技术领域
[0001] 本
发明提供泮托拉唑(Pantoprazole)氮氧化物的制备方法。本方法通过使用2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶
盐酸盐经解盐、氧化后与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑反应生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基2-吡啶基)甲基]硫代-1H-苯并咪唑氮氧化物。
背景技术
[0002] 泮托拉唑钠倍半
水合物(Pantoprazole SodiumSesquihydrate)，化学名为5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]苯亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，其化学结构式为：
[0003]
[0004] 泮托拉唑钠是由德国百克顿药厂开发的一种用于
治疗胃肠溃疡的药物，是继奥美拉唑和兰索拉唑之后的第三个质子
泵抑制剂。于1994年在南非首次上市，2000年2月于FDA获批上市，
申请人为Wyeth制药有限公司，剂型为口服缓释片剂。当前本品已在美国、英国和德国等20多个国家获准上市。美国和欧洲药典中收录的泮托拉唑钠的杂质分别为杂质A、B、C、D+F及杂质E，中国药典仅收录杂质氧化降解杂质。
[0005] 基于当前一致性评价工作的总则，
原料药的
质量控制对药品的安全性产生直接的影响。而基因毒杂质的研究作为质量研究工作中重要的组成部分之一越来越受到研发机构及药品生产企业的重视，因此，我们按照当前市场供应的泮托拉唑倍半水合物的制备工艺路线(Scheme1)对可能存在于泮托拉唑钠倍半水合物原料药中的基因毒杂质进行了分析，并采用实验室简便易行，经济环保的制备工艺合成了泮托拉唑钠倍半水合物的关键基因毒杂质。
[0006] 泮托泮托拉唑钠倍半水合物制备路线(Scheme 1)：
[0007]
[0008] 2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑发生缩合反应获得的硫醚中间体再经氧化、成盐制备泮托拉唑钠倍半水合物。
[0009] 基因毒性杂质对DNA存在潜在的破坏作用，为保证药物的安全性，对泮托拉唑钠工艺过程中可能潜在的基因毒性杂质进行分析，按照国家食品药品监督管理总局药品审评中心的
马磊发表在《中国新药杂志》的《遗传毒性杂质的警示结构》一文，泮托拉唑钠结构中的吡啶环N
原子在氧化反应步骤中会发生氧化反应，生成泮托拉唑氮氧化物(见如下结构式)，该化合物属于基因毒性物质。基于当前我国仿制药研发对基因毒性杂质的要求，按照ICH M7对基因毒性警示结构的最大日服量的计算方法计算，该杂质不得过18ppm。因此，对该杂质的研究及评价对保证泮托拉唑钠原料药的安全性尤为重要。
[0010]
[0011] USP40.0及EP9.0中收录的泮托拉唑钠倍半水合物的6个已知杂质为：impurity A、impurityB、impurity C、impurity D、impurityE、impurity F，中国药典2015版药典规定了杂质impurityA，详细的结构见scheme 2。上述药典都未规定泮托拉唑氮氧化物检测，但其作为基因毒性杂质，亟需有效方法检测和在合成过程中尽量减少其含量。
[0012]
[0013] 杂质对照品的获取途径对质量研究的开展及药物研发的成本的控制具有显著的影响，尤其是在一定的工艺条件下衡量产生的杂质，常规的柱层析或者结晶、制备液相进行分离制备，往往需要较大的人
力及物力的投入，大大增加了人力、资源成本，经由杂质对照品提供单位的或者对时限不能保证，或者大幅增加研发成本。目前有些杂质对照品存在难以制备，或得率低等问题，获得高纯度的对照品难度巨大，作为泮托拉唑氮氧化物目前还没有特别好的制备方法获得，难以符合一致性评价中对照品需求，本发明针对这一现状，提出一种高效，绿色制备方法，该方法简单，步骤少，条件温和，得率高，纯度好。
发明内容
[0014] 本发明的目的在于通过经济绿色的方法制备获得泮托拉唑钠倍半水合物的基因毒性杂质泮托拉唑氮氧化物，操作简便，条件温和，产品纯度高。
[0015] 基于我们对泮托拉唑钠制备工艺的认知，我们设计了一种简便易实施，且能高纯度获得该杂质对照品的方法，具体的反应路线见Scheme 3：
[0016] 一种制备泮托拉唑氮氧化物的方法，按照如下步骤实现：
[0017]
[0018] (1)2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐为原料与间氯过氧苯
甲酸反应，氧化制备吡啶氮氧化物；
[0019] (2)吡啶氮氧化物与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑反应生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基2-吡啶基)甲基]硫代-1H-苯并咪唑氮氧化物。
[0020] 进一步来说：
[0021] 所述的一种泮托拉唑氮氧化物的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：
[0022] (1)反应容器中加入2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐，氢氧化钠水溶液，搅拌30分钟，静置分层，获得油状物；
[0023] (2)将步骤(1)中得到的淡黄色油状物用
溶剂溶解，降至一定
温度加入间氯过氧
苯甲酸，加毕，保温搅拌反应2小时，反应完成后，加入焦亚
硫酸钠水溶液洗涤，分液，二氯甲烷相减压蒸馏获得棕色油状物；
[0024] (3)将步骤(2)中获得的棕色油状物用溶剂溶解，加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，0～10℃加入氢氧化钠水溶液，加毕，0～10℃反应2小时；反应毕，调节pH约6，0～10℃析晶2小时，抽滤，获得泮托拉唑氮氧化物；再经
有机溶剂精制，得类白色粉末。
[0025] 所述的一种泮托拉唑氮氧化物的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中反应温度为-30～40℃，其中优选-10～20℃，最优选0～10℃；
[0026] 所述的一种泮托拉唑氮氧化物的制备方法，其特征是，所述步骤(2)
氧化剂间氯过氧苯甲酸与2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶的摩尔比为0.5～5：1，优选0.9～2.0：1，最优选1.5～2.0：1；
[0027] 所述的一种泮托拉唑氮氧化物的制备方法，其特征是，所述步骤(3)所述精制溶剂为结晶溶剂为C3～C10
酮类、醚类、酯类溶剂中的一种或其几种的混合。其中优选C3～C10酮类，最优选丙酮及丁酮。
[0028] 有益效果
[0029] 1、本发明的创新点：
[0030] 基因毒性杂质的研究对药物安全性评价至关重要，涉及到患者的用药安全。本发明着重研究了泮托拉唑钠原料药中可能存在的基因毒性杂质泮托拉唑氮氧化物的制备工艺，利用泮托拉唑钠制备工艺使用的起始物料的结构特性，设计了简便易行的泮托拉唑钠氮氧化物的制备工艺路线，规避了常规的实验室富集杂质样品，通过柱层析或者制备液相等手段获取杂质对照品的，大大节省了生产成本，提高了杂质对照品获取的便宜性。
[0031] 2、通过简单可行的氧化方法先氧化获得2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶氮氧化物，再与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑发生缩合，精制获得纯度较高的泮托拉唑氮氧化物，制备方法简便已操作。该工艺路线的关键步骤为氮氧化物的制备，反应温度及氧化剂的选择对产品纯度及收率有较大的影响。
[0032] 3、合成泮托拉唑氮氧化物可以用于泮托拉唑钠倍半水合物杂质的定性及定量分析，根据ICH M7要求控制该杂质在泮托拉唑钠倍半水合物中的限度，有助于保证原料药的安全性。
[0033] 4、
现有技术可知泮托拉唑氮氧化物获得只能通过泮托拉唑钠制备过程分离泮托拉唑氮氧化物，该方法存在分离难度大，成本高，因此采用合成方式适合市场需求；该本发明方法暂无文献报道，我公司开发该路线为首次报道，该路线绿色，收率高，降低研发单位杂质获取的难度，帮助企业节省研发成本。
附图说明
[0034] 附图1为
实施例1获得的泮托拉唑氮氧化物的MS图谱；其中A为正离子
信号谱图B为负离子信号谱图。
[0035] 附图2为实施例1获得的泮托拉唑氮氧化物的HPLC图谱。
[0036] 附图3为实施例1获得的泮托拉唑氮氧化物的1H-NMR图谱。
[0037] 附图4为实施例1获得的泮托拉唑氮氧化物的13C-NMR图谱。
具体实施方式
[0038] 实施例1
[0039] (1)于25ml反应瓶中加入20％氢氧化钠化合物(10ml，5mmol)，加入2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(1g，4.4mmol)，搅拌30分钟，静置分层，弃去上层水相，保留下层淡黄色油状物；
[0040] (2)步骤(1)中的油状物用二氯甲烷(20ml)溶解，降温至2℃，加入分批加入间氯过氧苯甲酸(1.5g，7.4mmol)，加毕，0～10℃反应2小时。反应毕，使用焦亚硫酸钠溶液洗涤反应液，分层。减压蒸除二氯甲烷，获得棕色油状物；
[0041] (3)步骤(2)中的棕色油状物中加入甲醇(20ml)，搅拌溶清，加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，降温至0～10℃，加入20％氢氧化钠水溶液(22ml)，加毕，0～10℃反应2小时。反应毕，调节pH 6，0～10℃析晶2小时，抽滤，获得泮托拉唑氮氧化物粗品，干燥，获得1.60g类白色粉末，收率94.7％。
[0042] (4)步骤(3)获得的泮托拉唑氮氧化物粗品(500mg)，加至乙腈20ml中，加热溶清，降温至20～30℃，搅拌析晶1小时，抽滤，干燥，得泮托拉唑氮氧化物精制品435mg，收率87.0％，纯度99.97％，其质谱图见图1A和B。
[0043] 实施例2
[0044] (1)于25ml反应瓶中加入10％
碳酸
钾水溶液(10ml)，加入2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(0.5g，2.2mmol)，搅拌30分钟，静置分层，弃去上层水相，保留下层淡黄色油状物；
[0045] (2)步骤(1)中的油状物用四氢呋喃(15ml)溶解，降温至5℃，加入分批加入间氯过氧苯甲酸(0.8g，3.9mmol)，加毕，0～10℃反应2小时。反应毕，使用
硫代硫酸钠溶液洗涤反应液，分层。减压蒸除四氢呋喃，获得浅黄色油状物；
[0046] (3)步骤(2)中的浅黄色油状物中加入四氢呋喃(15ml)，搅拌溶清，加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，加入20％氢氧化钠水溶液(11ml)，加毕，20～30℃反应2小时。反应毕，调节pH 6，降温至0～10℃析晶2小时，抽滤，获得泮托拉唑氮氧化物粗品，干燥，获得0.77g类白色粉末，收率91.7％，纯度99.53％。
[0047] (4)步骤(3)获得的泮托拉唑氮氧化物粗品(500mg)，加至丙酮10ml中，20～30℃打浆1小时，抽滤，干燥，得泮托拉唑氮氧化物精制品462mg，收率92.4％，纯度99.56％。
