【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、オレアノール酸３
−Ｏ−モノデスモシドを有効成分とする抗掻痒剤に関する。 より詳しくは地膚子（じふし），木鼈根（もくべつこん），薬用人参乾燥根，竹節人参乾燥根，広東人参乾燥根など由来のオレアノール酸３−Ｏ−モノデスモシドを有効成分とする抗掻痒剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】皮膚掻痒は生体にとって厄介な問題で、種々の原因に由来するが、その発症原因は必ずしも明らかにされているわけではない。 対症療法として、止痒剤（抗掻痒剤）が局所的には外用剤とし種々用いられている。 止痒剤はその種類も多く、掻痒に対してのみ有効のものもあるが、むしろアレルギー、網内皮系、植物神経あるいは内分泌系に影響し、更に消炎効果の結果痒みを軽減させるものが多い。 日常汎用されている止痒剤には抗ヒスタミン剤があるが、他に抗プラスミン剤、ＳＨ系製剤（還元グルタチオン，チオ硫酸ナトリウムなど）、ビタミン剤（Ｂ ₂群)
、ホルモン剤、植物神経遮断剤、肝機能亢進剤などがある。 また、漢方薬にも有効なものが知られている。

【０００３】地膚子はアカザ科(Chenopodiaceae)のホウキギ(Kochia scoparia (L.) Schrad.( =Chenopodium scop
aria L.) の乾燥果実であり、その主な産地は中国（河北，山西，河南，山東省などに主産）と韓国である。 地膚子は解毒，利尿薬として、淋病，小便不利，水腫，脚気，湿瘡，疥癬などの掻痒に応用されている〔難波恒雄著，原色和漢薬図鑑（上）２２８頁，（株）保育社〕。
その薬理作用については、水浸剤(1:3) がin vitroでシェーンライン黄癬菌、オーズアン小胞子菌などの皮膚真菌に対して抑制作用を有することが知られている〔（株）小学館，中薬大辞典第二巻１１０６頁〕。 また、地膚子は皮膚糸状菌に対して発育阻止すること〔Ca
o, RLら, Chin. J. Dermat. 5, 286-290 (1957)〕およびヒスタミン或いは塩化バリウムによって惹起されるモルモットの摘出回腸の収縮を阻止することが知られている〔Itokawa, H. ら, Shoyakugaku Zasshi 37, 223-2
28 (1983)〕。 更に最近、地膚子には抗ＩＶ型アレルギー作用があることが報告されている〔戴岳ら，中国薬科大学学報 25, 44-48(1994)〕。

【０００４】また、地膚子の含有成分の研究がなされており、地膚子にはトリテルペノイドサポニン，油１５％
が含まれており、そのサポニン成分としてモモルジンＩ
ｃ(momordin Ic) ，２'−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシルモモルジンＩｃ (2'-O-β-D-glucopyranosyl momordi
ne Ic) ，モモルジンＩＩｃ (momordin IIc) など５種のトリテルペノイドサポニンが見いだされている〔Y. W
enら, Planta Medica, 61, 450-452(1995)〕。 これらはオレアノール酸骨格を有しているので、本明細書ではオレアノール酸オリゴ配糖体と総称し、そのうち、オレアノール酸骨格の２８位がカルボン酸であるオレアノール酸オリゴ配糖体をオレアノール酸３−Ｏ−モノデスモシドと呼称する。

【０００５】オレアノール酸オリゴ配糖体は地膚子以外の他の植物、例えばウリ科木鼈子（木別子；ナンバンカラスウリ； Momordica cochinchinensis (Lour.) Spren
g.)の乾燥根（木鼈根）やウコギ科薬用人参（ Panax gin
seng CAMeyer;オタネニンジン；野参／白参／紅参），竹節人参（ Panax japonicum CAMeyer;トチバニンジン），広東人参（ Panax quinquefolium L.；アメリカニンジン）の乾燥根からも得られる〔中薬大辞典第四巻２５２１頁（株）小学館；難波恒雄著，原色和漢薬図鑑（上）１頁，（株）保育社〕。 木鼈子（ナンバンカラスウリ）は熱帯原産種の多年草であり、中国、台湾、東南アジアに分布している。 その乾燥根（木鼈根）は漢方ではきょ痰剤として使われている。 薬用人参は日本，韓国，北朝鮮，中国やソ連で栽培され、漢方では強壮，強心，健康胃補精，鎮静薬として広く賞用されている。 また、竹節人参は日本各地で栽培され、漢方ではきょ痰，
解熱，健康薬として使われている。

【０００６】木鼈根由来のオレアノール酸オリゴ配糖体としてモモルジンＩ (momordin I)，モモルジンＩＩ(mo
mordin II) 及び少量のモモルジンＩｃ，モモルジンＩ
Ｉｃなどが知られている〔N. Kawamura ら, Phytochemi
stry, 27, 3585-3591(1988)〕。

【０００７】また、薬用人参や竹節人参由来のオレアノール酸オリゴ配糖体としてチクセツサポニンＩＶ(chiku
setsu saponin IV) ，チクセツサポニンＶ（＝ギンセノシドＲｏ)(chikusetsu saponin V; ginsenoside Ro) などが知られている〔a)難波恒雄著，原色和漢薬図鑑（上）１頁，（株）保育社; b)Kondo N.ら, Chem. Phar
m.Bull., 19, 1103-1107(1971) 〕。

【０００８】モモルジンＩｃ，モモルジンＩＩｃ，モモルジンＩ及びチクセツサポニンＶの化学構造式は次の通りである。

【０００９】モモルジンＩｃ： ３β−（［Ｏ−β−Ｄ
−キシロピラノシル（１→３）−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル］オキシ）−オレアン−１２−エン−２８
−オイック アシッド（化１）

【００１０】

【化１】

【００１１】モモルジンＩＩｃ： ３β−（［Ｏ−β−
Ｄ−キシロピラノシル（１→３）−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル］オキシ）−オレアン−１２−エン−２
８−オイック アシッド ２８−β−Ｄ−グルコピラノシル エステル（化２）

【００１２】

【化２】

【００１３】モモルジンＩ： ３−Ｏ−［β−Ｄ−アラビノピラノシル（１→３）−β−Ｄ−グルクロノピラノシル］−オレアン−１２−エン−２８−オイック アシッド（化３）

【００１４】

【化３】

【００１５】チクセツサポニンＶ（＝ギンセノサイドＲ
ｏ）（化４）

【００１６】

【化４】

【００１７】本発明者らは、既に、地膚子の７０％抽出エキスがCompound 48/80あるいはセロトニン(serotoni
n) 誘発掻痒モデルに対し抑制作用を有することを見いだし、その活性成分としてモモルジンＩｃ及び２'−Ｏ
−β−Ｄ−グルコピラノシルモモルジンＩｃ(2'-O-β-D
-glucopyranosyl momordine Ic) を単離同定し報告している（日本生薬学会第４３回年会発表，平成８年９月５
日，於東京）。

【００１８】本発明の目的は、オレアノール酸オリゴ配糖体であるモモルジンＩｃ，モモルジンＩ及びチクセツサポニンＶ（＝ギンセノシドＲｏ）などから誘導されるオレアノール酸３−Ｏ−モノデスモシドを有効成分とする抗掻痒剤（止痒剤）を提供することにある。

【００１９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、地膚子由来モモルジンＩｃ，木鼈根由来モモルジンＩ及び薬用人参，竹節人参など由来のチクセツサポニンＶ（＝ギンセノシドＲｏ）から誘導されるオレアノール酸３−Ｏ−モノデスモシドに優れた抗掻痒作用があることを見いだし、これらを有効成分とする抗掻痒剤の提供を可能とした。

【００２０】本発明に係わるオレアノール酸３−Ｏ−モノデスモシドは地膚子，木鼈根や薬用人参，竹節人参，
広東人参等の乾燥根からオレアノール酸オリゴ配糖体として単離されるか、またはそれらから化学修飾して得られる。

【００２１】地膚子由来のモモルジンＩｃ，ＩＩｃは、
地膚子を粉砕した後アルコールやアセトンで熱時抽出して得られる抽出エキスから常法により分離・精製して得ることができる。 すなわち、当該アルコール抽出エキスに水を加え、酢酸エチルで脱脂し、脱脂後の水層を更にｎ−ブタノールで抽出してｎ−ブタノール抽出物を得る。 この抽出物をカラムクロマトグラフィーに付して、
モモルジンＩｃ，ＩＩｃをそれぞれ得ることができる。

【００２２】また、木鼈根由来のモモルジンＩは木鼈根を粉砕した後アルコールやアセトンで熱時抽出して得られる抽出エキスから上記と同様の操作で、または文献〔Kawamura N. ら, Phytochemistry, 27, 3585-3591(19
88) 〕記載の方法に準じて得ることができる。

【００２３】また、チクセツサポニンＶ（＝ギンセノシドＲｏ）は、文献記載の方法に従って、薬用人参（Sana
da S. ら, Chem. Pharm. Bull., 22, 421-428 (197
4)），竹節人参〔a) Kondo N. ら, Yakugaku Zasshi, 8
9, 846-850(1969); b) Kondo N.ら, Chem. Pharm. Bul
l., 19, 1103-1107(1971); c) Lin TD ら, Chem. Ph
arm. Bull., 24, 253-261(1976) ），広東人参（Sanada
S. ら, Yakugaku Zasshi,32, 96-99(1978)〕等の乾燥根から得ることができる。

【００２４】本発明に係わるオレアノール酸３−Ｏ−モノデスモシドのある種の化合物は、モモルジンＩｃ，Ｉ
ＩｃあるいはチクセツサポニンＶなどを化学修飾する、
例えばメタノリシス，脱グルコシル化，エステル化／還元／加水分解など通常の化学操作することにより誘導される。

【００２５】本発明の抗掻痒剤の有効成分であるオレアノール酸３−Ｏ−モノデスモシドは、それ自体あるいは必要に応じて他の公知の添加剤、例えば賦形剤，結合剤，崩壊剤, 滑沢剤, 抗酸化剤，コーティング剤，界面活性剤, 流動性促進剤, 矯味矯臭剤, 着色剤, 可塑剤，
香料などを添加・混合し、常法により錠剤, カプセル剤，顆粒剤, 細粒剤, 散剤, 液剤などの経口剤として、
あるいは注射剤, 外用剤，座剤, 吸入剤, 点鼻剤, 点眼剤などの非経口剤として投与することができる。 該液剤としては、例えば懸濁液，エマルジョン，シロップ剤，
エリキシル剤が挙げられる。 また、該外用剤としては、
例えば軟膏剤, クリーム, 乳液, リニメント剤, ローション剤が挙げられる。

【００２６】医薬品として許容される添加物は、一般的に製剤に用いられるものである。 賦形剤としては、例えばブドウ糖, 白糖, 乳糖, マンニトール, キシリトール, ソルビトール, 結晶セルロース, カルボキシメチルセルロースナトリウム, リン酸水素カルシウム, デンプン, カルボキシメチルスターチナトリウム, デキストリン, α−シクロデキストリン, β−シクロデキストリン, カルボキシビニルポリマー, 軽質無水ケイ酸, 酸化チタン, メタケイ酸アルミン酸マグネシウム, ポリエチレングリコール, 中鎖脂肪酸トリグリセリドが挙げられる。

【００２７】結合剤としては、例えば結晶セルロース,
メチルセルロース, エチルセルロース, ヒドロキシプロピルセルロース, ヒドロキシプロピルメチルセルロース, ポリビニルピロリドン, ポリビニルアルコール, アラビアゴム, α化デンプン, プルラン, ゼラチン, 寒天, タラガント, アルギン酸ナトリウム, アルギン酸プロピレングリコールエステルが挙げられる。

【００２８】崩壊剤としては、例えば結晶セルロース,
カルボキシメチルセルロース, 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース, カルボキシメチルセルロースナトリウム,カルボキシメチルセルロースカルシウム, クロスカルメロースナトリウム, デンプン, ヒドロキシプロピルスターチ, 部分α化デンプンが挙げられる。

【００２９】滑沢剤としては、例えばステアリン酸, ステアリン酸アルミニウム, ステアリン酸マグネシウム,
ステアリン酸カルシウム, ステアリン酸ポリオキシル,
セタノール, タルク, 硬化油, ショ糖脂肪酸エステル,
ジメチルポリシロキサン, ポリエチレングリコール, ロウ類, 水素添加植物油が挙げられる。

【００３０】抗酸化剤としては、例えば没食子酸プロピル, ジブチルヒドロキシトルエン,ブチルヒドロキシアニソール, α−トコフェロール, クエン酸が挙げられる。

【００３１】コーティング剤としては、例えばメチルセルロース, エチルセルロース, ヒドロキシプロピルセルロース, ヒドロキシプロピルメチルセルロース, ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート, ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート, カルボキシメチルエチルセルロース, 酢酸フタル酸セルロース, ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート, アミノアルキルメタアクリレートコポリマー, メタアクリル酸コポリマー, セルロースアセテートサフタレート, セルロースアセテートトリメリテート, ポリビニルアセテートサフタレート, セラックが挙げられる。

【００３２】界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油, モノステアリン酸グリセリン, モノステアリン酸ソルビタン, モノパルミチン酸ソルビタン,モノラウリン酸ソルビタン, ポリソルベート類, ラウリル硫酸ナトリウム, マクロゴール類, ショ糖脂肪酸エステル, 大豆レシチンが挙げられる。

【００３３】流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸, 乾燥水酸化アルミニウムゲル, 合成ケイ酸アルミニウム, ケイ酸マグネシウムが挙げられる。 矯味矯臭剤としては、例えばクエン酸, アジピン酸, アスコルビン酸, メントールが挙げられる。 着色剤としては、例えばタール色素, 酸化チタンが挙げられる。 可塑剤としては、例えばクエン酸トリメチル, トリアセチン, セタノールが挙げられる。

【００３４】本発明の抗掻痒剤の有効成分の投与量は、
性状, 投与経路, 年齢, 体重, 症状により適宜増減するが、オレアノール酸３−Ｏ−モノデスモシドは１日当たり約０．１mg〜１mg/kg であるのが望ましい。 オレアノール酸３−Ｏ−モノデスモシドはそれぞれ単独に使用されるが、それらを配合して用いてもよい。 本発明の好ましい具体例は、オレアノール酸３−Ｏ−モノデスモシドと製剤上の補助成分とからなるものである。 また、本発明の他の好ましい具体例は、上記１日当たりの投与量を１回ないし数回に分けて投与することもできる。

【００３５】

【発明の効果】このようにして得られるオレアノール酸３−Ｏ−モノデスモシドは優れた抗掻痒作用を有し、しかも副作用も少ないので抗掻痒剤（止痒剤）として有用である。 また、優れた抗アレルギー作用および抗炎症作用も有するので、抗アレルギー剤および抗炎症剤としても有用である。 したがって、オレアノール酸３−Ｏ−モノデスモシドは抗アレルギー作用および抗炎症作用を併せもつ抗掻痒剤として、痒疹，皮膚掻痒，湿疹・皮膚炎，じん麻疹，アレルギー性鼻炎，アレルギー性結膜炎，即時型喘息などの治療に使用することが可能である。

【００３６】

【実施例】実施例を挙げて本発明を更に説明する。

【００３７】 オレアノール酸３−Ｏ−グルクロナイド
(oleanolic acid 3-O-glucuronide)（化５）の合成

【００３８】

【化５】

【００３９】(1) 地膚子メタノール抽出エキスの調製：
中国産地膚子を粉砕した後、１０倍量のメタノールで３時間、３回熱時抽出した。 抽出液を熱時濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾涸して、メタノール抽出エキスを１
０．６％の収率で得た。

【００４０】(2) 地膚子由来モモルジンＩｃとモモルジンＩＩｃの単離： 上記メタノール抽出エキスに水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層から酢酸エチル抽出物（収率：２．２６％）を得た。 水層は更にｎ−ブタノールで抽出処理し、ｎ−ブタノール抽出物（収率：３．９
８％）を得た。 ｎ−ブタノール抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール／水，（７：３：１），（６：４：１）で順次展開溶出し、フラクション１（収率：１．５１％）とフラクション２（収率：１．５４％）を得た。 更に、フラクション１をオクタデシルシラン（以下、ＯＤＳと略記）カラムクロマトグラフィーに付し、８０％含水メタノール，
メタノールで順次展開溶出し、モモルジンＩｃを得た（収率：０．０９３％）。 また、フラクション２を分取用高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−Ａ）に付し、
８０％含水メタノール／１％酢酸水溶液で溶出し、モモルジンＩＩｃを得た（収率：０．０３８％）。

【００４１】(3) モモルジンＩＩｃの脱グルコシル化によるモモルジンＩｃの合成： モモルジンＩＩｃ（２０
０ｍｇ）に５％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、窒素気流下室温で２時間攪拌した。 反応溶液を陰イオン交換樹脂Amberlite IRA-400 (OH form) で中和した。 樹脂を濾別した後、溶媒を減圧留去して粗生成物（２１０ｍｇ）を得た。 この粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル２ｇ，クロロホルム／
メタノール／水（７：３：１）（下層）〕で分離精製してモモルジンＩｃ（１３４ｍｇ）を得た。

【００４２】(4) モモルジンＩｃのメタノリシス： モモルジンＩｃ（１００ｍｇ）に９％塩化水素−乾燥メタノール（５ｍｌ）を加え、窒素気流下室温で２時間攪拌した。 反応溶液を陽イオン交換樹脂Dowex HCR-W2 (H ⁺
form) で中和した。 樹脂を濾別した後、溶媒を減圧留去して粗生成物（９２ｍｇ）を得た。 この粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル３０ｇ，クロロホルム／メタノール（１５：１）（下層）〕で分離精製してオレアノール酸３−Ｏ−グルクロナイド６'−
Ｏ−メチルエステル（４８ｍｇ）を得た。

【００４３】(5) 上記エステルに１％炭酸カリウム−アセトニトリル（１：１，ｖ／ｖ，５ｍｌ）を加え、窒素気流下室温で１時間攪拌した。 反応溶液をAmberlite IR
A-400 (OH form) で中和した。 樹脂を濾別した後、溶媒を減圧留去して粗生成物（５０ｍｇ）を得た。 この粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル１ｇ，クロロホルム／メタノール／水（７：３：１）
（下層）〕で分離精製して標記のオレアノール酸３−Ｏ
−グルクロナイド（４８ｍｇ）を得た。

【００４４】 オレアノール酸３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド (oleanolic acid 3-O- β-D-glucopyranosid
e) （化６）の合成

【００４５】

【化６】

【００４６】(1) オレアノール酸３−Ｏ−グルクロナイドのメチル化： オレアノール酸３−Ｏ−グルクロナイド（２．０ｇ）に３％塩化水素−乾燥メタノール（２０
ｍｌ）を加え、窒素気流下室温で２．５時間攪拌した。
反応溶液を陰イオン交換樹脂Amberlite IRA-400 (OH fo
rm) で中和した。 樹脂を濾別した後、溶媒を減圧留去して粗生成物（２．１ｇ）を得た。 この粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ，クロロホルム／メタノール（２０：１）→メタノール）で分離精製してオレアノール酸３−Ｏ−グルクロナイド６'
−Ｏ−メチルエステル（１．０ｇ）を得た。

【００４７】(2) 上記エステル（４００ｍｇ）のエタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５２．４ｍｇ）
を加え、窒素気流下室温で３０分間攪拌した。 反応溶液にアセトンを加え、陽イオン交換樹脂Dowex HCR-W2 (H
⁺ form) で中和した。 樹脂を濾別した後、溶媒を減圧留去して粗生成物（４００ｍｇ）を得た。 この粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル１１
ｇ，クロロホルム／メタノール（１０：１）〕で分離精製して標記、公知のオレアノール酸３−Ｏ−β−Ｄ−キシロピラノシル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシド（３１５．２ｍｇ）を得た。 尚、このサポニンは、キノア(Chenopodium Quinoa)種子からも単離される。

【００４８】 オレアノール酸３−Ｏ−β−Ｄ−キシロピ
ラノシル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシド (olea
nolic acid 3-O- β-D-xylopyranosyl(1→3)- β-D-glu
copyranoside) （化７）の合成

【００４９】

【化７】

【００５０】(1) モモルジンＩｃのメチル化： モモルジンＩｃ（３ｇ）に３％塩化水素−乾燥メタノール（２
０ｍｌ）を加え、窒素気流下室温で２．５時間攪拌した。 反応溶液を陰イオン交換樹脂Amberlite IRA-400 (O
H form) で中和した。 樹脂を濾別した後、溶媒を減圧留去して粗生成物（２．１ｇ）を得た。 この粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ，
クロロホルム／メタノール（２０：１）→メタノール）
で分離精製してモモルジンＩｃ ６'−Ｏ−メチルエステル（１．６ｇ）を得た。

【００５１】(2) 上記エステル（４０３ｍｇ）のエタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ）を加え、窒素気流下室温で３０分間攪拌した。 反応溶液にアセトンを加え、陽イオン交換樹脂Dowex HCR-W2 (H ⁺ fo
rm) で中和した。 樹脂を濾別した後、溶媒を減圧留去して粗生成物（４０１ｍｇ）を得た。 この粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル１１ｇ，クロロホルム／メタノール（１０：１）〕で分離精製して、標記のオレアノール酸３−Ｏ−β−Ｄ−キシロピラノシル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシド（３５１
ｍｇ）を得た。

【００５２】 木鼈根由来モモルジンＩ：

【００５３】(1) 木鼈根のメタノール抽出エキスの調製：中国産木鼈根を粉砕した後、１０倍量のメタノールで３時間、３回熱時抽出した。 抽出液を熱時濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾涸して、メタノール抽出エキスを２
０．５％の収率で得た。

【００５４】(2) モモルジンＩの単離：上記の木鼈根メタノール抽出エキスから文献〔N. Kawamura ら, Phytoc
hemistry, 27, 3585-3591(1988) 〕記載の方法に準じてモモルジンＩを得た。

【００５５】 オレアノール酸３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル（１→２）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン
酸 (oleanolic acid 3-O- β-D-glucopyranosyl(1 →2)
- β-D-glucopyranosiduronic acid)(＝チクセツサポニ
ンＶモノデスモシド：chikusetusaponin V monodesmosi
de) （化８）の合成

【００５６】

【化８】

【００５７】(1) チクセツサポニンＶ（ギンセノシドＲ
ｏ）は、文献記載の方法に従って、薬用人参（Sanada
S. ら，Chem. Pharm. Bull., 22, 421-428 (1974)），
竹節人参〔a) Kondo N. ら, Yakugaku Zasshi, 89, 846
-850(1969); b) Kondo N. ら,Chem. Pharm. Bull., 19,
1103-1107(1971); c) Lin TD, Chem. Pharm. Bul
l., 24, 253-261(1976)），広東人参（Sanada S. ら, Y
akugaku Zasshi, 32, 96-99(1978)〕から得られる。

【００５８】(2) 上記チクセツサポニンＶを文献記載の方法に従って、酸で加水分解するか（Kondo N. ら, Ch
em. Pharm. Bull., 19, 1103-1107(1971) 、または、次の化学操作により標記化合物を得ることができる。 すなわち、上記チクセツサポニンＶ（ギンセノシドＲｏ，１
００ｍｇ）に５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、窒素気流下室温で２時間攪拌した。 反応溶液を陰イオン交換樹脂Amberlite IRA-400 (OH form) で中和した。 樹脂を濾別した後、溶媒を減圧留去して粗生成物（１０５ｍｇ）を得た。 この粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル２ｇ，クロロホルム／
メタノール／水（７：３：１）（下層）〕で分離精製して標記のオレアノール酸３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（７１ｍｇ）を得た。

【００５９】 オレアノール酸 (oleanolic acid) （化
９）の合成

【００６０】

【化９】

【００６１】オレアノール酸３−Ｏ−β−Ｄ−キシロピラノシル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシド（７０
ｍｇ）に１０％硫酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、窒素気流下１００℃，２時間攪拌した。 反応溶液を陰イオン交換樹脂Amberlite IRA-400 (OH form) で中和した。 樹脂を濾別した後、溶媒を減圧留去して粗生成物（９２ｍ
ｇ）を得た。 この粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル３０ｇ，クロロホルム／メタノール（２０：１）〕で分離精製してオレアノール酸（３１
ｍｇ）を得た。

【００６２】 オレアノール酸３−Ｏ−モノデスモシドの
抗掻痒作用

【００６３】Compound 48/80 誘発掻痒モデル（皮下)
の作製

【００６４】（実験動物） Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（６週令，２６〜３０g ）を用いた。 飼育環境は恒温恒湿，１２時間明／１２時間暗のサイクルで飼育室で、
市販の固形飼料〔ラボＭＲストック，日本農産（株）〕
を用い、水道水を自由に摂取させ、購入後実験に供するまで１週間予備飼育した。

【００６５】（掻痒モデル（皮下) の作製） １８時間絶食したＳｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（６週令，２６〜
３０g ）の背部皮下に各用量の、起痒物質（ヒスタミン遊離剤）Compound 48/80生理食塩水０．１ml（０，１
０，３０，５０，１００，１５０μg ／マウス）を注射し、マウスの掻痒行動を惹起させた。 掻痒行動の判定は、マウスが注射部位を後肢にて引っ掻き行動を掻痒行動とし、注射直後より５分間隔で６０分間、その回数を計数することにより掻痒行動を評価判定した。 結果を図１に示す。

【００６６】（試験方法） 試験化合物として下記の４
化合物を用いた。

【００６７】試験化合物１： オレアノール酸３−Ｏ−
グルクロナイド； 試験化合物２： オレアノール酸３−Ｏ−β−Ｄ−キシロピラノシル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシド； 試験化合物３： モモルジンＩ； 試験化合物４： チクセツサポニンＶモノデスモシド

【００６８】上述のCompound 48/80誘発掻痒モデルを用いて、試験化合物１〜４につき抗掻痒作用を評価した〔比較化合物としてモモルジンＩｃ及びＩＩｃ、対照薬としてジフェンヒドラミン(diphenhydramine) を使用した〕。 即ち、１８時間絶食したＳｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（６週令，２６〜３０g ）に試験化合物を経口投与し、その１時間後にマウスの背部皮下に０．１％Compou
nd 48/80生理食塩水０．１ml（１００μg ／マウス）を注射し、マウスの掻痒行動を惹起させた。 注射直後より１０分間、マウスが注射部位を後肢にて引っ掻く回数を計数することにより掻痒行動の抑制を評価判定した。 結果を表１〜表４に示す。

【００６９】

【表１】

【００７０】註１）１群１２匹使用した。 註２）有意差検定：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１

【００７１】

【表２】

【００７２】註１）１群１２−１３匹使用した。 註２）
有意差検定：＊ｐ＜０．０５

【００７３】

【表３】

【００７４】註１）１群１１−１２匹使用した。 註２）
有意差検定：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１

【００７５】

【表４】

【００７６】註１）１群１０−１２匹使用した。 註２）
有意差検定：＊ｐ＜０．０１

【００７７】表１〜表４から明らかなように、試験化合物１〜４投与群はcompound 48/80誘発掻痒に対し有意な抑制作用を示した。 モモルジンＩＩｃ，チクセツサポニンＶ（ギンセノシドＲｏ），オレアノール酸には抑制作用が認められなかった。

【図面の簡単な説明】

【図１】１８時間絶食したＳｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウスの背部皮下に各用量のCompound48/80生理食塩水０．１m
lを注射したときのマウスの掻痒行動を示す。 横軸は皮下注射後の経過時間（分）を表し、縦軸は引っ掻き回数を表す。 ━は生理食塩水（コントロール）、−○−は１
０μg 、−■−（黒四角）は３０μg 、−△−は５０μ
g 、−▽−は１００μg および−●−は１５０μg をマウスに注射した場合を示す。