作为PIM激酶抑制剂的三唑并吡啶化合物
阅读：3发布：2020-12-26
专利汇可以提供作为PIM激酶抑制剂的三唑并吡啶化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式I化合物：其中R1、R2、R3、R4和R10具有 说明书 中所给出的含义，为适用于 治疗 由PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3激酶介导的 疾病 的受体酪 氨 酸 抑制剂 。，下面是作为PIM激酶抑制剂的三唑并吡啶化合物专利的具体信息内容。
1.一种通式I的化合物
以及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：
R1为H、卤素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基(任选地被羟基取代)、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、二(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C环烷基)甲氧基、氧杂环丁烷基甲氧基(任选地被甲基取代)、(1-6C烷基)硫基、-C(=O)NRaRb、-CH2C(=O)NRcRd、或任选地被-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代的(3-6C)环烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H和(1-4C)烷基；
R2为H、卤素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-、氨基(1-6C烷基)C(=O)O-或苯基(C=O)O-取代)、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C环烷基)甲氧基、(3-6C)环烷氧基(任选地被OH取代)、氧杂环丁烷基甲氧基(任选地被甲基取代)、四氢吡喃基氧基、(1-6C烷基)硫基、羟基(2-6C烷基)硫基、(1-3C烷基硫基)(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr1、-C(=O)NReRf、-NReC(=O)Rf、氧杂环丁烷基、或任选地被-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代的环丙基；
或R1和R2与其所连接的原子一起形成具有1至2个独立地选自O和N的环杂原子的
5元至6元杂环，其中所述环任选地被(1-4C)烷基取代；
hetAr1为5元至6元杂芳基环，所述杂芳基环具有一个或两个环氮原子且任选地被一个或多个选自(1-6C)烷基的基团取代；
Re和Rf独立地为H、(1-6C)烷基、或任选地被(1-4C)烷基取代的环丙基；
R3为H、卤素或(1-6C)烷基；
R4为
5
R 为CF3、CH2F、CHF2、甲基或乙基；
5a
R 为H或甲基；
5 5a
或R 和R 与其所连接的原子一起形成环丙基环；
6
R 为H、NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羟基(1-6C烷基)NH-、(3-6C环烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-(任选地被5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基取代)、或氨基(1-6C)烷基-；
7
R 为H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；
6 7
或R 和R 与其所连接的原子一起形成具有环氮原子的5元至6元螺环杂环；
8
R 为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，或
6 8
R 和R 与其所连接的碳原子一起形成任选地被NH2取代的环丙基环；
9
R 为H，或
6 9 6 9
R 和R 一起形成具有式-CH2NH-的连接基团，所述连接基团连接R 和R 所连接的碳原子；并且
10
R 为H或卤素。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
1
R 为H、卤素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基(任选地被羟基取代)、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、二(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C环烷基)甲氧基、氧杂环丁烷基甲氧基(任选地被甲基a b c d
取代)、(1-6C烷基)硫基、-C(=O)NRR、-CH2C(=O)NRR、或任选地被-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代的(3-6C)环烷基；
a b c d
R、R、R 和R 独立地选自H和(1-4C)烷基；
2
R 为H、卤素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取代)、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C环烷基)甲氧基、氧杂环丁烷基甲氧基(任选地被甲基取代)、四氢吡喃基氧基、(1-6C烷基)硫基、羟基
1 e f e
(2-6C烷基)硫基、(1-3C烷基硫基)(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr、-C(=O)NRR、-NRC(=O)f
R、或任选地被-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代的环丙基；
1 2
或R 和R 与其所连接的原子一起形成具有1至2个独立地选自O和N的环杂原子的
5元至6元杂环，其中所述环任选地被(1-4C)烷基取代；
1
hetAr 为5元至6元杂芳基环，所述杂芳基环具有一个或两个环氮原子且任选地被一e f
个或多个选自(1-6C)烷基的基团取代；R 和R 独立地为H、(1-6C)烷基、或任选地被(1-4C)烷基取代的环丙基；
3
R 为H、卤素或(1-6C)烷基；
4
R 为
R5为CF3、CH2F、CHF2、甲基或乙基；
5a
R 为H或甲基；
5 5a
或R 和R 与其所连接的原子一起形成环丙基环；
6
R 为H、-NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羟基(1-6C烷基)NH-、(3-6C环烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-或氨基(1-6C)烷基-；
7
R 为H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；
6 7
或R 和R 与其所连接的原子一起形成具有环氮原子的5元至6元螺环杂环；
8
R 为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，或
6 8
R 和R 与其所连接的碳原子一起形成任选地被NH2取代的环丙基环；
9
R 为H，或
6 9 6 9
R 和R 一起形成具有式-CH2NH-的连接基团，所述连接基团连接R 和R 所连接的碳原子；以及
10
R 为H。
1
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R 选自H、(1-6C)烷基、任选地被-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代的(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基和(3-6C)环烷基甲氧基。
1
4.如权利要求3所述的化合物，其中R 选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-乙氧基乙氧基、
1,3-二甲氧基丙-2-基氧基和环丙基甲氧基。
1
5.如权利要求4所述的化合物，其中R 为H。
1
6.如权利要求4所述的化合物，其中R 为(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基。
1
7.如权利要求1所述的化合物，其中R 选自卤素、CN、OH、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、氧杂环丁烷基甲氧基(任选地被甲基取代)、(1-6C烷基)硫a b c d
基、-C(=O)NRR 和-CH2C(=O)NRR。
2
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R 选自H、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羟基(2-6C)烷氧基、和任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取代的(1-6C)烷氧基。
2
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R 选自H、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基和2-羟基乙氧基。
2
10.如权利要求9所述的化合物，其中R 为H。
2
11.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R 选自卤素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C环烷基)甲氧基、氧杂环丁烷基甲氧基(任选地被甲基取代)、四氢吡喃基氧基、(1-6C烷基)
1
硫基、羟基(2-6C烷基)硫基、(1-3C烷基硫基)(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr、-C(=O)e f e f
NRR、-NRC(=O)R、和任选地被-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代的环丙基。
1 2
12.如权利要求1或2所述的化合物，其中R 和R 与其所连接的原子一起形成具有1至2个独立地选自O和N的环杂原子的5元至6元杂环，其中所述环任选地被(1-4C)烷基取代。
3
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R 选自H、F和甲基。
3
14.如权利要求13所述的化合物，其中R 为H。
3
15.如权利要求13所述的化合物，其中R 为F。
5
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R 为CF3、CH2F、CHF2、甲基或乙基
5a
且R 为H。
5 5a
17.如权利要求16所述的化合物，其中R 为CF3且R 为H。
5
18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R 为CF3、CH2F、CHF2、甲基或乙基
5a
且R 为甲基。
5 5a
19.如权利要求15所述的化合物，其中R 为甲基且R 为H。
6
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R 选自H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(环丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-和NH2CH2-。
6
21.如权利要求20所述的化合物，其中R 为NH2。
7
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R 选自H、甲基、乙基、FCH2-和HOCH2-。
7
23.如权利要求22所述的化合物，其中R 为H。
7
24.如权利要求23所述的化合物，其中R 为甲基。
6 7
25.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R 和R 与其所连接的原子一起形成具有环氮原子的5元至6元螺环杂环。
8
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R 选自H、F、OH或-OMe。
8
27.如权利要求26所述的化合物，其中R 为H。
6 8
28.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R 和R 与其所连接的碳原子一起形成任选地被NH2取代的环丙基环。
9
29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R 为H。
6 9
30.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R 和R 一起形成具有
6 9
式-CH2NH-的连接基团，所述连接基团连接R 和R 所连接的碳原子。
10
31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R 为H。
10
32.如权利要求1或3至30中任一项所述的化合物，其中R 为氟。
33.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自实施例1至328中的任一者。
34.一种组合物，其包含如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
35.一种如权利要求1至33中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗炎症性疾病或自体免疫性疾病。
36.如权利要求35所述的化合物，其中所述炎症性疾病或自体免疫性疾病为多发性硬化症、狼疮、炎症性肠病或类风湿性关节炎。
37.一种如权利要求1至33中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
38.一种治疗哺乳动物的PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3激酶介导的病状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至33中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
39.一种治疗哺乳动物的炎症性病症或自体免疫性病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至33中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述炎症性疾病或自体免疫性疾病为多发性硬化症、狼疮、炎症性肠病或类风湿性关节炎。
41.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用如权利要求
1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
42.一种用于制备如权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括：
(a)使式II的相应化合物或其受到保护的衍生物
4
其中R 如针对式I所定义，与具有式III的相应化合物或其受到保护的衍生物
其中R1、R2和R3如针对式I所定义，在有机超价碘试剂存在下反应；或
(b)对于其中R2为hetAr1或任选地被-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代的环丙基环的式I化合物来说，使具有式IV的相应化合物或其受到保护的衍生物：
1 3 4
其中R、R 和R 如针对式I所定义，分别与具有下式的试剂反应
1
其中hetAr 如针对式I所定义，Cyc为任选地被-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代的环x y x y
丙基，且R 和R 为H或(1-6C)烷基，或R 和R 与其所连接的原子一起形成任选地被1至
4个选自(1-3C烷基)的取代基取代的5元至6元环，其中所述反应在钯催化剂存在下且任选地在碱和配体存在下进行；或
2 e f
(c)对于其中R 为-NRC(=O)R 的式I化合物来说，使具有式IV的相应化合物或其受到保护的衍生物：
其中R1、R3和R4如针对式I所定义，与具有式HNReC(=O)Rf的试剂在碱和金属催化剂存在下反应；或
(d)对于其中R2为(1-6C烷基)硫基或羟基(2-6C烷基)硫基的式I化合物来说，使具有式IV的相应化合物或其受到保护的衍生物：
1 2 3 4
其中R、R、R 和R 如针对式I所定义，分别与具有式HS(1-6C烷基)或HS(1-6C烷基)OH的试剂在碱存在下反应；或
2 e f
(e)对于其中R 为-C(=O)NRR 的式I化合物来说，使具有式V的相应化合物或其受到保护的衍生物：
其中R1、R3和R4如针对式I所定义，与具有式HNReRf的试剂在碱和偶合试剂存在下偶合，其中Re和Rf如针对式I所定义；或
(f)对于其中R1为-CH2C(=O)NRcRd的式I化合物来说，使具有式VI的相应化合物或其受到保护的衍生物
2 3 4 c d
其中R、R 和R 如针对式I所定义，与具有式HNRR 的试剂在碱和偶合试剂存在下偶c d
合，其中R 和R 如针对式I所定义，或
2
(g)对于其中R 为被(1-6C烷基)C(=O)O-取代的(1-6C)烷氧基的式I化合物来说，使具有式VII的相应化合物或其受到保护的衍生物
1 3 4
其中R、R 和R 如针对式I所定义，与(1-6C)烷基酸酐或(1-6C)烷基酰氯在碱存在下偶合；或
2
(h)对于其中R 为被氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取代的(1-6C)烷氧基的式I化合物来说，使具有式VII的相应化合物或其受到保护的衍生物
其中R1、R3和R4如针对式I所定义，与具有式P1NH(1-6C烷基)C(=O)OH的化合物在碱和偶合试剂存在下偶合，其中P1为H或胺保护基；或
(i)对于其中R4为具有以下结构的部分的式I化合物来说，
5 5a 7 8 9
其中R、R 和R 如针对式I所定义，R 为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，且R 为H，使具有式VIII的相应化合物
其中R1、R2、R3、R5、R5a和R7如针对式I所定义，R8为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，且R9为H，与(1-6C)烷基羧酸酸酐或(1-6C)烷基羧酰氯在碱存在下反应；或
(j)对于其中R4为具有以下结构的部分的式I化合物来说，
5 5a 7 8 9
其中R、R 和R 如针对式I所定义，R 为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，且R 为H，使具有式VIII的相应化合物
其中R1、R2、R3、R5、R5a和R7如针对式I所定义，R8为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，且R9为H，与(1-6C)醛或受到保护的(1-6C)醛在催化剂和碱存在下反应，随后用还原剂处理；
或
(k)对于其中R4为具有以下结构的部分的式I化合物来说，
5 5a 7 8 9
其中R、R 和R 如针对式I所定义，R 为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，且R 为H，使具有式VIII的相应化合物
其中R1、R2、R3、R5、R5a和R7如针对式I所定义，R8为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，且R9为H，在具有式HC(=O)(1-5C烷基)的试剂和还原剂存在下反应；或
(l)对于其中R4为具有以下结构的部分的式I化合物来说，
7 8 9 2
其中R 如针对式I所定义，R 为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，R 为H，且P 为H或胺保护基，使具有式IX的相应化合物
1 2 3
其中R、R 和R 如针对式I所定义，在路易斯酸存在下反应，随后用还原剂处理；以及除去任何一个或多个保护基，且需要时形成盐。
43.一种具有式II-A的化合物，
3 7
包括其对映异构体和非对映异构体，其中P 为H或胺保护基且R 为H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。
7
44.如权利要求43所述的化合物，其中R 为H或(1-6C)烷基。
7
45.如权利要求44所述的化合物，其中R 为H或甲基。
作为PIM激酶抑制剂的三唑并吡啶化合物
技术领域
[0001] 本发明涉及新颖化合物、包含所述化合物的药物组合物，用于制造所述化合物的方法以及所述化合物在疗法中的用途。更具体地说，本发明涉及适用于治疗和预防可用PIM激酶抑制剂治疗的疾病的某些三唑并吡啶化合物，所述疾病包括由PIM激酶介导的疾病。已发现本发明的特定化合物可作为PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3的抑制剂。
背景技术
[0002] 蛋白质激酶构成负责控制大批细胞过程的结构上相关的酶的家族。
[0003] PIM激酶亚家族由三个不同的丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶亚型(PIM-1、PIM-2和PIM-3)组成，所述亚型属于钙调蛋白依赖性蛋白质激酶相关(calmodulin-dependent protein kinase-related；CAMK)组。PIM-2和PIM-3在氨基酸层面上分别与PIM-1有58%和69%相同。
[0004] PIM-1的过度表达已报道于各种人淋巴瘤和急性白血病中(Amson,R.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1989，86：8857-8861)。PIM-1已显示出与c-Myc协同作用来驱动淋巴瘤生成(Breuer M.等，Nature，1989，340；61-63)，并且在T细胞发育中的细胞因子信号传递中起重要作用(Schmidt,T.等，EMBO J，1998，17：5349-5359)。另外，有证据表明：PIM-1过度表达于前列腺肿瘤和人前列腺癌中(Valdman,A.等，The Prostate,2004，60：
367-371；Cibull,T.L.等，J.Clin.Pathol.，2006，59：285-288)并且可用作识别前列腺癌的有用生物标志物(Dhanasekaran,S.M.等，Nature，2001，412(13)：822-826)。PIM-1已显示出对造血细胞的IL-6介导的增殖很重要(Hirano,T.等，Oncogene2000，19：2548-2556)，以及对STAT3介导的细胞周期进程很重要(Shirogane,T.等，Immunity1999，11：709)。
367-371；Cibull,T.L.等，J.Clin.Pathol.，2006，59：285-288)并且可用作识别前列腺癌的有用生物标志物(Dhanasekaran,S.M.等，Nature，2001，412(13)：822-826)。PIM-1已显示出对造血细胞的IL-6介导的增殖很重要(Hirano,T.等，Oncogene2000，19：2548-2556)，以及对STAT3介导的细胞周期进程很重要(Shirogane,T.等，Immunity1999，11：709)。
[0005] 近来，已发现：PIM-1由Flt-3上调并且可能在Flt-3介导的细胞存活中起重要作用(Kim,K.T.等，Neoplasia，2005，105(4)：1759-1767)。由于Flt-3本身与如AML等白血病有关，所以附加敲除PIM-1可能为适用于治疗由Flt-3或各种突变驱动的白血病的方法。因此，PIM-1抑制剂可能适用作用于诸如血液癌症等多种癌症的治疗剂。
[0006] PIM-2为参与细胞增殖和防止细胞凋亡的高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶(Baytel等，Biochim.Biophys.Acta Gene Struct.Expr.1442：274(1998))。PIM-2在AML、CLL和(有可能)前列腺癌中受到上调。
[0007] PIM-3为在胰腺癌、肝癌和结肠癌中识别出来的原致癌基因，并且为细胞凋亡调节因子(Popivanova,B.等，Cancer Sci.，98(3)：321(2007))。
[0008] 基于PIM激酶直接涉及STAT3/5活化下游的多种癌症中，预期抑制PIM激酶将会导致对多种癌细胞类型的增殖和存活产生抑制。接着预期这将对患有多种癌症(实体肿瘤和血液学环境两者)以及其它由PIM激酶信号传递介导的病状的癌症患者提供治疗效益。
[0009] 除了上文详述的恶性细胞之外，PIM激酶还表达于造血源性细胞系和造血源性初级细胞中，包括免疫系统细胞，诸如B细胞、T细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和树突状细胞。PIM激酶的表达可由(例如)利用Jak/Stat信号传递的细胞因子诱导，所述细胞因子诸如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-15、GM-CSF、IFNα、IFNγ、红血球生成素、血小板生成素和催乳激素，并且造血源性细胞的产生、分化、维持和活化依赖于这些细胞因子。此外，已显示PIM蛋白质为由T细胞受体和IL-2信号传递介导的外周T细胞的有效增殖所需要。(Mikkers等，Mol.Cell Biol.，2004，6104)。尽管在免疫学环境中PIM激酶的确切作用机制尚有待充分确定，但据报道PIM激酶使细胞增殖、分化和存活中所涉及的多种底物磷酸化(Bullock等，J.Biol.Chem.，2005280：41675；Chen等，PNAS200299：2175；Dautry等，J.Biol.Chem.1998263：17615)。
[0010] 慢性和急性炎症性以及自体免疫性疾病与促炎症细胞因子的过度产生和对抗身体自身组织的免疫细胞的活化有关。然而，这些疾病中有许多不能利用当前的疗法充分治疗和/或这些疗法具有显著的副作用/风险。
[0011] 自体免疫性疾病的特定实例为多发性硬化症(multiple sclerosis；MS)。MS为进行性中枢神经系统(CNS)炎症性自体免疫性疾病，其中免疫系统发动针对CNS组分的反应。所产生的对轴突和神经的损伤会导致进行性神经障碍和显著的失能。MS在世界范围内影响的人数超过两百五十万人(www.nationalmssociety.org)；然而许多当前疗法仅为中等有效且具有可疑的风险因素。
[0012] 因此，依旧需要用于治疗自体免疫性和炎症性疾病的化合物和方法。
发明内容
[0014] 现已发现在三唑并吡啶环的3位上带有喹啉基团的[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶化合物为PIM激酶(尤其为PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3激酶)的抑制剂，所述抑制剂适用于治疗诸如癌症和炎症性疾病等疾病。
[0015] 更具体地说，本发明的一个方面提供式I化合物：
[0016]
[0017] 以及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4和R10如本文中所定义。
[0018] 本发明的另一个方面提供式I化合物，所述化合物具有式IA：
[0019]
[0020] 以及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1、R2、R3和R4如本文中所定义。
[0021] 本发明的另一个方面提供预防或治疗由PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3调节的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物，或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐。所述疾病和病症的实例包括(但不限于)免疫细胞相关疾病和病症，诸如炎症性和自体免疫性疾病。
[0022] 本发明的另一个方面提供包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0023] 本发明的另一个方面提供用于疗法中的本发明化合物。
[0024] 本发明的另一个方面提供用于治疗免疫细胞相关疾病的本发明化合物。在一个实施方案中，免疫细胞相关疾病为炎症性疾病。在一个实施方案中，免疫细胞相关疾病为自体免疫性疾病。
[0025] 本发明的另一个方面提供用于治疗癌症的本发明化合物。
[0026] 本发明的另一个方面提供本发明化合物用于制造用于治疗免疫细胞相关疾病和病症(诸如，炎症性和自体免疫性疾病)的药剂的用途。
[0027] 本发明的另一个方面提供本发明化合物用于制造用于治疗癌症的药剂的用途。
[0028] 本发明的另一个方面提供用于制备式I化合物的中间体。
[0029] 本发明的另一个方面包括本发明化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
具体实施方式
[0030] 本文提供了化合物和其药用制剂，它们可能适用于治疗由PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3调节的疾病、病状和/或病症。
[0031] 一个实施方案提供式I化合物，所述化合物具有下式：
[0032]
[0033] 以及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：
[0034] R1为H、卤素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基(任选地被羟基取代)、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、二(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C环烷基)甲氧基、氧杂环丁烷基甲氧基(任选a b c d地被甲基取代)、(1-6C烷基)硫基、-C(=O)NRR、-CH2C(=O)NRR、或(3-6C)环烷基(任选地被-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代)；
[0035] Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H和(1-4C)烷基；
[0036] R2为H、卤素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-、氨基(1-6C烷基)C(=O)O-或苯基(C=O)O-取代)、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C环烷基)甲氧基、(3-6C)环烷氧基(任选地被OH取代)、氧杂环丁烷基甲氧基(任选地被甲基取代)、四氢吡喃基氧基、(1-6C烷基)硫基、羟基(2-6C烷基)硫基、(1-3C烷基硫基)1 e f e f
(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr、-C(=O)NRR、-NRC(=O)R、氧杂环丁烷基、或环丙基(任选地被-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代)；
(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr、-C(=O)NRR、-NRC(=O)R、氧杂环丁烷基、或环丙基(任选地被-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代)；
[0037] 或R1和R2与其所连接的原子一起形成具有1至2个独立地选自O和N的环杂原子的5元至6元杂环，其中所述环任选地被(1-4C)烷基取代；
[0038] hetAr1为5元至6元杂芳基环，所述杂芳基环具有一个或两个环氮原子且任选地被一个或多个选自(1-6C)烷基的基团取代；
[0039] Re和Rf独立地为H、(1-6C)烷基、或任选地被(1-4C)烷基取代的环丙基；
[0040] R3为H、卤素或(1-6C)烷基；
[0041] R4为
[0042]5
[0043] R 为CF3、CH2F、CHF2、甲基或乙基；5a
[0044] R 为H或甲基；5 5a
[0045] 或R 和R 与其所连接的原子一起形成环丙基环；6
[0046] R 为H、NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羟基(1-6C烷基)NH-、(3-6C环烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-(任选地被5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基取代)、或氨基(1-6C)烷基-；7
[0047] R 为H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；6 7
[0048] 或R 和R 与其所连接的原子一起形成具有环氮原子的5元至6元螺环杂环；8
[0049] R 为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，或6 8
[0051] R 为H，或6 9 6 9
[0052] R 和R 一起形成具有式-CH2NH-的连接基团，所述连接基团连接R 和R 所连接的碳原子；以及
[0053] R10为H或卤素。
[0054] 在一个实施方案中，式I化合物包括具有式IA的化合物：
[0055]
[0056] 以及其立体异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：
[0057] R1为H、卤素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基(任选地被羟基取代)、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、二(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C环烷基)甲氧基、氧杂环丁烷基甲氧基(任选a b c d地被甲基取代)、(1-6C烷基)硫基、-C(=O)NRR、-CH2C(=O)NRR、或(3-6C)环烷基(任选地被-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代)；
[0058] Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H和(1-4C)烷基；
[0059] R2为H、卤素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取代)、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C环烷基)甲氧基、氧杂环丁烷基甲氧基(任选地被甲基取代)、四氢吡喃基氧基、(1-6C烷基)硫基、羟基1 e f e
(2-6C烷基)硫基、(1-3C烷基硫基)(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr、-C(=O)NRR、-NRC(=O)f
R、或环丙基(任选地被-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代)；
(2-6C烷基)硫基、(1-3C烷基硫基)(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr、-C(=O)NRR、-NRC(=O)f
R、或环丙基(任选地被-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代)；
[0060] 或R1和R2与其所连接的原子一起形成具有1至2个独立地选自O和N的环杂原子的5元至6元杂环，其中所述环任选地被(1-4C)烷基取代；
[0061] hetAr1为5元至6元杂芳基环，所述杂芳基环具有一个或两个环氮原子且任选地被一个或多个选自(1-6C)烷基的基团取代；
[0062] Re和Rf独立地为H、(1-6C)烷基、或任选地被(1-4C)烷基取代的环丙基；
[0063] R3为H、卤素或(1-6C)烷基；
[0064] R4为
[0065]
[0066] R5为CF3、CH2F、CHF2、甲基或乙基；
[0067] R5a为H或甲基；
[0068] 或R5和R5a与其所连接的原子一起形成环丙基环；
[0069] R6为H、NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羟基(1-6C烷基)NH-、(3-6C环烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-或氨基(1-6C)烷基-；
[0070] R7为H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；
[0071] 或R6和R7与其所连接的原子一起形成具有环氮原子的5元至6元螺环杂环；
[0072] R8为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，或
[0073] R6和R8与其所连接的碳原子一起形成任选地被NH2取代的环丙基环；以及[0074] R9为H，或
[0075] R6和R9一起形成具有式-CH2NH-的连接基团，所述连接基团连接R6和R9所连接的碳原子。
[0076] 如本文所用，术语“(1-6C)烷基”、“(1-4C)烷基”和“(1-3C)烷基”分别表示具有一个至六个碳原子、一个至四个碳原子、和一个至三个碳原子的饱和直链或支链单价烃基团。实例包括(但不限于)：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2,2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
[0077] 如本文所用，术语“氟(1-6C)烷基”、“羟基(1-6C)烷基”、“氰基(1-6C)烷基”、“氨基(1-6C)烷基”和“(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基”表示如本文所定义的(1-6C)烷基，其中一个氢原子置换为氟或羟基、氰基(N≡C-)、氨基或(1-3C)烷氧基。
[0078] 如本文所用，术语“二氟(1-6C)烷基”表示如本文所定义的(1-6C)烷基，其中两个氢原子各自置换为氟。
[0079] 如本文所用，术语“三氟(1-6C)烷基”表示如本文所定义的(1-6C)烷基，其中三个氢原子各自置换为氟。
[0080] 如本文所用，术语“二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基”表示如本文所定义的(1-6C)烷基，其中烷基部分上的两个氢原子各自置换为(1-3C)烷氧基。
[0081] 如本文所用，术语“(1-6C)烷氧基”和“(1-4C)烷氧基”和“(2-6C)烷氧基”分别表示具有一个至六个碳原子、一个至四个碳原子、或两个至六个碳原子的饱和直链或支链单价烷基醚基团，其中术语“烷基”如上文所定义且基团位于氧原子上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
[0082] 如本文所用，术语“氟(1-6C)烷氧基”、“二氟(1-6C)烷氧基”和“三氟(1-6C)烷氧基”表示如本文所定义的(1-6C)烷氧基，其中烷氧基的一个、两个或三个氢原子各自分别置换为氟。
[0083] 如本文所用，术语“羟基(2-6C)烷氧基”、“氰基(1-6C)烷氧基”和“(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基”表示如本文所定义的(2-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基，其中烷氧基的一个氢原子分别置换为羟基、氰基(N≡C-)或(1-3C)烷氧基。
[0084] 如本文所用，术语“(3-6C)环烷基”表示环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环。
[0085] 如本文所用，术语“(3-6C环烷基)甲氧基”表示甲氧基基团，其中一个氢原子置换为如本文所定义的(3-6C环烷基)基团。
[0086] 如本文所用，术语“(1-6C烷基)硫基”、“(1-4C烷基)硫基”和“(1-3C烷基)硫基”分别表示(1-6C烷基)S-、(1-4C烷基)S-或(1-3C烷基)S-基团，其中基团位于硫原子上且(1-6C烷基)部分如上文所定义。实例包括甲基硫基(CH3S-)、乙基硫基(CH2CH2S-)和异丙基硫基((CH3)2CHS-)。
[0087] 如本文所用，术语“(1-3C烷基硫基)(2-6C)烷氧基”和“(1-3C烷基硫基)(2-4C)烷氧基”分别表示(2-6C)烷氧基或(2-4C)烷氧基，其中烷氧基的碳原子被如本文所定义的(1-3C烷基)硫基取代。
[0088] 如本文所用，术语“羟基(2-6C烷基)硫基”表示如本文所定义的(2-6C烷基)硫基，其中一个氢原子置换为羟基。
[0089] 如本文所用，术语“氧杂环丁烷基甲氧基”表示甲氧基基团，其中一个氢原子置换为氧杂环丁烷基。
[0090] 如本文所用，术语“卤素”意谓F、Cl、Br或I。
[0091] 在使用措辞描述取代基时，取代基中最右边描述的组分为具有自由价的组分。为进行说明，环丙基甲氧基表示甲氧基基团，其中基团位于氧原子上且甲氧基基团的碳原子被环丙基取代，如下所示：
[0092]
[0093] 在一个实施方案中，R1为H。
[0094] 在一个实施方案中，R1为卤素。在一个实施方案中，R1选自F和Cl。在一个实施方案中，R1为F。在一个实施方案中，R1为Cl。
[0095] 在一个实施方案中，R1为CN。
[0096] 在一个实施方案中，R1为OH。
[0097] 在一个实施方案中，R1为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1为(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R1选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
[0098] 在一个实施方案中，R1为氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1为氟(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R1为氟甲基。
[0099] 在一个实施方案中，R1为二氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1为二氟(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R1为二氟甲基。
[0100] 在一个实施方案中，R1为三氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1为三氟(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R1为三氟甲基。
[0101] 在一个实施方案中，R1为羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1为4-羟基-2-甲基丁-2-基、2-羟基丙-2-基和3-羟基-2-甲基丙-2-基，其分别可以由以下结构表示：
[0102]
[0103] 在一个实施方案中，R1为氰基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1为氰基(1-4C)1
烷基。在一个实施方案中，R 为2-氰基丙-2-基，且可以由以下结构表示：
烷基。在一个实施方案中，R 为2-氰基丙-2-基，且可以由以下结构表示：
[0104]
[0105] 在一个实施方案中，R1为任选地被羟基取代的(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在一1 1
个实施方案中，R 为(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R 为2-甲氧基乙基、
1-甲基-3-甲氧基丙-2-基或甲氧基甲基，其可以由以下结构表示：
个实施方案中，R 为(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R 为2-甲氧基乙基、
1-甲基-3-甲氧基丙-2-基或甲氧基甲基，其可以由以下结构表示：
[0106]
[0107] 在一个实施方案中，R1为二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R11
为二(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R 为被两个甲氧基取代的(1-4C)烷
1
基。在一个实施方案中，R 为1,3-二甲氧基-2-甲基丙-2-基，其可以由以下结构表示：
为二(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R 为被两个甲氧基取代的(1-4C)烷
1
基。在一个实施方案中，R 为1,3-二甲氧基-2-甲基丙-2-基，其可以由以下结构表示：
[0108]1 1
[0109] 在一个实施方案中，R 为(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为(1-4C)烷氧1
基。在一个实施方案中，R 为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
1 1
基。在一个实施方案中，R 为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
1 1
[0110] 在一个实施方案中，R 为氟(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为氟(1-4C)烷1
氧基。在一个实施方案中，R 为氟甲氧基。
1 1
氧基。在一个实施方案中，R 为氟甲氧基。
1 1
[0111] 在一个实施方案中，R 为二氟(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为二氟(1-4C)1
烷氧基。在一个实施方案中，R 为二氟甲氧基。
1 1
烷氧基。在一个实施方案中，R 为二氟甲氧基。
1 1
[0112] 在一个实施方案中，R 为三氟(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为三氟(1-4C)1
烷氧基。在一个实施方案中，R 为三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。在一个实施方案中，
1
R 为三氟甲氧基。
1 1
烷氧基。在一个实施方案中，R 为三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。在一个实施方案中，
1
R 为三氟甲氧基。
1 1
[0113] 在一个实施方案中，R 为羟基(2-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为羟基(2-4C)1
烷氧基。在一个实施方案中，R 为2-羟基乙氧基、2-羟基异丙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基或3-羟基丙氧基，其分别可以由以下结构表示：
烷氧基。在一个实施方案中，R 为2-羟基乙氧基、2-羟基异丙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基或3-羟基丙氧基，其分别可以由以下结构表示：
[0114]
[0115] 在一个实施方案中，R1为氰基(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R1为氰基(1-4C)1
烷氧基。在一个实施方案中，R 为氰基甲氧基，其可以由以下结构表示：
烷氧基。在一个实施方案中，R 为氰基甲氧基，其可以由以下结构表示：
[0116]
[0117] 在一个实施方案中，R1为(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R1为1
(1-3C烷氧基)(2-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为被甲氧基取代的(2-4C)烷氧基。
1
在一个实施方案中，R 为2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲基-2-甲氧基丙氧基或2-甲基-3-甲氧基丙氧基，其分别可以由以下结构表示：
(1-3C烷氧基)(2-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为被甲氧基取代的(2-4C)烷氧基。
1
在一个实施方案中，R 为2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲基-2-甲氧基丙氧基或2-甲基-3-甲氧基丙氧基，其分别可以由以下结构表示：
[0118]
[0119] 在一个实施方案中，R1为二(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R1为二(1-3C烷氧基)(2-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R1为1,3-二甲氧基丙-2-基氧基，其可以由以下结构表示：
[0120]
[0121] 在一个实施方案中，R1为(3-6C环烷基)甲氧基。在一个实施方案中，R1为环丙基甲氧基，其可以由以下结构表示：
[0122]
[0123] 在一个实施方案中，R1为任选地被甲基取代的氧杂环丁烷基甲氧基。在一个实施1
方案中，R 为(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基，其可以由以下结构表示：
方案中，R 为(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基，其可以由以下结构表示：
[0124]
[0125] 在一个实施方案中，R1为(1-6C烷基)硫基。在一个实施方案中，R1为(1-4C烷1
基)硫基。在一个实施方案中，R 为乙基硫基，其可以由以下结构表示：
基)硫基。在一个实施方案中，R 为乙基硫基，其可以由以下结构表示：
[0126]1 a b a
[0127] 在一个实施方案中，R 为C(=O)NRR。在一个实施方案中，R 为氢。在一个实施方a a b案中，R 为(1-6C烷基)。在一个实施方案中，R 为(1-4C烷基)。在一个实施方案中，Rb b
为氢。在一个实施方案中，R 为(1-6C烷基)。在一个实施方案中，R 为(1-4C烷基)。在b 1
一个实施方案中，R 为甲基或异丙基。在一个实施方案中，R 为-C(=O)NHCH(CH3)2。
1 c d c
为氢。在一个实施方案中，R 为(1-6C烷基)。在一个实施方案中，R 为(1-4C烷基)。在b 1
一个实施方案中，R 为甲基或异丙基。在一个实施方案中，R 为-C(=O)NHCH(CH3)2。
1 c d c
[0128] 在一个实施方案中，R 为CH2C(=O)NRR。在一个实施方案中，R 为氢。在一个实c c施方案中，R 为(1-6C烷基)。在一个实施方案中，R 为(1-4C烷基)。在一个实施方案中，c d d
R 为甲基。在一个实施方案中，R 为氢。在一个实施方案中，R 为(1-6C烷基)。在一个实d d
施方案中，R 为(1-4C烷基)。在一个实施方案中，R 为甲基、乙基或异丙基。在一个实施
1
方案中，R 为-CH2(C=O)NHCH2CH3或-CH2(C=O)N(CH3)2。
R 为甲基。在一个实施方案中，R 为氢。在一个实施方案中，R 为(1-6C烷基)。在一个实d d
施方案中，R 为(1-4C烷基)。在一个实施方案中，R 为甲基、乙基或异丙基。在一个实施
1
方案中，R 为-CH2(C=O)NHCH2CH3或-CH2(C=O)N(CH3)2。
[0129] 在一个实施方案中，R1为任选地被-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代的(3-6C)环1
烷基。在一个实施方案中，R 为任选地被-CH2OH或-CH2OCH3取代的(3-6C)环烷基。在一
1 1
个实施方案中，R 为任选地被-CH2OH或-CH2OCH3取代的环丙基。在一个实施方案中，R 为环丙基、羟基甲基环丙基或(甲氧基甲基)环丙基，其可以由以下结构表示：
烷基。在一个实施方案中，R 为任选地被-CH2OH或-CH2OCH3取代的(3-6C)环烷基。在一
1 1
个实施方案中，R 为任选地被-CH2OH或-CH2OCH3取代的环丙基。在一个实施方案中，R 为环丙基、羟基甲基环丙基或(甲氧基甲基)环丙基，其可以由以下结构表示：
[0130]
[0131] 在一个实施方案中，R1选自H、F、Cl、CN、OH、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、4-羟基-2-甲基丁-2-基、2-羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙-2-基、2-氰基丙-2-基、2-甲氧基乙基、1-甲基-3-甲氧基丙-2-基、甲氧基甲基、1,3-二甲氧基-2-甲基丙-2-基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基异丙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、3-羟基丙氧基、氰基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲基-2-甲氧基丙氧基、2-甲基-3-甲氧基丙氧基、1,3-二甲氧基丙-2-基氧基、环丙基甲氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、乙基硫基、-C(=O)NHCH(CH3)2、-CH2(C=O)NHCH2CH3、-CH2(C=O)N(CH3)2、环丙基、羟基甲基环丙基和(甲氧基甲基)环丙基。
[0132] 在一个实施方案中，R1选自H、(1-6C)烷基、任选地被-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代的(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、和(3-6C)环烷基甲氧基。
[0133] 在一个实施方案中，R1选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-乙氧基乙氧基、1,3-二甲氧基丙-2-基氧基和环丙基甲氧基。
[0134] 在一个实施方案中，R1选自卤素、CN、OH、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷氧基)a b(2-6C)烷氧基、氧杂环丁烷基甲氧基(任选地被甲基取代)、(1-6C烷基)硫基、-C(=O)NRRc d
和-CH2C(=O)NRR。
和-CH2C(=O)NRR。
[0135] 在一个实施方案中，R2为H。
[0136] 在一个实施方案中，R2为卤素。在一个实施方案中，R2选自F、Br和Cl。在一个实2 2 2
施方案中，R 为F。在一个实施方案中，R 为Br。在一个实施方案中，R 为Cl。
施方案中，R 为F。在一个实施方案中，R 为Br。在一个实施方案中，R 为Cl。
[0137] 在一个实施方案中，R2为CN。
[0138] 在一个实施方案中，R2为OH。
[0139] 在一个实施方案中，R2为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。
[0140] 在一个实施方案中，R2为氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R2为氟(1-4C)烷2
基。在一个实施方案中，R 为氟甲基。
基。在一个实施方案中，R 为氟甲基。
[0141] 在一个实施方案中，R2为二氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R2为二氟(1-4C)2
烷基。在一个实施方案中，R 为二氟甲基。
烷基。在一个实施方案中，R 为二氟甲基。
[0142] 在一个实施方案中，R2为三氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R2为三氟(1-4C)2
烷基。在一个实施方案中，R 为三氟甲基。
烷基。在一个实施方案中，R 为三氟甲基。
[0143] 在一个实施方案中，R2为羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R2为羟基(1-4C)2
烷基。在一个实施方案中，R 为2-羟基乙基或2-羟基-2-甲基丙基。
烷基。在一个实施方案中，R 为2-羟基乙基或2-羟基-2-甲基丙基。
[0144] 在一个实施方案中，R2为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R2为2
(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R 为被甲氧基取代的(1-4C)烷基。在一
2
个实施方案中，R 为2-甲氧基乙基。
(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R 为被甲氧基取代的(1-4C)烷基。在一
2
个实施方案中，R 为2-甲氧基乙基。
[0145] 在一个实施方案中，R2为任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-、氨基(1-6C烷基)C(=O)2
O-或苯基(C=O)O-取代的(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为任选地被(1-6C烷基)
2
C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取代的(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-、氨基(1-6C烷基)C(=O)O-或苯基(C=O)O-取代的(1-4C)烷
2
氧基。在一个实施方案中，R 为任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)
2
O-取代的(1-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为任选地被CH3C(=O)O-、(CH3)2CHC(=O)O-、(CH3CH2)2CHC(=O)O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)O-或苯基(C=O)
2
O-取代的(1-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为任选地被CH3C(=O)O-、(CH3)2CHC(=O)O-、(CH3CH2)2CHC(=O)O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)O- 或 NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)O- 取 代 的
2
(1-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O- 或NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-。
O-或苯基(C=O)O-取代的(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为任选地被(1-6C烷基)
2
C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取代的(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-、氨基(1-6C烷基)C(=O)O-或苯基(C=O)O-取代的(1-4C)烷
2
氧基。在一个实施方案中，R 为任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)
2
O-取代的(1-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为任选地被CH3C(=O)O-、(CH3)2CHC(=O)O-、(CH3CH2)2CHC(=O)O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)O-或苯基(C=O)
2
O-取代的(1-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为任选地被CH3C(=O)O-、(CH3)2CHC(=O)O-、(CH3CH2)2CHC(=O)O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)O- 或 NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)O- 取 代 的
2
(1-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O- 或NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-。
[0146] 在一个实施方案中，R2为氟(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R2为氟(1-4C)烷2
氧基。在一个实施方案中，R 为氟甲氧基。
氧基。在一个实施方案中，R 为氟甲氧基。
[0147] 在一个实施方案中，R2为二氟(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R2为二氟(1-4C)2
烷氧基。在一个实施方案中，R 为二氟甲氧基。
烷氧基。在一个实施方案中，R 为二氟甲氧基。
[0148] 在一个实施方案中，R2为三氟(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R2为三氟(1-4C)2
烷氧基。在一个实施方案中，R 为三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
烷氧基。在一个实施方案中，R 为三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
[0149] 在一个实施方案中，R2为羟基(2-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R2为羟基(2-4C)2
烷氧基。在一个实施方案中，R 为2-羟基乙氧基。
烷氧基。在一个实施方案中，R 为2-羟基乙氧基。
[0150] 在一个实施方案中，R2为(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R22
为(1-3C烷氧基)(2-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为被甲氧基取代的(2-4C)烷氧
2
基。在一个实施方案中，R 为2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲氧基丙氧基、或
2-乙氧基乙氧基，其分别可以由以下结构表示：
为(1-3C烷氧基)(2-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为被甲氧基取代的(2-4C)烷氧
2
基。在一个实施方案中，R 为2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲氧基丙氧基、或
2-乙氧基乙氧基，其分别可以由以下结构表示：
[0151]2 2
[0152] 在一个实施方案中，R 为(3-6C环烷基)甲氧基。在一个实施方案中，R 为环丙基甲氧基，其可以由以下结构表示：
[0153]
[0154] 在一个实施方案中，R2为任选地被甲基取代的氧杂环丁烷基甲氧基。在一个实施方案中，R2为(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基，其可以由以下结构表示：
[0155]
[0156] 在一个实施方案中，R2为(3-6C)环烷氧基(任选地被OH取代)。在一个实施方2 2
案中，R 为任选地被OH取代的环戊氧基。在一个实施方案中，R 为2-羟基环戊氧基。
案中，R 为任选地被OH取代的环戊氧基。在一个实施方案中，R 为2-羟基环戊氧基。
[0157] 在一个实施方案中，R2为四氢吡喃基氧基，其可以由以下结构表示：
[0158]
[0159] 在一个实施方案中，R2为(1-6C烷基)硫基。在一个实施方案中，R2为(1-4C烷2
基)硫基。在一个实施方案中，R 为乙基硫基或异丙基硫基，其可以由以下结构表示：
基)硫基。在一个实施方案中，R 为乙基硫基或异丙基硫基，其可以由以下结构表示：
[0160]
[0161] 在一个实施方案中，R2为羟基(2-6C烷基)硫基。在一个实施方案中，R2为羟基2
(2-4C烷基)硫基。在一个实施方案中，R 为2-羟基乙基硫基，其可以由以下结构表示：
(2-4C烷基)硫基。在一个实施方案中，R 为2-羟基乙基硫基，其可以由以下结构表示：
[0162]
[0163] 在一个实施方案中，R2为(1-3C烷基硫基)(2-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R22
为(1-3C烷基硫基)(2-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为2-(甲基硫基)乙氧基，其可以由以下结构表示：
为(1-3C烷基硫基)(2-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为2-(甲基硫基)乙氧基，其可以由以下结构表示：
[0164]
[0165] 在一个实施方案中，R2为-COOH。
[0166] 在一个实施方案中，R2为hetAr1。在一个实施方案中，hetAr1为任选地被一个或多1
个选自(1-6C)烷基的基团取代的吡唑基或吡啶基。在一个实施方案中，hetAr 为任选地被
2 1
一个或多个甲基取代的吡唑基或吡啶基。R 由hetAr 表示时其实例包括1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-甲基吡唑-1-基和吡啶-3-基，其可以由以下结构表示：
个选自(1-6C)烷基的基团取代的吡唑基或吡啶基。在一个实施方案中，hetAr 为任选地被
2 1
一个或多个甲基取代的吡唑基或吡啶基。R 由hetAr 表示时其实例包括1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-甲基吡唑-1-基和吡啶-3-基，其可以由以下结构表示：
[0167]
[0168] 在一个实施方案中，R2为-C(=O)NReRf。在一个实施方案中，Re为氢。在一个实施e e方案中，R 为(1-6C烷基)。在一个实施方案中，R 为(1-4C烷基)。在一个实施方案中，e f f
R 为甲基。在一个实施方案中，R 为氢。在一个实施方案中，R 为(1-6C烷基)。在一个实f f
施方案中，R 为(1-4C烷基)。在一个实施方案中，R 为甲基、乙基或2-甲基丁基。在一个f f
实施方案中，R 为任选地被(1-4C)烷基取代的环丙基。在一个实施方案中，R 为任选地被
2 e f
甲基取代的环丙基。在一个实施方案中，R 由-C(=O)NRR 表示时其实例包括：甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、异戊基氨甲酰基、1-甲基环丙基氨甲酰基和二甲基氨甲酰基，其可以由以下结构表示：
R 为甲基。在一个实施方案中，R 为氢。在一个实施方案中，R 为(1-6C烷基)。在一个实f f
施方案中，R 为(1-4C烷基)。在一个实施方案中，R 为甲基、乙基或2-甲基丁基。在一个f f
实施方案中，R 为任选地被(1-4C)烷基取代的环丙基。在一个实施方案中，R 为任选地被
2 e f
甲基取代的环丙基。在一个实施方案中，R 由-C(=O)NRR 表示时其实例包括：甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、异戊基氨甲酰基、1-甲基环丙基氨甲酰基和二甲基氨甲酰基，其可以由以下结构表示：
[0169]
[0170] 在一个实施方案中，R2为-NReC(=O)Rf。在一个实施方案中，Re为氢。在一个实施方案中，Re为(1-6C烷基)。在一个实施方案中，Re为(1-4C烷基)。在一个实施方案中，Re为甲基。在一个实施方案中，Rf为氢。在一个实施方案中，Rf为(1-6C烷基)。在一个实施方案中，Rf为(1-4C烷基)。在一个实施方案中，Rf为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。在一个实施方案中，R2由-NReC(=O)Rf表示时其实例包括：-NHC(=O)NHCH(CH3)2和-NHC(=O)NHC(CH3)3，其分别可以由以下结构表示：
[0171]2
[0172] 在一个实施方案中，R 为氧杂环丁烷基。2
[0173] 在一个实施方案中，R 为任选地被CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代的环丙基。在2 2
一个实施方案中，R 为任选地被CH2OH或CH2OCH3取代的环丙基。在一个实施方案中，R 选自环丙基、羟基甲基环丙基和甲氧基甲基环丙基，其可以由以下结构表示：
一个实施方案中，R 为任选地被CH2OH或CH2OCH3取代的环丙基。在一个实施方案中，R 选自环丙基、羟基甲基环丙基和甲氧基甲基环丙基，其可以由以下结构表示：
[0174]
[0175] 在一个实施方案中，R2选自H、F、Br、Cl、CN、OH、三氟甲基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、苯基(C=O)O-、二氟-甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、2-羟基环戊氧基、四氢吡喃基氧基、乙基硫基、异丙基硫基、2-羟基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、
1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-甲基吡唑-1-基吡啶-3-基、甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、异戊基氨甲酰基、1-甲基环丙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、-NH(C(=O)CH(CH3)2、-NHC(=O)NHC(CH3)3、氧杂环丁烷基、环丙基、羟基甲基环丙基和甲氧基甲基-环丙基。
1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-甲基吡唑-1-基吡啶-3-基、甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、异戊基氨甲酰基、1-甲基环丙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、-NH(C(=O)CH(CH3)2、-NHC(=O)NHC(CH3)3、氧杂环丁烷基、环丙基、羟基甲基环丙基和甲氧基甲基-环丙基。
[0176] 在一个实施方案中，R2选自H、F、Br、Cl、CN、OH、三氟甲基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、四氢吡喃基氧基、乙基硫基、异丙基硫基、2-羟基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-甲基吡唑-1-基吡啶-3-基、甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、异戊基氨甲酰基、1-甲基环丙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、-NH(C(=O)CH(CH3)2、-NHC(=O)NHC(CH3)3、环丙基、羟基甲基环丙基和甲氧基甲基-环丙基。
[0177] 在一个实施方案中，R2选自H、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羟基(2-6C)烷氧基、和任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取代的(1-6C)烷氧基。
[0178] 在一个实施方案中，R2选自H、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基和2-羟基乙氧基。
[0179] 在一个实施方案中，R2选自卤素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C环烷基)甲氧基、氧杂环丁烷基甲氧基(任选地被甲基取代)、四氢吡喃基氧基、(1-6C烷基)硫基、羟基(2-6C烷基)硫基、(1-3C1 e f e f
烷基硫基)(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr、-C(=O)NRR、-NRC(=O)R、和任选地被-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代的环丙基。
烷基硫基)(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr、-C(=O)NRR、-NRC(=O)R、和任选地被-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代的环丙基。
[0180] 在一个实施方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成具有1至2个独立地选自O和N的环杂原子的5元至6元杂环，其中所述环任选地被(1-4C)烷基取代。在一个实施1 2
方案中，R 和R 与其所连接的原子一起形成具有环氧原子且任选地被(1-4C)烷基(诸如，
1 2
甲基)取代的5元杂环。由R 和R 与其所连接的原子一起形成的环的特定实例包括以下结构：
方案中，R 和R 与其所连接的原子一起形成具有环氧原子且任选地被(1-4C)烷基(诸如，
1 2
甲基)取代的5元杂环。由R 和R 与其所连接的原子一起形成的环的特定实例包括以下结构：
[0181]3
[0182] 在一个实施方案中，R 为H。3 3
[0183] 在一个实施方案中，R 为卤素。在一个实施方案中，R 为F。3 3
[0184] 在一个实施方案中，R 为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R 为(1-4C)烷基。在3
一个实施方案中，R 为甲基。
3
一个实施方案中，R 为甲基。
3
[0185] 在一个实施方案中，R 选自H、F和甲基。3
[0186] 在一个实施方案中，R 选自H和F。1 2
[0187] 在一个实施方案中，R 为H；R 为H、F、Br、Cl、CN、OH、三氟甲基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、四氢吡喃基氧基、乙基硫基、异丙基硫基、2-羟基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-甲基吡唑-1-基吡啶-3-基、甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、异戊基氨甲酰基、1-甲基环
3
丙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、环丙基、羟基甲基环丙基或甲氧基甲基环丙基；并且R 为H、F或甲基。
2 1
3
丙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、环丙基、羟基甲基环丙基或甲氧基甲基环丙基；并且R 为H、F或甲基。
2 1
[0188] 在一个实施方案中，R 为H；R 为H、F、Cl、CN、OH、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、4-羟基-2-甲基丁-2-基、2-羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙-2-基、2-氰基丙-2-基、2-甲氧基乙基、1-甲基-3-甲氧基丙-2-基、甲氧基甲基、1,3-二甲氧基-2-甲基丙-2-基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基异丙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、3-羟基丙氧基、氰基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲基-2-甲氧基丙氧基、2-甲基-3-甲氧基丙氧基、1,3-二甲氧基丙-2-基氧基、环丙基甲氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、乙基硫基、-C(=O)NHCH(CH3)2、-CH2(C=O)NHCH2CH3、-CH2(C=O)N(CH3)2、环
3
丙基、羟基甲基环丙基和(甲氧基甲基)环丙基；并且R 为H、F或甲基。
3 1
3
丙基、羟基甲基环丙基和(甲氧基甲基)环丙基；并且R 为H、F或甲基。
3 1
[0189] 在一个实施方案中，R 为H；R 为H、F、Cl、CN、OH、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、4-羟基-2-甲基丁-2-基、2-羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙-2-基、2-氰基丙-2-基、2-甲氧基乙基、1-甲基-3-甲氧基丙-2-基、甲氧基甲基、1,3-二甲氧基-2-甲基丙-2-基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基异丙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、3-羟基丙氧基、氰基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲基-2-甲氧基丙氧基、2-甲基-3-甲氧基丙氧基、1,3-二甲氧基丙-2-基氧基、环丙基甲氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、乙基硫基、-C(=O)NHCH(CH3)2、-CH2(C=O)NHCH2CH3、-CH2(C=O)N(CH3)2、2
环丙基、羟基甲基环丙基和(甲氧基甲基)环丙基，且R 为H、F、Br、Cl、CN、OH、三氟甲基、
2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、
2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、四氢吡喃基氧基、乙基硫基、异丙基硫基、2-羟基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、1,3-二甲基-吡唑-4-基、
1,5-二甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-甲基吡唑-1-基吡啶-3-基、甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、异戊基氨甲酰基、1-甲基环丙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、环丙基、羟基甲基环丙基或甲氧基甲
2
基环丙基；且R 为H、F、Br、Cl、CN、OH、三氟甲基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、
2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、
3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、四氢吡喃基氧基、乙基硫基、异丙基硫基、2-羟基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-甲基吡唑-1-基吡啶-3-基、甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、异戊基氨甲酰基、1-甲基环丙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、环丙基、羟基甲基环丙基或甲氧基甲基环丙基。
环丙基、羟基甲基环丙基和(甲氧基甲基)环丙基，且R 为H、F、Br、Cl、CN、OH、三氟甲基、
2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、
2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、四氢吡喃基氧基、乙基硫基、异丙基硫基、2-羟基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、1,3-二甲基-吡唑-4-基、
1,5-二甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-甲基吡唑-1-基吡啶-3-基、甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、异戊基氨甲酰基、1-甲基环丙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、环丙基、羟基甲基环丙基或甲氧基甲
2
基环丙基；且R 为H、F、Br、Cl、CN、OH、三氟甲基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、
2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、
3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、四氢吡喃基氧基、乙基硫基、异丙基硫基、2-羟基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-甲基吡唑-1-基吡啶-3-基、甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、异戊基氨甲酰基、1-甲基环丙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、环丙基、羟基甲基环丙基或甲氧基甲基环丙基。
[0190] 在一个实施方案中，R2和R3为H，且R1为H、F、Cl、CN、OH、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、4-羟基-2-甲基丁-2-基、2-羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙-2-基、2-氰基丙-2-基、2-甲氧基乙基、1-甲基-3-甲氧基丙-2-基、甲氧基甲基、1,3-二甲氧基-2-甲基丙-2-基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基异丙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、3-羟基丙氧基、氰基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲基-2-甲氧基丙氧基、2-甲基-3-甲氧基丙氧基、1,3-二甲氧基丙-2-基氧基、环丙基甲氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、乙基硫基、-C(=O)NHCH(CH3)2、-CH2(C=O)NHCH2CH3、-CH2(C=O)N(CH3)2、环丙基、羟基甲基环丙基和(甲氧基甲基)环丙基。
[0191] 在一个实施方案中，R1和R3为H；且R2为H、F、Br、Cl、CN、OH、三氟甲基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙-2-氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、环丙基甲氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、四氢吡喃基氧基、乙基硫基、异丙基硫基、2-羟基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-甲基吡唑-1-基吡啶-3-基、甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、异戊基氨甲酰基、1-甲基环丙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、环丙基、羟基甲基环丙基或甲氧基甲基环丙基。
[0192] 在一个实施方案中，R1选自H、(1-6C)烷基、任选地被-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代的(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷2
氧基)(2-6C)烷氧基和(3-6C)环烷基甲氧基；R 选自H、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羟基(2-6C)烷氧基、和任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取代的
3
(1-6C)烷氧基；并且R 为H或F。
氧基)(2-6C)烷氧基和(3-6C)环烷基甲氧基；R 选自H、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羟基(2-6C)烷氧基、和任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取代的
3
(1-6C)烷氧基；并且R 为H或F。
[0193] 在一个实施方案中，R1选自H和(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基；R2为H；并且R3为H或F。
[0194] 现提及R4，其具有以下结构：
[0195]4
[0196] 在一个实施方案中，R 具有图Ia中所示的绝对构型，
[0197]
[0198] 其中R5、R5a、R6、R7、R8和R9如本文中所定义。
[0199] 在一个实施方案中，R4具有图Ib中所示的绝对构型
[0200]
[0201] 其中R5、R5a、R6、R7、R8和R9如本文中所定义。
[0202] 在一个实施方案中，R4具有图Ic中所示的绝对构型
[0203]
[0204] 其中R5、R5a、R6、R7、R8和R9如本文中所定义。
[0205] 在一个实施方案中，R4具有图1d中所示的绝对构型
[0206]
[0207] 其中R5、R5a、R6、R7、R8和R9如本文中所定义。
[0208] 在一个实施方案中，R5为CF3。
[0209] 在一个实施方案中，R5为CH2F。
[0210] 在一个实施方案中，R5为CHF2。
[0211] 在一个实施方案中，R5为甲基。
[0212] 在一个实施方案中，R5为乙基。
[0213] 在一个实施方案中，R5a为H。
[0214] 在一个实施方案中，R5a为甲基。
[0215] 在一个实施方案中，R5为CF3、CH2F、CHF2、甲基或乙基且R5a为H。
[0216] 在一个实施方案中，R5为CF3或甲基，且R5a为H。
[0217] 在一个实施方案中，R5为CF3且R5a为H。
[0218] 在一个实施方案中，R5为甲基且R5a为H。
[0219] 在一个实施方案中，R5为CF3、CH2F、CHF2、甲基或乙基且R5a为甲基。
[0220] 在一个实施方案中，R5为CF3或甲基且R5a为甲基。
[0221] 在一个实施方案中，R5为CF3且R5a为甲基。
[0222] 在一个实施方案中，R5和R5a两者皆为甲基。
[0223] 在一个实施方案中，R5和R5a与其所连接的原子一起形成环丙基环。
[0224] 在一个实施方案中，R6为H。
[0225] 在一个实施方案中，R6为NH2。
[0226] 在一个实施方案中，R6为OH。
[0227] 在一个实施方案中，R6为(1-6C烷基)NH-。在一个实施方案中，R6为(1-4C烷基)6
NH-。在一个实施方案中，R 为CH3NH-、(CH3)2CHNH-或(CH3)2N-。
NH-。在一个实施方案中，R 为CH3NH-、(CH3)2CHNH-或(CH3)2N-。
[0228] 在一个实施方案中，R6为氟(1-6C烷基)NH-。在一个实施方案中，R6为氟(1-4C6
烷基)NH-。在一个实施方案中，R 为FCH2CH2NH-。
烷基)NH-。在一个实施方案中，R 为FCH2CH2NH-。
[0229] 在一个实施方案中，R6为羟基(1-6C烷基)NH-。在一个实施方案中，R6为羟基6
(1-4C烷基)NH-。在一个实施方案中，R 为HOCH2CH2NH-。
(1-4C烷基)NH-。在一个实施方案中，R 为HOCH2CH2NH-。
[0230] 在一个实施方案中，R6为(3-6C环烷基)CH2NH-。在一个实施方案中，R6为(环丙基)CH2NH-。
[0231] 在一个实施方案中，R6为(1-6C烷基)C(=O)NH-。在一个实施方案中，R6为(1-4C6
烷基)C(=O)NH-。在一个实施方案中，R 为CH3C(=O)NH-。
烷基)C(=O)NH-。在一个实施方案中，R 为CH3C(=O)NH-。
[0232] 在一个实施方案中，R6为任选地被5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊6
烯-4-基取代的(1-6C烷基)OC(=O)NH-。在一个实施方案中，R 为任选地被5-甲基-2-氧
6
代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基取代的(1-4C烷基)OC(=O)NH-。在一个实施方案中，R为(CH3)3COC(=O)NH-或由以下结构表示的基团：
烯-4-基取代的(1-6C烷基)OC(=O)NH-。在一个实施方案中，R 为任选地被5-甲基-2-氧
6
代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基取代的(1-4C烷基)OC(=O)NH-。在一个实施方案中，R为(CH3)3COC(=O)NH-或由以下结构表示的基团：
[0233]
[0234] 在一个实施方案中，R6为氨基(1-6C)烷基-。在一个实施方案中，R6为氨基(1-4C)6
烷基-。在一个实施方案中，R 为NH2CH2-。
烷基-。在一个实施方案中，R 为NH2CH2-。
[0235] 在一 个实 施方 案中，R6选自 H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(环丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-和NH2CH2-。
[0236] 在一个实施方案中，R7为H。
[0237] 在一个实施方案中，R7为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R7为(1-4C)烷基。在7
一个实施方案中，R 为甲基或乙基。
一个实施方案中，R 为甲基或乙基。
[0238] 在一个实施方案中，R7为氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R7为氟(1-4C)烷7
基。在一个实施方案中，R 为FCH2-。
基。在一个实施方案中，R 为FCH2-。
[0239] 在一个实施方案中，R7为羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R7为羟基(1-4C)7
烷基。在一个实施方案中，R 为HOCH2-。
烷基。在一个实施方案中，R 为HOCH2-。
[0240] 在一个实施方案中，R7选自H、甲基、乙基、FCH2-和HOCH2-。
[0241] 在一个实施方案中，R7为H且R6为H、NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羟基(1-6C烷基)NH-、(3-6C环烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-或氨基(1-6C)烷基-。
[0242] 在一个实施方案中，R7为H且R6为H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(环丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-或NH2CH2-。
[0243] 在一个实施方案中，R7为H且R6为NH2、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(环丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-或NH2CH2-。
[0244] 在一个实施方案中，R7为H且R6为NH2。
[0245] 在一个实施方案中，R7为甲基且R6为H、-NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羟基(1-6C烷基)NH-、(3-6C环烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-或氨基(1-6C)烷基-。
[0246] 在一个实施方案中，R7为甲基且R6为H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(环丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-或NH2CH2-。
[0247] 在一个实施方案中，R7为甲基且R6为NH2、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(环丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-或NH2CH2-。
[0248] 在一个实施方案中，R7为甲基且R6为NH2。
[0249] 在一个实施方案中，R6和R7与其所连接的原子一起形成具有环氮原子的5元至66 7
元螺环杂环。其中R 和R 与其所连接的原子一起形成具有环氮原子的5元至6元螺环杂
4
环的R 基团的实例为以下结构：
元螺环杂环。其中R 和R 与其所连接的原子一起形成具有环氮原子的5元至6元螺环杂
4
环的R 基团的实例为以下结构：
[0250]5 5a 8 9 8
[0251] 其中R、R 、R 和R 如本文中所定义。在一个实施方案中，R 为H。在一个实施方9 8 9
案中，R 为H。在一个实施方案中，R 和R 两者皆为H。
8
案中，R 为H。在一个实施方案中，R 和R 两者皆为H。
8
[0252] 在一个实施方案中，R 为H。8 8
[0253] 在一个实施方案中，R 为卤素。在一个实施方案中，R 为F。8
[0254] 在一个实施方案中，R 为OH。8 8
[0255] 在一个实施方案中，R 为(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R 为-OMe。8
[0256] 在一个实施方案中，R 选自H、F、OH或-OMe。8
[0257] 在一个实施方案中，R 选自H、F或OH。6 8
[0258] 在一个实施方案中，R 和R 与其所连接的碳原子一起形成任选地被NH2取代的环6 8 4
丙基环。其中R 和R 与其所连接的碳原子一起形成环丙基环的R 基团的实例为以下结构：
丙基环。其中R 和R 与其所连接的碳原子一起形成环丙基环的R 基团的实例为以下结构：
[0259]
[0260] 其中R5、R5a、R7和R9如本文中所定义。在一个实施方案中，R7为H。在一个实施方9 7 9
案中，R 为H。在一个实施方案中，R 和R 两者皆为H。
案中，R 为H。在一个实施方案中，R 和R 两者皆为H。
[0261] 在一个实施方案中，R9为H。
[0262] 在一个实施方案中，R6和R9一起形成具有式-CH2NH-的连接基团，所述连接基团连6 9
接R 和R 所连接的碳原子，由此形成双环，其可以由以下结构表示：
接R 和R 所连接的碳原子，由此形成双环，其可以由以下结构表示：
[0263]
[0264] 其中R6和R9一起形成具有式-CH2NH-的连接基团，所述连接基团连接R6和R9所连接的碳原子的R4基团的实例为以下结构：
[0265]
[0266] 其中R5、R5a、R7和R8如本文中所定义。在一个实施方案中，R7为H。在一个实施方8 7 8
案中，R 为H。在一个实施方案中，R 和R 两者皆为H。
案中，R 为H。在一个实施方案中，R 和R 两者皆为H。
[0267] 在一个实施方案中，R5为CF3；R5a为H；R8和R9为H；R6选自H、NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羟基(1-6C烷基)NH-、(3-6C环烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)7
NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-或氨基(1-6C)烷基-；并且R 选自H、甲基、乙基、FCH2-和HOCH2-。
NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-或氨基(1-6C)烷基-；并且R 选自H、甲基、乙基、FCH2-和HOCH2-。
[0268] 在一个实施方案中，R5为CF3；R5a为H；R8和R9为H；R6选自H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(环丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-和7
NH2CH2-；并且R 选自H、甲基、乙基、FCH2-和HOCH2-。
NH2CH2-；并且R 选自H、甲基、乙基、FCH2-和HOCH2-。
[0269] 在一个实施方案中，R5为CF3；R5a为H；R8和R9为H；R6选自H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(环丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-和7
NH2CH2-；并且R 为H或甲基。
NH2CH2-；并且R 为H或甲基。
[0270] 在一个实施方案中，R5为CF3；R5a为H；R8和R9为H；R6为NH2；并且R7为H或甲基。
[0271] 在一个实施方案中，R5为甲基；R5a为H；R8和R9为H；R6选自H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(环丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-和7
NH2CH2-；并且R 选自H、甲基、乙基、FCH2-和HOCH2-。
NH2CH2-；并且R 选自H、甲基、乙基、FCH2-和HOCH2-。
[0272] 在一个实施方案中，R5为甲基；R5a为H；R8和R9为H；R6选自H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(环丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-和7
NH2CH2-；并且R 为H或甲基。
NH2CH2-；并且R 为H或甲基。
[0273] 在一个实施方案中，R5为甲基；R5a为H；R8和R9为H；R6为NH2；并且R7为H或甲基。
[0274] 在一个实施方案中，R4选自：
[0275]
[0276] 其中包括其对映异构体和非对映异构体。
[0277] 在式I的一个实施方案中，R1选自H、(1-6C)烷基、任选地被-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代的(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、2
(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基和(3-6C)环烷基甲氧基；R 选自H、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羟基(2-6C)烷氧基、和任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取
3 5 5a 6
代的(1-6C)烷氧基；R 为H或F；R 为CF3；R 为H；R 选自H、NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羟基(1-6C烷基)NH-、(3-6C环烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、
7 8 9
(1-6C烷基)OC(=O)NH-或氨基(1-6C)烷基-；R 为H或(1-6C)烷基；R 为H；并且R 为H。
(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基和(3-6C)环烷基甲氧基；R 选自H、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羟基(2-6C)烷氧基、和任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取
3 5 5a 6
代的(1-6C)烷氧基；R 为H或F；R 为CF3；R 为H；R 选自H、NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羟基(1-6C烷基)NH-、(3-6C环烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、
7 8 9
(1-6C烷基)OC(=O)NH-或氨基(1-6C)烷基-；R 为H或(1-6C)烷基；R 为H；并且R 为H。
[0278] 在式I的一个实施方案中，R1选自H、(1-6C)烷基、任选地被-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代的(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、2
(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基和(3-6C)环烷基甲氧基；R 选自H、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羟基(2-6C)烷氧基、和任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取
3 5 5a 6 7 8
代的(1-6C)烷氧基；R 为H或F；R 为CF3；R 为H；R 为NH2；R 为H或(1-6C)烷基；R 为
9
H；并且R 为H。
(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基和(3-6C)环烷基甲氧基；R 选自H、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羟基(2-6C)烷氧基、和任选地被(1-6C烷基)C(=O)O-或氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取
3 5 5a 6 7 8
代的(1-6C)烷氧基；R 为H或F；R 为CF3；R 为H；R 为NH2；R 为H或(1-6C)烷基；R 为
9
H；并且R 为H。
[0279] 在一个实施方案中，R10为H。
[0280] 在一个实施方案中，R10为卤素。在一个实施方案中，R10为F。
[0282] 应理解，根据本发明的某些化合物可含有一个或多个不对称中心，并且因此可以异构体混合物形式(诸如，外消旋混合物)或以对映异构纯形式制备和分离。
[0283] 应进一步理解，式I化合物或其盐可以溶剂合物形式分离，并且因此任何所述溶剂合物皆包括于本发明的范围内。例如，式I化合物可以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)形成的溶剂化形式存在。
[0284] 式I化合物包括其药学上可接受的盐。另外，式I化合物还包括所述化合物的其它盐，所述其它盐不一定为药学上可接受的盐，且所述其它盐可用作用于制备和/或纯化式I化合物和/或用于分离式I化合物的对映异构体的中间体。盐的特定实例包括式I化合物的盐酸盐和二盐酸盐。
[0285] 术语“药学上可接受的”是指：物质或组合物在化学上和/或在毒理学上与构成制剂的其它成分和/或与用其治疗的哺乳动物相容。
[0286] 本发明的化合物关于构成所述化合物的一个或多个原子还可含有非天然比例的原子同位素。即，原子(尤其在关于式I的化合物提及时)包含彼原子的所有同位素和同位素混合物，其中所述同位素是天然存在的或合成产生的，具有天然丰度或呈同位素富集形1 2 3 11
式。例如，当提及氢时，应理解为表示 H、H、H或其混合物；当提及碳时，应理解为表示 C、
12 13 14 13 14 15
C、C、C或其混合物；当提及氮时，应理解为表示 N、N、N或其混合物；当提及氧时，应
14 15 16 17 18 18 19
理解为表示 O、O、O、O、O或其混合物；并且当提及氟时，应理解为表示 F、F或其混合物。因此，本发明的化合物还包含具有一个或多个原子的一种或多种同位素的化合物和其混合物，包括放射性化合物，其中一个或多个非放射性原子已置换为其放射性富集同位素中的一者。放射性标记化合物可用作治疗剂(例如，癌症治疗剂)、研究试剂(例如，测定试剂)和诊断剂(例如，体内成像剂)。本发明化合物的所有同位素变体(不论是否为放射性)均意欲涵盖于本发明的范围内。
式。例如，当提及氢时，应理解为表示 H、H、H或其混合物；当提及碳时，应理解为表示 C、
12 13 14 13 14 15
C、C、C或其混合物；当提及氮时，应理解为表示 N、N、N或其混合物；当提及氧时，应
14 15 16 17 18 18 19
理解为表示 O、O、O、O、O或其混合物；并且当提及氟时，应理解为表示 F、F或其混合物。因此，本发明的化合物还包含具有一个或多个原子的一种或多种同位素的化合物和其混合物，包括放射性化合物，其中一个或多个非放射性原子已置换为其放射性富集同位素中的一者。放射性标记化合物可用作治疗剂(例如，癌症治疗剂)、研究试剂(例如，测定试剂)和诊断剂(例如，体内成像剂)。本发明化合物的所有同位素变体(不论是否为放射性)均意欲涵盖于本发明的范围内。
[0287] 根据另一个方面，本发明提供用于制备如本文所定义的式I化合物或其盐的方法，所述方法包括：
[0288] (a)使式II的相应化合物或其受到保护的衍生物
[0289]
[0290] 其中R4如针对式I所定义，与具有式III的相应化合物或其受到保护的衍生物[0291]1 2 3
[0292] 其中R、R 和R 如针对式I所定义，在有机超价碘试剂存在下反应；或2 1
[0293] (b)对于其中R 为hetAr 或任选地被-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代的环丙基环的式I化合物来说，使具有式IV的相应化合物或其受到保护的衍生物：
[0294]
[0295] 其中R1、R3和R4如针对式I所定义，分别与具有下式的试剂反应
[0296]1
[0297] 其中hetAr 如针对式I所定义，Cyc为任选地被-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取x y x y代的环丙基，且R 和R 为H或(1-6C)烷基，或R 和R 与其所连接的原子一起形成任选地被1个至4个选自(1-3C烷基)的取代基取代的5元至6元环，其中所述反应在钯催化剂存在下且任选地在碱和配体存在下进行；或
2 e f
2 e f
[0298] (c)对于其中R 为-NRC(=O)R 的式I化合物来说，使具有式IV的相应化合物或其受到保护的衍生物：
[0299]
[0300] 其中R1、R3和R4如针对式I所定义，与具有式HNReC(=O)Rf的试剂在碱和金属催化剂存在下反应；或
[0301] (d)对于其中R2为(1-6C烷基)硫基或羟基(2-6C烷基)硫基的式I化合物来说，使具有式IV的相应化合物或其受到保护的衍生物：
[0302]
[0303] 其中R1、R2、R3和R4如针对式I所定义，分别与具有式HS(1-6C烷基)或HS(1-6C烷基)OH的试剂在碱存在下反应；或
[0304] (e)对于其中R2为-C(=O)NReRf的式I化合物来说，使具有式V的相应化合物或其受到保护的衍生物：
[0305]
[0306]1 3 4 e f
[0307] 其中R、R 和R 如针对式I所定义，与具有式HNRR 的试剂在碱和偶合试剂存在e f下偶合，其中R 和R 如针对式I所定义；或
1 c d
1 c d
[0308] (f)对于其中R 为-CH2C(=O)NRR 的式I化合物来说，使具有式VI的相应化合物或其受到保护的衍生物
[0309]2 3 4 c d
[0310] 其中R、R 和R 如针对式I所定义，与具有式HNRR 的试剂在碱和偶合试剂存在c d下偶合，其中R 和R 如针对式I所定义；或
2
2
[0311] (g)对于其中R 为被(1-6C烷基)C(=O)O-取代的(1-6C)烷氧基的式I化合物来说，使具有式VII的相应化合物或其受到保护的衍生物
[0312]1 3 4
[0313] 其中R、R 和R 如针对式I所定义，与(1-6C)烷基酸酐或(1-6C)烷基酰氯在碱存在下偶合；或2
[0314] (h)对于其中R 为被氨基(1-6C烷基)C(=O)O-取代的(1-6C)烷氧基的式I化合物来说，使具有式VII的相应化合物或其受到保护的衍生物
[0315]
[0316] 其中R1、R3和R4如针对式I所定义，与具有式P1NH(1-6C烷基)C(=O)OH的化合物1
在碱和偶合试剂存在下偶合，其中P 为H或胺保护基；或
在碱和偶合试剂存在下偶合，其中P 为H或胺保护基；或
[0317] (i)对于其中R4为具有以下结构的部分的式I化合物来说
[0318]
[0319] 其中R5、R5a和R7如针对式I所定义，R8为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，且R9为H，使具有式VIII的相应化合物
[0320]
[0322] (j)对于其中R4为具有以下结构的部分的式I化合物来说
[0323]5 5a 7 8 9
[0324] 其中R、R 和R 如针对式I所定义，R 为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，且R 为H，使具有式VIII的相应化合物
[0325]1 2 3 5 5a 7 8
[0326] 其中R、R、R、R、R 和R 如针对式I所定义，R 为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，9
且R 为H，与(1-6C)醛或受到保护的(1-6C)醛在催化剂和碱存在下反应，随后用还原剂处理；或
4
且R 为H，与(1-6C)醛或受到保护的(1-6C)醛在催化剂和碱存在下反应，随后用还原剂处理；或
4
[0327] (k)对于其中R 为具有以下结构的部分的式I化合物来说
[0328]
[0329] 其中R5、R5a和R7如针对式I所定义，R8为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，且R9为H，使具有式VIII的相应化合物
[0330]
[0331] 其中R1、R2、R3、R5、R5a和R7如针对式I所定义，R8为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，9
且R 为H，在具有式HC(=O)(1-5C烷基)的试剂和还原剂存在下反应；或
且R 为H，在具有式HC(=O)(1-5C烷基)的试剂和还原剂存在下反应；或
[0332] (l)对于其中R4为具有以下结构的部分的式I化合物来说
[0333]
[0334] 其中R7如针对式I所定义，R8为H、卤素、OH或(1-6C)烷氧基，R9为H，且P2为H或胺保护基，使具有式IX的相应化合物
[0335]
[0336] 其中R1、R2和R3如针对式I所定义，在路易斯酸(Lewis acid)存在下反应，随后用还原剂处理；以及
[0337] 除去任何一个或多个保护基，且必要时形成盐。
[0338] 参阅方法(a)，有机超价碘试剂是指适于形成杂环的任何超价碘试剂。实例包括二乙酸碘苯和[羟基(甲苯磺酰基氧基)碘基]苯(HTIB)，其可通过在乙腈中以对甲苯磺酸单水合物处理二乙酸碘苯来制备。使用二乙酸碘苯时合适的溶剂系统包括甲醇氢氧化钾。使用HTIB时合适的溶剂系统包括中性溶剂，例如乙腈或二噁烷。反应可在80℃至110℃范围内的温度下进行。
[0339] 参阅方法(b)，合适的钯催化剂包括：PdCl2(dppf)*dcm、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)2Cl2。合适的配体包括：P(Cy)3、XPHOS、DIPHOS和rac-BINAP。碱可为例如胺碱，诸如三乙胺。适宜的溶剂包括IPA和甲苯。反应宜在环境温度至120℃范围内的温度下进行，例如80℃至110℃。
[0340] 参阅方法(c)，合适的金属催化剂包括铜和钯催化剂。一个实例为碘化铜(I)。合适的碱包括碱金属碱，诸如碱金属磷酸盐，诸如磷酸钾。合适的溶剂包括非质子性溶剂，诸如甲苯。反应宜在高温下进行，例如在90℃下。
[0341] 参阅方法(d)，合适的碱包括胺碱，诸如叔胺碱，诸如DIEA(二异丙基乙胺)和三乙胺。适宜的溶剂包括非质子性溶剂，诸如醚(例如，四氢呋喃或对二噁烷)或甲苯。反应宜在高温下进行，例如在150℃下。
[0342] 参阅方法(e)和(f)，合适的偶合试剂包括：HATU、HBTU、TBTU、DCC(N,N'-二环己基碳化二亚胺)、DIEC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺)、或为本领域的技术人员所熟知的任何其它酰胺偶合试剂。合适的碱包括胺碱，诸如DIEA或三乙胺。适宜的溶剂包括非质子性溶剂，诸如DCM、醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)、甲苯、DMF或DME。反应宜在环境温度下进行。
[0343] 参阅方法(g)，碱可为(例如)叔胺，诸如三乙胺、二甲氨基吡啶(DMAP)、或N,N-二异丙基乙胺，或碱金属氢化物或碳酸盐。合适的溶剂包括DCM、DCE、THF和DMF。反应可在环境温度下进行。
[0344] 参阅方法(h)，合适的偶合试剂包括：DCC(N,N'-二环己基碳化二亚胺)、和DIEC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺)。碱可为(例如)叔胺，诸如三乙胺、二甲氨基吡啶(DMAP)、或N,N-二异丙基乙胺，或碱金属氢化物或碳酸盐。合适的溶剂包括DCM、DCE、THF和DMF。
[0345] 参阅方法(i)，碱可为(例如)叔胺，诸如三乙胺、二甲氨基吡啶(DMAP)、或N,N-二异丙基乙胺。合适的溶剂包括DCM、DCE、THF和DMF。反应可在环境温度下进行。
[0346] 参阅方法(j)，受到保护的醛的实例为原甲酸三甲酯。碱可为(例如)叔胺，诸如三乙胺、二甲氨基吡啶(DMAP)、或N,N-二异丙基乙胺。合适的还原剂包括Na(OAc)3BH和NaCNBH3。合适的溶剂包括醇，诸如甲醇。反应宜在0℃与环境温度之间的温度下进行。
[0347] 参阅方法(k)，碱可为(例如)叔胺，诸如三乙胺、二甲氨基吡啶(DMAP)、或N,N-二异丙基乙胺。合适的还原剂包括Na(OAc)3BH和NaCNBH3。合适的溶剂包括醇，诸如甲醇。反应宜在0℃与环境温度之间的温度下进行。
[0348] 参阅方法(l)，合适的路易斯酸的实例为四异丙氧基钛。碱可为(例如)叔胺，诸如三乙胺、二甲氨基吡啶(DMAP)、或N,N-二异丙基乙胺。合适的还原剂包括Na(OAc)3BH和NaCNBH3。合适的溶剂包括醇，诸如甲醇。反应宜在环境温度下进行。
[0349] 如本文所用，用语“其受到保护的衍生物”是指如本文所述的化合物，所述化合物具有受合适的保护基保护的一个或多个取代基。在以上任何方法中描述的化合物中的氨基可用任何适宜的胺保护基保护，例如如Greene和Wuts编著，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，第二版，纽约；John Wiley&Sons，Inc.，1991中所描述。胺保护基的实例包括酰基和烷氧基羰基，诸如叔丁氧羰基(BOC)，和[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。同样，羧基可用任何适宜的羧基保护基保护，例如如Greene和Wuts编著，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，第二版，纽约；John Wiley&Sons，Inc.，1991中所描述。羧基保护基的实例包括(1-6C)烷基，诸如甲基、乙基和叔丁基。醇基可用任何适宜的醇保护基保护，例如如Greene和Wuts编著，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，第二版，纽约；John Wiley&Sons，Inc.，1991中所描述。醇保护基的实例包括
6
苯甲基、三苯甲基、硅基醚等。例如，在其中R 为NH的上述方法的某些实施方案中，氨基部分用烷氧基羰基保护，诸如BOC保护基，如下：
6
苯甲基、三苯甲基、硅基醚等。例如，在其中R 为NH的上述方法的某些实施方案中，氨基部分用烷氧基羰基保护，诸如BOC保护基，如下：
[0350]
[0351] 式II、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII和式IX的化合物也被认为是新颖的并且作为本发明的其它方面提供。
[0352] 在一个实施方案中，式II化合物具有结构II-A，
[0353]
[0354] 包括其对映异构体和非对映异构体，其中P3为H或胺保护基且R7为H、(1-6C)烷7
基、氟(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R 为H或(1-6C)烷基。在一
7 7
个实施方案中，R 为H或(1-C)烷基。在一个实施方案中，R 为H或甲基。在一个实施方
7 7
案中，R 为氢。在一个实施方案中，R 为甲基。
基、氟(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R 为H或(1-6C)烷基。在一
7 7
个实施方案中，R 为H或(1-C)烷基。在一个实施方案中，R 为H或甲基。在一个实施方
7 7
案中，R 为氢。在一个实施方案中，R 为甲基。
[0355] 式II-A的化合物可以根据流程1制备。
[0356]
[0357] 在流程1中，R7为如所定义的H或甲基，L1为离去基团或原子，诸如卤素(例如，3
氯)，且P 为氨基保护基。
氯)，且P 为氨基保护基。
[0358] 式II-A和II-B的化合物也被认为是新颖的并且作为本发明的其它方面提供。
[0359] 化合物充当PIM-1、PIM-2或PIM-3抑制剂的能力可分别通过实施例A、实施例B和实施例C中所述的酶测定来证明。
[0360] 发现式I化合物为PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3的抑制剂，且适用于治疗可用PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3激酶抑制剂治疗的疾病和病症，包括由PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3激酶介导的疾病。因此，本发明的另一个方面提供治疗哺乳动物的由PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3激酶介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述疾病或病症的量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0361] 发现本文公开的化合物的子集在实施例A、实施例B和实施例C中所描述的酶测定中进行测试时，针对PIM-1的IC50值至少为针对PIM-2的IC50值的10分之一，并且此外针对PIM-3的IC50值大致等于针对PIM-1所观察到的值。作为另一个实施例，发现本文中公开的特定化合物在实施例A、实施例B和实施例C中所描述的酶测定中进行测试时，针对PIM-1的IC50值至少为针对PIM-2的IC50值的100分之一，并且此外针对PIM-3的IC50值大致等于针对PIM-1所观察到的值。
[0362] 因此，本文还提供式I化合物，其为高度有效的PIM-1/PIM-3双重抑制剂且相对于PIM-2来说对PIM-1和PIM-3具有高度选择性，其中对PIM1具有高度选择性的化合物定义为在实施例A和实施例B中所描述的酶测定中进行测试时，针对PIM-1的IC50值至少为针对PIM-2的IC50值的10分之一的化合物，并且对PIM3具有高度选择性的化合物定义为在实施例B和实施例C中所描述的酶测定中进行测试时，针对PIM-3的IC50值至少为针对PIM-2的IC50值的10分之一的化合物。
[0363] 可使用式I化合物治疗的疾病和病症的实例包括移植排斥反应以及自体免疫性和炎症性疾病和病症。自体免疫性疾病和病症的实例包括：多发性硬化症(MS)、全身性红斑狼疮、炎症性肠病(IBD)、克罗恩氏症(Crohn’s disease)、大肠急躁症、胰腺炎、溃疡性结肠炎、憩室病、葛夫氏症(Grave's disease)、关节炎(包括类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎和强直性脊柱炎)、重症肌无力、血管炎、自体免疫性甲状腺炎、皮肤炎(包括异位性皮肤炎和湿疹性皮肤炎)、牛皮癣、硬皮病、哮喘、过敏症、全身性硬化症、白癜风、移植物抗宿主疾病(GVHD)、休格伦氏综合症(Sjogren’s syndrome)、肾小球肾炎、IgA肾病、糖尿病(I型)和哮喘。
[0364] 可使用式I化合物治疗的疾病和病症的特定实例包括炎症性疾病，包括由T细胞和B细胞功能介导的疾病和病症。所述疾病的特定实例包括多发性硬化症、炎症性肠病、狼疮、牛皮癣和类风湿性关节炎。
[0365] 因此，本发明的另一个实施方案提供治疗有需要的哺乳动物的炎症性疾病或自体免疫性疾病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，疾病为类风湿性关节炎。在一个实施方案中，疾病为狼疮。在一个实施方案中，疾病为多发性硬化症。在一个实施方案中，疾病为炎症性肠病。在一个实施方案中，疾病为牛皮癣。
[0366] PIM激酶于免疫细胞中的表达可由免疫反应期间存在的细胞因子诱导。免疫细胞在效应功能于正常和致病性免疫反应期间的分化和发育方面高度依赖于细胞因子。因此，本发明的化合物可适用于治疗以异常细胞因子产生和反应和/或异常免疫细胞活化为特征的疾病和病症。
[0367] 因此，本发明的另一个实施方案提供用于治疗有需要的哺乳动物的以异常细胞因子产生和反应和/或异常免疫细胞活化为特征的疾病和病症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0368] 另一个实施方案提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物的以异常细胞因子产生和反应和/或异常免疫细胞活化为特征的疾病和病症。所述疾病和病症的实例包括自体免疫性和炎症性疾病。
[0369] 实施例E描述用于测定式I化合物抑制T细胞增殖以及抑制在体外经由T细胞受体和由细胞因子刺激的T细胞的细胞因子产生的能力的方法。化合物对IL-4产生和IL-22产生的作用支持式I化合物治疗其中所述细胞因子已显示起作用的疾病的效用。所述疾病的特定实例包括哮喘、MS和炎症性肠病(IBD)、狼疮、牛皮癣和类风湿性关节炎。
[0370] 作为体外数据的延伸，实施例F描述用于测定式I化合物抑制T细胞对体内抗原产生的反应的能力的方法，如通过离体增殖和细胞因子产生所评估。由于T细胞活化或增殖和细胞因子产生通常为自体免疫性疾病的关键组分，所以由实施例F中所描述的测定提供的数据支持式I化合物治疗与T细胞增殖和细胞因子产生有关的疾病的效用，所述疾病包括自体免疫性疾病，诸如本文描述者。
[0371] B细胞关于在称为同种型转换的过程中产生特定类型的免疫球蛋白(称为抗体(Ab)同种型)方面也高度依赖于细胞因子。随时间推移，可以在小鼠体内观察到同种型转换，所述小鼠已经用蛋白质进行免疫以产生抗体，随后可对所述抗体进行定量(Shi等，1999Immunity10：197-206)。实施例G描述用于测定式I化合物抑制回应于蛋白质免疫而产生细胞因子刺激的Ab同种型的能力的方法。式I化合物影响B细胞的能力支持其在治疗自体免疫性和炎症性疾病中的用途，所述疾病包括认为部分与致病性B细胞和Ab反应相关的疾病。所述疾病的实例包括狼疮、多发性硬化症和类风湿性关节炎。
[0372] 实施例H描述用于测定式I化合物对T细胞介导的鼠类实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE)模型的有效性的方法。此外，实施例I描述测定式I化合物对第二EAE模型的有效性的方法，其中疾病是通过对中枢神经系统(CNS)蛋白质产生免疫反应而引起。EAE模拟多发性硬化症(MS)的许多病理学特征，并且所述模型广泛地用于模拟人疾病和其治疗。
[0373] T细胞还在炎症性肠病(IBD)中起作用，所述炎症性肠病(IBD)为自体免疫性疾病。实施例J描述用于测定式I化合物对这种疾病的T细胞介导的模型的有效性的方法。
[0374] 狼疮为以异常T细胞和B细胞反应为特征的自体免疫性疾病。具体地说，狼疮患者可以显示升高的细胞因子水平和增加量的抗核抗体(Ab)。在狼疮中，Ab可沈积于肾中且介导组织损伤，从而产生肾炎。实施例K描述狼疮的鼠类模型，且提供用于测定式I化合物减少抗DNA Ab的产生以及减少蛋白尿(肾损伤的指标)的有效性的方法。
[0375] 本发明的特定化合物为PIM-1的抑制剂，并因此适用于治疗由PIM-1介导的疾病和病症，诸如癌症，例如血液癌症和实体肿瘤(例如，乳癌、结肠癌、神经胶质瘤)。
[0376] 血液癌症的实例包括(但不限于)白血病、淋巴瘤(非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma))、何杰金氏症(也称为何杰金氏淋巴瘤)和骨髓瘤，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜中性白血病(CNL)、急性未分化性白血病(AUL)、多形性大细胞性淋巴瘤(ALCL)、前淋巴细胞性白血病(PML)、青少年骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成人T细胞ALL、伴有骨髓三系发育不良的AML(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓发育不良综合症(MDSs)、骨髓增生性病症(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。血液癌症的其它实例包括骨髓增生性病症(MPD)，诸如真性红血球增多症(PV)、原发性血小板减少症(ET)和特发性原发性骨髓纤维变性(IMF/IPF/PMF)。可用式I化合物治疗的某些癌症为具有血液起源的癌症，诸如(但不限于)来源于T细胞或B细胞的癌症。
[0377] 因此，本发明的另一个实施方案提供治疗有需要的哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，癌症具有血液起源。在一个实施方案中，癌症来源于T细胞。在一个实施方案中，癌症来源于B细胞。
[0378] 在内科肿瘤学领域中，通常实践为使用不同形式的治疗的组合来治疗每一个患有癌症的患者。在内科肿瘤学中，除本发明的组合物之外，此种结合治疗的一种或多种其它组分可为(例如)外科手术、放射疗法、化学疗法、信号转导抑制剂和/或单克隆抗体。因此，式I化合物还可用作癌症治疗的佐剂，即，所述式I化合物可与一种或多种其它药物组合使用，所述其它药物例如为通过相同或通过不同作用机制起作用的化学治疗剂。
[0379] 因此，本发明的另一个方面包括治疗癌症的方法，所述方法包括施用一种或多种式I化合物与一种或多种药剂的组合，所述药剂选自有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、插入抗生素、生长因子抑制剂、信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类视色素受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂、细胞生长抑制剂、抗雄激素、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂。
[0380] 本发明的化合物还可与一种或多种通过相同或不同作用机制起作用的其它药物组合使用，所述其它药物例如为消炎化合物、免疫抑制化合物或免疫消耗剂。
[0381] 本发明的化合物可于单一药物组合物中一起施用或单独施用，并且当单独施用时，其可同时进行或按任何次序相继进行。此种连续施用可能在时间上接近或在时间上遥远。
[0382] 如本文所用，术语“治疗(treat/treatment)”是指治疗或缓解或措施。有益的或所要的临床结果包括(但不限于)与病症或病状有关的症状得到完全或部分缓解、疾病程度减弱、疾病状态稳定(即，不恶化)、疾病发展延迟或减缓、疾病病况得到改善或缓和、和减轻(不论局部还是总体)，不论是可以检测到还是不可检测到。“治疗”还可以意谓与未接受治疗时预计的存活期相比，存活期延长。
[0383] 在某些实施方案中，式I化合物适用于预防如本文中所定义的疾病和病症(例如，自体免疫性疾病、炎症性疾病和癌症)。如本文所用，术语“预防”意谓完全或部分防止如本文所述的疾病或病状或其症状的发作、复发或扩散。
[0384] 用语“有效量”意指化合物的当向需要此种治疗的哺乳动物施用时足以(i)治疗或预防由PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3激酶介导的特定疾病、病状或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作的量。式I化合物的对应于此种量的量将根据诸如特定化合物、疾病病状和其严重性、需要治疗的哺乳动物的特性(例如，体重)等因素而变化，但通常仍然可以由本领域的技术人员决定。
[0385] 如本文所用，术语“哺乳动物”是指患有本文所述的疾病或具有发展本文所述的疾病的风险的温血动物且包括(但不限于)豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类动物，包括人。
[0386] 本发明的化合物可通过任何适宜的途径施用至(例如)胃肠道(例如，直肠施用或口服)、鼻、肺、肌肉系统或脉管系统中，或透皮施用或表皮施用。化合物可以任何适宜的施用形式进行施用，例如片剂、散剂、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾、栓剂、凝胶、乳液、贴片等。所述组合物可含有医药制剂中常规的组分，例如稀释剂、载剂、pH调节剂、甜味剂、增积剂和其它活性剂。如果肠胃外施用为所要的，那么组合物将为无菌的且呈适于注射或输注的溶液或悬浮液形式。所述组合物形成本发明的另一个方面。合适的口服剂型的一个实例为含有约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg的本发明化合物且混配有约90mg至30mg无水乳糖、约5mg至40mg交联羧甲纤维素钠、约5mg至约30mg聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)K30、和约1mg至10mg硬脂酸镁的片剂。首先将粉末状成分混合在一起，并随后与PVP溶液混合。可使用常规设备将所得组合物干燥、粒化、与硬脂酸镁混合且压缩为片剂形式。气雾剂制剂可以通过将本发明化合物(例如，5mg至400mg)溶解于合适的缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲液)，必要时添加等渗剂(例如盐，诸如氯化钠)来制备。通常，例如使用0.2微米过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
[0387] 另一种制剂可通过将本文所述的化合物与载剂或赋形剂混合来制备。合适的载剂和赋形剂为本领域的技术人员所熟知且详细描述于(例如)Ansel,Howard C.等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004年；Gennaro,Alfonso R.等，Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000年；以及Rowe，Raymond C.Handbook ofPharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical出版社，2005年中。制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、乳浊剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知添加剂，以提供药物(即，本文所述的化合物或其药物组合物)的精致外观或有助于制造医药产品(即，药剂)。
[0388] 因此，本发明的另一个方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载剂的组合。
[0389] 根据另一个方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于疗法中，诸如治疗PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3激酶介导的病状。
[0390] 根据另一个方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗如上所定义的PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3激酶介导的病状。
[0391] 本发明的另一个方面提供用于治疗炎症性和自体免疫性疾病的本发明化合物。在一个实施方案中，疾病选自多发性硬化症、炎症性肠病、狼疮、牛皮癣和类风湿性关节炎。
[0392] 本发明的另一个方面提供用于治疗癌症的本发明化合物。在一个实施方案中，癌症具有血液起源。在一个实施方案中，癌症来源于T细胞。在一个实施方案中，癌症来源于B细胞。
[0393] 本发明的另一个方面提供本发明化合物用于制造用于治疗炎症性和自体免疫性疾病的药剂的用途。在一个实施方案中，疾病选自多发性硬化症、炎症性肠病、狼疮、牛皮癣和类风湿性关节炎。
[0394] 本发明的另一个方面提供本发明化合物用于制造用于治疗癌症的药剂的用途。
[0395] 本文中使用的缩写具有以下定义：
[0396]
[0397]
[0398] 实施例
[0399] 以下实施例说明本发明。在以下所述的实施例中，除非另有说明，否则所有温度以摄氏度表示。除非另有说明，否则试剂均购自商业供应商，诸如Aldrich化学公司、Acros、Lancaster、TCI或Maybridge，且除非另有说明，否则试剂均在不加进一步纯化的情况下使用。除非另有说明，否则四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯和二噁烷均以Sure密封瓶中的形式购自Aldrich且按原样使用。
[0400] 下文所述的反应通常在无水溶剂中在氮气或氩气的正压下或用干燥管(除非另有说明)进行，且反应烧瓶通常装有橡胶隔片以供经由注射器引入底物和试剂。玻璃器皿经过烘干和/或加热干燥。管柱色谱法在具有硅胶管柱的Biotage系统(Manufacturer：Dyax公司)上或在二氧化硅SepPak套筒(Waters)上进行。除非另有说明，否则手性色谱法在 管柱上进行。
[0401] 实施例A
[0402] 酶PIM-1测定
[0403] 用于测定PIM-1活性的测定是基于将来自[γ-33P]ATP的[33P]PO4并入PIM2tide底物和将放射性标记的肽捕获于Whatman P81(磷酸纤维素)过滤板上。随后，通过液+体闪烁计数法测定放射性标记产物的量。最终缓冲条件如下：20mM KMOPS(pH7.4)、10mM
33
MgCl2、0.005%Tween-20、1mM DTT。测定混合物在50μL的总体积中含有35μM[γ- P]ATP(20μCi/mL)、7.5μMPIM2tide和0.25nM PIM-1。在22℃下进行孵育60min且用75μL的200mMH3PO4淬灭，滤过Whatman P81板，且用200mM H3PO4洗涤(1×200μL和5×100μL)。
随后，在每一个孔中添加50μL的液体闪烁混合液，且使用TopCount NXT对板进行计数30秒/孔。
33
MgCl2、0.005%Tween-20、1mM DTT。测定混合物在50μL的总体积中含有35μM[γ- P]ATP(20μCi/mL)、7.5μMPIM2tide和0.25nM PIM-1。在22℃下进行孵育60min且用75μL的200mMH3PO4淬灭，滤过Whatman P81板，且用200mM H3PO4洗涤(1×200μL和5×100μL)。
随后，在每一个孔中添加50μL的液体闪烁混合液，且使用TopCount NXT对板进行计数30秒/孔。
[0404] IC50测定：
[0405] 在DMSO中50倍最终浓度下通过自500-μM中间稀释液进行3倍连续稀释来制备化合物，以得到具有10μM的高剂量的10点给药曲线。随后，将1μL等分试样的所述化合物转移至上述测定混合物中，以得到2%的DMSO最终浓度。标准或参考化合物通常包括于每一个测定板上以验证彼板。对每一个板来说，针对每一个孔计算对照百分比(POC)的值。使用标准4参数逻辑模型，由POC值评估IC50值。IC50定义为对拟合曲线来说POC等于50的抑制剂浓度。在此测定中测试的化合物的平均IC50值提供于表1中。
[0406] 实施例B
[0407] PIM-2测定
[0408] 如实施例A中所述，使用4μM[γ-33P]ATP(20μCi/mL)、1.0μM PIM2tide和1.5nM GST标记的重组全长人Pim-2替代PIM-1进行测定。在此测定中测试的化合物的平均IC50值提供于表1中。
[0409] 实施例C
[0410] PIM-3测定
[0411] 如实施例A中所述，使用30μM[γ-33P]ATP(20μCi/mL)、3.75μMPIM2tide和0.5nM重组大鼠PIM-3替代PIM-1进行测定。在此测定中测试的化合物的平均IC50值提供于表1中。
[0412] 表1
[0413]
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423]
[0424]
[0425]
[0426] ND：未测定
[0427] 实施例D
[0428] 细胞增殖测定
[0429] 如下所述，进行用于测定多种PIM抑制剂于JAK2驱动的细胞系中的抗增殖活性的测定。在95μL中将细胞以10,000细胞/孔的初始密度涂铺到96孔板上。在DMSO中20倍最终浓度下通过进行3倍连续稀释制备化合物，以得到具有1000μM的高剂量的10点给药曲线。随后，将等分试样(5μL)的所述稀释液转移至含有细胞的96孔板的合适孔中，以得到0.5%的最终DMSO浓度。随后，将细胞与化合物在37℃、5%CO2下一起孵育72小时。随后添加CelltiterBlue试剂(Promega，目录号：G8080)(20μL/孔)且根据所分析的细胞系，在37℃、5%CO2下孵育1小时至8小时。随后，使用荧光板读取器(型号：Gemini[Molecular Devices]；设定：560nm(Ex)/590nm(Em)570nm(截止值)[CellTiter Blue Assay]对板进行定量。
[0430] 随后将每一孔的值换算为未处理对照的百分比(POC)。随后，将所述POC值作为化合物浓度的函数绘图。对每一种化合物稀释液进行4参数曲线-拟合分析且由所述曲线计算IC50值。可用于测定中的细胞系的实例列于下文(所有细胞系均可自 购得)。本文所述的化合物显示或将显示在此模型中有效。
[0431]细胞系
A PC3(雄激素非依赖性前列腺癌)
B K562(Ph+慢性髓细胞性白血病)
C MV4-11(急性髓细胞性白血病)
D BxPC3(胰腺癌)
E HepG2(肝细胞癌)
F BaF3(小鼠前B细胞系)
G BaF3TEL-JAK2(用TEL-JAK2融合物转化的小鼠前B细胞)
H BaF2BCR-Abl(用BCR-Abl融合物转化的小鼠前B细胞)
A PC3(雄激素非依赖性前列腺癌)
B K562(Ph+慢性髓细胞性白血病)
C MV4-11(急性髓细胞性白血病)
D BxPC3(胰腺癌)
E HepG2(肝细胞癌)
F BaF3(小鼠前B细胞系)
G BaF3TEL-JAK2(用TEL-JAK2融合物转化的小鼠前B细胞)
H BaF2BCR-Abl(用BCR-Abl融合物转化的小鼠前B细胞)
[0432]
[0433] 实施例E
[0434] T细胞体外功能测定
[0435] 可用于评估本发明化合物的作用的体外测定描述于以下测定A、测定B、测定C和测定D中。使用CD4+T细胞分离试剂盒(Miltenyi，目录号130-090-860)，自C57Bl/6J小鼠(Jackson Laboratories，目录号000664)的红细胞耗乏脾细胞分离CD4+T细胞。
[0436] 在测定(A)中，在90μL中将纯化的CD4+T细胞以90000细胞/孔涂铺于96孔板中。在DMSO中100倍最终浓度下制备化合物稀释系列，并随后以10倍稀释于完全培养基中(10倍原液)。将10μL的10倍化合物原液添加至含有细胞的96孔板的合适孔中且在37℃、5%CO2下孵育1小时。随后将细胞/化合物混合物转移至涂有抗CD3mAb(1μg/mL；BD Pharmingen，目录号553057)的96孔板中且添加可溶抗CD28mAb(1μg/mL；BD Pharmingen，目录号553294)。将板在37℃、5%CO2下培养40小时。除去20μL培养物，以TM使用CellTitre-Glo 发光测定(Promega，目录号G7571)根据制造商的方案测定增殖。使用发光方案在Packard TopCount仪器上对板进行定量且使用Prism软件分析数据。
[0437] 在测定(B)中，如测定(A)中所描述用化合物处理和刺激纯化的CD4+细胞。40小时后，使用R&D duo set ELISA试剂盒(目录号DY402)，测定上清液的IL-2。使用Molecular Devices Versamax读取器在450nM下和使用Softmax Pro软件，相对于标准曲线对ELISA板进行定量。
[0438] 在测定(C)中，将每毫升1,000,000个细胞的纯化的CD4+T细胞与1μg/mL抗CD28、10ng/mL IL-4(R&D Systems目录号404-ML-010/CF)和2μg/mL抗IFNγ(R&D Systems目录号AB-485-NA)混合且置于涂有1μg/mL抗CD3的板中。5天后，采集细胞、洗涤且在37℃、5%CO2下孵育过夜。第二天，将50,000个细胞涂铺于96孔板的每一个孔中。在DMSO中200倍最终浓度下制备化合物稀释系列，随后通过在细胞培养基中稀释来制备10倍原液。将10μL的10倍原液添加至96孔板中的细胞中且在37℃、5%CO2下孵育2小时。
随后将细胞/化合物混合物转移至涂有0.1μg抗CD3的孔中且在37℃、5%CO2下孵育。18小时后除去培养物上清液且通过ELISA(R&D Systems目录号DY404)测试IL-4水平。使用Molecular Devices Versamax读取器在450nM下和使用Softmax Pro软件，相对于标准曲线对ELISA板进行定量。
随后将细胞/化合物混合物转移至涂有0.1μg抗CD3的孔中且在37℃、5%CO2下孵育。18小时后除去培养物上清液且通过ELISA(R&D Systems目录号DY404)测试IL-4水平。使用Molecular Devices Versamax读取器在450nM下和使用Softmax Pro软件，相对于标准曲线对ELISA板进行定量。
[0439] 在测定(D)中，将每毫升1,000,000个细胞的纯化的CD4+T细胞与1μg/mL抗CD28、50ng/mL IL-6(R&D Systems目录号406-ML-025/CF)、1ng/mL TGFβ(R&D Systems目录号303-B2-002)、2μg/mL抗IL-4(R&DSystems目录号AB-404-NA)、2μg/mL抗IFNγ(R&D Systems目录号AB-485-NA)混合且置于涂有1μg/mL抗CD3的板中。4天后，采集细胞、洗涤且将100,000个细胞涂铺于96孔板中。在DMSO中200倍最终浓度下制备化合物稀释系列，随后通过在细胞培养基中稀释来制备10倍原液。将10μL的10倍原液添加至96孔板中的细胞中。2小时后，将50ng IL-23(R&D Systems目录号1887-ML-010/CF)添加至每一个孔中，并在18小时后除去上清液且通过ELISA(R&D Systems目录号M2200)测试IL-22水平。使用Molecular Devices Versamax读取器在450nM下和使用Softmax Pro软件，相对于标准曲线对ELISA板进行定量。本文所述的化合物显示或将显示在此模型中有效。
[0440] 实施例F
[0441] T细胞体内功能测定
[0442] 式I化合物对T细胞反应的作用可由以下实验测定。第0天，用100μg鸡卵溶菌酶(HEL；Sigma#L7773)和完全弗氏氏佐剂(CFA；Sigma#F5881)对C57BL/6(Jackson Laboratories，#000664，6至8周龄)的尾巴根部进行免疫接种。自第0天开始且持续至第7天，用媒剂(水)或式I化合物(200mg/kg)通过口服施用每天对小鼠给药两次。第7天，除去腘淋巴结、制备单细胞悬浮液且用指定剂量的HEL肽活化96孔板中200μL中的500,000个细胞。在37℃、5%CO2下孵育72小时后，采集上清液用于IFNγELISA(R&D Systems目录TM号MIF00)且使用CellTitre-Glo 发光测定(Promega，目录号G7571)评估增殖，两种测定都是根据制造商的方案进行。使用Molecular Devices Versamax读取器在450nM下和使用Softmax Pro软件，相对于标准曲线对ELISA板进行定量；可使用发光方案在Packard TopCount仪器上对增殖进行定量且使用excel软件分析数据。本文所述的化合物显示或将显示在此模型中有效。
[0443] 实施例G
[0444] B细胞体内功能测定
[0445] 式I化合物对B细胞反应的作用可由以下实验测定。第0天，用20μg鸡卵溶菌酶(HEL；Sigma#L7773)和完全弗氏佐剂(CFA；Sigma#F5881)对C57BL/6J小鼠(Jackson Laboratories，#000664，6至8周龄)的尾巴根部进行免疫接种。第7天，用明矾中的20μg HEL(Pierce，目录号77161)再对小鼠进行免疫接种。自第0天开始且持续至第28天，用媒剂(水)或式I化合物(200mg/kg)通过口服施用一天一次对小鼠进行给药。第0天、第7天、第14天、第21天和第28天收集血清且通过捕获ELISA(抗体自Invitrogen购得，目录号M30007、M32107、M32307、M32507和M32607)分析HEL特异性总IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3抗体产生。使用Molecular Devices Versamax读取器在450nM下对ELISA板进行定量。将每一种抗体分析物的组平均效价换算为媒剂对照(=100%)的百分比。本文所述的化合物显示或将显示在此模型中有效。
[0446] 实施例H
[0447] 过继转移实验性自体免疫性脑脊髓炎
[0448] 式I化合物对由T细胞诱发的自体免疫性疾病的作用可使用过继转移EAE模型，一种人多发性硬化症的动物模型来测定(Brain(2006年)，129，1953-1971)。所述模型依赖于将来自具有EAE的动物的T细胞注射到无病宿主动物中。所述细胞注射被本领域的技术人员称为过继转移。通过对动物注射活化的致脑炎性T细胞，此模型着重于EAE自体免疫性疾病的致病阶段。第-14天，用含致病性蛋白质MOG(35-55)肽的完全弗氏佐剂(Hooke Laboratories，目录号EK-0113)对C57BL/6小鼠(Taconic Farms；10周龄)进行免疫接种。在第-3天，采集脾，制备单细胞悬浮液，并随后在37℃、5%CO2下用20μg/mL MOG(33-55)肽(Open Biosystems)、30ng/mL IL-12(R&D Systems目录号419-ML-010)、10μg/mL抗IFNγ抗体(BD Biosciences目录号554408)刺激5,000,000个细胞/mL。第0天，将1,500,000个所述细胞静脉内注射到C57BL/6受体小鼠的尾静脉中。将受体小鼠分成媒剂(蒸馏水；
10mL/kg)处理组或式I化合物(200mg/kg)处理组，两组都是每日两次经由口服胃管灌食法施用持续26天。使用表2中所示的临床计分系统自第0天至第26天每日为受体小鼠计分。本文所述的化合物显示或将显示在此模型中有效。
10mL/kg)处理组或式I化合物(200mg/kg)处理组，两组都是每日两次经由口服胃管灌食法施用持续26天。使用表2中所示的临床计分系统自第0天至第26天每日为受体小鼠计分。本文所述的化合物显示或将显示在此模型中有效。
[0449] 表2
[0450]
[0451] 实施例I
[0452] MOG(35-55)诱发的实验性自体免疫性脑脊髓炎
[0453] 用于测定式I化合物对与T细胞和细胞因子有关的自体免疫性疾病的作用的另一方法使用MOG诱发的实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE)模型。MOG诱发的EAE为人多发性硬化症的动物模型(Brain(2006年)，129，1953-1971)。
[0454] 第0天，对C57BL/6J小鼠(Jackson Laboratories#000664，6至8周龄)皮下注射100μL完全弗氏佐剂(CFA)，所述完全弗氏佐剂(CFA)是制备为(a)含有8mg/mL结核分枝杆菌(m.tuberculosis)H37RA(Difco，目录号231141)的不完全弗氏佐剂(Difco，目录号263910)与(b)含有1mg/mL MOG(35-55)肽(California Peptide Research Inc)的磷酸盐缓冲生理食盐水(PBS)的1:1乳液。第0天和第2天，对小鼠静脉内注射200ng百日咳毒素(List Biological Laboratories，目录号181)。第7天，将小鼠随机化为接收自第7天至第27天每日两次通过口服胃管灌食法施用的媒剂(蒸馏水)或式I化合物(200mg/kg)的处理组。使用表3中所示的临床计分系统自第7天至第37天每日为小鼠计分。本文所述的化合物显示或将显示在此模型中有效。
[0455] 表3
[0456]计分 观察
0.0 无症状
0.5 尾部虚弱
1.0 尾部无力
1.5 步态不稳、后肢轻微不协调
2.0 后肢部分麻痹(后肢负重)
2.5 后肢部分麻痹(后肢未负重)
3.0 后肢完全麻痹
3.5 后肢完全麻痹且前肢部分麻痹
4.0 全身麻痹
0.0 无症状
0.5 尾部虚弱
1.0 尾部无力
1.5 步态不稳、后肢轻微不协调
2.0 后肢部分麻痹(后肢负重)
2.5 后肢部分麻痹(后肢未负重)
3.0 后肢完全麻痹
3.5 后肢完全麻痹且前肢部分麻痹
4.0 全身麻痹
[0457] 实施例J
[0458] CD4+CD45RBhi过继转移性炎症性肠病
[0459] 可执行以下炎症性肠病(IBD)的过继转移模型，以测定式I化合物对IBD的作用，所述IBD为与T细胞和细胞因子有关的自体免疫性疾病。
[0460] 第0天，如 实 施 例E 所 述，自 雌 性 Balb/cAnNCrl小 鼠 (Charles River Laboratories；12周龄)的脾分离CD4+T细胞。用针对CD4和CD45标志物的荧光抗体标记所得细胞且基于荧光通过流式细胞术分选CD4+CD45RBhi细胞。随后，将400,000个scidCD4+CD45RBhi细胞腹膜内注射到C.B17/Icr-Prkdc /IcrIcoCrl小鼠(Charles River Laboratories品系编码236；12周龄)体内。所述细胞注射被本领域的技术人员称为“过继转移”。第21天，将小鼠随机化为用媒剂(1%羧甲基纤维素钠CMC)/0.5%Tween80，每日一次；CMC，Sigma目录号C9481，Tween80Sigma目录号P1754)或用式I化合物(200mg/kg；每日两次)的口服胃管灌食法处理组。处理持续至第42天。
[0461] 研究结束时，处死小鼠且将其一半远端结肠置于10%中性缓冲福尔马林(Richard Allen Scientific，目录号53120-1)中且以石蜡包埋，切成4μm切片，并且用苏木精和曙红(H&E)染色，用于由认证委员会认证的兽医病理学家进行分析。
[0462] 对每一个H&E染色切片来说，通过测量非相切区域中自粘膜肌层至外肌肉层的内部边界的距离对粘膜下水肿进行定量，所述非相切区域被认为最能代表这种变化的严重性。还测定最能代表总体粘膜厚度的切片非相切区域中的粘膜厚度。这个参数指示腺伸长和粘膜增生。根据表4中提供的标准，对炎症(巨噬细胞、淋巴细胞和多形核白血球(PMN)浸润)的程度分配严重性计分。
[0463] 表4
[0464]
[0465] 使用表5中提供的涉及面积百分比的计分方法对反映上皮细胞丧失/损伤的参数进行单独计分。
[0466] 表5
[0467]计分参数
0 无
1 1%至10%的粘膜受影响
2 11%至25%的粘膜受影响
3 26%至50%的粘膜受影响
4 51%至75%的粘膜受影响
5 76%至100%的粘膜受影响
0 无
1 1%至10%的粘膜受影响
2 11%至25%的粘膜受影响
3 26%至50%的粘膜受影响
4 51%至75%的粘膜受影响
5 76%至100%的粘膜受影响
[0468] 使用涉及百分比计分的参数包括：结肠腺上皮丧失(此包括隐窝上皮以及剩余腺上皮丧失)和结肠侵蚀(此反映表面上皮的丧失且通常与粘膜出血有关(反映临床上和尸体剖检时所见的出血)。最后将三个计分参数(炎症、腺上皮丧失和侵蚀)相加得出组织病理学计分的总和，其指示总体损伤且最大计分为15。本文所述的化合物显示或将显示在此模型中有效。
[0469] 实施例K
[0470] MRL/lpr狼疮模型
[0471] MRL/lpr被视为自体免疫性疾病全身性红斑狼疮(SLE)的动物模型(Cohen和Maldonado2003年，Current Protocols in Immunology，第15章，第15.20单元)。MRL/lpr小鼠在活化型淋巴细胞的细胞凋亡方面具有缺陷且随时间发展出严重的自发性淋巴组织增生病症，其特征在于增大淋巴器官、产生自体抗体和肾病，从而导致蛋白尿。SLE患者还显示自体抗体并且一些患者发展出肾病。为测定式I化合物在此SLE模型中的作用，可进行以下实验。
[0472] 持续10周，每日一次用媒剂(1%CMC/0.5%Tween80)或每日两次用式I化合物(200mg/kg)处理MRL/MpJ-Fas和年龄匹配的MRL/MpJ对照小鼠(JacksonLaboratories，目录号分别为000485和000486)。每周监测体重、淋巴腺病变和尿蛋白水平。用Bayer Albustix量杆(Bayer目录号2191)测定尿蛋白水平并且根据表6中提供的量表计分。
[0473] 表6
[0474]计分尿蛋白水平
0 未检测到
0.5 痕量
1 30mg/dL
2 100mg/dL
3 300mg/dL
4 2000mg/dL
0 未检测到
0.5 痕量
1 30mg/dL
2 100mg/dL
3 300mg/dL
4 2000mg/dL
[0475] 第28天和研究终止时通过ELISA(Alpha Diagnostic，目录号5120)测量抗双链DNA抗体的血清水平。使用Molecular Devices Versamax板读取器在450nM下对ELISA板进行定量，且用Softmax Pro软件相对于使用标准曲线使用4参数曲线拟合计算效价。本文所述的化合物显示或将显示在此模型中有效。
[0476] 制备A
[0477]
[0478] (R)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
[0479] 步骤A：制备3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：如国际公布WO2009/140320A1实施例D步骤A至步骤D中所述进行制备。
[0480] 步骤B：分离对映异构体(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯和(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：在以下条件下：管柱：IC20mm×250mm；流速：65mL/min；移动相A：90%超临界CO2；移动相B：10%异丙醇；UV检测波长：214nm，经由制备型超临界流体色谱法分离3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯的外消旋混合物(14.5g，43.3mmol)。峰一：滞留时间：4.6分钟；回收：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(5.97g，17.87mmol)。峰二：滞留时间：6.8分钟；回收：(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(5.98g，
17.89mmol)。
17.89mmol)。
[0481] 步骤C：制备(R)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如WO2009/140320A1实施例D步骤E中所述，使用(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯替代外消旋3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯进行制备。
[0482] 步骤D：制备(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基：如国际公布WO2009/140320A1实施例D步骤E中所述，使用(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯替代外消旋3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯进行制备。
[0483] 制备B
[0484]
[0485] (R)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
[0486] 步骤A：制备3-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯：如Mendiola等，Organic Process Research&Development(2009)13，292-296所描述，使用甲基丙烯酸甲酯替代丙烯酸甲酯进行制备。
[0487] 步骤B：制备3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：如国际公布WO2009/140320A1实施例D步骤C至步骤D中所述进行制备。
[0488] 步骤C：分离对映异构体：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯和(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：如制备A步骤B中所述进行分离。
[0489] 步骤D：制备(R)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如国际公布WO2009/140320A1实施例D步骤E中所述，使用(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯替代外消旋3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯进行制备。
[0490] 步骤E：制备(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如国际公布WO2009/140320A1实施例D步骤E中所述，使用(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯替代外消旋3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯进行制备。
[0491] 制备C
[0492]
[0493] (S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
[0494] 步骤A：制备(R)-3-甲基丙烯酰基-4-苯基噁唑烷-2-酮：在-78℃下，向(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮(65.00g，398.3mmol)于无水THF(612.8mL)中的溶液中快速逐滴添加正丁基锂(167.3mL，418.3mmol)，且在-78℃下搅拌混合物0.5小时。向此冷的搅拌溶液中快速逐滴添加甲基丙烯酰氯(40.86mL，418.3mmol)于THF(60mL)中的溶液，并且使混合物升温至环境温度且搅拌0.5小时。添加水(300mL)且搅拌悬浮液1小时，随后过滤得到呈坚硬固体饼(66g)状的所要产物。滤液在减压下浓缩为黄色固体残余物，将其溶解到Et2O(400mL)中且过滤得到另外的所要纯产物(9g)。将产物合并，得到(R)-3-甲基丙烯酰基-4-苯基噁唑烷-2-酮(75g，产率81%)。
[0495] 步骤B：制备(R)-3-((S)-1-苯甲基-3-甲基吡咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮：在<10℃下，向(R)-3-甲基丙烯酰基-4-苯基噁唑烷-2-酮(135.00g，
583.79mmol)和TFA(4.497mL，58.379mmol)于无水甲苯(50mL)中的溶液中快速逐滴添加N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺(194.16mL，758.93mmol)，且在环境温度下搅拌混合物过夜。过滤反应且用4N HCl(3×250mL)萃取滤液。用乙酸乙酯(250mL)洗涤水层，随后用固体K2CO3使所述水层呈碱性，达到pH10。用乙酸乙酯(4×400mL)萃取碱性水层，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到呈深色油状的(R)-3-((S)-1-苯甲基-3-甲基吡咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(145g，399mmol，产率68%)。
583.79mmol)和TFA(4.497mL，58.379mmol)于无水甲苯(50mL)中的溶液中快速逐滴添加N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺(194.16mL，758.93mmol)，且在环境温度下搅拌混合物过夜。过滤反应且用4N HCl(3×250mL)萃取滤液。用乙酸乙酯(250mL)洗涤水层，随后用固体K2CO3使所述水层呈碱性，达到pH10。用乙酸乙酯(4×400mL)萃取碱性水层，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到呈深色油状的(R)-3-((S)-1-苯甲基-3-甲基吡咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(145g，399mmol，产率68%)。
[0496] 步骤C：制备(R)-3-甲基-3-((R)-2-氧代基-4-苯基噁唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：在环境温度下向(R)-3-((S)-1-苯甲基-3-甲基吡咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(145.50g，399.25mmol)和NaHCO3(33.54g，399.25mmol)于无水DCE(1000mL)中的悬浮液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(134.87mL，958.19mmol)于DCE(100mL)中的溶液，且在环境温度下搅拌反应24小时。用1NHCl(500mL)稀释反应且分离各层。用
1M HCl(250mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩为浓稠黄色残余物。通过快速色谱(5%乙酸乙酯/DCM)纯化残余物，得到(R)-3-甲基-3-((R)-2-氧代基-4-苯基噁唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(85.1g，208.35mmol，产率52.2%)。
1M HCl(250mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩为浓稠黄色残余物。通过快速色谱(5%乙酸乙酯/DCM)纯化残余物，得到(R)-3-甲基-3-((R)-2-氧代基-4-苯基噁唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(85.1g，208.35mmol，产率52.2%)。
[0497] 步骤D：制备(R)-1-(苯甲氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸：在0℃下，向2N LiOH-H2O(26.43g，629.8mmol)的溶液中添加30%H2O2(51.94mL，503.9mmol)。向此搅拌的冷混合物中添加(R)-3-甲基-3-((R)-2-氧代基-4-苯基噁唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(102.9g，251.9mmol)于THF(350mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应1小时。向反应中添加亚硫酸钠(79.38g，629.8mmol)于水(150mL)中的溶液。使反应升温至环境温度且搅拌30分钟。添加乙酸乙酯(500mL)。分离水层，用固体硫酸氢钾酸化为pH<3，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到固体残余物(60g)。将固体溶解于乙酸乙酯/己烷(250mL/800mL)的混合物中，同时加热至回流。完全溶解后，使混合物冷却过夜，得到白色粒状晶体。过滤固体，在减压下浓缩滤液且使所述滤液再次经受结晶条件，得到5g另外的固体。使用乙酸乙酯/己烷(200mL/600mL)使合并固体再次经受结晶条件，得到(R)-1-(苯甲氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸(40g，163.7mmol，产率
65%；>99%e.e.)。手性HPLC法：100A，ISO Col2ADH(10.525min(R)；12.110min(S))。
65%；>99%e.e.)。手性HPLC法：100A，ISO Col2ADH(10.525min(R)；12.110min(S))。
[0498] 步骤E：制备(S)-3-氨甲酰基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：向(S)-1-(苯甲氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸(32.87g，124.8mmol)、Boc2O(29.97g，137.3mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的混合物中添加吡啶(12.62mL，156.1mmol)，且在环境温度下搅拌反应混合物3小时。添加28-30%w/w的NH4OH/水(21.79mL，162.3mmol)的溶液。在环境温度下搅拌反应5小时。添加水(50mL)。分离有机层，用1N HCl(50mL)和盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩，得到呈油状的(S)-3-氨甲酰基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(31.30g，119.3mmol，产率95.6%)。
[0499] 步骤F：制备(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：向含(S)-3-氨甲酰基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(35.61g，135.8mmol)的1:1MeCN/H2O(100mL)中添加[双(三氟乙酰氧基)碘基]苯(58.38g，135.8mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，随后在86℃下(浴槽)搅拌2小时。冷却至环境温度后，添加浓HCl(14.85g，407.3mmol)和乙醚(200mL)。分离水层且用K2CO3(46.91g，339.4mmol)碱化。向所得溶液中添加THF(150mL)和Boc2O(37.04g，169.7mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。添加乙酸乙酯(100mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱(3:1己烷/乙酸乙酯)在硅胶上纯化残余物，得到呈油状的(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(42.30g，126.5mmol，产率
93.2%)。
93.2%)。
[0500] 步骤G：制备(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(29.35g，87.77mmol)和10%Pd/C(4.670g，4.388mmol)于乙醇(50mL)中的混合物中充入氢气(1大气压)且在环境温度下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂且用乙醇(2×50mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈油状的(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(17.13g，85.53mmol，产率97.45%)。检测MS APCI(+)m/z201(M+1)。
[0501] 制备D
[0502]
[0503] (R)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
[0504] 如制备C中所述，在步骤A中使用(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮替代(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮进行制备。
[0505] 制备E
[0506]
[0507] 制备3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体1和3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体2
[0508] 步骤A：制备吡咯烷-3-酮盐酸盐：在环境温度下，向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.50g，67.49mmol)于DCM(90mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(84.36mL，337.4mmol)。搅拌反应3小时。过滤沈淀，得到吡咯烷-3-酮盐酸盐(7.4g，60.9mmol，产率
90.2%)，其在没有纯化的情况下用于下一步骤中。
90.2%)，其在没有纯化的情况下用于下一步骤中。
[0509] 步骤B：制备1-苯甲基吡咯烷-3-酮：在环境温度下，向吡咯烷-3-酮盐酸盐(7.40g，60.9mmol)于DCE(122mL)中的溶液中添加乙酸乙酯(23.9mL，137mmol)，随后添加苯甲基氯(8.63g，68.2mmol)。将反应加热至70℃维持2小时。将反应冷却，用DCM(100mL)、水(100mL)稀释，分离各层，将有机层干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到1-苯甲基吡咯烷-3-酮(10.01g，57.2mmol，产率93.9%)。
[0510] 步骤C：制备(+/-)1-苯甲基-3-甲基吡咯烷-3-醇：在-20℃下，将1-苯甲基吡咯烷-3-酮(9.98g，57.0mmol)于THF(57.0mL)中的溶液添加至1.4MMeMgBr(85.4mL，120mmol)中。添加完成时，除去冰浴且使反应升温至环境温度，随后用水(200mL)淬灭。用饱和NH4Cl(200mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释混合物，且剧烈搅拌5分钟。形成含有细粒的不可分离乳液。在真空下过滤反应混合物且分离各层。用乙酸乙酯(200mL)萃取水层，用盐水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩为油状物，通过快速色谱(0%至5%甲醇/DCM)纯化所述油状物，得到(+/-)1-苯甲基-3-甲基吡咯烷-3-醇(6.10g，
31.9mmol，产率56.0%)。
31.9mmol，产率56.0%)。
[0511] 步骤D：制备(+/-)3-甲基吡咯烷-3-醇：用甲酸铵(19.1g，303mmol)处理1-苯甲基-3-甲基吡咯烷-3-醇(5.80g，30.3mmol)和10%Pd/C(9.68g，9.10mmol)于甲醇(35mL)中的溶液。在温和回流下加热所得黑色悬浮液过夜。使反应冷却至环境温度且滤过床。在真空中蒸发滤液，得到呈深色油状的(+/-)3-甲基吡咯烷-3-醇。
[0512] 步骤E：制备1-((S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-醇：在密封管中，将3-甲基吡咯烷-3-醇(1.41g，13.9mmol)、(R)-三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(4.30g，12.5mmol)和K2CO3(1.93g，13.9mmol)于THF(69.7mL，13.9mmol)中的混合物加热至50℃过夜。将反应过滤，在减压下浓缩且用制备型HPLC(C18，300g，10%MeCN/水至95%MeCN/水历经25管柱体积)纯化残余物，得到1-((S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(2.01g，产率
48.9%)。
48.9%)。
[0513] 步骤F：分离1-((S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-醇的非对映异构体1和非对映异构体2：在以下条件下：管柱ADH20mm×250mm；流速：50mL/min；移动相A：超临界CO2；移动相B：含0.5%二乙胺的甲醇；梯度：10%移动相B等度洗脱；UV检测波长：214nm，使1-((S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(2.01g)的非对映异构体混合物经受制备型手性超临界流体色谱分离。峰一：(非对映异构体1)：滞留时间：8.3min；(0.643g)。峰二：(非对映异构体2)：滞留时间：9.2min(0.696g)。
[0514] 步骤H：制备3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体1：向1-((S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(0.550g，1.866mmol)的非对映异构体1于仲丁醇(10mL)中的溶液中添加肼(0.8786mL，27.99mmol)，且在125℃下搅拌过夜。自甲醇(3×30mL)中浓缩反应，得到3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体1(0.580g，1.998mmol，产率107.1%)。
[0515] 步骤I：制备3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体2：如步骤H中所述，使用来自步骤G的非对映异构体2替代非对映异构体1进行制备，得到3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体2(0.628g，2.163mmol，产率110.9%)。
[0516] 制备F
[0517]
[0518] 制备3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体1和3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体2
[0519] 如 制 备 E中 所 述，在 步 骤 E中 使 用(S)- 三 氟 甲 磺 酸1-(6- 氯 吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯替代(R)-三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯进行制备。
[0520] 实施例1
[0521]
[0522] (3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0523] 步骤A：制备1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇：在0℃下，向6-氯烟碱醛(5.93g，41.9mmol)和CsF(1.27g，8.38mmol)于DME(350mL)中的溶液中添加含三甲基(三氟甲基)硅烷(9.82mL，62.8mmol)的THF(30mL)。使反应混合物升温至环境温度，且在环境温度下搅拌反应18小时。添加含1NHCl(50mL)的水且在环境温度下搅拌反应1小时。添加乙酸乙酯(100mL)。分离有机层，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(4:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(8.8g，99.3%)。
[0524] 步骤B：制备三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯：在-40℃下，向1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(4.00g，17.96mmol)和三乙胺(2.75mL，19.76mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(3.17mL，18.86mmol)，且在-40℃下搅拌反应
1小时。添加己烷(150mL)和水(40mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(6.0g，97.2%)。
1小时。添加己烷(150mL)和水(40mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(6.0g，97.2%)。
[0525] 步骤C：制备(3S)-1-(1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在50℃下，将三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(0.55g，1.60mmol)、K2CO3(0.33g、2.40mmol)和(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.42g，2.24mmol)于THF(8mL)中的溶液搅拌20小时。添加水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(3:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈白色固体状的(3S)-1-(1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.45g，74.0%)。
[0526] 步骤D：制备(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在130℃下，将(3S)-1-(1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(5.74g，15.11mmol)和无水肼(4.74mL，151.1mmol)于i-BuOH(20mL)中的溶液在密封管中搅拌18小时。冷却至环境温度后，添加水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)。分离有机层，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色泡沫固体状的(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(5.34g，94.1%)。
[0527] 步骤E：制备(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下，将(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.53mmol)和8-甲氧基喹啉-2-甲醛(0.105g，0.53mmol)于EtOH(10mL)中的溶液搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于DCM(10mL)中，且添加二乙酸碘苯(0.189g，0.59mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。添加乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(用乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.27g，93.4%)。
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.27g，93.4%)。
[0528] 步骤F：制备(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：向(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.050g，0.092mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加含5N HCl(2.30mL，9.22mmol)的IPA。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。在减压下除去溶剂。
将获得的固体悬浮于ACN(3mL)中，且在环境温度下搅拌5分钟。通过过滤收集形成的固体，得到呈淡黄色固体状的(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺的二盐酸盐(0.043g，90.5%)。LCMS APCI(+)m/z443(M+H)。
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.050g，0.092mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加含5N HCl(2.30mL，9.22mmol)的IPA。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。在减压下除去溶剂。
将获得的固体悬浮于ACN(3mL)中，且在环境温度下搅拌5分钟。通过过滤收集形成的固体，得到呈淡黄色固体状的(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺的二盐酸盐(0.043g，90.5%)。LCMS APCI(+)m/z443(M+H)。
[0529] 实施例2
[0530]
[0531] (3S)-1-(1-(3-(7- 溴 喹 啉 -2- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0532] 步骤A：制备(3S)-1-(1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例1步骤A至步骤E中所述，在步骤E中使用7-溴喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。
[0533] 步骤B：制备(3S)-1-(1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例1步骤F中所述，使用(3S)-1-(1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z491(M+H)。
[0534] 实施例3
[0535]
[0536] (3S)-1-(1-(3-(7- 环 丙 基 喹 啉 -2- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0537] 步骤A：制备(3S)-1-(1-(3-(7-环丙基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在100℃下，将(3S)-1-(1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例2步骤A；0.25g，0.42mmol)、Pd(OAc)2(0.0048g，
0.021mmol)、P(Cy)3(0.013g，0.047mmol)和环丙基硼酸(0.073g，0.85mmol)于甲苯(4mL)和水(0.4mL)中的溶液搅拌6小时。冷却至环境温度后，添加乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)。
分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的(3S)-1-(1-(3-(7-环丙基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.224g，
95.9%)。
0.021mmol)、P(Cy)3(0.013g，0.047mmol)和环丙基硼酸(0.073g，0.85mmol)于甲苯(4mL)和水(0.4mL)中的溶液搅拌6小时。冷却至环境温度后，添加乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)。
分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的(3S)-1-(1-(3-(7-环丙基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.224g，
95.9%)。
[0538] 步骤B：制备(3S)-1-(1-(3-(7-环丙基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例1步骤F中所述，使用(3S)-1-(1-(3-(7-环丙基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z453(M+H)。
[0539] 实施例4
[0540]
[0541] (3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐
[0542] 步骤A：制备(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在100℃下，将(3S)-1-(1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例2步骤A；0.18g，
0.30mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.127g，
0.61mmol)、PdCl2(dppf)*dcm(0.0249g，0.030mmol) 和 三 乙 胺 (0.064mL，0.46mmol) 于IPA(3mL)中的溶液加热3小时。冷却至环境温度后，用C-18逆相快速色谱(Biotage SP4单元，C-1825M管柱，10%至90%的CH3CN/水梯度；30CV)直接纯化残余物，得到呈固体状的(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.15g，83.2%)。
0.30mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.127g，
0.61mmol)、PdCl2(dppf)*dcm(0.0249g，0.030mmol) 和 三 乙 胺 (0.064mL，0.46mmol) 于IPA(3mL)中的溶液加热3小时。冷却至环境温度后，用C-18逆相快速色谱(Biotage SP4单元，C-1825M管柱，10%至90%的CH3CN/水梯度；30CV)直接纯化残余物，得到呈固体状的(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.15g，83.2%)。
[0543] 步骤B：制备(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐：如实施例1中所述，在步骤F中使用(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z493(M+H)。
[0544] 实施例5
[0545]
[0546] (3S)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0547] 步骤A：制备8-(环丙基甲氧基)-2-甲基喹啉：在88℃下，将2-甲基喹啉-8-醇(10.0g，62.82mmol)、(溴甲基)环丙烷(17.0g，125.6mmol)和K2CO3(17.80g，128.8mmol)于丙酮(50mL)中的溶液在密封烧瓶中搅拌2天。冷却至环境温度后，在减压下除去丙酮。添加DCM(100mL)和水(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(DCM)纯化残余物，得到呈固体状的8-(环丙基甲氧基)-2-甲基喹啉(13.2g，98.5%)。
[0548] 步骤B：制备8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛：向8-(环丙基甲氧基)-2-甲基喹啉(3.00g，14.1mmol)于二噁烷(100mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加SeO2(1.87g，16.9mmol)。在回流下搅拌反应混合物2小时。冷却至环境温度后，通过过滤除去固体且用DCM洗涤。在减压下浓缩滤液且通过快速色谱在硅胶上(1:4己烷/DCM)纯化残余物，得到呈固体状的8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛(3.1g，97.0%)。
[0549] 步骤C：制备(3S)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例1步骤E至步骤F中所述，使用8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z483(M+H)。
[0550] 实施例6
[0551]
[0552] 8-甲氧基-2-(6-(2,2,2-三氟-1-(吡咯烷-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉
[0553] 如实施例1步骤A至步骤E中所述，在步骤C中使用吡咯烷替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z428(M+H)。
[0554] 实施例7
[0555]
[0556] (3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇
[0557] 如实施例1步骤A至步骤E中所述，在步骤C中使用(S)吡咯烷-3-醇替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z444(M+H)。
[0558] 实施例8
[0559]
[0560] (S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0561] 步骤A：制备(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：通过手性超临界流体色谱(SFC)，自(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(如实施例1步骤A至步骤E中制备的混合物)分离对映异构纯的(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。分析型色谱的条件：(S,S)非对映异构体的Rt=6.53min；(R,S)非对映异构体的Rt=7.02min；OD-H，Chiral Technologies4.6mm×250mm，3.0mL/min下，含0.1%DEA的20%MeOH。出口压力：100巴。制备型色谱的条件：OD-H，Chiral Technologies20mm×250mm，50mL/min下，含0.1%DEA的20%MeOH。出口压力：100巴。
[0562] 步骤B：制备(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：向(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.074g，0.14mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加含
5NHCl(2.73mL，13.6mmol)的IPA。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。在减压下除去溶剂。将获得的固体悬浮于ACN(3mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。通过过滤收集所得固体，得到呈固体状的(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺的二盐酸盐(0.066g，93.9%)。LCMS APCI(+)m/z443(M+H)。
5NHCl(2.73mL，13.6mmol)的IPA。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。在减压下除去溶剂。将获得的固体悬浮于ACN(3mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。通过过滤收集所得固体，得到呈固体状的(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺的二盐酸盐(0.066g，93.9%)。LCMS APCI(+)m/z443(M+H)。
[0563] 实施例9A
[0564]
[0565] 方法A：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0566] 步骤A：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：通过手性SFC(分析型色谱的条件：(S,S)非对映异构体的Rt=6.53min；(R,S)非对映异构体的Rt=7.02min；OD-H，Chiral Technologies4.6mm×250mm，3.0mL/min下，含0.1%DEA的20%MeOH。出口压力：100巴。制备型色谱的条件：OD-H，Chiral Technologies20mm×250mm，50mL/min下，含0.1%DEA的20%MeOH。出口压力：100巴)，自(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(如实施例1步骤A至步骤E中所制备)分离对映异构纯的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。
[0567] 步骤B：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.061g，0.11mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加含
5NHCl(2.25mL，11.2mmol)的IPA。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。在减压下除去溶剂。将获得的固体悬浮于ACN(3mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。通过过滤收集所得固体，得到呈固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺的二盐酸盐(0.052g，89.7%)。LCMS APCI(+)m/z443(M+H)。
5NHCl(2.25mL，11.2mmol)的IPA。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。在减压下除去溶剂。将获得的固体悬浮于ACN(3mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。通过过滤收集所得固体，得到呈固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺的二盐酸盐(0.052g，89.7%)。LCMS APCI(+)m/z443(M+H)。
[0568] 实施例9B
[0569]
[0570] 方法B：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0571] 步骤A：制备1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮：向6-氯烟碱酸甲酯(150.0g，874.2mmol)和CsF(1.73g，11.36mmol)于DME(480mL)中的溶液中逐滴添加三甲基(三氟甲基)硅烷(138.9mL，939.8mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物3小时。添加含4N HCl(655.7mL，2623mmol)的水且在环境温度下搅拌混合物18小时。添加乙酸乙酯(500mL)。分离有机层，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到棕色油状物。将油状物溶解于苯(200mL)中，随后在Dean-Stark设备中通过水/苯进行脱水。
18小时后，在减压下蒸馏混合物，得到呈白色固体状的1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(171g，93.3%)。
18小时后，在减压下蒸馏混合物，得到呈白色固体状的1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(171g，93.3%)。
[0572] 步骤B：制备(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇：向高压釜中1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(46.8g，223.3mmol)和含1.0M KOtBu(4.47mL，4.47mmol)的t-BuOH于IPA(136mL)和甲苯(34mL)中的溶液中添加二氯{(S)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2S)-(+)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺(0.273g，0.22mmol)(Strem Chemicals)。通过三个真空-氮气填充循环对反应混合物进行脱气。在300psi的压力下将氢气导入高压釜中，随后通过缓慢释放截止阀将压力降至20psi。重复所述程序三次后，用氢气将高压釜加压至300psi。在环境温度下剧烈搅拌反应混合物4天(当内部压力降至200psi以下时，将压力再充至300psi)。释放压力且在减压下除去溶剂。添加乙酸乙酯(300mL)和10%柠檬酸溶液(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(3:1DCM/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈白色固体状的(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(46.76g，99.0%)。通过手性HPLC测定对映异构体过量(Chiralcel OD-H，1.0mL/min下，90%己烷/10%(1:1MeOH/EtOH)，86.4%e.e.(S)-对映异构体)。将(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(97.8g，462mmol，76%e.e.)溶解于4.5%乙酸乙酯/己烷(v/v)(2170mL)中，同时加热至回流。完全溶解后，将混合物缓慢冷却至环境温度过夜。通过过滤收集所得固体，用己烷洗涤且干燥，得到呈白色固体状的(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(62.5g，
63.9%)。通过手性HPLC测定对映异构体过量(Chiralcel OD-H，1.0mL/min下，90%己烷/10%(1:1MeOH/EtOH)，98.8%e.e.(S)-对映异构体)。
63.9%)。通过手性HPLC测定对映异构体过量(Chiralcel OD-H，1.0mL/min下，90%己烷/10%(1:1MeOH/EtOH)，98.8%e.e.(S)-对映异构体)。
[0573] 步骤C：制备(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯：在-40℃下，向(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(50.0g，236.3mmol)和二甲基吡啶(33.03mL，283.6mmol)于DCM(500mL)中的溶液中缓慢添加三氟甲磺酸酐(43.74ml，260.0mmol)。在-40℃下，搅拌反应混合物3小时。添加水(200mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(4:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈白色固体状的(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(79.8g，98.3%)。
[0574] 步骤D：制备(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在56℃下，将(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(79.8g，232mmol)、(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(51.9g，279mmol)和K2CO3(44.9g，325mmol)于THF(500mL)中的溶液搅拌18小时。冷却至环境温度后，添加水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(4:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到浓稠油状物。将油状物溶解于乙醚(200mL)中且添加己烷(500mL)。将溶液浓缩至约200mL且在环境温度下搅拌1小时。添加己烷(300mL)，且通过过滤收集所得固体，得到呈固体状的(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(68.2g，77.3%)。通过手性HPLC测定对映异构体过量(Chiralcel OD-H，1.0mL/min下，90%己烷/10%(1:1MeOH/EtOH)，>99%d.e.(R,S)-非对映异构体)。
[0575] 步骤E：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在106℃下，将(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(68.5g，180.4mmol)和无水肼(56.61mL，1804mmol)于i-BuOH(80mL)中的溶液在密封烧瓶中搅拌16小时。冷却至环境温度后，在减压下除去溶剂。将残余物分配于乙酸乙酯(800mL)和水(100mL)中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色泡沫固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(68.1g，95.6%)。通过手性HPLC测定对映异构体过量(Chiralcel OD-H，1.0mL/min下，90%己烷/10%(1:1MeOH/EtOH)，>99%d.e.(R,S)-非对映异构体)。
[0576] 步骤F：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下，将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.279g，0.67mmol)和8-甲氧基喹啉-2-甲醛(0.125g，0.67mmol)于EtOH(10mL)中的溶液搅拌18小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于DCM(10mL)中，且添加二乙酸碘苯(0.259g，0.80mmol)。在环境温度下搅拌混合物2小时。添加乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(20:1乙酸乙酯/MeOH)纯化所获得的残余物，得到呈固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.140g，38.6%)。
[0577] 步骤G：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.140g，0.26mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加含
5NHCl(5.16ml，25.80mmol)的IPA。在环境温度下搅拌混合物1小时。在减压下除去溶剂，得到固体。将获得的固体悬浮于ACN(5mL)中且搅拌10分钟。通过过滤收集固体且干燥，得到呈固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺的二盐酸盐(0.104g，78.2%)。比旋光度：
24
[α] D=-1.01°(c=1.01，MeOH)。
5NHCl(5.16ml，25.80mmol)的IPA。在环境温度下搅拌混合物1小时。在减压下除去溶剂，得到固体。将获得的固体悬浮于ACN(5mL)中且搅拌10分钟。通过过滤收集固体且干燥，得到呈固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺的二盐酸盐(0.104g，78.2%)。比旋光度：
24
[α] D=-1.01°(c=1.01，MeOH)。
[0578] 实施例10
[0579]
[0580] (S)-1-((S)-1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0581] 如 实 施 例 8中 所 述，使 用 (3S)-1-(1-(3-(8-(环 丙 基 甲 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(如实施例5步骤A至步骤C中所制备)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤A中的手性分离期间分离峰1，进行制备。LCMS APCI(+)m/z483(M+H)。
[0582] 实施例11
[0583]
[0584] (S)-1-((R)-1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0585] 如 实 施 例9A 中 所 述，使 用(3S)-1-(1-(3-(8-( 环 丙 基 甲 氧 基) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(如实施例5步骤A至步骤C中所制备)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤A中的手性分离期间分离峰2，进行制备。LCMS APCI(+)m/z483(M+H)。
[0586] 实施例12
[0587]
[0588] (S)-1-((S)-1-(3-(7-环 丙 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺
[0589] 如 实 施例 8步 骤A至 步 骤B 中 所述，用 (3S)-1-(1-(3-(7-环 丙 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例3步骤A)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹
啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤A中的手性分离期间分离峰1，进行制备。LCMS APCI(+)m/z453(M+H)。
啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤A中的手性分离期间分离峰1，进行制备。LCMS APCI(+)m/z453(M+H)。
[0590] 实施例13
[0591]
[0592] (S)-1-((R)-1-(3-(7-环 丙 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺
[0593] 如 实 施例 8步 骤A至 步 骤B 中 所述，用 (3S)-1-(1-(3-(7-环 丙 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例3步骤A)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹
啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤A中的手性分离期间分离峰2，进行制备。LCMS APCI(+)m/z453(M+H)。
啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤A中的手性分离期间分离峰2，进行制备。LCMS APCI(+)m/z453(M+H)。
[0594] 实施例14
[0595]
[0596] (S)-1-((S)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(7-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐
[0597] 如实施例8步骤A至步骤B中所述，使用(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例4步骤A)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤A中的手性分离期间分离峰1，进行制备。LCMS APCI(+)m/z493(M+H)。
[0598] 实施例15
[0599]
[0600] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(7-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐
[0601] 如实施例9A步骤A至步骤B中所述，使用(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例4步骤A)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤A中的手性分离期间分离峰2，进行制备。LCMS APCI(+)m/z493(M+H)。
[0602] 实施例16
[0603]
[0604] (3R)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0605] 如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(R)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中用8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z483(M+H)。
[0606] 实施例17
[0607]
[0608] (3S)-1-(1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐
[0609] 步骤A：制备6-肼基烟碱酸甲酯：在56℃下，将6-氟烟碱酸甲酯(13.9g，89.60mmol)和肼(5.625ml，179.2mmol)于THF(200mL)中的溶液加热2小时。冷却至环境温度后，在减压下除去溶剂且添加水(200mL)。在环境温度下搅拌悬浮液1小时。通过过滤收集固体，用水洗涤且干燥，得到呈固体状的6-肼基烟碱酸甲酯(13.4g，89.5%)。
[0610] 步骤B：制备(E)-6-(2-((8-叔丁基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)烟碱酸甲酯：在环境温度下，将6-肼基烟碱酸甲酯(1.00g，5.98mmol)和8-叔丁基喹啉-2-甲醛(1.28g，5.98mmol)于无水乙醇(20mL)中的溶液搅拌4小时。通过过滤收集形成的固体，用乙醇(10mL)、乙醚(100mL)洗涤，且干燥，得到呈固体状的(E)-6-(2-((8-叔丁基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)烟碱酸甲酯(1.78g，82.1%)。
[0611] 步骤C：制备3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酸：向(E)-6-(2-((8-叔丁基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)烟碱酸甲酯(1.78g，4.91mmol)于DCM(40mL)中的悬浮液中添加二乙酸碘苯(1.90g，5.89mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物4小时。除去溶剂，将所得残余物悬浮于1:1己烷/乙醚(50mL)中且在环境温度下搅拌10分钟。通过过滤收集形成的固体。将固体悬浮于1:1的THF/H2O(50mL)中且添加LiOH-H2O(0.82g，19.6mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。在减压下除去THF。
用饱和硫酸氢钾使所得水溶液酸化为pH～3-4。通过过滤收集形成的固体，用水、1:1己烷/乙醚(50mL)洗涤，且干燥，得到呈固体状的3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酸(1.55g，91.1%)。
用饱和硫酸氢钾使所得水溶液酸化为pH～3-4。通过过滤收集形成的固体，用水、1:1己烷/乙醚(50mL)洗涤，且干燥，得到呈固体状的3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酸(1.55g，91.1%)。
[0612] 步骤D：制备3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-N-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺：向3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酸(0.60g，1.73mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.25g，2.60mmol)和DIEA(0.91mL，5.20mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(1.15g，3.03mmol)，且在环境温度下搅拌反应混合物1小时。添加水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(1:3己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺(0.54g，80.6%)。
[0613] 步骤E：制 备1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑 并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮：在-78℃下，向3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺(0.54g，1.40mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加含
1NMeMgBr(2.00mL，2.79mmol)的THF。添加后，使反应混合物升温至环境温度，且在环境温度下搅拌20小时。添加水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(1:1DCM/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮(0.385g，80.0%)。
1NMeMgBr(2.00mL，2.79mmol)的THF。添加后，使反应混合物升温至环境温度，且在环境温度下搅拌20小时。添加水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(1:1DCM/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮(0.385g，80.0%)。
[0614] 步骤F：制备(3S)-1-(1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.502g，2.69mmol)、1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙酮(0.464g，1.35mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加四异丙氧基钛(0.79mL，2.69mmol)且在环境温度下搅拌反应混合物18小时。添加乙醇(2mL)和NaBH4(0.204g，5.39mmol)，且在环境温度下搅拌混合物2小时。添加水(10mL)、浓氢氧化铵(2mL)和乙酸乙酯(20mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。用C-18逆相快速色谱(Biotage SP4单元，C-1825M管柱，0%至90%的CH3CN/水梯度；25CV)纯化残余物，得到呈固体状的(3S)-1-(1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.485g，69.9%)。
[0615] 步 骤G：制 备(3S)-1-(1-(3-(8- 叔 丁 基 喹 啉 -2-基)-[1,2,4] 三 唑 并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐：向(3S)-1-(1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.028g，0.0544mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加含5N HCl(0.33mL，1.63mmol)的IPA。在环境温度下搅拌混合物1小时。在减压下除去溶剂，得到呈固体状的(3S)-1-(1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三HCl盐(0.027g，94.7%)。LCMS APCI(+)m/z415(M+H)。
[0616] 实施例18
[0617]
[0618] (3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(吡啶-3-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐
[0619] 如实施例4步骤A至步骤B中所述，在步骤A中使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑进行制备。LCMS APCI(+)m/z490(M+H)。
[0620] 实施例19
[0621]
[0622] (3S,4S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3,4-二醇
[0623] 如实施例1步骤A至步骤E中所述，在步骤C中使用(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z460(M+H)。
[0624] 实施例20
[0625]
[0626] (3S)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐
[0627] 步骤A：制备(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：向(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(6.0g，32.2mmol)和DIEA(12.5g，16.8mL，96.6mmol)于二氯甲烷(60mL)中的在冰浴中冷却至0℃的溶液中添加氯甲酸苯甲酯(8.7g，7.2mL，48.3mmol)，且在0℃下搅拌所得混合物2小时。用二氯甲烷(30mL)稀释混合物，且依次用冷10%HCl水溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(Biotage，65M；20%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(10g，97%)。
[0628] 步骤B：制备(S)-3-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：向氢化钠于矿物油中的60%分散液(1.5g，37.5mmol)于无水DMF(20mL)中的在冰浴中冷却至0℃的悬浮液中逐滴添加(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(10g，31.2mmol)于无水DMF(100mL)中的溶液。在0℃下搅拌所得混合物1小时，随后在环境温度下搅拌2小时。随后将混合物冷却至0℃且用碘甲烷(2.1mL，34.3mmol)逐滴处理，且在0℃下搅拌混合物1小时，随后使混合物升温至环境温度且搅拌18小时。用水(300mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage，65M；10%至20%的乙酸乙酯:己烷)纯化残余油状物，得到(S)-3-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(7.2g，69%)。
[0629] 步骤C：制备(S)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：向5%Pd/C(4.60g，2.16mmol)于乙醇(40mL)中的悬浮液中缓慢添加(S)-3-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(7.2g，21.6mmol)于甲醇(20mL)中的溶液。将混合物抽空且用氮气回填，随后抽空且用氢气回填，随后在氢氛围下搅拌2小时。将悬浮液滤过Celite垫且用甲醇(60mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到(S)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.3g，99%)。
[0630] 步骤D：制备(3S)-1-(1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：如实施例1步骤C中所述，使用三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(1.50g，4.37mmol)和(S)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，6.11mmol)进行制备，得到(3S)-1-(1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.15g，67%)。
[0631] 步骤E：制备甲基((3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：如实施例1步骤D中所述，使用(3S)-1-(1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.15g，2.92mmol进行制备，得到甲基((3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，88%)。
[0632] 步骤F：制备(3S)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐：在环境温度下，将8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛(0.14g，0.62mmol)和甲基((3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.51mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌16小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中，用二乙酸碘苯(0.20g，0.62mmol)处理且在环境温度下搅拌4小时。将混合物分配于乙酸乙酯(20mL)与饱和碳酸氢钠溶液(10mL)之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用逆相色谱(Biotage SP4，C-1825M，10%至90%的CH3CN/水梯度)纯化残余物。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，用TFA(4mL)处理且在环境温度下搅拌1小时。在减压下浓缩溶液且用逆相色谱(Biotage SP4，C-1825M，10%至70%的CH3CN/水梯度)纯化残余物。将TFA盐溶解于甲醇(0.50mL)中，用2N HCl的乙醚溶液(4mL)处理且搅拌10分钟。在减压下除去溶剂，将获得的固体悬浮于MeCN(5mL)中且搅拌10分钟。通过过滤收集固体，得到(3S)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基吡咯烷-3-基胺(0.129g，44%)。LCMS APCI(+)m/z497(M+H)。
[0633] 实施例21
[0634]
[0635] ((3R)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲胺二盐酸盐
[0636] 如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中用8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z497(M+1)。
[0637] 实施例22
[0638]
[0639] (R)-1-((R)-1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺
[0640] 如实施例9A步骤A至步骤B中所述，使用(3R)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤A中的手性分离期间分离峰2，进行制备。LCMS APCI(+)m/z483(M+H)。
[0641] 实施例23
[0642]
[0643] (R)-1-((S)-1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺
[0644] 如实施例8步骤A至步骤B中所述，使用(3R)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤A中的手性分离期间分离峰1，进行制备。LCMS APCI(+)m/z483(M+H)。
[0645] 实施例24
[0646]
[0647] ((3S)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲胺二盐酸盐
[0648] 如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(R)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z497(M+1)。
[0649] 实施例25
[0650]
[0651] 2-(6-(1-((1R,4R)-2,5- 二 氮 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2,2,2- 三 氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(环丙基甲氧基)喹啉二盐酸盐
[0652] 如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(1R,4R)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z495(M+1)。
[0653] 实施例26
[0654]
[0655] (1R,5S,6S)-3-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-氮双环[3.1.0]己烷-6-胺二盐酸盐
[0656] 如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(1R,5S,6S)-3-氮双环[3.1.0]己烷-6-氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z495(M+1)。
[0657] 实施例27
[0658]
[0659] 1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑 并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐
[0660] 如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(+/-)3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备，得到产物的混合物。通过半制备型HPLC将产物分离，得到标题产物。检测MS APCI(+)m/z497(M+1)。
[0661] 实施例28
[0662]
[0663] 2-(6-(1-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇二盐酸盐
[0664] 如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(+/-)3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备，得到产物的混合物。通过半制备型HPLC将产物分离，得到标题产物。检测MS APCI(+)m/z443(M+1)。
[0665] 实施例29
[0666]
[0667] (3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(三氟甲基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0668] 步骤A：制备2-甲基-7-(三氟甲基)喹啉：在回流下，向3-(三氟甲基)苯胺(12.43mL，99.92mmol)于含6N HCl(50mL)的水中的溶液中逐滴添加(E)-丁-2-烯醛(18.77mL，229.8mmol)。在回流下搅拌反应3小时。冷却至环境温度后，添加乙酸乙酯(200mL)。分离水层，用氢氧化铵碱化至约pH9，且用DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的2-甲基-7-(三氟甲基)喹啉(6.1g，28.9%)。
[0669] 步骤B：制备((3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(三氟甲基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例5步骤A至步骤C中所述，在步骤B中使用2-甲基-7-(三氟甲基)喹啉替代8-(环丙基甲氧基)-2-甲基喹啉，进行制备。LCMS APCI(+)m/z481(M+H)。
[0670] 实施例30
[0671]
[0672] 2-(6-(1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-异丙基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
[0673] 步骤A：制备2-甲基喹啉-7-甲酸：在230℃下，将2-甲基-7-(三氟甲基)喹啉(5.2g，24.6mmol)和80%H2SO4(18.1g，148mmol)的混合物加热20分钟。冷却至环境温度后，由6N NaOH将混合物碱化至约pH12。通过过滤除去所得固体。由2N HCl将滤液酸化至约pH3，用3:1的DCM/IPA(2×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到呈固体状的2-甲基喹啉-7-甲酸(3.3g，71.6%)。
[0674] 步骤B：制备2-甲基喹啉-7-甲酸甲酯：在环境温度下，向2-甲基喹啉-7-甲酸(1.00g，5.34mmol)和K2CO3(2.36g，17.1mmol)于DMA(10mL)中的溶液中逐滴添加MeI(0.35mL，5.61mmol)。在环境温度下搅拌反应18小时。添加水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(1:5己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的2-甲基喹啉-7-甲酸甲酯(0.99g，92.1%)。
[0675] 步骤C：制备2-甲酰基喹啉-7-甲酸甲酯：向2-甲基喹啉-7-甲酸甲酯(0.99g，4.92mmol)于二噁烷(60mL)和水(0.6mL)中的溶液中添加SeO2(0.66g，5.90mmol)且在回流下搅拌反应2小时。冷却至环境温度后，通过过滤除去固体且用DCM洗涤。在减压下浓缩滤液。通过快速色谱在硅胶上(1:4己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的2-甲酰基喹啉-7-甲酸甲酯(0.75g，70.8%)。
[0676] 步骤D：制备2-(6-(1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-甲酸：在环境温度下，将(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1步骤D；0.46g，1.03mmol)和2-甲酰基喹啉-7-甲酸甲酯(0.22g，1.03mmol)于EtOH(10mL)中的溶液搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于DCM(10mL)中，且添加二乙酸碘苯(0.40g，1.24mmol)。在环境温度下搅拌混合物1小时。添加乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。将获得的残余物溶解于THF(5mL)中且添加2N LiOH(5.15mL，10.30mmol)。在环境温度下搅拌混合物6小时。添加乙醚(20mL)。分离水层且用饱和硫酸氢钾使水层酸化为约pH3。通过过滤收集所得固体，得到呈固体状的2-(6-(1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-甲酸(0.45g，78.5%)。
[0677] 步 骤 E：制 备(3S)-1-(2,2,2- 三 氟 -1-(3-(7-(异 丙 基 氨 甲 酰 基) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向2-(6-(1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-甲酸(0.075g，0.135mmol)、HATU(0.062g，0.16mmol)和丙-2-胺(0.057ml，0.67mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.047mL，0.27mmol)且在环境温度下搅拌反应混合物4小时。用C-18逆相快速色谱(Biotage SP4单元，C-1825M管柱，0%至90%的CH3CN/水梯度；30CV)直接纯化反应混合物，得到呈固体状的(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(异丙基氨甲酰基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.023g，28.6%)。
[0678] 步骤F：制备2-(6-(1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-异丙基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐：向(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(异丙基氨甲酰基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.023g，0.039mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加含5N HCl(0.39mL，1.92mmol)的IPA。在环境温度下搅拌混合物1小时。在减压下除去溶剂，得到呈固体状的2-(6-(1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-异丙基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐(0.023g，95.7%)。LCMS APCI(+)m/z498(M+H)。
[0679] 实施例31
[0680]
[0681] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0682] 步骤A：制备8-异丙氧基喹啉-2-甲醛：如实施例5步骤A至步骤B中所述，在步骤A中使用2-碘丙烷替代(溴甲基)环丙烷进行制备。
[0683] 步骤B：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤A至步骤G中所述，在步骤F中使用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。20
LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。比旋光度：[α] D=+2.83°(c=1.07，MeOH)。
LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。比旋光度：[α] D=+2.83°(c=1.07，MeOH)。
[0684] 实施例32
[0685]
[0686] (3S)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-异丙基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐
[0687] 向(3S)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺(实施例5；0.15g，0.27mmol)、DIEA(0.14mL，0.81mmol)和原甲酸三甲酯(0.59mL，5.40mmol)于甲醇(6mL)中的溶液中添加丙酮(0.30mL，0.41mmol)且在环境温度下搅拌混合物18小时。在冰浴中将溶液冷却至0℃，添加硼氢化钠(0.02g，0.54mmol)，且在环境温度下搅拌混合物1小时，随后倾入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中且用乙酸乙酯(20mL)萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用逆相色谱(Biotage SP4，C-1825M，10%至70%的CH3CN/水梯度)纯化残余物。
将残余物在甲醇(0.20mL)中搅拌，用2N HCl的乙醚溶液(2mL)处理且搅拌30分钟，在减压下除去溶剂。将残余物溶解于甲醇(0.50mL)中，用二氯甲烷(0.50mL)和己烷(0.50mL)处理，且在减压下浓缩，得到(3S)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-异丙基吡咯烷-3-基胺(0.49g，30%)。
LCMS APCI(+)m/z525(M+H)。
将残余物在甲醇(0.20mL)中搅拌，用2N HCl的乙醚溶液(2mL)处理且搅拌30分钟，在减压下除去溶剂。将残余物溶解于甲醇(0.50mL)中，用二氯甲烷(0.50mL)和己烷(0.50mL)处理，且在减压下浓缩，得到(3S)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-异丙基吡咯烷-3-基胺(0.49g，30%)。
LCMS APCI(+)m/z525(M+H)。
[0688] 实施例33
[0689]
[0690] (3S)-1-(1-(3-(8-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐
[0691] 如实施例1步骤D至步骤F中所述，在步骤D中使用(3S)-1-(1-(6-氟吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中用(R)-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMSAPCI(+)m/z447(M+H)。
[0692] 实施例34
[0693]
[0694] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-异丙基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
[0695] 如实施例30步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例9B步骤A至步骤E)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z498(M+H)。
[0696] 实施例35
[0697]
[0698] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N,N-二甲基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
[0699] 如实施例30步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例9B步骤A至步骤E)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用二甲胺替代丙-2-胺，进行制备。LCMS APCI(+)m/z484(M+H)。
[0700] 实施例36
[0701]
[0702] (S)-N-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0703] 步骤A：制备甲基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：如实施例20中所述，使用(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯替代三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯进行制备。
[0704] 步 骤B：制 备(S)-N-甲 基 -1-((R)-2,2,2-三 氟-1-(3-(8-异 丙 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤A至步骤G中所述，使用甲基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代
8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z485(M+H)。
8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z485(M+H)。
[0705] 实施例37
[0706]
[0707] (S)-1-((R)-1-(3-(8- 乙 基 喹 啉 -2- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0708] 步骤A：制备8-乙基-2-甲基喹啉：在回流下，向2-乙基苯胺(4.00g，33.0mmol)于6N HCl(40mL)中的溶液中逐滴添加(E)-丁-2-烯醛(6.20mL，75.9mmol)。在回流下加热反应3小时。冷却至环境温度后，添加乙酸乙酯(40mL)。分离水层，用氢氧化铵碱化至约pH9，且用DCM(2×50mL)萃取。将有机层干燥(硫酸钠)且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(3:1己烷/DCM)纯化残余物，得到呈固体状的8-乙基-2-甲基喹啉(3.34g，59.1%)。
[0709] 步骤B：制备8-乙基喹啉-2-甲醛：向8-乙基-2-甲基喹啉(3.34g，19.5mmol)于二噁烷(150mL)和水(1.5mL)中的溶液中添加SeO2(2.60g，23.4mmol)且在回流下搅拌混合物2小时。冷却至环境温度后，通过过滤除去固体且用DCM洗涤。在减压下浓缩滤液且通过快速色谱在硅胶上(1:1己烷/DCM)纯化残余物，得到呈固体状的8-乙基喹啉-2-甲醛(3.1g，85.8%)。
[0710] 步骤C：制备(S)-1-((R)-1-(3-(8-乙基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤A至步骤G中所述，在步骤F中使用8-乙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z441(M+H)。
[0711] 实施例38
[0712]
[0713] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-乙基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
[0714] 如实施例30步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用乙胺替代丙-2-胺，进行制备。LCMS APCI(+)m/z484(M+H)。
[0715] 实施例39
[0716]
[0717] (S)-1-((R)-1-(3-(8-环 丙 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0718] 如实施例37步骤A至步骤C中所述，在步骤A中使用2-环丙基苯胺替代2-乙基苯胺进行制备。LCMS APCI(+)m/z453(M+H)。
[0719] 实施例40
[0720]
[0721] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0722] 如实施例37中所述，在步骤A中使用2-(三氟甲氧基)苯胺替代2-乙基苯胺进行制备。LCMS APCI(+)m/z497(M+H)。
[0723] 实施例41
[0724]
[0725] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0726] 如实施例37步骤A至步骤C中所述，在步骤A中使用2-异丙基苯胺替代2-乙基苯胺进行制备。LCMS APCI(+)m/z455(M+H)。
[0727] 实施例42
[0728]
[0729] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-甲基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
[0730] 如实施例30步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用甲基胺替代丙-2-胺进行制备。LCMS APCI(+)m/z470(M+H)。
[0731] 实施例43
[0732]
[0733] (S)-1-((R)-1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐
[0734] 如实施例9B步骤A至步骤G中所述，使用甲基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用
8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z497(M+H)。
8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z497(M+H)。
[0735] 实施例44
[0736]
[0737] N-(2-(6-(1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)异丁酰胺
[0738] 步骤A：制备(3S)-1-(1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例1步骤A至步骤E中所述，在步骤E中使用7-溴喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。
[0739] 步骤B：制备(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-异丁酰氨基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：将(3S)-1-(1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.085mmol)、异丁酰胺(18.4mg，0.211mmol)、K3PO4(53.8mg，0.254mmol)和Cu(I)I(1.61mg，0.0085mmol)称量于40mL 加盖瓶中。用N2净化小瓶，随后添加甲苯(20mL)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(4.55μL，0.042mmol)。将反应密封且加热至90℃过夜，随后由TLC显示反应完成。将粗反应浓缩，随后用快速管柱色谱(用10%的MeOH/DCM洗脱)纯化，得到所要产物(55mg，产率97%)。
[0740] 步 骤C：制 备N-(2-(6-(1-((S)-3-氨 基 吡 咯 烷-1-基 )-2,2,2-三 氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)异丁酰胺：将(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-异丁酰氨基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.094mmol)称量于100mL1颈圆底烧瓶中，且溶解于5mL氯仿中，随后添加HCl(937μL，3.7mmol)。随后将反应在环境温度下搅拌1小时，此时去保护反应完成且形成淡黄色沈淀。在真空下浓缩反应，得到呈淡黄色半固体状的N-(2-(6-(1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)异丁酰胺(32mg，产率69%)。LCMS APCI(+)m/z498.2(M+H)。
[0741] 实施例45
[0742]
[0743] (S)-1-((R)-1-(3-(8-叔 丁 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0744] 如实施例37步骤A至步骤C中所述，在步骤A中使用2-叔丁基苯胺替代2-乙基苯胺进行制备。LCMS APCI(+)m/z469(M+H)。
[0745] 实施例46
[0746]
[0747] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-叔丁基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
[0748] 如实施例30步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用叔丁基胺替代丙-2-胺进行制备。LCMS APCI(+)m/z512(M+H)。
[0749] 实施例47
[0750]
[0751] (R)-1-((R)-1-(3-(8-环 丙 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0752] 如实施例9B步骤A至步骤G中所述，在步骤D中使用(R)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用8-环丙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z453(M+H)。
[0753] 实施例48
[0754]
[0755] 2-(6-((S)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-异丙基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
[0756] 步骤A：制备(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇：向高压釜中1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(实施例9B步骤A；85.0g，406mmol)和含1.0MKOtBu(8.11mL，8.11mmol)的t-BuOH于IPA(200mL)和甲苯(50mL)中的溶液中添加二氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2R)-(-)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲
基-1,2-丁二胺(0.991g，0.81mmol)(Strem Chemicals)。通过三个真空-氮气填充循环对反应混合物脱气。在300psi的压力下将氢气引入高压釜，随后通过缓慢释放截止阀将压力降至20psi。重复所述程序三次后，用氢气将高压釜加压至520psi。在环境温度下剧烈搅拌反应混合物2天(当内部压力降至200psi以下时，将压力再充至520psi)。释放压力且在减压下除去溶剂。添加乙酸乙酯(300mL)和10%柠檬酸溶液(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(3:1的DCM/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈白色固体状的(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(83.5g，97.3%)。通过手性HPLC测定对映异构体过量(Chiralcel OD-H，1.0mL/min下，90%己烷/10%(1:1MeOH/EtOH)，77.2%e.e.(R)-对映异构体)。将(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(171g，808mmol，77.2%e.e.)溶解于4.5%乙酸乙酯/己烷(v/v)(3410mL)中，同时加热至回流。完全溶解后，将混合物缓慢冷却至环境温度过夜。通过过滤收集所得固体，用己烷洗涤且干燥，得到呈白色固体状的(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(97.1g，56.8%)。通过手性HPLC测定对映异构体过量(Chiralcel OD-H，1.0mL/min下，90%己烷/10%(1:1MeOH/EtOH)，98.9%e.e.(R)-对映异构体)。
基-1,2-丁二胺(0.991g，0.81mmol)(Strem Chemicals)。通过三个真空-氮气填充循环对反应混合物脱气。在300psi的压力下将氢气引入高压釜，随后通过缓慢释放截止阀将压力降至20psi。重复所述程序三次后，用氢气将高压釜加压至520psi。在环境温度下剧烈搅拌反应混合物2天(当内部压力降至200psi以下时，将压力再充至520psi)。释放压力且在减压下除去溶剂。添加乙酸乙酯(300mL)和10%柠檬酸溶液(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(3:1的DCM/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈白色固体状的(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(83.5g，97.3%)。通过手性HPLC测定对映异构体过量(Chiralcel OD-H，1.0mL/min下，90%己烷/10%(1:1MeOH/EtOH)，77.2%e.e.(R)-对映异构体)。将(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(171g，808mmol，77.2%e.e.)溶解于4.5%乙酸乙酯/己烷(v/v)(3410mL)中，同时加热至回流。完全溶解后，将混合物缓慢冷却至环境温度过夜。通过过滤收集所得固体，用己烷洗涤且干燥，得到呈白色固体状的(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(97.1g，56.8%)。通过手性HPLC测定对映异构体过量(Chiralcel OD-H，1.0mL/min下，90%己烷/10%(1:1MeOH/EtOH)，98.9%e.e.(R)-对映异构体)。
[0757] 步骤B：制备(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B步骤C至步骤E中所述，在步骤C中使用
(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇替代(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇进行制备。
(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇替代(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇进行制备。
[0758] 步骤C：制备2-(6-((S)-1-((S)-3-氨 基吡咯 烷-1-基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-异丙基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐：如实施例30步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z498(M+H)。
[0759] 实施例49
[0760]
[0761] 2-(6-((R)-1-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-异丙基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
[0762] 如实施例30步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(R)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(遵循实施例1步骤A至步骤D的方法制备)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z498(M+H)。
[0763] 实施例50
[0764]
[0765] N-((3S)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
[0766] 在环境温度下，将(3S)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺(实施例5；0.15g，0.27mmol)、DIEA(0.14mL，0.81mmol)和乙酸酐(0.038mL，0.41mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液搅拌18小时。将混合物分配于乙酸乙酯(15mL)与水(5mL)之间。分离有机层，用1N HCl水溶液(5mL)、水和盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到N-((3S)-1-(1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(0.076g，54%)。LCMS APCI(+)m/z525(M+H)。
啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(0.076g，54%)。LCMS APCI(+)m/z525(M+H)。
[0767] 实施例51
[0768]
[0769] (S)-1-((S)-1-(3-(8-环 丙 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0770] 如实施例9B步骤C至步骤G中所述，在步骤C中使用(R)-1-(6-氯吡啶-3-基-2,2,2-三氟乙醇替代(S)-1-(6-氯吡啶-3-基-2,2,2-三氟乙醇且在步骤F中使用8-环丙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z453(M+H)。
[0771] 实施例52
[0772]
[0773] 2-(6-((S)-1-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-异丙基喹啉-7-甲酰胺
[0774] 如实施例30步骤A至步骤E中所述，在步骤D中使用(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z498(M+H)。
[0775] 实施例53
[0776]
[0777] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(1-甲基环丙基)喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
[0778] 如实施例30步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用1-甲基环丙胺替代丙-2-胺进行制备。LCMS APCI(+)m/z510(M+H)。
[0779] 实施例54
[0780]
[0781] 2-(6-((R)-1-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-叔丁基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
[0782] 如实施例30步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(R)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用叔丁基胺替代丙-2-胺进行制备。LCMS APCI(+)m/z512(M+H)。
[0783] 实施例55
[0784]
[0785] 2-(6-((R)-1-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-(1-甲基环丙基)喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
[0786] 如实施例30步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(R)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用1-甲基环丙胺替代丙-2-胺进行制备。LCMS APCI(+)m/z510(M+H)。
[0787] 实施例56
[0788]
[0789] (R)-1-((S)-1-(3-(8-环 丙 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺
[0790] 步骤A：制备8-环丙基喹啉-2-甲醛：根据实施例37步骤A至步骤B，在步骤A中使用2-环丙基苯胺替代2-乙基苯胺，进行制备。
[0791] 步骤B：制备(R)-1-((S)-1-(3-(8-环丙基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺：如实施例9B步骤A至步骤F中所述，在步骤F中使用8-环丙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛且在步骤F中使用(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z453.2(M+H)。
[0792] 实施例57
[0793]
[0794] N-异丙基-2-(6-((R)-2,2,2-三氟-1-((S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-甲酰胺
[0795] 如实施例30步骤A至步骤E中所述，使用甲基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(异丙基氨甲酰基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z512(M+H)。
[0796] 实施例58
[0797]
[0798] N N-叔丁基-2-(6-((R)-2,2,2-三氟-1-((S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-甲酰胺
[0799] 如实施例30步骤A至步骤E中所述，在步骤D中用甲基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(异丙基氨甲酰基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且在步骤E中使用叔丁基胺替代丙-2-胺进行制备。LCMS APCI(+)m/z526.3(M+H)。
[0800] 实施例59
[0801]
[0802] 2-(6-((R)-1-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-叔戊基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
[0803] 如实施例30中所述，在步骤D中使用(R)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用2-甲基丁-2-胺替代丙-2-胺进行制备。LCMS APCI(+)m/z526(M+H)。
[0804] 实施例60
[0805]
[0806] (S)-1-((R)-1-(3-(8-环丙基-7-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0807] 步骤A：制备8-溴-7-氟-2-甲基喹啉：如实施例37步骤A中所述，使用2-溴-3-氟苯胺替代2-乙基苯胺进行制备。
[0808] 步骤B：制备8-环丙基-7-氟-2-甲基喹啉：在100℃下，将8-溴-7-氟-2-甲基 喹 啉 (1.00g，4.17mmol)、Pd(OAc)2(0.047g，0.21mmol)、P(Cy)3(0.13g，0.46mmol)、K3PO4(3.09g，14.6mmol)和环丙基硼酸(0.72g，8.33mmol)于甲苯(20mL)和水(2mL)中的溶液搅拌8小时。冷却至环境温度后，添加乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱(3:1己烷/DCM)纯化残余物，得到呈油状的8-环丙基-7-氟-2-甲基喹啉(0.78g，92.7%)。
[0809] 步骤C：制备(S)-1-((R)-1-(3-(8-环丙基-7-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例37中所述，在步骤B中使用8-环丙基-7-氟-2-甲基喹啉替代8-乙基-2-甲基喹啉进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[0810] 实施例61
[0811]
[0812] (R)-1-((R)-1-(3-(7-环 丙 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0813] 步骤A：制备(R)-1-((R)-1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B步骤A至步骤F中所述，在步骤F中使用7-溴喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。
[0814] 步骤B：制备(R)-1-((R)-1-(3-(7-环丙基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例3步骤A至步骤B中所述，在步骤A中使用(R)-1-((R)-1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z453(M+H)。
[0815] 实施例62
[0816]
[0817] 2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮 双环[2.2.1]庚-2- 基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-叔丁基喹啉
[0818] 如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用8-叔丁基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。检测MS APCI(+)m/z481(M+1)。
[0819] 实施例63
[0820]
[0821] 2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮 双环[2.2.1]庚-2- 基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-7-氟喹啉二盐酸盐
[0822] 步骤B：如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用7-氟喹啉-2-甲醛(如实施例1步骤A至步骤E中所述，使用3-氟苯胺制备)替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。检测MS APCI(+)m/z443(M+1)。
[0823] 实施例64
[0824]
[0825] 2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮 双环[2.2.1]庚-2- 基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-7-氯喹啉二盐酸盐
[0826] 如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用7-氯喹啉-2-甲醛(如实施例1步骤A至步骤E中所述，使用3-氯苯胺制备)替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。检测MS APCI(+)m/z459(M+1)。
[0827] 实施例65
[0828]
[0829] 2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮 双环[2.2.1]庚-2- 基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-环丙基喹啉二盐酸盐
[0830] 如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用8-环丙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。检测MS APCI(+)m/z465(M+1)。
[0831] 实施例66
[0832]
[0833] 2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮 双环[2.2.1]庚-2- 基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-乙基喹啉二盐酸盐
[0834] 如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用8-乙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。检测MSAPCI(+)m/z453(M+1)。
[0835] 实施例67
[0836]
[0837] 2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮 双环[2.2.1]庚-2- 基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(环丙基甲氧基)喹啉二盐酸盐
[0838] 如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。检测MS APCI(+)m/z495(M+1)。
[0839] 实施例68
[0840]
[0841] 2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮 双环[2.2.1]庚-2- 基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-7-溴喹啉二盐酸盐
[0842] 如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中使用7-溴喹啉-2-甲醛(如实施例1步骤A至步骤E中所述，使用3-溴苯胺制备)替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。检测MS APCI(+)m/z504(M+1)。
[0843] 实施例69
[0844]
[0845] (S)-1-((R)-1-(3-(7-环丙基-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0846] 步骤A：制备7-溴-8-甲氧基-2-甲基喹啉：在0℃下，向7-溴-2-甲基喹啉-8-醇(4.10g，14.64mmol)和Cs2CO3(11.92g，36.59mmol)于NMP(20mL)中的溶液中添加碘甲烷(1.01mL，16.10mmol)。使反应升温至环境温度且在环境温度下搅拌40分钟。添加水(30mL)且用DCM(30mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(DCM)纯化残余物，得到呈油状的7-溴-8-甲氧基-2-甲基喹啉(3.62g，91.23%)。
[0847] 步骤B：制备7-环丙基-8-甲氧基-2-甲基喹啉：在100℃下，将7-溴-8-甲氧基-2-甲基喹啉(1.00g，3.97mmol)、Pd(OAc)2(0.045g，0.198mmol)、P(Cy)3(0.122g，0.44mmol)和环丙基硼酸(0.68g，7.93mmol)于甲苯(4mL)和水(0.4mL)中的溶液搅拌6小时。冷却至环境温度后，添加乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到呈油状的7-环丙基-8-甲氧基-2-甲基喹啉(0.84g，
99%)。
99%)。
[0848] 步骤C：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-环丙基-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例37步骤A至步骤C中所述，在步骤B中使用7-环丙基-8-甲氧基-2-甲基喹啉替代8-乙基-2-甲基喹啉进行制备。LCMS APCI(+)m/z483(M+H)。
[0849] 实施例70
[0850]
[0851] N-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)异丁酰胺
[0852] 如实施例44步骤B至步骤C中所述，在步骤B中用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例9B步骤A至步骤E)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z498.2(M+H)。
[0853] 实施例71
[0854]
[0855] N-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)三甲基乙酰胺
[0856] 如实施例44步骤B至步骤C中所述，在步骤B中用叔丁基胺替代异丙基胺且用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z512.2(M+H)。
[0857] 实施例72
[0858]
[0859] (3R,4R)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3,4-二醇
[0860] 如实施例9B步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z488(M+H)。
[0861] 实施例73
[0862]
[0863] (3R,4R)-1-((R)-1-(3-(8-乙 基 喹 啉-2- 基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3,4-二醇
[0864] 如实施例9B步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用8-乙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z458(M+H)。
[0865] 实施例74
[0866]
[0867] (3R,4R)-1-((R)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3,4-二醇
[0868] 如实施例9B步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用8-叔丁基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z486(M+H)。
[0869] 实施例75
[0870]
[0871] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-异丙氧基喹啉-7-腈二盐酸盐
[0872] 步骤A：制备7-溴-8-异丙氧基-2-甲基喹啉：在88℃下，将7-溴-2-甲基喹啉-8-醇(1.00g，4.20mmol)、K2CO3(1.74g，12.6mmol)和2-碘丙烷(0.84mL，8.40mmol)于丙酮(20mL)中的溶液在密封管中搅拌24小时。冷却至环境温度后，添加乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的7-溴-8-异丙氧基-2-甲基喹啉(1.13g，96.0%)。
[0873] 步骤B：制备8-异丙氧基-2-甲基喹啉-7-腈：在100℃下，将7-溴-8-异丙氧基-2-甲基喹啉(1.13g，4.03mmol)、PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(0.165g，0.202mmol)、锌(0.063g，0.97mmol)和氰化锌(dicyanozinc)(0.31g，2.62mmol)于DMA(5mL)中的溶液搅拌18小时。冷却至环境温度后，添加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(DCM)纯化残余物，得到呈固体状的8-异丙氧基-2-甲基喹啉-7-腈(0.83g，91.1%)。
[0874] 步骤C：制备2-(6-((R)-1-((S)-3-氨 基吡咯 烷-1-基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-异丙氧基喹啉-7-腈二盐酸盐：如实施例37中所述，在步骤B中使用8-异丙氧基-2-甲基喹啉-7-腈替代8-乙基-2-甲基喹啉进行制备。LCMS APCI(+)m/z496(M+H)。
[0875] 实施例76
[0876]
[0877] 2-(6-((S)-1-((1S,4S)-2,5-二氮 双环[2.2.1]庚-2- 基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-8-(环丙基甲氧基)喹啉二盐酸盐
[0878] 如实施例67中所述，使用(1S,4S)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(1S,4S)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z495(M+H)。
[0879] 实施例77
[0880]
[0881] 2-(6-((S)-1-((1S,4S)-2,5-二氮 双环[2.2.1]庚-2- 基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-7-环丙基喹啉二盐酸盐
[0882] 步骤A：制备(1S,4S)-5-((S)-1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯：根据实施例68的方法，用(1S,4S)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(1S,4S)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，进行制备。
[0883] 步骤B：制备2-(6-((S)-1-((1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-7-环丙基喹啉二盐酸盐：根据实施例3的方法，用(1S,4S)-5-((S)-1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z465(M+H)。
[0884] 实施例78
[0885]
[0886] (3R,4R)-1-((R)-1-(3-(8-环丙基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3,4-二醇
[0887] 如实施例9B步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用8-环丙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z470(M+H)。
[0888] 实施例79
[0889]
[0890] (S)-1-((R)-1-(3-(8-乙 氧 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺
[0891] 如实施例31中所述，在步骤A中使用碘乙烷替代2-碘丙烷进行制备。LCMS APCI(+)m/z457(M+H)。
[0892] 实施例80
[0893]
[0894] (S)-N-(2-氟乙基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0895] 步骤A：制备(S)-3-(叔丁氧羰基(2-氟乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：向(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(2.3g，7.1mmol)和1-氟-2-溴乙烷于无水DMF(15mL)中的溶液中添加氢化钠于矿物油中的60%分散液(0.43g，10.7mmol)。在氮氛围下，在50℃下搅拌混合物18小时。将反应混合物分配于水(50mL)与乙酸乙酯(100mL)之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage,40M；10%至20%乙酸乙酯/己烷梯度)纯化残余物，得到(S)-3-(叔丁氧羰基(2-氟乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(1.77g，35%)。
[0896] 步骤B：(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯：向5%Pd/C(1.4g，2.2mmol)于乙醇(12mL)中的悬浮液中缓慢添加(S)-3-(叔丁氧羰基(2-氟乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(2.44g，21.6mmol)于甲醇(5mL)中的溶液。将混合物抽空且用氮气回填，随后抽空且用氢气回填，随后在氢氛围下搅拌2小时。将悬浮液滤过Celite垫且用甲醇(50mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到(S)-2-氟乙基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。向(S)-三氟甲磺酸
1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(0.97g，2.82mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加(S)-2-氟乙基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.92g，3.95mmol)和K2CO3(0.59g，
4.23mmol)。在50℃下，将所得混合物边搅拌边加热18小时。冷却至环境温度后，将混合物分配于水(12mL)与乙酸乙酯(30mL)之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，且用管柱色谱(Biotage25M；10%乙酸乙酯：己烷)纯化获得的残余物，得到(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.58g，48%)。
1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(0.97g，2.82mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加(S)-2-氟乙基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.92g，3.95mmol)和K2CO3(0.59g，
4.23mmol)。在50℃下，将所得混合物边搅拌边加热18小时。冷却至环境温度后，将混合物分配于水(12mL)与乙酸乙酯(30mL)之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，且用管柱色谱(Biotage25M；10%乙酸乙酯：己烷)纯化获得的残余物，得到(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.58g，48%)。
[0897] 步骤C：制备2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B步骤E中所述，用(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.58g，1.36mmol)替代进行制备，得到2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.523g，92%)。
[0898] 步 骤D：制 备2-氟 乙 基((S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟-1-(3-(8-甲 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B步骤F中所述，使用2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.237mmol)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和8-甲氧基喹啉-2-甲醛(0.044g，0.237mmol)进行制备。LCMS APCI(+)m/z589(M+H)。
[0899] 步骤E：制备(S)-N-(2-氟乙基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤G中所述，用2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代，进行制备。LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。
[0900] 实施例81
[0901]
[0902] (S)-N-(2- 氟 乙 基 )-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(8- 异 丙 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0903] 步骤A：制备2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B步骤F中所述，使用2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.237mmol)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯且使用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛(0.051g，0.237mmol)替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z617(M+H)。
[0904] 步骤B：制备(S)-N-(2-氟乙基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤G中所述，在步骤G中用2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代进行制备。LCMS APCI(+)m/z517(M+H)。
[0905] 实施例82
[0906]
[0907] (3R,4R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3,4-二醇
[0908] 如实施例9B步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z488(M+H)。
[0909] 实施例83
[0910]
[0911] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-叔丁基-8-环丙基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐
[0912] 步骤A：制备2-环丙基-3-硝基苯甲酸：在100℃下，将2-溴-3-硝基苯甲 酸 (1.17g，4.28mmol)、Pd(OAc)2(0.048g，0.21mmol)、P(Cy)3(0.132g，0.471mmol)、K3PO4(3.18g，15.0mmol)和环丙基硼酸(0.735g，8.56mmol)于甲苯(4mL)和水(1mL)中的溶液搅拌6小时。冷却至环境温度后，添加乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)。分离水层且用饱和硫酸氢钾使水层酸化为约pH3-4。通过过滤收集所得固体，得到呈固体状的2-环丙基-3-硝基苯甲酸(0.63g，71.0%)。
[0913] 步骤B：制备3-氨基-2-环丙基苯甲酸：向2-环丙基-3-硝基苯甲酸(0.63g，3.04mmol)和5%Pt/C(0.59g，0.152mmol)于甲醇(10mL)中的溶液充入40psi的氢气且震荡
3小时。通过过滤除去催化剂且用甲醇(10mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈固体状的
3-氨基-2-环丙基苯甲酸(0.51g，94.1%)。
3小时。通过过滤除去催化剂且用甲醇(10mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈固体状的
3-氨基-2-环丙基苯甲酸(0.51g，94.1%)。
[0914] 步骤C：制备8-环丙基-2-甲基喹啉-7-甲酸：在回流下，向3-氨基-2-环丙基苯甲酸(0.507g，2.86mmol)于6N HCl(8mL)中的溶液中逐滴添加(E)-丁-2-烯醛(0.47mL，5.72mmol)。在回流下搅拌反应混合物2小时。冷却至环境温度后，用氢氧化钠将反应混合物碱化至约pH12且添加DCM(20mL)。分离水层且用饱和硫酸氢钾使水层酸化为约pH3-4。
随后用3:1的CHCl3/IPA(2×30mL)萃取水层，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到呈固体状的8-环丙基-2-甲基喹啉-7-甲酸(0.18g，27.7%)。
随后用3:1的CHCl3/IPA(2×30mL)萃取水层，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到呈固体状的8-环丙基-2-甲基喹啉-7-甲酸(0.18g，27.7%)。
[0915] 步骤D：制备N-叔丁基-8-环丙基-2-甲基喹啉-7-甲酰胺：在环境温度下，向8-环丙基-2-甲基喹啉-7-甲酸(0.050g，0.220mmol)和2-甲基丙-2-胺(0.116mL，1.10mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(0.125g，0.33mmol)，且在环境温度下搅拌反应混合物1小时。用C-18逆相快速色谱(Biotage SP4单元，C-1825M管柱，0%至90%的CH3CN/水梯度；25管柱体积)直接纯化反应混合物，得到呈固体状的N-叔丁基-8-环丙基-2-甲基喹啉-7-甲酰胺(0.033g，53.1%)。
[0916] 步骤E：制备2-(6-((R)-1-((S)-3-氨 基吡咯 烷-1-基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-叔丁基-8-环丙基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐：如实施例37中所述，在步骤B中使用N-叔丁基-8-环丙基-2-甲基喹啉-7-甲酰胺替代8-乙基-2-甲基喹啉进行制备。LCMS APCI(+)m/z552(M+H)。
[0917] 实施例84
[0918]
[0919] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-腈
[0920] 如实施例31步骤A至步骤B中所述，在步骤B中用7-氰基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(-)m/z436(M1-H)。
[0921] 实施例85
[0922]
[0923] 2-(6-((S)-1-((R)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-甲酸
[0924] 如实施例30中所述，用(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(-)m/z555(M1-H)。
[0925] 实施例86
[0926]
[0927] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[0928] 步骤A：制备6-氟-2-甲基喹啉-8-醇：在10分钟内，向含2-氨基-5-氟苯酚(5.0g，39mmol)的回流的6N HCl(50mL)中逐滴添加(E)-丁-2-烯醛(5.5g，79mmol)。将反应加热至回流维持3小时，随后冷却下来且通过添加NH4OH进行中和(pH=7-8)。用DCM萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤且浓缩，得到呈深色油状的6-氟-2-甲基喹啉-8-醇(5.7g，产率82%)，静置时固化。
[0929] 步骤B：制备6-氟-8-异丙氧基-2-甲基喹啉：向含6-氟-2-甲基喹啉-8-醇(1.0g，5.6mmol)的丙酮(20mL)中添加2-碘丙烷(1.9g，11mmol)和K2CO3(2.3g，17mmol)。在密封管中将反应加热至70℃维持20小时，随后冷却。添加水且用DCM萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈深色油状的6-氟-8-异丙氧基-2-甲基喹啉(1.1g，产率89%)。
[0930] 步骤C：制备6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-甲醛：在环境温度下，向含6-氟-8-异丙氧基-2-甲基喹啉(1.1g，5.02mmol)的二噁烷/水(3.5ml/0.3mL)中添加二氧化硒(0.668g，6.02mmol)且将反应加热至回流维持2至3小时。冷却后，过滤反应且用DCM洗涤固体。滤液用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。用逆相色谱(SP4，25M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化粗物质，得到呈棕褐色固体状的6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-甲醛(410mg，产率35.0%)。
[0931] 步骤D：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下，将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.266mmol)和6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-甲醛(62.1mg，0.266mmol)在乙醇(5mL)中搅拌72小时。在减压下浓缩反应，得到呈黄色糊状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(157mg，产率99.8%)。
[0932] 步 骤 E：制 备(S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟-1-(3-(6- 氟 -8-异 丙 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向含(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(157mg，0.266mmol)的DCM(10mL)中添加亚碘苯二乙酸(iodosobenzene diacetate)(94.2mg，0.292mmol)且在环境温度下搅拌反应2小时。将反应浓缩至干燥，且用逆相色谱(SP4，12M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈米黄色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(124mg，产率79.3%)。
[0933] 步骤F：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.204mmol)中添加TFA(2mL)且搅拌反应30分钟。
浓缩至干燥后，将残余物溶解于甲醇中且添加至2N HCl于乙醚中的溶液中。过滤所得固体且在高真空下干燥，得到呈米黄色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺(105mg，产
26
率105%)盐酸盐。LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。比旋光度：[α] D=+1.43°(c=0.93，MeOH)。
浓缩至干燥后，将残余物溶解于甲醇中且添加至2N HCl于乙醚中的溶液中。过滤所得固体且在高真空下干燥，得到呈米黄色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺(105mg，产
26
率105%)盐酸盐。LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。比旋光度：[α] D=+1.43°(c=0.93，MeOH)。
[0934] 实施例87
[0935]
[0936] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-异丙基喹啉-8-甲酰胺二盐酸盐
[0937] 如实施例83步骤C至步骤E中所述，在步骤C中使用2-氨基苯甲酸替代3-氨基-2-环丙基苯甲酸且在步骤D中用丙-2-胺替代2-甲基丙-2-胺，进行制备。LCMS APCI(+)m/z498(M+H)。
[0938] 实施例88
[0939]
[0940] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-腈二盐酸盐
[0941] 步骤A：制备三氟甲磺酸2-甲基喹啉-8-基酯：将2-甲基喹啉-8-醇(10.0g，62.8mmol)和2,6-二甲基吡啶(10.2mL，88mmol)于无水二氯甲烷(200mL)中的溶液冷却至-20℃且用三氟甲磺酸酐(12.7mL，75.4mmol)处理。在-20℃下搅拌所得混合物1小时，随后通过添加水(50mL)淬灭。分离有机层且用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage，40M；5%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到三氟甲磺酸2-甲基喹啉-8-基酯(18g，98%)。
[0942] 步骤B：制备2-甲基喹啉-8-腈：向含三氟甲磺酸2-甲基喹啉-8-基酯(3.0g，10.3mmol)的乙腈(26mL)中添加氰化钠(1.0g，20.6mmol)。在氮气下将溶液脱气10分钟，随后在氮气下添加碘化铜(I)(0.20g，1.03mmol)和Pd(PPh3)4(0.60g，0.52mmol)。在回流下加热混合物2小时。冷却后，用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，滤过Celite且用乙酸乙酯(50mL)洗涤。用水和盐水洗涤滤液，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage，40M；20%的乙酸乙酯：己烷)纯化残余物，得到2-甲基喹啉-8-腈(1.70g，98%)。
[0943] 步骤C：制备2-甲酰基喹啉-8-腈：向2-甲基喹啉-8-腈(1.70g，10.1mmol)于1,4-二噁烷(50mL)和水(1mL)中的溶液中添加二氧化硒(2.80g，25.3mmol)且在回流下加热所得混合物7小时。冷却至环境温度后，通过滤过 垫除去形成的固体且用乙酸乙酯/二氯甲烷(50mL)的1:1混合物洗涤。在减压下浓缩滤液且用管柱色谱(Biotage，
40M；1%的MeOH:二氯甲烷)纯化获得的残余物，得到2-甲酰基喹啉-8-腈(1.51g，82%)。
40M；1%的MeOH:二氯甲烷)纯化获得的残余物，得到2-甲酰基喹啉-8-腈(1.51g，82%)。
[0944] 步骤D：制备2-(6-((R)-1-((S)-3-氨 基吡咯 烷-1-基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-腈二盐酸盐：如实施例9B步骤F和步骤G中所述，在步骤F中使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和2-甲酰基喹啉-8-腈进行制备。LCMS APCI(+)m/z438(M+H)。
[0945] 实施例89
[0946]
[0947] 2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮 双环[2.2.1]庚-2- 基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-腈二盐酸盐
[0948] 如实 施 例9B步 骤A至 步 骤G中 所 述，使 用(1S,4S)-5-((R)-2,2,2- 三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用2-甲酰基喹啉-8-腈替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z450(M+H)。
[0949] 实施例90
[0950]
[0951] (R)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0952] 如实施例8中所述，使用(R)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z485(M+1)。
[0953] 实施例91
[0954]
[0955] (R)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0956] 如实施例1中所述，使用(R)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z485(M+1)。
[0957] 实施例92
[0958]
[0959] (S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0960] 步骤A：制备(S)-1-((S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例1步骤C中所述，使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。
[0961] 步骤B：制备(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例1步骤D中所述，使用(S)-1-((S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。
[0962] 步骤C：制备(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((8-异丙氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.30g，3.34mmol)于乙醇(25mL)中的溶液中添加8-异丙氧基喹啉-2-甲醛(0.719g，3.34mmol)，且在环境温度下搅拌过夜。将反应浓缩且用色谱(C18，300g，10%MeCN/水至95%MeCN/水，历经25管柱体积)纯化残余物，得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((8-异丙氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.33g，2.27mmol，产率67.9%)。
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.33g，2.27mmol，产率67.9%)。
[0963] 步 骤D：制 备(S)-3-甲 基 -1-((S)-2,2,2-三 氟-1-(3-(8-异 丙 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((8-异丙氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.33g，2.27mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加二乙酸碘苯(0.949g，2.95mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，随后分配于乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥且浓缩。用色谱(1:3己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.30g，98%)。
[0964] 步 骤E：制 备(S)-3-甲 基 -1-((S)-2,2,2-三 氟-1-(3-(8-异 丙 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.30g，2.22mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl的二噁烷溶液(5.56mL，22.2mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物3小时。将乙醚(100mL)添加至反应混合物中。搅拌悬浮液10min。通过过滤收集固体，得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐(1.20g，97%)。检测MS APCI(+)
20
m/z485(M+1)。比旋光度：[α] D=-2.14°(c=0.97，MeOH)。
20
m/z485(M+1)。比旋光度：[α] D=-2.14°(c=0.97，MeOH)。
[0965] 实施例93
[0966]
[0967] (S)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[0968] 如实施例1中所述，使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z485(M+1)。
[0969] 实施例94
[0970]
[0971] (R)-1-((S)-1-(3-(8-环 丙 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐
[0972] 如实施例1步骤A至步骤E中所述，使用(R)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且用8-环丙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，且根据实施例8步骤A中所述的手性色谱条件分离对映异构体，随后根据实施例8步骤B制备HCl盐，进行制备。检测MS APCI(+)m/z467(M+1)。
[0973] 实施例95
[0974]
[0975] (R)-1-((R)-1-(3-(8-环 丙 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐
[0976] 如实施例1中所述，使用(R)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且用8-环丙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z467(M+1)。
[0977] 实施例96
[0978]
[0979] (S)-1-((S)-1-(3-(8-环 丙 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐
[0980] 如实施例1步骤A至步骤E中所述，使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且用8-环丙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，且根据实施例8步骤A中所述的手性色谱条件分离对映异构体，随后根据实施例8步骤B制备HCl盐，进行制备。检测MS APCI(+)m/z467(M+1)。
[0981] 实施例97
[0982]
[0983] (S)-1-((R)-1-(3-(8-环 丙 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐
[0984] 如实施例1中所述，使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯且用8-环丙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z467(M+1)。
[0985] 实施例98
[0986]
[0987] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -8-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[0988] 如实施例86中所述，在步骤B中用1-溴-2-甲氧基乙烷替代2-碘丙烷进行制备(32mg，产率64%)。LCMS APCI(+)m/z505(M+H)。
[0989] 实施例99
[0990]
[0991] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-2-甲基丙腈二盐酸盐
[0992] 步骤A：制备8-(溴甲基)-2-甲基喹啉：向2,8-二甲基喹啉(3.00g，19.1mmol)于四氯化碳(50mL)中的溶液中添加过氧化苯甲酰(0.0139g，0.057mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(3.57g，20.0mmol)。在回流下加热反应混合物18小时。通过过滤除去固体且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于DCM(100mL)中，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到呈固体状的8-(溴甲基)-2-甲基喹啉(1.50g，33.3%)。
[0993] 步骤B：制备2-(2-甲基喹啉-8-基)乙腈：向8-(溴甲基)-2-甲基喹啉(1.50g，6.35mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中添加NaCN(0.62g，12.7mmol)。在环境温度下搅拌混合物10分钟。添加水(100mL)和乙醚(100mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的2-(2-甲基喹啉-8-基)乙腈(0.75g，58.3%)。
[0994] 步骤C：制备2-甲基-2-(2-甲基喹啉-8-基)丙腈：在20℃至35℃下，向60%NaH(0.33g，8.15mmol)于DMSO(15mL)中的混合物中缓慢添加2-(2-甲基喹啉-8-基)乙腈(0.75g，3.70mmol)和碘甲烷(0.58mL，9.26mmol)于THF(5mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物20小时。添加盐水(40mL)和乙醚(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(30:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的2-甲基-2-(2-甲基喹啉-8-基)丙腈(0.17g，22.1%)。
[0995] 步骤D：制备2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-2-甲基丙腈二盐酸盐：如实施例37步骤B至步骤C中所述，在步骤B中使用2-甲基-2-(2-甲基喹啉-8-基)丙腈替代8-乙基-2-甲基喹啉进行制备。LCMS APCI(+)m/z480(M+H)。
[0996] 实施例100
[0997]
[0998] 2-((S)-1-((R)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)乙醇二盐酸盐
[0999] 步骤A：制备(S)-3-(叔丁氧羰基(2-叔丁氧基乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：向在冰浴中冷却至0℃的(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(2.50g，7.80mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加氢化钠于矿物油中的60%分散液(0.47g，
11.7mmol)。使混合物升温至环境温度且搅拌1小时。添加甲磺酸2-叔丁氧基丁酯(2.3g，
11.7mmol)且在冰浴中0℃下搅拌混合物，随后使其缓慢升温至环境温度且搅拌18小时。将混合物分配于水(50mL)与乙酸乙酯(100mL)之间。分离各层且用1N HCl水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage，40m M；20%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到(S)-3-(叔丁氧羰基(2-叔丁氧基乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(2.87g，88%)。
11.7mmol)。使混合物升温至环境温度且搅拌1小时。添加甲磺酸2-叔丁氧基丁酯(2.3g，
11.7mmol)且在冰浴中0℃下搅拌混合物，随后使其缓慢升温至环境温度且搅拌18小时。将混合物分配于水(50mL)与乙酸乙酯(100mL)之间。分离各层且用1N HCl水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage，40m M；20%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到(S)-3-(叔丁氧羰基(2-叔丁氧基乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(2.87g，88%)。
[1000] 步骤B：制备(S)-2-叔丁氧基乙基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：如实施例20中所述，在步骤C中使用(S)-3-(叔丁氧羰基(2-叔丁氧基乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(2.87g，6.82mmol)替代(S)-3-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯)进行制备，得到定量产率的所要产物。
[1001] 步骤C：制备2-叔丁氧基乙基((S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B步骤D中所述，使用(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(1.50g，4.37mmol)和(S)-2-叔丁氧基乙基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.98mmol)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。(1.69g，81%)。
[1002] 步骤D：制备2-叔丁氧基乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B步骤E中所述，使用2-叔丁氧基乙基((S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.69g，3.52mmol)替代(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备(1.55g，93%)。
[1003] 步骤E：制备2-((S)-1-((R)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)乙醇二盐酸盐：如实施例9B步骤F中所述，使用2-叔丁氧基乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且用8-叔丁基喹啉-2-甲醛替代，进行制备。LCMS APCI(+)m/z513(M+H)。
[1004] 实施例101
[1005]
[1006] 2-((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基)乙醇二盐酸盐
[1007] 如实施例9B步骤F中所述，使用2-叔丁氧基乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼 基 吡 啶-3-基) 乙 基)吡 咯 烷-3-基) 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 替 代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且使用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z515(M+H)。
[1008] 实施例102
[1009]
[1010] 2-((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基)乙醇二盐酸盐
[1011] 如实施例9B步骤F中所述，使用2-叔丁氧基乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼 基 吡 啶-3-基) 乙 基)吡 咯 烷-3-基) 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 替 代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且用6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z533(M+H)。
[1012] 实施例103
[1013]
[1014] (R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇
[1015] 步骤A：制备8-异丙氧基喹啉-2-甲醛：如实施例5步骤A至步骤B中所述，在步骤A中使用2-碘丙烷替代(溴甲基)环丙烷进行制备。
[1016] 步骤B：制备(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇：如实施例9B步骤A至步骤F中所述，在步骤F中使用(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且使用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z472.1(M+H)。
[1017] 实施例104
[1018]
[1019] (R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇
[1020] 如实施例103中所述，用8-叔丁基喹啉-2-甲醛替代8-异丙氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z470.1(M+H)。
[1021] 实施例105
[1022]
[1023] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(8-(1- 甲 氧 基-2- 甲 基 丙 -2- 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1024] 步骤A：制备2-(2-甲基喹啉-8-基)丙二酸二乙酯：在118℃下，将8-溴-2-甲基喹啉(2.00g，9.01mmol)、Pd(PtBu3)2(0.23g，0.45mmol)、Cs2CO3(11.74g，36.02mmol)和丙二酸二乙酯(2.73mL，18.01mmol)于二噁烷(25mL)中的溶液在密封管中加热1小时。冷却至环境温度后，添加乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(7:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的2-(2-甲基喹啉-8-基)丙二酸二乙酯(2.24g，82.54%)。
[1025] 步骤B：制备2-(2-甲基喹啉-8-基)乙酸：在106℃下，将2-(2-甲基喹啉-8-基)丙二酸二乙酯(2.34g，7.77mmol)、含6N HCl(7.77mL，46.6mmol)的水和乙酸(7.77mL)的溶液加热18小时。冷却至环境温度后，在减压下除去溶剂，得到呈固体状的2-(2-甲基喹啉-8-基)乙酸(1.56g，99.8%)。
[1026] 步骤C：制备2-(2-甲基喹啉-8-基)乙酸甲酯：在0℃下，向2-(2-甲基喹啉-8-基)乙酸(1.45g，7.21mmol)于无水MeOH(100mL)中的溶液中逐滴添加氯三甲基硅烷(1.82mL，14.4mmol)。添加后，在回流下搅拌反应混合物2小时。冷却至环境温度后，在减压下除去溶剂。将残余物分配于乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸氢钠(20mL)之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的2-(2-甲基喹啉-8-基)乙酸甲酯(1.35g，87.0%)。
[1027] 步骤D：制备2-甲基-2-(2-甲基喹啉-8-基)丙酸甲酯：在20℃至35℃下，向NaH(0.58g，14.43mmol)于DMSO(15mL)中的混合物中缓慢添加2-(2-甲基喹啉-8-基)乙酸甲酯(1.35g，6.272mmol)和碘甲烷(1.08ml，17.25mmol)于THF(5mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物20小时。添加盐水(20mL)和乙醚(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到呈油状的2-(2-甲基喹啉-8-基)丙酸甲酯(1.44g，100%)。使2-(2-甲基喹啉-8-基)丙酸甲酯(1.44g，6.28mmol)溶解于THF(10mL)中且在0℃下添加含1N双(三甲基硅烷基)氨基锂(12.56mL，12.56mmol)的THF。添加后，在环境温度下搅拌反应混合物40分钟。逐滴添加碘甲烷(0.78mL，12.56mmol)且在环境温度下搅拌反应混合物18小时。添加水(10mL)和乙醚(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(8:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的2-甲基-2-(2-甲基喹啉-8-基)丙酸甲酯(0.67g，43.9%)。
[1028] 步骤E：制备2-甲基-2-(2-甲基喹啉-8-基)丙-1-醇：在0℃下，向2-甲基-2-(2-甲基喹啉-8-基)丙酸甲酯(0.57g，2.3mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加含1N LAH(5.9mL，5.9mmol)的THF且在0℃下搅拌6小时。添加硫酸钠十水合物(2.0g)且在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。通过过滤除去固体且用乙酸乙酯(30mL)洗涤。在减压下浓缩滤液且通过快速色谱在硅胶上(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的
2-甲基-2-(2-甲基喹啉-8-基)丙-1-醇(0.43g，85%)。
2-甲基-2-(2-甲基喹啉-8-基)丙-1-醇(0.43g，85%)。
[1029] 步骤F：制备8-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-2-甲基喹啉：在环境温度下向2-甲基-2-(2-甲基喹啉-8-基)丙-1-醇(0.43g，2.00mmol)和碘甲烷(0.37mL，5.99mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加NaH(0.16g，3.99mmol)且在环境温度下搅拌30分钟。添加水(10mL)和乙醚(40mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的8-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-2-甲基喹啉(0.43g，93.0%)。
[1030] 步骤G：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例37步骤B至步骤C中所述，在步骤B中使用8-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-2-甲基喹啉替代8-乙基-2-甲基喹啉进行制备。LCMS APCI(+)m/z499(M+H)。
[1031] 实施例106
[1032]
[1033] N-(2-(6-((R)-2,2,2-三氟-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)异丁酰胺
[1034] 步骤A：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-醇：如实施例30步骤A至步骤F中所述，在步骤D中使用(S)吡咯烷-3-醇替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。
[1035] 步骤B：制备N-(2-(6-((R)-2,2,2-三氟-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)异丁酰胺：如实施例44步骤B至步 骤C中所 述，用(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴 喹啉-2-基 )-[1,2,4]三唑 并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-醇替代(3S)-1-(1-(3-(7-溴喹
啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z499.1(M+H)。
啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z499.1(M+H)。
[1036] 实施例107
[1037]
[1038] N-(2-(6-((R)-2,2,2-三氟-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)三甲基乙酰胺
[1039] 如 实 施 例44 步 骤B至 步 骤C 中 所 述，用(S)-1-((R)-1-(3-(7- 溴 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-醇替代(3S)-1-(1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且用叔丁基胺替代异丙基胺，进行制备。LCMSAPCI(+)m/z513.3(M+H)。
[1040] 实施例108
[1041]
[1042] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(7- 氟 -8-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1043] 如实施例86中所述，在步骤A中使用2-氨基-6-氟苯酚替代2-氨基-5-氟苯酚且在步骤B中使用1-溴-2-甲氧基乙烷替代2-碘丙烷进行制备。LCMSAPCI(+)m/z505(M+H)。
[1044] 实施例109
[1045]
[1046] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1047] 如实施例86中所述，在步骤A中使用2-氨基-6-氟苯酚替代2-氨基-5-氟苯酚进行制备。LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。
[1048] 实施例110
[1049]
[1050] (S)-1-((R)-1-(3-(8-(1,3-二甲氧基-2-甲基丙-2-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1051] 如实施例105中所述，在步骤D中使用2-(2-甲基喹啉-8-基)丙二酸二乙酯替代2-(2-甲基喹啉-8-基)乙酸甲酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z529(M+H)。
[1052] 实施例111
[1053]
[1054] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1055] 如实施例105中所述，在步骤D中使用2-(2-甲基喹啉-8-基)乙酸甲酯替代2-(2-甲基喹啉-8-基)乙酸甲酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[1056] 实施例112
[1057]
[1058] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(8-(1-( 甲 氧 基 甲 基 ) 环 丙 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1059] 步骤A：制备1-(2-甲基喹啉-8-基)环丙烷甲酸甲酯：向2-(2-甲基喹啉-8-基)乙酸甲酯(0.78g，3.62mmol)于DMSO(10mL)和THF(5mL)中的溶液中添加60%NaH(0.72g，18.12mmol)且在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。缓慢添加1-溴-2-氯乙烷(0.90mL，
10.87mmol)，且在环境温度下搅拌反应混合物40小时。添加水(10mL)和乙醚(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(7:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的1-(2-甲基喹啉-8-基)环丙烷甲酸甲酯(0.416g，47.6%)。
10.87mmol)，且在环境温度下搅拌反应混合物40小时。添加水(10mL)和乙醚(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(7:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的1-(2-甲基喹啉-8-基)环丙烷甲酸甲酯(0.416g，47.6%)。
[1060] 步骤B：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(1-(甲氧基甲基)环丙基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例105中所述，在步骤E中使用1-(2-甲基喹啉-8-基)环丙烷甲酸甲酯替代2-甲基-2-(2-甲基喹啉-8-基)丙酸甲酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z497(M+H)。
[1061] 实施例113
[1062]
[1063] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1064] 步骤A：制备6-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉：向含4-氟-3-甲氧基苯胺(1.0g，7.1mmol)的回流的6N HCl(20mL)中逐滴添加(E)-丁-2-烯醛(0.99g，14mmol)且将反应加热至回流维持2小时。冷却后，用氢氧化铵中和反应且用DCM萃取。用MgSO4将合并的有机相干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的6-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉。
[1065] 步骤B：制备6-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛：在环境温度下，向含6-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(1.4g，7.3mmol)的二噁烷/水(10ml/1mL)中添加二氧化硒(0.97g，8.8mmol)且将反应加热至回流维持2至3小时。冷却后，过滤反应且用DCM洗涤固体。滤液用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。用逆相色谱(SP4，25M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化粗物质，得到呈棕褐色固体状的6-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛(1.1g，产率73%)。
[1066] 步 骤 C：制 备 (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(6-((E)-2-((6- 氟 -7- 甲 氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向含6-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛(54.7mg，0.266mmol)的乙醇(5mL)中添加
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.266mmol)且在环境温度下搅拌反应24小时。将反应浓缩至干燥且原样用于下一步骤中。
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.266mmol)且在环境温度下搅拌反应24小时。将反应浓缩至干燥且原样用于下一步骤中。
[1067] 步 骤 D：制 备 (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -7- 甲 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向含(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.267mmol)的DCM(5mL)中添加亚碘苯乙酸(iodosobenzene acetate)(112mg，0.347mmol)，且在环境温度下搅拌反应
2小时。浓缩后，用逆相色谱(SP4，12M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈米黄色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(109mg，产率72.9%)。
2小时。浓缩后，用逆相色谱(SP4，12M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈米黄色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(109mg，产率72.9%)。
[1068] 步 骤 E：制 备 (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -7- 甲 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(109mg，0.194mmol)在TFA(3mL)中搅拌1小时，随后浓缩。将残余物溶解于最少甲醇中且逐滴添加至4N HCl的乙醚溶液中。过滤所得固体且干燥，得到呈灰白色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺(67mg，产率
20
74.8%)盐酸盐。LCMS APCI(+)m/z461(M+H)。比旋光度：[α] D=+1.07°(c=0.96，MeOH)。
20
74.8%)盐酸盐。LCMS APCI(+)m/z461(M+H)。比旋光度：[α] D=+1.07°(c=0.96，MeOH)。
[1069] 实施例114
[1070]
[1071] (1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)环丙基)甲醇二盐酸盐
[1072] 步骤A：制备8-(1-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环丙基)-2-甲基喹啉：在环境温度下向(1-(2-甲基喹啉-8-基)环丙基)甲醇(0.050g，0.234mmol)和三乙胺(0.065mL，0.47mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TBSOTf(0.065mL，0.28mmol)且在环境温度下搅拌反应1小时。添加饱和碳酸氢钠(10mL)和DCM(20mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(10:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的8-(1-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环丙基)-2-甲基喹啉(0.071g，
92.5%)。
92.5%)。
[1073] 步骤B：制备((1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)环丙基)甲醇二盐酸盐：如实施例37步骤B至步骤C中所述，在步骤B中使用8-(1-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环丙基)-2-甲基喹啉替代8-乙基-2-甲基喹啉进行制备。LCMS APCI(+)m/z483(M+H)。
[1074] 实施例115
[1075]
[1076] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1077] 步骤A：制备6-氟-8-甲氧基-2-甲基喹啉：向含4-氟-2-甲氧基苯胺(370mg，2.62mmol)的回流的6N HCl(5mL)中逐滴添加(E)-丁-2-烯醛(367mg，5.24mmol)。将反应加热至回流维持2小时，随后冷却且用NH4OH中和。用DCM萃取水相，用MgSO4将合并的有机相干燥且浓缩，得到呈棕色固体状的6-氟-8-甲氧基-2-甲基喹啉(500mg，产率99.8%)。
[1078] 步骤B：制备6-氟-8-甲氧基喹啉-2-甲醛：在环境温度下，向含6-氟-8-甲氧基-2-甲基喹啉(500mg，2.62mmol)的二噁烷/水(5mL/0.5mL)中添加二氧化硒(348mg，3.14mmol)且将反应加热至回流维持2至3小时。冷却后，过滤反应且用DCM洗涤固体。滤液用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。用逆相色谱(SP4，25M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈棕褐色固体状的6-氟-8-甲氧基喹啉-2-甲醛(423mg，产率78.8%)。
[1079] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下，将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.533mmol)和6-氟-8-甲氧基喹啉-2-甲醛(109mg，0.533mmol)在乙醇中搅拌24小时。将反应浓缩且原样用于下一步骤中。
[1080] 步 骤 D：制 备 (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -8- 甲 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向含(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.533mmol)的DCM(5mL)中添加亚碘苯二乙酸(206mg，0.640mmol)且在环境温度下搅拌反应2小时。浓缩后，用逆相色谱(SP4，12M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈米黄色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(189mg，产率63.2%)。
[1081] 步 骤 E：制 备 (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -8- 甲 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(189mg，0.337mmol)在TFA(3mL)中搅拌
1小时，随后浓缩。将残余物溶解于最少甲醇中且逐滴添加至4N HCl的乙醚溶液中。过滤所得固体且干燥，得到呈灰白色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(77mg，
20
产率49.6%)。LCMS APCI(+)m/z461(M+H)。比旋光度：[α] D=-0.15°(c=0.97，MeOH)。
1小时，随后浓缩。将残余物溶解于最少甲醇中且逐滴添加至4N HCl的乙醚溶液中。过滤所得固体且干燥，得到呈灰白色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(77mg，
20
产率49.6%)。LCMS APCI(+)m/z461(M+H)。比旋光度：[α] D=-0.15°(c=0.97，MeOH)。
[1082] 实施例116
[1083]
[1084] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-异丙氧基-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1085] 步骤A：制备2,8-二甲基喹啉-7-醇：向含3-氨基-2-甲基苯酚(5.0g，41mmol)的回流的6N HCl(100mL)中逐滴添加(E)-丁-2-烯醛(5.7g，81mmol)且将反应加热至回流维持2小时。冷却后，用氢氧化铵中和反应且用DCM萃取。用MgSO4将合并的有机相干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的2,8-二甲基喹啉-7-醇(9.0g，产率51%)。
[1086] 步骤B：制备7-异丙氧基-2,8-二甲基喹啉：在密封管中，将含2,8-二甲基喹啉-7-醇(1.0g，2.31mmol)、2-碘丙烷(0.785g，4.62mmol)和碳酸钾(0.957g，6.93mmol)的丙酮(15mL)加热至70℃维持18小时。冷却后，添加水(20mL)且用DCM萃取水相。用MgSO4将合并的有机相干燥，过滤且在减压下浓缩。用逆相色谱(SP4，25M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈油状的7-异丙氧基-2,8-二甲基喹啉(120mg，产率24.1%)。
[1087] 步骤C：制备7-异丙氧基-8-甲基喹啉-2-甲醛：在环境温度下，向含7-异丙氧基-2,8-二甲基喹啉(120mg，0.557mmol)的二噁烷/水(5mL/0.5mL)中添加二氧化硒(74.2mg，0.669mmol)且将反应加热至回流维持2小时。冷却后，过滤反应且用DCM洗涤固体。滤液用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。用逆相色谱(SP4，12M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈棕褐色固体状的7-异丙氧基-8-甲基喹啉-2-甲醛(45mg，产率35.2%)。
[1088] 步 骤D：制 备(S)-1-((R)-2,2,2-三 氟 -1-(3-(7-异 丙 氧基 -8-甲 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐：如实施例86步骤D、步骤E和步骤F中所述，在步骤D中用7-异丙氧基-8-甲基喹啉-2-甲醛替代
6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z485(M+H)。
6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z485(M+H)。
[1089] 实施例117
[1090]
[1091] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-8- 甲 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1092] 步骤A：制备7-(2-甲氧基乙氧基)-2,8-二甲基喹啉：在密封管中将含1-溴-2-甲氧基乙烷(0.64g，4.6mmol)、2,8-二甲基喹啉-7-醇(1.0g，2.3mmol)和碳酸钾(0.96g，6.9mmol)的丙酮(15mL)加热至70℃维持18小时。冷却后，添加水(20mL)且用DCM萃取水相。用MgSO4将合并的有机相干燥，过滤且在减压下浓缩。用逆相色谱(SP4，25M，以
100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈油状的7-(2-甲氧基乙氧基)-2,8-二甲基喹啉(90mg，产率17%)。
100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈油状的7-(2-甲氧基乙氧基)-2,8-二甲基喹啉(90mg，产率17%)。
[1093] 步骤B：制备7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-甲醛：在环境温度下，向含7-(2-甲氧基乙氧基)-2,8-二甲基喹啉(90mg，0.39mmol)的二噁烷/水(5mL/0.5mL)中添加二氧化硒(52mg，0.47mmol)且将反应加热至回流维持1小时。冷却后，过滤反应且用DCM洗涤固体。滤液用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。用逆相色谱(SP4，12M，以100:0至
0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈棕褐色固体状的7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-甲醛(67mg，产率70%)。
0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈棕褐色固体状的7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-甲醛(67mg，产率70%)。
[1094] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下，将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(98.0mg，0.261mmol)和7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-甲醛(64mg，0.261mmol)在乙醇中搅拌24小时。将反应浓缩且原样用于下一步骤中。
[1095] 步骤D：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向含(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(157mg，0.261mmol)的DCM(5mL)中添加亚碘苯二乙酸(101mg，0.313mmol)且在环境温度下搅拌反应2小时。浓缩后，用逆相色谱(SP4，12M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈米黄色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(93mg，产率59.4%)。
[1096] 步骤E：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(93mg，0.15mmol)在TFA(3mL)中搅拌1小时，随后浓缩。将残余物溶解于最少甲醇中且逐滴添加至4N HCl的乙醚溶液中。
过滤所得固体且干燥，得到呈灰白色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯
烷-3-胺盐酸盐(87mg，产率112%)。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
过滤所得固体且干燥，得到呈灰白色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯
烷-3-胺盐酸盐(87mg，产率112%)。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1097] 实施例118
[1098]
[1099] (3S)-1-((1R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(8-(1- 甲 氧 基 丙 -2- 基 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1100] 步骤A：制备8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉：向含2-甲基喹啉-8-醇(1.0g，6.28mmol)的THF(5mL)中添加PPh3(6.92g，26.4mmol)、DEAD(1.58ml，10.1mmol)和1-甲氧基丙-2-醇(0.736g，8.17mmol)。在环境温度下搅拌反应24小时，随后添加水。用DCM萃取水相，用MgSO4将合并的有机相干燥，过滤且通过逆相色谱(SP4，40M，用100:0至
0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)进行纯化，得到呈透明液体状的8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉(1.0g，产率68.8%)。
0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)进行纯化，得到呈透明液体状的8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉(1.0g，产率68.8%)。
[1101] 步骤B：制备8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛：向含8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉(1.0g，4.32mmol)的二噁烷/水(10/1mL)中添加二氧化硒(0.576g，5.19mmol)且将反应加热至回流维持2小时。将反应浓缩至干燥且用逆相色谱(SP4，25M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈固体状的8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛(874mg，产率82.4%)。
[1102] 步骤C：制备(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐：如实施例86步骤D、步骤E和步骤F中所述，在步骤D中用8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛替代6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1103] 实施例119
[1104]
[1105] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1106] 步骤A：制备6-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉：向含4-氟-3-甲氧基苯胺(4.0g，28mmol)的回流的6N HCl(50mL)中逐滴添加(E)-丁-2-烯醛(4.0g，57mmol)。随后将反应加热至回流维持2小时，随后冷却且用NH4OH中和。用DCM萃取有机相。用MgSO4将合并的有机相干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈深棕色糊状物的6-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(5.2g，产率96%)。
[1107] 步骤B：制备6-氟-2-甲基喹啉-7-醇：将6-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(5.2g，19mmol)在48%HBr水溶液中加热至回流维持48小时。冷却后，通过添加NH4OH将反应碱化(pH8)。过滤所得固体，用水洗涤且干燥，得到呈黑色固体状的6-氟-2-甲基喹啉-7-醇(4.5g，产率93%)。
[1108] 步骤C：制备6-氟-7-异丙氧基-2-甲基喹啉：向含6-氟-2-甲基喹啉-7-醇(800mg，3.16mmol)的丙酮(5mL)中添加2-碘丙烷(1075mg，6.32mmol)和碳酸钾(1310mg，9.48mmol)。在70℃下，将反应在密封管中搅拌18小时，随后冷却且用水稀释。用DCM萃取水相，用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈油状的6-氟-7-异丙氧基-2-甲基喹啉(270mg，产率39.0%)。
[1109] 步骤D：制备6-氟-7-异丙氧基喹啉-2-甲醛：向含6-氟-7-异丙氧基-2-甲基喹啉(270mg，1.23mmol)的二噁烷/水(5mL/0.05mL)中添加二氧化硒(164mg，1.48mmol)且将反应加热至回流维持2小时。冷却且浓缩后，通过色谱(SP4，25M，用100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈固体状的6-氟-7-异丙氧基喹啉-2-甲醛。
[1110] 步骤E：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-7-异丙氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下，将含(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(451mg，1.20mmol)和6-氟-7-异丙氧基喹啉-2-甲醛(280mg，1.20mmol)的乙醇(5mL)搅拌24小时。浓缩后，残余物在未进行纯化的情况下用于下一步骤中。
[1111] 步 骤 F：制 备(S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟-1-(3-(6- 氟 -7-异 丙 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向含(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-7-异丙氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.19mmol)的DCM中添加亚碘苯乙酸(496mg，1.54mmol)且在环境温度下搅拌反应2小时。浓缩后，用逆相色谱(SP4，25M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈米黄色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(280mg，产率40.1%)。
[1112] 步 骤 G：制 备(S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟-1-(3-(6- 氟 -7-异 丙 氧 基 喹啉-2- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并[4,3-a] 吡 啶 -6- 基) 乙 基 ) 吡 咯 烷-3- 胺：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.476mmol)在TFA(3mL)中搅拌1小时，随后浓缩。将残余物溶解于最少甲醇且逐滴添加至4N HCl的乙醚溶液中。过滤所得固体且干燥，得到呈灰白色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺(150mg，产率64.6%)盐酸盐。LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。
[1113] 实施例120
[1114]
[1115] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1116] 如实施例119中所述，在步骤C中用1-溴-2-甲氧基乙烷替代2-碘丙烷，进行制备。LCMS APCI(+)m/z505(M+H)。
[1117] 实施例121
[1118]
[1119] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-8-基)-2-甲基丙-1-醇二盐酸盐
[1120] 步骤A：制备2-(6-氟-2-甲基喹啉-8-基)-2-甲基丙-1-醇：如实施例105中所述，在步骤A中使用8-溴-6-氟-2-甲基喹啉替代8-溴-2-甲基喹啉进行制备。
[1121] 步骤B：制备2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-8-基)-2-甲基丙-1-醇二盐酸盐：如实施例114中所述，在步骤A中使用2-(6-氟-2-甲基喹啉-8-基)-2-甲基丙-1-醇替代(1-(2-甲基喹啉-8-基)环丙基)甲醇进行制备。LCMS APCI(+)m/z503(M+H)。
[1122] 实施例122
[1123]
[1124] 乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯盐酸盐
[1125] 步 骤A：制 备 乙 酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔 丁 氧 羰 基氨 基 )吡 咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯：如实施例119(步骤A至步骤F)中所述，在步骤C中用乙酸2-溴乙酯替代2-碘丙烷，进行制备。
[1126] 步骤B：制备乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯：将乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯(40mg，0.063mmol)在TFA(3mL)中搅拌1小时，随后浓缩。将残余物溶解于最少甲醇中且逐滴添加至4N HCl的乙醚溶液中。过滤所得固体且干燥，得到呈灰白色固体状的乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯(27mg，产率80%)盐酸盐。LCMSAPCI(+)m/z505(M+H)。
[1127] 实施例123
[1128]
[1129] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙醇盐酸盐
[1130] 步骤A：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向含乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯(250mg，0.395mmol)(实施例122步骤A)的MeOH(5mL)中添加2N LiOH(1mL)且在环境温度下搅拌反应1小时。
将反应浓缩且用逆相色谱(SP4，12M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，25管柱体积)纯化残余物，得到呈白色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(210mg，产率90.0%)。
将反应浓缩且用逆相色谱(SP4，12M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，25管柱体积)纯化残余物，得到呈白色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(210mg，产率90.0%)。
[1131] 步骤B：制备2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙醇盐酸盐：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.339mmol)在TFA(3mL)中搅拌1小时，随后浓缩。将残余物溶解于最少甲醇中且逐滴添加至4N HCl的乙醚溶液中。过滤所得固体且干燥，得到呈灰白色固体状的2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙醇(128mg，产率77.1%)盐酸盐。LCMSAPCI(+)m/z491(M+H)。
[1132] 实施例124
[1133]
[1134] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1135] 如实施例117中所述，在步骤A中用碘甲烷替代1-溴-2-甲氧基乙烷，进行制备。LCMS APCI(+)m/z457(M+H)。
[1136] 实施例125
[1137]
[1138] (1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-8-基)环丙基)甲醇二盐酸盐
[1139] 如实施例114中所述，在步骤A中使用2-(6-氟-2-甲基喹啉-8-基)-2-甲基丙-1-醇替代(1-(2-甲基喹啉-8-基)环丙基)甲醇进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1140] 实施例126
[1141]
[1142] (S)-1-((R)-2,2,2-三 氟-1-(3-(6- 氟-8-(1-( 羟 基 甲 基 )环 丙 基) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇盐酸盐
[1143] 步骤A：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-醇：如实施例1步骤A至步骤E中所述，在步骤C中使用(S)吡咯烷-3-醇替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。
[1144] 步骤B：制备8-(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)-6-氟-2-甲基喹啉：根据实施例114步骤A，使用2-(6-氟-2-甲基喹啉-8-基)-2-甲基丙-1-醇替代(1-(2-甲基喹啉-8-基)环丙基)甲醇进行制备。
[1145] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(1-(羟基甲基)环丙基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇盐酸盐：如实施例114步骤B中所述，使用(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-醇和8-(1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)-6-氟-2-甲基喹啉进行制备。LCMS APCI(+)m/z502(M+H)。
[1146] 实施例127
[1147]
[1148] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-6-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1149] 如实施例86中所述，在步骤A中用2-氨基-5-甲基苯酚替代4-氟-2-甲氧基苯胺且在步骤B中用碘甲烷替代2-碘丙烷进行制备。LCMS APCI(+)m/z457(M+H)。
[1150] 实施例128
[1151]
[1152] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基-6-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1153] 如实施例86中所述，在步骤A中用2-氨基-5-甲基苯酚替代4-氟-2-甲氧基苯胺进行制备。LCMS APCI(+)m/z485(M+H)。
[1154] 实施例129
[1155]
[1156] (3S,4R)-4-氨基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐
[1157] 步骤A：制备(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在环境温度下，向(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇(2.49g，24.1mmol)(实施例19)于甲醇(70mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(6.7mL，48.3mmol)，随后添加DMAP(0.12g，0.97mmol)和Boc2O(7.90g，36.2mmol)。在环境温度下搅拌混合物18小时。在减压下浓缩混合物。用管柱色谱(Biotage40M；5%的MeOH/二氯甲烷)纯化残余物，得到(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.79g，57%)。
[1158] 步骤B：制备(3S,4S)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.79g，13.7mmol)于无水吡啶(144mL)中的溶液中添加4,4'-(氯(苯基)亚甲基)双(甲氧基苯)(5.43g，15.2mmol)且在环境温度下搅拌所得混合物4天。用甲醇(10mL)淬灭反应且在减压下浓缩。将残余物在乙醚(150mL)中搅拌，通过过滤收集沈淀的固体。在减压下浓缩滤液且用管柱色谱(Biotage，40M；1%的甲醇：二氯甲烷)纯化，得到(3S,4S)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.48g，65%)。
[1159] 步骤C：制备(3S,4S)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在冰浴中0℃下向(3S,4S)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.50g，6.92mmol)和DMAP(4.23g，34.61mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(2.69mL，34.61mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物1小时，在冰浴中冷却至0℃且用水(15mL)淬灭。分离各层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到(3S,4S)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.01g，99%)。
[1160] 步骤D：制备(3R,4S)-3-叠氮基-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向(3S,4S)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.0g，6.85mmol)于无水DMSO(70mL)中的溶液中添加叠氮化钠(1.78g，27.4mmol)。在100℃下加热所得混合物18小时。将溶液冷却至环境温度，倾入水(150mL)中且通过过滤收集分离的固体，用水洗涤且干燥，得到(3R,4S)-3-叠氮基-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.37g，93%)。
[1161] 步骤E：制备(3R,4S)-3-(苯甲氧羰基氨基)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向(3R,4S)-3-叠氮基-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，5.65mmol)于无水THF(70mL)中的溶液中添加三苯基膦(2.97g，11.3mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物18小时。在减压下浓缩混合物且向残余物中添加甲醇(35mL)和0.5N氢氧化钠溶液(35mL)。在环境温度下搅拌混合物18小时，随后分配于水(35mL)与乙酸乙酯(150mL)之间。分离各层且用乙酸乙酯回萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage40M；2.5%的MeOH:二氯甲烷)纯化残余物。向(3R,4S)-3-氨基-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.85g，5.65mmol)于1,4-二噁烷/水的50%混合物(20mL)中的溶液中添加碳酸钠(0.72g，6.78mmol)且在冰浴中将混合物冷却至0℃。逐滴添加氯甲酸苯甲酯(1mL，6.78mmol)且在0℃下搅拌混合物30分钟，随后在环境温度下搅拌18小时。将混合物分配于水(20mL)与乙醚(100mL)之间，且分离各层。相继用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，随后干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage40M25%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到(3R,4S)-3-(苯甲氧羰基氨基)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.18g，60%)。
[1162] 步骤F：制备(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯：将(3R,4S)-3-(苯甲氧羰基氨基)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.18g，3.14mmol)的溶液在10%TFA的二氯甲烷溶液溶液(30mL)中搅拌30分钟。在减压下浓缩溶液，将残余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中，且用2N HCl-乙醚(30mL)处理1小时。通过过滤收集所得沈淀，用乙酸乙酯洗涤，且干燥为灰白色固体。将固体溶解于50%MeOH：二氯甲烷溶液(30mL)中且与固体碳酸钠(5g)一起搅拌2.5小时。通过过滤收集固体且用50%的MeOH/二氯甲烷溶液洗涤，在减压下浓缩滤液，得到(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯(0.80g，99%)。
[1163] 步骤G：制备(3R,4S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯：如实施例9B中所述，在步骤D中使用(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(1.06g，3.08mmol)和(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯(0.802g，3.39mmol)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备(1.16g，88%)。
[1164] 步骤H：制备(3R,4S)-4-羟基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向在冰浴中冷却至0℃的(3R,4S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯(1.16g，2.7mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加三甲基碘硅烷(1.22mL，8.10mmol)且使混合物升温至环境温度维持1小时。将反应混合物倾入1N HCl水溶液(15mL)中，搅拌10分钟且用乙醚萃取。用5N氢氧化钠溶液将水层调整为pH10且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。在密封管中将残余物(0.512g，1.29mmol)与无水肼(0.81mL，25.87mmol)合并于i-BuOH(3mL)中，且在100℃下边搅拌边加热18小时。冷却后，将混合物分配于水(15mL)与乙酸乙酯(50mL)之间。分离各层，且有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到(3R,4S)-4-羟基-1-(R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.44g，86%)。
[1165] 步骤I：制备(3S,4R)-4-氨基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐：如实施例9B中所述，在步骤F中使用(3R,4S)-4-羟基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代，进行制备。LCMS APCI(+)m/z487(M+H)。
[1166] 实施例130
[1167]
[1168] (3S,4R)-4-氨基-1-((R)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐
[1169] 如实施例9B中所述，在步骤F中使用(3R,4S)-4-羟基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6- 肼 基 吡 啶-3-基 )乙 基) 吡 咯 烷-3- 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 替 代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且用8-叔丁基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z485(M+H)。
[1170] 实施例131
[1171]
[1172] (3S,4R)-4- 氨 基 -1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -7- 甲 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐
[1173] 如实施例9B中所述，在步骤F中使用(3R,4S)-4-羟基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6- 肼 基 吡 啶-3-基 )乙 基) 吡 咯 烷-3- 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 替 代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且用6-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z477(M+H)。
[1174] 实施例132
[1175]
[1176] (3S,4R)-4- 氨 基 -1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -8- 异 丙 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐
[1177] 如实施例9B中所述，在步骤F中使用(3R,4S)-4-羟基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6- 肼 基 吡 啶-3-基 )乙 基) 吡 咯 烷-3- 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 替 代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且用6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z505(M+H)。
[1178] 实施例133
[1179]
[1180] (S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1181] 步骤A：制备7-乙氧基-6-氟-2-甲基喹啉：在密封管中在70℃下，将含6-氟-2-甲基喹啉-7-醇(500mg，1.41mmol)(实施例119步骤B)、碳酸钾(585mg，
4.23mmol)和溴乙烷(308mg，2.82mmol)的丙酮(10mL)搅拌20小时。用水(50mL)稀释后，用DCM萃取反应。浓缩有机相且用逆相色谱(SP4，25M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈固体状的7-乙氧基-6-氟-2-甲基喹啉(190mg，产率65.6%)。
4.23mmol)和溴乙烷(308mg，2.82mmol)的丙酮(10mL)搅拌20小时。用水(50mL)稀释后，用DCM萃取反应。浓缩有机相且用逆相色谱(SP4，25M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈固体状的7-乙氧基-6-氟-2-甲基喹啉(190mg，产率65.6%)。
[1182] 步骤B：制备7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛：向含7-乙氧基-6-氟-2-甲基喹啉(180mg，0.877mmol)的二噁烷/水(5mL/0.05mL)中添加二氧化硒(136mg，1.23mmol)且将反应加热至回流维持2小时。冷却后，添加DCM，随后添加MgSO4。浓缩后，残余物在未进行纯化的情况下用于下一步骤中。
[1183] 步骤C：制备(S)-1-((R)-1-(6-((E)-2-((7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下，将含(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.639mmol)和7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛(140mg，0.639mmol)的乙醇(5mL)搅拌24小时。浓缩后，残余物在未进行纯化的情况下用于下一步骤中。
[1184] 步 骤D：(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙 氧 基 -6-氟 喹 啉-2-基 )-[1,2,4]三 唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向含(S)-1-((R)-1-(6-((E)-2-((7-乙 氧基-6-氟 喹啉-2-基 )亚甲 基)肼基 )吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(368mg，0.638mmol)的DCM中添加亚碘苯乙酸(267mg，0.830mmol)且在环境温度下搅拌反应2小时。浓缩后，用逆相色谱(SP4，25M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈米黄色固体状的(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(265mg，产率72.3%)。
[1185] 步骤E：(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺：将(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(265mg，0.461mmol)在TFA(3mL)中搅拌1小时，随后浓缩。将残余物溶解于最少甲醇中且逐滴添加至4N HCl的乙醚溶液中。过滤所得固体且干燥，得到呈灰白色固体状的(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺(186mg，产率85.0%)盐酸盐。LCMS APCI(+)
24
m/z475(M+H)。比旋光度：[α] D=1.84°(c=1.03，MeOH)。
24
m/z475(M+H)。比旋光度：[α] D=1.84°(c=1.03，MeOH)。
[1186] 实施例134
[1187]
[1188] (S)-1-((R)-1-(3-(7-(环丙基甲氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1189] 如实施例133中所述，在步骤A中用(溴甲基)环丙烷替代溴乙烷，进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1190] 实施例135
[1191]
[1192] (S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1193] 如实施例86中所述，在步骤D中用(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。
[1194] 实施例136
[1195]
[1196] (S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1197] 如实施例113中所述，在步骤C中用(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z461(M+H)。
[1198] 实施例137
[1199]
[1200] (3S,4R)-4-氨基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐
[1201] 如实施例9B中所述，在步骤F中使用(3R,4S)-4-羟基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6- 肼 基 吡 啶-3-基 )乙 基) 吡 咯 烷-3- 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 替 代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMSAPCI(+)m/z459(M+H)。
[1202] 实施例138
[1203]
[1204] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1205] 步骤A：制备7-甲氧基-2,6-二甲基喹啉：向含3-甲氧基-4-甲基苯胺(1.0g，7.29mmol)的回流的6N HCl(50mL)中逐滴添加(E)-丁-2-烯醛(1.02g，14.6mmol)。将反应加热至回流维持2小时，随后冷却且用NH4OH中和。用DCM萃取有机相且用MgSO4干燥合并的有机相，过滤且在减压下浓缩，留下深色残余物。用逆相色谱(SP4，25M，以100:0至
0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈米黄色固体状的7-甲氧基-2,6-二甲基喹啉(580mg，产率29.7%)。
0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈米黄色固体状的7-甲氧基-2,6-二甲基喹啉(580mg，产率29.7%)。
[1206] 步骤B：制备7-甲氧基-6-甲基喹啉-2-甲醛：向含7-甲氧基-2,6-二甲基喹啉(580mg，3.10mmol)的二噁烷/水(15/0.015mL)中添加二氧化硒(447mg，4.03mmol)且将反应加热至回流维持5小时。冷却后，添加DCM，随后添加MgSO4。浓缩后，残余物在未进行纯化的情况下用于下一步骤中。
[1207] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((7-甲氧基-6-甲基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下，将含(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(187mg，0.497mmol)和7-甲氧基-6-甲基喹啉-2-甲醛(100mg，0.497mmol)的乙醇(5mL)搅拌24小时。浓缩后，残余物在未进行纯化的情况下用于下一步骤中。
[1208] 步 骤 D：制 备(S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟-1-(3-(7- 甲 氧 基 -6-甲 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向含(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((7-甲氧基-6-甲基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(278mg，0.498mmol)的DCM中添加亚碘苯二乙酸(208mg，0.647mmol)且在环境温度下搅拌反应2小时。浓缩后，用逆相色谱(SP4，25M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，25管柱体积)纯化残余物，得到呈米黄色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(130mg，产率46.9%)。
[1209] 步 骤 E：制 备(S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟-1-(3-(7- 甲 氧 基 -6-甲 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(154mg，0.277mmol)在TFA(3mL)中搅拌1小时，随后浓缩。将残余物溶解于最少甲醇中且逐滴添加至4N HCl的乙醚溶液中。过滤所得固体且干燥，得到呈固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-6-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺(109mg，产率
86.3%)盐酸盐。LCMS APCI(+)m/z457(M+H)。
86.3%)盐酸盐。LCMS APCI(+)m/z457(M+H)。
[1210] 实施例139
[1211]
[1212] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1213] 根据实施例113的方法，用3-甲氧基苯胺替代4-氟-3-甲氧基苯胺，进行制备。LCMS APCI(+)m/z443(M+H)。
[1214] 实施例140
[1215]
[1216] (S)-1-((R)-2,2,2-三 氟 -1-(3-(8-((R)-1- 甲 氧 基 丙-2- 基 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1217] 步骤A：制备(R)-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉：向2-甲基喹啉-8-醇(1.0g，6.3mmol)于四氢呋喃(5.2mL，6.3mmol)中的溶液中添加三苯基膦(6.9g，26mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.6mL，10mmol)和(S)-1-甲氧基丙-2-醇(0.80mL，8.2mmol)且将所产生的混合物在环境温度下搅拌24小时。用水(10mL)稀释反应混合物且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。在C18管柱上用逆相色谱(0%至80%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.46g，28%)。
[1218] 步骤B：制备(R)-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛：向(R)-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉(0.45g，1.9mmol)于二噁烷(35mL)和水(0.35mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.26g，2.3mmol)且在回流下加热所得混合物2小时。将冷却的反应混合物滤过 栓塞以除去固体，同时用二氯甲烷冲洗。在减压下浓缩滤液且用硅胶上的正相色谱(10%至20%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.42g，88%)。
[1219] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.33g，0.87mmol)和(R)-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛(0.21g，0.87mmol)于乙醇(4.3mL，0.87mmol)中的溶液在环境温度下搅拌12小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(4.3mL)中且添加亚碘苯二乙酸(0.31g，0.95mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。添加乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。在C18管柱上用逆相色谱(25%至100%乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.38g，73%)。
[1220] 步骤D：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.37g，0.61mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加盐酸(2-丙醇中5M至6M；8.7mL，0.61mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。在减压下除去溶剂，将所得固体悬浮于乙腈(3mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。通过真空过滤收集固体，得到标题化合物(0.31g，87%)。LCMS APCI(+)25
m/z501(M+H)。比旋光度：[α] D=0.48°(c=1.03，MeOH)。
m/z501(M+H)。比旋光度：[α] D=0.48°(c=1.03，MeOH)。
[1221] 实施例141
[1222]
[1223] (S)-1-((R)-2,2,2-三 氟 -1-(3-(8-((S)-1- 甲 氧 基 丙-2- 基 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1224] 根据实施例140的方法，用(R)-1-甲氧基丙-2-醇替代(S)-1-甲氧基丙-2-醇，进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1225] 实施例142
[1226]
[1227] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1228] 根据实施例119的方法，在步骤A中用3-甲氧基苯胺替代4-氟-3-甲氧基苯胺，进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[1229] 实施例143
[1230]
[1231] (S)-1-((R)-1-(3-(8-环丙基-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1232] 步骤A：制备8-环丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉：根据实施例37步骤A，用2-溴-3-甲氧基苯胺替代2-乙基苯胺，进行制备。
[1233] 步骤B：制备8-环丙基-7-甲氧基喹啉-2-甲醛：根据实施例60步骤B，用8-环丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉替代8-溴-7-氟-2-甲基喹啉，进行制备。
[1234] 步骤C：(S)-1-((R)-1-(3-(8-环丙基-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B中所述，在步骤F中使用8-环丙基-7-甲氧基喹啉-2-甲醛替代8-乙基-2-甲基喹啉进行制备。LCMS APCI(+)m/z483(M+H)。
[1235] 实施例144
[1236]
[1237] (3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟 -1-(3-(8-甲基 -8,9-二氢 呋 喃并[2,3-h] 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1238] 步骤A：制备8-环丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉：根据实施例60的方法，用2-溴-3-甲氧基苯胺替代2-溴-3-氟苯胺，进行制备。
[1239] 步骤B：制备2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹啉：在回流下，将8-环丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.53g，2.5mmol)于氢溴酸(48%；9.9mL，2.5mmol)中的溶液加热3天。冷却后，通过添加氢氧化铵将反应混合物中和为pH8且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。在C18上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化，得到标题化合物(0.39g，79%)。
[1240] 步骤C：制备(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：根据实施例37步骤B和步骤C的方法，在步骤B中用2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹啉替代8-乙基-2-甲基喹啉，进行制备。LCMS APCI(+)m/z469(M+H)。
[1241] 实施例145
[1242]
[1243] (3R,4R)-4-氨基-1-((R)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐
[1244] 步骤A：制备(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在0℃下，向(3R,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.40g，21.76mmol)和Na2CO3(2.77g，26.11mmol)于二噁烷(50mL)和水(50mL)中的溶液中添加Cbz-Cl(3.87mL，
26.11mmol)。将反应混合物升温至环境温度且在环境温度下搅拌3小时。添加乙酸乙酯(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.91g，67.1%)。
26.11mmol)。将反应混合物升温至环境温度且在环境温度下搅拌3小时。添加乙酸乙酯(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.91g，67.1%)。
[1245] 步骤B：制备(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯：向(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.91g，14.60mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(11.25mL，146.0mmol)，且在环境温度下搅拌混合物1小时。在减压下除去溶剂。添加6N HCl的水溶液(10mL)。在环境温度下搅拌混合物30分钟且用饱和碳酸氢钠中和至约pH8。用DCM:IPA=4:1(50mL)萃取。分离有机层，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到呈固体状的(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯(2.45g，71.0%)。
[1246] 步 骤 C：制 备 (3R,4R)-1-((R)-1-(6- 氯 吡 啶 -3- 基 )-2,2,2- 三 氟 乙基)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯：在56℃下，将(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(2.50g，7.28mmol)、(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯(2.41g，10.2mmol)和K2CO3(1.51g，10.9mmol)于THF(40mL)中的溶液搅拌12小时。添加水(20mL)和乙酸乙酯(40mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(20:1乙酸乙酯/MeOH)纯化残余物，得到呈固体状的(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯(1.85g，59.2%)。
[1247] 步骤D：制备(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲基叔丁酯：在0℃下，向(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯(1.85g，4.30mmol)于ACN(20mL)中的溶液中添加三甲基碘硅烷(1.85mL，12.9mmol)。添加后，将反应混合物升温至环境温度且在环境温度下搅拌1小时。在减压下除去ACN。添加1N HCl(10mL)和乙醚(20mL)。分离水层且用固体NaOH碱化为约pH12。添加THF(15mL)和Boc2O(1.88g，8.61mmol)。在环境温度下搅拌混合物20小时。添加乙酸乙酯(20mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(1:2己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.67g，39.3%)。
[1248] 步骤E：制备(3R,4R)-4-氨基-1-((R)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐：如实施例9B中所述，在步骤E中使用(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用8-叔丁基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z485(M+H)。
[1249] 实施例146
[1250]
[1251] (3R,4R)-4-氨基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐
[1252] 如 实 施 例9B 中 所 述，在 步 骤E 中 使 用(3R,4R)-1-((R)-1-(6- 氯 吡啶-3-基)-2,2,2-三 氟乙 基)-4-羟基 吡咯 烷-3-基 氨基 甲酸 叔丁 酯替 代(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z487(M+H)。
[1253] 实施例147
[1254]
[1255] (3R,4R)-4- 氨 基 -1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -8- 异 丙 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐
[1256] 如 实 施 例9B 中 所 述，在 步 骤E 中 使 用(3R,4R)-1-((R)-1-(6- 氯 吡啶-3-基)-2,2,2-三 氟乙 基)-4-羟基 吡咯 烷-3-基 氨基 甲酸 叔丁 酯替 代(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z505(M+H)。
[1257] 实施例148
[1258]
[1259] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1260] 步骤A：制备7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉：在70℃下，将2-甲基喹啉-7-醇(0.20g，1.3mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.24mL，2.5mmol)和碳酸钾(0.52g，3.8mmol)于丙酮(5.0mL，1.3mmol)中的混合物加热12小时。用水(10mL)稀释冷却的反应混合物且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。用硅胶上的正相色谱(10%至50%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.16g，60%)。
[1261] 步骤B：制备7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛：向7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(0.16g，0.76mmol)于二噁烷(15mL)和水(0.15mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.10g，0.91mmol)且在回流下加热所得混合物2小时。将冷却的反应混合物滤过栓塞以除去固体，同时用二氯甲烷冲洗。在减压下浓缩滤液且用硅胶上的正相色谱(10%至20%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.12g，70%)。
[1262] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三 氟-1-(3-(7-(2-甲氧 基乙氧基 )喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.53mmol)和7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛(0.12g，0.53mmol)于乙醇(2.7mL，0.53mmol)中的溶液在环境温度下搅拌12小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(2.7mL)中且添加亚碘苯二乙酸(0.19g，0.59mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。添加乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。在C18上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.20g，63%)。
[1263] 步骤D：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三 氟-1-(3-(7-(2-甲氧 基乙氧基 )喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.33mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加盐酸(2-丙醇中5M至6M；8.3mL，0.61mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。在减压下除去溶剂，将获得的固体悬浮于乙腈(3mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。通过真空过滤收集形成的固体，得到标题化合物(0.17g，91%)。LCMS APCI(+)m/z487(M+H)。
[1264] 实施例149
[1265]
[1266] (S)-1-((R)-2,2,2-三 氟 -1-(3-(7-((R)-1- 甲 氧 基 丙-2- 基 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1267] 步骤A：制备(R)-7-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉：向2-甲基喹啉-7-醇(0.20g，1.3mmol)于四氢呋喃(1.1mL，1.3mmol)中的溶液中添加三苯基膦(0.82g，3.1mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.32mL，2.0mmol)和(S)-1-甲氧基丙-2-醇(0.16mL，
1.6mmol)且将所产生的混合物在环境温度下搅拌24小时。用水(10mL)稀释反应混合物且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。在C18上用逆相色谱(0%至80%乙腈/水)纯化，得到标题化合物(0.22g，66%)。
1.6mmol)且将所产生的混合物在环境温度下搅拌24小时。用水(10mL)稀释反应混合物且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。在C18上用逆相色谱(0%至80%乙腈/水)纯化，得到标题化合物(0.22g，66%)。
[1268] 步骤B：制备(R)-7-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛：向(R)-7-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉(0.22g，0.96mmol)于二噁烷(7mL)和水(0.07mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.13g，1.2mmol)且在回流下加热所得混合物2小时。将冷却的反应混合物滤过 栓塞以除去固体，同时用二氯甲烷冲洗。在减压下浓缩滤液且用硅胶上的正相色谱(10%至20%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.11g，46%)。
[1269] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.17g，0.44mmol)和(R)-7-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛(0.11g，0.44mmol)于乙醇(2.2mL，0.44mmol)中的溶液在环境温度下搅拌12小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(2.2mL)中且添加亚碘苯二乙酸(0.16g，0.49mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。添加乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。在C18上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.11g，42%)。
[1270] 步骤D：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.18mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加盐酸(2-丙醇中5M至6M；9.2mL，0.18mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。在减压下除去溶剂，将所得固体悬浮于乙腈(3mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。通过真空过滤收集形成的固体，得到标题化合物(0.084g，77%)。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1271] 实施例150
[1272]
[1273] (S)-1-((R)-2,2,2-三 氟 -1-(3-(7-((S)-1- 甲 氧 基 丙-2- 基 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1274] 根据实施例149的方法，用(R)-1-甲氧基丙-2-醇替代(S)-1-甲氧基丙-2-醇进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1275] 实施例151
[1276]
[1277] (S)-1-((R)-1-(3-(8-环丙基-7-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1278] 步骤A：制备8-溴-2-甲基喹啉-7-醇：根据实施例144步骤B的方法，用8-溴-7-甲氧基-2-甲基喹啉替代8-环丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉，进行制备。
[1279] 步骤B：制备8-溴-7-异丙氧基-2-甲基喹啉：在70℃下，将8-溴-2-甲基喹啉-7-醇(0.093g，0.39mmol)、2-碘丙烷(0.078mL，0.78mmol)和碳酸钾(0.16g，1.2mmol)于丙酮(1.6mL，0.39mmol)中的混合物加热12小时。冷却后，用水(10mL)稀释反应混合物且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过二氧化硅上的正相色谱(10%乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物。
[1280] 步骤C：制备(S)-1-((R)-1-(3-(8-环丙基-7-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：根据实施例143步骤B和步骤C的方法，用8-溴-7-异丙氧基-2-甲基喹啉替代8-环丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉，进行制备。LCMS APCI(+)m/z511(M+H)。
[1281] 实施例152
[1282]
[1283] (S)-1-((R)-1-(3-(8-环丙基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1284] 根据实施例151的方法，在步骤B中用1-溴-2-甲氧基乙烷替代2-碘丙烷，进行制备。LCMS APCI(+)m/z527(M+H)。
[1285] 实施例153
[1286]
[1287] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1288] 步骤A：制备7-溴-6-氟-2-甲基喹啉：在106℃下，在10分钟内向3-溴-4-氟苯胺(10.00g，52.63mmol)于6N HCl(150mL)中的溶液中逐滴添加(E)-丁-2-烯醛(7.524mL，92.10mmol)。在106℃下搅拌反应2小时。冷却至环境温度后，用氢氧化铵将反应混合物碱化为约pH12，用DCM(2×100mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的7-溴-6-氟-2-甲基喹啉(3.26g，25.8%)。
[1289] 步骤B：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例105中所述，在步骤A中使用7-溴-6-氟-2-甲基喹啉替代8-溴-2-甲基喹啉进行制26
备。LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。比旋光度：[α] D=0.73°(c=1.10，MeOH)。
备。LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。比旋光度：[α] D=0.73°(c=1.10，MeOH)。
[1290] 实施例154
[1291]
[1292] (S)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1293] 步骤A：制备2-(氟甲基)丙烯酸乙酯：向冷却至-78℃的2-(羟基甲基)丙烯酸乙酯(3.0g，23.1mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加DAST(3.32mL，25.4mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，随后在环境温度下搅拌1小时。用水(40mL)淬灭反应且分离各层。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到2-(氟甲基)丙烯酸乙酯(2.54g，83%)。
[1294] 步骤B：制备1-苯甲基-3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯：向在冰浴中冷却至0℃的2-(氟甲基)丙烯酸乙酯(2.54g，19.2mmol)和N-苯甲基-N-(甲氧基甲基)三甲基硅烷基甲基胺(5.1mL，19.2mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加TFA于二氯甲烷中的1M溶液(1.8mL)，且在0-2℃下搅拌所得混合物75分钟。用二氯甲烷(20mL)稀释反应，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage40m M；10%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到1-苯甲基-3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(2.98g，58%)。
[1295] 步骤C：制备3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯：用氮气吹拂1-苯甲基-3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(2.98g，11.2mmol)和甲酸铵(3.54g，56.2mmol)于乙醇(100mL)中的溶液15分钟。添加10%Pd/C(1.2g，1.12mmol)且在回流下加热混合物30分钟。将反应混合物冷却至环境温度，滤过Celite垫，用乙醇(50mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.86g，95%)。
[1296] 步骤D：制备3-(氟甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯：向3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.86g，10.62mmol)于1,4-二噁烷/水的1:1混合物(18mL)中的溶液中添加碳酸钠(1.35g，12.74mmol)且在冰浴中将混合物冷却至0℃。逐滴添加氯甲酸苯甲酯(1.79mL，12.74mmol)且在0℃下搅拌所得混合物30分钟，随后在环境温度下搅拌18小时。将混合物分配于水与乙醚之间，且分离各层。相继用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，随后干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage25M；15%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到3-(氟甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯(3.3g，100%)。
[1297] 步骤E：制备1-(苯甲氧羰基)-3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸：向在冰浴中冷却至0℃的3-(氟甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-乙酯(3.3g，10.7mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中添加LiOH-H2O(1.79g，42.7mmol)，随后添加水(6mL)。在环境温度下搅拌混合物3小时，用水稀释且用乙酸乙酯洗涤，随后用1M HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取溶液，且用盐水洗涤合并的有机萃取物，随后干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到1-(苯甲氧羰基)-3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸(2.77g，92%)。
[1298] 步骤F：制备3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：向1-(苯甲氧羰基)-3-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸(2.77g，9.85mmol)于无水t-BuOH(30mL)中的溶液中添加三乙胺(6.86mL，49.24mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.29mL，14.77mmol)。在氮氛围下，在回流下加热混合物16小时。将混合物冷却至环境温度，且分配于乙醚与水之间。分离有机层且用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage40m M，20%的乙酸乙酯／己烷)纯化残余物，得到3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(2.27g，65%)。
[1299] 步骤G：制备3-(氟甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：用氮气吹拂苯甲基-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(2.27g，6.44mmol)和甲酸铵(3.03g，32.2mmol)于乙醇(60mL)中的溶液15分钟。添加10%Pd/C(0.69g，0.644mmol)且在回流下加热混合物30分钟。将反应混合物冷却至环境温度，滤过Celite垫，用乙醇(30mL)洗涤，且在减压下浓缩，得到3-(氟甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.4g，100%)。
[1300] 步骤H：制备1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(氟甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B中所述，在步骤D中使用(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(1.10g，3.20mmol)和3-(氟甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.70g，3.21mmol)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备(1.03g，78%)。
[1301] 步骤I：制备3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B中所述，在步骤E中用1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(氟甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.43mmol)替代进行制备(0.980g，99%)。
[1302] 步骤J：制 备3-(氟甲 基)-1-((R)-2,2,2-三氟 -1-(3-(8-异丙 氧基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B中所述，在步骤F中使用3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代，进行制备。LCMS APCI(+)m/z603(M+H)。
[1303] 步 骤 K：3-( 氟 甲 基 )-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(8- 异 丙 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的立体异构体(S)：用手性HPLC(OD-H，Chiral Technologies)10%EtOH：90%己烷纯化来自步骤J的外消旋物质，得到作为单一立体异构体(99%ee)的第一洗脱峰，通过Mosher酰胺的质子NMR分析指定(S)立体异构体。
[1304] 步骤L：制备(S)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤G中所述，用3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代，进行制备。LCMS APCI(+)m/z503(M+H)。
[1305] 实施例155
[1306]
[1307] (R)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1308] 步骤A：制 备3-(氟甲 基)-1-((R)-2,2,2-三氟 -1-(3-(8-异丙 氧基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的立体异构体(R)：用10%EtOH/90%己烷洗脱，通过手性HPLC(OD-H，Chiral Technologies)纯化来自实施例154步骤J的外消旋物质，得到作为单一立体异构体(99%ee)的第二洗脱1
峰，通过Mosher酰胺的 H NMR分析指定(R)。
峰，通过Mosher酰胺的 H NMR分析指定(R)。
[1309] 步骤B：制备(R)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤G中所述，用(R)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代，进行制备。LCMS APCI(+)m/z503(M+H)。
[1310] 实施例156
[1311]
[1312] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(四氢-2H-哌喃-4-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1313] 如实施例133中所述，在步骤A中用4-溴四氢-2H-哌喃替代碘乙烷，进行制备。LCMS APCI(+)m/z531(M+H)。
[1314] 实施例157
[1315]
[1316] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-醇盐酸盐
[1317] 将(S)-1-((R)-1-(3-(7-(环丙基甲氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(实施例134；50mg，0.1mmol)在6N HCl的IPA溶液中加热至60℃维持3天。浓缩后，将残余物溶解于1mLMeOH中，随后添加至2N HCl的乙醚溶液中。在高真空下干燥所得固体，得到呈固体状的
2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-醇盐酸盐(39mg，产率87%)。LCMS APCI(+)m/z447(M+H)。
2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-醇盐酸盐(39mg，产率87%)。LCMS APCI(+)m/z447(M+H)。
[1318] 实施例158
[1319]
[1320] (S)-1-((R)-1-(3-(8-(环丙基甲氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1321] 如实施例86中所述，在步骤B中用(溴甲基)环丙烷替代2-碘-丙烷，进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1322] 实施例159
[1323]
[1324] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1325] 步骤A：制备(R)-6-氟-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉：向6-氟-2-甲基喹啉-8-醇(0.50g，2.8mmol)于四氢呋喃(2.4mL，2.8mmol)中的溶液中添加三苯基膦(2.6g，9.9mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.91mg，4.5mmol)和(S)-1-甲氧基丙-2-醇(0.33mg，3.7mmol)，且将所产生的混合物在环境温度下搅拌24小时。用水(10mL)稀释反应混合物且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的正相色谱(0%至2%的甲醇/二氯甲烷)进行纯化，得到标题化合物，在未进行进一步纯化的情况下用于随后步骤，虽然受剩余氧化三苯膦污染，但仍假设获得理论产率(0.70g，100%)。
[1326] 步骤B：制备(R)-6-氟-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛：向(R)-6-氟-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉(0.70g，2.8mmol)于二噁烷(55mL)和水(0.55mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.38g，3.4mmol)且在回流下加热所得混合物2小时。将冷却的反应混合物滤过 栓塞以除去固体，同时用二氯甲烷冲洗。在减压下浓缩滤液且用硅胶上的正相色谱(10%至30%乙酸乙酯/己烷)纯化滤液，得到标题化合物(0.66g，89%)。
[1327] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.16g，0.43mmol)和(R)-6-氟-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛(0.11g，0.43mmol)于乙醇(2.2mL，0.43mmol)中的溶液在环境温度下搅拌12小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(2.2mL)中且添加亚碘苯二乙酸(0.15g，0.47mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。添加乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。在C18上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.12g，44%)。
[1328] 步骤D：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.19mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加盐酸(2-丙醇中5-6M；9.5mL，
0.61mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。在减压下除去溶剂，将获得的固体悬浮于乙腈(3mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。通过真空过滤收集形成的固体，得到标题化合
24
物(0.89g，79%)。LCMS APCI(+)m/z519(M+H)。比旋光度：[α] D=2.44°(c=0.97，MeOH)。
0.61mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。在减压下除去溶剂，将获得的固体悬浮于乙腈(3mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。通过真空过滤收集形成的固体，得到标题化合
24
物(0.89g，79%)。LCMS APCI(+)m/z519(M+H)。比旋光度：[α] D=2.44°(c=0.97，MeOH)。
[1329] 实施例160
[1330]
[1331] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1332] 根据实施例149的方法，在步骤A中用6-氟-2-甲基喹啉-7-醇替代2-甲基喹啉-7-醇，进行制备。LCMS APCI(+)m/z519(M+H)。
[1333] 实施例161
[1334]
[1335] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(三氟甲基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1336] 根据实施例140步骤B至步骤D的方法，在步骤B中用8-(三氟甲基)喹啉-2-甲醛替代(R)-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z481(M+H)。
[1337] 实施例162
[1338]
[1339] (3R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1340] 步骤A：制备(3R,4R)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向500mL圆底烧瓶中充入6-氧-3-氮双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(15.42g，83.25mmol)、(1S,2S)-(-)-[1,2-环己烷二氨基-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚柳基)]氯化铬(III)(1.18g，1.67mmol)和叠氮基三甲基硅烷(12.8mL，91.58mmol)，且在氮氛围下在环境温度下搅拌所得混合物48小时。用氯仿(250mL)稀释深红棕色混合物且相继用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。将残余物溶解于甲醇(830mL)中，用碳酸钾(11.51g，83.25mmol)处理，且在环境温度下搅拌混合物5小时。将甲醇溶液滤过Celite垫，用甲醇洗涤，且在减压下浓缩。将残余物分配于水与乙酸乙酯之间。分离各层且用EtOAc回萃取水层。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。用管柱色谱(Biotage40m M；20%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到(3R,4R)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(18g，95%)。通过手性HPLC测定对映异构体过量(AD-H，Chiralcel，0.80mL/min下，10%EtOH：90%己烷，94.5%e.e)。
[1341] 步骤B：制备(3R,4R)-4-叠氮基吡咯烷-3-醇：将(3R,4R)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.6g，16.0mmol)在10%TFA的二氯甲烷溶液(100mL)中搅拌2小时。在减压下浓缩混合物，将获得的残余物溶解于10%MeOH/二氯甲烷溶液(50mL)中，用碳酸钾(20g)处理，且在环境温度下搅拌悬浮液2小时，随后滤过Celite垫且用10%MeOH:二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，得到定量产率的(3R,4R)-4-叠氮基吡咯烷-3-醇。
[1342] 步骤C：制备(3R,4R)-4-叠氮基-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-醇：如实施例9B中所述，在步骤D中使用(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯(5.06g，14.7mmol)和(3R,4R)-4-叠氮基吡咯烷-3-醇(2.08g，16.2mmol)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备(2.44g，52%)。
[1343] 步骤D：制备5-((1R)-1-((3R)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟 乙 基)-2- 氯 吡 啶：在-78 ℃ 下，向(3S,4R)-4-叠 氮 基 -1-((R)-1-(6-氯 吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-醇(2.4g，7.5mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(1.17mL，8.95mmol)。使所得溶液升温至环境温度，且搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，将残余物溶解于乙酸乙酯中且用水和盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。用管柱色谱(Biotage，40M；10%至25%乙酸乙酯/己烷梯度)纯化粗残余物，得到5-((1R)-1-((3R)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-氯吡啶(1.02g，42%)。
[1344] 步骤E：制备(3R)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向5-((1R)-1-((3R)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-氯吡啶(1.0g，3.15mmol)于无水THF(40mL)中的溶液中添加三苯基膦(1.65g，6.30mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物过夜，随后在减压下浓缩。将残余物溶解于甲醇(20mL)和0.5M氢氧化钠溶液(20mL)中。在环境温度下搅拌混合物过夜，随后浓缩。用
6N HCl水溶液将残余物调整为pH3且用二氯甲烷洗涤。用5N NaOH碱化水层且用乙酸乙酯萃取溶液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。将粗胺溶解于乙酸乙酯(10mL)中且添加DIEA(1.10mL，6.30mmol)。在冰浴中将混合物冷却至0℃且添加Boc2O(0.83g，3.78mmol)。使混合物升温至环境温度且搅拌过夜，随后分配于水与乙酸乙酯之间。分离各层且相继用1N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，随后干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage25M；10%至20%乙酸乙酯/己烷梯度)纯化残余物，得到(3R)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.584g，47%)。
6N HCl水溶液将残余物调整为pH3且用二氯甲烷洗涤。用5N NaOH碱化水层且用乙酸乙酯萃取溶液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。将粗胺溶解于乙酸乙酯(10mL)中且添加DIEA(1.10mL，6.30mmol)。在冰浴中将混合物冷却至0℃且添加Boc2O(0.83g，3.78mmol)。使混合物升温至环境温度且搅拌过夜，随后分配于水与乙酸乙酯之间。分离各层且相继用1N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，随后干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage25M；10%至20%乙酸乙酯/己烷梯度)纯化残余物，得到(3R)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.584g，47%)。
[1345] 步骤F：制备(3R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B步骤E中所述，用(3R)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代，进行制备(0.565g，98%)。
[1346] 步骤G：制备(3R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例
9B步骤F中所述，使用(3R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯且用6-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z479(M+H)。
9B步骤F中所述，使用(3R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯且用6-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z479(M+H)。
[1347] 实施例163
[1348]
[1349] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-8-醇盐酸盐
[1350] 在60℃下，在密封管中将(S)-1-((R)-1-(3-(8-(环丙基甲氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(实施例158；200mg，0.400mmol)在5-6N HCl的IPA溶液(2mL)中搅拌14小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈固体状的2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-8-醇盐酸盐(128mg，产率71.8%)。LCMS APCI(+)m/z447(M+H)。
[1351] 实施例164
[1352]
[1353] (1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基)环丙基)甲醇二盐酸盐
[1354] 如实施例114中所述，在步骤A中使用(1-(6-氟-2-甲基喹啉-7-基)环丙基)甲醇替代(1-(2-甲基喹啉-8-基)环丙基)甲醇，进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1355] 实施例165
[1356]
[1357] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1358] 如实施例112中所述，在步骤A中使用2-(6-氟-2-甲基喹啉-7-基)乙酸甲酯替代2-(2-甲基喹啉-8-基)乙酸甲酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z515(M+H)。
[1359] 实施例166
[1360]
[1361] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1362] 步骤A：制备3-溴-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯：在回流下，将3-溴-2-氟苯甲酸(6.86g，31.32mm l)、三乙胺(5.24mL，37.59mmol)和DPPA(7.45mL，34.46mmol)于t-BuOH(30mL)中的溶液搅拌20小时。冷却至环境温度后，在减压下除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(4:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的3-溴-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(6.0g，66.0%)。
[1363] 步骤B：制备7-溴-8-氟-2-甲基喹啉：在环境温度下，将3-溴-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(6.0g，20.7mmol)于4N HCl的二噁烷溶液(30mL)中的溶液搅拌2小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于6N HCl(100mL)中且在106℃下逐滴添加(E)-丁-2-烯醛(2.96mL，36.2mmol)。在106℃下搅拌反应2小时。冷却至环境温度后，用氢氧化铵将反应混合物碱化为约pH12，用DCM(2×100mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的7-溴-8-氟-2-甲基喹啉(2.99g，60.2%)。
[1364] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例105中所述，在步骤A中使用7-溴-8-氟-2-甲基喹啉替代8-溴-2-甲基喹啉，进行制备。LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。
[1365] 实施例167
[1366]
[1367] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1368] 步骤A：制备2-氟-3-甲氧基苯甲酸：在环境温度下，将2-氟-3-羟基苯甲酸(12.0g，76.9mmol)和碳酸钾(23.4g，169mmol)于丙酮(154mL)中的悬浮液搅拌1小时。向混合物中添加硫酸二甲酯(21.8mL，231mmol)且在环境温度下搅拌混合物30分钟，随后在回流下加热4小时。将混合物冷却至环境温度，过滤且在减压下浓缩。将残余物溶解于无水THF(154mL)中，且将溶液在冰浴中冷却至0℃。向所述溶液中添加LiOH-H2O(12.9g，
307mmol)，随后添加水(30mL)且在环境温度下搅拌所得混合物3小时。在减压下浓缩混合物，将残余物分配于水与乙酸乙酯之间且分离各层。用1N HCl溶液酸化水层且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到2-氟-3-甲氧基苯甲酸(12.31g，94%)。
307mmol)，随后添加水(30mL)且在环境温度下搅拌所得混合物3小时。在减压下浓缩混合物，将残余物分配于水与乙酸乙酯之间且分离各层。用1N HCl溶液酸化水层且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到2-氟-3-甲氧基苯甲酸(12.31g，94%)。
[1369] 步骤B：制备2-氟-3-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下，将2-氟-3-甲氧基苯甲酸(2.50g，14.69mmol)和DIEA(3.07mL，17.63mmol)于甲苯(12mL)和t-BuOH(12mL)的混合物中的溶液在 分子筛(3g)中搅拌1小时，随后添加叠氮磷酸二苯酯(3.9mL，17.63mmol)且在回流下加热混合物18小时。将冷却的反应混合物过滤且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，且用1N HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage40M；2.5%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到2-氟-3-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(2.27g，产率64%)。
[1370] 步骤C：制备8-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉：用4N HCl的1,4-二噁烷溶液(30mL)处理2-氟-3-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(2.27g，9.41mmol)于甲醇(5mL)中的溶液2小时。在减压下除去溶剂且在106℃下在6N HCl水溶液(20mL)中搅拌残余物。在20分钟内自加料漏斗逐滴添加巴豆醛(1.56mL，18.8mmol)于n-BuOH(2mL)中的溶液，且在回流下再加热混合物2小时。将反应冷却至环境温度且用氢氧化铵将混合物小心地调整为pH9。用二氯甲烷萃取混合物且干燥合并的二氯甲烷萃取物(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage40M；10%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到8-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(1.20g，6.28mmol，67%)。
[1371] 步骤D：制备8-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛：如实施例37步骤B中所述，使用8-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.60g，3.14mmol)替代8-乙基-2-甲基喹啉进行制备(0.43g，79%)。
[1372] 步 骤 E：制 备 (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(8- 氟 -7- 甲 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用8-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛替代，进行制备。LCMS APCI(+)m/z461(M+H)。
[1373] 实施例168
[1374]
[1375] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1376] 如实施例9B中所述，在步骤F中使用8-氟喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z431(M+H)。
[1377] 实施例169
[1378]
[1379] (S)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺
[1380] 步 骤A：制 备3-( 氟 甲 基)-1-((R)-2,2,2- 三 氟-1-(3-(8- 甲 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B中所述，在步骤E中使用3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例154；0.20g，0.491mmol)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和
8-甲氧基喹啉-2-甲醛(0.092g，0.491mmol))，进行制备(0.229g，81%)。LCMS APCI(+)m/z575(M+H)。
8-甲氧基喹啉-2-甲醛(0.092g，0.491mmol))，进行制备(0.229g，81%)。LCMS APCI(+)m/z575(M+H)。
[1381] 步 骤B：分 离3-( 氟 甲 基)-1-((R)-2,2,2- 三 氟-1-(3-(8- 甲 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的立体异构体(S)：用手性HPLC(IC，Chiral Technologies)20%EtOH:80%己烷纯化来自步骤A的外消旋物质，得到作为单一立体异构体(99%ee)的第一洗脱峰，通过Mosher酰胺的质子NMR分析指定(S)。
[1382] 步骤C：制备(S)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺：如实施例9B步骤F和步骤G中所述，在步骤F中使用(S)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z475(M+H)。
[1383] 实施例170
[1384]
[1385] (R)3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺
[1386] 步 骤A：分 离3-( 氟 甲 基)-1-((R)-2,2,2- 三 氟-1-(3-(8- 甲 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的立体异构体(R)：用手性HPLC(Chiral Technologies)IC20%EtOH:80%己烷纯化来自实施例169的外消旋物质，得到作为单一立体异构体(99%ee)的第二洗脱峰，通过Mosher酰胺的质子NMR分析指定(R)。
[1387] 步骤B：制备(R)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺：如实施例9B
步骤F和步骤G中所述，用(R)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代，进行制备。LCMS APCI(+)m/z475(M+H)。
步骤F和步骤G中所述，用(R)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代，进行制备。LCMS APCI(+)m/z475(M+H)。
[1388] 实施例171
[1389]
[1390] (S)-1-((R)-2,2,2-三 氟 -1-(3-(8- 氟-7-(1- 甲 基 -1H-吡 唑 -4-基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐
[1391] 步骤A：制备8-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉：在100℃下，将7-溴-8-氟-2-甲基喹啉(0.15g，0.63mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.26g，1.25mmol)、PdCl2(dppf)*dcm(0.051g，0.063mmol)、CsF(0.247g，1.62mmol)和三乙胺(0.13mL，0.94mmol)于IPA(3mL)中的溶液在密封管中加热6小时。冷却至环境温度后，添加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的8-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.132g，87.6%)。
[1392] 步骤B：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐：如实施例37步骤B至步骤C中所述，在步骤B中使用8-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉替代8-乙基-2-甲基喹啉，进行制备。LCMS APCI(+)m/z511(M+H)。
[1393] 实施例172
[1394]
[1395] (S)-1-((R)-1-(3-(7-环丙基-8-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1396] 步骤A：制备7-环丙基-8-氟-2-甲基喹啉：在回流下，将7-溴-8-氟-2-甲基喹啉(0.15g，0.63mmol)、Pd(PPh3)4(0.072g，0.063mmol)和0.5M环丙基溴化锌(II)(2.50mL，1.25mmol)于THF中的溶液搅拌12小时。冷却至环境温度后，添加乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(2:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的7-环丙基-8-氟-2-甲基喹啉(0.10g，80.3%)。
[1397] 步骤B：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-环丙基-8-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例37步骤B至步骤C中所述，在步骤B中使用7-环丙基-8-氟-2-甲基喹啉替代8-乙基-2-甲基喹啉，进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[1398] 实施例173
[1399]
[1400] (S)-1-((R)-2,2,2-三 氟 -1-(3-(6- 氟-7-(1- 甲 基 -1H-吡 唑 -4-基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐
[1401] 如实施例171中所述，在步骤A中使用7-溴-6-氟-2-甲基喹啉替代7-溴-8-氟-2-甲基喹啉，进行制备。LCMS APCI(+)m/z511(M+H)。
[1402] 实施例174
[1403]
[1404] (S)-1-((R)-1-(3-(8-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1405] 步骤A：制备8-氯-2-甲基喹啉-7-醇：将2-甲基喹啉-7-醇(200mg，1.26mmol)添加至1-氯吡咯烷-2,5-二酮(168mg，1.26mmol)和氯化锆(IV)(14.6mg，0.0628mmol)于DCM(10mL)中的溶液中且在环境温度下搅拌反应24小时。用氯仿(30mL)稀释反应且用碳酸钠水溶液洗涤，随后用盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，过滤溶液，在减压下浓缩且用逆相色谱(SP4，25M，以90:10至0:100的水/ACN的梯度洗脱，30管柱体积)纯化残余物，得到呈浓稠油状的8-氯-2-甲基喹啉-7-醇(134mg，产率55.1%)。
[1406] 步骤B：制备8-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉：在70℃下，将含8-氯-2-甲基喹啉-7-醇(80mg，0.41mmol)、碳酸钾(171mg，1.2mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(115mg，0.83mmol)的丙酮(10mL)在密封管中搅拌20小时。用水(50mL)稀释后，用DCM萃取反应。在减压下浓缩DCM相且用逆相色谱(SP4，25M，以100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，20管柱体积)纯化残余物，得到呈固体状的8-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉。
[1407] 步 骤 C：制 备 (S)-1-((R)-1-(3-(8- 氯 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐：根据实施例117的步骤B至步骤E，在步骤B中用8-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉替代2,8-二甲基喹啉-7-醇，进行制备。LCMS APCI(+)m/z521(M+H)。
[1408] 实施例175
[1409]
[1410] (S)-1-((R)-1-(3-(8-氯-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1411] 如实施例174中所述，在步骤B中用碘甲烷替代1-溴-2-甲氧基乙烷，进行制备。LCMS APCI(+)m/z477(M+H)。
[1412] 实施例176
[1413]
[1414] (S)-1-((R)-1-(3-(7-环丙基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1415] 如实施例172中所述，在步骤A中使用7-溴-6-氟-2-甲基喹啉替代7-溴-8-氟-2-甲基喹啉进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[1416] 实施例177
[1417]
[1418] (S)-1-((R)-1-(3-(8-环丙基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1419] 如实施例172中所述，在步骤A中使用8-溴-6-氟-2-甲基喹啉替代7-溴-8-氟-2-甲基喹啉进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[1420] 实施例178
[1421]
[1422] (S)-1-((R)-1-(3-(6,8-二氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1423] 步骤A：制备6,8-二氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛：如实施例167步骤A至步骤D中所述，在步骤B中使用2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸(5.0g，26.58mmol)替代2-氟-3-甲氧基苯甲酸进行制备(0.942g，65%)。
[1424] 制备(S)-1-((R)-1-(3-(6,8-二氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤F和步骤G中所述，在步骤F中使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和6,8-二氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z479(M+H)。
[1425] 实施例179
[1426]
[1427] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(8- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1428] 步骤A：制备8-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉：如实施例167步骤A至步骤C中所述，进行制备(1.20g，67%)。
[1429] 步骤B：制备8-氟-2-甲基喹啉-7-醇：将8-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.57g，2.96mmol)的溶液在二氯甲烷(5mL)中搅拌且用BBr3于二氯甲烷中的1M溶液(15mL)处理。
在回流下加热所得混合物16小时，随后倾入碎冰中且用6N NaOH溶液碱化为pH14。分离有机层且用二氯甲烷进一步萃取水层。用6N HCl水溶液将有机层调整为pH6且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到定量产率的8-氟-2-甲基喹啉-7-醇。
在回流下加热所得混合物16小时，随后倾入碎冰中且用6N NaOH溶液碱化为pH14。分离有机层且用二氯甲烷进一步萃取水层。用6N HCl水溶液将有机层调整为pH6且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到定量产率的8-氟-2-甲基喹啉-7-醇。
[1430] 步骤C：制备8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉：向8-氟-2-甲基喹啉-7-醇(0.30g，1.69mmol)和碳酸钾(0.70mg，5.08mmol)于丙酮(7mL)中的混合物中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.47g，3.39mmol)且在70℃下加热混合物18小时。再添加溴-2-甲氧基乙烷(0.150mL)和碳酸钾(0.35g)且继续加热16小时。将混合物分配于水与乙酸乙酯之间且分离各层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage，
25M；25%乙酸乙酯：己烷)纯化残余物，得到8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(0.217g，54%)。
25M；25%乙酸乙酯：己烷)纯化残余物，得到8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(0.217g，54%)。
[1431] 步骤D：制备8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛：如实施例37中所述，在步骤B中用8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(0.216g，0.918mmol)替代进行制备(0.20g，87%)。
[1432] 步骤E：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤F和步骤G中所述，在步骤F中使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z505(M+H)。
[1433] 实施例180
[1434]
[1435] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1436] 步骤A：制备(R)-8-氟-7-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉：如实施例140步骤A中所述，使用8-氟-2-甲基喹啉-7-醇(0.30g，1.69mmol)替代2-甲基喹啉-8-醇且使用(S)-1-甲氧基丙-2-醇，进行制备(0.196g，46%)。
[1437] 步骤B：制备(R)-8-氟-7-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛：如实施例37步骤B中所述，使用(R)-8-氟-7-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉(0.195g，
0.782mmol)，进行制备，得到0.141g(69%)的所要产物。
0.782mmol)，进行制备，得到0.141g(69%)的所要产物。
[1438] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤F和步骤G中所述，在步骤F中使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和(R)-8-氟-7-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS(APCI)(+)m/z519(M+H)。
[1439] 实施例181
[1440]
[1441] (3R,4R)-4-氨基-1-((R)-1-(3-(8-环丙基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐
[1442] 如实施例9B步骤E至步骤G中所述，在步骤E中使用(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用6-氟-8-环丙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z487(M+H)。
[1443] 实施例182
[1444]
[1445] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氯-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1446] 如实施例9B步骤F和步骤G中所述，在步骤F中使用8-氯喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z447(M+H)。
[1447] 实施例183
[1448]
[1449] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1450] 步骤A：制备2,8-二甲基喹啉：如实施例37步骤A中所述，使用邻甲苯胺(8.0g，74.7mmol)替代2-乙基苯胺，进行制备(5.72g，49%)。
[1451] 步骤B：制备8-甲基喹啉-2-甲醛：如实施例37步骤B中所述，在步骤B中使用2,8-二甲基喹啉(5.72g，36.4mmol)替代8-乙基-2-甲基喹啉吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，进行制备(5.47g，88%)。
[1452] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤F和步骤G中所述，使用8-甲基喹啉-2-甲醛和(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。APCI(+)m/z427(M+H)。
[1453] 实施例184
[1454]
[1455] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1456] 步骤A：制备6-氟-2,8-二甲基喹啉：如实施例37步骤A中所述，使用4-氟-2,甲基苯胺替代2-乙基苯胺进行制备，得到6-氟-2,8-二甲基喹啉(21g，98%)。
[1457] 步骤B：制备6-氟-8-甲基喹啉-2-甲醛：如实施例37步骤B中所述，使用6-氟-2,8-二甲基喹啉(5.62g，32.1mmol)替代8-乙基-2-甲基喹啉，进行制备(3.08g，
51%)。
51%)。
[1458] 步 骤 C：制 备 (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -8- 甲 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤F和步骤G中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用6-氟-8-甲基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z445(M+H)。
[1459] 实施例185
[1460]
[1461] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(甲氧基甲基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1462] 步骤A：制备1-(甲氧基甲基)-2-硝基苯：在环境温度下向(2-硝基苯基)甲醇(5.13g，33.50mmol)于DCM(75mL)中的溶液中添加3.35N NaOH的水溶液(75mL，251.2mmol)且在环境温度下搅拌10分钟。添加Me2SO4(6.38mL，67.0mmol)和硫酸氢四丁铵(0.57g，1.68mmol)且在环境温度下剧烈搅拌混合物20小时。用DCM(100mL)稀释反应混合物且将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的1-(甲氧基甲基)-2-硝基苯(5.12g，
91.4%)。
91.4%)。
[1463] 步骤B：制备2-(甲氧基甲基)苯胺：向1-(甲氧基甲基)-2-硝基苯(4.30g，25.7mmol)和PtO2(0.29g，1.29mmol)于MeOH(30mL)中的溶液充入1个大气压的氢气且在环境温度下搅拌1小时。添加炭(5g)且搅拌反应混合物10分钟。通过过滤除去固体且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈固体状的2-(甲氧基甲基)苯胺(3.42g，96.9%)。
[1464] 步骤C：制备8-(甲氧基甲基)-2-甲基喹啉：如实施例37步骤A中所述，使用2-(甲氧基甲基)苯胺替代2-乙基苯胺，进行制备。
[1465] 步 骤 C：制 备(S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(8-( 甲 氧 基 甲 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例37步骤B至步骤C中所述，在步骤B中使用8-(甲氧基甲基)-2-甲基喹啉替代8-乙基-2-甲基喹啉进行制备。LCMS APCI(+)m/z457(M+H)。
[1466] 实施例186
[1467]
[1468] (R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-醇二盐酸盐
[1469] 步骤A：制备(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-醇：将(S)-丙烷-1,2-二醇(1.9mL，26mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(4.87g，32mmol)和咪唑(4.5g，66mmol)于无水二甲基甲酰胺(6.6mL，26mmol)中的溶液在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物倾入乙酸乙酯(50mL)中且依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和水(30mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(5.2g，104%)，在未进行进一步纯化的情况下使用。
[1470] 步骤B：制备(R)-8-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉：向2-甲基喹啉-8-醇(0.40g，2.5mmol)于四氢呋喃(2.1mL，2.5mmol)中的溶液中添加三苯基膦(1.6g，6.3mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.63mL，4.0mmol)和(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-醇(0.62g，3.3mmol)。将生成的混合物在环境温度下搅拌24小时。用水(10mL)稀释反应混合物且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。用硫酸镁将合并的有机萃取物干燥且在减压下浓缩。用硅胶上的正相色谱(10%至30%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.33g，40%)。
[1471] 步骤C：制备(R)-8-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛：向(R)-8-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉(0.33g，1.0mmol)于二噁烷(40mL)和水(0.4mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.13g，1.2mmol)且在回流下加热所得混合物1小时。将冷却的反应混合物滤过 栓塞以除去固体，同时用二氯甲烷冲洗且在减压下浓缩滤液。用硅胶上的正相色谱(10%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.29g，84%)。
[1472] 步骤D：制备(S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例9B步骤A至步骤E；0.32g，0.84mmol)和(R)-8-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛(0.29g，0.84mmol)于乙醇(4.2mL，0.84mmol)中的溶液在环境温度下搅拌12小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(4.2mL)中且添加亚碘苯二乙酸(0.30g，0.92mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。添加乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。在C18上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.29g，49%)。
[1473] 步骤E：制备(R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-醇二盐酸盐：向(S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)丙-2-基氧基)喹
啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.29g，0.41mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)且在环境温度下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。在C18上用逆相色谱(0%至80%的乙腈/水)纯化残余物。将纯化后分离的物质溶解于甲醇(0.5mL)中且逐滴添加至盐酸(乙醚中2M；5mL)。通过真空过滤收集所得盐，得到标题化合物(0.17g，73%)。LCMS APCI(+)m/z487(M+H)。
啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.29g，0.41mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)且在环境温度下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。在C18上用逆相色谱(0%至80%的乙腈/水)纯化残余物。将纯化后分离的物质溶解于甲醇(0.5mL)中且逐滴添加至盐酸(乙醚中2M；5mL)。通过真空过滤收集所得盐，得到标题化合物(0.17g，73%)。LCMS APCI(+)m/z487(M+H)。
[1474] 实施例187
[1475]
[1476] (S)-1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-2-醇二盐酸盐
[1477] 步骤A：制备(S)-1-(2-甲基喹啉-8-基氧基)丙-2-醇：在80℃下，将2-甲基喹啉-8-醇(0.50g，3.1mmol)、碳酸铯(3.1g，9.4mmol)和S-(-)-氧化丙烯(0.66mL，9.4mmol)于二甲基甲酰胺(3.7mL，3.1mmol)中的混合物剧烈搅拌12小时。用水(30mL)稀释冷却的反应混合物且在环境温度下搅拌30分钟。通过真空过滤收集形成的固体，得到标题化合物(0.36g，53%)，未进行进一步纯化的情况下使用。
[1478] 步骤B：制备(S)-8-(2-羟基丙氧基)喹啉-2-甲醛：向(S)-1-(2-甲基喹啉-8-基氧基)丙-2-醇(0.15g，0.69mmol)于二噁烷(10mL)和水(0.1mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.092g，0.83mmol)且在回流下加热所得混合物2.5小时。将冷却的反应混合物滤过栓塞以除去固体，同时用二氯甲烷冲洗且在减压下浓缩滤液。用硅胶上的正相色谱(20%至40%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.091g，57%)。
[1479] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((S)-2-羟基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.16g，0.39mmol)和(S)-8-(2-羟基丙氧基)喹啉-2-甲醛(0.91g，0.39mmol)于乙醇(2.0mL，0.39mmol)中的溶液在环境温度下搅拌12小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(2.0mL)中且添加亚碘苯二乙酸(0.14g，0.43mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。添加乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。在C18上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.11g，49%)。
[1480] 步骤D：制备(S)-1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-2-醇二盐酸盐：在环境温度下，将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((S)-2-羟基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.19mmol)于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。在C18上用逆相色谱(0%至80%的乙腈/水)纯化残余物。将纯化后分离的物质溶解于甲醇(0.5mL)中且逐滴添加至盐酸(乙醚中2M；5mL)。通过真空过滤收集所得盐，得到标题化合物(0.026g，25%)。LCMS APCI(+)m/z487(M+H)。
[1481] 实施例188
[1482]
[1483] ((R)-3-氨基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲醇二盐酸盐
[1484] 步骤A：制备(S)-3-(苯甲氧羰基氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯：将N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸甲酯(25.0g，114mmol)于DCM(570mL)中的溶液冷却至-50℃。添加吡啶(23.0mL，285mmol)。在1小时内逐滴添加CBZ-Cl(18.9mL，125mmol)。将反应混合物升温至环境温度且搅拌过夜。随后用DCM稀释反应混合物，用10%柠檬酸和盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(5:1己烷/EtOAc)纯化残余物，得到(S)-3-(苯甲氧羰基氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯(36.0g，89%)。
[1485] 步骤B：制备2-(叔丁氧羰基氨基)丙烯酸甲酯：在65℃下将(S)-3-(苯甲氧羰基氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯(36.0g，102mmol)、K2CO3(28.2g，204mmol)和DMF(204mL)的混合物加热1小时。冷却后，将反应混合物分配于乙醚与水之间。用乙醚萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。在硅胶上(10:1己烷/EtOAc)用快速色谱纯化残余物，得到呈无色油状的2-(叔丁氧羰基氨基)丙烯酸甲酯(16.5g，81%)，其直接用于下一步骤中。
[1486] 步骤C：制备1-苯甲基-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯：在氮气下，0℃下向2-(叔丁氧羰基氨基)丙烯酸甲酯(16.5g，82.0mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅烷基甲基)苯甲基胺(19.5g，82.0mmol)于DCM(400mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.32mL)。使反应混合物升温至环境温度，且搅拌过夜。用DCM稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(3%MeOH/DCM)纯化残余物，得到1-苯甲基-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(21.7g，79%)。
[1487] 步骤D：制备1-苯甲基-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在氮气下，-78℃下向1-苯甲基-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(21.7g，64.9mmol)于THF(320mL)中的溶液中逐滴添加LiAlH4于THF中的溶液(1.0M，55.2mL，55.2mmol)。将反应混合物升温至0℃维持5分钟，随后通过逐滴添加水(2.1mL)，随后添加15%NaOH(2.1mL)和水(6.3mL)将反应混合物淬灭。在环境温度下搅拌反应混合物15分钟，随后滤过在减压下浓缩滤液且通过快速色谱在硅胶上(4%MeOH/DCM)纯化滤液，得到呈无色油状的1-苯甲基-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(11.2g，56%)。
[1488] 步骤E：分离(R)-1-苯甲基-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：通过手性SFC，自外消旋1-苯甲基-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(11.0g，35.9mmol)分离对映异构纯的(R)-1-苯甲基-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.95g)(对于分析：(R)对映异构体的Rt=4.22min；(S)对映异构体的Rt=6.45min；
Chiralpak AD-H4.6mm×150mm、1.5mL/min下85/15庚烷/EtOH(含0.2%DEA)。对于制备型SFC：AD-H21mm×250mm、65mL/min下8%EtOH(含0.1%DEA))。
Chiralpak AD-H4.6mm×150mm、1.5mL/min下85/15庚烷/EtOH(含0.2%DEA)。对于制备型SFC：AD-H21mm×250mm、65mL/min下8%EtOH(含0.1%DEA))。
[1489] 步骤F：制备(R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在氮气下，在回流下将(R)-1-苯甲基-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(387mg，1.26mmol)、10%Pd/C(134mg，0.126mmol)、甲酸铵(398mg，6.32mmol)和MeOH(10mL)的混合物加热3小时。冷却后，将反应混合物滤过 在减压下浓缩滤液。使残余物溶解于DCM中
且再次滤过Celite。除去溶剂，得到(R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(260mg，95%)，在未进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
且再次滤过Celite。除去溶剂，得到(R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(260mg，95%)，在未进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1490] 步骤G：制备((R)-3-氨 基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异 丙氧基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲醇二盐酸盐：如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用(R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1491] 实施例189
[1492]
[1493] ((R)-3-氨基-1-((R)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲醇二盐酸盐
[1494] 如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用(R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用8-叔丁基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z499(M+H)。
[1495] 实施例190
[1496]
[1497] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1498] 步骤A：制备7-溴-2,8-二甲基喹啉：如实施例37步骤A中所述，使用3-溴-2-甲基苯胺(8.49g，45.6mmol)替代2-乙基苯胺进行制备(5.94g，55%)。
[1499] 步骤B：制备2,8-二甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉：在116℃下，将7-溴-2,8-甲基苯胺(2.00g，8.47mmol)、4-甲基-1H-吡唑(1.04g，1.02mL，12.71mmol)、Cs2CO3(5.52g，16.94mmol)、CuO(0.067g，0.847mmol)和Fe(acac)3(0.90g，2.54mmol)于无水DMF(10mL)中的混合物在油浴中搅拌24小时。将混合物冷却至环境温度且分配于水(50mL)与EtOAc(150mL)之间。通过过滤除去固体且分离各层。用盐水洗涤有机层且干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage40M；7%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到2,8-二甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉(1.96g，97%)。
[1500] 步骤C：制备8-甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-甲醛：如实施例37步骤B中所述，使用2,8-二甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉(1.96g，8.26mmol)替代8-乙基-2-甲基喹啉，进行制备(1.79g，86%)。
[1501] 步骤D：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺：如实施例9B步骤F中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且用8-甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z507(M+H)。
[1502] 实施例191
[1503]
[1504] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1505] 步骤A：制备2,8-二甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉：在密封管中，将7-溴-2,8-二甲基喹啉(0.60g，2.54mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.06g，5.08mmol)、PdCl2(dppf)*dcm(0.208g，0.254mmol)、CsF(1.00g，6.61mmol)和三乙胺(0.531mL，3.81mmol)于异丙醇(17mL)中的混合物在油浴上在100℃下加热6小时。将混合物冷却至环境温度且分配于水(25mL)与乙酸乙酯(50mL)之间。通过滤过Celite垫除去固体且再用乙酸乙酯洗涤。分离各层，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage，25M；25%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到2,8-二甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉(0.60g，91%)。
[1506] 步骤B：制备8-甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-甲醛：如实施例37中所述，在步骤B中使用2,8-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.60g，2.53mmol)替代8-乙基-2-甲基喹啉，进行制备(0.507g，80%)。
[1507] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺：如实施例9B步骤F中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和8-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z507(M+H)。
[1508] 实施例192
[1509]
[1510] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二甲酸盐
[1511] 步骤A：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：根据实施例140步骤A至步骤C的方法，在步骤A中用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇替代(S)-1-甲氧基丙-2-醇，进行制备。
[1512] 步骤B：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二甲酸盐：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.032g，0.053mmol)溶解于甲酸(0.53mL，0.053mmol)中且在环境温度下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物且在C18管柱上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.025g，75%)。LCMS APCI(+)m/z513(M+H)。
[1513] 实施例193
[1514]
[1515] 3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的非对映异构体1
[1516] 如实施例9B步骤F至步骤G中所述，在步骤F中使用3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇非对映异构体1(制备F)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。检测MS APCI(+)m/z458(M+1)。
[1517] 实施例194
[1518]
[1519] 3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的非对映异构体2
[1520] 如实施例9B步骤F至步骤G中所述，在步骤F中使用3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇非对映异构体2(制备F)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。检测MS APCI(+)m/z458(M+1)。
[1521] 实施例195
[1522]
[1523] 1-((R)-1-(3-(8- 叔 丁 基 喹 啉 -2- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的非对映异构体1
[1524] 如实施例9B步骤F至步骤G中所述，在步骤F中使用3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇非对映异构体1(制备F)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且用8-叔丁基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z484(M+1)。
[1525] 实施例196
[1526]
[1527] 1-((R)-1-(3-(8- 叔 丁 基 喹 啉 -2- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的非对映异构体2
[1528] 如实施例9B步骤F至步骤G中所述，在步骤F中使用3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇非对映异构体2(制备F)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且用8-叔丁基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z484(M+1)。
[1529] 实施例197
[1530]
[1531] (3-氨基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲醇二盐酸盐
[1532] 如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯)，且在步骤F中用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMSAPCI(+)m/z501(M+H)。
[1533] 实施例198
[1534]
[1535] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二甲酸盐
[1536] 根据实施例192的方法，用2-甲基喹啉-7-醇替代2-甲基喹啉-8-醇，进行制备。LCMS APCI(+)m/z513(M+H)。
[1537] 实施例199
[1538]
[1539] 3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇盐酸盐非对映异构体1
[1540] 如实施例9B步 骤F至步骤G中 所述，使用3-甲基 -1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体1(制备E步骤H)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MSAPCI(+)m/z486(M+1)。
[1541] 实施例200
[1542]
[1543] 3-甲 基-1-((S)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(7-(1- 甲 基 -1H-吡 唑 -4- 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇盐酸盐非对映异构体1
[1544] 如实施例9B步 骤F和步骤G中 所述，使用3-甲基 -1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体1(制备E步骤H)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且用7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。
检测MS APCI(+)m/z508(M+1)。
检测MS APCI(+)m/z508(M+1)。
[1545] 实施例201
[1546]
[1547] 3-甲 基-1-((S)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(7-(1- 甲 基 -1H-吡 唑 -4- 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的非对映异构体2
[1548] 如实施例9B步 骤F至步骤G中 所述，使用3-甲基 -1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体2(制备E步骤I)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯)，且用7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。
检测MS APCI(+)m/z508(M+1)。
检测MS APCI(+)m/z508(M+1)。
[1549] 实施例202
[1550]
[1551] 3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的非对映异构体1
[1552] 如实施例9B步 骤F至步骤G中 所述，使用3-甲基 -1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体1(制备E步骤H)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且用6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z504(M+1)。
[1553] 实施例203
[1554]
[1555] 3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的非对映异构体2
[1556] 如实施例9B步 骤F至步骤G中 所述，使用3-甲基 -1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体2(制备E步骤I)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且用6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z504(M+1)。
[1557] 实施例204
[1558]
[1559] (3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 )-6- 氟 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1560] 步骤A：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：根据实施例113步骤A至步骤C的方法，在步骤A中用3-溴-4-氟苯胺替代4-氟-3-甲氧基苯胺，进行制备。
[1561] 步骤B：制备(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：用氮气将(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.16mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.073g，0.33mmol)和氟化铯(0.065g，0.43mmol)于2-丙醇(3.3mL，0.16mmol)中的混合物脱气。维持氮氛围，添加三乙胺(0.034mL，0.25mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.013g，0.016mmol)，将容器密封且在100℃下加热17小时。冷却后，用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物，滤过 栓塞且在减压下浓缩。在C18管柱上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.074g，72%)。
[1562] 步骤C：制备(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：根据实施例1步骤F的方法，用(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟
乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMSAPCI(+)m/z525(M+H)。
乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMSAPCI(+)m/z525(M+H)。
[1563] 实施例205
[1564]
[1565] (3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-6- 氟 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1566] 根据实施例204的方法，在步骤B中用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑替代1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑，进行制备。LCMS APCI(+)m/z525(M+H)。
[1567] 实施例206
[1568]
[1569] (3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,5- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-6- 氟 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1570] 根据实施例204的方法，在步骤B中用1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑替代1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑，进行制备。LCMS APCI(+)m/z525(M+H)。
[1571] 实施例207
[1572]
[1573] 3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的非对映异构体2
[1574] 如实施例8中所述，使用3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-醇的非对映异构体2(制备E步骤I)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且用8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z486(M+1)。
[1575] 实施例208
[1576]
[1577] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇二盐酸盐
[1578] 在56℃下，将(S)-1-((R)-1-(3-(8-(环丙基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐(实施例11；0.040g，0.074mmol)在含5N HCl(0.294mL，1.47mmol)的IPA中的搅拌20小时。除去溶剂且添加ACN(5mL)。通过过滤收集所得固体，得到呈固体状的2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的二盐酸盐(0.032g，86.7%)。
[1579] 实施例209
[1580]
[1581] 2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-异丙基-8-甲基喹啉-7-甲酰胺
[1582] 步骤A：制备2,8-二甲基喹啉-7-甲酸：向250mL圆底烧瓶中充入含7-溴-2,8-二甲基喹啉(2.0g，8.47mmol)、2-乙氧基-2-氧代乙酸钾(1.98g，12.7mmol)和dcpp-2HBF4(0.311g，0.508mmol)的无水NMP(28mL)，且将氮气吹入混合物中维持10分钟，随后添加Pd(TFA)2(0.085g，0.254mmol)。在氮氛围下，将混合物在油浴中在150℃下加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，用2N NaOH溶液(20mL)处理，且在环境温度下搅拌混合物18小时。用水(100mL)稀释混合物，且用乙酸乙酯(180mL)洗涤。用6N HCl将水层调整为pH3且用10%IPA-乙酸乙酯溶液萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用逆相色谱(Biotage SP4，40M，C-18；0%至40%的MeCN-H2O)纯化残余物，得到2,8-二甲基喹啉-7-甲酸(0.921g，产率54%)。
[1583] 步骤B：制备N-异丙基-2,8-二甲基喹啉-7-甲酰胺：在氮氛围下，将2,8-二甲基喹啉-7-甲酸(0.20g，0.994mmol)、异丙基胺(0.102mL，1.19mmol)和HATU(0.491g，1.29mmol)于无水MeCN(5mL)中的混合物在冰浴中冷却至0℃。向冷却的混合物中逐滴添加DIEA(0.69mL，3.98mmol)且在环境温度下搅拌所得混合物18小时。用水稀释混合物，用
1N HCl水溶液中和且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用逆相色谱(Biotage SP4，25M C-18，5%至60%的MeCN-H2O)纯化残余物，得到N-异丙基-2,8-二甲基喹啉-7-甲酰胺(0.223g，93%)。
1N HCl水溶液中和且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用逆相色谱(Biotage SP4，25M C-18，5%至60%的MeCN-H2O)纯化残余物，得到N-异丙基-2,8-二甲基喹啉-7-甲酰胺(0.223g，93%)。
[1584] 步骤C：制备2-甲酰基-N-异丙基-8-甲基喹啉-7-甲酰胺：如实施例37步骤B中所述，在步骤B中使用N-异丙基-2,8-二甲基喹啉-7-甲酰胺(0.219g，0.904mmol)替代8-乙基-2-甲基喹啉进行制备(0.21g，90%)。
[1585] 步骤D：制备2-(6-((R)-1-((S)-3-氨 基吡咯 烷-1-基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-N-异丙基-8-甲基喹啉-7-甲酰胺二盐酸盐：如实施例9B步骤F和步骤G中所述，在步骤F中使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且用2-甲酰基-N-异丙基-8-甲基喹啉-7-甲酰胺替代，进行制备。LCMS APCI(+)m/z512(M+H)。
[1586] 实施例210
[1587]
[1588] (3R,4S)-4- 氟 -1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -7- 甲 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1589] 步骤A：分离(3R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的(S)立体异构体：用手性SFC纯化来自实施例162的外消旋物质(对于分析：OD-H，Chiral Technologies4.6mm×150mm，10%至90%EtOH：己烷，0.80mL/min。对于制备型OD-H：Chiral Technologies，20mm×250mm，30%EtOH，50mL/min)。分离第一洗脱峰得到单一立体异构体(99%e.e.)，由质子NMR分析指定为(S)对映异构体。
[1590] 步骤B：制备(3R,4S)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤G中所述，自(3R,4S)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z479(M+H)。
[1591] 实施例211
[1592]
[1593] (3R,4R)-4- 氟 -1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -7- 甲 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1594] 步骤A：分离(3R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的(R)立体异构体：用手性SFC纯化来自实施例162的外消旋物质(对于分析：OD-H，Chiral Technologies4.6mm×150mm，10%至90%EtOH：己烷，0.80mL/min。对于制备型OD-H，Chiral Technologies，20mm×250mm，30%EtOH，50mL/min)，得到作为单一立体异构体(99%ee)的第二洗脱峰，由质子NMR分析指定为(R)对映异构体。
[1595] 步骤B：制备(3R,4R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤G中所述，自(3R,4R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z479(M+H)。
[1596] 实施例212
[1597]
[1598] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(8-((S)-2- 甲 氧 基 丙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1599] 根据实施例140的方法，用(S)-2-甲氧基丙-1-醇替代(S)-1-甲氧基丙-2-醇，进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1600] 实施例213
[1601]
[1602] (3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 )-8- 甲 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺
[1603] 步骤A：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B步骤F中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.80g，2.13mmol)和7-溴-8-甲基喹啉-2-甲醛(0.533g，2.13mmol)替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备，得到(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.01g，79%)。
[1604] 步骤B：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例191中所述，在步骤A中使用(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代7-溴-2,8-二甲基喹啉且用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑替代，进行制备。LCMS APCI(+)m/z621(M+H)。
[1605] 步骤C：制备(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤G中所述，用(S)-1-((R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代，进行制备。LCMS APCI(+)m/z521(M+H)。
[1606] 实施例214
[1607]
[1608] (3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,5- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-8- 甲 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1609] 步骤A：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例191中所述，在步骤A中使用(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代7-溴-2,8-二甲基喹啉且使用1,5-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑，进行制备。LCMS APCI(+)m/z621(M+H)。
[1610] 步骤C：制备(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤G中所述，使用(S)-1-((R)-1-(3-(7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z521(M+H)。
[1611] 实施例215
[1612]
[1613] (S)-1-((R)-1-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1614] 步骤A：制备7-(二氟甲氧基)-6-氟-2-甲基喹啉：在0℃下，将6-氟-2-甲基喹啉-7-醇(0.30g，1.7mmol)于二氯甲烷(2.3mL，1.7mmol)中的异质溶液添加至氢氧化钾(0.48g，8.5mmol)于水(1.4mL，1.7mmol)中的溶液中，随后添加溴化四丁铵(0.055g，0.17mmol)。在0℃下，将氯二氟甲烷气体鼓入混合物中维持10分钟，随后在0℃下搅拌45分钟。重复这个过程三次。用水(10mL)和二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物且用二氯甲烷(2×20mL)进一步萃取水层。用1M氢氧化钠(10mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。在C18管柱上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.12g，30%)。
[1615] 步骤B：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：根据实施例140的方法，用7-(二氟甲氧基)-6-氟-2-甲基喹啉替代(R)-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉，进行制备。LCMS APCI(+)m/z497(M+H)。
[1616] 实施例216
[1617]
[1618] (S)-3- 甲 基 -1-((S)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -8- 异 丙 氧 基 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1619] 如实施例8中所述，使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(来自制备A)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且用6-氟-8-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z503(M+1)。
[1620] 实施例217
[1621]
[1622] (S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1623] 如实施例8中所述，使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。检测MS APCI(+)m/z457(M+1)。
[1624] 实施例218
[1625]
[1626] (S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺
[1627] 步骤A：制备(S)-1-((S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例1步骤C中所述，使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备C)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。
[1628] 步骤B：制备(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例1步骤D中所述，使用(S)-1-((S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。
[1629] 步骤C：制备(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.57mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加6-氟-8-甲氧基喹啉-2-甲醛(0.5269g，2.568mmol)且在环境温度下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应且用色谱(C18，300g，10%MeCN/水至95%MeCN/水历经25管柱体积)纯化残余物，得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.132g，1.963mmol，产率76.45%)。
[1630] 步骤D：制备(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.130g，1.960mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加二乙酸碘苯(0.6312g，1.960mmol)且在环境温度下搅拌过夜。在减压下浓缩反应且用色谱(C18，300g，10%MeCN/水至95%MeCN/水历经25管柱体积)纯化残余物，得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.906g，1.577mmol，产率80.46%)。
[1631] 步骤E：制备(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.900g，1.57mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(2mL)，且搅拌反应2.5小时。用DCM(100mL)稀释反应且用饱和Na2CO3(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用正相色谱(5%[10%NH4OH]/DCM)纯化残余物，得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺(0.690g，1.45mmol，产率92.8%)，检测MS APCI(+)m/z475(M+1)。
[1632] 实施例219
[1633]
[1634] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)乙醇二盐酸盐
[1635] 步骤A：制备乙酸2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)乙酯：在70℃下，将2-甲基喹啉-8-醇(0.30g，1.9mmol)、乙酸2-溴乙酯(0.8.2mL，7.6mmol)和碳酸钾(1.6g，12mmol)于丙酮(7.5mL，1.9mmol)中的混合物加热12小时。用水(10mL)稀释冷却的反应混合物且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。在C18管柱上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.29g，63%)。
[1636] 步骤B：制备乙酸2-(2-甲酰基喹啉-8-基氧基)乙酯：向乙酸2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)乙酯(0.29g，1.2mmol)于二噁烷(20mL)和水(0.20mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.16g，1.4mmol)且在回流下加热所得混合物2小时。将冷却的反应混合物滤过栓塞以除去固体，同时用二氯甲烷冲洗。在减压下浓缩滤液且用硅胶上的正相色谱(10%至20%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.30g，99%)。
[1637] 步 骤C：制 备 乙 酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔 丁 氧 羰 基氨 基 )吡 咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)乙酯：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.48g，1.2mmol)和乙酸2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)乙酯(0.30g，1.2mmol)于乙醇(5.8mL，1.2mmol)中的溶液在环境温度下搅拌12小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(5.8mL)中且添加亚碘苯二乙酸(0.41g，1.3mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。添加乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。在C18管柱上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.47g，66%)。
[1638] 步 骤D：制 备(S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟-1-(3-(8-(2- 羟 基 乙 氧 基) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)乙酯(0.47g，0.76mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加氢氧化锂(2M；1.9mL，0.76mmol)且将混合物在环境温度下搅拌
1小时。用二氯甲烷(2×30mL)萃取反应混合物。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。在C18上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.40g，92%)。
1小时。用二氯甲烷(2×30mL)萃取反应混合物。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。在C18上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.40g，92%)。
[1639] 步骤E：制备2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三 氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)乙醇二盐酸盐：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.40g，0.70mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加盐酸(2-丙醇中5M至6M；7.0mL，0.61mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。在减压下除去溶剂，将所得固体悬浮于乙腈(3mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。通过真空过滤收集所得固体，得到标题化合物(0.38g，99%)。LCMS APCI(+)m/z473(M+H)。
[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.40g，0.70mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加盐酸(2-丙醇中5M至6M；7.0mL，0.61mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。在减压下除去溶剂，将所得固体悬浮于乙腈(3mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。通过真空过滤收集所得固体，得到标题化合物(0.38g，99%)。LCMS APCI(+)m/z473(M+H)。
[1640] 实施例220
[1641]
[1642] (S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基胺
[1643] 步骤A：制备(S)-1-((S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例1步骤C中所述，使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备C)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。
[1644] 步骤B：制备(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例1步骤D中所述，使用(S)-1-((S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。
[1645] 步骤C：制备(S)-1-((S)-1-(6-((E)-2-((7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例122步骤A和步骤B；5.113g，13.13mmol)于乙醇(25mL)中的溶液中添加7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛(2.878g，13.13mmol)且在环境温度下搅拌过夜。过滤沈淀得到呈浅黄色固体状的所要产物(5.276g)。使滤液经受色谱(C18，300g，75mL/min，10%MeCN/H2O至95%MeCN历经25管柱体积)且与过滤产物合并，得到(S)-1-((S)-1-(6-((E)-2-((7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(6.322g，10.70mmol，产率81.53%)。
[1646] 步骤D：制备(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下，将(S)-1-((S)-1-(6-((E)-2-((7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)亚甲基)肼基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(6.320g，10.70mmol)和二乙酸碘苯(3.447g，10.70mmol)于DCM(50mL)中的溶液搅拌过夜。在减压下浓缩反应且使残余物经受色谱(10%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷历经4管柱体积)，得到(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(5.406g，9.18mmol，产率85.83%)。
[1647] 步 骤E：制 备(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙 氧 基-6-氟 喹 啉-2-基 )-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基 )-3-甲基吡咯 烷-3-基胺：向(S)-1-((S)-1-(3-(7- 乙 氧 基 -6- 氟 喹 啉 -2- 基 )-[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(5.406g，9.185mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(22.96mL，91.85mmol)且在环境温度下搅拌1.5h。将过滤的沈淀溶解于水中且碱化(1N NaOH)，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩且通过快速色谱(1管柱体积DCM，历经2管柱体积增加至10%甲醇/DCM，保持3管柱体积，随后转换至10%[10%NH4OH/甲醇]/DCM持续7管柱体积)纯化残余物，得到(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯
烷-3-基胺(4.13g，8.45mmol，产率92.05%)。检测MS APCI(+)m/z489(M+1)。比旋光度：
20
[α] D=-0.87°(c=1.02，MeOH)。
烷-3-基胺(4.13g，8.45mmol，产率92.05%)。检测MS APCI(+)m/z489(M+1)。比旋光度：
20
[α] D=-0.87°(c=1.02，MeOH)。
[1648] 实施例221
[1649]
[1650] (S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1651] 如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备B)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用(R)-6-氟-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z533(M+1)。
[1652] 实施例222
[1653]
[1654] (S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1655] 如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛)，进行制备。检测MS APCI(+)m/z507(M+1)。
[1656] 实施例223
[1657]
[1658] (S)-1-((S)-1-(3-(7-环 丙 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐
[1659] 如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用7-环丙基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z467(M+1)。
[1660] 实施例224
[1661]
[1662] 3-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-3-甲基丁-1-醇二盐酸盐
[1663] 步骤A：制备(Z)-3-(2-甲基喹啉-8-基)丁-2-烯酸乙酯：在回流下，将8-溴-2-甲基喹啉(2.00g，9.01mmol)、(E)-丁-2-烯酸乙酯(3.36mL，27.0mmol)、N-环己基-N-甲基环己胺(5.79mL，27.0mmol)和Pd(PtBu3)2(0.23g，0.45mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液搅拌20小时。冷却至环境温度后，添加水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。用C-18逆相快速色谱(Biotage SP4单元，C-1840M管柱，0%至100%的CH3CN/水梯度；30管柱体积)纯化残余物，得到呈固体状的(Z)-3-(2-甲基喹啉-8-基)丁-2-烯酸乙酯(0.81g，35.2%)。
[1664] 步骤B：制备3-甲基-3-(2-甲基喹啉-8-基)丁酸乙酯：在0℃下，向Cu(I)I(2.42g，12.7mmol)于乙醚(5mL)中的混合物中添加1.6M MeLi(15.9mL，25.4mmol)于乙醚中的溶液且在0℃下将混合物搅拌10分钟。在减压下除去溶剂且添加冷DCM(10mL)。在减压下除去溶剂。添加冷DCM(40mL)且将混合物冷却至-78℃。添加TMSCl(1.54mL，12.7mmol)，随后添加(Z)-3-(2-甲基喹啉-8-基)丁-2-烯酸乙酯(0.81g，3.17mmol)于DCM(10mL)中的溶液。将反应混合物升温至0℃且在0℃搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(7:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的3-甲基-3-(2-甲基喹啉-8-基)丁酸乙酯(0.66g，76.8%)。
[1665] 步骤C：制备3-甲基-3-(2-甲基喹啉-8-基)丁-1-醇：在0℃下向3-甲基-3-(2-甲基喹啉-8-基)丁酸乙酯(0.66g，2.43mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加含
1.0N LAH(3.65mL，3.65mmol)的THF且在0℃下搅拌3小时。添加硫酸钠十水合物(2.0g)且在环境温度下搅拌30分钟。通过过滤除去固体且用乙酸乙酯(30mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈固体状的3-甲基-3-(2-甲基喹啉-8-基)丁-1-醇(0.56g，100%)。
1.0N LAH(3.65mL，3.65mmol)的THF且在0℃下搅拌3小时。添加硫酸钠十水合物(2.0g)且在环境温度下搅拌30分钟。通过过滤除去固体且用乙酸乙酯(30mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈固体状的3-甲基-3-(2-甲基喹啉-8-基)丁-1-醇(0.56g，100%)。
[1666] 步骤D：制备3-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-3-甲基丁-1-醇二盐酸盐：如实施例114步骤A至步骤B中所述，在步骤A中使用3-甲基-3-(2-甲基喹啉-8-基)丁-1-醇替代(1-(2-甲基喹啉-8-基)环丙基)甲醇)，进行制备。LCMS APCI(+)m/z499(M+H)。
[1667] 实施例225
[1668]
[1669] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙-2-醇
[1670] 步骤A：制备2-甲基喹啉-8-甲酸甲酯：向2-甲基喹啉-8-甲酸(0.830g，4.43mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加氯三甲基硅烷(2.41g，22.2mmol)。在回流下加热反应混合物过夜。冷却后，在减压下浓缩反应。将残余物溶解于水中且通过逐滴添加饱和NaHCO3水溶液碱化。用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(3:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到2-甲基喹啉-8-甲酸甲酯(0.290g，33%)。
[1671] 步骤B：制备2-(2-甲基喹啉-8-基)丙-2-醇：在氮气下，在-15℃下向2-甲基喹啉-8-甲酸甲酯(0.290g，1.44mmol)于THF(1mL)中的搅拌溶液中添加MeMgBr于乙醚中的溶液(3.0M，1.44mL，4.32mmol)。在-15℃下搅拌反应混合物30分钟，随后通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。在硅胶上(1:1己烷/EtOAc)用快速色谱纯化残余物，得到2-(2-甲基喹啉-8-基)丙-2-醇(0.260g，90%)。
[1672] 步骤C：制备8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-2-甲醛：如实施例5步骤B中所述，使用2-(2-甲基喹啉-8-基)丙-2-醇替代8-(环丙基甲氧基)-2-甲基喹啉)进行制备。
[1673] 步 骤 D：制 备 (S)-1-((R)-2,2,2-三 氟-1-(3-(8-(2- 羟 基 丙-2- 基) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B步骤F中所述，使用8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。
[1674] 步骤E：制备2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙-2-醇：在环境温度下，将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.098mmol)、DCM(1mL)和4N HCl的二噁烷溶液(0.3mL)的混合物搅拌3小时。除去溶剂得到粗产物，用逆相制备型HPLC(5%至95%乙腈/水)纯化，得到呈双TFA盐形式的产物。用饱和NaHCO3水溶液使合并的部分碱化且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥且在减压下浓缩，得到2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙-2-醇(14mg，30%)。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[1675] 实施例226
[1676]
[1677] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -7-(2,2,2- 三 氟 乙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1678] 根据实施例119步骤A至步骤G的方法，在步骤C中用1,1,1-三氟-2-碘乙烷替代2-碘丙烷，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z529(M+H)。
[1679] 实施例227
[1680]
[1681] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1682] 根据实施例148的方法，用2-甲基喹啉-8-醇替代2-甲基喹啉-7-醇，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z487(M+H)。
[1683] 实施例228
[1684]
[1685] (S)-1-((R)-1-(3-(8-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1686] 步骤A：制备8-(二氟甲氧基)-6-氟-2-甲基喹啉：向6-氟-2-甲基喹啉-8-醇(0.15g，0.85mmol)和碳酸钾(4.2g，30mmol)于乙腈(3.4mL，0.85mmol)和水(3.4mL，0.85mmol)中的混合物中添加2-氯-2,2-二氟苯乙酮(0.62mL，4.2mmol)。将容器密封且在
80℃下加热混合物4小时。用乙醚(2×30mL)萃取冷却的反应混合物，用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，且在环境温度下在减压下浓缩。在C18管柱上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化所得残余物。将含有产物的水性部分合并且用乙醚(2×100mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤且在环境温度下在减压下浓缩，得到标题化合物。注意到存在水且材料按原样继续使用，假定获得理论产率(0.19g，100%)。
80℃下加热混合物4小时。用乙醚(2×30mL)萃取冷却的反应混合物，用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，且在环境温度下在减压下浓缩。在C18管柱上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化所得残余物。将含有产物的水性部分合并且用乙醚(2×100mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤且在环境温度下在减压下浓缩，得到标题化合物。注意到存在水且材料按原样继续使用，假定获得理论产率(0.19g，100%)。
[1687] 步骤B：制备(S)-1-((R)-1-(3-(8-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：根据实施例140的方法，用8-(二氟甲氧基)-6-氟-2-甲基喹啉替代(R)-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z497(M+H)。
[1688] 实施例229
[1689]
[1690] 3-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-8-基氧基)丙-1-醇二盐酸盐
[1691] 步骤A：制备(S)-1-((R)-1-(3-(8-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：根据实施例148的方法，用6-氟-2-甲基喹啉-8-醇替代2-甲基喹啉-7-醇且用(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷替代1-溴-2-甲氧基乙烷，进行制备。
[1692] 步 骤 B：3-(2-(6-((R)-1-((S)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1-基 )-2,2,2- 三 氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-8-基氧基)丙-1-醇二盐酸盐：在环境温度下，将(S)-1-((R)-1-(3-(8-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.18g，0.24mmol)于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液搅拌30分钟。
在减压下浓缩反应混合物。在C18管柱上用逆相色谱(0%至80%的乙腈/水)纯化残余物。
将纯化后分离的物质溶解于甲醇(0.5mL)中且逐滴添加至盐酸(乙醚中2M；5mL)中。通过真空过滤收集所得盐，得到标题化合物(0.12g，84%)。FIA-MS APCI(+)m/z505(M+H)。
在减压下浓缩反应混合物。在C18管柱上用逆相色谱(0%至80%的乙腈/水)纯化残余物。
将纯化后分离的物质溶解于甲醇(0.5mL)中且逐滴添加至盐酸(乙醚中2M；5mL)中。通过真空过滤收集所得盐，得到标题化合物(0.12g，84%)。FIA-MS APCI(+)m/z505(M+H)。
[1693] 实施例230
[1694]
[1695] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙-2-醇二盐酸盐
[1696] 向 (R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-2,2,2-三 氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-醇二盐酸盐(40mg，0.082mmol)于MeOH(0.8mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(43μL，0.25mmol)。添加环丙烷甲醛(8.0μL，0.10mmol)和原甲酸三甲酯(90μL，0.82mmol)。将反应在环境温度下搅拌过夜。
添加NaBH4(6.2mg，0.16mmol)。搅拌30分钟后，通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物分配于DCM与水之间。用DCM萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。用逆相制备型HPLC(5%至95%乙腈/水)纯化残余物，得到双TFA盐。用饱和NaHCO3水溶液使合并的部分碱化且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥且在减压下浓缩，得到游离碱，用4N HCl的二噁烷溶液处理得到呈黄色固体状的2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙-2-醇二盐酸盐(39mg，88%)。LCMS APCI(+)m/z541(M+H)。
添加NaBH4(6.2mg，0.16mmol)。搅拌30分钟后，通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物分配于DCM与水之间。用DCM萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。用逆相制备型HPLC(5%至95%乙腈/水)纯化残余物，得到双TFA盐。用饱和NaHCO3水溶液使合并的部分碱化且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥且在减压下浓缩，得到游离碱，用4N HCl的二噁烷溶液处理得到呈黄色固体状的2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙-2-醇二盐酸盐(39mg，88%)。LCMS APCI(+)m/z541(M+H)。
[1697] 实施例231
[1698]
[1699] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙-2-醇二盐酸盐
[1700] 向 (R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-2,2,2-三 氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-醇(实施例186；36mg，0.074mmol)于乙腈(1mL)中的搅拌溶液中添加丙酮(33μL，0.44mmol)。添加NaBH3CN(9.3mg，0.15mmol)，随后添加1滴AcOH。在环境温度下搅拌反应15分钟，随后通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物分配于DCM与水之间。用DCM萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。用逆相制备型HPLC(5%至95%乙腈/水)纯化残余物，得到双TFA盐。用饱和NaHCO3水溶液使合并的部分碱化且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥且在减压下浓缩，得到游离碱，用4N HCl的二噁烷溶液处理得到呈黄色固体状的2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙-2-醇二盐酸盐(26mg，67%)。LCMS APCI(+)m/z529(M+H)。
[1701] 实施例232
[1702]
[1703] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -8-(2,2,2- 三 氟 乙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1704] 根据实施例226的方法，用6-氟-2-甲基喹啉-8-醇替代6-氟-2-甲基喹啉-7-醇，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z529(M+H)。
[1705] 实施例233
[1706]
[1707] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -8-(3- 甲 氧 基 丙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1708] 步骤A：制备6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉：将三苯基膦(0.74g，2.8mmol)溶解于四氢呋喃(0.94mL，1.1mmol)中且添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.35mL，
1.8mmol)、3-甲氧基丙-1-醇(0.14mL，1.5mmol)和6-氟-2-甲基喹啉-8-醇(0.20g，
1.1mmol)。将容器密封且在50℃下搅拌混合物12小时。用水(10mL)稀释冷却的反应混合物且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。
用硅胶上的正相色谱(10%至50%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.22g，
77%)。
1.8mmol)、3-甲氧基丙-1-醇(0.14mL，1.5mmol)和6-氟-2-甲基喹啉-8-醇(0.20g，
1.1mmol)。将容器密封且在50℃下搅拌混合物12小时。用水(10mL)稀释冷却的反应混合物且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。
用硅胶上的正相色谱(10%至50%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.22g，
77%)。
[1709] 步骤B：制备6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛：向6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(0.22g，0.87mmol)于二噁烷(20mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.12g，1.0mmol)且在回流下加热所得混合物5小时。使冷却的反应混合物滤过栓塞，用二氯甲烷洗涤固体。在减压下浓缩滤液且用硅胶上的正相色谱(10%至30%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.20g，89%)。
[1710] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.36mmol)和6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛(0.095g，0.36mmol)于乙醇(1.8mL，0.36mmol)中的溶液在环境温度下搅拌12小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(1.8mL)中且添加亚碘苯二乙酸(0.13g，0.39mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。添加乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。在C18管柱上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.12g，55%)。
[1711] 步骤D：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.19mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加盐酸(2-丙醇中5M至6M；6.5mL，0.19mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。在减压下除去溶剂，将获得的固体悬浮于乙腈(3mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。通过真空过滤收集形成的固体，得到标题化合物(0.095g，80%)。FIA-MS APCI(+)m/z519(M+H)。
[1712] 实施例234
[1713]
[1714] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N,N-二甲基乙酰胺二盐酸盐
[1715] 如实施例30中所述，在步骤C中使用2-(2-甲基喹啉-8-基)乙酸甲酯替代2-甲基喹啉-7-甲酸甲酯，在步骤D中用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且在步骤E中用二甲基胺替代丙-2-胺，进行制备。LCMS APCI(+)m/z498(M+H)。
[1716] 实施例235
[1717]
[1718] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N-乙基乙酰胺二盐酸盐
[1719] 如实施例30中所述，在步骤C中使用2-(2-甲基喹啉-8-基)乙酸甲酯替代2-甲基喹啉-7-甲酸甲酯，在步骤D中用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且在步骤E中用乙胺替代丙-2-胺，进行制备。LCMS APCI(+)m/z498(M+H)。
[1720] 实施例236
[1721]
[1722] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙-2-醇二盐酸盐
[1723] 步骤A：制备1-(6-氟-2-甲基喹啉-7-基)-2-甲基丙-2-醇：在氮气下，在0℃下向2-(6-氟-2-甲基喹啉-7-基)乙酸甲酯(0.650g，2.79mmol)于甲苯(14mL)中的搅拌溶液中逐滴添加MeMgBr于乙醚中的溶液(3.0M,2.79mL，8.36mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。用快速色谱在硅胶上(1:2己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到1-(6-氟-2-甲基喹啉-7-基)-2-甲基丙-2-醇(0.202g，31%)。
[1724] 步骤B：制备8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-2-甲醛：如实施例5步骤B中所述，使用1-(6-氟-2-甲基喹啉-7-基)-2-甲基丙-2-醇替代8-(环丙基甲氧基)-2-甲基喹啉进行制备。
[1725] 步骤C：制备2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙-2-醇二盐酸盐：如实施例9B步骤F至步骤G中所述，在步骤F中使用8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z503(M+H)。
[1726] 实施例237
[1727]
[1728] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙-2-醇二盐酸盐
[1729] 如实施例9B步骤B至步骤G中所述，在步骤B中使用二氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2R)-(-)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代二氯{(S)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2S)-(+)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺且在步骤F中用8-(2-羟
基丙-2-基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMSAPCI(+)m/z503(M+H)。
基丙-2-基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMSAPCI(+)m/z503(M+H)。
[1730] 实施例238
[1731]
[1732] (R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-8-基氧基)丙-1-醇二盐酸盐
[1733] 步骤A：制备(S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(叔丁基二苯基硅氧基)丙-2-基氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：根据实施例148步骤A至步骤C的方法，在步骤A中用
6-氟-2-甲基喹啉-8-醇替代2-甲基喹啉-7-醇且用(S)-1-(叔丁基二苯基硅氧基)丙-2-醇替代1-溴-2-甲氧基乙烷，进行制备。
6-氟-2-甲基喹啉-8-醇替代2-甲基喹啉-7-醇且用(S)-1-(叔丁基二苯基硅氧基)丙-2-醇替代1-溴-2-甲氧基乙烷，进行制备。
[1734] 步骤B：制备(S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(叔丁基二苯基硅氧基)丙-2-基氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺：在环境温度下，将(S)-1-((R)-1-(3-(8-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.098g，0.12mmol)于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。在C18管柱上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.045g，52%)。
[1735] 步骤C：制备(R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-8-基氧基)丙-1-醇二盐酸盐：在环境温度下，将(S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(叔丁基二苯基硅氧基)丙-2-基氧基)-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺(0.045g，0.061mmol)于四氢呋喃(0.5mL)和四丁基氟化铵(四氢呋喃中1M；0.18mL)中的溶液搅拌90分钟。在减压下浓缩反应混合物。在C18管柱上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物。将纯化后分离的物质溶解于甲醇(0.5mL)中且逐滴添加至盐酸(乙醚中2M；3mL)中。通过真空过滤收集所得盐，得到标题化合物(0.010g，30%)。FIA-MS APCI(+)m/z505(M+H)。
[1736] 实施例239
[1737]
[1738] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1739] 根据实施例113的方法，在步骤A中用3-(三氟甲氧基)苯胺替代4-氟-3-甲氧基苯胺，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z497(M+H)。
[1740] 实施例240
[1741]
[1742] (R)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1743] 如实施例9B步骤F至步骤G中所述，使用(R)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(来自制备A)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。检测MS APCI(+)m/z457(M+1)。
[1744] 实施例241
[1745]
[1746] (R)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1747] 如实施例9B步骤F至步骤G中所述，使用(R)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且使用6-氟-8-甲氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z475(M+1)。
[1748] 实施例242
[1749]
[1750] 3-乙基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐的非对映异构体1
[1751] 步骤A：制备(+/-)3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：如国际公布号WO2009/140320A1实施例D步骤A至步骤D中所述，使用碘乙烷替代碘甲烷进行制备。
[1752] 步骤B：分离对映异构体：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯对映异构体1和3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯对映异构体2：在以下条件下：管柱：IC20mm×250mm；流速：50mL/min；移动相A：超临界CO2；移动相B：异丙醇；梯度：等度洗脱10%异丙醇90%超临界CO2；UV检测波长：212nm，经由制备型超临界流体色谱法分离3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯的外消旋混合物(0.280g，
0.8mmol)。峰一：滞留时间：4.34分钟；回收：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯的对映异构体1(0.120g，0.3mmol)。峰二：滞留时间：8.34分钟；回收：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯的对映异构体2(0.116g，0.3mmol)。
0.8mmol)。峰一：滞留时间：4.34分钟；回收：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯的对映异构体1(0.120g，0.3mmol)。峰二：滞留时间：8.34分钟；回收：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯的对映异构体2(0.116g，0.3mmol)。
[1753] 步骤C：制备3-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的对映异构体1：如国际公布号WO2009/140320A1实施例D步骤E中所述，使用3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯的对映异构体1替代外消旋3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯进行制备。
[1754] 步骤D：如实施例9B步骤F至步骤G中所述，在步骤D中使用3-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的对映异构体1替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[1755] 实施例243
[1756]
[1757] 1-((R)-1-(3-(7-乙氧基 -6-氟喹啉-2- 基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-乙基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐的非对映异构体1
[1758] 如实施例9步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用3-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的对映异构体1(实施例242)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且在步骤F中用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z503(M+H)。
[1759] 实施例244
[1760]
[1761] 3-乙基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐的非对映异构体2
[1762] 步骤A：制备(+/-)3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：如国际公布号WO2009/140320A1实施例D步骤A至步骤D中所述，使用碘乙烷替代碘甲烷进行制备。
[1763] 步骤B：分离对映异构体：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯对映异构体1和3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯对映异构体2：在以下条件下：管柱：IC20mm×250mm；流速：50mL/min；移动相A：超临界CO2；移动相B：异丙醇；梯度：等度洗脱10%异丙醇90%超临界CO2；UV检测波长：212nm，经由制备型超临界流体色谱法分离3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯的外消旋混合物(0.280g，
0.8mmol)。峰一：滞留时间：4.34分钟；回收：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯的对映异构体1(0.120g，0.3mmol)。峰二：滞留时间：8.34分钟；回收：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯的对映异构体2(0.116g，0.3mmol)。
0.8mmol)。峰一：滞留时间：4.34分钟；回收：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯的对映异构体1(0.120g，0.3mmol)。峰二：滞留时间：8.34分钟；回收：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯的对映异构体2(0.116g，0.3mmol)。
[1764] 步骤C：制备3-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的对映异构体2：如国际申请号WO2009/140320A1实施例D步骤E中所述，使用3-(叔丁氧羰基氨基)-3-乙基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯的对映异构体2替代外消旋3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯进行制备。
[1765] 步驟D：如实施例9B步骤B至步骤G中所述，在步骤B中使用二氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2R)-(-)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代二氯{(S)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2S)-(+)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺，且在步骤D中用3-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的对映异构体2(制备J)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[1766] 实施例245
[1767]
[1768] 1-((S)-1-(3-(7-乙氧基 -6-氟喹啉-2- 基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-乙基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐的非对映异构体2
[1769] 如实施例9B步骤B至步骤G中所述，在步骤B中使用二氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2R)-(-)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代二氯{(S)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2S)-(+)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺，在步骤D中用3-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的对映异构体2(实施例244)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且在步骤F中用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z503(M+H)。
[1770] 实施例246
[1771]
[1772] (S)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1773] 如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z457(M+H)。
[1774] 实施例247
[1775]
[1776] (S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐
[1777] 如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且在步骤F中用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。
[1778] 实施例248
[1779]
[1780] (S)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1781] 如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备A)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用6-氟-8-甲氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z475(M+H)。
[1782] 实施例249
[1783]
[1784] (S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1785] 如实施例9B步骤A至步骤G中所述，在步骤B中使用二氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2R)-(-)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代二氯{(S)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2S)-(+)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺且在步骤F中用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z475(M+H)。
[1786] 实施例250
[1787]
[1788] 3-乙基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐的非对映异构体1
[1789] 如实施例9B步骤B至步骤G中所述，在步骤B中使用二氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2R)-(-)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代二氯{(S)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2S)-(+)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺且在步骤D中用3-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的对映异构体1(来自制备J)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[1790] 实施例251
[1791]
[1792] 1-((S)-1-(3-(7-乙氧基 -6-氟喹啉-2- 基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-乙基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐的非对映异构体1
[1793] 如实施例9B步骤B至步骤G中所述，在步骤B中使用二氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2R)-(-)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代二氯{(S)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2S)-(+)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺，在步骤D中用3-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的对映异构体1(制备J)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且在步骤F中用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。
LCMS APCI(+)m/z503(M+H)。
LCMS APCI(+)m/z503(M+H)。
[1794] 实施例252
[1795]
[1796] 3-乙基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐的非对映异构体2
[1797] 如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用3-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的对映异构体2(制备J)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[1798] 实施例253
[1799]
[1800] 1-((R)-1-(3-(7-乙氧基 -6-氟喹啉-2- 基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-乙基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐的非对映异构体2
[1801] 如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用3-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的对映异构体2(來自制备J)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z503(M+H)。
[1802] 实施例254
[1803]
[1804] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-8-基氧基)乙醇二盐酸盐
[1805] 根据实施例219的方法，在步骤A中用6-氟-2-甲基喹啉-8-醇替代2-甲基喹啉-8-醇，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z491(M+H)。
[1806] 实施例255
[1807]
[1808] (S)-1-((R)-1-(3-(7-乙 氧 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1809] 步骤A：制备7-乙氧基-2-甲基喹啉：向2-甲基喹啉-7-醇(400mg，2.51mmol)、Cs2CO3(2.46g，7.54mmol)和NMP(12mL)的搅拌混合物中添加溴乙烷(0.563mL，7.54mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将反应分配于乙醚与水之间。用乙醚萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(2:1至5:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到7-乙氧基-2-甲基喹啉(416mg，88%)。
[1810] 步骤B：制备7-乙氧基喹啉-2-甲醛：如实施例5步骤B中所述，使用7-乙氧基-2-甲基喹啉替代8-(环丙基甲氧基)-2-甲基喹啉进行制备。
[1811] 步骤C：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤F至步骤G中所述，在步骤F中使用7-乙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z457(M+H)。
[1812] 实施例256
[1813]
[1814] (S)-1-((S)-1-(3-(7-乙 氧 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1815] 如实施例9B步骤B至步骤G中所述，在步骤B中使用二氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2R)-(-)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代二氯{(S)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2S)-(+)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺且在步骤F中用7-乙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z475(M+H)。
[1816] 实施例257
[1817]
[1818] 7-乙氧基-2-(6-((1R)-2,2,2-三氟-1-(1,7-二氮螺[4.4]壬-7-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉二盐酸盐
[1819] 如实施例9B步骤B至步骤G中所述，在步骤D中使用1,7-二氮螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用7-乙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMSAPCI(+)m/z497(M+H)。
[1820] 实施例258
[1821]
[1822] 7-乙氧基-2-(6-((1S)-2,2,2-三氟-1-(1,7-二氮螺[4.4]壬-7-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉二盐酸盐
[1823] 如实施例9B步骤B至步骤G中所述，在步骤B中使用二氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2R)-(-)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代二氯{(S)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2S)-(+)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺，在步骤D中用1,7-二氮螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，且在步骤F中用7-乙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMSAPCI(+)m/z497(M+H)。
[1824] 实施例259
[1825]
[1826] 1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-8-基氧基)-2-甲基丙-2-醇甲酸盐
[1827] 步骤A：制备2-(6-氟-2-甲基喹啉-8-基氧基)乙酸乙酯：根据实施例219步骤A的方法，用2-溴乙酸乙酯替代乙酸2-溴乙酯，进行制备。
[1828] 步骤B：制备1-(6-氟-2-甲基喹啉-8-基氧基)-2-甲基丙-2-醇：通过逐滴添加，向2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)乙酸乙酯(0.74g，3.0mmol)于乙醚(15mL，3.0mmol)中的溶液中小心添加甲基溴化镁(乙醚中3M；2.5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物倾入氯化铵(饱和水溶液；50mL)中且用二氯甲烷(1×30mL)萃取。用硫酸镁干燥有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。在C18管柱上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.41g，60%)。
[1829] 步骤C：制备1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-8-基氧基)-2-甲基丙-2-醇甲酸盐：根据实施例140的方法，用1-(6-氟-2-甲基喹啉-8-基氧基)-2-甲基丙-2-醇替代(R)-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z519(M+H)。
[1830] 实施例260
[1831]
[1832] (S)-3- 甲 基 -1-((S)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1833] 步骤A：制备7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉：向2-甲基喹啉-7-醇(300mg，1.88mmol)、Cs2CO3(1.84g，5.65mmol)和NMP(10mL)的搅拌混合物中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.786g，5.65mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将反应分配于乙醚与水之间。用乙醚萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(2:1至1:2己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(235mg，57%)。
[1834] 步骤B：制备7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛：向7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(235mg，1.08mmol)于二噁烷(3mL)和水(0.03mL)中的溶液中添加SeO2(132mg，1.19mmol)。在回流下加热反应混合物2小时。冷却至环境温度后，通过过滤除去固体且用DCM洗涤。在减压下浓缩滤液且通过快速色谱在硅胶上(4:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈白色固体状的7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛(195mg，78%)。
[1835] 步骤C：制备(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下，将(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.14mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛(30mg，0.13mmol)和EtOH(1.4mL)的混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于DCM(1.4mL)中且添加亚碘苯二乙酸(54mg，0.17mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜，随后负载于硅胶管柱上，用1:2至3:1的EtOAc/己烷洗脱，得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(72mg，92%)。
[1836] 步骤D：制备(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：在环境温度下，将(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(72mg，0.12mmol)、DCM(1mL)和4N HCl的二噁烷溶液(0.3mL)的混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到呈黄色固体状的(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸
25
盐(65mg，95%)。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。比旋光度：[α] D=-0.89°(c=0.97，MeOH)。
25
盐(65mg，95%)。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。比旋光度：[α] D=-0.89°(c=0.97，MeOH)。
[1837] 实施例261
[1838]
[1839] (S)-3- 甲 基 -1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1840] 如实施例9B中所述，在步骤D中使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1841] 实施例262
[1842]
[1843] (S)-1-((S)-1-(3-(7-乙 氧 基 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐
[1844] 如实施例260步骤C至步骤D中所述，在步骤C中使用7-乙氧基喹啉-2-甲醛替代7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[1845] 实施例263
[1846]
[1847] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸盐
[1848] 根据实施例192的方法，用1-甲氧基-2-甲基丙-2-醇替代(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z515(M+H)。
[1849] 实施例264
[1850]
[1851] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸盐
[1852] 根据实施例192的方法，用1-甲氧基-2-甲基丙-2-醇替代(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇且用6-氟-2-甲基喹啉-8-醇替代2-甲基喹啉-8-醇，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z533(M+H)。
[1853] 实施例265
[1854]
[1855] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)乙醇二盐酸盐
[1856] 如实施例114中所述，在步骤A中使用2-(2-甲基喹啉-7-基)乙醇替代(1-(2-甲基喹啉-8-基)环丙基)甲醇，进行制备。LCMS APCI(+)m/z457(M+H)。
[1857] 实施例266
[1858]
[1859] (S)-1-((R)-1-(3-(7-(乙基硫基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1860] 步骤A：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例2步骤A至步骤B中所述，用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。
[1861] 步骤B：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-(乙基硫基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在微波辐射下，将Pd2dba3-CHCl3(13.1mg，0.0127mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)双(二苯基膦)(14.7mg，0.0254mmol)、(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.254mmol)、乙硫醇(31.5mg，0.507mmol)、DIEA(98.3mg，0.761mmol)于二噁烷中的混合物加热至150℃维持1小时。冷却后，在减压下浓缩反应且通过色谱(SP4，12M，用100:0至
0:100的水/ACN的梯度洗脱，30管柱体积)纯化，得到呈油状的(S)-1-((R)-1-(3-(7-(乙基硫基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(95mg，产物65.4%)。
0:100的水/ACN的梯度洗脱，30管柱体积)纯化，得到呈油状的(S)-1-((R)-1-(3-(7-(乙基硫基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(95mg，产物65.4%)。
[1862] 步 骤 C：制 备(S)-1-((R)-1-(3-(7-( 乙 基 硫 基 )喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6- 基)-2,2,2-三 氟 乙 基)吡 咯 烷 -3-胺 盐 酸 盐：将(S)-1-((R)-1-(3-(7-( 乙 基 硫 基 ) 喹 啉 -2-基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.17mmol)在TFA中搅拌30分钟。将反应浓缩至干燥，随后在1mL甲醇中稀释且逐滴添加至4N HCl的乙醚溶液中。过滤所得沈淀且在真空下干燥，得到呈固体状的(S)-1-((R)-1-(3-(7-(乙基硫基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺(56mg，产率71%)盐酸盐。LCMS APCI(+)m/z473(M)。
[1863] 实施例267
[1864]
[1865] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基硫基)乙醇盐酸盐
[1866] 如实施例266中所述，在步骤A中用2-巯基乙醇替代乙硫醇，进行制备。LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。
[1867] 实施例268
[1868]
[1869] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(异丙基硫基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1870] 如实施例266中所述，在步骤A中用丙烷-2-硫醇替代乙硫醇，进行制备。LCMS APCI(+)m/z487(M+H)。
[1871] 实施例269
[1872]
[1873] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1874] 如实施例153中所述，在步骤A中使用3-溴苯胺替代3-溴-4-氟苯胺进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[1875] 实施例270
[1876]
[1877] 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)乙腈甲酸盐
[1878] 步骤A：制备(S)-1-((R)-1-(3-(8-(氰基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：根据实施例219步骤A至步骤D的方法，在步骤A中用2-碘乙腈替代乙酸2-溴乙酯，进行制备。
[1879] 步骤B：制备2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)乙腈甲酸盐：根据实施例192的方法，在步骤A中用(S)-1-((R)-1-(3-(8-(氰基甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替
代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹
啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z468(M+H)。
代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹
啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z468(M+H)。
[1880] 实施例271
[1881]
[1882] ((S)-1-((R)-1-(3-(8-(1,3-二甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1883] 步骤A：制备8-(1,3-二甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉：在环境温度下，向2-甲基喹啉-8-醇(4.10g，25.76mmol)、PPh3(16.89g，64.39mmol)和1,3-二甲氧基丙-2-醇(4.02g，33.48mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加DIAD(8.40mL，41.21mmol)。在室温下搅拌反应混合物两天。添加4N HCl(水中7.73mL，30.91mmol)、水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离水层且用乙酸乙酯洗涤。用氢氧化铵将水层中和至约pH9且用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(1:2己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈油状的8-(1,3-二甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉(6.00g，89.15%)。
[1884] 步 骤B：制 备(S)-1-((R)-1-(3-(8-(1,3- 二 甲 氧 基 丙 -2-基 氧 基) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例37步骤A至步骤C中所述，在步骤B中使用8-(1,3-二甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉替代8-乙基-2-甲基喹啉进行制备。LCMS APCI(+)m/z531(M+H)。
[1885] 实施例272
[1886]
[1887] 1-(2-(6-((R)-1-((R)-3-氨 基-3-甲 基 吡 咯 烷 -1-基)-2,2,2- 三 氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-甲基丙-2-醇二盐酸盐[1888] 如实施例9B步骤A至步骤G中所述，在步骤D中使用(R)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备B)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用8-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。检测MS APCI(+)m/z515(M+1)。
[1889] 实施例273
[1890]
[1891] (S)-1-((R)-1-(3-(8-(乙基硫基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1892] 步骤A：制备(S)-1-((R)-1-(3-(8-溴喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例9B步骤A至步骤G中所述，在步骤F中使用8-溴喹啉-2-甲醛(WO2010/022081)替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。
[1893] 步骤B：制备(S)-1-((R)-1-(3-(8-(乙基硫基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在微
波辐射下，将含Pd2dba3·CHCl3(8.75mg，0.00845mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二 基 )双( 二 苯 基 膦)(9.78mg，0.0169mmol)、(S)-1-((R)-1-(3-(8-溴 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨
基甲酸叔丁酯(100mg，0.169mmol)、乙硫醇(31.5mg，0.507mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(131mg，1.01mmol)的二噁烷加热至150℃维持1小时。冷却后，在减压下浓缩反应且通过色谱(SP4，12M，用100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，30管柱体积)进行纯化，得到(S)-1-((R)-1-(3-(8-(乙基硫基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(60mg，产率62.0%)。
波辐射下，将含Pd2dba3·CHCl3(8.75mg，0.00845mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二 基 )双( 二 苯 基 膦)(9.78mg，0.0169mmol)、(S)-1-((R)-1-(3-(8-溴 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨
基甲酸叔丁酯(100mg，0.169mmol)、乙硫醇(31.5mg，0.507mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(131mg，1.01mmol)的二噁烷加热至150℃维持1小时。冷却后，在减压下浓缩反应且通过色谱(SP4，12M，用100:0至0:100的水/ACN的梯度洗脱，30管柱体积)进行纯化，得到(S)-1-((R)-1-(3-(8-(乙基硫基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(60mg，产率62.0%)。
[1894] 步 骤 C：制 备(S)-1-((R)-1-(3-(8-( 乙 基 硫 基 )喹 啉 -2-基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6- 基)-2,2,2-三 氟 乙 基)吡 咯 烷 -3-胺 盐 酸 盐：将(S)-1-((R)-1-(3-(8-( 乙 基 硫 基 ) 喹 啉 -2- 基 )-[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a] 吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.096mmol)在TFA中搅拌30分钟。将反应浓缩至干燥，在1mL甲醇中稀释残余物且逐滴添加至4N HCl的乙醚溶液中。过滤所得沈淀且在真空下干燥，得到呈固体状的(S)-1-((R)-1-(3-(8-(乙基硫基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺(16mg，产率35%)盐酸盐。LCMS APCI(+)m/z473(M+H)。
[1895] 实施例274
[1896]
[1897] (S)-1-((R)-1-(3-(7-(2-乙氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1898] 步骤A：制备7-(2-乙氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛：如实施例260步骤A至步骤B中所述，在步骤A中使用1-溴-2-乙氧基乙烷替代1-溴-2-甲氧基乙烷进行制备。
[1899] 步骤B：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-(2-乙氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤F至步骤G中所述，在步骤F中使用7-(2-乙氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1900] 实施例275
[1901]
[1902] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1903] 步骤A：制备7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛：如实施例260步骤A至步骤B中所述，在步骤A中使用1-溴-3-甲氧基丙烷替代1-溴-2-甲氧基乙烷进行制备。
[1904] 步骤B：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三 氟-1-(3-(7-(3-甲氧 基丙氧基 )喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤F至步骤G中所述，在步骤F中使用7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1905] 实施例276
[1906]
[1907] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(8-(2- 甲 氧 基 -2- 甲 基 丙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸盐
[1908] 步骤A：制备8-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉：向氢化钠(矿物油中60%；0.013g，0.32mmol)于无水二甲基甲酰胺(1.4mL，0.22mmol)中的混合物中逐滴添加
2-甲基-1-(2-甲基喹啉-8-基氧基)丙-2-醇(实施例259；0.050g，0.22mmol)于无水二甲基甲酰胺(1.4mL，0.22mmol)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，随后添加碘甲烷(0.054mL，0.86mmol)，且将所产生的混合物在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物倾入水(20mL)中且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。在C18管柱上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.038g，73%)。
2-甲基-1-(2-甲基喹啉-8-基氧基)丙-2-醇(实施例259；0.050g，0.22mmol)于无水二甲基甲酰胺(1.4mL，0.22mmol)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，随后添加碘甲烷(0.054mL，0.86mmol)，且将所产生的混合物在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物倾入水(20mL)中且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。在C18管柱上用逆相色谱(0%至100%的乙腈/水)纯化残余物，得到标题化合物(0.038g，73%)。
[1909] 步骤B：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：根据实施例140步骤B至步骤C的方法，在步骤B中用8-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉替代(R)-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉，进行制备。
[1910] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸盐：根据实施例192步骤步骤B的方法，用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z515(M+H)。
[1911] 实施例277
[1912]
[1913] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(7-((R)-2- 甲 氧 基 丙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1914] 步骤A：制备(R)-1-(2-甲基喹啉-7-基氧基)丙-2-醇：向2-甲基喹啉-7-醇(0.400g，2.51mmol)、Cs2CO3(2.46g，7.54mmol)和DMF(16mL)的搅拌混合物中添加(R)-2-甲基环氧乙烷(0.438g，7.54mmol)。在80℃下加热反应混合物2小时。冷却后，将反应混合物分配于乙醚与水之间。用乙醚萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。用快速色谱在硅胶上(1%的MeOH/EtOAc)纯化残余物，得到(R)-1-(2-甲基喹啉-7-基氧基)丙-2-醇(0.471g，86%)。
[1915] 步骤B：制备(R)-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉：在氮气下，在0℃下向NaH(油中60%分散液，95mg，2.4mmol)于DMF(8mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加(R)-1-(2-甲基喹啉-7-基氧基)丙-2-醇(344mg，1.58mmol)于DMF(4mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。逐滴添加MeI(0.198mL，3.17mmol)。在环境温度下搅拌反应过夜。将反应混合物分配于EtOAc与水之间。用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到(R)-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(185mg，51%)。
[1916] 步骤C：制备(R)-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛：如实施例5步骤B中所述，使用(R)-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉替代8-(环丙基甲氧基)-2-甲基喹啉进行制备。
[1917] 步骤D：制备((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((R)-2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤F至步骤G中所述，在步骤F中使用(R)-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1918] 实施例278
[1919]
[1920] 1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙-2-醇二盐酸盐
[1921] 步骤A：制备2-甲基-1-(2-甲基喹啉-7-基氧基)丙-2-醇：如实施例277步骤A中所述，使用2,2-二甲基环氧乙烷替代(R)-2-甲基环氧乙烷进行制备。
[1922] 步骤B：制备7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛：如实施例5步骤B中所述，使用2-甲基-1-(2-甲基喹啉-7-基氧基)丙-2-醇替代8-(环丙基甲氧基)-2-甲基喹啉进行制备。
[1923] 步骤C：制备1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙-2-醇二盐酸盐：如实施例9B步骤F至步骤G中所述，在步骤F中使用7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1924] 实施例279
[1925]
[1926] ((S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲胺盐酸盐
[1927] 如实施例133中所述，在步骤C中用((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMSAPCI(+)m/z489(M+H)。
[1928] 实施例280
[1929]
[1930] ((R)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲胺盐酸盐
[1931] 如实施例133中所述，在步骤C中用((R)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMSAPCI(+)m/z489(M+H)。
[1932] 实施例281
[1933]
[1934] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(7-(2-( 甲 基 硫 基 ) 乙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1935] 如实施例275中所述，在步骤A中用(2-氯乙基)(甲基)硫烷替代1-溴-3-甲氧基丙烷，进行制备。(LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。(LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。
[1936] 实施例282
[1937]
[1938] (R)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1939] 如实施例133中所述，在步骤C中用(R)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。(LCMS APCI(+)m/z475(M+H)。
[1940] 实施例283
[1941]
[1942] (R)-1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-2-醇甲酸盐
[1943] 步骤A：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-2-羟基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：根据实施例187的方法，用R-(+)-氧化丙烯替代S-(-)-氧化丙烯，进行制备。
[1944] 步骤B：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯：根据实施例192步骤B的方法，用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-2-羟基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z487(M+H)。
[1945] 实施例284
[1946]
[1947] (S)-3-甲 基-1-((S)-2,2,2- 三 氟-1-(3-(6-氟-7-(2- 甲 氧 基 乙 基) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1948] 如实施例9B中所述，在步骤B中使用二氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2R)-(-)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代二氯{(S)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-联萘}[(2S)-(+)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺，在步骤D中用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用6-氟-7-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z503(M+H)。
[1949] 实施例285
[1950]
[1951] 异 丁 酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3- 氨 基 吡 咯 烷-1- 基)-2,2,2- 三 氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯
[1952] 步骤A：制备7-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-6-氟-2-甲基喹啉：向2-甲基喹啉-7-醇(1.54g，8.69mmol)、Cs2CO3(8.50g，26.1mmol)和NMP(43mL)的搅拌混合物中添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(6.24g，26.1mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将反应分配于乙醚与水之间。用乙醚萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(2:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到7-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-6-氟-2-甲基喹啉(2.75g，94%)。
[1953] 步骤B：制备7-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲醛：向7-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-6-氟-2-甲基喹啉(2.74g，8.17mmol)于二噁烷(24mL)和水(0.24mL)中的溶液中添加SeO2(0.997g，8.98mmol)。在回流下加热反应混合物4小时。冷却至环境温度后，通过过滤除去固体且用DCM洗涤。在减压下浓缩滤液且通过快速色谱在硅胶上(4:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到7-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲醛(2.69g，94%)。
[1954] 步骤C：制备(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下，将(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.50g，4.01mmol)、7-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲醛(1.40g，4.01mmol)和EtOH(30mL)的混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于DCM(30mL)中且添加二乙酸碘苯(1.68g，5.21mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将混合物分配于EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(乙酸乙酯)纯化残余物，得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.45g，51%)。
[1955] 步骤D：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.37g，1.94mmol)于THF(100mL)中的搅拌溶液中添加四丁基氟化铵三水合物(1.84g，5.83mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。将混合物分配于饱和NH4Cl水溶液与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(3%的MeOH/EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体状的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.01g，88%)。
[1956] 步骤E：制备异丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯：在氮气下，在0℃下向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.14mmol)于DCM(1mL)和Et3N(0.057mL，0.41mmol)中的搅拌溶液中逐滴添加异丁酰氯(0.036mL，0.34mmol)。将反应混合物升温至环境温度且搅拌过夜。用DCM稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。用逆相制备型HPLC(5%至95%乙腈/水)纯化残余物，得到异丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯(75mg，84%)。
[1957] 步骤F：制备异丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯：在环境温度下，将异丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯(75mg，0.11mmol)、DCM(1mL)和4N HCl的二噁烷溶液(0.3mL)的混合物搅拌3小时。在减压下除去溶剂。用逆相制备型HPLC(5%至95%乙腈/水)纯化残余物，得到呈双TFA盐的产物。用饱和NaHCO3水溶液使合并的部分碱化且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的异丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯(49mg，77%)。LCMS APCI(+)m/z561(M+H)。
[1958] 实施例286
[1959]
[1960] 三甲基乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯
[1961] 步骤A：制备异丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯：在氮气下，在0℃下向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例123步骤A；100mg，0.169mmol)和DMAP(21mg，0.17mmol)于吡啶(1mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三甲基乙酸酐(0.063mL，0.34mmol)。将反应混合物升温至环境温度且在
60℃下加热3小时。冷却后，在减压下蒸发溶剂。使残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。用逆相制备型HPLC(5%至95%乙腈/水)纯化残余物，得到异丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯(92mg，81%)。
60℃下加热3小时。冷却后，在减压下蒸发溶剂。使残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。用逆相制备型HPLC(5%至95%乙腈/水)纯化残余物，得到异丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯(92mg，81%)。
[1962] 步骤B：制备三甲基乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯：在环境温度下，将异丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯(92mg，0.14mmol)、DCM(1mL)和4N HCl的二噁烷溶液(0.3mL)的混合物搅拌3小时。在减压下除去溶剂。用逆相制备型HPLC(5%至95%乙腈/水)纯化残余物，得到呈双TFA盐形式的产物。用饱和NaHCO3水溶液使合并的部分碱化且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的三甲基乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯(66mg，84%)。LCMS APCI(+)m/z575(M+H)。
[1963] 实施例287
[1964]
[1965] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(7-((S)-2- 甲 氧 基 丙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[1966] 步骤A：制备(S)-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉：在氮气下，在0℃下向2-甲基喹啉-7-醇(1.00g，6.28mmol)、PPh3(4.12g，15.7mmol)和(S)-2-甲氧基丙-1-醇(0.679g，7.54mmol)于THF(60mL)中的搅拌溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(2.05mL，
10.1mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。随后在50℃下再加热反应2小时。冷却后，向反应中添加4N HCl(3.1mL)、水(100mL)和EtOAc(200mL)。分离水层且用EtOAc(100mL)洗涤。用氢氧化铵将水溶液中和至约pH9，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到(S)-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(0.738g，51%)。
10.1mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。随后在50℃下再加热反应2小时。冷却后，向反应中添加4N HCl(3.1mL)、水(100mL)和EtOAc(200mL)。分离水层且用EtOAc(100mL)洗涤。用氢氧化铵将水溶液中和至约pH9，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到(S)-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(0.738g，51%)。
[1967] 步骤B：制备(S)-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛：如实施例5步骤B中所述，使用(S)-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉替代8-(环丙基甲氧基)-2-甲基喹啉进行制备。
[1968] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((S)-2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例9B步骤F至步骤G中所述，在步骤F中使用(S)-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1969] 实施例288
[1970]
[1971] 2-乙基丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯
[1972] 如实施例286中所述，在步骤A中使用2-乙基丁酰氯替代三甲基乙酸酐进行制备。LCMS APCI(+)m/z589(M+H)。
[1973] 实施例289
[1974]
[1975] 2,2-二甲基丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯
[1976] 如实施例286中所述，在步骤A中使用二甲基丁酰氯替代三甲基乙酸酐进行制备。LCMS APCI(+)m/z589(M+H)。
[1977] 实施例290
[1978]
[1979] 2- 氨 基 -3- 甲 基 丁 酸 (S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3- 氨 基 吡 咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯
[1980] 步 骤 A：制 备 (S)-2-( 叔 丁 氧 羰 基 氨 基 )-3- 甲 基 丁 酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔 丁 氧 羰 基 氨 基)吡 咯 烷-1-基 )-2,2,2-三 氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯：在氮气下，向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例123步骤A；100mg，
0.169mmol)和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(44.1mg，0.203mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(41.4mg，0.339mmol)和DCC(41.9mg，0.203mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物4小时，随后倾入水中。用DCM萃取混合物。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。用逆相制备型HPLC(5%至95%的乙腈/水)纯化残余物，得到2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯(110mg，82%)。
0.169mmol)和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(44.1mg，0.203mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(41.4mg，0.339mmol)和DCC(41.9mg，0.203mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物4小时，随后倾入水中。用DCM萃取混合物。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，干燥且在减压下浓缩。用逆相制备型HPLC(5%至95%的乙腈/水)纯化残余物，得到2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯(110mg，82%)。
[1981] 步骤B：制备2-氨基-3-甲基丁酸(S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯：如实施例286步骤B中所述，在步骤B中使用2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯替代异丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)乙酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z590(M+H)。
[1982] 实施例291
[1983]
[1984] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(8-((R)-2- 甲 氧 基 丙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸盐
[1985] 步骤A：制备(R)-1-(2-甲基喹啉-8-基氧基)丙-2-醇：根据实施例187步骤A的方法，用R-(+)-氧化丙烯替代S-(-)-氧化丙烯，进行制备。
[1986] 步骤B：制备(R)-8-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉：根据实施例276步骤A的方法，用(R)-1-(2-甲基喹啉-8-基氧基)丙-2-醇替代2-甲基-1-(2-甲基喹啉-8-基氧基)丙-2-醇，进行制备。
[1987] 步骤C：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：根据实施例140步骤B至步骤C的方法，在步骤B中用(R)-8-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉替代(R)-8-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-2-甲基喹啉，进行制备。
[1988] 步骤D：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸盐：根据实施例192步骤B的方法，用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。FIA-MS APCI(+)m/z501(M+H)。
[1989] 实施例292
[1990]
[1991] (R)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
[1992] 如实施例133中所述，在步骤C中用(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。(LCMS APCI(+)m/z475(M+H)。
[1993] 实施例293
[1994]
[1995] (R)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基胺盐酸盐
[1996] 如实施例133中所述，在步骤C中用(R)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。(LCMSAPCI(+)m/z489(M+H)。
[1997] 实施例294
[1998]
[1999] (R)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基胺盐酸盐
[2000] 如实施例133中所述，在步骤C中用(R)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。(LCMSAPCI(+)m/z489(M+H)。
[2001] 实施例295
[2002]
[2003] ((S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲胺盐酸盐
[2004] 如实施例133中所述，在步骤C中用((S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(R)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯所制备)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。(LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。
[2005] 实施例296
[2006]
[2007] ((R)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲胺盐酸盐
[2008] 如实施例133中所述，在步骤C中用((R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(如实施例1步骤A至步骤F中所述，在步骤C中使用(S)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯所制备)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。(LCMS APCI(+)m/z489(M+H)。
[2009] 实施例297
[2010]
[2011] 1-(2-(6-((S)-1-((S)-3-氨 基-3-甲 基 吡 咯 烷 -1-基)-2,2,2- 三 氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙-2-醇二盐酸盐[2012] 如实施例260步骤C至步骤D中所述，在步骤C中使用7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z515(M+H)。
[2013] 实施例298
[2014]
[2015] (S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[2016] 如实施例260步骤C至步骤D中所述，在步骤C中使用6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛替代7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z519(M+H)。
[2017] 实施例299
[2018]
[2019] (3R,4R)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐
[2020] 步骤A：制备(3R,4R)-3-叠氮基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在0℃下，向(3R,4R)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，8.76mmol)和MeI(1.64mL，26.3mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加60%NaH(0.701g，17.5mmol)。将混合物升温至环境温度且在环境温度下搅拌1小时。添加水(20mL)和乙醚(40mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(3:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈浓稠油状的(3R,4R)-3-叠氮基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.04g，96.1%)。
[2021] 步骤B：制备(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向(3R,4R)-3-叠氮基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.04g，8.420mmol)和PtO2(0.096g，0.42mmol)于MeOH(100mL)中的混合物中充入氢气(1大气压)且在环境温度下搅拌2天。
将炭(2g)添加至溶液中，通过过滤除去催化剂且用MeOH(20mL)洗涤。除去溶剂且干燥，得到(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将其溶解于二噁烷(10mL)和水(10mL)中。添加Na2CO3(1.34g，12.63mmol)，随后在环境温度下添加Cbz-Cl(1.87mL，
12.63mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物3小时。添加乙酸乙酯(50ml)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化获得的残余物，得到呈油状的(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.90g，产率98.3%)。
将炭(2g)添加至溶液中，通过过滤除去催化剂且用MeOH(20mL)洗涤。除去溶剂且干燥，得到(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将其溶解于二噁烷(10mL)和水(10mL)中。添加Na2CO3(1.34g，12.63mmol)，随后在环境温度下添加Cbz-Cl(1.87mL，
12.63mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物3小时。添加乙酸乙酯(50ml)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化获得的残余物，得到呈油状的(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.90g，产率98.3%)。
[2022] 步骤C：制备(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯：向(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.90g，8.28mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加含4N HCl(20.69mL，82.76mmol)的二噁烷。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。在减压下除去溶剂。添加饱和碳酸氢盐(20mL)和DCM(50mL)。分离有机层，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到呈油状的(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯(2.0g，96.6%)。
[2023] 步骤D：制备(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲基叔丁酯：如实施例145步骤C至步骤D中所述，在步骤C中使用(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸苯甲酯，进行制备。
[2024] 步骤E：制备(3R,4R)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基胺二盐酸盐：如实施例9B步骤E至步骤G中所述，在步骤E中使用(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代
(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z505(M+H)。
(S)-1-((R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z505(M+H)。
[2025] 实施例300
[2026]
[2027] (S)-3- 甲 基 -1-((S)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(7-(2- 甲 氧 基 乙 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[2028] 如实施例9B中所述，在步骤C中使用(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇替代(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇，在步骤D中用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用7-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMSAPCI(+)m/z485(M+H)。
[2029] 实施例301
[2030]
[2031] 1-(2-(6-((S)-1-((S)-3-氨 基-3-甲 基 吡 咯 烷 -1-基)-2,2,2- 三 氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙-2-醇二盐酸盐
[2032] 步骤A：制备1-(6-氟-2-甲基喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙-2-醇：如实施例277步骤A中所述，使用2,2-二甲基环氧乙烷替代(R)-2-甲基环氧乙烷且用6-氟-2-甲基喹啉-7-醇替代2-甲基喹啉-7-醇，进行制备。
[2033] 步骤B：制备6-氟-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛：如实施例5步骤B中所述，使用1-(6-氟-2-甲基喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙-2-醇替代8-(环丙基甲氧基)-2-甲基喹啉，进行制备。
[2034] 步骤C：制备1-(2-(6-((S)-1-((S)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙-2-醇二盐酸盐：如实施例260步骤C至步骤D中所述，在步骤C中使用6-氟-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z533(M+H)。
[2035] 实施例302
[2036]
[2037] 1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙-2-醇二盐酸盐
[2038] 如实施例9B步骤F至步骤G中所述，在步骤F中使用6-氟-7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。LCMS APCI(+)m/z519(M+H)。
[2039] 实施例303
[2040]
[2041] (S)-N,N-二甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[2042] 向在冰水浴中冷却的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺(实施例140；0.200g，0.400mmol)、甲醛(水中37wt%，0.565mL，7.59mmol)和冰乙酸(0.041mL，0.719mmol)于甲醇(2mL)中的搅拌溶液中缓慢添加氰基硼氢化钠(0.075g，1.20mmol)且搅拌混合物2小时。用1N NaOH溶液中和混合物且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。用管柱色谱(Biotage，25M，1%的甲醇/二氯甲烷)纯化残余物。将分离的产物在4N HCl的1,4-二噁烷溶液中搅拌45分钟且在减压下浓缩。将残余物与乙腈一起搅拌且在减压下蒸发直至获得固体。将固体在乙腈中搅拌，过滤且在真空下干燥，得到(S)-N,N-二甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-1-甲氧基丙-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐。LCMS APCI(+)m/z529(M+H)。
[2043] 实施例304
[2044]
[2045] (S)-3-甲 基-1-((S)-2,2,2-三 氟-1-(3-(7-((S)-2-甲 氧 基 丙氧 基) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺
[2046] 如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备B)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用(S)-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛(实施例287步骤A至步骤B)替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。检测MS APCI(+)m/z515(M+1)。
[2047] 实施例305
[2048]
[2049] (S)-3-甲 基-1-((S)-2,2,2-三 氟-1-(3-(7-((R)-2-甲 氧 基 丙氧 基) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺
[2050] 如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备B)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中使用(R)-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。检测MS APCI(+)m/z515(M+1)。
[2051] 实施例306
[2052]
[2053] (S)-1-((S)-1-(3-(7-(2-乙氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基胺
[2054] 如实施例9B步骤D至步骤G中所述，在步骤D中使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备B)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且步骤F中使用7-(2-乙氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛进行制备。检测MS APCI(+)m/z515(M+1)。
[2055] 实施例307
[2056]
[2057] (S)-1-((R)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐
[2058] 步骤A：制备(S)-1-((R)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：通过手性SFC(超临界流体色谱)，自消旋物(3S)-1-(1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(如实施例307步骤A至步骤F中所制备)分离对映异构纯的(S)-1-((R)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。制备型色谱的条件：Chiralpak IC(Chiral Technologies)20mm×250mm，50mL/min下50%MeOH。出口压力：100巴。通过手性HPLC测定对映异构体过量(Chiralcel OD-H，1.0mL/min下90%己烷/10%(1:1MeOH/EtOH)，>99%d.e.(R,S)-非对映异构体)。
[2059] 步骤B：制备(S)-1-((R)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯三盐酸盐：向(S)-1-((R)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.197g，0.383mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加含4N HCl(1.92mL，7.66mmol)的IPA。在环境温度下搅拌混合物1小时。在减压下除去溶剂且添加乙醚(5mL)。在环境温度下搅拌悬浮液10分钟，且通过过滤收集形成的固体，得到呈固体状的(S)-1-((R)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺(0.186g，
92.8%)。LCMS APCI(+)m/z415(M+H)。
92.8%)。LCMS APCI(+)m/z415(M+H)。
[2060] 实施例308
[2061]
[2062] (S)-1-((S)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐
[2063] 步骤A：制备(S)-1-((S)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：通过手性SFC(制备型色谱的条件：Chiralpak IC，Chiral Technologies20mm×250mm，50mL/min下50%MeOH。出 口压 力：
100巴)，自消旋物(3S)-1-(1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(如实施例17步骤A至步骤F中所制备)分离对映异构纯的(S)-1-((S)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。通过手性HPLC测定对映异构体过量(Chiralcel OD-H，1.0mL/min下90%己烷/10%(1:1MeOH/EtOH)，99.2%d.e.(S,S)-非对映异构体)。
100巴)，自消旋物(3S)-1-(1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(如实施例17步骤A至步骤F中所制备)分离对映异构纯的(S)-1-((S)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。通过手性HPLC测定对映异构体过量(Chiralcel OD-H，1.0mL/min下90%己烷/10%(1:1MeOH/EtOH)，99.2%d.e.(S,S)-非对映异构体)。
[2064] 步骤B：制备(S)-1-((S)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯三盐酸盐：向(S)-1-((S)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.203g，0.39mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加含4N HCl(1.97mL，7.89mmol)的IPA。在环境温度下搅拌混合物1小时。在减压下除去溶剂且添加乙醚(5mL)。在环境温度下搅拌悬浮液10分钟，且通过过滤收集形成的固体，得到呈固体状的(S)-1-((S)-1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺(0.204g，
98.7%)。
98.7%)。
[2065] 实施例309
[2066]
[2067] (S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐
[2068] 步骤A：制备1-(6-氟吡啶-3-基)乙酮：在0℃下，向6-氟烟碱腈(5.00g，41.0mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加含1N甲基溴化镁(16.4mL，49.1mmol)的THF。添加后，将混合物升温至环境温度且在环境温度下搅拌4小时。添加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙醚(100mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的1-(6-氟吡啶-3-基)乙酮(0.85g，14.9%)。
[2069] 步骤B：制备(3S)-1-(1-(6-氟吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：向(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.94g，5.04mmol)、1-(6-氟吡啶-3-基)乙酮(0.35g，2.52mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加四异丙氧基钛(1.48mL，5.04mmol)且在环境温度下搅拌反应混合物18小时。添加乙醇(2mL)和NaBH4(0.38g，10.1mmol)，且在环境温度下搅拌混合物2小时。添加水(10mL)、浓氨水(2mL)和乙酸乙酯(20mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化获得的残余物，得到呈固体状的(3S)-1-(1-(6-氟吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.343g，44.0%)。
[2070] 步骤C：制备(3S)-1-(1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：如实施例1步骤D至步骤E中所述，在步骤D中使用(3S)-1-(1-(6-氟吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤E中用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。
[2071] 步骤D：制备(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐：如实施例307中所述，在步骤A中使用(3S)-1-(1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z421(M+H)。
[2072] 实施例310
[2073]
[2074] (S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐
[2075] 如实施例308中所述，在步骤A中使用(3S)-1-(1-(3-(7-乙氧基-6-氟喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(3S)-1-(1-(3-(8-叔丁基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯进行制备。LCMS APCI(+)m/z421(M+H)。
[2076] 实施例311
[2077]
[2078] (S)-3-甲 基-1-((S)-2,2,2- 三 氟-1-(3-(6-氟-7-(2- 甲 氧 基 乙 基) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺
[2079] 如实施例9B中所述，在步骤C中使用(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇替代(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇，在步骤D中用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用6-氟-7-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z485(M+H)。
[2080] 实施例312
[2081]
[2082] (S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺
[2083] 如实施例217中所述，使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备D)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，并且使用7-甲氧基喹啉-2-甲醛替代7-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z457(M+1)。
[2084] 实施例313
[2085]
[2086] 苯 甲 酸 2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-氨 基 吡 咯 烷 -1-基 )-2,2,2-三 氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基)氧基)乙酯
[2087] 如实施例286中所述，在步骤A中使用苯甲酰氯替代三甲基乙酸酐，进行制备。LCMS APCI(+)m/z595(M+H)。
[2088] 实施例314
[2089]
[2090] (S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-异丙氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺
[2091] 如实施例217中所述，使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备D)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，并且使用7-异丙氧基喹啉-2-甲醛替代7-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。检测MS APCI(+)m/z486(M+1)。
[2092] 实施例315
[2093]
[2094] (S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺
[2095] 如实施例217中所述，使用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(制备D)替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，并且使用7-(R)-1-(甲氧基丙-2-基)喹啉-2-甲醛替代7-甲氧基喹啉-2-甲醛进行制备。检测MS APCI(+)m/z515(M+1)。
[2096] 实施例316
[2097]
[2098] (S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺
[2099] 步骤A：制备2-(2-甲基喹啉-7-基)丙二酸二乙酯：在100℃下，将7-溴-2-甲基喹啉(2.00g，9.01mmol)、Cu(I)I(0.172g，0.90mmol)、吡啶甲酸(0.222g，1.80mmol)、Cs2CO3(8.80g，27.0mmol)和丙二酸二乙酯(2.73mL，18.0mmol)于二噁烷(25mL)中的混合物搅拌数小时。冷却至环境温度后，添加乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(3:2己烷/乙酸乙酯)纯化获得的残余物，得到呈油状的2-(2-甲基喹啉-7-基)丙二酸二乙酯(0.7g，2.32mmol，产率26%)。
[2100] 步骤B：制备2-(2-甲基 喹啉-7-基)丙烷 -1,3-二醇)：在0℃下 向1.0NLAH(15.3mL，15.3mmol)于THF中的溶液中缓慢添加含2-(2-甲基喹啉-7-基)丙二酸二乙酯(1.15g，3.82mmol)的乙醚(30mL)。在0℃下搅拌反应混合物2小时。添加硫酸钠十水合物(2.0g)且在环境温度下搅拌30分钟。通过过滤除去固体且用乙酸乙酯(50mL)洗涤。浓缩滤液且用C-18逆相快速色谱(Biotage SP4单元，C-1840M管柱，0%至70%的CH3CN/水梯度；30CV)纯化所得残余物，得到呈固体状的2-(2-甲基喹啉-7-基)丙烷-1,3-二醇(0.34g，1.56mmol，产率41.0%)。
[2101] 步骤C：制备2-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉：向2-(2-甲基喹啉-7-基)丙烷-1,3-二醇(0.100g，0.46mmol)和PPh3(0.241g，0.921mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加二甲基二硫代氨基甲酸锌(II)(0.211g，0.690mmol)和DEAD(0.145mL，0.921mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物30小时。在减压下除去溶剂，且添加水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。用C-18逆相快速色谱(Biotage SP4单元，C-1825M管柱，0%至90%的CH3CN/水梯度；25CV)纯化所得残余物，得到呈固体状的2-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉(0.020g，0.100mmol，产率22%)。
[2102] 步骤D：制备7-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-甲醛：将2-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉(0.020g，0.100mmol)溶解于二噁烷(5mL)和水(0.05mL)中。用SeO2(0.013g，0.120mmol)处理反应且将混合物加热至回流维持2小时。冷却至环境温度后，通过过滤除去固体且用DCM洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈固体状的7-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-甲醛(0.020g，0.0938mmol，产率93.4%)。
[2103] 步骤E：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：
如实施例9B中所述，在步骤F中用7-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。
如实施例9B中所述，在步骤F中用7-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。
[2104] 步骤F：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺：在环境温度下，将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.015g，0.026mmol)于甲酸(0.51mL，13.2mmol)中的溶液搅拌10小时。在减压下除去溶剂，得到(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺(0.012g，0.026mmol，产率97%)的甲酸盐。LCMS APCI(+)m/z469(M+H)。
[2105] 实施例317
[2106]
[2107] 2-(2-(6-((S)-1-((S)-3-氨 基-3-甲 基 吡 咯 烷 -1-基)-2,2,2- 三 氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)乙醇
[2108] 步骤A：制备2-(2-甲基喹啉-7-基)乙酸甲酯：将2-(3-氨基苯基)乙酸(11.0g，72.8mmol)溶解于6N HCl(200mL)中且加热至回流。历经10分钟逐滴添加(E)-丁-2-烯醛(11.9mL，146mmol)。在回流下加热反应2小时。冷却至环境温度后，用氢氧化钠将反应混合物碱化为pH～12且添加乙醚(100mL)。分离水层，用饱和硫酸氢钾使水层酸化为pH～
3-4，用3:1的CHCl3:IPA(3×300mL)萃取，干燥(硫酸钠)且浓缩，得到固体。将固体溶解于MeOH(200mL)中。将残余物悬浮于乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)且浓缩。通过快速色谱(5:1的DCM:乙酸乙酯)纯化获得的残余物，得到呈固体状的2-(2-甲基喹啉-7-基)乙酸甲酯。
3-4，用3:1的CHCl3:IPA(3×300mL)萃取，干燥(硫酸钠)且浓缩，得到固体。将固体溶解于MeOH(200mL)中。将残余物悬浮于乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)且浓缩。通过快速色谱(5:1的DCM:乙酸乙酯)纯化获得的残余物，得到呈固体状的2-(2-甲基喹啉-7-基)乙酸甲酯。
[2109] 步骤B：制备2-(2-甲基喹啉-7-基)乙醇：在0℃下，向含2-(2-甲基喹啉-7-基)乙酸甲酯(5.78g，26.9mmol)的THF(50mL)中添加含1M LAH(40.3mL，40.3mmol)的THF，随后在0℃下搅拌3小时。添加硫酸钠十水合物(10.0g)且在环境温度下搅拌30分钟。通过过滤除去固体且用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液浓缩且通过快速色谱在硅胶上(乙酸乙酯)纯化获得的残余物，得到呈固体状的2-(2-甲基喹啉-7-基)乙醇(2.35g，12.6mmol，产率47%)。
[2110] 步骤C：制备7-(2-羟基乙基)喹啉-2-甲醛：将2-(2-甲基喹啉-7-基)乙醇(0.220g，1.17mmol)溶解于二噁烷(5mL)和水(0.05mL)中。用SeO2(0.156g，1.41mmol)处理反应且将混合物加热至回流维持2小时。冷却至环境温度后，通过过滤除去固体且用DCM洗涤。浓缩滤液且通过快速色谱在硅胶上(5:1乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到呈固体状的7-(2-羟基乙基)喹啉-2-甲醛(0.21g，1.04mmol，产率89%)。
[2111] 步骤E：制备(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：
如实施例9B中所述，在步骤C中使用(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇替代(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇，在步骤D中用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用7-(2-羟基乙基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
如实施例9B中所述，在步骤C中使用(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇替代(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇，在步骤D中用(S)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯且在步骤F中用7-(2-羟基乙基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z471(M+H)。
[2112] 实施例318
[2113]
[2114] (3R,4R)-4-甲氧基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺
[2115] 如实施例299中所述，在步骤F中用7-甲氧基乙氧基-喹啉-2-甲醛替代8-7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z517(M+H)。
[2116] 实施例319
[2117]
[2118] 反-2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)氧基)环戊醇二盐酸盐的非对映异构体1
[2119] 步骤A：制备顺-(1S,2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)环戊醇：在氮气下，在0℃下向顺-环戊烷-1,2-二醇(2.30g，22.5mmol)和咪唑(3.07g，45.0mmol)于DMF(80mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含叔丁基二甲基氯硅烷(3.39g，22.5mmol)的DMF(30mL)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将反应分配于乙醚与水之间。用乙醚萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥且浓缩。通过快速色谱在硅胶上(25:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到顺-(1S,2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)环戊醇(3.02g，62%)。
[2120] 步骤B：制备反-7-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊基)氧基)-2-甲基喹啉：如实施例140步骤A中所述，使用顺-(1S,2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)环戊醇替代(S)-1-甲氧基丙-2-醇且用2-甲基喹啉-7-醇替代2-甲基喹啉-8-醇，进行制备。
[2121] 步骤C：制备反-2-((2-甲基喹啉-7-基)氧基)环戊醇：向粗反-7-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊基)氧基)-2-甲基喹啉(3.0g，8.4mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加1.0M TBAF的THF溶液(17mL，17mmol)。在环境温度下搅拌1小时后，将饱和NH4Cl水溶液添加至反应混合物中。用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥且浓缩。通过快速色谱在硅胶上(2%的MeOH/EtOAc)纯化残余物，得到反-2-((2-甲基喹啉-7-基)氧基)环戊醇(0.065g，两个步骤3%)。
[2122] 步骤D：制备反-7-((2-羟基环戊基)氧基)喹啉-2-甲醛：如实施例5步骤B中所述，使用反-2-((2-甲基喹啉-7-基)氧基)环戊醇替代8-(环丙基甲氧基)-2-甲基喹啉，进行制备。
[2123] 步骤E：制备反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羟基环戊基)氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：如实施例9(方法B)步骤F中所述，使用反-7-((2-羟基环戊基)氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。
[2124] 步骤F：制备反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羟基环戊基)氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体1：通过手性SFC，自反-1-苯甲基-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(68mg)分离反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羟基环戊基)氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基
甲酸叔丁酯的非对映异构体1(26mg，99.64%纯度)。分析型色谱的条件：Rt=9.915min；
Chiral Technologies IC4.6×150mm，0.8mL/min下70/30庚烷/EtOH。
制备型色谱的条件：Chiral Technologies IB21mm×250mm，75mL/min下
15%EtOH)。
甲酸叔丁酯的非对映异构体1(26mg，99.64%纯度)。分析型色谱的条件：Rt=9.915min；
Chiral Technologies IC4.6×150mm，0.8mL/min下70/30庚烷/EtOH。
制备型色谱的条件：Chiral Technologies IB21mm×250mm，75mL/min下
15%EtOH)。
[2125] 步骤G：制备反-2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)氧基)环戊醇二盐酸盐的非对映异构体1：如实施例9(方法B)步骤G中所述，使用反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羟基环戊基)氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体1替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z513(M+H)。
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z513(M+H)。
[2126] 实施例320
[2127]
[2128] 反-2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)氧基)环戊醇二盐酸盐的非对映异构体2
[2129] 步骤A：制备反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羟基环戊基)氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体2：通过手性SFC，自反-1-苯甲基-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(68mg)分离反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羟基环戊基)氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体2(30mg，100%纯度)。分析型色谱的条件：Rt=11.294min；
Chiral Technologies IC4.6×150mm，0.8mL/min下70/30庚烷/EtOH。
制备型色谱的条件：Chiral Technologies IB21mm×250mm，75mL/min下
15%EtOH)。
Chiral Technologies IC4.6×150mm，0.8mL/min下70/30庚烷/EtOH。
制备型色谱的条件：Chiral Technologies IB21mm×250mm，75mL/min下
15%EtOH)。
[2130] 步骤B：制备反-2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-7-基)氧基)环戊醇二盐酸盐的非对映异构体2：如实施例9(方法B)步骤G中所述，使用反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羟基环戊基)氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体2替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z513(M+H)。
烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行制备。LCMS APCI(+)m/z513(M+H)。
[2131] 实施例321
[2132]
[2133] ((S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(6- 氟 -7-(2- 羟 基 乙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
[2134] 向2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-6-氟喹啉-7-基)氧基)乙醇(125mg，0.255mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加碳酸(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-硝基苯酯(根据J.Med.Chem.1999，42，3994-4000中所描述的程序制备，71.2mg，
0.255mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。将反应分配于EtOAc与水之间。用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥且浓缩。通过快速色谱在硅胶上(70:1至40:1的DCM/MeOH)纯化残余物，得到((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(131mg，80%)。LCMS APCI(+)m/z647(M+H)。
0.255mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。将反应分配于EtOAc与水之间。用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥且浓缩。通过快速色谱在硅胶上(70:1至40:1的DCM/MeOH)纯化残余物，得到((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(5-甲基-2-氧代基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(131mg，80%)。LCMS APCI(+)m/z647(M+H)。
[2135] 实施例322
[2136]
[2137] (S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-((S)-2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[2138] 步骤A：制备(S)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯：向(S)-2-甲氧基丙-1-醇(1.00g，11.1mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(2.33mL，16.6mmol)。在氮气下，在0℃下逐滴添加甲苯磺酰氯(2.54g，13.3mmol)于DCM(20mL)中的溶液。使反应混合物升温至环境温度，且搅拌过夜。用DCM稀释反应，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥且浓缩。通过快速色谱在硅胶上(10:1至4:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到(S)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯(2.03g，75%)。
[2139] 步骤B：制备(S)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉：向6-氟-2-甲基喹啉-7-醇(0.200g，1.13mmol)、Cs2CO3(0.552g，1.69mmol)和NMP(2.3mL)的搅拌混合物中添加(S)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯(0.303g，1.24mmol)。在80℃下加热反应混合物1小时。冷却后，将反应分配于甲苯与水之间。用甲苯萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥且浓缩得到粗产物，在未进行进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
[2140] 步 骤C：制 备(S)-6-氟 -7-(2-甲 氧基 丙 氧 基)喹 啉-2- 甲醛：向 粗(S)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(0.281g，1.13mmol)于二噁烷(4mL)和水(0.04mL)中的溶液中添加SeO2(0.138g，1.24mmol)。在回流下加热反应混合物3小时。冷却后，将混合物滤过 浓缩滤液。通过快速色谱在硅胶上(4:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的(S)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛(0.251g，两个步骤85%)。
[2141] 步骤D：制备(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-((S)-2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例260中所述，在步骤B中使用(S)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z533(M+H)。
[2142] 实施例323
[2143]
[2144] (S)-1-((R)-2,2,2-三 氟 -1-(3-(6- 氟 -7-((S)-2-甲 氧 基 丙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[2145] 如实施例9(方法B)中所述，在步骤F中使用(S)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z519(M+H)。
[2146] 实施例324
[2147]
[2148] (S)-3-甲基-1-((S)-222-三氟-1-(3-(6-氟-7-((R)-2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[2149] 步骤A：制备(R)-2-甲氧基丙酸甲酯：向(R)-2-羟基丙酸甲酯(5.00g，48.0mmol)于乙醚(240mL)中的搅拌溶液中添加Ag2O(33.0g，144mmol)和 分子筛(5g)。将MeI(20.0g，144mmol)添加至混合物。在环境温度下搅拌反应5天。将混合物滤过在减压(300mm Hg)下在冰水浴中浓缩滤液，得到呈无色油状的(R)-2-甲氧基丙酸甲酯，在未进行进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
[2150] 步骤B：制备(R)-2-甲氧基丙-1-醇：在氮气下，向LiAlH4(1.5g，39mmol)于乙醚(50mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加粗(R)-2-甲氧基丙酸甲酯(5.7g，48mmol)于乙醚(20mL)中的溶液。在回流下加热混合物1小时，随后冷却至0℃。通过逐滴添加水(1.5mL)、15%NaOH水溶液(1.5mL)和水(4.5mL)淬灭反应。用乙醚稀释混合物且搅拌10分钟。将混合物滤过 在减压(300mm Hg)下在冰水浴中浓缩滤液。粗产物在未进行进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
[2151] 步骤C：制备(R)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯：向粗(R)-2-甲氧基丙-1-醇(4.30g，47.7mmol)于DCM(200mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(10.0mL，71.6mmol)。在氮气下，在0℃下逐滴添加甲苯磺酰氯(10.9g，57.3mmol)于DCM(80mL)中的溶液。使反应混合物升温至环境温度，且搅拌过夜。用DCM稀释反应，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥且浓缩。通过快速色谱在硅胶上(10:1至4:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到(R)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯(6.43g，三个步骤55%)。
[2152] 步骤D：制备(R)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉：向6-氟-2-甲基喹啉-7-醇(0.200g，1.13mmol)、Cs2CO3(0.552g，1.69mmol)和NMP(2.3mL)的搅拌混合物中添加(R)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯(0.303g，1.24mmol)。在80℃下加热反应混合物1小时。冷却后，将反应分配于甲苯与水之间。用甲苯萃取水层(2次)。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥且浓缩。通过快速色谱在硅胶上(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到(R)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(0.289g，103%)。
[2153] 步 骤E：制 备 (R)-6-氟 -7-(2-甲 氧 基 丙 氧 基) 喹 啉-2- 甲 醛：向(R)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(0.281g，1.13mmol)于二噁烷(4mL)和水(0.04mL)中的溶液中添加SeO2(0.138g，1.24mmol)。在回流下加热反应混合物3小时。冷却后，将混合物滤过 浓缩滤液。通过快速色谱在硅胶上(4:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈固体状的(R)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛(0.219g，74%)。
[2154] 步骤F：制备(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-((R)-2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐：如实施例260中所述，在步骤B中使用(R)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z533(M+H)。
[2155] 实施例325
[2156]
[2157] (S)-1-((R)-2,2,2-三 氟 -1-(3-(6- 氟 -7-((R)-2-甲 氧 基 丙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
[2158] 如实施例9(方法B)中所述，在步骤F中使用(R)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，进行制备。LCMS APCI(+)m/z519(M+H)。
[2159] 实施例326
[2160]
[2161] (S)-1-((R)-2,2,2- 三 氟 -1-(3-(3- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺
[2162] 步骤A：制备(Z)-(1,2-二甲氧基乙烯氧基)三甲基硅烷：将LHMDS(301.9mL，317.0mmol)溶解于500mL THF中，且冷却至-78℃。随后，逐滴添加2-甲氧基乙酸甲酯(28.5mL，288mmol)，且将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。逐滴添加TMSCl(36.45mL，
288.2mmol)，且使反应升温至环境温度。随后，在真空(<20℃)中浓缩混合物，随后在栓塞上纯化，且用石油醚洗涤 使用玻璃料配接器(<20℃)浓缩粗残
余物，随后在水浴冷却的情况下施加高真空，以除去TMS2NH，从而得到呈淡黄色油状的(Z)-(1,2-二甲氧基乙烯氧基)三甲基硅烷(36g，产率70.87%)。
288.2mmol)，且使反应升温至环境温度。随后，在真空(<20℃)中浓缩混合物，随后在栓塞上纯化，且用石油醚洗涤 使用玻璃料配接器(<20℃)浓缩粗残
余物，随后在水浴冷却的情况下施加高真空，以除去TMS2NH，从而得到呈淡黄色油状的(Z)-(1,2-二甲氧基乙烯氧基)三甲基硅烷(36g，产率70.87%)。
[2163] 步骤B：制备(Z)-2-氟-3-甲氧基丙烯酸甲酯：将(Z)-(1,2-二甲氧基乙烯氧基)三甲基硅烷(6.00g，34.0mmol)溶解于200mL己烷中且冷却至-78℃，随后添加KOtBu(7.64g，68.1mmol)。历经3分钟将二氯氟甲烷(3.50g，34.0mmol)直接添加至冷却的溶液中。随后，使反应在2小时内升温至环境温度。随后，倾倒反应穿过 用Et2O洗涤，且在真空中(20℃)浓缩合并的有机物。随后，用快速管柱色谱(10%至20%乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质，得到呈黄色油状的(Z)-2-氟-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.90g，产率41.6%)。还分离出(E)立体异构体(360mg)。
[2164] 步骤C：制备3-氟-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮：在0℃下，向3-甲氧基苯胺(1.718mL，15.29mmol)于THF(12mL)中的溶液中添加含2.5N正丁基锂(5.965mL，
14.91mmol)的己烷。在0℃下搅拌反应混合物5分钟。添加含(E)-3-氟-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.00g，7.457mmol)的THF(10mL)。在0℃下搅拌混合物一个小时。添加1N HCl(20mL)和乙醚(30mL)。分离有机层，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到油状物。添加硫酸(70%；8mL)。在56℃下(浴槽)搅拌混合物2小时。冷却至环境温度后，添加冰(20g)和水(50mL)。在环境温度下搅拌混合物10分钟。通过过滤收集固体且用水洗涤，得到呈固体状的3-氟-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(1.40g，7.247mmol，产率97.19%)。
14.91mmol)的己烷。在0℃下搅拌反应混合物5分钟。添加含(E)-3-氟-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.00g，7.457mmol)的THF(10mL)。在0℃下搅拌混合物一个小时。添加1N HCl(20mL)和乙醚(30mL)。分离有机层，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩，得到油状物。添加硫酸(70%；8mL)。在56℃下(浴槽)搅拌混合物2小时。冷却至环境温度后，添加冰(20g)和水(50mL)。在环境温度下搅拌混合物10分钟。通过过滤收集固体且用水洗涤，得到呈固体状的3-氟-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(1.40g，7.247mmol，产率97.19%)。
[2165] 步骤D：制备2-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉：在110℃(浴槽)下，将3-氟-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(1.40g，7.25mmol)和POCl3(13.3ml，145mmol)的混合物搅拌1小时。在减压下除去POCl3。添加乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸氢钠(30mL)且搅拌10分钟。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(10:1己烷/乙酸乙酯)纯化粗残余物，得到呈白色固体状的2-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉(0.55g，2.60mmol，产率36%)。
[2166] 步骤E：制备-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉：在-78℃下，向Cu(I)Br(1.49g，10.4mmol)于THF(30mL)中的悬浮液中添加含3M MeMgBr(6.93ml，20.8mmol)的乙醚。
在-78℃下搅拌5分钟后，添加含2-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉(0.55g，2.60mmol)的THF(10mL)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，随后使其升温至环境温度且搅拌20小时。
缓慢添加氢氧化铵(10mL)。在环境温度下搅拌混合物10分钟，随后通过 垫且用乙醚(50mL)洗涤。用盐水(20mL)洗涤滤液，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱(3:1己烷/乙酸乙酯)纯化粗残余物，得到呈固体状的3-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.255g，1.33mmol，产率51.3%)。
在-78℃下搅拌5分钟后，添加含2-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉(0.55g，2.60mmol)的THF(10mL)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，随后使其升温至环境温度且搅拌20小时。
缓慢添加氢氧化铵(10mL)。在环境温度下搅拌混合物10分钟，随后通过 垫且用乙醚(50mL)洗涤。用盐水(20mL)洗涤滤液，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱(3:1己烷/乙酸乙酯)纯化粗残余物，得到呈固体状的3-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.255g，1.33mmol，产率51.3%)。
[2167] 步骤F：制备3-氟-2-甲基喹啉-7-醇氢溴酸盐：在0℃下，向3-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.255g，1.33mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加BBr3(6.67mL，6.67mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时且在环境温度下搅拌3小时。缓慢添加甲醇(10mL)且在环境温度下搅拌所得混合物1小时。在减压下除去溶剂。将所得固体悬浮于1:1乙醚/己烷中且在环境温度下搅拌10分钟。通过过滤收集固体，得到呈固体状的3-氟-2-甲基喹啉-7-醇氢溴酸盐(0.37g，1.43mmol，产率107%)。
[2168] 步骤G：制备3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉：向3-氟-2-甲基喹啉-7-醇氢溴酸盐(0.37g，1.43mmol)和Cs2CO3(1.08g，3.31mmol)于NMP(6mL)中的悬浮液中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.230g，1.66mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物24小时。添加水(10mL)和甲苯(20mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上(2:1己烷/乙酸乙酯)纯化获得的残余物，得到3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(0.234g，0.995mmol，产率90.1%)。
[2169] 步骤H：制备3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛：在102℃下(浴槽)，将3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(0.234g，0.995mmol)和SeO2(0.132g，1.19mmol)于二噁烷(10mL)和水(0.1mL)中的溶液搅拌5小时。通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液。通过快速色谱(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化获得的残余物，得到呈固体状的
3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛(0.24g，0.963mmol，产率97%)。
3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛(0.24g，0.963mmol，产率97%)。
[2170] 步骤I：制备(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：在环境温度下，将(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.080g，0.20mmol)和3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛(0.051g，0.20mmol)于EtOH(10mL)中的混合物搅拌3小时。除去溶剂。将获得的残余物溶解于DCM(10mL)中且添加二乙酸碘苯(0.078g，0.24mmol)。在环境温度下搅拌混合物
2小时。在减压下除去溶剂。用C-18逆相快速色谱(Biotage SP4单元，C-1825M管柱，10%至90%的CH3CN/水梯度；25CV)纯化所得残余物，得到呈固体状的(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.096g，0.159mmol，产率78%)。
2小时。在减压下除去溶剂。用C-18逆相快速色谱(Biotage SP4单元，C-1825M管柱，10%至90%的CH3CN/水梯度；25CV)纯化所得残余物，得到呈固体状的(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.096g，0.159mmol，产率78%)。
[2171] 步骤J：制备(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺：向(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.096g，0.159mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加含5N HCl(0.530mL，2.65mmol)的IPA。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。在减压下除去溶剂。将粗残余物悬浮于ACN(5mL)中且在环境温度下搅拌10分钟。通过过滤收集固体，得到呈固体状的(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺(0.078g，0.135mmol，产率85%)。LCMS APCI(+)m/z505(M+H)。
[2172] 实施例327
[2173]
[2174] (S)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基)吡咯烷-3-胺
[2175] 如实施例327中所述，在步骤I中用((S)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基吡啶-3-基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸8-叔丁酯，进行制备。
LCMSAPCI(+)m/z519(M+H)。
LCMSAPCI(+)m/z519(M+H)。
[2176] 实施例328
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