虽然合成孟鲁司特钠中间体的方法较多，但另一类重要中间体2-(2-(3-(2-(7-氯-2- 喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇却是少见，此中间体在手型还原剂的作 用下，可以选择性的得到所需要的手型母核，故此中间体具有广泛的前景。
本发明的目的在于提供一种适合大规模生产制备的孟鲁司特钠中间体的可替代方法，具 体来说，经过6步反应，可以获得良好的收率-中间体(4)的收率可达40％和高的纯度以及可 靠的控制方法，主要原料间氰基苯甲醛和邻甲基苯乙酮廉价易得。

为达到上述目的，本发明方法采用了如下反应路线：
本发明以间氰基苯甲醛为原料和7-氯喹哪啶缩合得到中间体3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙 烯基)苯甲氰，该化合物在空气中稳定，可长久放置而不发生化学变化，便于储存和运输。然 后以工业级邻甲基苯乙酮为原料与格式试剂反应，生成2-邻甲基苯基-2-丙醇，经二氢吡喃 进行羟基保护，保护后的化合物在碱性条件下发生羟甲基化反应，然后进行卤化反应，生产 的卤代物在惰性溶剂中和中间体(4)缩合，然后水解得到目标产物。整个过程操作简单，可控 性强，没有苛刻的反应条件，原料低廉，适合工业生产。
本发明采用如下技术方案：
一种合成如下结构(化合物1)的孟鲁司特钠中间体的方法，该方法包括以下步骤：

化合物1
a.将7-氯喹哪啶和3-氰基苯甲醛在乙酸酐和乙酸钠的作用缩合下得到化合物(4)
3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰，反应如下：

本反应采用的溶剂优选二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA) 和六甲基磷酰胺的一种或一种以上的混合物，更优选DMF。反应温度随试剂或者溶剂的变化 而变化，反应温度为80℃～200℃，优选温度为120～140℃。
b.邻甲基苯乙酮在惰性溶剂中，卤化甲基镁的作用下生成化合物(6)2-邻甲基苯基-2- 丙醇，反应如下：

本反应所用的溶剂为苯及其同系物、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、乙二 醇二甲醚中的一种或多种。采用的卤化甲基镁有氯化甲基镁和溴化甲基镁，TLC检测反应终 点，展开剂为：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(体积比)，鉴于溴化甲基镁比邻甲基苯乙酮的价 格要贵，反应采用苯乙酮过量，卤化甲基镁∶邻甲基苯乙酮＝1mol∶(1.0～1.5mol)，反应温 度为：20℃～30℃。滴加溴化甲基镁的溶液时，反应瓶内温度始终保持在0℃以下。
c.化合物6在催化剂和二氢吡喃作用下生成羟基保护的化合物(7)2-(2-邻甲基苯基丙 基)四氢吡喃醚，反应如下：

本反应采用的催化剂有氢溴化三苯基磷、氢溴化三叔丁基磷、盐酸(包括氯化氢气体)、 氢溴酸(包括溴化氢气体)、三氯氧磷、对甲苯磺酸及其吡啶盐、三氟化硼-乙醚中的一种或 多种，优选氢溴化三苯基磷，所用的物料比为：2-邻甲基苯基-2-丙醇∶二氢吡喃∶催化剂 ＝1mol∶2～6mol∶0.1～1mol。加料过程为先加入1/2用量的二氢吡喃和氢溴化三苯基磷， 反应液搅拌回流24小时后，再加入1/2用量的二氢吡喃和氢溴化三苯基磷，反应液继续搅 拌回流至结束。
d.化合物7在催化剂存在的条件下与甲醛反应，生成化合物(8)2-(2-邻(2-羟基乙基) 苯基丙基)四氢吡喃醚，反应如下：

实验所用的催化剂为氢氧化钠等碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机季铵碱中的一 种，实验所用的催化剂优选有机季铵碱，所用的溶剂为极性溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)、 二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、水中的一种或一种以上的混合物，优选DMSO， 所用的甲醛为多聚甲醛或三聚甲醛或气态甲醛。所用的物料比为：2-(2-邻甲基苯基丙基) 四氢吡喃醚∶催化剂∶甲醛＝1mol∶(0.001～0.1mol)∶(1～4mol)，反应温度为55℃～65℃。 加料过程为先加入一部分催化剂和甲醛，每反应0.5～2小时后，分次均匀补加剩余的催化 剂和甲醛。
反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，温度较高时，有二醇化合物产生，反应时间 较长时，相应的双羟甲基化产物增多，本发明通过分批次补加催化剂和甲醛来减少双羟基 化合物的产生，效果较好。
e.化合物8在卤化剂的作用下，生成了卤代化合物(9)2-(2-邻(2-卤乙基)苯基丙基) 四氢吡喃醚，反应如下：

在此步骤中，发现卤化试剂的用量要控制，以防止副反应发生，温度最好控制在10℃ 以下，温度高了容易发黑，影响收率，温度太低容易结块影响反应。所用的溶剂为苯、乙 醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氧六烷、六甲基磷酰胺中的一种或一种以上的混 合物，优选三溴化磷，反应温度为：-5℃～10℃。
f.卤代化合物9在金属镁和惰性溶剂的条件下和化合物4反应，生成了目标化合物(1) 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇，反应如下：

本反应在氮气保护下，将新打磨至光亮的镁条加入到溶有2-(2-邻(2-溴乙基)苯基丙基) 四氢吡喃醚的溶液中，反应结束后，滤除过量的镁条备用。后称取化合物3-(2-(7-氯-2- 喹啉基)乙烯基)苯甲氰溶解，然后慢慢的向冷却液中滴加上述制备好的四氢呋喃的格氏试 剂溶液，滴加温度为0～5℃，酸性条件下去除保护剂并水解成化合物1，物料比为：2-(2- 邻(2-溴乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚∶金属镁∶3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰 ＝1mol∶(1.2～2.5mol)∶(0.8～1mol)。
本发明的技术效果：通过技术优化，提供了一种原料来源易得，适合大规模生产制备的 孟鲁司特钠中间体的可替代方法以及可靠地控制的方法。
具体实施方式：
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证 的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改 变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1制备化合物(4)3-(2(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰
氮气保护下，将137.6g(1.05mol)间氰基苯甲醛，177g(1.0mol)7-氯喹哪啶和82g乙酸 钠，加入1000ml乙酸酐中，搅拌下加热至125～135℃，反应24个小时后，蒸出大部分的乙 酸酐，向剩余物中加入300ml水，乙酸乙酯萃取(500ml×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥，真空浓缩，剩余物快速柱层析得产品266.8g，收率：92％。
1H NMR(DMSO-d)8.38(d，J＝9Hz，1H)，8.10(d，J＝9Hz，1H)，7.50-8.08(m，9 H)；
IR(KBr，cm-1)，2230，1597，1504，976，824；
HRMS calcd for(M+)C18H11ClN2290.0611，found 290.0617.
实施例2制备化合物(4)3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰
氮气保护下，将137.6g(1.05mol)间氰基苯甲醛，177g(1.0mol)7-氯喹哪啶和82g乙酸 钠，加入200ml乙酸酐和800ml二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌下加热至回流。反应24个小时 后，蒸出大部分的溶剂，向剩余物中加入300ml水，乙酸乙酯萃取(500ml×3)，饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，剩余物快速柱层析得产品241g，收率：83％。
实施例3制备化合物(6)2-邻甲基苯基-2-丙醇
氮气保护下，将134g(1.0mol)邻甲基苯乙酮溶于1000ml四氢呋喃中，冷却至-5℃，慢 慢滴加2M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液550ml到-5℃的反应液中，保持温度在0℃以下，滴 加完毕后，将反应液在室温下搅拌3h，TLC跟踪检测，待反应完全后，将200ml饱和NH4Cl 溶液慢慢滴加到反应液中，搅拌直到没有气泡冒出为止，二氯甲烷萃取(500ml×3)，合并 萃取液，无水硫酸钠干燥，活性碳吸附，过滤旋干溶剂即得淡黄色粘稠液体2-邻甲基苯基 -2-丙醇132g，收率88％。
1H NMR(CDCl3)7.18-7.42(4H，m)，4.38(1H，brs)，2.36(3H，s)，1.33(6H，s)
实施例4制备化合物(6)2-邻甲基苯基-2-丙醇
氮气保护下，将134g(1.0mol)邻甲基苯乙酮溶于1000ml四氢呋喃中，冷却至-5℃， 慢慢滴加2M氯化甲基镁的四氢呋喃溶液550ml到-5℃的反应液中，保持温度在0℃以下， 滴加完毕后，将反应液在室温下搅拌4h，TLC跟踪检测，待反应完全后，将200ml饱和NH4Cl 溶液慢慢滴加到反应液中，搅拌直到没有气泡冒出为止，二氯甲烷萃取(500ml×3)，合并萃 取液，无水硫酸钠干燥，活性碳吸附，过滤旋干溶剂即得淡黄色粘稠液体2邻甲基苯基-2 丙醇124g，收率82.6％。
实施例5制备化合物(7)2-(2-邻甲基苯基丙基)四氢吡喃醚
将75g(0.5mol)化合物6加入500ml干燥二氯甲烷中，搅拌下加入84.0g(1.0mol) 二氢吡喃和3.43g(0.01mol)氢溴化三苯基磷，反应液搅拌回流24小时后，再加入 84.0g(1.0mol)二氢吡喃和3.43g(0.01mol)三苯磷溴化物。反应液继续搅拌回流24小时， 反应完毕，将反应液浓缩，余物用硅胶柱层析(洗脱液为甲苯)，收集产品相得油状物108g， 收率92％。
实施例6制备化合物(8)2-(2-邻(2-羟基乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将58.5g(0.25mol)化合物7和多聚甲醛3g(0.1mol)加入到50mlDMSO中，然后向反应 液中滴加1ml三甲基苄基氢氧化铵(30％的甲醇溶液)，颜色变成深褐色，保持温度在 60-65℃，每1小时向反应液中补加3g(0.1mol)多聚甲醛和0.5ml三甲基苄基氢氧化铵(30％ 的甲醇溶液)，共加入多聚甲醛12g，反应结束后调节溶液PH＝6～8，蒸出大部分DMSO，向 剩余物中加入100ml饱和的氯化钠水溶液，乙酸乙酯萃取，柱层析分离纯化得到淡黄色粘 稠物51.5g，收率78％。
实施例7制备化合物(8)2-(2-邻(2-羟基乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将58.5g(0.25mol)化合物7和多聚甲醛3g(0.1mol)加入到50mlDMSO中，然后向反应液 中滴加1ml四甲基氢氧化铵(40％水溶液)，颜色变成深褐色，保持温度在60～65℃，每1小 时向反应液中补加3g(0.1mol)多聚甲醛和0.5ml四甲基氢氧化铵(40％水溶液)，共加入多聚 甲醛12g，反应结束后调节溶液PH＝6～8，蒸出大部分DMSO，向剩余物中加入100ml饱和的 氯化钠水溶液，乙酸乙酯萃取，柱层析分离纯化得到淡黄色粘稠物47.7g，收率72.3％。
实施例8制备化合物(8)2-(2-邻(2-羟基乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将58.5g(0.25mol)化合物7和多聚甲醛3g(0.1mol)和0.70g(0.006mol)苯酚钠加入到 50mlDMSO中，颜色变成深褐色，保持温度在60-65℃，每2小时向反应液中补加3g(0.1mol) 多聚甲醛，共加入多聚甲醛12g，反应结束后调节溶液PH＝6～8，蒸出大部分DMSO，向剩余 物中加入100ml饱和的氯化钠水溶液，乙酸乙酯萃取，柱层析分离纯化得到粘稠物41.6g， 收率63％。
实施例9制备化合物(9)2-(2-邻(2溴乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将26.4g(0.1mol)化合物8溶于300ml乙醚中，冷却至0℃，然后慢慢的向反应液中滴加 3.8ml(0.04mol)三溴化磷，保持温度在5℃以下，滴加完毕后，室温搅拌5h，反应结束后， 向反应液中滴加饱和NaHCO3水溶液，调节至中性，然后乙醚萃取(300ml×3)，合并萃取液， 无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到产品32g(HPLC99.2％)，收率98％。
实施例10制备化合物(9)2-(2-邻(2-溴乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将26.4g(0.1mol)化合物8溶于300ml甲苯中，冷却至0℃，然后慢慢的向反应液中滴加 16g 48％的氢溴酸溶液，保持温度在5℃以下，滴加完毕后，室温搅拌过夜，反应结束后， 向反应液中滴加饱和NaHCO3水溶液，调节至中性，然后乙醚萃取(300ml×3)，合并萃取液， 无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到产品30.9g，收率95％。
实施例11制备化合物(9)2-(2-邻(2-氯乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将26.4g(0.1mol)化合物8溶于300ml二氯甲烷中，冷却至0℃，然后慢慢的向反应液中 滴加8ml二氯亚砜，保持温度在5℃以下，滴加完毕后，室温搅拌5h，反应结束后，向反应 液中滴加饱和NaHCO3水溶液，调节至中性，然后二氯甲烷萃取(300ml×3)，合并萃取液，无 水硫酸镁干燥，减压浓缩得到产品27g，收率95％。
实施例12制备化合物(9)2-(2-邻(2-氯乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将26.4g(0.1mol)化合物8溶于300ml二氯甲烷中，冷却至0℃，然后慢慢的向反应液中 滴加9g三溴化磷，保持温度在5℃以下，滴加完毕后，室温搅拌5h，反应结束后，向反应液 中滴加饱和NaHCO3水溶液，调节至中性，然后二氯甲烷萃取(300ml×3)，合并萃取液，无水 硫酸镁干燥，减压浓缩得到产品32g，收率99％。
实施例13制备化合物(1)2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙 基)苯基)-2-丙氧)四氢吡喃
氮气保护下，将2.16g(0.09mol)新打磨至光亮的镁条加入到溶有16.3g(0.06mol) 2-(2-邻(2-溴乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚的60ml四氢呋喃中，反应结束后，滤除过量的镁 条备用。称取14.5g(0.05mol)化合物3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰溶于100ml 四氢呋喃中，然后冷却至0℃，然后慢慢的向冷却液中滴加上述制备好的四氢呋喃的格氏试 剂溶液，保持温度在5℃以下，滴加完毕后，回流搅拌3h，反应结束后，向反应液中滴加 30mL(6mol/L)的盐酸溶液，加热搅拌回流6h，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并萃取液，无 水硫酸镁干燥，减压浓缩得到产品18.9g，收率70％。
HRMS calcd for(M+)C34H34ClNO3539.2227，found 539.2216.