技术领域
[0001] 本
发明涉及一种VEGFR2选择性抑制剂SU1498(2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺)的新制备方法。
背景技术
[0002] 血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)是VEGFR的亚型之一，又称Flk-1，存在于血管和淋巴管内皮等处。2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺(CAS号168835-82-3,代号SU1498)是VEGFR2选择性抑制剂，其对Flk-1的IC50值为0.7μM，可在内皮细胞中刺激磷
酸化ERK1/2的累积。结构式如下：
[0003]
[0004] 该化合物的制备在文献中已有报道，
专利US5792771A中以2,6-二异丙基
苯酚为原料与乌洛托品在三氟乙酸中反应得到4-羟基-3,5-二异丙基苯甲
醛，进一步与2-氰基-N-(3-苯基丙基)乙酰胺反应得到目标产物，然而，通过上述方法虽然制备得到了2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺，但该路线收率低，反应物价格较高，且采用具有毒性、
腐蚀性的乌洛托品，不易处理，造成环境污染，不适合大规模生产。由于上述缺点，因此亟需一种操作简便、条件温和、成本合算、适于大规模生产的合成方法。
发明内容
[0005] 本发明所要解决的技术问题是为了克服已有VEGFR2选择性抑制剂SU1498，即2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺合成过程中效率低、成本较高等
缺陷，提供一种VEGFR2选择性抑制剂SU1498，即2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的制备方法及其中间体。本发明的制备方法原料易得且价格便宜，工艺简单，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，易于制备。
[0006] 一种VEGFR2选择性抑制剂SU1498，即2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的制备方法：2,6-二异丙基苯酚先转化为4-羟基-3,5-二异丙基
苯甲醛，而后与2-氰基乙酸作用得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)
丙烯酸，再加入苯丙胺得到目标产物。反应式如下：
[0007]
[0008] 其中，步骤1中所用
试剂为三氯
氧磷、N,N-二甲基甲酰胺；
[0010] 2,6-二异丙基苯酚、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺的物质的量比为1:1～1.2：1～1.2；
[0011] 所述
溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、
甲苯、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷
酮中的一种或一种以上；
[0012] 所述步骤1反应结束后还可以包括以下后处理：萃取、洗涤、重结晶、烘干中的一种或多种；其中萃取溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、叔丁基甲醚中的一种或一种以上，重结晶溶剂选择正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或一种以上。
[0013] 步骤2中优选在
离子液体中进行，所述离子液体选自三(2-羟乙基)铵
醋酸盐、2-(2-羟基乙氧基)乳酸铵、三(2-羟乙基)
甲酸铵、三(2-羟乙基)乳酸铵，优选三(2-羟乙基)铵醋酸盐；
[0014] 反应温度为60℃-100℃；
[0015] 4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛与2-氰基乙酸的物质的量比为1:1～1.2。
[0016] 步骤3中在缩合剂作用下进行，所述缩合剂选自CDI、EDCI、DIC、DCC、HOBT、DMAP、HATU、HBTU、PyBOP中的一种或多种，优选HOBT和EDCI；
[0017] 反应温度为室温；
[0018] 反应溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一种或一种以上的混合物；
[0019] (E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸、苯丙胺、HOBt、EDCI的物质的量比为1:1～2：1～2：1～2。
[0020] 本发明的合成相对于现有方法而言，具有以下优点：
[0021] (1)本发明以2,6-二异丙基苯酚为原料，先引入甲醛基，而后与2-氰基乙酸作用，最后再与苯丙胺进行酸胺缩合形成酰胺结构，为2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的合成提供了一条新的合成途径，以此方式，通过本发明的方法获得高产率和高纯度的4-氰基哌啶
盐酸。
[0022] (2)本发明反应过程中不使用具有毒性和腐蚀性的乌洛托品，以2,6-二异丙基苯酚、2-氰基乙酸、苯丙胺等为原料，原料易得，反应简便、条件温和。
[0023] (3)本发明步骤2在离子液体中进行，绿色环保、后处理简便，具有潜在的应用前景。
具体实施方式
[0024] 下面通过
实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
[0025] 实施例1
[0026]
[0027] 步骤1：4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛的合成：-10℃条件下，将三氯氧磷(15.3g，0.1mol)缓慢滴加到DMF(7.3g，0.1mol)中，搅拌10分钟，加入100mL 1，2-二氯乙烷制成溶液；将上述溶液缓慢滴加到2,6-二异丙基苯酚(16.1g，0.09mol)和50mL 1，2-二氯乙烷中，逐渐升至70℃并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，用饱和NaOAc溶液和
水水解后，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相。有机相用HCl溶液(1M)，饱和NaHCO3溶液和水分别洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。浓缩物用正庚烷/乙酸乙酯(9:1)重结晶得4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛。产率：16.7g(90％)；纯度：95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm 9.79(s,1H),7.62(s,2H),4.14(bs,1H),3.30(p,J＝6.80Hz,2H),1.28(d,J＝6.80Hz,12H)。
[0028]
[0029] 步骤2：(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸的合成：室温下，将4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛(6.1g，29.6mmol)，2-氰基乙酸(2.5g，29.6mmol)和离子液体三(2-羟乙基)铵醋酸盐，10mL)加入三颈瓶中，逐渐升至80℃并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，反应混合物用HCl溶液(1M,40毫升)酸化至pH～5，过滤，浓缩得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸(6.9g，产率85％,纯度:97％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:8.20(s,1H),7.34(s,2H),3.92(s,1H),3.00-3.20(m,2H),1.15(d,J＝7.4Hz,6H),1.13(d,J＝7.4Hz,2H)。
[0030]
[0031] 步骤3：(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的合成：室温下，依次按照下列顺序将(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸(5.08g，18.6mmol)、苯丙胺(3.27g，24.2mmol)、HOBt(3.27g，24.2mmol)、DMF(20mL)、EDCI(5.35g，27.9mmol)和三乙胺(3.76g，37.2mmol)加入三颈瓶中，并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，反应液倒入100mL
冰水，二氯甲烷萃取(100ml×2)萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，所得有机相经无水
硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残余物用经过柱(流动相：正庚烷/EtOAc 80:20)纯化得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺(6.4g，产率88％；纯度：99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:ppm 8.76(s,1H),7.78(s,2H),7.25～7.30(m,5H),5.60(s,1H),3.90(q,2H),3.17(m,J＝7.0Hz,2H),2.76(t,J＝7.0Hz,2H),2.11(m,J＝7.0Hz,2H),1.29(d,J＝7.0Hz,12H)。
[0032] 实施例2：
[0033] 步骤1：4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛的合成：-5℃条件下，将三氯氧磷(15.3g，0.1mol)缓慢滴加到DMF(7.3g，0.1mol)中，搅拌10分钟，加入100mL 1，2-二氯乙烷制成溶液；将上述溶液缓慢滴加到2,6-二异丙基苯酚(16.1g，0.09mol)和50mL 1，2-二氯乙烷中，逐渐升至50℃并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，用饱和NaOAc溶液和水水解后，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相。有机相用HCl溶液(1M)，饱和NaHCO3溶液和水分别洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。浓缩物用正庚烷/乙酸乙酯(9:1)重结晶得4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛。产率：15.8g(85％)；
[0034] 步骤2：(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸的合成：室温下，将4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛(6.1g，29.6mmol)，2-氰基乙酸(2.5g，29.6mmol)和离子液体三(2-羟乙基)甲酸铵，10mL)加入三颈瓶中，逐渐升至60℃并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，反应混合物用HCl溶液(1M,40毫升)酸化至pH～5，过滤，浓缩得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸(6.5g，产率80％)。
[0035] 步骤3：(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的合成：室温下，依次按照下列顺序将(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸(5.08g，18.6mmol)、苯丙胺(3.77g，27.9mmol)、HOBt(3.77g，27.9mmol)、DMF(20mL)、EDCI(5.35g，27.9mmol)和三乙胺(3.76g，37.2mmol)加入三颈瓶中，并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，反应液倒入100mL冰水，二氯甲烷萃取(100ml×2)萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，所得有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残余物用经过柱(流动相：正庚烷/EtOAc 80:20)纯化得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺(6.2g，产率85％；纯度：99％)。
[0036] 实施例3：
[0037] 步骤1：4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛的合成：-5℃条件下，将三氯氧磷(15.3g，0.1mol)缓慢滴加到DMF(7.3g，0.1mol)中，搅拌10分钟，加入100mL 1，2-二氯乙烷制成溶液；将上述溶液缓慢滴加到2,6-二异丙基苯酚(16.1g，0.09mol)和50mL 1，2-二氯乙烷中，逐渐升至100℃并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，用饱和NaOAc溶液和水水解后，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相。有机相用HCl溶液(1M)，饱和NaHCO3溶液和水分别洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。浓缩物用正庚烷/乙酸乙酯(9:1)重结晶得4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛。产率：13.9g(75％)；
[0038] 步骤2：(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸的合成：室温下，将4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛(6.1g，29.6mmol)，2-氰基乙酸(2.5g，29.6mmol)和离子液体三(2-羟乙基)乳酸铵，10mL)加入三颈瓶中，逐渐升至80℃并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，反应混合物用HCl溶液(1M,40毫升)酸化至pH～5，过滤，浓缩得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸(6.7g，产率83％)。
[0039] 步骤3：(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的合成：室温下，依次按照下列顺序将(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)丙烯酸(5.08g，18.6mmol)、苯丙胺(5.03g，37.2mmol)、HOBt(3.77g，27.9mmol)、DMF(20mL)、EDCI(7.13g，37.2mmol)和三乙胺(3.76g，37.2mmol)加入三颈瓶中，并于该温度下搅拌反应，TLC监测反应结束。反应毕，反应液倒入100mL冰水，二氯甲烷萃取(100ml×2)萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，所得有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残余物用经过柱(流动相：正庚烷/EtOAc 80:20)纯化得到(E)-2-氰基-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺(6.0g，产率82％；纯度：99％)。
[0040] 以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域技术人员应当理解，对本发明在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明
权利要求书所限定的范围。
