；以乙腈-0.005M甲酸铵=52：48为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为247nm。

[0201] 起始原料杂质检测情况：

[0202]名称含量（面积归一化法）
杂质A 未检出
杂质B 0.36%
杂质C 0.29%

[0203] (3.2)中间体Ⅲ的杂质分析

[0204] 检测方法：C18色谱柱250×4.6mm(i.d.)5μm；以乙腈-0.005M甲酸铵=49：51为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为258nm。

[0205] 中间体Ⅲ各批杂质检测情况（含量：面积归一化）：

[0206]批号起始原料杂质C 杂质D
20110401 未检出 0.50% 0.34%
20110422 未检出 0.51% 0.33%
20110510 未检出 0.50% 0.32%

[0207] (3.3)中间体Ⅳ的杂质分析

[0208] 检测方法：C18色谱柱250×4.6mm(i.d.)5μm；以乙腈-0.005M甲酸铵=49：51为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为238nm。

[0209] 中间体Ⅳ各批杂质检测情况（含量：面积归一化）：

[0210]批号中间体Ⅲ 杂质E 杂质F
20110405 未检出 0.11% 0.14%
20110426 未检出 0.11% 0.15%
20110514 未检出 0.11% 0.11%

[0211] (3.4)罗氟司特杂质检测情况汇总表

[0212]杂质名称杂质来源检查情况
起始原料起始原料未检出
中间体Ⅲ 中间体未检出
中间体Ⅳ 中间体未检出
杂质Ⅰ 起始原料所带杂质C经反应所致未检出
杂质Ⅱ 起始原料所带杂质B经反应所致 ≤0.1%
氮氧化物反应和储存未检出

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