制备吲哚化合物的方法
阅读：297发布：2021-06-09
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1.式[VI]的化合物
其中R1和R2各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中该化合物为式[VI-1]
3.一种制备权利要求1-2中任一项的化合物的方法，其包括使式[VII]的化合物与式[XI]的化合物反应
其中R1和R2各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
4.权利要求3的方法，其中式[VII]的化合物和式[XI]的化合物在醚溶剂、极性溶剂，或其混合溶剂中，在无机碱的存在下反应。
5.权利要求3的方法，其中化合物[VII]与化合物[XI]的摩尔比为1:1。
6.权利要求3的方法，其中相对于化合物[VII]，所述无机碱的量为2当量至3当量，优选
2.5当量。
7.权利要求3的方法，其中反应温度为30℃至100℃，优选50℃至60℃。
8.权利要求3的方法，其中反应时间为2hr至30hr，优选20hr。
9.一种制备式[I]的化合物的方法，
所述方法包括下列步骤：从式[III]的化合物中除去保护基
得到式[I]的化合物。
10.一种制备式[II]的化合物的方法，
所述方法包括：从式[III]的化合物中除去保护基
得到式[I]的化合物的步骤，以及
用氯化氢处理式[I]的化合物
得到式[II]的化合物的步骤。
11.权 利 要 求 9 或 1 0 的 方 法 ，其 进 一 步 包 括 使 式 [ V ] 的 化 合 物与式[IV]的化合物化合物或其反应性衍生物或其盐反应
得到式[III]的化合物的步骤
12.权利要求11的方法，其进一步包括使式[VI]的化合物
其中R1和R2各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
进行还原反应，得到式[V]的化合物的步骤
13.权利要求10的方法，其进一步包括用1-丙醇纯化式[II]的化合物的步骤
14.式[V]的化合物
15.式[III]的化合物
16.式[VII]的化合物
其中R1是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
17.式[VIII]的化合物
其中R1是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
制备吲哚化合物的方法
技术领域
[0002] 本发明涉及制备用作诱导性T细胞激酶(inducible T cell kinase,ITK)抑制剂的吲哚化合物或其盐的新方法，以及其中间体。
背景技术
[0003] 专利文献1公开了用作ITK抑制剂的化合物，以及其制备方法。
[0004] 文献列表
[0005] 专利文献
[0006] 专利文献1∶WO 2011/065402
[0007] 本发明概述
[0009] 本发明的实施方案示于下列(1)至(16)中。
[0010] (1)制备N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[I])的方法
[0011]
[0012] 所述方法包括下列步骤：从N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[III])上除去保护基，
[0013]
[0014] 得到式[I]的化合物。
[0015] (2)制备N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(式[II])的方法
[0016]
[0017] 所述方法包括下列步骤：使N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[I])
[0018]
[0019] 与氯化氢(hydrogen chloride)反应，得到式[II]的化合物。
[0020] (3)制备N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(式[II])的方法
[0021]
[0022] 所述方法包括下列步骤：从N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[III])上除去保护基，
[0023]
[0024] 得到N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[I])
[0025]
[0026] 用氯化氢处理式[I]的化合物，得到式[II]的化合物。
[0027] (4)(1)或(3)的方法，其进一步包括下列步骤：使N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(式[V])
[0028]
[0029] 与(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酸(式[IV])
[0030]
[0031] 或其反应性衍生物或其盐反应，得到N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[III])。
[0032]
[0033] (5)(4)的方法，其进一步包括下列步骤：使式[VI]的化合物
[0034]
[0036] 进行还原反应，得到N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(式[V])。
[0037]
[0038] (6)(5)的方法，其进一步包括下列步骤：使式[VII]的化合物
[0039]
[0040] 其中，R1如上所述，
[0041] 与式[XI]的化合物反应，
[0042]
[0043] 其中，R2如上所述，
[0044] 得到式[VI]的化合物，
[0045]
[0046] 其中，R1和R2如上所述。
[0047] (7)(6)的方法，其进一步包括下列步骤：使式[VIII]的化合物
[0048]
[0049] 其中，R1如上所述，
[0050] 进行四氢吡喃基化，得到式[VII]的化合物
[0051]
[0052] 其中，R1如上所述。
[0053] (8)(7)的方法，其进一步包括下列步骤：使6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(式[IX])
[0054]
[0055] 与式[X]的化合物反应
[0056]
[0057] 其中
[0058] M是钠或钾，
[0059] R1如上所述，
[0060] 得到式[VIII]的化合物
[0061]
[0062] 其中，R1如上所述。
[0063] (9)(2)或(3)的方法，其进一步包括用1-丙醇纯化N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(式[II])的步骤
[0064]
[0065] (10)制备式[XI]的化合物的方法
[0066]
[0067] 其中，R2如上所述，
[0068] 所述方法包括下列步骤：使式[XII]的化合物
[0069]
[0070] 其中，R2如上所述，
[0071] 进行甲基化。
[0072] (11)N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(式[V])。
[0073]
[0074] (12)N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(式[III])。
[0075]
[0076] (13)式[VI]的化合物
[0077]
[0078] 其中，R1和R2如上所述。
[0079] (14)式[VII]的化合物
[0080]
[0081] 其中，R1如上所述。
[0082] (15)式[VIII]的化合物
[0083]
[0084] 其中，R1如上所述。
[0085] (16)式[XI]的化合物
[0086]
[0087] 其中，R2如上所述。
[0088] 本发明的效果
[0089] 按照本发明的制备方法，具有ITK抑制作用、用于预防或治疗炎性疾病等等的吲哚化合物，可以在几个步骤中，通过没有安全性问题的化合物来制备，并且具有良好的产率。另外，该方法还可以提供制备该吲哚化合物的新的中间体。
[0091] 图1显示了N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺的粉末X射线衍射图的多个记录。纵坐标轴显示了衍射强度(cps∶每秒钟计数)，横坐标轴显示了衍射角2θ(°)。
[0092] 本发明的实施方案
[0094] “C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，优选，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、1-乙基丙基、新戊基、己基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基，等等。优选，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，尤其优选甲基。
[0095] “C1-6烷氧基”是指其中烷基部分是上述“C1-6烷基”的烷基-氧基。其实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、1-乙基丙氧基、新戊氧基、己氧基、2-乙基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基，等等。优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，尤其优选甲氧基。
[0096] 本发明的化合物[III]、[V]、[VI]和[VII]在4,5,6,7-四氢-1H-吲唑部分上的1位具有四氢吡喃基作为保护基。该化合物可以具有甲氧基甲基，来代替四氢吡喃基。
[0097] 在本发明的化合物中，4,5,6,7-四氢-1H-吲唑部分上的1位的保护基优选是四氢吡喃基。
[0098] 羧酸的“反应性衍生物”可以是任何羧酸衍生物，只要它可以形成酰胺键即可。其实例包括酰卤、酸酐，等等。优选酰卤(acid halides)。
[0103] 与有机碱形成的盐的例子包括与下列有机碱成的盐：甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)甲胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、胆碱、辛可宁、葡甲胺，等等。
[0104] 与氨基酸形成的盐的例子包括与下列氨基酸成的盐：赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸，等等。
[0105] 优选，化合物[IV]的盐是盐酸盐，尤其优选一盐酸盐。
[0106] “卤素”是指氟、氯、溴、碘，等等。优选氯和溴，尤其优选氯。
[0107] “甲基化剂”是指能够将甲基引入到反应性官能团(例如，-NH-，等等)中的试剂。其实例包括甲基碘、硫酸二甲酯，等等。优选甲基碘。
[0108] 式[VI]
[0109]
[0110] 其中，R1和R2各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
[0111] 优选是式[VI-1](2-[4-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)-2-硝基苯基]-3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯)
[0112]
[0113] 式[VII]
[0114]
[0115] 其中，R1如上所述，
[0116] 优选是式[VII-1](3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯)
[0117]
[0118] 式[VIII]
[0119]
[0120] 其中，R1如上所述，
[0121] 优选是式[VIII-1](3-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-3-氧代丙酸苄基酯)
[0122]
[0123] 式[X]
[0124]
[0125] 其中，M是钠或钾，R1如上所述，
[0126] 优选是式[X-1](丙二酸单苄基酯钾盐)
[0127]
[0128] 在上述化合物[VI]、[VII]、[VIII]和[X]中的下列部分：
[0129]
[0130] 以及在上述化合物[VI]、[XI]和[XII]以及下述化合物[XIV]中的下列部分：
[0131]
[0132] 是羧基保护基，优选苄基(R2是氢)。该部分可以各自被另一个部分替代。这种部分的例子包括：4-甲氧基苄基(R2是甲氧基)和4-甲基苄基(R2是甲基)。
[0133] 本发明的化合物可以以互变异构体形态存在。在这种情况下，本发明的化合物可以以单一互变异构体或其混合物形态存在。
[0134] 本发明的化合物可以包括一个或多个不对称碳。在这种情况下，本发明的化合物可以以单一对映体、单一非对映体、对映体的混合物或非对映体的混合物形式存在。
[0135] 本发明的化合物可以以阻转异构体(atropisomer)形式存在。在这种情况下，本发明的化合物可以以单一阻转异构体或其混合物的形式存在。
[0136] 本发明的化合物可以同时包括多个得到上述异构体的结构特性。此外，本发明的化合物可以包括任何比例的上述异构体。
[0137] 除非另外指明，否则，在本说明书中表示的没有具体说明其立体化学的分子式、化学结构和化合物名称包括所有上述可以存在的异构体。
[0138] 利用常规方法，例如，色谱、结晶等等，可以将非对映体的混合物分离为各个非对映体。另外，还可以使用立体化学的单一起始原料，或使用立体选择性反应的合成法，制备各个非对映体。
[0139] 可以利用本领域众所周知的方法，将对映体的混合物分离为各个单一对映体。
[0140] 例如，对映体的混合物与被称为手性助剂的基本上纯的对映体反应，可以制备非对映体混合物，并且可以通过标准方法，例如，分级结晶和色谱，将非对映体的混合物分离为具有高异构体比率的单一非对映体，或基本上纯的单一非对映体。通过裂解来除去所加入的手性助剂，可以将分离的非对映体转变为目标对映体。
[0141] 另外，使用本领域众所周知的手性固相，通过色谱方法，还可以直接分离对映体的混合物。
[0142] 或者，使用基本上纯的旋光性的起始原料或使用前手性中间体的立体选择性合成法(不对称诱导)，使用手性助剂和非对称催化剂，还可以得到一个对映体。
[0143] 基于晶体产物或中间体的X射线晶体分析，可以测定绝对立体构型。在这种情况下，如果需要的话，可以使用立体构型已知的具有不对称中心的试剂衍生得到的晶体产物或中间体。
[0144] 下面具体地解释本发明的制备方法。
[0145] 在每个步骤中，可以通过一般方法进行反应之后的处理，并且可以恰当地选择常规方法，例如，蒸馏、结晶、重结晶、柱色谱、制备HPLC、浆液洗涤，等等，或将常规方法组合，将产物纯化。产物可以不用分离或纯化，可以直接用于下一步。
[0146] 步骤1
[0147]
[0148] 其中，R2是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，Hal是卤素。
[0149] 可以如下获得化合物[XII]：在酯溶剂(乙酸乙酯，等等)、醚溶剂(四氢呋喃、二甲醚、乙醚，等等)、极性溶剂(二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，等等)等等中，或在其混合溶剂中，在无机碱(碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾)或有机碱(三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶，等等)的存在下，4-氟-3-硝基苯胺(化合物[XIII])与化合物[XIV]反应。当使用无机碱时，水可以与无机碱混合。相对于4-氟-3-硝基苯胺，化合物[XIV]的量是1.05当量至1.5当量，优选1.1当量。相对于4-氟-3-硝基苯胺，碱的量是1.5当量至1.1当量，优选1.3当量。反应温度是0至50℃，优选室温。反应时间是1小时至10小时，优选2小时至4小时，尤其优选3小时。
[0150] 化合物[XIV]可以是购买的产品，或可以利用已知的方法、由具有目标取代基的苯甲醇和羰基二卤(例如，光气，等等)来制备。
[0151] 步骤2
[0152]
[0153] 其中，R2如上所述。
[0154] 化合物[XI]可以如下获得：在溶剂中，例如，极性溶剂(二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等)、醚溶剂(四氢呋喃、二甲醚、乙醚，等等)，等等，在无机碱(碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、叔丁醇钠，等等)的存在下，化合物[XII]与甲基化剂(例如，甲基碘、硫酸二甲酯，等等)反应。相对于化合物[XII]，甲基化剂的量是1.1当量至1.5当量，优选1.2当量。相对于化合物[XII]，无机碱的量是1.1当量至1.5当量，优选1.2当量。反应温度是0℃至40℃，优选20℃至10℃。反应时间是1小时至10小时，优选2小时至4小时，尤其优选3小时。
[0155] 步骤3
[0156]
[0157] 其中，R1是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，M是钠或钾。
[0158] (1)在极性溶剂(二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，等等)、芳香烃(苯、甲苯，等等)、醚溶剂(四氢呋喃、二甲醚、乙醚，等等)中，或在其混合溶剂中，6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(化合物[IX])与缩合剂(例如，1,1'-羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺，等等)反应1小时至3小时，优选2小时或更长时间。
[0159] (2)另外地，在极性溶剂(二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，等等)、芳香烃(苯、甲苯，等等)、醚溶剂(四氢呋喃、二甲醚、乙醚，等等)等等中或在其混合溶剂中，使化合物[X]与氯化镁反应，并将所得到的产物与(1)所获得的混合物混合，并使该混合物反应1小时至3小时，优选3小时，得到化合物[VIII]。在该反应中，通过加入叔胺(三乙胺、二异丙基乙胺，等等)，可以提高反应速率，并且可以提高产率。为了提高产率，相对于化合物[IX]，化合物[X]的量是1.5当量或更多，优选2当量。相对于化合物[IX]，缩合剂的量是1.0当量至1.5当量，优选1.1当量。相对于化合物[X]，氯化镁的量是1.1当量至1.5当量，优选1.25当量。当加入叔胺时，可以在反应开始之后2小时，或更迟一些，加入其溶剂量。反应温度是0℃至100℃，优选45℃至55℃。优选，根据反应进展，将该反应混合物升温至65℃至75℃。反应时间是1小时至10小时，优选2小时至6小时。
[0160] 化合物[X]可以是购买的产品，或可以利用已知的方法、由具有目标取代基的苯甲醇和丙二酸来制备。
[0161] 步骤4
[0162]
[0163] 其中，R1如上所述。
[0164] 在溶剂中，例如，酯溶剂(乙酸乙酯，等等)、极性溶剂(N,N-二甲基甲酰胺，等等)、醚溶剂(四氢呋喃，等等)、芳香烃(甲苯，等等)，等等，在有机酸(对甲苯磺酸、甲磺酸，等等)的存在下，化合物[VIII]与3,4-二氢-2H-吡喃反应，可以获得化合物[VII]。相对于化合物[VIII]，3,4-二氢-2H-吡喃的量是1.1当量至2当量，优选1.5当量。有机酸的量是催化剂量(例如，0.05当量)。反应温度是0℃至50℃，优选15℃至30℃。反应时间是1小时至5小时，优选2小时。优选，该反应所使用的溶剂是乙酸乙酯，这是由于，与N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或甲苯相比较，可以抑制杂质的产生。
[0165] 尽管化合物[VII]中的四氢吡喃基上的2位碳的构型可以包括R和S，但化合物[VII]无需旋光拆分，可以在下一步中直接使用。
[0166] 步骤5
[0167]
[0168] 其中，R1和R2如上所述。
[0169] 在醚溶剂(四氢呋喃、二甲醚、乙醚，等等)、极性溶剂(二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等)或其混合溶剂中，在无机碱(磷酸三钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾，等等)的存在下，化合物[VII]与化合物[XI]反应，可以获得化合物[VI]。优选，化合物[VII]与化合物[XI]的摩尔比是大约1:1。相对于化合物[VII]，无机碱的量是2当量至3当量，优选2.5当量。反应温度是30℃至100℃，优选50℃至60℃。反应时间是2小时至30小时，优选20小时。
[0170] 步骤6
[0171]
[0172] 其中，R1和R2如上所述。
[0173] 在单独的醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等)中，或在醇与芳香烃(甲苯、苯，等等)的混合溶剂中，在醚溶剂(四氢呋喃、二甲醚、乙醚，等等)、酯溶剂(乙酸乙酯，等等)等等中，在钯催化剂(钯/碳(优选PE型)、钯黑、氢氧化钯/碳等等的存在下，优选钯/碳(PE型)，通过氢化，使化合物[VI]进行还原反应，可以获得N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(化合物[V])。氢气压力是1atm至
10atm，优选3atm至4atm。反应温度是0℃至50℃，优选15℃至30℃。反应时间是5小时至40小时，优选20小时。
10atm，优选3atm至4atm。反应温度是0℃至50℃，优选15℃至30℃。反应时间是5小时至40小时，优选20小时。
[0174] 由于化合物[V]结晶，所以，可以将它纯化。尤其是，可以除去反应中产生的有色物质。当通过重结晶或浆液洗涤进行纯化时，优选使用甲苯和2-丙醇的混合溶剂。
[0175] 步骤7
[0176]
[0177] 在反应促进剂(1-羟基苯并三唑或其水合物，等等)的存在下，在溶剂中，例如，极性溶剂(二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，等等)、醚溶剂(四氢呋喃、二甲醚、乙醚，等等)，等等，使用缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或其盐、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺，等等)，使化合物[V]与(S)-2-(吗啉-4-基)丙酸(化合物[IV])或其盐反应，可以获得N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(化合物[III])。当使用化合物[IV]的盐时，可以向其中加入碱(碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾，等等)。反应温度是0℃至50℃，优选20℃至35℃。反应时间是3小时至7小时，优选5小时。化合物[V]与化合物[IV]或其盐的摩尔比是1:1至1:1.2，优选1:1.1。相对于化合物[V]，缩合剂的量是1.1当量至1.3当量，优选1.2当量。相对于化合物[V]，反应促进剂的量是0.1相当于1.0当量，优选0.2当量。当使用碱时，优选，相对于化合物[IV]的盐，其量是1当量。
[0178] 步骤8
[0179]
[0180] 在无机酸(盐酸、氢溴酸，等等)的存在下，在醚溶剂(环戊基甲基醚、四氢呋喃、二甲醚、乙醚，等等)或在酯溶剂(乙酸乙酯，等等)与醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等)的混合溶剂中，或在单独的醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等)中，通过化合物[III]的反应，可以获得N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(化合物[I])。反应温度是40℃至70℃，优选50℃至60℃。反应时间是30分钟至4小时，优选3.5小时。相对于化合物[III]，无机酸的量是2至4当量，优选3当量。优选，用于氢氧化钠水溶液中和以及洗涤的提取溶剂是环戊基甲基醚。
[0181] 步骤9
[0182]
[0183] 在醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等)、酯溶剂(乙酸乙酯，等等)或其混合溶剂中，通过化合物[I]与氯化氢反应，可以获得N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(化合物[II])。相对于化合物[I]，氯化氢的量是0.9当量至1.2当量，优选1.05当量。反应温度是40℃至70℃，优选50℃至60℃。反应时间是30分钟至2小时，优选1.5小时。将反应温度降低至0℃至30℃，可以沉淀出晶体化合物[II]。
[0184] 使用单独的醇(乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等)、醇(乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等)与醚溶剂(环戊基甲基醚、四氢呋喃，等等)的混合溶剂或醇(乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等)与酯溶剂(乙酸乙酯，等等)的混合溶剂，优选1-丙醇，进行化合物[II]的纯化。
[0185] 将所获得的化合物[II]的晶体悬浮在溶剂中，而后在90℃至100℃的温度下连续搅拌6小时或更长时间，随后在0℃至30℃下连续搅拌1小时或更长时间，可以获得纯化的化合物[II]。
[0186] 本发明的制备方法的具体特点如下。
[0187] (A)通过利用一次还原反应而进行的下列五个反应，可以由化合物[VI]获得化合物[V]∶
[0188] (1)除去在苯基上的4位与氨基键合的苄氧羰基，
[0189] (2)将苯基上的2位的硝基还原，
[0190] (3)从3-氧代丙酸苄基酯部分上除去苄基，
[0191] (4)由(2)的还原所形成的氨基与(3)所形成的3-氧代丙酸部分的氧代基进行缩环反应，形成吲哚环，和
[0192] (5)形成吲哚环之后的脱羧基反应。
[0193] (B)重要的是，由于下列原因(1)和(2)，4,5,6,7-四氢-1H-吲唑部分上的1位进行保护。
[0194] (1)当在上述步骤5的反应中使用化合物[VIII]来代替化合物[VII]时，不但将化合物[XI]引入到3-氧代丙酸苄基酯部分的2位，而且引入到4,5,6,7-四氢-1H-吲唑部分上的1位。
[0195] (2)在上述步骤7的反应中，不但将化合物[IV]引入到吲哚上的6位的甲基氨基中，而且引入到4,5,6,7-四氢-1H-吲唑部分上的1位。事实上，在WO2011/065402的实施例4的步骤2中，N-{2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基}-N-甲基胺与4.6当量的(S)-2-(吗啉-4-基)丙酸进行以及加入碱进行反应。
[0196] 由下述实施例可以理解，通过保护4,5,6,7-四氢-1H-吲唑部分上的1位，相对于化合物[V]，可以将化合物[IV]的量减少至1至1.2当量，优选1.1当量。
[0197] (C)用来保护4,5,6,7-四氢-1H-吲唑部分上的1位的四氢吡喃基充当保护基，在下面的步骤(1)至(3)中无需除去∶
[0198] (1)在碱性条件下，通过化合物[VII]与化合物[XI]的反应来制备化合物[VI]的反应，
[0199] (2)由化合物[VI]制备化合物[V]的还原反应，和
[0200] (3)通过化合物[V]与化合物[IV]的反应来制备化合物[III]的酰胺键形成反应。
[0201] (D)下列(1)或(2)举例说明的保护基，可以被认为是4,5,6,7-四氢-1H-吲唑部分上的1位的保护基，然而由于其中所描述的原因而不能使用。
[0202] (1)当使用叔丁氧羰基时，在上述步骤5的碱性条件下，叔丁氧羰基被除去。
[0204] (E)在转化为化合物[I]期间，在轻微的酸性条件下，化合物[III]中的四氢吡喃基被除去，并且可以容易地除去衍生自四氢吡喃基的副产物。
[0205] (F)在4,5,6,7-四氢-1H-吲唑部分上的1位具有四氢吡喃基的化合物[V]，可以获得它的晶体。由于可以除去反应中产生的有色物质，所以，通过结晶，可以获得高纯度的化合物[V]。因此，在下一步或后面的步骤中，可以高产率地获得高纯度的化合物[III]、化合物[I]和化合物[II]。
[0206] (G)要求在制备药用化学品期间工业上产生的中间体在操作上是安全的。尽管化合物[XI]和化合物[VI]分别具有硝基，但从落锤灵敏度测定、摩擦灵敏度测定、差示扫描量热(DSC)测定和加速量热仪(ARC)测定的结果推断，失控反应的可能性很低、自分解危险很低，等等。
[0207] 如上述(A)至(G)所述，为了获得化合物[I]，本发明的制备方法所使用的化合物[XI]、化合物[VIII]、化合物[VII]、化合物[VI]、化合物[V]和化合物[III]，是有用的化合物。实施例
[0208] 下面参照实施例，更详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的。
[0209] 实施例1
[0210] 合成(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸苄基酯
[0211]
[0212] 在氮气氛中，将碳酸氢钠(13.9g，166mmol)溶解于水(200mL)中，并向其中加入乙酸乙酯(150mL)和4-氟-3-硝基苯胺(20.0g，128mmol)。在30℃或更低的内部温度下，向其中逐滴加入氯甲酸苄基酯(24.1g，141mmol)。用乙酸乙酯(10mL)洗涤所使用的容器，并将洗液也逐滴加入到其中。加入完毕后，将该混合物在室温下搅拌3小时，静置一会儿，并分离。滤出所获得的有机层，并将滤液用5w/w％盐水(100mL)洗涤两次，减压浓缩，直到体积变成大约80mL为止。在30℃至40℃的内部温度下，向浓缩的残余物中加入庚烷(60mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向其中额外加入庚烷(260mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集沉淀的晶体，并将所获得的湿润晶体用乙酸乙酯(6mL)和庚烷(54mL)的混合溶液洗涤。在50℃的外部温度下，将湿润的晶体减压干燥，得到4-氟-3-硝基苯基氨基甲酸苄基酯(34.6g，产率93.0％)。
[0213] 1H-NMR(400Mz,DMSO-d6,δ):10.26(brs,1H(NH)),8.32(dd,J＝6.7,2.5Hz,1H),7.74(ddd,J＝9.1,3.9,2.8Hz,1H),7.52(dd,J＝11.1,9.0Hz,1H),7.45-7.31(m,5H),5.17(s,2H)
[0214] 实施例2
[0215] 合成N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄基酯
[0216]
[0217] 在氮气氛中，将4-氟-3-硝基苯基氨基甲酸苄基酯(20.0g，68.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中，并向其中加入碳酸铯(26.9g，82.7mmol)。在25℃或更低的内部温度下，向其中逐滴加入甲基碘(11.7g，82.7mmol)，并将该混合物在20℃至30℃的内部温度下搅拌3小时。反应完毕后，向其中加入甲苯(200mL)，并在35℃或更低的内部温度下，向其中加入水(100mL)。将此溶液搅拌大约10分钟，静置一会儿，并分离。将所获得的有机层用水(100mL)洗涤两次，并减压浓缩，直到体积变成大约100mL为止。在30℃至40℃的内部温度下，向该浓缩的残余物中加入庚烷(100mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向其中额外加入庚烷(140mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，并将所获得的湿润晶体用甲苯(6mL)和庚烷(54mL)的混合溶液洗涤。在50℃的外部温度下，将湿润的晶体减压干燥，得到N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄基酯(19.3g，产率91.9％)。
[0218] 1H-NMR(400Mz,DMSO-d6,δ):8.17(dd,J＝6.7,2.8Hz,1H),7.81(ddd,J＝9.0,3.9,2.8Hz,1H),7.59(dd,J＝11.3,9.0Hz,1H),7.38-7.27(m,5H),5.13(s,2H),3.28(s,3H)[0219] 摩擦灵敏度∶JIS 7级
[0220] 落锤灵敏度∶JIS 8级
[0221] N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄基酯的差示扫描量热(DSC)测定[0222] 分解放热起始温度∶272.5℃
[0223] 分解热∶1.33kJ/g
[0224] 测量条件
[0225] 样品∶1.470mg
[0226] 容器∶SUS耐压密封池
[0227] 升温速率∶10℃/分钟
[0228] 实施例3
[0229] 合成3-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-3-氧代丙酸苄基酯
[0230]
[0231] 步骤1∶
[0232] 在氮气氛中，将6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(10.0g，51.5mmol)和1,1'-羰基二咪唑(9.19g，56.7mmol)悬浮在四氢呋喃(60mL)中，向该悬浮液中逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，并将该混合物在20℃至30℃的内部温度下搅拌1小时(溶液(1))。
[0233] 步骤2∶
[0234] 在氮气氛中，在另一个反应容器中，将氯化镁(19.6g，206mmol)和丙二酸单苄基酯钾盐(23.9g，103mmol)悬浮在四氢呋喃(80mL)中，并在20℃至50℃的内部温度下，向该悬浮液中逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺(80mL)。将该混合物在60℃的内部温度下搅拌30分钟，向其中加入溶液(1)，并将该混合物在60至65℃的内部温度下搅拌3小时。反应完毕后，向其中加入甲苯(100mL)，并在35℃或更低的内部温度下，向其中加入10％柠檬酸溶液(100mL)。将此溶液搅拌大约10分钟，分离，并将所获得的有机层依次用10％柠檬酸溶液(100mL)、5％碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(50mL×2)洗涤。减压浓缩有机层，直到体积变成大约20mL为止，向其中加入庚烷(40mL)，并将该混合物在50℃至60℃的内部温度下搅拌30分钟。在45℃至55℃的内部温度下，向其中逐滴加入庚烷(40mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，而后在室温下搅拌2小时。过滤收集沉淀的晶体，并将所获得的湿润晶体用甲苯(5mL)和庚烷(45mL)的混合溶液洗涤。在40℃的外部温度下，将湿润的晶体减压干燥，得到3-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-3-氧代丙酸苄基酯(14.1g，产率83.6％)。
[0235] 1H-NMR(400Mz,DMSO-d6,δ):13.07(brs,1H(NH)),7.37-7.27(m,5H),5.11(s,2H),4.02(s,2H),2.60(t,J＝6.1Hz,2H),2.37(s,2H),1.44(t,J＝6.4Hz,2H),0.93(s,6H)[0236] 实施例4-1
[0237] 合成3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯
[0238]
[0239] 在氮气氛中，将3-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-3-氧代丙酸苄基酯(10.0g，30.6mmol)溶于乙酸乙酯(80mL)中，向此溶液中依次加入对甲苯磺酸(0.29g，1.53mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(3.86g，45.9mmol)，并将该混合物在15℃至25℃的内部温度下搅拌4小时。反应完毕后，向其中加入5w/w％碳酸氢钠水溶液(40mL)，并将该混合物搅拌10分钟，静置一会儿，分离。将所获得的有机层用10w/w％盐水(40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩有机层，并将浓缩的残余物溶于己烷和乙酸乙酯(4:1)的混合溶液中，通过硅胶色谱纯化，得到3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯(12g，产率95.2％)。
[0240] 推断该步骤所获得的化合物是R型和S型的混合物，但没有测定它的比例。
[0241] 1H-NMR(400Mz,DMSO-d6,δ):7.37-7.27(m,5H),5.40(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.01(dd,J＝25.7,15.7Hz,2H),3.83(d,J＝11.1Hz,1H),3.61(ddd,J＝12.4,8.0,3.3Hz,1H),2.60(dt,J＝22.3,8.7Hz,2H),2.45(dd,J＝47.3,17.0Hz,2H),2.16(tt,J＝
15.0,5.3Hz,1H),2.00-1.90(m,1H),1.85-1.77(m,1H),1.70-1.55(m,1H),1.55-1.45(m,
2H),1.44(t,J＝6.4Hz,2H),0.94(d,J＝12.3Hz,6H)实施例4-2
15.0,5.3Hz,1H),2.00-1.90(m,1H),1.85-1.77(m,1H),1.70-1.55(m,1H),1.55-1.45(m,
2H),1.44(t,J＝6.4Hz,2H),0.94(d,J＝12.3Hz,6H)实施例4-2
[0242] 合成3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯
[0243]
[0244] 在氮气氛中，将3-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-3-氧代丙酸苄基酯(20.0g，61.3mmol)溶于乙酸乙酯(150mL)中，并向此溶液中依次加入对甲苯磺酸(1.17g，6.13mmol)和二氢吡喃(7.73g，92.0mmol)。用乙酸乙酯(10mL)洗涤所使用的容器，并将洗液也加入到其中。将该混合物在15℃至30℃的内部温度下搅拌2.5小时，向其中加入5w/w％碳酸氢钠水溶液(40mL)，将该混合物搅拌一会儿，并分离。将所获得的有机层用10w/w％盐水(80mL)洗涤，并减压浓缩，直到体积变成大约60mL为止。向浓缩的残余物中加入乙酸乙酯(100mL)，并将该混合物再次减压浓缩，直到体积变成大约60mL为止。向浓缩的残余物中加入乙酸乙酯(100mL)，并将该混合物再次减压浓缩，直到体积变成大约60mL为止。向该浓缩的残余物中加入N,N-二甲基乙酰胺(60mL)，并将该混合物再次减压浓缩，直到体积变成大约80mL为止，得到3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯的溶液。
[0245] 推断该步骤所获得的化合物是R型和S型的混合物，但没有测定它的比例。
[0246] 实施例5-1
[0247] 合成2-[4-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)-2-硝基苯基]-3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯
[0248]
[0249] 在氮气氛中，向3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯(142mg，0.346mmol)的二甲亚砜(0.71mL)溶液中依次加入N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄基酯(100mg，0.329mmol)和碳酸钾(96mg，0.692mmol)，并将该混合物在90℃的油浴中搅拌2小时20分钟。反应完毕后，将该反应溶液冷却至室温，并倒入5w/w％柠檬酸水溶液中。然后，将该混合物用乙酸乙酯提取，分离，并将所获得的有机层依次用水和饱和盐水洗涤。将所获得的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，并将滤液减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(己烷∶乙酸乙酯，3∶1至2∶1)，得到2-[4-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)-2-硝基苯基]-3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯(184mg，产率81％)。
[0250] 推断该步骤所获得的化合物是非对映体和/或互变异构体的混合物，但没有测定它的比例。
[0251] 1H-NMR(DMSO-D6,δ):8.11(dd,J＝13.9,2.4Hz,1H),7.74(td,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.39-7.23(m,10H),6.32(d,J＝9.0Hz,1H),5.43-5.34(m,
1H),5.26-5.18(m,2H),5.16(d,J＝4.4Hz,2H),3.81-3.68(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.31(d,J＝5.3Hz,3H),2.65-2.56(m,2H),2.55-2.30(m,2H),2.12-2.00(m,1H),1.97-1.82(m,
1H),1.77-1.67(m,1H),1.67-1.35(m,5H),0.94(dd,J＝11.9,6.0Hz,6H)
1H),5.26-5.18(m,2H),5.16(d,J＝4.4Hz,2H),3.81-3.68(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.31(d,J＝5.3Hz,3H),2.65-2.56(m,2H),2.55-2.30(m,2H),2.12-2.00(m,1H),1.97-1.82(m,
1H),1.77-1.67(m,1H),1.67-1.35(m,5H),0.94(dd,J＝11.9,6.0Hz,6H)
[0252] 2-[4-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)-2-硝基苯基]-3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯的差示扫描量热(DSC)测定[0253] 分解放热起始温度∶120.8℃
[0254] 分解热∶848.3J/g
[0255] 测量条件
[0256] 样品∶3.390mg
[0257] 容器∶SUS耐压密封池
[0258] 升温速率∶10℃/分钟
[0259] 实施例5-2
[0260] 合成2-[4-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)-2-硝基苯基]-3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯
[0261]
[0262] 在氮气氛中，向实施例4-2所获得的3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯的溶液中依次加入N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸苄基酯(18.6g，61.3mmol)和磷酸三钾(32.5g，153mmol)，用N,N-二甲基乙酰胺(20mL)洗涤所使用的容器，并将洗液也加入到其中。将该混合物在50℃至60℃的内部温度下搅拌23小时，而后在70℃至80℃的内部温度下搅拌5.5小时。反应完毕后，在40℃或更低的内部温度下，向其中加入甲苯(100mL)，并在30℃或更低的内部温度下，向其中加入水(160mL)。将此溶液在室温下搅拌大约30分钟，分离，并将所获得的有机层依次用10w/w％柠檬酸水溶液(80mL)、5w/w％碳酸氢钠水溶液(80mL)和10w/w％盐水(80mL)洗涤。将所获得的有机层减压浓缩，直到体积变成大约80mL为止，得到2-[4-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)-2-硝基苯基]-3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯的溶液。
[0263] 推断该步骤所获得的化合物是非对映体和/或互变异构体的混合物，但没有测定它的比例。
[0264] 实施例6
[0265] 合成N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺
[0266]
[0267] 将实施例5-2所获得的2-[4-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)-2-硝基苯基]-3-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-3-氧代丙酸苄基酯的溶液加入到耐压瓶中，用甲苯(20mL)洗涤所使用的容器，并将洗液也加入到其中。然后，向其中加入甲醇(120mL)和5w/w％钯/碳(PE型，50％，湿润，4.0g)，用氢气吹扫反应系统，并将该混合物在3atm至4atm的氢气压力下搅拌24小时。反应完毕后，向其中加入四氢呋喃(140mL)，并将沉淀的晶体溶解。过滤除去钯/碳，并用四氢呋喃(20mL)洗涤。将所获得的滤液和洗液合并，减压浓缩，直到体积变成大约60mL为止。向浓缩的残余物中加入甲苯(100mL)，并将该混合物再次减压浓缩，直到体积变成大约60mL为止。向浓缩的残余物中加入甲苯(100mL)，并将该混合物再次减压浓缩，直到体积变成大约60mL为止。在45℃至55℃的内部温度下，向所获得的浓缩的残余物中加入2-丙醇(40mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时，而后在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，并将所获得的湿润晶体用甲苯(8mL)和2-丙醇(32mL)的混合溶液洗涤。在50℃的外部温度下，将湿润晶体减压干燥，得到N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(18.5g，产率79.8％，LC纯度99.3％)。
[0268] 推断该步骤所获得的化合物是R型和S型的混合物，但没有测定它的比例。
[0269] 1H-NMR(400Mz,DMSO-d6,δ):10.60(d,J＝1.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(d,J＝1.9Hz,1H),6.40-6.35(m,2H),5.36-5.29(m,2H),3.92(d,J＝11.8Hz,1H),3.58-3.66(m,1H),2.68(d,J＝5.1Hz,3H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.34-2.45(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.86(dd,J＝13.0,2.7Hz,1H),1.75-1.62(m,1H),1.55(t,J＝6.2Hz,4H),1.01(d,J＝10.9Hz,6H)
[0270] N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺的LC分析条件
[0271] 柱∶YMC-triart C18 5μm 4.6×150mm
[0272] 柱温∶恒温，大约40℃
[0273] 流动相A∶10mmol/L磷酸盐缓冲液
[0274] 流动相B∶MeCN
[0275] 梯度条件∶
[0276] 表1
[0277] 时间(min) 0 2 10 19 20 25流动相A(％) 90 90 10 10 90 90
流动相B(％) 10 10 90 90 10 10
流动相B(％) 10 10 90 90 10 10
[0278] 流速∶1.5mL/min
[0279] 检测方法∶UV 254nm
[0280] 注射量∶10μl
[0281] 分析时间∶20min
[0282] 保留时间∶大约10.0分钟
[0283] 流动相A的制备方法∶将NaH2PO4·2H2O(2.34g)溶解在水(3L)中，并向其中加入85％H3PO4(1.0ml)。通过过滤器(0.45μm)过滤此溶液，并将滤液充分脱气，而后用于LC分析。
[0284] N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺的粉末X射线衍射测定
[0285] 将样品固定在铝池上，使用粉末X射线衍射仪器(PANalytical X'pert Pro)，在下列条件下：X射线源：Cu，管电压：45kV，管电流：40mA，扫描速度：0.418°/秒，步长：0.0334°，衍射角：3°至25°，测定粉末X射线衍射，得到衍射图。所获得的衍射图示于图1中。
[0286] 衍射峰∶2θ＝9.59、10.6、11.0、11.7、14.0、14.4、14.8、15.1、16.7、17.9、18.7、18.9、19.2、19.8、20.1、20.4、20.6、20.9、21.6、21.9、23.3、23.9、24.2、24.5°。
[0287] 实施例7-1
[0288] N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺
[0289]
[0290] 在氮气氛中，将N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(1.50g，3.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.5mL)中，在室温下，向其中依次加入(S)-2-(吗啉-4-基)丙酸(694mg，4.36mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(606mg，3.96mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(836mg，
4.36mmol)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。反应完毕后，将该反应溶液倒入碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。过滤收集沉淀的固体，并依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将所获得的湿润晶体干燥，得到N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-
4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(1.92g，产率93％)。
4.36mmol)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。反应完毕后，将该反应溶液倒入碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。过滤收集沉淀的固体，并依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将所获得的湿润晶体干燥，得到N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-
4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(1.92g，产率93％)。
[0291] 推断该步骤所获得的化合物是SR型和SS型的混合物，但没有测定它的比例。
[0292] 1H-NMR(DMSO-D6,δ):11.31(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.63(s,1H),5.34(d,J＝9.7Hz,1H),3.97-3.87(m,1H),3.69-3.56(m,1H),3.52-3.43(m,4H),3.20-3.15(m,4H),2.69-2.60(m,2H),2.57-2.33(m,5H),2.30-2.18(m,
2H),2.07-1.96(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.75-1.61(m,1H),1.61-1.46(m,4H),1.05-0.94(m,3H),1.01(d,J＝9.0Hz,6H)
2H),2.07-1.96(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.75-1.61(m,1H),1.61-1.46(m,4H),1.05-0.94(m,3H),1.01(d,J＝9.0Hz,6H)
[0293] 实施例7-2
[0294] N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺
[0295]
[0296] 在氮气氛中，将N-[2-[6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(10.0g，26.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，在室温下，向其中依次加入(S)-2-(吗啉-4-基)丙酸一盐酸盐(5.67g，29.0mmol)、碳酸氢钠(2.44g，29.0mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.81g，5.28mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.08g，31.7mmol)，并将该混合物在20℃至35℃的内部温度下搅拌5小时。反应完毕后，在0℃至30℃的内部温度下，向其中加入环戊基甲基醚(100mL)和
10w/w％盐水(50mL)，并在相同温度下，将该混合物搅拌30分钟。将该混合物静置一会儿，分离，并将所获得的有机层减压浓缩，直到体积变成大约30mL为止。向浓缩的残余物中加入环戊基甲基醚(70mL)，并将该混合物再次减压浓缩，直到体积变成大约30mL为止。向浓缩的残余物中加入环戊基甲基醚(70mL)，并将该混合物再次减压浓缩，直到体积变成大约30mL为止。通过加入环戊基甲基醚，将体积调节至大约60mL，得到N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺的溶液。
10w/w％盐水(50mL)，并在相同温度下，将该混合物搅拌30分钟。将该混合物静置一会儿，分离，并将所获得的有机层减压浓缩，直到体积变成大约30mL为止。向浓缩的残余物中加入环戊基甲基醚(70mL)，并将该混合物再次减压浓缩，直到体积变成大约30mL为止。向浓缩的残余物中加入环戊基甲基醚(70mL)，并将该混合物再次减压浓缩，直到体积变成大约30mL为止。通过加入环戊基甲基醚，将体积调节至大约60mL，得到N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺的溶液。
[0297] 推断该步骤所获得的化合物是SR型和SS型的混合物，但没有测定它的比例。
[0298] 实施例8-1
[0299] 合成N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺
[0300]
[0301] 在氮气氛中，将N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(1.88g，3.62mmol)溶于甲醇(18.8mL)中，并向其中加入2N盐酸(5.43mL)。在60℃的油浴中，将该混合物搅拌2小时10分钟。反应完毕后，将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和水，提取该混合物，并分离。向所获得的水层中加入乙酸乙酯，并使用碳酸氢钠，将该混合物的pH值调节至8，同时在室温下搅拌。提取和分离之后，将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，并将滤液减压浓缩，得到N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,
7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(1.52g，产率
96％)。
7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺(1.52g，产率
96％)。
[0302] 1H-NMR(DMSO-D6,δ):12.53(s,1H),11.40(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(s,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(s,1H),3.50-3.44(m,4H),3.21-3.15(m,1H),3.17(s,
3H),2.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.47-2.36(m,4H),2.30-2.18(m,2H),1.56(t,J＝6.3Hz,2H),
1.00(d,J＝16.2Hz,3H),0.99(s,6H)
3H),2.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.47-2.36(m,4H),2.30-2.18(m,2H),1.56(t,J＝6.3Hz,2H),
1.00(d,J＝16.2Hz,3H),0.99(s,6H)
[0303] 实施例8-2
[0304] 合成N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺
[0305]
[0306] 在氮气氛中，在15℃至60℃的内部温度下，向实施例7-2所获得的N-[2-(6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺的溶液中逐滴加入2N氯化氢-乙醇溶液(39.6mL)，并将该混合物在50℃至60℃的内部温度下搅拌3.5小时。反应完毕后，在0℃至60℃的内部温度下，将此溶液逐滴加入到1N氢氧化钠水溶液(84.5mL)和环戊基甲基醚(350mL)的混合溶液中，用乙醇(20mL)洗涤所使用的容器，并将洗液也加入到其中。证明水层的pH值是9或更大之后，在40℃至50℃的内部温度下，分离该混合物，并在相同温度下，将所获得的有机层用水(100mL)洗涤三次，减压浓缩，直到体积变成大约30mL为止。向浓缩的残余物中加入乙酸乙酯(70mL)，并将该混合物再次减压浓缩，直到体积变成大约30mL为止。向浓缩的残余物中加入乙酸乙酯(70mL)，并将该混合物再次减压浓缩，直到体积变成大约30mL为止，得到N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺的溶液。
[0307] 实施例9
[0308] 合成N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐
[0309]
[0310] 步骤1
[0311] 向实施例8-2所获得的N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺溶液中加入1-丙醇(15mL)，并过滤除去不溶性物质。将使用的容器和过滤器用1-丙醇(15mL)洗涤。将滤液和洗液合并，并在50℃至60℃的内部温度下，向其中逐滴加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(2.64mL，10.6mmol)。将该混合物在相同温度下搅拌1小时，并向其中逐滴加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3.96mL，15.8mmol)。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，向其中逐滴加入乙酸乙酯(90mL)，并将该混合物搅拌1小时。将该混合物在室温下搅拌过夜，并过滤收集沉淀的晶体。将所获得的湿润晶体用
1-丙醇(4mL)和乙酸乙酯(16mL)的混合溶液洗涤，而后用乙酸乙酯(20mL)洗涤。在50℃的外部温度下，将湿润晶体减压干燥，得到N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-
1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(11.0g，产率88.0％)。
1-丙醇(4mL)和乙酸乙酯(16mL)的混合溶液洗涤，而后用乙酸乙酯(20mL)洗涤。在50℃的外部温度下，将湿润晶体减压干燥，得到N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-
1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(11.0g，产率88.0％)。
[0312] 步骤2
[0313] 在氮气氛中，将N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(4.0g)悬浮在1-丙醇(18mL)中，并在90℃至100℃的内部温度下，将该悬浮液搅拌7.5小时，而后在室温下搅拌过夜。过滤收集晶体，并将所获得的湿润晶体用1-丙醇(8mL)洗涤。在65℃的外部温度下，将湿润晶体减压干燥，得到N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐(3.48g，产率87.0％，LC纯度99.9％或更大)。
[0314] 1H-NMR(400Mz,DMSO-d6,δ):11.54(s,1H),10.35(brs,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(s,1H),6.98(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.95-3.75(m,4H),3.70(t,J＝
12.1Hz,1H),3.47-2.96(m,7H),2.66(t,J＝6.1Hz,2H),2.42(s,2H),1.56(t,J＝6.4Hz,
2H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H),1.01(s,6H)
12.1Hz,1H),3.47-2.96(m,7H),2.66(t,J＝6.1Hz,2H),2.42(s,2H),1.56(t,J＝6.4Hz,
2H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H),1.01(s,6H)
[0315] N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰胺一盐酸盐的LC分析条件
[0316] 柱∶YMC-triart C18 5μm 4.6×150mm
[0317] 柱温∶恒温，大约40℃
[0318] 流动相A∶20mmol/L磷酸盐缓冲液
[0319] 流动相B∶MeCN
[0320] 梯度条件∶
[0321] 表2
[0322] 时间(min) 0 2 10 25 30流动相A(％) 80 80 40 40 80
流动相B(％) 20 20 60 60 20
流动相B(％) 20 20 60 60 20
[0323] 流速∶1.5mL/min
[0324] 检测方法∶UV 220nm
[0325] 注射量∶10μl
[0326] 分析时间∶30min
[0327] 保留时间∶大约12.7分钟
[0328] 流动相A的制备方法∶将KH2PO4(4.08g)和K2HPO4(5.23g)准确称重，并溶于水(3L)中。通过过滤器(0.45μm)过滤此溶液，并将滤液充分脱气，而后用于LC分析。
[0329] 工业实用性
[0330] 本发明的化合物用作制备式[II]化合物的合成中间体。
[0331] 本发明可以提供了以良好的产率制备式[II]化合物的方法。
[0332] 本发明的制备方法可以以少数步骤进行，且不使用由于危险和毒性而需要小心操作的试剂，因此，它作为工业大规模的合成方法有用。
[0333] 示例性实施方案
[0334] 1.式[I]的化合物的制备方法，
[0335]
[0336] 所述方法包括下列步骤：从式[III]的化合物中除去保护基
[0337]
[0338] 得到式[I]的化合物。
[0339] 2.制备式[II]的化合物的方法，
[0340]
[0341] 所述方法包括下列步骤：用氯化氢处理式[I]的化合物
[0342]
[0343] 得到式[II]的化合物。
[0344] 3.制备式[II]的化合物的方法，
[0345]
[0346] 所述方法包括下列步骤：从式[III]的化合物中除去保护基
[0347]
[0348] 得到式[I]的化合物，以及
[0349] 用氯化氢处理式[I]的化合物
[0350]
[0351] 得到式[II]的化合物。
[0352] 4.项1或3的方法，其进一步包括下列步骤：式[V]的化合物与式[IV]的化合物或其反应性衍生物或其盐反应
[0353]
[0354] 得到式[III]的化合物
[0355]
[0356] 5.项4的方法，其进一步包括下列步骤：使式[VI]的化合物
[0357]
[0358] 其中，R1和R2各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
[0359] 进行还原反应，得到式[V]的化合物
[0360]
[0361] 6.项5的方法，其进一步包括下列步骤：式[VII]的化合物
[0362]
[0363] 其中，R1如项5所定义，
[0364] 与式[XI]的化合物反应，
[0365]
[0366] 其中，R2如项5所定义，
[0367] 得到式[VI]的化合物
[0368]
[0369] 其中，R1和R2如上所述。
[0370] 7.项6的方法，其进一步包括下列步骤：使式[VIII]的化合物
[0371]
[0372] 其中，R1如项5所定义，
[0373] 进行四氢吡喃基化，得到式[VII]的化合物
[0374]
[0375] 其中，R1如上所述。
[0376] 8.项7的方法，其进一步包括下列步骤：式[IX]的化合物
[0377]
[0378] 与式[X]的化合物反应
[0379]
[0380] 其中
[0381] M是钠或钾，
[0382] R1如项5所定义，
[0383] 得到式[VIII]的化合物
[0384]
[0385] 其中，R1如上所述。
[0386] 9.项2或3的方法，其进一步包括用1-丙醇纯化式[II]的化合物的步骤，[0387]
[0388] 10.制备式[XI]的化合物的方法，
[0389]
[0390] 其中、R2是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
[0391] 所述方法包括使式[XII]的化合物甲基化的步骤
[0392]
[0393] 其中，R2如上所述。
[0394] 11.式[V]的化合物：
[0395]
[0396] 12.式[III]的化合物：
[0397]
[0398] 13.式[VI]的化合物：
[0399]
[0400] 其中，R1和R2各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
[0401] 14.式[VII]的化合物：
[0402]
[0403] 其中，R1是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
[0404] 15.式[VIII]的化合物：
[0405]
[0406] 其中，R1是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
[0407] 16.式[XI]的化合物：
[0408]
[0409] 其中，R2是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
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