1．发明领域

本发明一般涉及制备哒嗪酮衍生物和一种腙醛前体的方法。

2．有关技术的描述

一些羧基取代的4-氧代-1,4-二氢哒嗪和羰烷氧基取代的4 -氧代-1,4-二氢哒嗪在本领域中已知为具有植物杀配子的活性和 植物生长调节活性。目前用于制备上述化合物的方法典型的是使用昂 贵的原料和/或导致低收率的产物。例如美国专利No.4,707,181； 5,026,880；和4,732,603公开了制备上述化合物是通过将2-苯基亚肼 基-3-氧代戊二酸酯与一种有机酰基氯在格氏试剂存在下(异丙基 氯化镁)反应的。格氏试剂是昂贵的而得到的是低产率。美国专利No. 5,189,163和5,010,192也公开了使用昂贵的原料，例如甲基-3-氧 代戊酸酯，而得到低的收率。

本发明提供了一种更有效的方法以制备哒嗪酮衍生物，它可得到 较高产率的产物并使用较低价格的原料，腙醛和重氮酯。

腙醛在上述制备羧基取代的4-氧代-1,4-二氢哒嗪和碳烷氧 基取代的4-氧代-1,4-二氢哒嗪中是有用的前体。这种腙醛，例 如4-氯苯基腙醛(乙二醛，单[(4-氯苯基)腙])，曾典型地用分批 工艺所制备，其中一种反应物被加入至反应器(5％)。但有效载荷 增加超过5％即使得反应淤浆难于混合并由此导致副产物的形成。此 外，在分批工艺中所得溶液的水含量约为80％，使得溶液难于洗涤和 处理，并造成产物的过滤非常慢。高的水含量也造成产物的非常长的 干燥时间。

一种改进的工艺以制备具有减低的水含量的腙醛将导致得到一种 溶液，它容易处理，并且减少产物过滤和干燥的时间。

                    发明概述

本发明是关于在路易斯酸存在下，通过使用重氮酯与腙醛反应而 成腙β-酮酯。在优选的实施方案中，然后将腙β-酮酯通过与烷基 酰氯在碱存在下反应，转变为哒嗪酮，随后酸化。

更具体地，本发明是关于合成具有通式Ⅲ的腙β-酮酯：

它包括将重氮酯在路易斯酸存在下与腙醛反应。

然后可将腙β-酮酯与烷基酰氯在碱存在下反应，随之酸化而制 得哒嗪酮化合物，其具有通式Ⅰ： 或通式Ⅱ： 本发明也涉及制备腙醛的一种连续工艺，它包括使肼与乙二醛相 接触，其中肼与乙二醛是以控制的速率，优选是在约10ml/分和100ml/ 分之间，同时被加入到反应器中。

                 实施方案详述

本发明一般是关于制备哒嗪酮衍生物的方法，优选是关于制备式Ⅰ 化合物的方法：

其中R1为烷基，环烷基，芳基或杂芳基；R2为烷基；和R3为烷 基或苯基。本发明方法中有用的烷基包括具有约1～12个碳原子的直 链，支链或环烷基。优选的烷基具有从1至约5个碳原子。在给出的 例子中的芳基可以是苯基并且可以被一个或多个低级烷基和/或一个 或多个卤原子如Cl,Br或F和/或低级烷氧基所取代。杂芳基包括： 呋喃基、噻吩基、吡啶基等，并可如苯基例中所述被任意取代。

在优选的实施方案中，本发明是关于制备式Ⅱ的哒嗪酮化合物： 其中R1′为烷基和/或卤素；R2′为烷基和R3′为烷基或苯基。

式Ⅰ和Ⅱ的哒嗪酮化合物具有植物杀配子的活性和植物生长调节 活性。在制备式Ⅰ和Ⅱ的哒嗪酮化合物的方法中，β-酮酯是通过将 腙醛在路易斯酸存在下与重氮酯反应而制得的。β-酮酯具有通式Ⅲ 其中R1和R2如前所述。β-酮酯也可用于合成吡唑类化合物，后者可 用于制备药物，染料和农作物保护剂。反应一般可如下描述： 其中R1和R2如前所述。

腙醛和烷基重氮酯反应以制得β-酮酯可在溶剂存在下进行。在 腙醛与重氮酯的反应中有用的溶剂包括有机溶剂如甲苯、异丙基苯、 苯、乙基苯、乙醚、二丁基醚、丁基乙基醚、氯苯、硝基苯、邻-二 氯苯，和氯化的烃如二氯甲烷和二氯乙烷。

反应Ⅰ中用于制备β-酮酯的烷基重氮酯可从市场购得，例如从 Aldrich Chemical Co.，或可按美国专利号2,490,714；2,691,649； 和2,691,650公开的方法来制备。

腙醛可以以固体或以淤浆状态加入。适用于该反应的路易斯酸如 前所述。例如，见Holmquist,C.R.,Roskamp.E.J.,J.Org.Chem, 1989,54,3258。适用于该反应的路易斯酸包括SnCl2、ZnCl2、 ZrCl4、AlCl3、TiCl4、SnCl4、ZrCl4·(THF)2、沸石、SnCl2+三苯 基甲基氯(TMSCl)和SnCl2+TMSCl。也可使用路易斯酸的混合物。 优选的路易斯酸为SnCl2和SnCl4,而路易斯酸应以催化量存在，典型 的是在约5mol％和25mol％之间。反应一般是在低于室温下的温度下 开始，典型的是在约0℃和约25℃之间，并在反应过程中逐渐地温热 至室温。腙醛和重氮酯典型地是以约化学计算量的比例加入，虽然也 可使用按腙醛对重氮酯的比例为约2∶1至约1∶2。

然后将β-酮酯用碱和烷基酰卤处理，随后酸化，以制得式Ⅰ的 化合物，如下所示： 其中R1、R2和R3如前所述，而X为卤素，优选氯或溴。

β-酮酯与烷基酰卤和碱的反应Ⅱ可在如上所述的溶剂存在下进 行。β-酮酯可在用于该反应之前纯化，或者可从反应Ⅰ不经纯化而 直接使用。在该反应中有用的碱一般如下所述，而优选的碱为 Ca(OH)2。适于该反应的优选的烷基酰基卤为丙酰氯。反应Ⅱ可在一 种下述的酰化催化剂存在下进行，如吡啶或取代的吡啶，优选4-二 甲基氨基吡啶(DMAP)，聚合物-担载的DMAP，或4-(4-甲 基-1,1-哌啶基)吡啶。在随后的酸化作用中有用的酸一般是对该 酸化作用为已知的任何酸，而该酸优选为HCl,H2SO4或H3PO4。

反应Ⅱ优选是在温度约0℃～40℃之间进行。酰卤和碱一般加入 略过量，这样酰卤对β-酮酯的比例或碱对β-酮酯的比例是在约1∶1 至约3∶1之间。可以使用的酰化作用催化剂的量是在约0～15摩尔％ 之间，优选在约8～10摩尔％之间。

在本发明的方法中可以应用的碱包括有机和无机碱。适宜的无机 碱包括第Ⅰ和Ⅱ族金属氢化物、氢氧化物和氧化物，如氢化钠、氢氧 化钙、氧化钙、氢氧化钡、氧化钡、氢氧化镁、氧化镁等。适宜的有 机碱包括烷基和芳香碱，如烷基，环烷基和芳基胺，金属氨化物和芳 香胺。适宜的烷基芳基胺包括二乙胺，三乙胺、苄胺、哌啶、哌嗪、 吡咯烷等。优选烷基胺，如三乙胺。适宜的金属氨化物包括氨化钠和 二异丙基氨化锂。适宜的芳香胺(芳香，氮杂环化合物)包括咪唑， 甲基咪唑，吡唑，吡啶，嘧啶，哒嗪等，优选吡啶类。本领域中的技 术人员会理解，在本发明的方法中也可应用其他的碱。

作为起始物，反应Ⅰ中用于制备β-酮酯的腙醛可从肼加以制备。 例如，可将取代的肼在乙二醛溶液存在下反应，形成腙醛： 其中R1如前所述。腙醛可用分批或连续工艺加以制备，优选为连续工 艺。已发现，在连续工艺中当将肼和乙二醛接触时，如将反应物以控 制的速率彼此在物理空间相接近同时加入时，生成的腙醛组合物含有 约低于50％重量的水，与此相比较分批工艺时含有约80％的水。这 种水含量的减少导致产物容易处理并且减少过滤和干燥的时间。加入 肼和乙二醛的典型流速为约10到100ml/分之间，优选在约10～50ml/ 分之间。肼对乙二醛的比例一般在约1∶1至1∶1.5之间，优选为约1∶1 和1∶1.25之间。

反应Ⅲ的连续工艺可以在任何类型的连续反应器中进行，优选在 连续搅拌罐反应器(CSTR)中。在连续工艺中腙醛合成的温度一般 是在约40℃和70℃之间，优选在约50℃～70℃间。当对反应Ⅲ应 用分批工艺时，温度一般在或低于室温，并将一反应物加入至含有另 一反应物的分批反应器中。在制备一些羧基取代的4-氧代-1,4- 二氢哒嗪和羰烷氧基取代的4-氧代-1,4-二氢哒嗪中，腙醛作为 前体也是有用的，而前二者已知具有杀配子的活性。

通式Ⅰ的化合物可用标准方法，如公开于美国专利号5,026,880 的方法转变为酸而后为盐的形式。例如，可将式Ⅰ的化合物用NaOH处理，随之用HCl酸化，而制得固体游离酸：

通过将游离酸用KOH处理，随之制备钾盐。

下述实施例被包括以说明本发明的优选的实施方案。本领域的技 术人员应会理解，在实施例中公开的技术，是按照本发明人发现的有 代表性的技术并在发明实施中运作良好，因此可被认为是构成了其实 施时优选的模式。然而，本领域的技术人员应理解，按照本发明公开 内容，在公开的具体实施方案中可做出许多改变并在不背离本发明的 精神和范围下仍能得到一样或相似的结果。

                    实施例1

本实施例阐明反应Ⅲ，在分批工艺中，由肼制备腙醛。

于100.0g(0.56mol)的4-氯苯肼盐酸盐在2000ml的水中的混 合物中，和500ml水一道加入167.7g(1.15mol)的40％乙二醛水溶 液。于15～20℃下维持搅拌淤浆4小时。然后将腙过滤并干燥，得 94g(92.5％收率)黄色固体，m.p.150-151℃。产物为乙二醛，单 [(4-氯苯基)腙]，由1H-NMR鉴定。

                    实施例2

本实施例阐明反应Ⅰ，将腙醛与重氮酯在路易斯酸存在下反应以 制备β-酮酯。

在25℃于10.3g(0.06摩尔)的腙醛(乙二醛，单[(4-氯苯基) 腙])在600ml的二氯甲烷中的淤浆中加入2.55g(0.014摩尔)的二 氯化锡。然后，加入6.78g(0.06摩尔)的重氮乙酸乙酯。将反应于 25℃搅拌18小时。用100ml二氯甲烷稀释反应混合物并向生成的混合 物加入100ml水。在搅拌5分钟后，将混合物通过硅藻土过滤，分离 出二氯甲烷层并在减压下浓缩，得到暗棕色残余物。通过从乙醚和己 烷重结晶来纯化产物，丁酸(4-[(4-氯苯基)-(1-肼基-2-亚 基)]-3-氧代-)乙酯，为黄色固体(8.20g,54.2％收率)，m.p.100 -100.5℃。

                   实施例3

本实施例阐明反应Ⅱ，其中β-酮酯与烷基酰卤反应，生成具有 通式Ⅰ的哒嗪酮化合物。

将实施例8中制得的0.5g(1.87毫摩尔)的β-酮酯在10ml的 甲苯中的溶液用0.21g(2.79毫摩尔)的Ca(OH)2处理。该淤浆于25 ℃搅拌2小时。然后缓缓加入丙酰氯(0.25g,2.79毫摩尔)，并将反 应于25℃搅拌5小时。

在该时候加入10ml的水和20ml的5N HCl，并将反应搅拌30 分钟以溶解钙盐。

分离出上层甲苯层(弃去下面水层)并于80℃加热2小时。冷却 后于减压除去多余的溶剂，得到0.57g琥珀色的固体。1H NMR显示 该产物有95％纯度(99.8％产率)。用柱层析(硅胶，50％乙酸乙 酯在己烷中)纯化180mg的粗产物，得160mg纯品4-哒嗪羧酸(2 -(4-氯苯基)-3-乙基-2,5-二氢-5-氧代)乙酯，为白 色固体，m.p.130-131℃。

                      实施例4

本实施例阐明从腙醛和重氮乙酸乙酯合成β-酮酯，以下面反应 表示：

于干燥的反应器中加入162.2g的10.0重量％的重氮乙酸乙酯在甲 苯中的溶液，和20.0g的〔(4-氯苯基)亚肼基〕乙醛。然后冷却该 淤浆至0℃。

于80分钟期间内向该冷却的淤浆加入8.09ml的1.00ml四氯化锡 在甲苯中的溶液。在加入时维持淤浆的温度低于5℃。

然后将混合物温热至室温并再搅拌2小时。反应用HPLC分析鉴 控。化学收率约为67.5％。所有的腙醛被消耗尽。

                   实施例5

本实施例阐明从β-酮酯合成二酮酯，如下面反应所示：

于22℃下从实施例4得到搅拌着的粗品反应混合物中加入8.45g 的氢氧化钙。然后将1.34g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入至反 应器中。

然后于10分钟内将丙酰氯(9.81g)加入。混合物温度由28℃升 至32℃。基于HPLC分析，加入丙酰氯后反应完全。化学收率约为90 ％。

                    实施例6

本实施例阐明了从实施例5的二酮酯合成乙酯，如下面反应所示：

于从实施例5的激烈搅拌着的粗品反应混合物中加入68ml的1.2N HCl(水液)。将该双相系统加热至80℃并于该温度下维持1小时。 基于HPLC分析反应完全。

将混合物于80℃过滤以除去混悬于水层中的不溶性物质。过滤在 1小时内完成。从有机层分出水层，而有机层(上层)(191g)含有 乙酯，然后可用于制备游离酸。水层(下层)弃去。化学收率约为90 ％。

                   实施例7

本实施例阐明通过皂化和酸化作用，合成实施例6的乙酯的游离 酸，如下面反应式所示：

于激烈搅拌的从实施例6得到的反应混合物，加入137g的15％ w/w氢氧化钠水溶液。将该双相体系加热至60℃并搅拌2小时。分层， 弃去上层有机相。下面水层(165g)用100ml异丙醇处理。

于10分钟内将50ml浓盐酸(37％重量)加入至该混合物中。于 搅拌下(30分钟)将所得的混合物冷至室温。将它过滤并用50ml异 丙醇洗涤滤饼。化学收率约为95％。在空气干燥后，分离出13g的固 体，1H和13C NMR鉴定为游离酸的纯度大于95％。

                     实施例8

本实施例说明在连续工艺中腙醛的合成，如下面反应所示：

将4-氯苯肼盐酸盐(21.77g,0.12摩尔)溶于600ml的热的去 离子(DI)水中(60℃)。然后过滤溶液以除去不溶物质，调节溶 液体积至600ml并维持在60℃。将乙二醛(40％重量比，21.75g, 0.15摩尔)在600ml水中稀释并预热至60℃，于CSTR(连续搅拌罐 反应器)中加入300ml DI水并预热至60℃。将肼以及乙二醛的溶液 连续加入至搅拌着的反应器中(搅拌速率，300rpm)，加入速率为 24ml/分。通过外部加热维持反应器中的反应温度(60℃)。用布氏 漏斗连续过滤溢流液。在完全加入乙二醛和肼溶液后，将反应混合物 于60℃再搅拌25分钟而后过滤。湿饼的颜色为浅黄色而且过滤非常 快。用DI水(每次50ml)洗涤滤饼二次并在真空下抽干。约18小时 后，湿饼的水含量为0.15％。产物的总量为20.0g(92％收率，分析 99.5％)。

这里权利要求和公开的全部组合物和方法可按照本申请公开内容 加以制备和实施而不用过多的试验。当本发明的组合物和方法以优选 的实施方案加以描述时，本领域的技术人员显然可以对组合物或者方 法，以及对这里描述的方法的步骤以及步骤的顺序做出各种改变而不 背离本发明的概念，精神和范围。更具体地说，显然一些化学的和生 理学上有关的试剂都可用于代替这里描述的试剂而获得相同的和相似 的结果。所有这些对本领域技术人员显然是相似的取代和修改被认为 是在如权利要求所定义的本发明的精神、范围和概念之中。

                    发明背景

本申请要求1996年8月30日申报的美国临时申请系列号60/024, 963和1997年4月10日申报的60/0 43,455的优先权。