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一种脱除羧基和羟基的对甲基苄基类保护基的方法

阅读:1021发布:2020-09-13

专利汇可以提供一种脱除羧基和羟基的对甲基苄基类保护基的方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种脱除羧基和羟基的对甲 氧 基苄基类保护基的方法。所述方法为:以羧基或羟基被对甲氧基苄基类保护基保护的化合物为反应底物,以质子交换过的蒙托土(H-mont)为脱保护剂,二氯甲烷为反应 溶剂 ,0~40℃ 温度 下进行反应,脱除羧基或羟基的对甲氧基苄基类保护基,得到羧基或羟基化合物。本发明所述方法绿色环保、操作简单、反应温和、选择性好、收率高等优点,适合工业化生产。,下面是一种脱除羧基和羟基的对甲基苄基类保护基的方法专利的具体信息内容。

1.一种脱除羧基和羟基的对甲基苄基类保护基的方法,其特征在于所述的方法为:
以羧基或羟基被对甲氧基苄基类保护基保护的化合物为反应底物,以固体酸为脱保护剂,有机溶剂为反应溶剂,在-10℃至120℃温度下进行反应,脱除羧基或羟基的对甲氧基苄基类保护基,得到羧基或羟基化合物。
2.权利要求1的方法,其中对甲氧基苄基类保护基如式I所示,R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1~30个的直链或支链烷、烯烃、炔烃、苯基、苄基或基;优选地,式I化学结构为:4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或3,4,5-三甲氧基苄基。
3.权利要求1的方法,其中羧基化合物为饱和或不饱和脂肪酸(例如C1~C20的脂肪酸),环羧酸(例如3~8元环结构的环羧酸),饱和或不饱和的杂环羧酸或带有其它官能团的羧酸,并且可以为一元羧酸或多元羧酸。
4.权利要求1的方法,其中羟基化合物为脂肪醇(例如C1~C20的脂肪醇)、脂环醇
(例如3~8元环结构的脂环醇)、饱和或不饱和的杂环醇或带有其它官能团的醇,并且可以为一元醇或多元醇,还可以是含酚羟基的化合物。
5.权利要求1、3和4的方法,其中羧基化合物和羟基化合物优选下列之一:苯甲酸
4-甲氧基苯甲酸、4-硝基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-氯苯乙酸、2-甲氧羰基苯甲酸、2-苄氧羰基苯甲酸、齐墩果酸熊果酸、β-雌二醇、苯甲醇、3,5-二甲基苯酚、3-苯基正丙醇或齐墩果酸苄酯。
6.权利要求1的方法,其中有机溶剂为非质子性溶剂;优选二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯甲醚、乙醚、乙酸乙酯、丙或乙腈;更优选二氯甲烷。
7.权利要求1的方法,其中脱保护剂为固体酸,包括蒙脱土、膨润土高岭土等;优选质子交换过的蒙脱土(H-mont)、蒙脱土K10、蒙脱土KSF或高岭土1250;更优选质子交换过的蒙脱土(H-mont)。
8.权利要求1的方法,其中有机溶剂的质量用量推荐为反应底物的3~15倍。
9.权利要求1的方法,其中反应底物与H-mont的投料比为0.366mmol底物/50~
300mgH-mont;优选0.366mmol底物/260mg H-mont。
10.权利要求1的方法,其中反应温度通常为-10℃至120℃;优选0℃至40℃;更优选
20℃。
11.权利要求1的方法,按照以下操作步骤进行:将反应底物溶于有机溶剂中,加入H-mont,在-10℃至120℃温度下反应0.5~24h,脱除对甲氧基苄基类保护基,得到羧基或羟基化合物;所述的有机溶剂为非质子性溶剂,如二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯甲醚、乙醚、乙酸乙酯,丙酮或乙腈;所述的反应底物与H-mont的投料比为0.366mmol底物/50~
300mgH-mont。

说明书全文

一种脱除羧基和羟基的对甲基苄基类保护基的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及化学合成领域,具体涉及一种脱除羧基和羟基的对甲氧基苄基类保护基的方法

背景技术

[0002] 羧基和羟基是有机合成中重要的官能团,通过化学反应其可转变成其它官能团。由于羧基和羟基比较活泼,所以在多步有机合成反应中通常使用保护基将其保护,使有机分子中其它官能团发生希望的化学反应,最后在适当的时候脱除保护基。在羧基和羟基的保护基中,对甲氧基苄基类保护基对各种试剂和反应条件的稳定性较好,是应用最广泛的保护基之一,因此脱除羧基和羟基的对甲氧基苄基类保护基在有机合成中尤为重要。
[0003] 在有机合成反应中,脱除羧基的对甲氧基苄基保护基的方法单一,主要是以三氟醋酸为强酸剂脱除保护。例如,在β-内酰胺有关的抗生素的合成过程中,文献(J.Org.Chem.,1991,56,3633-3637)报道了在三氟醋酸/苯酚/45℃的条件下,脱除对甲氧基苄基对羧酸的保护。脱除羟基的对甲氧基苄基保护基的方法较多,主要有以下几种:文献(Tetrahedron,1986,42,3021-3028)报道了以2,3-二氯-5,6-二腈基苯醌(DDQ)为氧化剂进行选择性氧化脱保护;文献(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1984,2371-2374)报道了硝酸铈铵(CAN)可以选择性的断裂对甲氧基苄酯,而且不影响其它酯基团;当采用DDQ不能进+ -行脱保护时,文献(Chem.Pharm.Bull.1988,36,4244-4247)采用Ph3CBF4/CH2Cl2的条件,有效脱除对甲氧基苄基保护。这是因为附带一个更缺电子的异头中心,导致芳环上的电子密度降低。文献(J.Org.Chem.,1990,55,7-9)报道了氢气/钯(H2,Pd/C)条件下可以有效脱除保护。文献(Synlett,1995,523-524)报道了使用三氟醋酸/苯酚的条件也可以脱除羟基的对甲氧基苄基保护。这些方法虽然能够脱除羧基和羟基的对甲氧基苄基保护,但是强酸和金属试剂的使用,不可避免的产生大量液体和固体废弃物,对环境造成不利影响。
[0004] 蒙脱石(Montmorillonite)又名微晶高岭石,是一种层状结构、片状结晶的酸盐粘土矿。其族系物有11种,其成分为(Na,Ca)0.33
[0005] (Al,Mg)2[Si4O10](OH)2·nH2O,由二层共顶联接的硅氧四面体片夹一层共棱联接的(镁)氧(氢氧)八面体片构成2∶1型含结晶结构,是粘土类矿物中晶体结构变异最强的矿物之一,通过衍射仪慢速扫描的试验结果表明为天然纳米材料。蒙脱土在工业上应用范围很广,例如聚合物的添加剂、有毒物质的吸附剂、催化剂、涂层剂等,被人们誉为“万能材料”。此外,蒙脱石矿藏资源丰富,价格低廉,是一种清洁绿色环保资源。
[0006] 在有机合成过程中,大量有机和无机试剂的使用导致环境日趋恶化,直接或间接地对各种生物造成了危害,严重破坏了生态平衡,直接威胁到人类的生存。因此,研究开发新型的绿色化学产品并应用于有机合成过程中显得尤为重要。

发明内容

[0007] 本发明要解决的技术问题是提供一种经济高效、绿色环保的脱除羧基和羟基的对甲氧基苄基类保护基的方法。
[0008] 为解决上述技术问题,本发明采用如下技术方案:
[0009] 一种经济高效、绿色环保的脱除羧基和羟基的对甲氧基苄基类保护基的方法:以羧基或羟基被对甲氧基苄基类保护基保护的化合物为反应底物,以各种类型的固体酸为脱保护剂,有机溶剂为反应溶剂,在-10℃至120℃温度下进行反应,可以高效地脱除对甲氧基苄基类保护基对羧基和羟基的保护。
[0010] 本发明所述对甲氧基苄基类保护基如式I所示,R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1~30个碳的直链或支链烷、烯烃、炔烃、苯基、苄基或基;优选地,式I化学结构为4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或3,4,5-三甲氧基苄基。
[0011]
[0012] 本发明中,所述的羧基化合物为饱和或不饱和脂肪酸(例如C1~C20的脂肪酸),环羧酸(例如3~8元环结构的环羧酸),饱和或不饱和的杂环羧酸或带有其它官能团的羧酸,并且可以为一元羧酸或多元羧酸。所述的饱和或不饱和杂环羧酸可以是含N、O、S等杂原子的饱和或不饱和杂环羧酸。所述的带有其它官能团的羧酸可以是取代的脂肪羧酸、取代的环羧酸或者取代的饱和或不饱和杂环羧酸,所述取代的脂肪羧酸是指脂肪羧酸的烃基被一个或多个取代基取代,所述的取代基各自独立选自下列之一:卤素、C1-C4的烷氧基、酯基、苯基或饱和杂环基团,所述杂环基团可以是含N、O、S等杂原子的饱和或不饱和杂环基团;所述取代的环羧酸是指环羧酸的环上被一个或多个取代基取代,所述的取代基各自独立选自下列之一:C1-C4的烷基、卤素、C1-C4的烷氧基或酯基;所述取代的饱和或不饱和杂环羧酸是指饱和或不饱和杂环羧酸的杂环上被一个或多个取代基取代,所述的取代基各自独立选自下列之一:C1-C4的烷基、卤素、C1-C4的烷氧基或酯基。
[0013] 本发明中,所述的羟基化合物为脂肪醇(例如C1~C20的脂肪醇)、脂环醇(例如3~8元环结构的脂环醇)、饱和或不饱和的杂环醇或带有其它官能团的醇,并且可以为一元醇或多元醇,还可以是含酚羟基的化合物。所述的饱和或不饱和杂环醇可以是含N、O、S等杂原子的饱和或不饱和杂环醇。所述的带有其它官能团的醇可以是取代的脂肪醇、取代的脂环醇或取代的饱和或不饱和杂环醇,所述取代的脂肪醇是指脂肪醇的烃基被一个或多个取代基取代,所述的取代基各自独立选自下列之一:卤素、C1-C4的烷氧基、酯基、苯基或饱和杂环基团,所述杂环基团可以是含N、O、S等杂原子的饱和或不饱和杂环基团;所述取代的脂肪环醇是指脂肪环醇的环上被一个或多个取代基取代,所述的取代基各自独立选自下列之一:C1-C4的烷基、卤素、C1-C4的烷氧基或酯基;所述取代的饱和或不饱和杂环醇是指饱和或不饱和杂环醇的杂环上被一个或多个取代基取代,所述的取代基各自独立选自下列之一:C1-C4的烷基、卤素、C1-C4的烷氧基或酯基。所述含酚羟基的化合物是指苯酚的苯环上可以被一个或多个取代基取代,所述的取代基各自独立选自下列之一:C1-C4的烷基、卤素、C1-C4的烷氧基或酯基。
[0014] 进一步所述的羧基化合物和羟基化合物优选下列之一:苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、4-硝基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-氯苯乙酸、2-甲氧羰基苯甲酸、2-苄氧羰基苯甲酸、齐墩果酸熊果酸、β-雌二醇、苯甲醇、3,5-二甲基苯酚、3-苯基正丙醇或齐墩果酸苄酯。
[0015] 本发明所述有机溶剂为非质子性溶剂,优选二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯甲醚、乙醚、乙酸乙酯,丙或乙腈;更为优选二氯甲烷。
[0016] 本发明所述脱保护剂为固体酸,包括蒙脱土、膨润土高岭土等;优选质子交换过的蒙脱土(H-mont)、蒙脱土K10、蒙脱土KSF或高岭土1250;更优选质子交换过的蒙脱土(H-mont)。。
[0017] 本发明所述反应底物与H-mont的投料比为0.366mmol底物/50~300mgH-mont;优选0.366mmol底物/260mg H-mont。
[0018] 本发明所述有机溶剂的质量用量推荐为反应底物的3~15倍。
[0019] 本发明所述反应温度通常为-10℃至120℃;优选0℃至40℃;更优选20℃。
[0020] 本发明所述反应时间通常为0.5~24h,优选为3~4h。
[0021] 本发明所述的质子交换过的蒙脱土(H-mont)按照以下步骤制备:将10g蒙脱土K10装入1L的圆底烧瓶中,再加入666mL的1.1%(w/w)的HCl/H2O溶液,升温到90℃,搅拌24h。直接过滤得到潮湿的H-mont,用2L蒸馏水滤洗。最后将潮湿的H-mont在120℃下烘烤6h,得到活化好的H-mont。
[0022] 本发明具体推荐所述脱除羧酸和羟基的对甲氧基苄基类保护基的方法按照以下步骤进行:将0.366mmol底物溶于3mL二氯甲烷中,加入260mg H-mont,在0~40℃条件下反应0.5~24h,脱除对甲氧基苄基类保护基,得到羧基或羟基化合物。
[0023] 在上述脱除对甲氧基苄基类保护基的反应完全后,可以采用常规柱分离得到羧基或羟基化合物,并计算化学反应收率;也可以通过高效液相(HPLC)直接定量化学反应后的转化率。
[0024] 本发明经济高效,绿色环保且操作简便安全,其有益效果主要在于:
[0025] A)与传统的脱除对甲氧基苄基保护的方法相比,本发明中只使用了廉价易得的固体酸作为脱保护剂,如质子交换过的蒙脱土(H-mont)、蒙脱土K10、蒙脱土KSF或高岭土1250,大大降低了反应成本。
[0026] B)在传统的脱除对甲氧基苄基保护的方法中,使用了三氟醋酸、硝酸铈铵、钯碳等试剂,不可避免的产生了大量液体和固体废弃物,对环境造成不利影响。本发明中使用了清洁的固体酸,本质上是无污染的矿石,大大降低了环境成本。

具体实施方式

[0027] 下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围并不限于此。下述实施例所用的被对甲氧基苄基(PMB)保护的反应底物的结构式分别如式(1)~(14)所示:
[0028]
[0029] 实施例1
[0030] 在50mL圆底烧瓶中,对甲氧基苄基保护的苯甲酸(式(1))(445mg,1.85mmol)溶解在15mL二氯甲烷中,加入1.3g H-mont,室温下搅拌4h,有机相用高效液相色谱(HPLC)分析,转化率为97%。直接过滤除去H-mont,将滤液蒸干,得到淡黄色固体。100℃下,粗品完全溶解在20mL水中,冷却析出160mg晶体,产率71%。
[0031] 实施例2
[0032] 在10mL圆底烧瓶中,对甲氧基苄基保护的4-甲氧基苯甲酸(式(2))(100mg,0.366mmol)溶解在3mL二氯甲烷中,加入260mg H-mont,室温下搅拌3.5h,有机相用高效液相色谱(HPLC)分析,转化率为98%。
[0033] 实施例3
[0034] 反应步骤同实施例2,反应时间为17h,对甲氧基苄基保护的4-硝基苯甲酸(式(3))的转化率为93%。
[0035] 实施例4
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