用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物和其增溶化及稳定化方法
阅读：661发布：2024-01-05
专利汇可以提供用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物和其增溶化及稳定化方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种用于 治疗 干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的 水 溶性滴眼剂组合物和其增溶化及稳定化方法，还涉及一种用于治疗干眼症的滴眼剂组合物及其制备方法，其特征在于，在一次性瑞巴派特 水溶性 滴眼剂中添加 防腐剂 及螯合剂，以在保管过程中不会发生沉淀而保持稳定，并且在用作可多次使用的滴眼剂的情况下，含有安全的成分。，下面是用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物和其增溶化及稳定化方法专利的具体信息内容。
1.一种用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物的增溶化及稳定化方法，其特征在于，其为包含瑞巴派特作为有效成分的滴眼液的制备方法，其中包括以下步骤：
步骤(a)：在选自对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯中的一种以上的防腐剂，瑞巴派特或其药学上可接受的盐，以及选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素中的一种以上的稳定剂中加入碱，然后溶解于水中，获得pH10至pH11的水溶性滴眼液；
步骤(b)：加入选自氨基己酸或氨基己酸和硼酸混合物中的任一种缓冲剂，以及选自包含山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、甘油的非离子型渗透压调节剂中的一种以上的渗透压调节剂并进行溶解，加入选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多聚磷酸、苹果酸、酒石酸、植酸的碱金属盐或其水合物中的一种以上的螯合剂并进行溶解，使用酸调节为pH7至pH8；
步骤(c)：使用针式过滤器对所述步骤(b)中获得的透明溶液进行过滤，制成无菌性溶液。
2.根据权利要求1所述的用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物的增溶化及稳定化方法，其特征在于，瑞巴派特增溶化为0.5～2.0w/v％的浓度的无色透明状态。
3.根据权利要求1所述的用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物的增溶化及稳定化方法，其特征在于，所述防腐剂的浓度为0.001～0.1w/v％。
4.根据权利要求1所述的用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物的增溶化及稳定化方法，其特征在于，将所述防腐剂溶解于高温的水中并使用。
5.根据权利要求1所述的用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物的增溶化及稳定化方法，其特征在于，所述螯合剂的浓度为0.01～5w/v％。
6.一种用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物，其特征在于，所述组合物通过权利要求1所述的方法制备，所述组合物包含：选自对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯中的一种以上的防腐剂，瑞巴派特或其药学上可接受的盐，选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素中的一种以上的稳定剂，选自氨基己酸或氨基己酸和硼酸混合物中的任一种缓冲剂，选自包含山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、甘油的非离子型渗透压调节剂中的一种以上的渗透压调节剂，以及选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多聚磷酸、苹果酸、酒石酸、植酸的碱金属盐或其水合物中的一种以上的螯合剂。
用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂
组合物和其增溶化及稳定化方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种用于治疗干眼症的可多次使用的水溶性滴眼剂组合物和其增溶化及稳定化方法，其中，将瑞巴派特溶解于水中进行增溶化，并使其保持稳定，同时含有防腐剂和添加剂成分，从而保存能力及治疗效果优异。
[0002] 本发明提供一种可多次使用的滴眼剂组合物，其目的在于，利用瑞巴派特水溶液治疗干眼症。
[0003] 韩国公开专利第10-2014-0020289号、第10-2014-0087030号、第10-2011-0027786号、授权专利第10-1271959号、授权专利第10-1692578号等中多次公开了瑞巴派特滴眼液中使用防腐剂，但是上述文献涉及瑞巴派特悬浮液制剂，在瑞巴派特水溶液中使用防腐剂而稳定地维持水溶性的技术方案还没有得到解决。
[0004] 本发明人的韩国专利第10-1840256号已获得授权，该专利涉及一种水溶液的制备方法，其中，瑞巴派特的完全是水溶液状态的滴眼液的生物利用率高，使用者无抗拒心理且使用便利，无菌性的制备及品质管理既经济又有效。
[0005] 然而，该专利涉及的是不包含防腐剂的一次性滴眼剂，一次性滴眼剂具有包装等生产单价昂贵且不能长期保管的缺点。
[0006] 这使消费者的费用负担增加，而且具有需要冷藏保管等使用不便的缺点。
[0007] 然而，难以制备利用瑞巴派特(rebamipide)作为主要成分的添加防腐剂的水溶液滴眼剂，根据防腐剂的添加需要进行稳定性、保存能力试验。
[0008] 对此，本发明人开发出一种新的可多次使用的滴眼水溶液，其中将难溶性瑞巴派特以充分高的浓度水平进行增溶化，并且使用适合滴眼剂施用途径的安全的防腐剂，从而保存能力突出，并且实现了长时间的物理化学方面的稳定化，以此完成了本发明。
背景技术
[0010] 干眼症的原因有很多种，但是治疗剂有限。
[0011] 市面上销售的干眼症治疗剂有作为免疫抑制剂的环孢霉素、促进分泌粘液质的地夸磷索(diquafosol)和瑞巴派特、防止眼干燥以及促进上皮细胞治愈的透明质酸滴眼液等。
[0012] 其中，已知瑞巴派特促进粘蛋白并分泌粘液而对干眼症有效，目前在日本以UD 2％悬浮滴眼液进行销售。
[0013] 该产品为制成白色悬浮剂的产品，具有悬浮剂中发生的灼热感、刺痛感、视线模糊现象等副作用。
[0014] 并且，在制备方面，与溶液状态的制剂相比，无法进行过滤灭菌或蒸汽灭菌，导致灭菌所需的工序设计变得复杂，并且无菌性的品质管理和保证方面存在诸多困难。
[0015] 为了克服上述问题，本发明人开发了既安全又有效的新的溶液状态的滴眼液并获得授权(韩国专利第10-1840256号)。
[0016] 然而，上述专利的水溶液滴眼剂为不包含防腐剂的一次性滴眼剂，具有一次性包装单位的生产单价昂贵且难以长期保管等缺点。
[0017] 目前，已开发并使用添加防腐剂的瑞巴派特悬浮液，但还未开发瑞巴派特水溶性滴眼剂，当添加防腐剂制成可多次使用的滴眼剂时，生产单价会下降，这可以以低廉的价格供应给消费者。
[0018] 韩国公开专利第10-2014-0020289号、第10-2014-0087030号、授权专利第10-1271959号、授权专利第10-1692578号等中多次公开了瑞巴派特悬浮液滴眼液中使用防腐剂的现有技术，但是上述文献涉及瑞巴派特悬浮液制剂，在瑞巴派特水溶液中使用防腐剂而稳定地维持水溶性的技术方案还没有得到解决。
[0020] 因此，本发明中开发成添加防腐剂的可多次使用的滴眼水溶液状态，获得在室温下保管时也具有优异的水溶性及保存性的组合物。
[0021] 并且，根据韩国药典的保存能力试验测量防腐能力的效果，获得可保持优异的保存能力的组合物。
[0022] 通过本发明的制剂能够开发出物理化学方面稳定且保存能力突出的滴眼剂。
[0023] [现有技术文献]
[0024] [专利文献]
[0025] 1.韩国公开专利第10-2014-0020289号
[0026] 2.韩国公开专利第10-2014-0087030号
[0027] 3.韩国公开专利第10-2011-0027786号
[0028] 4.授权专利第10-1271959号
[0029] 5.授权专利第10-1692578号
发明内容
[0030] 要解决的技术问题
[0031] 本发明的目的在于提供一种瑞巴派特水溶性滴眼剂组合物和其增溶化及稳定化方法，其中，考虑到现有的瑞巴派特水溶液滴眼剂为一次性滴眼剂，在该一次性滴眼剂中添加防腐剂制成可多次使用的滴眼剂，从而具有物理化学稳定性和突出的保存能力。
[0032] 本发明的目的在于通过上述制剂技术提供一种用于治疗干眼症的有效的制剂。
[0033] 技术方案
[0034] 本发明中，为了解决一次性瑞巴派特水溶性滴眼剂的问题，选择不会在一次性瑞巴派特水溶性滴眼剂中生成结晶的防腐剂，并在其中添加用于提升防腐效果的螯合剂，从而完成了本发明。
[0035] 通常在瑞巴派特水溶性滴眼剂中添加常规使用的防腐剂时会发生结晶化而导致悬浮化，因此本发明人通过多种实验对不会发生结晶化的防腐剂进行了研究，结果发现对羟基苯甲酸酯类适合于此，而且为了弥补所述防腐剂的防腐效果不足的问题，选择适当的螯合剂，从而成功开发出对人体无害、使滴眼剂的水溶性稳定化且可长期保存的瑞巴派特水溶性滴眼剂。
[0036] 本发明的药理成分瑞巴派特的浓度优选为0.5～2.0w/v％，更优选为1.0～1.5w/v％。
[0037] 根据韩国授权专利第10-1840256号中公开的组成来制备，但是增加添加防腐剂及螯合剂的工序是本发明的技术特征。
[0038] 防腐剂的使用浓度优选为0.001～0.1w/v％。
[0039] 在上述对羟基苯甲酸酯类防腐剂中，可以选择混合时瑞巴派特的主要成分不会析出且防腐效果优异的选自对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种以上并使用，优选为可用于滴眼剂的对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯的混合物。
[0040] 螯合剂的使用浓度优选为0.01～5w/v％。
[0041] 螯合剂优选为选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多聚磷酸、苹果酸、酒石酸、植酸及它们的碱金属盐及其水合物中的至少一种，更优选为选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、多聚磷酸及它们的碱金属盐中的至少一种，尤其优选为乙二胺四乙酸的碱金属盐。
[0042] 本发明人通过添加上述的防腐剂和螯合剂来制备瑞巴派特水溶性滴眼剂，从而能够发明出对人体的稳定性高且储藏稳定性优异的水溶液状态的可长期保管的新的瑞巴派特滴眼液组合物。
[0043] 本发明的用于实现增溶化和稳定化的瑞巴派特水溶性滴眼剂的制备方法大体上由以下三个步骤组成：步骤(a)：在防腐剂、瑞巴派特或其药学上可接受的盐以及稳定剂中加入碱，然后溶解于水中，获得pH 10至pH 11的溶液；步骤(b)：加入缓冲剂和渗透液调节剂并进行溶解，使用酸调节为pH 7至pH 8；步骤(c)：加入螯合剂并进行溶解。
[0044] 之后，可以适当增加用于灭菌的过滤等工序。
[0045] 根据韩国药典，对通过上述步骤制备的水溶液进行保存能力试验和稳定性试验。
[0046] 根据本发明提供添加防腐剂的用于治疗干眼症的可多次使用的增溶化瑞巴派特滴眼剂。
[0047] 有益效果
[0049] 图1为对于通过比较例1～6、实施例1的方法制备的滴眼剂的性状进行观察的结果的照片。
具体实施方式
[0050] 基于本申请人的现有授权专利韩国专利第10-1840256号，本发明的瑞巴派特水溶性滴眼液在上述专利的组合物中添加防腐剂和螯合剂，从而制备本发明的制剂。
[0051] 根据上述专利中的记载，本发明的药理成分瑞巴派特的浓度优选为0.5～2.0w/v％，更优选为1.0～1.5w/v％。
[0052] 如果瑞巴派特的浓度低于0.5w/v％，则其药效会降低，如果瑞巴派特的浓度超过2.0w/v％，则有可能会生成结晶，导致稳定性降低，其药效的提升效果也甚微。
[0053] 用于所述瑞巴派特的增溶化的增溶剂为NaOH、KOH等可用作滴眼剂的物质。
[0054] 稳定剂用于将pH调节至生物体水平而使增溶化的瑞巴派特稳定化，所述稳定剂由选自作为纤维素衍生物的羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素中的一种以上组成，使用浓度为0.1～1.0w/v％，优选为0.4～0.6w/v％。
[0055] 如果稳定剂的浓度低于0.1w/v％，则有可能会生成结晶，如果稳定剂的浓度超过1.0w/v％，则有可能会产生副作用。
[0056] 缓冲剂的功能为将瑞巴派特以增溶化状态在适合生物体的pH范围内保管时能够维持状态，多种缓冲剂中，可以单独使用氨基己酸，或者将氨基己酸和硼酸混合并使用，其使用浓度为0.1～1.0w/v％，优选为0.2～0.5w/v％。
[0057] 如果缓冲剂的浓度低于0.1w/v％，则会发生结晶化，如果缓冲剂的浓度超过1.0w/v％，则有可能会对人体产生副作用。
[0059] 如果渗透压调节剂的浓度低于0.5w/v％，则由于渗透压过低，有可能对粘膜产生副作用，如果渗透压调节剂的浓度超过10.0w/v％，则由于渗透压过高，药物的吸收力会降低，并且有可能会对人体产生副作用。
[0060] 本发明的特征在于，对于将缓冲剂和渗透压调节剂加在一起的浓度而言，整体滴眼用水溶液的渗透压为100～300mOsm，优选为130～250mOsm。
[0061] 在上述的成分中进一步添加本发明的防腐剂和螯合剂。
[0062] 防腐剂可以使用混合时瑞巴派特的主要成分不会析出且防腐效果优异的选自对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种以上，优选为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或它们的混合物。
[0063] 所述防腐剂的使用浓度优选为0.001～0.1w/v％，更优选为0.002～0.09w/v％，更优选为0.004～0.08w/v％，更优选为0.006～0.07w/v％，更优选为0.008～0.06w/v％，更优选为0.01～0.05w/v％。
[0064] 所述防腐剂为固相，因此预先溶解于高温，例如80℃以上、85℃以上、90℃以上、95℃或100℃的水中并使用。
[0065] 螯合剂用于提高防腐剂的效果，优选为选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多聚磷酸、苹果酸、酒石酸、植酸的碱金属盐或其水合物中的至少一种，更优选为选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、多聚磷酸的钠盐中的至少一种，尤其优选为乙二胺四乙酸钠盐(乙二胺四乙酸钠)。
[0066] 螯合剂的使用浓度优选为0.01～5w/v％，更优选为0.01～4w/v％，更优选为0.01～3w/v％，更优选为0.01～2w/v％，更优选为0.01～1w/v％，更优选为0.01～0.5w/v％，更优选为0.01～0.1w/v％，更优选为0.01～0.05w/v％。
[0067] 本发明中通过以下方法来制备本发明的制剂：将防腐剂加热并溶解于水中，然后在其中添加瑞巴派特或其药学上可接受的盐和稳定剂，并在添加碱而调节为pH 10至pH 11的状态下进行溶解，在其中添加缓冲剂和渗透压调节剂并进行溶解，使用酸调节为pH 7至pH 8，然后添加螯合剂并进行溶解。
[0068] 增溶化时，如果pH低于10，则瑞巴派特难以完全溶解，如果pH超过11，则由于使用过多的碱性物质，导致中和等问题，如果最终产品的pH低于7，则显示弱酸性，从而不能适应于生物体，如果pH超过8，则会对粘膜引发疼痛，或者使细胞受损。
[0070] 以下，通过实施例及试验例对本发明进行更加详细的说明。但是，下述实施例及试验例仅用于例示本发明，本发明的范围并不限定于此。
[0071] [实施例1]
[0072] 在200ml的烧瓶中加入90ml的蒸馏水、0.04g的对羟基苯甲酸甲酯、0.01g的对羟基苯甲酸丙酯，加热至100℃并进行搅拌溶解，然后进行搅拌直到蒸馏水变凉。
[0073] 上述溶液中加入0.5g的羟丙基甲基纤维素进行搅拌溶解，然后加入1.5g的瑞巴派特进行搅拌而悬浮。
[0074] 上述悬浮液中滴加4.2ml的作为增溶剂的1N NaOH溶液的同时搅拌，调节为pH 10至pH 11，使瑞巴派特全部溶解。
[0075] 上述溶液中加入0.3g的氨基己酸及2.45g的D-山梨醇进行搅拌，将渗透压调节为220mOsmol/kg～240mOsmol/kg。
[0076] 上述溶液中加入0.05g的乙二胺四乙酸钠进行搅拌溶解，然后在所获得的透明溶液中滴加1N HCl溶液，调节为pH 7至pH 8。
[0077] 在所获得的上述透明溶液中添加蒸馏水，将总体积调至100ml，获得透明溶液，然后使用具有0.2μm气孔尺寸的针式过滤器对上述透明溶液进行过滤，制成无菌性溶液。
[0078] [比较例1]
[0079] 除了实施例1中使用的防腐剂和螯合剂以外，通过与现有授权专利韩国专利第10-1840256号中记载的方法相同的方法制备滴眼液。
[0080] [比较例2]
[0081] 在200ml的烧瓶中加入90ml的蒸馏水和0.5g的羟丙基甲基纤维素进行搅拌溶解，然后加入1.5g的瑞巴派特进行搅拌而悬浮。
[0082] 上述悬浮液中滴加4.2ml的作为增溶剂的1N NaOH溶液的同时搅拌，调节为pH 10至pH 11，使瑞巴派特全部溶解。
[0083] 上述溶液中加入0.3g的氨基己酸及2.45g的D-山梨醇进行搅拌，将渗透压调节为220mOsmol/kg～240mOsmol/kg。
[0084] 上述溶液中加入0.01g的苯扎氯铵进行搅拌，但是析出结晶，形成悬浮液。在所获得的悬浮溶液中滴加1N HCL溶液，调节为pH 7至pH 8。
[0085] 在所获得的上述悬浮溶液中添加蒸馏水，将总体积调至100ml，获得悬浮溶液。
[0086] [比较例3]至[比较例5]
[0087] 如表1所示，除了使用本发明的防腐剂以外的其他防腐剂即20％葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)溶液(比较例3)、聚季铵盐-1(比较例4、5)以外，通过与比较例2相同的方法制备滴眼液。
[0088] 如同比较例2，析出结晶，形成悬浮液。
[0089] [比较例6]
[0090] 在200ml的烧瓶中加入90ml的蒸馏水、0.04g的对羟基苯甲酸甲酯、0.01g的对羟基苯甲酸丙酯，加热至100℃并进行搅拌溶解，然后进行搅拌直到蒸馏水变凉。
[0091] 上述溶液中加入0.5g的羟丙基甲基纤维素进行搅拌溶解，然后加入1.5g的瑞巴派特进行搅拌而悬浮。
[0092] 上述悬浮液中滴加4.2ml的作为增溶剂的1N NaOH溶液的同时搅拌，调节为pH 10至pH 11，使瑞巴派特全部溶解。
[0093] 上述溶液中加入0.3g的氨基己酸及2.45g的D-山梨醇进行搅拌，将渗透压调节为220mOsmol/kg～240mOsmol/kg。
[0094] 上述溶液中滴加1N HCL溶液，调节为pH 7至pH 8。
[0095] 所获得的上述透明溶液中添加蒸馏水，将总体积调至100ml，获得透明溶液，然后使用具有0.2μm气孔尺寸的针式过滤器对上述透明溶液进行过滤，制成无菌性溶液。
[0096] 所述实施例及比较例的组成成分及组成比示于表1中。
[0097] [表1]
[0098]
[0099]
[0100] [试验例1]比较例1至比较例5的性状变化
[0101] 比较例1中没有添加防腐剂时，制成透明的状态；但是在使用其他防腐剂而没有使用本发明的防腐剂的比较例2～5的情况下，在制备过程中，药物增溶之后，添加防腐剂时，主要成分发生沉淀，因此无法实现增溶化。
[0102] 另一方面，使用本发明的防腐剂的比较例6和实施例1同比较例1一样制成透明的状态。
[0103] 比较例1至比较例6和实施例1的性状变化示于图1中。
[0104] 如图1所示，可以知道可用于滴眼剂的合适的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
[0105] [试验例2]比较例6和实施例1的性状变化
[0106] 如图1所示，可以知道比较例6和实施例1维持透明的水溶液状态。
[0107] [试验例3]比较例6和实施例1的保存能力变化
[0108] 根据韩国药典的保存能力试验，使用五种菌进行试验，比较例6的滴眼液示于表2中，实施例1的滴眼液示于表3中。
[0109] 根据保存能力试验基准进行判定。
[0110] [表2]
[0111]
[0112]
[0113] [表3]
[0114]
[0115] 如表2至表3所示，可以知道比较例6和实施例1中维持透明的溶液状态，但由于实施例1中添加了螯合剂，因此保存能力突出。
[0116] 如上所述，本发明的添加防腐剂的水溶液制剂是有用的发明，其可以提供稳定性和保存能力突出、容易制备且可多次使用的滴眼液。
[0118] 因此，本技术领域具有通常知识的技术人员可以理解由此可以实现多种变形及等同的其他实施例。
[0119] 因此，本发明的真正的技术保护范围由权利要求书的技术思想所决定。
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