一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法
专利汇可以提供一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 以2,2-二甲基-4H-1,3-二 氧 环己烯-4- 酮 和二氟溴乙酸为反应原料，原料不必具有特定 手性 构型，在一价 铜 盐和手性配体作用下，选择性合成特定构型的环化产物，且反应收率高，反应条件较Reformatsky反应更加简单、温和、环境友好；然后在弱酸性条件下 水 解 ，避免了五元环内酯的水解，减少了副反应的发生；NaBH4-I2还原体系能够选择性还原 羧酸 而对内酯不发生还原作用，还原收率高。本发明提供的2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐合成路线，操作简单、环境友好、总收率高，适于工业化生产，能够有效降低吉西他滨的生产成本。，下面是一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法专利的具体信息内容。
1.一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其特征在于，反应方程式如下所示：
包括如下步骤：
步骤A：将反应原料2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和二氟溴乙酸溶于有机溶剂中，在一价铜盐作为催化剂、手性配体存在条件下，40-120℃反应，环化得化合物A；
步骤B：向化合物A的有机溶剂中，加入酸性溶液，加热至40-70℃，待反应结束，水洗，得化合物B；
步骤C：化合物B在有机溶剂中，经NaBH4-I2体系还原，15-50℃反应，得到还原产物化合物C；
步骤D：在碱存在条件下，化合物C与苯甲酰氯在有机溶剂中反应，制得目标产物。
2.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，步骤A中，一价铜盐选自碘化亚铜、氯化亚铜；手性配体选自L-酪氨酸、手性膦配体如(S)-BINAP、(S,R)-BPPFA等；2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和二氟溴乙酸用量摩尔比为1:0.8-1.2；一价铜盐摩尔用量是2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮的5-
10％，手性配体摩尔用量是铜盐的0.1-1倍；有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMF中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，步骤B中，酸性溶液选自乙酸、三氟乙酸、稀盐酸溶液；有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，步骤C中，NaBH4摩尔用量是化合物B的2-5倍，I2摩尔用量是化合物B的1-2倍，反应温度为20-30℃，优选室温；有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，步骤D中，所述碱为吡啶、三乙胺、DMAP、DBU的一种或几种；苯甲酰氯摩尔用量是化合物C的2-5倍；有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种；反应温度为50-100℃。
6.如权利要求2所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，一价铜盐选自碘化亚铜，手性配体为L-酪氨酸，二者摩尔用量比为碘化亚铜：
L-酪氨酸1:0.8-1，反应溶剂为二氯甲烷。
7.如权利要求3所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，酸性溶液为36-38％的乙酸溶液或5-10％的盐酸溶液。
8.如权利要求4所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，NaBH4以固体形式添加至反应体系，反应一段时间后，再将I2溶液滴加至体系。
9.如权利要求5所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，所述碱为吡啶和DMAP的组合。
10.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，具体步骤是：
具体地，2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成步骤如下：
步骤A：将反应原料2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和0.8-1.2当量的二氟溴乙酸溶于二氯甲烷，碘化亚铜或氯化亚铜作为催化剂，L-酪氨酸作为手性配体，加热至回流反应，TLC监测反应进程，待反应结束，加水分层，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到环化产物A；
步骤B：将化合物A溶于氯仿，加入36％乙酸溶液，加热至50℃反应，TLC监测反应进程，待反应结束，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得化合物B；
步骤C：向化合物B的THF溶剂中，加入2-5当量的NaBH4固体，搅拌反应半小时后，滴加1-2当量的I2的THF溶液，20-30℃反应，TLC监测反应进程，待反应结束，加水淬灭，再加入二氯甲烷萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到还原产物化合物C；
步骤D：将化合物C溶于二氯甲烷，加入1-3当量吡啶和0.1-1当量DMAP，加热回流，搅拌下滴加2-4当量的苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，TLC监测反应进程，待反应结束，水洗，饱和氯化铵溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到目标产物。
一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的
合成方法
技术领域
背景技术
发明内容
具体实施方式
够控制过渡态的构型，即可能合成特定构型的产物。经过筛选，在向反应体系中加入L-酪氨酸、(S)-BINAP、(S,R)-BPPFA等手性膦配体后，产物显示了极好的手性选择性，A/A’的ee值均大于98％。
(d,1H),4.42-4.51(d,2H)；C NMR(CHCl3-d,400M)δ:171.9,165.7,133.0,131.1,129.6,
128.5,73.7,68.3,62.2；MS-ESI(m/z):377.30[M+H]+。
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