技术领域
[0001] 本
发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种治疗片形吸虫病的药物的制备方法。
背景技术
[0002] 片形吸虫病，又称为肝吸虫感染，是一种被忽视的热带
疾病。全世界有大约240万患者，另有1.8亿人口有
风险患病。
[0003] 2019年2月13日，FDA批准诺华公司的三氯苯哒唑(Triclabendazole，
别名为三氯苯唑)上市，规格剂型为：250mg片剂，商品名：Egaten，临床用于治疗6岁以上的片形吸虫病(fascioliasis)患者。Egaten目前是世界卫生组织(WHO)唯一推荐用于治疗片形吸虫病的疗法，它是WHO基本药物标准清单上的药物之一。
[0004] Triclabendazole的结构式如式I所示的化合物：
[0005]
[0006] 目前Triclabendazole的制备方法仍有待改进。
发明内容
[0007] 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种治疗片形吸虫病的药物Triclabendazole及制备方法。相对于现有合成路线的反应步骤多和复杂，本路线的制备方法，其反应步数少，分离简便，提高了反应的总收率和操作性。
[0008] 在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备式I所示化合物的方法。根据本发明的
实施例，该方法包括：
[0009] (1)使式1所示化合物与式2所示化合物
接触，以便获得式3所示化合物；
[0010] (2)使式3所示化合物与CH3I接触，以便获得式4所示化合物；
[0011] (3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式I所示化合物Triclabendazole，
[0012]
[0013]
发明人发现，我们采用可获得的中间体4，5-二
氨基-2-氯
苯酚(化合物1)作为起始原料，高温条件下与二硫化
碳闭环，经过两次卤代反应合成目标分子Triclabendazole。二硫化碳闭环得到的产物溶解性很差，可以直接从
溶剂中析出，为后续两步反应的产物分离提供便利(无需柱分离，直接过滤或者打浆纯化即可)。利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式I所示化合物。
[0014] 在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械
力的作用下进行搅拌。
[0015] 在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-5的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
[0016] 在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0017] 根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式4所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
[0018] 根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式4所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
[0019] 根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、所述
碱的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与式2所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
[0020] 根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：0℃下，向
水中化合物1、化合物2、所述碱，加热至回流反应5h。反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式3所示化合物。
[0021] 根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述化合物1、化合物2、所述碱的摩尔比为1:(1.8～3):(0.5～1.5)，优选所述化合物1、化合物2、所述碱的摩尔比为1:1.2:0.7。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
[0022] 根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述碱为有机碱或无机碱，优选所述碱为无机碱。
[0023] 根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述无机碱为选自碳酸钠、碳酸
钾、
碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、
磷酸二氢钾、
磷酸氢二钾、磷酸钾中的至少之一，优选所述无机碱为选自碳酸钠。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
[0024] 根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述回流反应的时间为4.5～5.5小时。
[0025] 根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：0℃下，向水(160mL)中化合物1(15.9g,0.1mol)、化合物2(15.9g,0.12mol)、Na2CO3(15.9g,0.07mol)，加热至回流反应5h。反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式3所示化合物。
[0026] 根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物、Et3N、CH3I的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式3所示化合物与CH3I接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
[0027] 根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：向THF中加入化合物3和Et3N，搅拌下再缓慢滴加CH3I搅拌反应。反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式4所示化合物。
[0028] 根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述式3所示化合物、Et3N、CH3I的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.0～1.2)，优选所述式3所示化合物、Et3N、CH3I的摩尔比为1:1.2:1.1。由此，可以进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
[0029] 根据本发明的实施例，在步骤(2)中，可以于20～30℃下，所述式3所示化合物、Et3N、CH3I搅拌反应的时间为3.5～5小时。
[0030] 根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：0℃下，向THF(100mL)中加入化合物3(20.1g,0.1mol)和Et3N(12.1g,0.12mol)，搅拌下再缓慢滴加CH3I(15.9g,0.11mol)，保持在25℃搅拌反应4h。反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式4所示化合物。
[0031] 根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物、TEBA(苄基三乙基
氯化铵)、K2CO3、式5所示化合物的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自THT(环丁砜)。由此，可以提升式4所示化合物、TEBA、K2CO3、式5所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
[0032] 根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，向THT中加入化合物4、TEBA、K2CO3，搅拌下，缓慢加入化合物5，加毕，升温搅拌反应，反应毕，反应液冷却至室温，加入H2O、搅拌10min后抽滤、干燥，所得固体用丙
酮溶解，
活性炭脱色，加纯化水析晶，得到式I所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物Triclabendazole的效率。
[0033] 根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物、TEBA、K2CO3、式5所示化合物的摩尔比为1:(0.08～0.015):(1.0～1.5):(1.0～1.3)，优选式4所示化合物、TEBA、K2CO3、式5所示化合物的摩尔比为1:0.1：1.2:1.05。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
[0034] 根据本发明的实施例，在步骤(3)中，可以于90～100℃下，使所述式4所示化合物、TEBA、K2CO3、式5所示化合物搅拌反应3.5～5小时。
[0035] 根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，向THT(180mL)中加入化合物4(21.5g,0.1mol)、TEBA(2.28g,0.01mol)、K2CO3(16.56g,0.12mol)，搅拌下，缓慢加入化合物5(19.05g,0.105mol)，加毕，升温至100℃搅拌反应3h。反应液冷却至室温，加入H2O(180mL)、搅拌10min后抽滤、干燥，所得固体用丙酮溶解，活性炭脱色，加纯化水析晶，得到式I所示化合物Triclabendazole。
[0036] 根据本发明的实施例，式I所示化合物Triclabendazole的合成路线可以如下所示：
[0037]
[0038] 相对于
现有技术，本发明所述的Triclabendazole的制备方法，其至少具有以下有益效果：本发明所述的制备方法，采用可获得的中间体4，5-二氨基-2-氯苯酚(化合物1)作为起始原料，高温条件下与二硫化碳闭环，经过两次卤代反应合成目标分子Triclabendazole。二硫化碳闭环得到的产物溶解性很差，可以直接从溶剂中析出，为后续两步反应的产物分离提供便利(无需柱分离，直接过滤或者打浆纯化即可)。相对于现有合成路线的反应步骤多和复杂，本路线反应步数少，分离简便，提高了反应的总收率和操作性。
具体实施方式
[0039] 下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品
说明书进行。所用
试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0040] 实施例1式3所示化合物的合成
[0041] 0℃下，向纯化水(160mL)中化合物1(15.9g,0.1mol)、化合物2(9.13g,0.12mol)、Na2CO3(7.42g,0.07mol)，加热至回流反应5h。反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式3所示化合物，得量18.6g，收率92.7％，式3所示化合物不需纯化直接用于下一步反应。
[0042] LC-MS(APCI):m/z＝201.2(M+1)+。
[0043] 实施例2式3所示化合物的合成
[0044] 0℃下，向纯化水(160mL)中化合物1(15.9g,0.1mol、化合物2(8.37g,0.11mol)、Na2CO3(5.3g,0.05mol)，加热至回流反应4.5h。反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式3所示化合物，得量17.4g，收率86.7％，不需纯化直接用于下一步反应。
[0045] 实施例3式3所示化合物的合成
[0046] 0℃下，向纯化水(160mL)中化合物1(15.9g,0.1mol)、化合物2(10.66g,0.14mol)、Na2CO3(15.9g,0.15mol)，加热至回流反应5.5h。反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式3所示化合物，得量17.6g，收率87.7％，不需纯化直接用于下一步反应。
[0047] 实施例4式4所示化合物的合成
[0048] 0℃下，向THF(100mL)中加入化合物3(20.1g,0.1mol)和Et3N(12.1g,0.12mol)，搅拌下再缓慢滴加CH3I(15.9g,0.11mol)，保持在25℃搅拌反应4h。反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式4所示化合物，得量19.6g，收率91.3％。
[0049] LC-MS(APCI):m/z＝215.2(M+1)+。
[0050] 实施例5式4所示化合物的合成
[0051] 0℃下，向THF(100mL)中加入化合物3(15.9g,0.1mol)和Et3N(10.1g,0.1mol)，搅拌下再缓慢滴加CH3I(14.2g,0.1mol)，保持在30℃搅拌反应3.5h。反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式4所示化合物，得量19.5g，收率90.8％。
[0052] 实施例6式4所示化合物的合成
[0053] 0℃下，向THF(100mL)中加入化合物3(15.9g,0.1mol)和Et3N(15.2g,0.15mol)，搅拌下再缓慢滴加CH3I(17.0g,0.12mol)，保持在20℃搅拌反应5h。反应液冷却至室温、抽滤、干燥得式4所示化合物，得量19.0g，收率88.5％。
[0054] 实施例7式I所示化合物Triclabendazole的合成
[0055] 室温下，向THT(180mL)中加入化合物4(21.5g,0.1mol)、TEBA(2.28g,0.01mol)、K2CO3(16.56g,0.12mol)，搅拌下，缓慢加入化合物5(19.05g,0.105mol)，加毕，升温至100℃搅拌反应3h。反应液冷却至室温，加入H2O(180mL)、搅拌10min后抽滤、干燥，所得固体用丙酮溶解，活性炭脱色，加纯化水析晶，得到式I所示化合物Triclabendazole，得量27.8g，收率77.3％，HPLC纯度为99.8％。
[0056] LC-MS(APCI):m/z＝359.2(M+1)+。
[0057] 实施例8式I所示化合物Triclabendazole的合成
[0058] 室温下，向THT(180mL)中加入化合物4(21.5g,0.1mol)、TEBA(1.82g,0.008mol)、K2CO3(15.2g,0.11mol)，搅拌下，缓慢加入化合物5(18.1g,0.1mol)，加毕，升温至90℃搅拌反应5h。反应液冷却至室温，加入H2O(180mL)、搅拌10min后抽滤、干燥，所得固体用丙酮溶解，活性炭脱色，加纯化水析晶，得到式I所示化合物Triclabendazole，得量26.5g，收率73.7％，HPLC纯度为99.5％。
[0059] 实施例9式I所示化合物Triclabendazole的合成
[0060] 室温下，向THT(180mL)中加入化合物4(21.5g,0.1mol)、TEBA(3.42g,0.015mol)、K2CO3(20.7g,0.15mol)，搅拌下，缓慢加入化合物5(23.6g,0.13mol)，加毕，升温至98℃搅拌反应4h。反应液冷却至室温，加入H2O(180mL)、搅拌10min后抽滤、干燥，所得固体用丙酮溶解，活性炭脱色，加纯化水析晶，得到式I所示化合物Triclabendazole，得量25.7g，收率71.5％，HPLC纯度为99.6％。
[0061] 实施例10式I所示化合物Triclabendazole的合成
[0062] 室温下，向THT(180mL)中加入化合物4(21.5g,0.1mol)、TEBA(4.56g,0.02mol)、K2CO3(24.84g,0.18mol)，搅拌下，缓慢加入化合物5(27.2g,0.15mol)，加毕，升温至95℃搅拌反应3h。反应液冷却至室温，加入H2O(180mL)、搅拌10min后抽滤、干燥，所得固体用丙酮溶解，活性炭脱色，加纯化水析晶，得到式I所示化合物Triclabendazole，得量24.2g，收率67.3％，HPLC纯度为97.3％。
[0063] 实施例11式I所示化合物Triclabendazole的合成
[0064] 室温下，向THT(180mL)中加入化合物4(21.5g,0.1mol)、TEBA(1.14g,0.005mol)、K2CO3(13.1g,0.095mol)，搅拌下，缓慢加入化合物5(17.8g,0.098mol)，加毕，升温至95℃搅拌反应3.5h。反应液冷却至室温，加入H2O(180mL)、搅拌10min后抽滤、干燥，所得固体用丙酮溶解，活性炭脱色，加纯化水析晶，得到式I所示化合物Triclabendazole，得量14.0g，收率38.9％，HPLC纯度为98.0％。
[0065] 在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0066] 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、
修改、替换和变型。
