作为CXC趋化因子受体拮抗剂的3,4－二取代的马来酰亚胺化合物
阅读：424发布：2021-02-09
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1.一种式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物
其中：
R1是选自H，芳基、杂芳基、烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、 杂环烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，它们可任选地被选自以下基 团的一个或多个取代基取代：
a)H，
b)卤素，
c)CF3，
d)COR13，
e)OH，
f)NR13R14，
g)NO2，
h)氰基，
i)-Si(烷基)，
j)-Si(芳基)，
k)SO2OR13，
l)CO2R13，
m)CONNR13R14，
n)SO2NR13R14，
o)SO2R13，
p)-OR13，
r)-NR13R14，
s)-O(C＝O)R13，
t)-O(C＝O)NR13R14，
u)-NR13COR14和
A是选自以下基团：
(1)
和
(2)
和
其中A基团的以上的环被1-6个独立选自R9基团的取代基取代；
(3)
和
其中以上A基团的一个或两个环被1-6个独立选自R9基团的取代基取 代；
(4)
和
其中以上A基团的苯环被彼此独立地选自R9基团的1-3个取代基取 代；和
(5)
和
B是选自以下基团：
和
n是0至6；
p是1至5；
x是O、NH或S；
z是1至3；
R2选自以下基团：氢，OH，-C(O)OH，-SH，-SO2NR13R14，-NHC(O)R13， -NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，，-NR13R14，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OH， -S(O2)OH，-OC(O)R13，未被取代的杂环酸性官能基，取代的杂环酸性官能基； 其中在取代的杂环酸性官能基上有1-6个取代基，各取代基独立地选 自构成R9基的基团；
各R3和R4独立地选自以下基团：氢，氰基，卤素，烷基，烷氧基， -OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NHR17， -C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-SO(t)R13，-C(O)NR13OR14，未被取代的或取 代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，
和
其中在取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团， 而在取代的杂芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团；
各R5和R6彼此相同或不同，独立地选自以下基团：氢，卤素，烷 基，烷氧基，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13， -C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-C(O)NR13R14，氰基，未被取的或取代的芳 基，和未被取代的或取代的杂芳基；其中取代的芳基上有1-6个取代 基，各取代基独立地选自R9基团，而在取代的杂芳基上有1-6个取代 基，各取代基独立地选自R9基团；
备R7和R8独立地选自以下基团：H，未被取代的或取代的烷基，未 被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的或 取代的芳烷基，未被取代的或取代的杂芳烷基，未被取代的或取代的 环烷基，未被取代的或取代的环烷基烷基，-CO2R13，-CONR13R14，炔基， 链烯基和环烯基；其中在被取代的R7和R8基团上有一个或多个(例如 1至6个)取代基，各取代基独立地选自以下基团：
a) 卤素，
b) -CF3，
c) -COR13，
d) -OR13，
e) -NR13R14，
f) -NO2，
g) -CN，
h) -SO2OR13，
i) -Si(烷基)3，其中各烷基独立选择，
j) -Si(芳基)3，其中各芳基独立选择，
k) -(R13)2R14Si，其中各R13独立选择，
l) -CO2R13，
m) -C(O)NR13R14，
n) -SO2NR13R14，
o) -SO2R13，
p) -OC(O)R13，
q) -OC(O)NR13R14，
r) -NR13C(O)R14，和
s) -NR13CO2R14；
(氟烷基是被卤素取代的烷基的一个非限制性实例)；
R8a是选自氢，烷基，环烷基和环烷基烷基；
各R9独立地选自以下基团：
a) -R13，
b) 卤素，
c) -CF3，
d) -COR13，
e) -OR13，
f) -NR13R14，
g) -NO，
h) -CN，
i) -SO2R13，
j) -SO2NR13R14，
k) -NR13COR14，
l) -CONR13R14，
m) -NR13CO2R14，
n) -CO2R13，
o)
p)被一个或多个-OH基团取代的烷基，
q)被一个或多个-NR13R14基团取代的烷基，和
r)-N(R13)SO2R14；
各R10和R11独立地选自R13基团，卤素，-CF3，-OCF3，-NR13R14， -NR13C(O)NR13R14，OH，
-C(O)OR13，-SH，-S(O)tNR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14， -NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13和氰基；
R12是选自以下基团：氢，-C(O)OR13，未被取代的或取代的芳基， 未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代 的或取代的环烷基，未被取代的或取代的烷基，未被取代的或取代的 环烷基烷基，以及未被取代的或取代的杂芳基烷基基团；其中在被取 代的R12上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团；
各R13和R14独立地选自以下基团：H，未被取工的或取代的烷基， 未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的 或取代的芳烷基，未被取代的或取代的杂芳基烷基，未被取代的或取 代的环烷基，未被取代的或取代的环烷基烷基，未被取代的或取代的 杂环基，未被取代的或取代的氟烷基，以及未被取代的或取代的杂环 烷基烷基(其中“杂环烷基”指杂环基)；其中在取代的R13和R14基 团上有1-6个取代基，各取代基独立地选自以下基团：烷基，-CF3， -OH，烷氧基，芳基，芳烷基，氟烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基， 杂芳基烷基，-N(R40)2，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-S(O)tNR15R16， -C(O)R15，-SO2R15，条件是，R15不是氢、卤素和-NHC(O)NR15R16；或者 R13和R14与它们在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中所连接的氮一 起形成一个未被取代的或取代的饱和杂环(优选3-7元杂环)，该环 可任选地含另外一个选自O、S和NR12的杂原子，其中在被取代的成环 R13和R14基团上有1-3个取代基(即，在R13和R14基团与它们所结合的 氮一起形成的环上有1-3个取代基)，各取代基独立地选自以下基团： 烷基，芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳烷基，氟烷基， 环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氨基，-C(O)OR15， -C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，条件是，R15不是H、 -NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素和杂环链烯基；
各R15和R16独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基；
R17是选自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；
R18是选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；
各R19和R20独立地选自烷基，芳基和杂芳基；
R30是选自烷基，环烷基，-CN，-NO2或-SO2R15，条件是，R15不是 氢；
各R31独立地选自以下基团：未被取代的烷基，未被取代的或取代 的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，以及未被取代的或取代的环烷 基；其中在被取代的R31基团上有1-6个取代基，各取代基独立地选自 烷基、卤素和-CF3；
各R40独立地选自H，烷基和环烷基；以及
t是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中A是选自：
(1)未被取代的或取代的以下基团：
和
(2)
3.权利要求1的化合物，其中A是：
4.权利要求1的化合物，其中A是：
R7是H，R8是烷基。
5.权利要求1的化合物，其中A是：
6.权利要求1的化合物，其中A是选自以下基团：
和
7.权利要求1的化合物，其中A是选自以下基团：
和
8.权利要求1的化合物，其中B是选自以下基团：
和
9.权利要求1的化合物，其中B是选自以下基团：
和
10.权利要求1的化合物，其中B是：
11.权利要求1的化合物，其中B是：
其中R2是-OH，R13和R14独立地选自H和烷基。
12.权利要求1的化合物，其中B是：
其中R11是H。
13.权利要求1的化合物，其中B是：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H。
14.权利要求1的化合物，其中B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H。
15.权利要求1的化合物，其中B是：
其中R11是H。
16.权利要求1的化合物，其中B是：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H。
17.权利要求1的化合物，其中B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H。
18.权利要求1的化合物，其中R1是选自H、烷基、芳基和环烷基。
19.权利要求1的化合物，其中R1是选自H、甲基、苯基和环己基。
20.权利要求1的化合物，其中
(1)式I中的取代基A是选自以下基团：
(a)
和
其中上述各环是未被取代的，或是被独立选自H、F、Cl、Br、烷基、 环烷基和-CF3的1-3个取代基取代；R7是选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、 乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8是H；和
(b)
其中R7是选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔 丁基；R8是H；R8a与对于式I的定义相同；和
(2)式I中的取代基B是选自以下基团：
和
其中：
R2是选自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3是选自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13和-C(O)OR13；
R4是选自H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5是选自H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6是选自H、烷基和-CF3；
R11是选自H、卤素和烷基；
各R13和R14独立地选自H、甲基、乙基和异丙基；或者 R13和R14与它们在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14，-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14等基团中所连接的氮合起来形成一个未被取代的或者取代的饱和杂环 (优选3-7元环)，该环可任选地另含一个选自O、S或NR18的杂原子， 其中R18是选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20， 各R19和R20独立地选自烷基、芳基和杂芳基，其中在被取代的成环的 R13和R14基团上有1-3个取代基，各取代基独立地选自以下基团：烷基、 芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟烷基、环烷 基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、 -SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是，R15不是H、-NHC(O)NR15R16和卤素；其中各R15和R16独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基 和杂芳基。
21.权利要求1的化合物，其中：
(1)式I中的取代基A是选自以下基团：
和
(2)式I中的取代基B是选自以下基团：
和
其中：
R2是OH；
R3是选自-SO2NR13和-CONR13R14；
R4是选自H、-CH3和-CF3；
R5是选自H氰基；
R6是选自H、-CH3和-CF3；
R11是H；
R13和R14独立地选自H和甲基。
22.权利要求1的化合物，其中：
A是选自：
和
B是：
其中：
R2是-OH；
R3是CONR13R14；
R4是选自H、CF3和CH3；
R5是H和氰基；
R6是选自H、CH3和CF3；
R13和R14是甲基。
23.权利要求1的化合物，该化合物是选自：
和
24.权利要求1的化合物，该化合物是选自：
和
25.具有以下化学式的权利要求1化合物：
26.具有以下化学式的权利要求1化合物：
27.具有以下化学式的权利要求1化合物：
28.具有以下化学式的权利要求1化合物：
29.具有以下化学式的权利要求1化合物：
30.具有以下化学式的权利要求1化合物：
31.具有以下化学式的权利要求1化合物：
32.具有以下化学式的权利要求1化合物：
33.权利要求1的化合物，该化合物选自实施例500至697和702 至741的最终化合物。
34.含有权利要求1的化合物及其可药用载体的药用组合物。
35.一种对需要治疗的患者治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中 该趋化因子与CXCR2和/或CXCR1受体相结合，所述方法包括对患者施 用治疗有效量的权利要求1化合物或其可药用盐或溶剂化物。
36.一种对需要治疗的患者治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中 该趋化因子与CXC受体结合，所述方法包括对患者施用治疗有效量的 权利要求1化合物。
37.权利要求35的方法，其中该趋化因子介导的疾病是选自：牛 皮癣、特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸道疾 病、关节炎、肠炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内 毒素休克、革兰阴性脓毒症、毒性休克综合症、中风、心肾再灌注损 伤、血管球性肾炎、血栓形成、阿尔茨海默病、移植物抗宿主反应、 同种异体移植排斥、疟疾、急性呼吸窘迫综合症、延迟型超敏反应、 动脉粥样硬化、脑与心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化症、再狭窄、 血管生成、骨质疏松、齿龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、 HIV(即，艾滋病)、卡波济肉瘤伴随病毒、脑膜炎、囊性纤维变性、 早产、咳嗽、瘙痒、多器官机能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛 皮癣关节炎、疱疹、脑炎、中枢神经系统脉管炎、创伤性脑损伤、中 枢神经系统肿瘤、蛛网膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、超敏反 应、结晶诱发关节炎、急性和慢性胰腺炎、急性酒精中毒肝炎、坏死 性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管形成眼病、眼炎、早产儿视网膜病变、 糖尿病视网膜病变、黄斑变性(优选湿型)和角膜新血管形成、多肌 炎、脉管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气 道阻塞、气道反响过强、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管 炎、慢性支气管炎、肺原性心脏病、咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳 酸血症、膨胀过度、血氧过少、组织内氧过多诱发的炎症、缺氧、手 术性肺体积减小、肺纤维变性、肺动脉高血压、右心室肥大、与连续 非卧床腹膜透析(CAPD)有关的腹膜炎、粒细胞埃立克体病、类肉瘤 病、小气道病、通风与血流灌注比值失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精 中毒肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、移植物再灌注损伤和早期移植。
38.一种对需要治疗的患者治疗癌症的方法，所述方法包括对患者 施用治疗有效量的权利要求1化合物。
39.一种对需要治疗的患者治疗癌症的方法，所述方法包括对患者 施用治疗有效量的权利要求1化合物，并施用治疗有效量的至少一种 已知的抗癌药和/或放射治疗。
40.权利要求39的方法，其中的抗癌药是选自烷化剂、抗代谢药、 天然产物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管生成剂和甾族化合物(包 括合成的类似物)，以及合成药物。
41.一种对需要治疗的患者抑制血管生成的方法，该方法包括对患 者施用抑制血管生成数量的权利要求1化合物。
42.一种对需要治疗的患者抑制血管生成的方法，该方法包括对患 者施用抑制血管生成数量的权利要求1化合物，并服用有效数量的至 少一种已知的抗血管生成化合物。
43.权利要求42的化合物，其中该已知的抗血管生成化合物是选 自：马立马司他、AG3340、Co1-3、新伐司他、BMS-275291、沙利度 胺、角鲨胺、内皮生长抑素、SU-5416、SU-6688、干扰素-α、抗-VEGF 抗体、EMD121974、CAI、白介素-12、IM862、血小板因子-4、Vitaxin、 血管生成抑素、苏拉明、TNP-470、PTK-787、ZD-6474、ZD-101、Bay 129566、CGS27023A、VEGF受体激酶抑制剂、泰索帝和泰素(紫杉醇 注射液)。
44.一种对需要治疗的患者治疗疾病的方法，其中该疾病是选自： 齿龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济肉瘤伴生病 毒和动脉粥样硬化，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合 物。
45.权利要求35的方法，其中趋化因子介导的疾病是血管生成性 眼病。
46.权利要求45的方法，其中血管生成性眼病是选自：眼炎，早 产儿视网膜病变，糖尿病视网膜病变，黄斑变性(优选湿型)和角膜 新血管形成。
47.权利要求41的方法，其中肿瘤类型是黑素瘤、胃癌或非小细 胞肺癌。
48.一种对需要治疗的患者抑制血管生成的方法，该方法包括对患 者施用血管生成抑制数量的权利要求1化合物，并施用至少一种已知 的抗癌药和/或放射治疗。
49.权利要求48的方法，其中的抗癌药是选自烷化剂、抗代谢药、 天然产物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管生成药和甾族化合物(包 括合成的类似物)及合成药物。
50.权利要求49的方法，其中的抗血管生成药是选自：马立马司 他、AG3340、Co1-3、新伐司他、BMS-275291、沙利度胺、角鲨胺、 内皮生长抑素、SU-5416、SU-6688、干扰素-α、抗-VEGF抗体、 EMD121974、CAI、白介素-12、IM862、血小板因子-4、Vitaxin、血 管生成抑素、苏拉明、TNP-470、PTK-787、ZD-6474、ZD-101、Bay 129566、CGS27023A、VEGF受体激酶抑制剂、泰索帝和泰素(紫杉醇 注射液)。
51.一种式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物：
其中：
R1是选自：H，芳基，杂芳基，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷 基，杂环烷基，环烷基烷基和杂环烷基烷基；它们可任选地被选自以 下基团的一个或多个取代基取代：
a)H，
b)卤素，
c)CF3，
d)COR13，
e)OH，
f)NR13R14，
g)NO2，
h)氰基，
i)-Si(烷基)，
j)-Si(芳基)，
k)SO2OR13，
l)CO2R13，
m)CONR13R14，
n)SO2NR13R14，
o)SO2R13，
p)-OR13，
r)-NR13R14，
s)-O(C＝O)R13，
t)-O(C＝O)NR13R14，
u)-NR13COR14和
v)-NR13CO2R14；
A是选自以下基团：
m＝1-5
n＝0-4
x＝C，O，N，S
n＝0-6
和
B是选自以下基团的任选取代的芳基或杂芳基：
和
其中：
R2是选自氢、OH、C(O)OH、SH、SO2NR13R14、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、 NHSO2R13、NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)NHOR13、C(O)NR13OH、OC(O)R13和 任选取代的碳环或杂环酸性官能基，条件是，如果R2是SO2NR13R14，则 R13和R14中至少一个必须是氢；
R3和R4独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、CF3、OCF3、NO2、 C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、SO(t)R13、C(O)NR13OR14、
氰基、任选取代的芳基和杂芳基，其中在任选取在的基团上的取代基 独立地选自构成R9取代基的基团；
R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、 C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、氰基以及任选取 代的芳基或杂芳基，其中在任选取代的基团上的取代基独立地选自构 成R9取代基的基团；
R7和R8相同或不同，独立地选自H，任选取代的或未被取代的烷 基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、CO2R13、 CONR13R14、氟烷基、炔基、链烯基、炔基烷基、链烯基烷基和环烯基， 其中在被取代的基团上的取代基是选自以下基团：
a)H，
b)卤素，
c)CF3，
d)COR13，
e)OH，
f)NR13R14，
g)NO2，
h)氰基，
i)-Si(烷基)，
j)-Si(芳基)，
k)SO2OR13，
l)CO2R13，
m)CONR13R14，
n)SO2NR13R14，
o)SO2R13，
p)-OR13，
r)-NR13R14，
s)-O(C＝O)R13，
t)-O(C＝O)NR13R14，
u)-NR13COR14和
v)-NR13CO2R14；
各R9独立地选自以下基团：
a)R13；
b)卤素；
c)-CF3；
d)-COR13；
e)-OR13；
f)-NR13R14；
g)-NO2；
h)-CN；
i)-SO2R13；
j)-SO2NR13R14；
k)-NR13COR14；
l)-CONR13R14；
m)-NR13CO2R14；
n)CO2R13，和
R10和R11独立地选自氢，卤素，CF3，OCF3，NR13R14，NR13C(O)NR13R14， OH，C(O)OR13，SH，SO(t)NR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，NHSO2NR13OR14， NHSO2NR13R14，NHSO2R13，C(O)NR13R14，C(O)NR13OR14，OC(O)R13和氰基；
R12是氢，OC(O)R13，或是任选取代的芳基、杂芳基、芳烷基、环 烷基、烷基、环烷基烷基或杂芳基烷基；
R13和R14相同或不同，各自独立地选自H，任选取代的或未被取代 的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基 和氟烷基，或者R13和R14合起来形成一个含有1-2个选自O、S和N的 杂原子的任选取代的3-7元杂环，其中在任选取代的基团上的取代基 是选自H、烷基、芳基、芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳 基、杂芳基烷基、氨基、羰基和卤素；
t是1或2。
52.权利要求51的化合物，其中：
A是选自以下基团：
和
其中：
R7是选自H，CF3，氟烷基，烷基，环烷基；
R8是选自H，烷基或氟烷基，
R9是选自H、F、Cl、Br、CF3、烷基或氟烷基；
53.权利要求1至33中任一项的化合物在制造用于治疗权利要求 35-50中任一项的疾病的药物中的应用。
54.权利要求1-33、51和52中任一项的化合物在制造用于治疗权 利要求35-50中任一项的疾病的药物中的应用。
技术领域
本发明涉及新的取代的马来酰亚胺化合物，含有该化合物的药物 组合物，以及该化合物在治疗CXC趋化因子介导的疾病中的应用。
背景技术
趋化因子是许多种细胞释发出的趋化性细胞因子，用以将巨噬细 胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性白细胞和内皮细胞 吸引到发炎和肿瘤生长的部位。有两大类趋化因子：CXC趋化因子和 CC趋化因子。该分类取决于头两个半胱氨酸是被单个氨基酸分开(CXC 趋化因子)，还是彼此相邻(CC趋化因子)。CXC趋化因子包括白介 素-8(IL-8)、嗜中性白细胞活化蛋白-1(NAP-1)、嗜中性白细胞活 化蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、 MIG和PF4。CC趋化因子包括RANTES、MIP-1α、MIP-2β、单核细胞趋 化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸性粒细胞趋化蛋白。趋化 因子家族的各个成员已知被至少一种趋化因子受体结合，其中CXC趋 化因子一般被多种CXCR类受体结合，而CC趋化因子则被多种CCR类 受体结合。例如，IL-8是被CXCR-1和CXCR-2受体结合。
因为CXC-趋化因子促进嗜中性白细胞的累积和活化，所以这些趋 化因子与许多急性和慢性炎症有关，包括牛皮癣和类风湿性关节炎。 Baggiolini et al.，FEBS Lett.307，97(1 992)；Miller et al.，Crit.Rev.Immunol.12，17 (1992)；Oppenheim et al.，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz et al.，J.Clin. Invest.87，463(1991)；Miller et al.，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely et al.，Lancet 341，643(1993).
包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在内的ELRCXC 趋化因子(Strieter等，1995 JBC 270P 27348-57)还与诱发肿瘤 血管生成(新血管生长)有关。所以这些趋化因子据信都是通过结合 到7跨膜G-蛋白偶合的受体CXCR2(也称作IL-8RB)上发挥其作用， 而IL-8还与CXCR1(也称作IL-8RA)结合。因此，它们的血管生成活 性是由于结合并激活邻近血管中表达在血管内皮细胞(EC)表面上的 CXCR2，而且IL-8可能还结合并激活CXCR1。
很多不同类型的肿瘤都显示出产生ELRCXC趋化因子，而且它们的 产生与一种更具攻击性的表型(Inoue等，2000 clin.Cancer Res.6p.2104-2119)和不良的预后(Yoneda等，1998 J.Nat.Cancer Inst.90 p.447-454)相关。趋化因子是强有力的趋化性因子，而且 ELRCXC趋化因子已显示会诱发EC趋化性。因此，这些趋化因子多半 会诱发内皮细胞朝向其在肿瘤内的产生位点的趋化作用。这可能在肿 瘤诱发血管生成中是一个关键步骤。CXCR2抑制剂或者CXCR2与CXCR1 的双重抑制剂会抑制ELRCXC趋化因子的血管生成活性，从而阻断肿瘤 的生长。这种抗肿瘤活性已经由对于IL-8(Arenberg等，1996，J.Clin. Invest.97 p.2792-2802)、ENA-78(Arenberg等，1998，J.Clin Invest 102p 465-72)和GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Bilolgy 2000 67 p53-62)的抗体得到证实。
很多肿瘤细胞还显示出表达CXCR2，因此肿瘤细胞当分泌ELRCXC 趋化因子时也可以刺激其自身的生长。于是，除了减少血管生成之外， CXCR2的抑制剂可以直接抑制肿瘤细胞的生长。
因此，CXC-趋化因子受体代表了发展新的消炎和抗肿瘤药物的有 希望的对象。
仍然需要能够调制在CXC-趋化因子受体上的活性的化合物。例 如，与IL-8的产生增多(这是嗜中性白细胞和T细胞亚组进入发炎部 位的趋化性和肿瘤生长的原因)有关的病症将会因作为IL-8受体结合 抑制剂的化合物受益。
发明概要
本发明提供式(1)表示的新颖化合物
或其可药用盐或溶剂化物，其中R1、A和B的定义如下。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物中α-趋化因子介导的疾病的方 法，该方法包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的至少一种(通常 是一种)式(1)化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗哺乳动物中由趋化因子介导的疾病的方 法，其中该趋化因子与CXCR2和/或CXCR1受体相结合，所述方法包括 对需要治疗的患者施用治疗有效量的至少一种(通常是一种)式(1) 化合物。
本发明还提供一种治疗哺乳动物中由趋化因子介导的疾病的方 法，其中该趋化因子与CXC受体结合，所述方法包括对需要治疗的患 者施用治疗有效量的至少一种(通常是一种)式I化合物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，该方 法包括向患者施用有效数量的至少一种(通常是一种)式I化合物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，该方 法包括向患者施用有效数量的至少一种(通常是一种)式I化合物， 并施用至少一种已知的抗癌药物和/和放射治疗。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，该方 法包括向患者施用有效数量的至少一种(通常是一种)式I化合物， 并施用至少一种已知的抗癌药物和/或放射治疗，其中该抗癌药物是选 自烷化剂、抗代谢药、天然产物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管 生成药和甾族化合物(包括合成的类似物)，以及合成药物。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，包括向需要治疗的患者同时 或顺序地施用治疗有效量的(a)至少一种(通常是一种)式I化合物， 和(b)至少一种选自以下的抗癌药物：微管作用剂、抗肿瘤药、抗血 管生成药、VEGF受体激酶抑制剂、对抗VEGF受体的抗体、干扰素， 以及放疗。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，该方 法包括向患者施用至少一种(通常一种)式I化合物和与其组合的至 少一种(通常一种)抗肿瘤药，该抗肿瘤药是选自：吉西他滨、紫杉 醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(Cytoxan)、替莫 唑胺和长春新碱。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，包括同时或顺序地施用有效 数量的(a)至少一种(通常一种)式(I)化合物，和(b)微管作用 剂(例如紫杉醇)。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，包括 向该患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(通常一种)式I化合物 及同时或顺序施用的(b)至少一种(通常一种)选自以下的药物：(1) 抗肿瘤药，(2)微管作用剂，和(3)抗血管生成药。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管生成的方法，该方 法包括对患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管生成的方法，该方 法包括对患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物，其 中肿瘤类型是黑素瘤、胃癌或非小细胞肺癌。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管生成的方法，该方 法包括对患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物，并 施用至少一种已知的抗癌药物和/或放射治疗。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管形成的方法，该方 法包括对患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物，并 施用至少一种已知的抗癌药物和/或放射治疗，其中该抗癌药是选自烷 化剂、抗代谢药、天然产物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管生成 药和甾族化合物(包括合成的类似物)，以及合成药物。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管生成的方法，该方 法包括向患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物，并 施用至少一种已知的抗癌药物和/或放射治疗，其中该抗癌药物是选自 烷化剂、抗代谢药、天然产物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管生 成药和甾族化合物(包括合成的类似物)及合成药物，该抗血管生成 药是选自：马产马司他、AG 3340、Co1-3、新伐司他、BMS-275291、 沙利度胺、角鲨胺、内皮生长抑素、SU-5416、SU-6668、干扰素-α、 抗-VEGF抗体、EMD121974、CAI、白介素-12、IM 862、血小板因子- 4、Vitaxin(整合素αvβ3单抗)、血管生长抑素、苏拉明、TNP-470、 PTK-787、ZD-6474、ZD-101、Bay 129566、CGS 27023A、VEGF受体 激酶抑制剂、泰索帝和泰素(紫杉醇注射液)。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管生成的方法，该方 法包括向患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物，并 施用至少一种已知的抗血管生成化合物。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管生成的方法，该方 法包括对患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种)式I化合物， 并施用至少一种已知的抗血管生成化合物，其中该已知的抗血管形成 化合物是选自：马立马司他、AG3340、Co1-3、新伐司他、BMS-275291、 沙利度胺、角鲨胺、内皮生长抑素、SU-5416、SU-6 68 8、干扰素-α、 抗-VEGF抗体、EMD121974、CAI、白介素-12、IM862、血小板因子-4、 Vitaxin、血管生成抑素、苏拉明、TNP-470、PTK-787、ZD-6474、 ZD-101、Bay 129566、CGS 27023A、VEGF受体激酶抑制剂、泰索帝 和泰素(紫杉醇注射液)。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者的以下疾病的方法：齿龈 炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济肉瘤伴生病毒和 动脉粥样硬化，该方法包括向患者施用治疗有效量的至少一种(通常 一种)式I化合物。
本发明还提供一种对于需要治疗的患者治疗血管生成性眼病(例 如眼炎，如眼色素层炎，早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病、黄斑 变性(优选湿型)和角膜新血管形成)的方法，该方法包括对患者施 用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物。
本发明还提供一种对需要治疗的患者治疗以下疾病的方法：牛皮 癣、特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸道疾病、 关节炎、肠炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内毒素 休克、革兰阴性脓毒症、毒性休克综合症、中风、心肾再灌注损伤、 血管球性肾炎、血栓形成、阿尔茨海默病、移植物抗宿主反应、同种 异体移植排斥、疟痰、急性呼吸窘迫综合症、延迟型超敏反应、动脉 粥样硬化、脑与心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化症、再狭窄、血管 生成、骨质疏松、齿龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV(即， 艾滋病)、卡波济肉瘤伴随病毒、脑膜炎、囊性纤维变性、早产、咳 嗽、瘙痒、多器官机能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮癣关节 炎、疱疹、脑炎、中枢神经系统脉管炎、创伤性脑损伤、中枢神经系 统肿瘤、蛛网膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、超敏反应、结晶 诱发关节炎、急性和慢性胰腺炎、急性酒精中毒肝炎、坏死性小肠结 肠炎、慢性窦炎、血管形成眼病、眼炎、早产儿视网膜病变、糖尿病 视网膜病变、黄斑变性(优选湿型)和角膜新血管形成、多肌炎、脉 管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气道阻塞、 气道反响过强、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性 支气管炎、肺原性心脏病、咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、 膨胀过度、血氧过少、组织内氧过多诱发的炎症、缺氧、手术性肺体 积减小、肺纤维变性、肺动脉高血压、右心室肥大、与连续非卧床腹 膜透析(CAPD)有关的腹膜炎、粒细胞埃立克体病、类肉瘤病、小气 道病、通风与血流灌注比值失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精中毒肝病、 狼疮、烧伤治疗、牙周炎、移植物再灌注损伤和早期移植，所述方法 包括对患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物。
本发明还提供一种对需要治疗的患者治疗趋化因子(即，CXC趋化 因子)介导的疾病的方法，该方法包括对患者施用至少一种(通常一 种)式I化合物和与其组合的至少一种(通常一种)可用于治疗趋化 因子介导的疾病的其它药物(例如，药品，药剂或治疗剂)。
本发明还提供一种对需要治疗的患者治疗趋化因子介导的疾病的 方法，该方法包括对患者施用至少一种(通常一种)式I化合物和与 其组合的至少一种(通常其它药物(例如，药品、药剂或治疗剂)， 该药物是选自：
a)抗风湿疾病调修药物；
b)非甾类消炎药；
c)COX-2选择性抑制剂；
d)COX-1抑制剂；
e)免疫抑制剂；
f)甾族化合物；
g)生物响应调节剂；和
h)其它消炎药或可用于治疗趋化因子介导疾病的治疗药物。
本发明化合物还提供一种对需要治疗的患者治疗肺部疾病(例如 COPD、哮喘或囊性纤维变性)的方法，该方法包括对患者施用治疗有 效数量的至少一种(通常一种)式I化合物和与其组合的至少一种(通 常一种)化合物，该化合物是选自：糖皮质类固醇、5-脂氧合酶抑制 剂、β-2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱样M1拮抗剂、毒蕈碱样M3拮抗 剂、毒蕈碱样M2激动剂、WK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酸白三烯 拮抗剂、支气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制 剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、 组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1和NK2拮抗剂、 GABA-b激动剂、伤害感受肽激动剂、祛痰药、粘液溶解药、减充血药、 抗氧化剂、抗-IL-8抗体、抗-IL-5抗体、抗-IgE抗体、抗-TNF抗体、 IL-10、粘连分子抑制剂和生长激素。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者中多发性硬化症的方法， 该方法包括对患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种)式I化合 物和与其组合的选自乙酸格拉默、糖皮质类固醇、氨甲蝶呤、硫唑嘌 呤、米托蒽醌、趋化因子抑制剂和CB2-选择性抑制剂。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者中多发性硬化症的方法， 该方法包括对患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种)式I化合 物和与其组合的选自氨甲蝶呤、环胞菌素、来氟米特、抑氮磺吡啶、 倍他米松、β-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔 单抗。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者中类风湿性关节炎的方 法，该方法包括对患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种)式I 化合物和与其组合的至少一种(通常一种)化合物，后者是选自：COX-2 抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂(例如氨甲蝶呤、环胞菌素、来氟米 特和柳氮磺吡啶)、甾族化合物(例如倍他米松、可的松和地塞米松)、 PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质类固醇、趋化 因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂，以及适应治疗类风湿性关节炎的其 它类别的化合物。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者中的中风和心脏再灌注损 伤的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种) 式I化合物和与其组合的至少一种化合物，后者是选自溶栓药(例如， 替奈普酶、TPA、阿替普酶)、抗血小板药(例如血小板表面糖蛋白 IIb/IIIa)、拮抗剂(例如阿昔单抗和eftiifbatide)、抗凝血剂(如 肝素)以及适应治疗类风湿性关节炎的其它化合物。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者中的中风和心脏再灌注损 伤的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种) 式I化合物和与其组合的选自替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、 eftiifbatide和肝素的至少一种化合物。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者的牛皮癣的方法，该方法 包括向患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种)式I化合物和与 其组合的选自免疫抑制剂(例如氨甲蝶呤、环胞菌素、来氟米特和柳 氮磺吡啶)、甾族化合物(例如倍他米松)和抗-TNF-α化合物(例如 etonercept和英夫利昔单抗)的至少一种化合物。
本发明还提供含有至少一种(通常一种)式I化合物和一种可药 用载体的药物组合物。
本发明还提供一种药物组合物，其中含有至少一种(通常一种) 式I化合物和以上公开的至少一种(通常一种)其它试剂、药物、抗 体和/或抑制剂，以及一种可药用的载体。
优选实施方案详述
除非另外说明，以下定义适用于整篇说明书和权利要求。不管一 个名词是使用其本身还是与其它名词结合使用，这些定义均适用。因 此，“烷基”的定义既适用于“烷基”，也适用于“烷氧基”等的“烷 基”部分。
当任何变量(例如芳基、R2)在任何组分中出现一次以上时，每次 出现时它的定义与它在其它每次出现时的定义无关。另外，取代基和/ 或变量的组合只是在该组合形成稳定化合时才是容许的。
“有效数量”是指治疗上可接受的数量(即，该数量提供所希望 的治疗效果)。
“至少一种”是指一种或多种(例如1-3、1-2或1种)。
“组合物”包括其中含有特定数量的特定组分的产物，以及由特 定数量的特定组分的结合直接或间接形成的任何产物。
用来描述本发明治疗方法中式I化合物与其它药物一起给药的“与 其组合”，是指式I化合物与其它药物在分别的剂型中顺序或同时给 药，或者在同一剂型中同时给药。
“哺乳动物”包括人类，并且优选指人类。
“一个多个”意味着至少一个(例如1-3、1-2或1)。
“患者”包括人和其它哺乳动物，优选人。
“前药”表示通过例如在血液中水解，在体内迅速转化成以上化 学式母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，以 及Edward B.Roclre编著的Bioreversible Carriers in Durg Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中有充分的讨论，这两本书均在本文引用作为参考。
“烷基”是指有1-20个碳原子、优选1-12个碳原子，更优选1-6 个碳原子的直链或支链饱和烃链。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基的定义如上。烷氧基的非 限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。 与母体部分的键合是通过醚氧原子。
“链烯基”是指有至少一个碳-碳双键和2-20个碳原子、优选2- 12个碳原子、更优选2-6个碳原子的直链或支链脂族烃基。链烯基的 非限制性实例包括：乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、 正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指有至少一个碳-碳三键和2-15个碳原子、优选2-12 个碳原子、更优选2-4个碳原子的直链或支链脂族烃基。炔基的非限 制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基 和癸炔基。
“芳基”指芳族单环系或其中至少一个环是芳族环的多环系，含 有约6-14个碳原子，优选含6-10个碳原子。合适的芳基的非限制性 实例包括：苯基、萘基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、蒽基和 芴基。芳基可以是未被取代的或者被独立选自以下基团的一、二或三 个取代基取代：低级烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、烷 氧基、羧基、羧烷基、甲酰胺、疏基、硫氢基、氨基、烷氨基、二烷 基氨基、磺基、磺酰氨基、芳基和杂芳基。
“芳烷基”是指与如以定义的烷基键合的如上定义的芳基，其中 烷基与母体部分结合。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、苯乙 基和萘甲基。
“环烷基”是指有3-10(例如3-7)个碳原子、优选5-10个碳原 子、更优选5-7个碳原子，并且有1-3个环的饱和碳环。环烷基的非 限制性实例包括：环丙基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金 刚烷基。
“环烷基烷基”是指通过烷基与母体部分结合的环烷基。非限制 性实例包括：环丙基甲基和环己基甲基。
“环烯基”是指含有3-10个碳原子，优选5-10个碳原子，并且 有至少一个碳-碳双键的非芳族单或多环系。优选的环烯基环有5-7个 碳原子。环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基 和降冰片烯基。
“氟烷基”表示被一或多个氟原子取代的直链或支链饱和烃链(例 如，含1-20个碳原子的碳链)。
“卤基”是指氟、氯、溴或碘基。
“卤代烷基”是指其中烷基上的一或多个氢原子被以上定义的卤 基取代的以上定义的烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“杂芳基”是指5-14、优选5-10元的单独的或苯并稠合的芳香 环，其中含有独立选自-O-、-S-和-N＝的1-3个杂原子，条件是该环不 具有相邻的氧和/或硫原子。优选的杂芳基含5-6个环原子。杂芳基的 氮原子可以任选地被氧化成相应的N-氧化物。杂芳基可以是未被取代 的或是被独立选自低级烷基、卤基、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、 烷氧基、羧基、羧烷基、甲酰胺、硫氢基、氨基、烷基氨基和二烷基 氨基的一、二或三个取代基取代。杂芳基的非限制性实例包括：吡啶 基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑 基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻 二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a] 吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、 苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉 基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并 氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯并噻唑基。
“杂芳基烷基”是指与以上定义的烷基键合的以上定义的杂芳 基，其中通过烷基与母体部分键合。
“杂环酸性官能基”包括诸如吡咯、咪唑、三唑、四唑等基团。
“杂环基”或者“杂环的”或“杂环烷基”是指非芳族饱和单环 或单环体系(即，饱和碳环或环系)，含有3-10个环原子(例如3-7 个环原子)，优选5-10个环原子，其中环系内的一个或多个原子是非 碳元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫。在该环系中不存在相邻的 氧和/或硫原子。优选的杂环有5-6个环原子。杂环的氮或硫原子可以 任选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。实例包 括但不限于：环氧乙烷、氧杂环丁基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、乙 内酰脲、戊内酰胺、吡咯烷酮、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、 硫代码啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃 基、四氢噻吩基和四氢硫代吡喃基。
N-氧化物可以在R取代基内存在的叔氮原子上或杂芳环取代基内 的＝N-上形成，并被包括在式(I)化合物之内。
以下溶剂和试剂在本文中用下述缩写表示：四氢呋喃(THF)，乙 醇(EtOH)，甲醇(MeOH)，乙酸(HOAc或AcOH)，乙酸乙酯(EtOAc)， N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，三氟乙酸(TFA)，三氟乙酸酐(TFAA)， 1-羟基苯并三唑(HOBT)，间氯过苯甲酸(MCPBA)，三乙胺(Et3N)， 乙醚(Et2O)，氯甲酸乙酯(ClCO2Et)，和1-(3-二甲基氨基丙基)- 3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DEC)。
本发明的新化合物用式(I)表示：
或是其可药用的盐或溶剂化物。
R1是选自H，芳基、杂芳基、烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、 杂环烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，它们可任选地被选自以下基 团的一个或多个取代基取代：
a)H，
b)卤素，
c)-CF3，
d)-COR13，
e)-OH，
f)-NR13R14，
g)-NO2，
h)氰基，
i)-SO2OR13，
j)-Si(烷基)，
k)-Si(芳基)，
l)-CO2R13，
m)-CONR13R14，
n)-SO2NR13R14，
o)-SO2R13，
p)-OR13，
q)-NR13R14，
r)-O(C＝O)R13，
s)-O(C＝O)NR13R14，
t)-NR13COR14和
u)-NR13CO2R14；
A是选自以下基团：
(1)
和
(2)
和
其中A基团的以上的环被1-6个独立选自R9基团的取代基取代；
(3)
和
其中以上A基团的一个或两个环被1-6个独立选自R9基团的取代基取 代；
(4)
和
其中以上A基团的苯环被彼此独立地选自R9基团的1-3个取代基取 代；和
(5)
和
B是选自以下基团：
和
n是0至6；
p是1至5；
x是O、NH或S；
z是1至3；
R2选自以下基团：氢，OH，-C(O)OH，-SH，-SO2NR13R14，-NHC(O)R13， -NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，，-NR13R14，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OH， -S(O2)OH，-OC(O)R13，未被取代的杂环酸性官能基，取代的杂环酸性官能基； 其中在取代的杂环酸性官能基上有1-6个取代基，各取代基独立地选 自构成R9基的基团；
各R3和R4独立地选自以下基团：氢，氰基，卤素，烷基，烷氧基， -OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NHR17， -C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-SO(t)R13，-C(O)NR13OR14，未被取代的或取 代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，
和
其中在取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团， 而在取代的杂芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团；
各R5和R6彼此相同或不同，独立地选自以下基团：氢，卤素，烷 基，烷氧基，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13， -C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-C(O)NR13R14，氰基，未被取的或取代的芳 基，和未被取代的或取代的杂芳基；其中取代的芳基上有1-6个取代 基，各取代基独立地选自R9基团，而在取代的杂芳基上有1-6个取代 基，各取代基独立地选自R9基团；
各R7和R8独立地选自以下基团：H，未被取代的或取代的烷基，未 被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的或 取代的芳烷基，未被取代的或取代的杂芳烷基，未被取代的或取代的 环烷基，未被取代的或取代的环烷基烷基，-CO2R13，-CONR13R14，炔基， 链烯基和环烯基；其中在被取代的R7和R8基团上有一个或多个(例如 1至6个)取代基，各取代基独立地选自以下基团：
a)卤素，
b)-CF3，
c)-COR13，
d)-OR13，
e)-NR13R14，
f)-NO2，
g)-CN，
h)-SO2OR13，
i)-Si(烷基)3，其中各烷基独立选择，
j)-Si(芳基)3，其中各芳基独立选择，
k)-(R13)2R14Si，其中各R13独立选择，
l)-CO2R13，
m)-C(O)NR13R14，
n)-SO2NR13R14，
o)-SO2R13，
p)-OC(O)R13，
q)-OC(O)NR13R14，
r)-NR13C(O)R14，和
s)-NR13CO2R14；
(氟烷基是被卤素取代的烷基的一个非限制性实例)；
R8a是选自氢，烷基，环烷基和环烷基烷基；
各R9独立地选自以下基团：
a)-R13，
b)卤素，
c)-CF3，
d)-COR13，
e)-OR13，
f)-NR13R14，
g)-NO2，
h)-CN，
i)-SO2R13，
j)-SO2NR13R14，
k)-NR13COR14，
l)-CONR13R14，
m)-NR13CO2R14，
n)-CO2R13，
o)
p)被一个或多个(例如一个)-OH基团取代的烷基(例如-(CH2)qOH， 其中q是1-6，通常是1至2，优选为1)，
q)被一个或多个(例如一个)-NR13R14基团取代的烷基(例如 -(CH2)qNR13R14，其中q是1-6，通常是1至2，优选是1)，和
r)-N(R13)SO2R14(例如，R13是H，R14是烷基例如甲基)；
各R10和R11独立地选自R13基团，例如氢和烷基(例如C1-C6烷基， 如甲基)，卤素，-CF3，-OCF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，OH， -C(O)OR13，-SH，-S(O)tNR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14， -NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13和氰基；
R12是选自以下基团：氢，-C(O)O13，未被取代的或取代的芳基， 未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代 的或取代的环烷基，未被取代的或取代的烷基，未被取代的或取代的 环烷基烷基，以及未被取代的或取代的杂芳基烷基基团；其中在被取 代的R12上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团；
各R13和R14独立地选自以下基团：H，未被取代的或取代的烷基， 未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的 或取代的芳烷基，未被取代的或取代的杂芳基烷基，未被取代的或取 代的环烷基，未被取代的或取代的环烷基烷基，未被取代的或取代的 杂环基，未被取代的或取代的氟烷基，以及未被取代的或取代的杂环 烷基烷基(其中“杂环烷基”指杂环基)；其中在取代的R13和R14基 团上有1-6个取代基，各取代基独立地选自以下基团：烷基，-CF3， -OH，烷氧基，芳基，芳烷基，氟烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基， 杂芳基烷基，-N(R14)2，-C(O)OR13，-C(O)NR15R16，-S(O)tNR15R16， -C(O)R15，-SO2R15，条件是，R15不是氢、卤素和-NHC(O)NR15R16；或者
R13和R14与它们在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中所连接的氮一 起形成一个未被取代的或取代的饱和杂环(优选3-7元杂环)，该环 可任选地含另外一个选自O、S和NR18的杂原子，其中在被取代的成环 R13和R14基团上有1-3个取代基(好，在R13和R14基团与它们所结合的 氮一起形成的环上有1-3个取代基)，各取代基独立地选自以下基团： 烷基，芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳烷基，氟烷基， 环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氨基，-C(O)OR15， -C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，条件是，R15不是H、 -NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素和杂环链烯基(即，环中有至少 一个并且优选有一个双键的杂环基)例如
各R15和R16独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基；
R17是选自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；
R18是选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；
各R9和R20独立地选自烷基，芳基和杂芳基；
R30是选自烷基，环烷基，-CN，-NO2或-SO2R15，条件是，R15不是 氢；
各R31独立地选自以下基团：未被取代的烷基，未被取代的或取代 的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，以及未被取代的或取代的环烷 基；其中在被取代的R31基团上有1-6个取代基，各取代基独立地选自 烷基、卤素和-CF3；
各R40独立地选自H，烷基和环烷基；以及
t是0、1或2。
本发明的一项实施方案涉及式I的前药和式I的可药用盐及溶剂 化物的前药。
在本发明的一项实施方案中，当式I中的R3是-SO(t)NR13R14(例如 OSO2NR13R14)时，R13和R14独立地选自H和烷基(例如甲基、乙基、异丙 基和叔丁基)。其实例包括但不限于：(1)-SO2NH2和(2)-SO2NR13R14， 其中R13和R14是相同或不同的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基和叔 丁基)，例如相同的烷基，如-SO2N(CH3)2。
在本发明的另一实施方案中，当式I中的R3是-C(O)NR13R14时，R13 和R14独立地选自H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)。其 实例包括但不限于-C(O)NR13R14，其中各R13和R14是相同或不同的烷 基，例如相同的烷基，如-C(O)N(CH3)2。
在本发明的又一实施方案中，式I中的取代基A是选自以下基团：
(1)未被代取的和取代的以下基团：
和 和
(2)
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基A是选自以下基团：
和
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基A是选自以下基团：
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基A是选自以下基团：
和
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是选自以下基团：
和
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取人基均与以上对式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与以上对式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所以其它取代基均与以上对式I的定义相同。
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是选自以下基团：
和
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是选自以下基团：
和
在本发明的另一实施方案中，B是
该B基团的R3是选自-C(O)NR13R14，
和
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R13和R14独立地选自H和烷基(例如甲基、乙基、 异丙基和叔丁基)。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R11是H，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R3是-C(O)NR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R3是-S(O)tNR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定义 相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定义 相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H，所有其它取代基均与对于式 I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H，所有其它取代基均与对于式 I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是选自以下基团：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H，R13和R14独立地选自H、烷 基(例如甲基、乙基，异丙基和叔丁基)、未被取代的杂芳基和取代 的杂芳基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H，R13和R14独立地选自H和 烷基(例如甲基、乙基，异丙基和叔丁基)。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R11是H，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R3是-C(O)NR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R3是-S(O)tNR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定 义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定 义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H，所有其它取代基均与对于 式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H，所有其它取代基均与对于 式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H，R13和R14独立地选自H、烷 基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)、未被取代的杂芳基和取代 的杂芳基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H，R13和R14独立地选自H和 烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是选自以下基团：
和
其中，
R2是氢，OH，C(O)OH，SH，SO2NR13R14，NHC(O)R13，NHSO2NR13R14， NHSO2R13，NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)NHOR13，C(O)NR13OH，OC(O)R13， 或是任选取代的碳环或杂环酸性官能基，条件是，如果R2是SO2NR13R14， 则R13和R14中至少一个必须是氢；
R3和R4独立地是氢，卤素，烷基，烷氧基，OH，CF3，OCF3，NO2， C(O)R13，C(O)OR13，C(O)NR13R14，SO(t)NR13R14，SO(t)R13，C(O)NR13OR14，
氰基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
其中在任选取代的基团上的取代基可以选自一个或多个R9基团。
R5和R6独立地代表氢、卤素、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、 C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、氰基，或是任选取 代的芳基或任选取代的杂芳基，
其中在任选取代的基团上的取代基可以选自一个或多个R9基团。
R10、R11和R12独立地是氢，卤素，CF3，OCF3，NR13R14，NNR13C(O)NR13R14， OH，C(O)OR13，SH，SO(t)NR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，NHSO2NR13R14，NHSO2R13， C(O)NR13R14，C(O)NR13OR14，OC(O)R13，COR13，OR13，或是氰基，以及任选 取代的或是未被取代的下述基团：芳基、烷基、芳烷基、杂芳基、芳 氧基、杂芳基烷基、杂环环基、环烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧 基和氨基烷基；
R13和R14相同或不同，各自独立地选自H和任选取代的或未被取代 的以下基团：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基和氟烷基；或者R13和R14合在一起形成一个任选取代的3- 7元杂环，该杂环含有1至2个选自O、S和N的杂原子，并且该任选 取代的基团上的取代基是选自H、烷基、芳基、芳烷基、氟烷基、环烷 基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、羰基和卤素。
在本发明的另一实施方案中：
(1)式I中的取代基A是选自以下基团：
(a)
和
其中上述各环是未被取代的，或是被独立选自H、F、Cl、Br、烷基、 环烷基和-CF3的1-3个取代基取代；R7是选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、 乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8是H；和
(b)
其中R7是选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔 丁基；R8是H；R8a与对于式I的定义相同；和
(2)式I中的取代基B是选自以下基团：
和
其中：
R2是选自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3是选自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13和-C(O)OR13；
R4是选自H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5是选自H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6是选自H、烷基和-CF3；
R11是选自H、卤素和烷基；
各R13和R14独立地选自H、甲基、乙基和异丙基；或者
R13和R14与它们在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14，-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14等基团中所连接的氮合起来形成一个未被取代的或者取代的饱和杂环 (优选3-7元环)，该环可任选地另含一个选自O、S或NR18的杂原子，
其中R18是选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20， 各R19和R20独立地选自烷基、芳基和杂芳基，其中在被取代的成环的 R13和R14基团上有1-3个取代基，各取代基独立地选自以下基团：烷基、 芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟烷基、环烷 基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、 -SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是，R15不是H、-NHC(O)NR15R16和卤素；其中各R15和R16独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基 和杂芳基。
在本发明的另一实施方案中：
(1)式I中的取代基A是选自以下基团：
(a)
和
其中以上各环是未被取代的，或者被独立选自F、Cl、Br、烷基、环烷 基和-CF3的1-3个取代基取代；R7是选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙 基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8是H；和
(b)
其中R7是选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔 丁基；R8是H；R8a与对于式I的定义相同；和
(2)式I中的取代基B是选自以下基团：
和
其中：
R2是选自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3是选自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4是选自H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5是选自H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6是选自H、烷基和-CF3；
R11是选自H、卤素和烷基；
各R13和R14独立地选自H、甲基和乙基。
在本发明的另一实施方案中：
(1)式I中的取代基A是选自以下基团：
和
(2)式I中的取代基B是选自以下基团：
和
其中：
R2是OH；
R3是选自-SO2NR13和-CONR13R14；
R4是选自H、-CH3和-CF3；
R5是选自H氰基；
R6是选自H、-CH3和-CF3；
R11是H；
R13和R14独立地选自H和甲基。
在本发明的另一实施方案中：
(1)取代基A是选自以下基团：
和 和
(2)取代基B是：
其中：
R2是OH；
R3是CONR13R14；
R4是选自H、CF3和CH3；
R5是H和氰基；
R6是选自H、CH3和CF3；
R13和R14和甲基。
在本发明的另一实施方案中，B如同以上任一项实施方案中所述， A是：
所有其它取代基与对式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，B如同以上任一项实施方案中所述， A是：
其中R7是H，R8是烷基(例如甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基)， 所有其它取代基均与对式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，B如同以上任一项实施方案中所述， A是：
所有其它取代基均与对式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的R1是选自：H，烷基，芳基 和环烷基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的R1是选自：H，甲基，苯基 和环己基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的R1是选自：H，甲基，芳基 和环己基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的R15是选自：H，烷基，芳基 和环烷基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的R15是选自：H，甲基，苯 基和环己基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的R15是选自：H，甲基，芳 基和环己基。
本发明的其它实施方案涉及式I化合物的可药用盐。
本发明的其它实施方案涉及式I化合物的钠盐。
本发明的其它实施方案涉及式I化合物的钙盐。
本发明的优选化合物列出如下：
本发明的更优选的化合物列出如下：
本发明最优选的化合物列出如下：
对于有至少一个不对称碳原子的本发明化合物，所有异构物，包 括非对映异构体、对映体和旋光异构体，都被认为是本发明的一部分。 本发明包括d型和L型异构体，无论是纯形式或是混合物(包括外消 旋混合物)形式。异构物可以用常规技术制备，或者通过分离式(I) 化合物的异构物得到。
式(I)化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式(包括水合物形 式)存在。一般，对于本发明而言，可与药用的溶剂例如水、乙醇等 形成的溶剂化形式，与未溶剂形式是等效的。
式(I)化合物可以与有机和无机酸或碱形成可药用的盐。适合形成 盐的碱的实例包括但不限于氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化 钙。酚类的盐可以通过将酸性化合物与上述任何碱按照本领域技术人 员熟知的方法一起加热来制备。适合形成盐的酸的实例是盐酸、硫酸、 磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、 抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域技术人员熟知的其它无机酸和羧 酸。盐是通过将游离碱形式与足量的所要之酸以常规方式接触得到 的。游离碱形式可以通过用合适的稀碱水溶液，例如稀的氢氧化钠、 氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、氨或碳酸氢钠水溶液处理 该盐得到再生。中性形式与其各自盐形式在某些物理性质(如在极性 溶剂中的溶解度)方面稍有不同，但这些盐在其它方面对于本发明来 说与其各自的中性形式是等效的。
为了由本发明所说的化合物制备药物组合物，惰性的可药用载体 可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散粒剂、胶 囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以含约5-95％的活性组分。合适的 固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳 糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以作为适合口服的固体剂型使用。 可药用的载体的实例和用来制备各种组合物的方法可以在以下书中查 到：
A.Gennaro(ed.)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition， (2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD.
液体形式制剂包括溶液剂，混悬剂和乳剂。其实例有用于非肠道 注射的水或水-丙二醇溶液，或加入甜味剂和遮光剂用于口服溶液剂、 混悬剂和乳剂。液体形式制剂也可以包括用于鼻内给药的溶液剂。
适合吸入的气雾剂包括溶液和粉末形式的固体，它们可以与可药 用的载体，例如惰气压缩气，如氮气相组合。
还包括这样的固体形式制剂，它们准备在使用前不久转化成用于 口服或非肠道给药的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液剂、混悬 剂和乳剂。
本发明化合物还可以经皮释药。这种透皮组合物可以是霜制、洗 剂、气雾剂和/或乳剂，并可包含在此类用途中常用的基质型或贮库型 的透皮贴剂中。
本发明化合物也可以通过在手术手直接施加到肿瘤部位来释药， 例如在海绵制剂中释放。
优选该化合物口服给药。
药物制剂优选是单位剂量形式。这种形式的制剂被再分成适当大 小的单位剂量，其中含有适量的活性组分，例如为达到所希望目的的 有效数量。
根据具体应用，单位剂量制剂中的活性化合物的数量可以从约 0.01mg至约1000mg变化或调节，优选从约0.01mg至约750mg，更优 选从约0.01mg至约500mg，最优选从约0.01mg至约250mg。
使用的准确剂量可以随患者的需要和所治疗的病症的严重程度变 化。对于特定情况确定合适的给药方案是在专业技能之内。为了方便， 可以将总剂量切分，在一天内根据需要分几次用药。
本发明化合物和/或其可药用盐的给药数量和频率将极据主治医 师考虑诸如患者的年龄、状况和身材以及所治疗症状的严重性等因素 进行调节。用于口服的典型的每日用药方案可以是每天约0.04- 4000mg，分2-4次用药。
趋化因子介导的疾病的实例包括：牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、 慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸道疾病、关节炎、肠炎、节段性 回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内毒素休克、革兰阴性脓毒症、 毒性休克综合症、中风、心肾再灌注损伤、血管球性肾炎、血栓形成、 阿尔茨海默病、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、疟疾、急性 呼吸窘迫综合症、延迟型超敏反应、动脉粥样硬化、脑与心脏缺血、 骨关节炎、多发性硬化症、再狭窄、血管生成、骨质疏松、齿龈炎、 呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV(即，艾滋病)、卡波济肉瘤 伴随病毒、脑膜炎、囊性纤维变性、早产、咳嗽、瘙痒、多器官机能 障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮癣关节炎、疱疹、脑炎、中枢 神经系统脉管炎、创伤性脑损伤、中枢神经系统肿瘤、蛛网膜下出血、 手术后创伤、间质性肺炎、超敏反应、结晶诱发关节炎、急性和慢性 胰腺炎、急性酒精中毒肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管形 成眼病、眼炎、早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、黄斑变性(优 选湿型)和角膜新血管形成、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃和十二指肠 溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气道阻塞、气道反响过强、支气管扩 张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺原性心脏病、 咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、膨胀过度、血氧过少、组织 内氧过多诱发的炎症、缺氧、手术性肺体积减小、肺纤维变性、肺动 脉高血压、右心室肥大、与连续非卧床腹膜透析(CAPD)有关的腹膜 炎、粒细胞埃立克体病、类肉瘤病、小气道病、通风与血流灌注比值 失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精中毒肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、 移植物再灌注损伤和早期移植。
本发明的另一方面是一种治疗癌症的方法，该方法包括对需要治 疗的患者同时或顺序地施用治疗有效量的(a)一种式(I)化合物和 (b)一种化学治疗剂(即，抗肿瘤药，微管作用剂或抗血管生成剂)。
在本发明的一项实施方案中，式(I)化合物与以下抗肿瘤药的一 种相组合：吉西他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环 磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺、泰索帝或长春新碱。
能够作为化学治疗剂(抗肿瘤药)使用的经合物的类别包括：烷 化剂，抗代谢药，天然产物及其衍生物，激素，抗激素，抗血管形成 剂和甾族化合物(包括合成的类似物)，及合成药物。这些类别的化 合物的实施在下面给出。
烷化剂(包括氮芥，吖丙啶衍生物，烷基磺酸盐，亚硝基脲和三 氮烯)：乌拉莫司汀，氮芥，环磷酰胺(Cytoxan)，异环磷酰胺， 莫法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三亚乙基密胺，塞替派，白消安， 卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢药(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱 氨酶抑制剂)：氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基 嘌呤、硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花属生物碱，抗肿瘤抗体、酶、 淋巴因子和表鬼臼毒素)：长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、 放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、紫杉醇(紫杉 醇市场上作为Taoxl销售，下面在题为“微管作用剂”的小节中有更 详细的说明)，普卡霉素、脱氧考福霉素，丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶、 干扰素(尤其是IFN-α)，伊托泊苷和替尼泊苷。
激素和甾族化合物(包括合成的类似物)：17α-炔雌醇，己烯雌 酚、睾丸酮、泼尼松、氟甲睾酮，丙酸屈他雄酮，睾内酯，醋酸甲地 孕酮，他莫昔芬，甲泼尼龙，甲睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌 醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，醋酸甲羟孕酮，亮丙立德，氟他 胺，托瑞米芬，诺雷德。
合成药物(包括无机络合物，例如铂配位络合物)：顺铂，卡铂， 羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑和六甲基 密胺。
抗血管生成剂，包括马立马司他，AG 3340，Co1-3，新伐司他， BMS-275291，沙利度胺，角鲨胺，内皮生长抑素，SU-5416，SU-6688， 干扰素-α，抗VEGF抗体，EMD 121974，CAI，白介素-12，IM 862， 血小板因子-4，Vitaxin、血管生长抑素，苏拉明，TNP-470，PTK-787， ZD-6474，ZD-101，Bay 129566，CGS 27023A，泰索帝和泰素(紫杉 醇注射液)。
对于大多数这类化学治疗剂，安全和有效的给药方法是本领域技 术人员所知道的。另外，在标准文献中描述了其给药方法。例如，在 “physicians’Desk Reference”(PDR)，1996年版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)中描述了很 多种化学治疗剂的给药方法，其内容在这里引用作为参考。
正如本文所使用的，微管作用剂是一种通过影响微管形成和/或作 用，干扰细胞有丝分裂的化合物，即，具有抗有丝分裂作用。例如， 此类药剂可以是微管稳定剂或是破坏微管形成的药剂。
可用于本发明的微管作用剂是本领域技术人员所熟知的，包括但 不限于：Allocolchicine(NSC 406042)，软海绵酸(NSC 609395)， 秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(如NSC 33410)、多拉司他 汀10(NSC 376128)，美登素(NSC 153858)，根霉素(NSC 332598)， 紫杉醇(Taxol，NSC 125973)，Taxol衍生物(例如，NSC 608832)， 硫秋水仙碱(NSC 361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫 酸长春碱(NSC 49842)，硫酸长春新碱(NSC 67574)，环氧聚微管 素A，环氧聚微管素，discodermolide(见Service，(1996)Science， 274：2009)，雌莫司汀，诺考达唑，MAP4等。这些药剂的实例在科学 与专利文献中也有描述，例如见
Bulinski (1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1 997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997) Nature 387：268-272；Vasquez(1 997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J. Biol.Chem.271：29807-29812.
特别优选的药剂是具有紫杉醇样活性的化合物。这包括但不限于紫杉 醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇样化合物)和类似物。紫杉醇及其衍生物 可自市场购得。另外，制备紫杉醇及其衍生物和类似物的方法是本领 域技术人员所熟知的(例如见，美国专利 5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116； 5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,488,769；5,461,169；5,440,057； 5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更具体地说，这里使用的“紫杉醇”一词是指可自市场上作为 Taxol(NSC号：125973)购得的药物。Taxol通过增强微管蛋白部分 聚合形成稳定的微管束，抑制真核细胞的复制，因为该微管束不能重 组形成供细胞有丝分裂用的合适结构。在众多可采用的化疗药物中， 紫杉醇因其在对付药物无效型肿瘤(包括卵巢和乳腺瘤)的临床试验 效力而受到注意
(Hawkins(1992) Oncology，6：17-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky (1990)J.Natl.Canc.Inst.82：1247-1259).
另外的微管作用剂可以用本领域已知的多种此类方法的一种，例 如测定紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性的半自动分析法，与细胞分 析法相组合，以测定这些化合物阻断细胞有丝分裂的可能性(见 Lops(1997)Cancer chemother.pharmacol 41：37-47)。
一般来说，试验化合物的活性是通过细胞与试验化合物接触，并 测定细胞周期是否被破坏，特别是由于有丝分裂过程被抑制而受到破 坏来确定。这种抑制可以是通过有丝分裂器的破坏，即，正常纺锤体 形成的破坏来进行的。有丝分裂被中断的细胞可以通过形貌的改变来 鉴别(例如，微管压缩，染色体数目增加等)。
在一项优选的实施方案中，可能具有微管聚合活性的化合物进行 体外筛选试验。在一项优选的实施方案中，对于培养的WR21细胞(由 细胞系69-2 Wap-ran小鼠得到)，就对增殖的抑制作用和/或细胞形 貌改变，特别是微管压缩现象，筛选各化合物。然后可以对试验呈正 结果的化合物用带有WR21肿瘤细胞的裸鼠进行体内筛选试验。 Porter(1995)在Lab.Anim.Sci.45(2)：145-150中介绍了此筛选 方法的详细方案。
对于所要求的活性，其它的筛选化合物的方法是本领域技术人员 所熟知的。通常这类试验方法包括测定对微管组装和/或解聚的抑制作 用。对于微管组装的试验方法描述于例如Gaskin等(1974) J.Molec.Biol.，89：737-758。美国专利5,5569,720也提供了用于有 紫杉醇样活性的化合物进行体外和体内试验方法。
对于上述的微管作用剂，安全和有效的给药方法是本领域技术人 员已知的。另外，在标准文献中描述了它们的给药方法。例如，在 “physicians’Desk Reference”(PDR)，1996年版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)中描述了多 种化疗药物的给药方法，其内容在本文引用作为参考。
式(I)化合物和化疗药物及/或放射治疗的施用量及频率将根据 主治医生考虑诸如患者的年龄、状况和身材以及要治疗的病症的严重 程度等因素作出的判断进行调节。式(I)化合物的用药方案可以是每 天口服10-2000mg，优选10-1000mg，更优选50-600mg，分成二次至 四次(优选二次)给药，以便阻断肿瘤生长。也可以采用间歇治疗(例 如三周中治疗一周，或四周中三周)。
化疗药物和/或放射治疗可以按照本领域熟知的治疗方案施用。对 于本领域技术人员，化疗药物和/或放射治疗的施用显然可以根据要治 疗的疾病和该化疗药物和/或放射治疗对疾病的已知效果进行变动。另 外，根据熟练临床医生的知识，考虑观察到的所用治疗药物(即，抗 肿瘤药或放射治疗)对患者的影响以及疾病对所用治疗药物的响应， 可以对治疗方案(例如投药量和用药次数)进行变动。
在本发明方法中，式(I)化合物与化疗药物和/或放射治疗同时 或顺序地施用。因此，式(I)化合物和化疗药物，或者式(I)化合 物与放射治疗，不一定需要同时或基本上同时施用。同时或基本上同 时施用的好处完全是在熟练临床医师的决定权限内。
另外，一般来说，式(I)化合物和化疗药物不必在同一药物组合 物内给药，而且由于物理及化学特性不同，它们可能必须以不同的途 径给药。例如，式(I)化合物可能要口服给药以便产生和维持其良好 的血液中含量，而化疗药物可能要静脉内给药。给药方式的确定和在 可能时于同一药物组合物中给药的恰当性，是熟练的临床医生完全了 解的。最初的给药可以按照本领域已确立的已知方案进行，然后根据 观察到的效果，可以由熟练医师调节剂量、给药方式和次数。
式(I)化合物和化疗药物及/或放射治疗的具体选择将取决于责 任医师的诊断及其对患者状况和合适治疗方案的判断。
式(I)化合物和化疗药物及/或放射治疗可以同时施用(例如， 同时，基本同时或在同一治疗方案内)或顺序施用，这取决于增生性 疾病的性质、患者的状况，以及与式(I)化合物联合施用(即，在单 独一个治疗方案内)的化疗药物和/或放射治疗的实际选择。
如果式(I)化合物和化疗药物及/或放射治疗不是同时或基本上 同时施用，则式(I)化合物和化疗药物及/或放射治疗的最初施用次 序可能并不重要。例如，式(I)化合物可以先施用，随后施用化疗药 物和/或放射治疗；或者可以先施用化疗药物和/或放射治疗，随后施 用式(I)化合物。在一个治疗方案里可以重复这种交替给药。治疗方 案中的给药次序和每种治疗药物的给药重复次数的确定是熟练的医师 依照对所治疗的痰病及患者状况的评价完全可以作到的。例如，可以 先施用化疗药物和/或放射治疗，尤其是在该药物是细胞毒剂时，然后 服用式(I)化合物继续治疗，接着在确定有利的情况，施用化疗药物 和/或放疗，这样继续下去直至完成治疗方案。
于是，根据经验和知识，责任医生可以根据个别患者的需要，在 治疗进行时，修改治疗组元的(治疗剂，即，式(I)化合物，化疗药 物或放射治疗)的各个方案。
责任医生在判断所用剂量下治疗是否有效时，会考虑患者的一般 健康状况及更确定的体症，例如与疾病有关的症状的减轻、肿瘤生长 的抑制、肿瘤的实际收缩，或转移的抑制。肿瘤的尺寸可以用标准方 法例如放射学研究(如，CAT或MRI扫描)来测定，可以利用接连测定 以判断是否肿瘤生长已被延缓甚至逆转。与疾病有关的症状(例如疼 痛)的缓解和总体情况改善也可以用来帮助判断治疗的有效性。
生物学实施例
本发明化合物可用于治疗CXC趋化因子介导的症状和疾病。这一 用途显示为它们抑制IL-8和GRO-α趋化因子的能力，它可以由以下体 外试验中得到证实。
受体结合试验
CXCR1 SPA试验
对于96孔板的各个孔，在CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES，pH7.8， 2mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)中配制 100μl含10μg hCXCR1-CHO超量表达膜(Biosignal)和200μg/孔 WGA-SPA珠(Amersham)的反应混合物。在该CXCR1分析缓冲液中配 制0.4nM的配体([125I]-IL-8(NEN))储备液。在DMSO(sigma)中 配制试验化合物的20X储备液。在CXCR2分析缓冲液中配制IL-8 (RQD)的6X储备液。将以上溶液按下述加到96孔分析板(Perkin Elmer)中：10μl试验化合物或DMSO，40μl CXCR1分析缓冲液或IL-8 储备液，100μl反应混合物，50μl配体储备液(最终的配体浓度 ＝0.1nM)。将该分析板在摇板器上摇动5分钟，培养8小时后在 Microbeta Trilux计数器(Perkin Elmer)上测定cpm/孔。确定总 地合-NSB(250nM IL-8)的抑制％以得到IC50值。
另一种CXCR1 SPA测定
使用得自Biosignal Packard的CXCR1表达膜的方案
对于各50μl反应混合物，在CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES， pH7.8，0.1mM CaCl2，1mM MgCl2，100mM NaCl)(Sigma)中配制 0.25μg/μl比活性为0.05pmol/mg的hCXCR1-CHO超量表达膜 (Biosignal Packard)和25μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作储备液。将此混合物在冰上培养30分钟，然后在 2500rpm下离心5分钟。将珠和膜重新悬浮于CXCR1分析缓冲液中至 浓度与原始混合物相同。在CXCR1分析缓冲液中配制0.125nM的配体 ([123I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)储备液。试验化合物 先在DMSO(Sigma)中以半对数方式系列稀释，然后在CXCR1分析缓 冲液中稀释20倍。将以上溶液加到一只Corning NBS(非结合性表 面)96孔分析板中如下：20μl试验化合物或5％DMSO(最终SMDO浓度 ＝2％)，20μl膜与SPA珠混合物(最终膜浓度＝5μg/反应；最终SPA珠 浓度＝500μg/反应)，10μl配体储备液(最终[125I-IL-8]-0.025nM)。 该分析板培养4小时后在Microbeta Trilux计数器(Perkin Elmer Life Sciences)中测定cpm/孔。利用在Graph Pad Prism中进行非 线性回归分析，定量确定IC50值。
另一种CXCR1 SPA分析
使用得自Euroscreen的CXCR1表达膜的方案
对于每50μl反应混合物，在CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES， pH7.8，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl)(Sigma)中配制 0.025μg/μl的比活性为3.47pmol/μl hCXCR1-CHO超量表达膜 (Euroscreen)和5μg/μlWGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences) 的工作储备液。将此混合物在冰上培养5分钟。在CXCR1分析缓冲液 中配制配体[123I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的0.125nM 储备液。试验化合物先在DMSO(Sigma)中以半对数方式系列稀释， 然后在CXCR1试验缓冲液中稀释13.3倍。将以上溶液加到Corning NBS(非结合性表面)96孔分析板中如下：20μl试验化合物或7.5％ DMSO (最终DMSO浓度＝3％)，20μl膜和SPA珠混合物(最终膜浓度＝0.5μg/ 反应；最终SPA珠浓度＝100μg/反应)，10μl配体储备液(最终 [125I-IL-8]＝0.028nM)。将分析板培养4小时，然后在Microbeta Trilcex计数器(Perkin Elmer Life Science)中测定cpm/孔。在 Graph Pad Prism中利用非线性回归分析定量确定IC50值。
CXCR2 SPA分析
对于96孔板的各孔，在CXCR2分析缓冲液(25mM HEPES，pH7.4， 2mM CaCl2，1mM MgCl2)中配制4μg hCXCR2-CHO过量表达膜 (Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反应混 合物。在CXCR2分析缓冲液中配制配体[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM 储备液。在DMSO(Sigma)中配制试验化合物的20X储备液。在CXCR2 分析缓冲液中配制GRO-α(R&D)的6X储备液。将以上溶液加到96孔 分析板(Perkin ELmer或Corning)中如下：10μl试验化合物或DMSO， 40μl CXCR2分析缓冲液或GRO-α储备液，100μl反应混合物，50μl配 体储备液(最终配体浓度＝0.1nM)。当配制的是试验化合物的40X储 备液时，则使用以上方案，但改用5μl试验化合物或DMSO和45μl CXCR2 分析缓冲液。将分析板在摇板器上摇动5分钟后培养2-8小时，然后 在Microbeta Triux计数器(Perkin Elmer)上测定cpm/孔。确定 减去非特异性结合(250nM Gro-α akg 50μM拮抗剂)的总结合抑制％， 计算IC50值。
另一种CXCR2 SPA分析
使用CXCR2 50μl分析的试验方案
对于每50μl反应混合物，在CXCR2分析缓冲液(25mM HEPES， pH7.4，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)中配制含有0.031μg/μl 比活性为0.4pmol/mg的hCXCR2-CHO过量表达膜(Biosignal Packard)和2.5μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences) 的工作储备液。将此混合物在冰上培养5分钟。在CXCR2分析缓冲液 中配制配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Science)的0.50nM储 备液。将试验化合物先在DMSO(Sigma)中按半对数系列稀释，然后 在CXCR2分析缓冲液中稀释13.3倍。将以上溶液加到Corning NBS(非 结合性表面)96孔分析板中如下：20μl试验化合物或7.5％DMSO(最 终DMSO浓度＝3％)，20μl膜和SPA珠混合物(最终膜浓度＝0.625μg/ 反应；最终SPA珠浓度＝50μg/反应)，1 0μl配体储备液(最终[125I- IL-8]＝0.10nM)。将分析板培养2小时后在Microbeta Trilux计数 器(Perkin Elmer Life Sciences)中测定cpm/孔。在Graph Pad Prism 中利用非线性回归法定量确定IC50值。
另一种CXCR2 SPA分析
使用CXCR2 200μl分析的试验方案
对于每200μl反应混合物，在CXCR2分析缓冲液(2 5mM HEPES， pH7.4，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)中配制含有0.02μg/μl 比活性为0.6pmol/mg的hCXCR2-CHO超量表达膜(Biosignal Packard)和2μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences) 的工作储备液。将此混合物在冰上培养5分钟。在CXCR2分析缓冲液 中配制配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的0.40nM 储备液。将试验化合物先在DMSO(Sigma)中按半对数方式系列稀释， 然后在CXCR2分析缓冲液中稀释20倍。将以上溶液加到Corning NBS(非结合性表面)96孔板如下：50μl试验化合物或10％DMSO(最终 DMSO浓度＝2.5％)，100μl膜和SPA珠混合物(最终膜浓度＝2μg/反应； 最终SPA珠浓度＝200μg/反应)，50μl配体储备液(最终[125I-IL- 8]＝0.10nM)。将分析板培养2小时后在Microbeta Trilux计数器 (Perkin Elmer Life Sciences)上测定cpm/孔。在Graph Pad Prism 中利用非线性回归分析定量确定IC50值。
钙荧光分析(FLIPR)
将用hCXCR2和Gα1/q稳定转染的HEK 293细胞按照每孔10,000 细胞置入聚D-赖氨酸黑/透明板(Becton Dickinson)中，在5％CO2和37℃下培养48小时。培养物随后与4mM fluo-4，AM(Molecular Probes)一起在染料加样缓冲液(1％FBS，HBSSW。Ca&Mg，20mM HEPES(Cellgro)，丙磺舒(Sigma))中培养1小时。将培养物用洗 涤缓冲液(HBSS W Ca & Mg，20mM HEPES，丙磺舒(2.5mM))洗3次， 然后每孔加100μl洗涤缓冲液。
在培养期间，将化合物配制成在0.4％DMSO(Sigma)和洗涤缓 冲液中的4X储备液，加到第一块加样板中的各自的孔中。IL-8或GRO-α (R & D Systems)浓缩液则在洗涤缓冲液+0.1％BSA中配制成4倍浓 度，并加到第二加样板内各自的孔中。
然后将培养板和两块加样板放入FLIPR成像系统中，测定在加入 化合物并随后加配体时钙荧光的变化。简言之，向各个孔中加入50μl 化合物溶液或DMSO溶液，用FLIPR测定钙荧光的变化1分钟。在该仪 器中培养3分钟之后，加入50ml配体，用该FLIPR仪器测定钙荧光变 化1分钟测定各激发曲线下的面积，其数值用来确定化合物(激动剂) 的激发％和加入配体(0.3nM IL-8或GRO-α)后的总钙抑制％以得到试 验化合物的IC50值。
对于293-CXCR2的趋化作用分析
对于293-CXCR2细胞(超量表达人类CXCR2的HEK-293细胞)，利用 Fluorblok插入件(Falcon)进行趋化作用分析。目前采用的标准程序如下：
1.将插入件在37℃用胶原IV(2μg/ml)包被2小时。
2.除去胶原，将插入件空气干燥过夜。
3.将细胞用10μM钙荧光素AM(Molecular Probes)标记2小时。 标记在含2％FBS的完全培养基中进行。
4.在极限培养基(0.1％BSA)中稀释化合物，并放入置于24孔板 的孔内的插入件中。孔内是在极限培养基中的浓度0.25nM的IL-8。 洗涤细胞并重新悬浮于极限培养基中，放入插入件内，浓度为每只插 入件50,000细胞。
5.将板培养2小时，取出插入件，放在新的24孔板中。在激发波 长485nM、发射波长530nM下检测荧光。
细胞毒性分析
用293-CXCR2细胞进行CXCR2化合物的细胞毒性分析。在高浓度 下试验化合物的毒性以确定它们是否可用于进一步评价结合性和基于 细胞的分析。分析程序如下：
1.将293-CXCR2细胞以每孔5000个细胞的浓度在完全培养基中放 置过夜。
2.在含0.1％BSA极限培养基中稀释化合物。倒走完全培养基，加 入化合物稀释液。将板培养4、24和48小时。细胞用10μM钙荧光素 AM标记15分钟以确定细胞生存力。检测方法同上。
软琼脂分析
将每孔10,000个SKMEL-5细胞置于1.2％琼脂和含不同稀释度化 合物的完全培养基的混合物中。琼脂的最终浓度为0.6％。21天后，生 存的细胞集落用MTT溶液(1mg/ml PBS溶液)染色。然后将板扫描以 确定集落数目和大小。通过比较总面积随化合物浓度的变化确定IC50。
本发明化合物可显示出范围为约1nM至约10,000nM的CXCR2受体 结合活性。
式(I)化合物可以按照以下反应方案和制备例及实施例，用本领 域技术人员已知的方法制备。
方案1
如果按照在Bioorg.Med.Chem.1999，7，1067-1074中所述方法 由化合物1.4出发，或者按照Acta Crgstallorgr.Sect.C：Cryst. Struct.Commun.2000，56，190-192所述，由化合物1.5出发，将得到 化合物1.3；化合物1.3可以与胺BNH2反应，得到化合物1.2，随后 化合物1.2与另一胺ANH2反应，得到化合物1.1。
以下实施例示例说明了本发明一些化合物的制备，但不要认为是 对本申请公开的发明的限制。其它机制的制备途径和类似的结构对于 本领域技术人员将是显而易见的。
制备实施例1
将3-硝基水杨酸(500mg，2.7mmol)、DCC(563mg)和乙酸乙酯 (10ml)混合并搅拌10分钟。加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.27ml)， 形成的悬浮液在室温下搅拌过夜。滤出固体，滤液用1N NaOH洗。将 水相酸化并用EtOAc萃取。形成的有机相用无水MgSO4干燥，过滤并减 压浓缩。残余物用制备型平板色谱法(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2，用AcOH饱和)纯化，得到以上化合物(338mg，46％，MH+＝267)。
制备实施例2
步骤A
3-硝基水杨酸(9.2g)、六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓)盐 (PyBroP，23g)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA，26mL)在无水CH2Cl2(125mL)中混合并在25℃下搅拌30分钟。在25分钟内加入(R)- (+)-3-吡咯烷醇(8.7g)在CH2Cl2(25mL)中的溶液，将形成的悬浮液 于室温下搅拌过夜。该混合物用1M NaOH水溶液萃取，倒出有机相。 水相用1M HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤 并减压浓缩，得到粗产物(7g)，不作进一步纯化直接使用。
步骤B
以上步骤A中的粗产物与10％Pd/C(0.7g)在MeOH(100mL)中于 氢气氛下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，形 成的残余物用柱色谱法(硅胶，10％MeOH/CH2Cl2，饱和了NH4OH)纯化， 得到产物(2.5g，41％，MH+＝223)。
制备实施例3-12
按照制备实施例1-2中所述步骤，但使用列在下表中的羧酸、胺 和合适的偶合剂[DCC(制备实施例1)或PyBroP(制备实施例2)]，得 到酰胺产物，不作进一步纯化直接使用。
制备实施例15
步骤A
按照与制备实施例1中类似的步骤，但是用二甲胺(2M THF溶液， 33ml)代替(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇，用5-甲基水杨酸(5g)代替3- 硝基水杨酸，制备以上化合物(6.5g)。
步骤B
向以上步骤A的标题化合物(3g)在H2SO4(25ml)中的冷却至- 20℃的悬浮液中加入硝酸(0.8ml)的硫酸溶液。将混合物用50％NaOH水溶液逐滴处理。用CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩， 得到以上化合物的粗制固体(2.1g，44％，MH+＝225)。
步骤C
按照与制备实施例2的步骤B中所述的类似步骤制备产物 (0.7g，99％，MH+＝195)。
制备实施例25
步骤A
按照与制备实施例2步骤A相似的步骤，但是用二甲胺代替(R)- (-)-2-吡咯烷甲醇，制备步骤A产物。
步骤B
将以上步骤A的产物(8g)与碘(9.7g)、硫酸银(11.9g)、 EtOH(200mL)和水(20mL)混合并搅拌过夜。过滤，将滤液浓缩，重新 溶在CH2Cl2中，用1M盐酸洗，得以的有机溶液用无水MgSO4干燥，过 滤并减压浓缩，得到步骤B的产物(7.3g，57％，MH+＝337)。
步骤C
将以上步骤B的产物(3.1g)与DMF(50mL)和Mel(0.6mL)混 合，分批加入NaH(60％，矿物油中，0.4g)并将混合物搅拌过夜。减压 浓缩得到残余物，将其用CH2Cl2稀释，用1M NaOH水溶液洗，用无水 MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。经硅胶柱纯化(EtOAc/Hex，1∶1)，得 到步骤C的产物(1.3g，41％，MH+＝351)。
步骤D
将以上步骤C的产物(200mg)、Zn(CN)2(132mg)、Pd(PPh3)4(130mg) 和DMF(5mL)在80℃加热48小时，然后冷却至室温，用EtOAc和2M NH4OH稀释。充分摇汤后，将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，减压浓 缩，用制备型平板色谱法(硅胶，EtOAc/Hex，1∶1)纯化，得到步骤D 产物(62mg，44％，MH+＝250)。
步骤E
向以上步骤D产物(160mg)的CH2Cl2溶液(5ml)加入 BBr3(1.3mL，1M CH2Cl2溶液)，搅拌30分钟。将该混合物用水稀释， 用CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到步骤E产物 (158mg，MH+＝236)。
步骤F
将以上步骤E产物(160mg)、氧化铂(83％，19mg)和EtOH(20mL) 的混合物在氢气(25-40psi)下搅拌1.5小时。经硅藻土过滤，减压 浓缩，得到步骤F产物(165mg，MH+＝206)。
制备实施例26
步骤A
按照与制备实施例1相似的步骤，但是用二甲胺(2M THF溶液， 50mL)代替(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇，用4-甲基水杨酸(15g)代替3- 硝基水杨酸，得到步骤A产物(6.3g，35％)。
步骤B
将以上步骤A产物(1.5g)与碘(2.1g)、NaHCO3(1.1g)EtOH(40mL) 和水(10mL)混合并搅拌过夜。过滤，浓缩滤液，重新溶于CH2Cl2中 并用1M盐酸洗，得到的有机溶液用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。 用快速柱色谱法(硅胶，0.5-0.7％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到步骤B 产物(0.3g，57％，MH+＝306)。
步骤C
向以上步骤B产物(0.8g)中加入在10mL AcOH中的硝酸(3.8mL)。 将混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓 缩，得到步骤C的固体产物(0.8g，92％，MH+＝351)。
步骤D
将以上步骤C产物(800mg)、10％Pd/C(100mg)和EtOH/MeOH(40mL) 的混合物在氢气(45psi)下于parr摇汤器中搅拌1.5小时。经过硅 藻土过滤并减压浓缩，用制备型平板色谱法(硅胶，10％MeOH/CH2Cl2，et NH4OH饱和)纯化后得到步骤D产物(92mg，22％，MH+＝195)。
制备实施例27
步骤A
将3-硝基-1，2-苯二胺(10g)、亚硝酸钠(5.4g)和乙酸(20mL) 在60℃加热过夜，然后减压浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。产物自 有机相中以固体形式沉淀(5.7g)，直接用于步骤B中。
步骤B
将以上步骤A的产物(1.8g)与10％Pd/C(0.3g)在MeOH(75mL) 中于氢气氛下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩， 得到产物(2.2g，MH+＝135)。
制备实施例28
步骤A
4-溴吡唑-3-羧酸按照已知方法制备，参见：
Yu.A.M.；Andreeva，M.A.；Perevalov，V.P.；Stepanov，V.I.； Dubrovskaya，V.A.；and Seraya，V.I.in Zh.Obs.Khim.(前苏联普通化学杂志) 1982，52，2592，及其中引用的文献。
步骤B
向步骤A中得到的4-溴吡唑-3-羧酸(2.0g)在65mL无水DMF中 的溶液在25℃下加入六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓)盐 (PyBrop，4.60g)、二甲胺(10mL，2.0M THF溶液)和二异丙基乙胺 (5.2mL)。将混合物搅拌26小时，减压浓缩成油质残余物。此残余 物用1.0M NaOH水溶液处理，用乙酸乙酯萃取(4×50ml)。将有机萃 取液合并，用盐水洗，用无水Na2SO4干燥。除去溶剂得到浅黄色油， 将其用制备型薄层色谱法纯化，用CH2Cl2-MeOH(20∶1)洗脱，得到1.09g 酰胺(48％，MH+＝232.0)。
步骤C
向步骤B得到的酰胺(0.67g)在8mL浓硫酸的0℃溶液分小份加入 硝基钾(1.16g)。撤除冷却浴，将混合物在110℃加热6小时。冷却 至25℃之后，将混合物倒入80mL水中，另用20mL水作冲洗用。将含 水混合物用CH2Cl2(100mL×4)萃取。合并的萃取液用盐水(50mL)、 饱和NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗，用Na2SO4干燥。将溶 剂蒸发得到浅黄色油，它在放置时固化。该粗产物用快速色谱法纯化， 用CH2Cl2-MeOH(1∶0，50∶1和40∶1)洗脱。除去溶剂后得到0.521g(65％) 固体产物(MH+＝277.1)。
步骤D
将步骤C得到的产物(61mg)溶于3mL THF中。在-78℃下沿烧杯 壁向此溶液中加入1.6M正丁基锂/己烷溶液。45分钟后加入硼酸甲酯 (0.1mL)在THF(1.0mL)中的溶液。1.5小时后，向该冷混合物中加 入乙酸的THF溶液(0.25mL，1∶10V/V)。继续搅拌10分钟，加入30wt％ 的过氧化氢水溶液(0.1mL)。20分钟后加入另一份过氧化氢水溶液 (0.05mL)。撤除冷却浴，将混合物在25℃搅拌36小时。将浅黄色 的混合物倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×4)萃取该水基混合物。 将萃取液合并，用盐水(10mL)、5％NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL) 洗。有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩成黄色残余物，将其用制备型薄 层色谱法纯化，用CH2Cl2-MeOH(20∶1)洗脱，得到羟基化产物 (5mg，10％，MH+＝215.3)。
步骤E
如果用H2在10％钯/碳存在下于乙醇中处理该羟基化产物，将得到 羟基氨基化合物。
制备实施例29
步骤A
按照与制备实施例26步骤C中所用的相似步骤，但是由已知化合 物4-甲基嘧啶-5-醇出发，可以得到步骤A产物。
步骤B
按照与制备实施例2 8步骤A中所用的相似步骤，由以上步骤A的 产物出发，可制备步骤B产物。
步骤C
按照与制备实施例15步骤A中所用的相似步骤，由以上步骤B的 产物出发，可制备步骤C产物。
步骤D
按照与制备实施例25步骤F中所用的相似步骤，由以上步骤C的 产物出发，可制备步骤D产物。
制备实施例30
步骤A
按照与制备实施例15步骤A中所用的相似步骤，由已知化合物4- 羟基烟酸出发，可制得该产物。
步骤B
按照与制备实施例26步骤C中所用的相似步骤，由以上步骤A的 产物出发，可制得步骤B产物。
步骤C
按照与制备实施例25步骤F中所用的相似步骤，由以上步骤C的 产物出发，可制得该胺产物。
制备实施例31
步骤A
按照与制备实施例26步骤C中所用的基本上相同的步骤，可制备 以上硝基产物。
步骤B
如果在氢气氛(1-4atm)和合适的Pt或Pd催化剂存在下在乙醇 中搅拌以上步骤A的硝基产物，可得到该胺产物。
制备实施例32
步骤A
在室温下向5-硝基-3-吡唑羧酸(5.0g，31.83mmol)在160mL乙 腈中的溶液分小份加入六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓)盐 (PyBroP，14.9，31.98mmol)。向此混合物中加入2.0M二甲胺/THF 溶液(40.0mL，80.0mmol)，随后加入二异丙基乙胺溶液(14.0mL， 80.2mmol)。搅拌36小时后，将该混合物减压浓缩成残余物，它是固 体和油的混合物。加入小体积的CH2Cl2直至所有的油质物质溶解，而 细小的无色固体沉淀出来。过滤收集该固体作为第一批产物。将滤液 浓缩成油质残余物，用CH2Cl2/己烷(～1∶1，V/V)混合物处理，并滤 出无色沉淀物作为第二批产物。合并的固体产物在高真空下再干燥几 小时，得到5.86g(100％)N，N’-二甲基5-硝基-3-吡唑甲酰胺固体 (MH+＝185.0)。
步骤B
在室温下向N，N’-二甲基5-硝基-3-吡唑酰胺 (5.86g，31.83mmol，自步骤A得到)在215mL无水THF中的溶液分小 份加入固体甲醇锂。45分钟后，逐滴加入碘甲烷。继续搅拌2.5天。 将混合物经1.5英寸的硅胶垫层过滤，用体积大量过量的乙酸乙酯冲 洗。合并的滤液和冲洗液浓缩成深黄色油，将其用快速柱色谱法纯化， 用己烷、CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH(50∶1)洗脱。除去溶剂，得到5.10g (81％)N，N’-二甲基1-甲基-5-硝基-3-吡唑酰胺固体(MH+＝199.0)， 其中混杂约13％的2-甲基化异构体。
步骤C
步骤B得到的N，N’-二甲基1-甲基-5-硝基-3-吡唑甲酰胺 (5.10g，25.29mmol)在250mL乙醇中的溶液经家用真空器脱气，然后 重新充入氮气。加入固体钯(10％载于活性碳，湿型＜50％水，2.5g)， 将该黑色悬浮液经室内真空系统脱气，然后重新充入由气瓶供应的氢 气。将该混合物在氢气氛和室温下搅拌4小时，经硅藻土垫层过滤， 用乙醇冲洗。将滤液和冲洗液合并，减压缩，得到4.17g(98％)氨基 吡唑固体产物(MH+＝169.0)。
步骤D
在室温和搅拌下向步骤C中制备的氨基吡唑(1.0g，5.95mmol)在 40mL CH2Cl2中的溶液加入氯甲酸苄酯(2.7mL，17.97mmol)。一次加 入4.1g(29.71mmol)固体碳酸钾。24小时后，向混合物中加入甲醇 (5mL)，再继续搅拌2小时。过滤除去不溶物，用甲醇洗。合并的滤 液和冲洗液在减压下浓缩成浓稠的浆体，将其用制备型TLC分离 (CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)。用MeOH和CH2Cl2萃取硅胶，萃取液过滤后 减压浓缩，得到1.16g(64％)吡唑苄基氨基甲酸酯固体(MH+＝303.1)。
步骤E
在室温和搅拌下向步骤D得到的吡唑苄基氨基甲酸酯 (1.0g，3.31mmol)在100mL甲苯中的溶液一次加入3.5g“Clayfen” (见以下注解)。将该暗紫色悬浮液加热至70℃并在70-80℃继续加 热2.5天。冷却至室温后，将混合物经薄硅藻土垫层过滤。用CH2Cl2洗固体残渣和滤垫，过滤。合并的滤液浓缩成浅黄色油，将其用制备 型TLC纯化(CH2Cl2-MeOH＝20∶1)。硅胶用CH2Cl2和甲醇萃取，将萃 取液过滤并减压浓缩，得到0.822g(72％)硝基吡唑苄基氨基甲酸酯， 为浅黄色油(MH+＝348.1)。注：“Clayfen”是载在粘土上的硝酸铁 (III)，按照文献方法制备，见：Cornelis，A.；Laszlo， P.Synthesis，1980，849。在室温和搅拌下向丙酮溶液(30ml)中分小 份加入固体Fe(NO3)3·9H2O(1.8g)。5分钟后加入K-10膨润土(2.4g)。 继续搅拌30分，得到的悬浮液在减压下浓缩(水浴温度≤30℃)。刚 制得的材料立即用于上述反应。
步骤F
将步骤E得到的硝基吡唑苄基氨基甲酸酯(410.4g，1.18mmol)在 20mL乙醇中的溶液中经真空装置脱气，重新充入氮气。加入固体钯 (10％，活性碳上，含＜50％水，280.0mg)。将该黑色悬浮液经真空装 置脱气，重新充入气瓶供应的氢气。将该混合物在氢气氛下搅拌20小 时，经1英寸的硅藻土垫层过滤，用过量的甲醇冲洗。将滤液和冲洗 液浓缩成浅红色油，用制备型TLC(CH2Cl2-MeOH＝15∶1)纯化。用甲醇 萃取该硅胶，萃取液过滤，滤液在减压下浓缩成油状物，它在高真空 干燥时固化，得到120.0mg(56％)二氨基吡唑产物(MH+＝184.0)。
制备实施例33
步骤A
按照制备实施例32中所述步骤，由5-硝基-3-吡唑羧酸制备硝基 吡唑苄基氨基甲酸酯。
步骤B
在室温下向步骤A得到的硝基吡唑苄基氨基甲酸酯 (410.0mg，1.18mmol)在17mL乙酸乙酯中的溶液一次加入 1.33g(5.90mmol)氯化锡(II)二水合物。将混合物加热至80℃，继 续加热2小时。冷却至室温后，向该混合物中逐滴加入NaHCO3饱和水 溶液，直至pH约为7。加入另一份乙酸乙酯(20mL)，将混合物搅拌 过夜，经1英寸的硅藻土垫过滤。分开滤液的两层。将有机层用盐水 洗1次，水洗液与水层合并，用乙酸乙酯萃取1次。合并的有机层用 Na2SO4干燥，过滤并浓缩，进一步在高真空下干燥，得到361.5mg(97％) 氨基吡唑苄基甲酸酯固体(MH+＝318.1)。
步骤C
在-78℃和搅拌下向步骤B中制备的氨基吡唑苄基氨基甲酸酯 (180.0mg，0.57mmol)在11mL CH2Cl2中的溶液加入三乙胺 (0.32mL，2.30mmol)。沿烧瓶内壁逐滴加入甲磺酰氯在CH2Cl2中的 1.0M溶液(1.7mL，1.7mmol)。将混合物搅拌2.5小时，此时冷却浴 的温度慢慢地由-78℃增至-25℃。向混合物中加入NaHCO3饱和水溶液 (5mL)，再用25mL CH2Cl2稀释。撤除冷却浴，再继续搅拌1.5小时， 分开两层。水层用CH2Cl2(30mL)萃取，合并的有机层用NaHCO3饱和 水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗。有机层用Na2SO4干燥后浓缩成油 状物，将其用制备型TLC(CH2Cl2-MeOH＝20∶1)纯化。用CH2Cl2和甲醇 洗该硅胶，将萃取液过滤并浓缩成无色的油状物，它在高真空下干燥 时固化，得到185.7mg(83％)吡唑甲磺酰胺固体(MH+＝396.1)。
步骤D
向步骤C得到的吡唑甲磺酰胺(275.0mg，0.70mmol)在10mL乙 醇中的经氮吹洗过的溶液加入固体钯(10％钯/活性碳，用＜50％水浸湿， 550.0mg)。将该悬浮液用真空装置脱气，然后充入气瓶供应的氢气。 将混合物在氢气氛下搅拌3.5小时，经一层硅藻土过滤。固体残渣和 滤垫用乙醇和乙酸乙酯冲洗，合并的滤液和冲洗液减压浓缩，得到 173.0mg(95％)氨基吡唑甲磺酰胺固体(MH+＝262.0)。
制备实施例34
步骤A
按照实施例32中所述步骤，由5-硝基-3-吡唑羧酸分四步制备吡 唑苄基氨基甲酸酯。
步骤B
在室温下向步骤A中制备的吡唑苄基氨基甲酸酯 (115.0mg，0.38mmol)在6mL CH2Cl2中的溶液一次加入固体碳酸钾。 在搅拌下向该混合物中逐滴加入溴溶液。6小时后加入30mL水，混合 物用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机萃取液用10％Na2SO3水溶液 (20mL)、NaHCO3饱和水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到浅黄色油，将其用制备型TLC(CH2Cl2-MeOH＝20∶1) 纯化。硅胶用CH2Cl2和甲醇萃取，将萃取液过滤，减压浓缩得到油状 物，将其在高真空下进一步干燥，得到134.2mg(93％)溴吡唑苄基氨 基甲酸酯(MH+＝381)。
步骤C
如果依次用正丁基锂和硼酸甲酯处理步骤B得到的溴吡唑苄基氨 基甲酸酯，会将该溴吡唑苄基氨基甲酸酯转化成相应的烃基硼酸酯。 随后用H2O2水溶液将该烃基硼酸酯进行单釜氧化，得到羟基吡唑苄基 氨基甲酸酯。
步骤D
在钯(10％钯/活性碳)存在下用氢在乙醇中处理步骤C得到的羟 基吡唑氨基甲酸酯，得到所要的氨基羟基吡唑。
制备实施例35
步骤A
在室温下向3-甲氧基噻吩羧酸甲酯(2.0g，11.6mmol)在20mLTH 中的溶液通逐滴加入1.0M氢氧化钠水溶液(17.0mL，17.0mmol)。加 完全将混合物加热至75℃(油浴温度)，继续加热18小时。将混合物 冷却至室温，用1.0M盐酸处理，直至pH约为2。得到的混合物用100mL CH2Cl2-CH3CN(1∶1，V/V)、50mL CH2Cl2和50mL CH3CN处理。合并的 有机萃取液用盐水(30mL)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩成固体，将 其在高真空下进一步干燥，得到1.84g(100％)3-甲氧基噻吩羧酸 (MH+＝159.0)。
步骤B
在室温下向步骤A得到的3-甲氧基噻吩羧酸(1.84g，11.61mmol) 在60mL乙腈中的悬浮液中依次加入六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓) 盐(PyBroP，5.40g，11.60mmol)、二甲胺(2.0M THF溶液，14.5mL， 29.0mmol)和二异丙基乙胺(5.0mL，28.63mmol)。搅拌1.5天后， 将混合物减压浓缩成黄色油，用制备型TLC纯化(CH2Cl2-MeOH＝40∶1)。 硅胶用CH2Cl2和甲醇萃取，将萃取液过滤并浓缩成油状物，进一步在 高真空下干燥，得到4.16g N，N-二甲基3-甲氧基噻吩酰胺(混杂有 PyBroP杂质)(MH+＝186.0)。
步骤C
在-10℃和激烈搅拌下向噻吩酰胺(4.16g，步骤B中制备)在6mL 浓硫酸中的溶液逐滴加入发烟硝酸(0.6mL，14.28mmol)。1.5小时后， 将混合物倒入80mL的1.0M NaOH水溶液与冰的混合物(1∶1，V/V)中。 另用40mL水以促进转移。过滤收集黄色沉淀物，用水洗二次，高真空 干燥，得到1.67g硝基噻吩产物。含水滤液用CH2Cl2(50mL×3)萃取。 将萃取液用NaHCO3饱和水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到黄色油状物，将其用制备型TLC纯化( CH2Cl2-MeOH＝50∶1)纯化，得到另外的0.144g硝基噻吩固体(总计1.81g， 两步产率共68％，MH+＝231.0)。
步骤D
在激烈搅拌下，沿烧瓶内壁于15分钟内向步骤C中得到的甲氧基 硝基噻吩(900.00mg，3.91mmol)在55mL无水CH2Cl2中的-78℃溶液 中逐滴加入三溴化硼在CH2Cl2中的1.0M溶液。将混合物搅拌4小时， 其间冷却浴温度由-78℃缓慢地升至-10℃，倒入100mL冰与水的混合 物(～1∶1，V/V)中。另用30mL水和30mL CH2Cl2冲洗烧瓶。合并的 混合物在室温下搅拌过夜，分开两层，水层用CH2Cl2(50mL×3)萃取。 将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液(50mL×2)和盐水(50mL×2)洗， 用Na2SO4干燥，浓缩成黄色固体。粗产物用快速色谱法纯化，用己烷、 CH2Cl2-己烷(1∶1和2∶1)洗脱。去除溶剂得到固体，将其在高真空下 进一步干燥，得到615.2mg(73％)羟基硝基噻吩酰胺(MH+＝217.0)。
步骤E
向步骤D中制备的羟基硝基噻吩酰胺(610.0mg，2.82mmol)在60mL 乙醇中的经氮气吹洗的溶液中加入氢氧化钯(20wt％钯/活性炭，用 ≤50％水浸湿，610.0mg)。该悬浮液经真空装置脱气，重新充入来自氢 气瓶的氢气。将该混合物先在氢气氛和室温下搅拌2小时，然后加热 至70-80℃，继续加热20小时。经过/英寸的硅藻土垫过滤除去固体 物质，滤垫用100mL乙醇洗，合并的滤液浓缩，得到浅黄色固体。该 粗产物用CH2Cl2-MeOH混合物(～1∶1，V/V)处理，沉淀出灰白色固体， 过滤收集作为第一批产物(75.4mg)。将滤液浓缩成固体残渣，用快 速色谱法纯化，以CH2Cl2-EtOH(10∶1和2∶1)洗脱。除去溶剂后得到 226.8mg氨基羟基噻吩酰胺固体(总计302.2mg，58％，MH+＝187.0)。
制备实施例36
步骤A
将2-噻吩碳酰氯(2.0mL，18.7mmol)溶于100mL二氯甲烷。加完 二异丙基乙胺(4.1mL，23.4mmol)和苄氧羰基哌嗪(3.66g，19.7mmol) 后，将混合物在室温下搅拌4小时。将形成的浑浊混合物倒入500mL 水中，用3N HCl酸化至pH～1。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，用硫 酸钠干燥，得到足够纯的产物，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，9H)，3.29(dd，4H)，3.69(dd，4H)，7.23(dd， 1H)，7.49(d，1H)，7.79(d，1H)。
步骤B
将步骤A的粗物质溶在三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4∶1)中。搅拌 2小时后，将反应混合物倒入1N NaOH(400mL)中。用二氯甲烷 (2×100mL)萃取，用Na2SO4干燥，得到足够纯的产物，将其用于步骤 C中，不经进一步纯化。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.81(dd，4H)，3.63(dd，4H)，7.21(dd，1H)，7.46(d， 1H)，7.82(d，1H)。
步骤C
将步骤B的粗物质(3.50g，17.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL) 中。加入二异丙基乙胺(18.7mL，107mmol)、3-硝基水杨酸 (3.3g，18.0mmol)和PyBroP(10.4g，22.3mmol)之后，形成的黄色混 合物在室温下搅拌过夜，然后倒入1N氢氧化钠(200mL)中。用二氯 甲烷(2×200mL)萃取除去所有的PyBroP副产物。水相用3N盐酸酸化， 接着用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的酸性萃取物的有机相用硫酸 钠干燥，浓缩，最后经柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到 所要的产物(2.31g，三步的产率为34％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.10-8.20(m，由E/Z异构 体产生的双重信号，6H)，10.82(S，1H)。
步骤D
将步骤C的硝基化合物(2.3g，6.4mmol)溶于甲醇(50ml)，在 氢气氛下与10％Pd/C一起搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，用 甲醇充分洗涤。最后，将滤液减压浓缩，用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇 ＝10∶1)纯化，得到所要的产物(1.78g，84％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.22(m，2H)，7.55(d，1H)，7.71 (d，1H)，7.88(d，1H)，8.15(d，1H)，10.85(bs，1H)。
制备实施例37
步骤A
吡啶甲酸(3.0g，24.3mmol)悬浮在SOCl2(15mL)中。加入二甲基 甲酰胺(5滴)后，将反应混合物搅拌4小时。在此期间颜色由红变绿 变棕，最后成深酒红色，所有固体都溶入溶液。蒸发溶剂得到相应的 盐酸盐形式的酰基氯。不经进一步纯化，将该固体悬浮在120mL二氯 甲烷中。加入二异丙基乙胺(12.7mL，73mmol)和Boc-哌嗪 (4.8g，25.5mmol)后，室温下搅拌反应混合物过夜。将形成的浑浊混 合物倒入水(500mL)中，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。用硫酸钠干 燥，得到足够纯的产物，它不作任何进一步纯化，直接用于步骤B。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.63(s，9H)，3.21(dd，4H)，3.61(dd，4H)，7.57(dd， 1H)，7.63(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.70(d，1H)。
步骤B
步骤A的粗物质溶于三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4∶1)中。搅拌2 天后，将反应混合物倒入1N氢氧化钠(400mL)中。用二氯甲烷 (2×100mL)萃取，用硫酸钠干燥，得到足够纯的产物，不作进一步纯 化直接用于步骤C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.77(dd，2H)，2.83(dd，1H)，3.38(dd，2H)，3.64(dd， 1H)，7.58(dd，1H)，7.62(d，1H)，8.00(dd，1H)，8.67(d，1H)。
步骤C
将步骤B的粗物质(1.35g，7.06mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。 加入二异丙基乙胺(3.7mL，21.2mmol)、3-硝基水杨酸 (1.36g，7.41mmol)和PyBroP(3.62g，7.77mol)后，得到的黄色混合 物在室温下搅拌过夜，然后倒入1N氢氧化钠(300mL)中。用二氯甲 烷(2×100mL)萃取除去任何PyBroP副产物。水相用3N盐酸酸化，小 心地用饱和碳酸钠溶液调节pH至几乎中性，使所要的化合物自溶液析 出。随后用二氯甲烷(3×100mL)萃取水相。合并的中性萃取物的有机 层用硫酸钠干燥，浓缩，最后用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)纯 化，得到所要的产物(1.35g，三步产率16％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.95(m，8H)，7.22(m，1H)，7.61(m，1H)，7.73 (d，2H)，8.03(m，1H)，8.17(m，1H)，8.69(m，1H)，10.82(s，1H)。
步骤D
将步骤C的硝基化合物(1.35g，3.79mmol)溶于甲醇(60mL)， 在氢气氛下与10％Pd/C一起搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤，用 甲醇充分洗涤。最后，将滤液减压浓缩并用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇 ＝20∶1)纯化，得到所要的产物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.50-3.85(m，8H)，6.47(dd 1H)，6.74(m，2H)，7.59 (dd，1H)，7.71(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.68(d，1H)。
制备实施例38
步骤1
将3-硝基水杨酸(3.61g，0.0197g)、DCC(2.03g，0.0099mol) 和乙酸乙酯(130mL)在园底烧瓶中混合并搅拌15分钟。加入4-二甲 基氨基甲酰哌嗪-2-羧酸乙酯(4.51g，0.0197g)，将反应混合物搅拌 72小时。将反应混合物浓缩后溶于二氯甲烷中。有机相用0.1N氢氧化 钠洗一次。水相用二氯甲烷反萃取一次。将水相酸化，用乙酸乙酯洗3 次。浓缩该水相，用柱色谱法(5％甲醇/DCM)纯化。
MS：计算值：394.15，实验值：395.0
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.32(t，3H)，2.86(m，7H)，3.15(m，1H)，3.51(m，4H)， 4.24(m，3H)，7.15(m，1H)，7.66(m，1H)，8.20(m，1H)，10.86(bs，1H)。
步骤2
4-二甲基氨基甲酰-1-(2-羟基-3-硝基苯甲酰)哌嗪-2-羧酸乙酯 (0.80g，0.002mol)与甲醇(50mL)在园底烧瓶中混合。将该体系用 氩气吹洗。向此溶液中加入5％钯/碳(～100mg)。用氢气吹洗此烧瓶 并搅拌过夜。反应混合物经硅藻土垫过滤并用甲醇洗。该物质浓缩后 用柱色谱法(6％甲醇/DCM)纯化。分离出产物(0.74g，0.002mol， 100％)。
MS：理论值：364.17，实验值：365.1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，2.85(m，8H)，3.18(1H)，3.45(m，3H)，4.19 (m，3H)，3.90(m，3H)
步骤3
将1-(3-氨基-2-羟基苯甲酰)-4-二甲基氨基甲酰哌嗪-2-羧酸 乙酯(0.74g，0.002mol)悬浮于二噁烷(10mL)和水(10mL)的溶液 中。加入氢氧化锂(0.26g，0.0061mol)，将混合物搅拌2小时。用 3N盐酸将溶液酸化至pH＝6，然后用丁醇萃取。将萃取液合并，用硫酸 钠干燥并浓缩。
MS：理论值：336.14，实验值：337.1
1H NMR(300MHz，CD3OD)2.86(m，7H)，3.23(m，3H)，3.54(m，3H)，6.92(m，2H)， 7.23(m，1H)。
制备实施例39
将制备实施例1的产物与10％Pd/C一起在氢气氛下搅拌过夜。反 应混合物径硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到的残余物用柱色谱法(硅 胶，4％MeOH/CH2Cl2，用NH4OH饱和)纯化，得到产物 (129mg，43％，MH+＝237)。
制备实施例39.1
按照与制备实施例3 9中所述的基本上相同的方式，得到以上的胺 类产物(50％产率，MH+＝300.1)。
制备实施例40
以上化合物按照文献方法Am.Chem.J.；18；1896；334制备。
制备实施例41
以上化合物可由Maybridge Chemical Co.购得。
制备实施例42
以上化合物可由Salor Chemical Co.购得。
制备实施例43
以上化合物可由Maybridge Chemical Co.购得。
制备实施例44
按照在Bioorg.Med.Chem.；7；6；1999；1067-1074中所述的 方法，但是用乙胺代替甲胺，可得到以上产物。
制备实施例45
以上化合物按照文献方法Chem.Heterocycl.Compd.1992，28， 331-335制备。
制备实施例50
按照在文献Chem.Heterocycl.Compd.1992，28，331-335中 概述的方法，但是用制备实施例3的产物代替吡咯烷，可得到以上产 物。
制备实施例51-112
按照制备实施例50中所述方法，但是用所示制备实施例中的胺和 所示制备实施例的合适的二氯化合物，可得到列在下表中的含氯中间 体产物。
制备实施例120
步骤A
在室温下向N-保护的氨基酸(1.5g，6.9mmol)在CH2Cl2(25mL) 中的溶液加入DIPEA(3.6mL，20.7mmol)和(PyBroP) (3.4g，6.9mmol)，随后加入MeNH2(6.9mL，13.8mmol，2.0M CH2Cl2溶液)。将形成的溶液于室温下搅拌18小时(直至TLC分析证明反应 完全)。形成的混合物依次用10％柠檬酸(3×20mL)、饱和NaHCO3水 溶液(3×20mL)和盐水(3×20mL)洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过 滤，减压浓缩。粗产物用快速色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(40∶1)洗脱， 得到1.0g(63％产率)白色固体。
步骤B
向装有以上步骤A制备的N-保护的酰胺(1.0g，4.35mmol)的园 底烧瓶中加入4N HCl/二噁烷(10mL)。将混合物在室温下搅拌2小 时。该混合物用乙醚(20mL)稀释后减压浓缩。粗产物用Et2O(2×20mL) 处理，减压浓缩，得到0.72g(～100％产率)粗产物，为盐酸盐。此物 质不和进一步纯化和鉴定直接使用。
制备实施例126-129
按照制备实施例100中所述步骤，但是用市售的N-保护的氨基酸 及所示的胺，得到了下表列出的胺盐酸盐产物。
制备实施例146
步骤A
在0℃下于20分钟内向甲苯磺酰氮丙啶[J.Am.Chem.Soc.1998， 120，6844-6845](0.5g，2.1mmol)和Cu(acac)2(55mg，0.21mmol)在 THF(5mL)中的溶液逐滴加入用8mL THF稀释的PhMgBr(3.5mL，3.0M THF溶液)。使形成的溶液逐渐温热至室温并搅拌12小时。加入饱和 NH4Cl水溶液(5mL)，混合物用Et2O(3×15mL)萃取。将有机层合并， 用盐水(1×10mL)洗，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。粗制的残余物 用制备型TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到0.57g(86％ 产率)白色固体。纯化过的甲苯磺酰胺直接用于下一步骤。
步骤B
在-78℃上向甲苯磺酰胺(0.55g，1.75mmol)在NH3(20mL)中的 溶液加入钠(0.40g，17.4mmol)。形成的溶液在-78℃搅拌2小时， 随即用固体NH4Cl处理并温热至室温。一旦NH3被蒸走，将混合物分配 在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)中。分开两层，水层用CH2Cl2(2×10mL) 萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，减压浓缩至体积约为20mL。加 入4N的HCl/二噁烷(5mL)，将混合物搅拌5分钟。减压浓缩该混合 物，形成的残余物粗品自EtOH/Et2O重结晶，得到0.30g(87％产率) 白色固体。
制备实施例147-150
按照在制备实施例146中所述的步骤，但是使用必需的甲苯磺酰 氮丙啶和下表列出的Grignard试剂，得到以下的胺的盐酸盐产物。
制备实施例200
在0℃下向3-氯苯甲醛(2.0g，14.2mmol)的THF(5mL)溶液逐 滴加入LiN(TMS)2(17.0mL，1.0M THF溶液)，将形成的溶液搅拌20分 钟。逐滴加入EtMgBr(6.0mL，3.0M乙醚溶液)，将混合物回流24小时。 冷却至室温后，倒入NH4Cl饱和水溶液(50mL)中，然后用CH2Cl2(3×50 倍体积)萃取。将有机层合并，减压浓缩。粗制残余物用3M HCl(25mL) 搅动30分钟，水层用CH2Cl2(3×15mL)萃取，有机层倒掉。将水层冷 却至0℃，用固体NaOH小粒处理，直至pH＝10。该水层用CH2Cl2(3×15mL)萃取，将有机层合并。该有机层用盐水(1×25mL)洗，干 燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到1.6g(产率66％)粗产物，为黄色油状 物(MH+170)。此物质经测定纯度＞90％，不作进一步纯化直接使用。
制备实施例207-213
按照制备实施例200中所述步骤，但是使用市售的醛和下面列出 的Grignard试剂，得到下表列出的胺类产物。
制备实施例250
步骤A
将2-(三氟乙酰基)噻吩(2mL，15.6mmol)、盐酸羟胺(2.2g，2eq)、 二异丙基乙胺(5.5mL，2eq)和MeOH(50mL)的混合物在回流下搅拌 48-72小时，然后减压浓缩。残余物用EtOAc稀释，用10％KH2PO4洗， 用Na2SO4(无水)干燥。过滤并浓缩，得到所要的肟(2.9g，96％)， 它不作进一步纯化，直接用于步骤B。
步骤B
向以上步骤A产物在TFA(20mL)中的混合物于30分钟内分批加 入锌粉(3g，3eq)。室温下搅拌该混合物过夜。将固体过滤，混合物 减压浓缩。加入NaOH水溶液(2M)，用CH2Cl2萃取几次。有机相用无 水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.4g，50％)。
制备实施例255-259
按照制备实施例250中所述步骤，但是使用下面示出的市售的酮， 得到下表列出的胺类产物。
制备实施例270
步骤A
在0℃下向(D)缬氨醇(4.16g，40.3mmol)的CH2Cl2(60mL)溶 液加入MgSO4(20g)，随后逐滴加入3-氟苯甲醛(5.0g，40.3mmol)。 在0℃搅拌此多相溶液2小时，温热至室温并搅拌过夜(14小时)。 将混合物过滤，干燥，用CH2Cl2(2×10mL)洗该干燥剂。将滤液减压 浓缩，得到8.4g(100％)无色油状物，它不经进一步纯化直接用于下一 步骤。
步骤B
在室温下向步骤A的亚胺(8.4g，40.2mmol)在CH2Cl2(60mL)中 的溶液加入Et3N(6.2mL，44.5mmol)，随后逐滴加入TMSCL (5.7mL，44.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌6小时，滤出形成的 沉淀，用CH2Cl2(2×10mL)洗。合并的滤液在减压下浓缩，置于Et2O/ 己烷(1∶1/150mL)中。滤出沉淀，将滤液减压浓缩，得到10.1g(89％) 被保护的亚胺，为红色油状物。该物质不经进一步纯化，直接用于下 一步骤。
步骤C
向EtI(4.0g，25.6mmol)在乙醚(40mL)中的-78℃溶液加入叔丁 基锂(30.1mL，51.2mmol，1.7M戊烷溶液)，将混合物搅拌10分钟， 温热至室温，搅拌1小时，重新冷却至-40℃。经加液漏斗逐滴加入步 骤B的亚胺(6.0g，21.4mmol)在乙醚(30mL)中的溶液，得到亮橙 色混合物。将该反应混合物在-40℃搅拌1.5小时，此时加入3M HCl(50mL)，将混合物温热至室温。加50mL水，分开两层。水层用乙醚 (2×30mL)萃取，有机层合并后倒掉。将水层冷却至0℃，小心地用 固体NaOH小粒处理，直至pH＝12。该水层用Et2O(3×30mL)萃取，合并 的有机层用盐水(1×30mL)洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压 浓缩，得到4.8g(94％产率)胺，为红色油状物。此物质不作进一步纯 化，以粗品形式用于下一步骤。
步骤D
在室温下向步骤C的胺(4.5g，18.8mmol)在甲醇(80mL)中的 溶液加入MeNH2(25mL，40％水溶液)，随后加入H5IO6(14.0g，61.4mmol) 的水(25mL)溶液。搅拌此多相混合物1.5小时(直至TLC确定反应 完全)，滤出沉淀。得到的滤液用水(50mL)稀释，混合物用Et2O(4×60mL) 萃取。将合并的有机层浓缩至体积约30mL，此时加入3M HCl(75mL)。 将混合物搅拌过夜(室温下12小时)，之后浓缩以除去挥发物。水层 用Et2O(3×40mL)萃取，将有机层倒走。将水层冷却至0℃，小心地用 固体NaOH小粒处理，直至pH约为12。将水层用Et2O(3×60mL)处理， 合并的有机层用MgSO4干燥。将有机层减压浓缩，得到2.8g(97％产率) 所要的胺，为黄色油状物[MH+154]。此经合物经1H NMR证实纯度大于 85％，直接使用不作进一步纯化。
制备实施例273-280
按照制备实施例270中所述步骤，但是使用以下所示的市售醛， 氨基醇和有机锂试剂，得到下表列出的旋光纯的胺产物。
制备实施例282
标题化合物按照先前所述方法制备：J.Med.Chem.1996，39，3319 -3323。
制备实施例284
标题化合物按照先前所述方法制备：J.Med.Chem.1996，39，3319 -3323。
制备实施例286
标题化合物按照先前所述方法制备：Chem.Pharm.Bull.1991，39， 181-183。
制备实施例288
标题化合物按照先前所述方法制备：Chem.Pharm.Bull.1991，39， 181-183。
制备实施例290
标题化合物按照先前所述的方法制备：J.Med.Chem.1988，31， 2176-2186。
制备实施例292
标题化合物按照先前所述方法制备：J.Org.Chem.1978，43，892- 898。
制备实施例300
步骤A
在室温下向KH(0.45g，11.3mmol)在THF(15mL)中的溶液分批 加入盐酸羟胺(0.85g，5.1mmol)，得到多相反应混合物。将该混合物 放置过夜(12小时)，然后遂滴加入MeI溶液(0.32mL，5.1mmol)， 将混合物搅拌6小时，然后小心地倒入冷盐水(125mL)中。用 Et2O(3×25mL)萃取，将有机层合并。有机层用Na2SO4干燥，过滤，减 压浓缩，得到黄色油状粗产物。此物质使用前不作进一步纯化或鉴定。
制备实施例320
标题化合物按照先前所述的方法制备：J.Org.Chem.1987，52， 4437-4444。
制备实施例325
标题化合物按照先前所述的方法制备：Bull.Chem. Soc.Jpn.1962，35，11-16。
实施例500
按照在Pol.J.Chem.1991，65，889-897或J.Organomet. Chem.1994，482，85-92中所述步骤，使用得自制备实施例67的含氯中 间体和所示的苄胺，可得到标题化合物。
实施例501-697
按照实施例500中所述步骤，使用以下的制得的(如所示的)或 市售的胺及由所示制备实施例得到的含氯中间体，可得到下表列出的 产物。
制备实施例400
步骤A
将3-羟基-4-溴-2-噻吩羧酸甲酯(10.0g，42.2mmol)溶于250mL 丙酮中，依次加入碳酸钾(30.0g，217.4mmol)和碘甲烷溶液 (14.5mL，233.0mmol)。将混合物加热回流6小时。冷却至室温后， 将混合物过滤，固体物质用丙酮(约200mL)冲洗。将滤液和冲洗液减 压浓缩成固体，进一步高真空干燥，得以13.7g(100％)3-甲氧基-4-溴 -2-噻吩羧酸甲酯(MH+＝251.0)。
步骤B
将得自步骤A的3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(13.7g)溶于 75mL THF中，加入1.0M氢氧化钠水溶液(65mL，65.0mmol)。将该混 合物在室温下搅拌24小时。向此混合物中逐滴加入1.0M盐酸直至pH 约为2。用CH2Cl2萃取此酸性混合物(100mL×2，50mL)。合并的有机 萃取液用盐水(40mL)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩形成固体， 10.0g(100％，二步产率)3-甲氧基-4-溴-2-噻吩羧酸(MH+＝237.0)。
步骤C
在搅拌下向步骤B得到的3-甲氧基-4-溴-2-噻吩羧酸 (6.5g，27.4mmol)的CH2Cl2(140mL)溶液加入六氟磷酸(溴代三吡 咯烷基磷鎓)盐(PyBroP，12.8g，27.5mmol)、二甲胺在THF中的2.0M 溶液(34.5mL，69.0mmol)和二异丙基乙胺(12.0mL，68.7mmol)。3 天后，将混合物用100mL CH2Cl2稀释，用1.0M氢氧化钠水溶液 (30mL×3)和盐水(30mL)洗。有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩 成油状物。该粗制油产物用快速色谱法纯化，用CH2Cl2-己烷 (1∶1，V/V)洗脱。去除溶剂得到固体，进一步在高真空下干燥，得到 6.76g(93％)N，N’-甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺 (MH+＝265.0，M+2＝266.1)。
步骤D
向只烘干的装有回流冷凝管的三口园底烧瓶中依次加入乙酸钯 (95mg，0.42mmol)，(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)，碳酸铯 (9.2g，28.33mmol)和N，N’-二甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺 (3.74g，14.2mmol，得自步骤C)。用氮吹洗该固体混合物，向其中加 入甲苯(95mL)，随后加入二苯酮亚胺(3.6mL，21.5mmol)。将混 合物加热回流10小时。加入第二批乙酸钯(95mg，0.42mmol)和在5mL 甲苯中的(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)。继续回流14小时。加入第 批乙酸钯(30mg，0.13mmol)和(R)-BINAP(88mg，0.14mmol)，在110 ℃继续反应24小时。将混合物冷却至室温，用乙醚(50mL)稀释，经 硅藻土层过滤，用乙醚冲洗。将滤液和冲洗液减压浓缩成油状物，用 快速柱色谱法纯化，以CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH(200∶1)作为洗脱剂。除 去溶剂，得到4.1g(79％)氨基噻吩二苯基亚胺固体产物(MH+＝365.1)。
步骤E
在-78℃和搅拌下向步骤D得到的噻吩亚胺(5.09g，13.97mmol) 在140mL CH2Cl2中的溶液逐滴加入三溴化硼在CH2Cl2中的1.0M溶液。 将混合物搅拌3小时，其间冷却浴温度由-78℃缓慢地升至-15℃。加 入100mL水，将混合物在室温下搅拌30分，然后分开两层。有机层(A) 用水(30mL×2)萃取。水层和水萃取液合并，用CH2Cl2(30mL)洗， 用饱和NaHCO3水溶液调节至pH～8。中和过的水溶液用CH2Cl2(100mL×3)萃取，萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩成浅黄 色固体，得到1.49g N，N’-二甲基-3-羟基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺(第 一批)。将先前分离出的有机层A和有机洗液合并，加30mL 1.0M盐 酸搅拌1小时。分开两层，水层用30mL CH2Cl2洗，用NaHCO3饱和水 溶液调节至pH～8，将分开的有机层和有机洗液合并作为有机层B。中 和过的水溶液用CH2Cl2(30mL×4)萃取，萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到0.48g固体，作为第二批标题产物。上述有机层B 用盐水洗，浓缩成油状物，用制备型TLC分离(CH2Cl2-MeOH＝50∶1)， 得到0.45g固体，为第三批标题产物。产物N，N’-二甲基-3-羟基-4- 氨基-2-噻吩甲酰胺的总产量为2.32g(89％)(MH+＝187.0)。
制备实施例401
步骤A
在-78℃下向3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷(175mL)溶液中逐 滴加入氯磺酸。将混合物在-78℃搅拌15分钟，室温下搅拌1.5小时。 随后小心地将混合物倒在碎冰上，用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗， 用硫酸镁干燥，经1英寸硅胶垫过滤。将滤液减压浓缩，得到所要的 产物(4.2g)。
步骤B
将以上步骤A产物(4.5g)溶于二氯甲烷(140mL)，依次加入三 乙胺(8.8mL)和二乙胺的THF溶液(2M，21mL)。形成的混合物在室 温下搅拌过液。该混合物用盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后再用 盐水洗，用硫酸钠干燥，经1英寸的硅胶垫过滤。将滤液减压浓缩， 得到所要的化合物(4.4g)。
步骤C
将以上步骤B产物(4.3g)溶于二氯甲烷(125mL)，在-78℃浴 中冷却。加入三溴化硼溶液(1.0M的二氯甲烷溶液，24.3mL)。将混 合物搅拌4小时，其间温度由-78℃缓慢升至10℃。加水，分开两层， 水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层和萃取液用盐水洗，用硫酸镁干 燥，过滤，减压浓缩，得到3.96g所要的羟基化合物。
步骤D
将以上步骤C的产物(3.96g)溶于125mL二氯甲烷，依次加入碳 酸钾(6.6g)和溴(2mL)。将混合物在室温下搅拌5小时，加100mL 水淬灭反应。用0.5N盐酸将含水混合物调节至pH～5，用二氯甲烷萃 取。萃取液用10％Na2S2O3水溶液和盐水洗，用硫酸钠干燥，经硅藻土 垫过滤。将滤液减压浓缩，得到4.2g所要的溴代化合物。
步骤E
将步骤D产物(4.2g)溶于100mL丙酮中，依次加入碳酸钾(10g) 和碘甲烷(9mL)。将混合物加热回流3.5小时。冷却至室温后，混合 物经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩成深棕色残余物，用快速柱色谱 法纯化，用二氯甲烷-己烷(1∶1，V/V)洗脱，得到2.7g所要的产物。
步骤F
按照与制备实施例400步骤D相似的程序，将步骤E产物(2.7g) 转化成所要的亚胺化合物(3g)。
步骤G
将步骤F的亚胺产物(3g)溶于80mL二氯甲烷中，在-78℃浴中 冷却。逐滴加入三溴化硼溶液(1.0M二氯甲烷溶液，9.2mL)。将该混 合物搅拌4.25小时，温度由-78℃升至5℃。加50mL水，分开两层。 水层用二氯甲烷萃取。将有机层和萃取液合并，用盐水洗，浓缩成油 质残余物。将该残余物溶于80mL甲醇，在室温下与乙酸钠(1.5g)和 盐酸羟胺(0.95g)一起搅拌2小时。将混合物倒入氢氧化钠(1.0M 水溶液，50mL)和乙醚(100mL)的含水混合物中。分开两层。水层用 乙醚洗3次。合并的醚洗液再用水萃取一次。将水层合并，用二氯甲 烷洗一次，用3.0M和0.5M盐酸调节至pH～6，用二氯甲烷萃取。将 有机萃取液合并，用盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1.2g所 要的胺类产物。
制备实施例402-405
按照实施例401中所述步骤，但是使用市售的胺，得到下表中的 羟基氨基噻吩产物。
制备实施例406
此胺按照WO 01/68570公开的步骤制备。
制备实施例407
此胺按照WO 01/68570公开的步骤制备。
制备实施例408
步骤A
按照与Tetrahedron Lett.，2000，41(11)，1677-1680中所述 相似的步骤，使用制备实施例25步骤A的硝基酰胺，可以制备该脒结 构。
步骤B
使用步骤A的产物和制备实施例2的步骤B中所述步骤，可以得 到所要的胺-脒。
备用的制备实施例409
步骤A
按照本领域已知的方法，用NaH和MeI在回流的THF中处理制备 实施例2 5步骤A中的硝基酰胺，随后蒸馏除去THF之后，依次用POCl3和MeNH2处理，得到所要的化合物。
步骤B
按照与文献中所述的类似步骤，在二氯甲烷中用BBr3处理步骤A 产物，可得到所要的产物。
步骤C
利用步骤B的产物和制备实施例2步骤B的方法，可得到所要的 化合物。
制备实施例410
步骤A
按照与Zh.Obshch.Khim，27，1957，754，757中所述的类似步骤， 但使用2，4-二氯苯酚和二甲基次膦酰氯，得到所要的化合物。
步骤B
按照与J.Organomet.Chem.，317，1986，11-22中所述的类似步 骤，可以得到所要的化合物。
步骤C
按照与J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中所述的相似步骤， 可以得到所要的化合物。
步骤D
按照与J.Med.Chem.，27，1984，654-659中所述的相似步骤，可以 得到所要的化合物。
备用的制备实施例411
步骤A
按照与Phosphorous，Sulfur Silicon Relat，Elem.；En；61，12， 1991，119-129中所述的相似步骤，但是使用4-氯苯酚，可以得到所 要的化合物。
步骤B
按照与Phosphorous Sulfur Silicon Relat.Elem.，En；61， 12，1991，119-129中所述相似的步骤，但是使用MeMgBr，可制得所要 的化合物。
步骤C
按照与J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中所述相似的步骤， 可得到所要的化合物。
步骤D
按照与J.Med.Chem.，27，1984，654-659中所述相似的步骤，可 得到所要的化合物。
制备实施例412
按照与制备实施例270中所述相似的步骤，但是使用上面步骤A 中所示的市售的醛，并且在步骤C中只用叔丁基锂，得到旋光纯的胺 产物(65％)。
实施例702-741
按照制备实施例50中所述步骤，使用胺(B-NH2)和所示制备实 施例中的二氯化物，并随后用胺(A-NH2)按照制备实施例500中使用 的步骤处理，得到下表所示的产物。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物：
或其可药用的盐或溶剂化物，其中：
R1是选自：H，芳基，杂芳基，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷 基，杂环烷基，环烷基烷基和杂环烷基烷基；它们可任选地被选自以 下基团的一个或多个取代基取代：
a)H，
b)卤素，
c)CF3，
d)COR13，
e)OH，
f)NR13R14，
g)NO2，
h)氰基，
i)-Si(烷基)，
j)-Si(芳基)，
k)SO2OR13，
l)CO2R13，
m)CONR13R14，
n)SO2NR13R14，
o)SO2R13，
p)-OR13，
r)-NR13R14，
s)-O(C＝O)R13，
t)-O(C＝O)NR13R14，
u)-NR13COR14和
v)-NR13CO2R14；
A是选自以下基团：
和
B是选自以下基团的任选取代的芳基或杂芳基：
和
其中：
R2是选自氢、OH、C(O)OH、SH、SO2NR13R14、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、 NHSO2R13、NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)NHOR13、C(O)NR13OH、OC(O)R13和 任选取代的碳环或杂环酸性官能基，条件是，如果R2是SO2NR13R14，则 R13和R14中至少一个必须是氢；
R3和R4独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、CF3、OCF3、NO2、 C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、SO(t)R13、C(O)NR13OR14、
氰基、任选取代的芳基和杂芳基，其中在任选取在的基团上的取代基 独立地选自构成R9取代基的基团；
R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、 C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、氰基以及任选取 代的芳基或杂芳基，其中在任选取代的基团上的取代基独立地选自构 成R9取代基的基团；
R7和R8相同或不同，独立地选自H，任选取代的或未被取代的烷 基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、CO2R13、 CONR13R14、氟烷基、炔基、链烯基、炔基烷基、链烯基烷基和环烯基， 其中在被取代的基团上的取代基是选自以下基团：
a)H，
b)氢，
c)CF3，
d)COR13，
e)OH，
f)NR13R14，
g)NO2，
h)氰基，
i)-Si(烷基)，
j)-Si(芳基)，
k)SO2OR13，
l)CO2R13，
m)CONR13R14，
n)SO2NR13R14，
o)SO2R13，
p)-OR13，
r)-NR13R14，
s)-O(C＝O)R13，
t)-O(C＝O)NR13R14，
u)-NR13COR14和
v)-NR13CO2R14；
各R9独立地选自以下基团：
a)R13；
b)卤素；
c)-CF3；
d)-COR13；
e)-OR13；
f)-NR13R14；
g)-NO2；
h)-CN；
i)-SO2R13；
j)-SO2NR13R14；
k)-NR13COR14；
l)-CONR13R14；
m)-NR13CO2R14；
n)CO2R13，和
R10和R11独立地选自氢，卤素，CF3，OCF3，NR13R14，NR13C(O)NR13R14， OH，C(O)OR13，SH，SO(t)NR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，NHSO2NR13OR14， NHSO2NR13R14，NHSO2R13，C(O)NR13R14，C(O)NR13OR14，OC(O)R13和氰基；
R12是氢，OC(O)R13，或是任选取代的芳基、杂芳基、芳烷基、环 烷基、烷基、环烷基烷基或杂芳基烷基；
R13和R14相同或不同，各自独立地选自H，任选取代的或未被取代 的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基 和氟烷基，或者R13和R14合起来形成一个含有1-2个选自O、S和N的 杂原子的任选取代的3-7元杂环，其中在任选取代的基团上的取代基 是选自H、烷基、芳基、芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳 基、杂芳基烷基、氨基、羰基和卤素；
t是1或2。
本发明的另一实施方案涉及前述实施方案中所述的化合物，其 中：
A是选自以下基团：
和
其中：
R7是选自H、CF3、氟烷基、烷基、环烷基、
R8是选自H、烷基或氟烷基，
R9是选自H、F、Cl、Br、CF3、烷基或氟烷基。
虽然已经和上述具体实施方案一道对本发明作了描述，但是对于 本领域的普通技术人员，显然可以作出很多替换、修改和变动。所有 这些替换、修改和变动都属于本发明的精神和范围之内。
因为CXC-趋化因子促进嗜中性白细胞的累积和活化，所以这些趋 化因子与许多急性和慢性炎症有关，包括牛皮癣和类风湿性关节炎。 Baggiolini et al.，FEBS Lett.307，97(1 992)；Miller et al.，Crit.Rev.Immunol.12，17 (1992)；Oppenheim et al.，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz et al.，J.Clin. Invest.87，463(1991)；Miller et al.，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely et al.，Lancet 341，643(1993).
包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在内的ELRCXC 趋化因子(Strieter等，1995 JBC 270P 27348-57)还与诱发肿瘤 血管生成(新血管生长)有关。所以这些趋化因子据信都是通过结合 到7跨膜G-蛋白偶合的受体CXCR2(也称作IL-8RB)上发挥其作用， 而IL-8还与CXCR1(也称作IL-8RA)结合。因此，它们的血管生成活 性是由于结合并激活邻近血管中表达在血管内皮细胞(EC)表面上的 CXCR2，而且IL-8可能还结合并激活CXCR1。
很多不同类型的肿瘤都显示出产生ELRCXC趋化因子，而且它们的 产生与一种更具攻击性的表型(Inoue等，2000 clin.Cancer Res.6p.2104-2119)和不良的预后(Yoneda等，1998 J.Nat.Cancer Inst.90 p.447-454)相关。趋化因子是强有力的趋化性因子，而且 ELRCXC趋化因子已显示会诱发EC趋化性。因此，这些趋化因子多半 会诱发内皮细胞朝向其在肿瘤内的产生位点的趋化作用。这可能在肿 瘤诱发血管生成中是一个关键步骤。CXCR2抑制剂或者CXCR2与CXCR1 的双重抑制剂会抑制ELRCXC趋化因子的血管生成活性，从而阻断肿瘤 的生长。这种抗肿瘤活性已经由对于IL-8(Arenberg等，1996，J.Clin. Invest.97 p.2792-2802)、ENA-78(Arenberg等，1998，J.Clin Invest 102p 465-72)和GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Bilolgy 2000 67 p53-62)的抗体得到证实。
很多肿瘤细胞还显示出表达CXCR2，因此肿瘤细胞当分泌ELRCXC 趋化因子时也可以刺激其自身的生长。于是，除了减少血管生成之外， CXCR2的抑制剂可以直接抑制肿瘤细胞的生长。
因此，CXC-趋化因子受体代表了发展新的消炎和抗肿瘤药物的有 希望的对象。
仍然需要能够调制在CXC-趋化因子受体上的活性的化合物。例 如，与IL-8的产生增多(这是嗜中性白细胞和T细胞亚组进入发炎部 位的趋化性和肿瘤生长的原因)有关的病症将会因作为IL-8受体结合 抑制剂的化合物受益。
发明概要
本发明提供式(1)表示的新颖化合物
或其可药用盐或溶剂化物，其中R1、A和B的定义如下。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物中α-趋化因子介导的疾病的方 法，该方法包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的至少一种(通常 是一种)式(1)化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗哺乳动物中由趋化因子介导的疾病的方 法，其中该趋化因子与CXCR2和/或CXCR1受体相结合，所述方法包括 对需要治疗的患者施用治疗有效量的至少一种(通常是一种)式(1) 化合物。
本发明还提供一种治疗哺乳动物中由趋化因子介导的疾病的方 法，其中该趋化因子与CXC受体结合，所述方法包括对需要治疗的患 者施用治疗有效量的至少一种(通常是一种)式I化合物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，该方 法包括向患者施用有效数量的至少一种(通常是一种)式I化合物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，该方 法包括向患者施用有效数量的至少一种(通常是一种)式I化合物， 并施用至少一种已知的抗癌药物和/和放射治疗。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，该方 法包括向患者施用有效数量的至少一种(通常是一种)式I化合物， 并施用至少一种已知的抗癌药物和/或放射治疗，其中该抗癌药物是选 自烷化剂、抗代谢药、天然产物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管 生成药和甾族化合物(包括合成的类似物)，以及合成药物。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，包括向需要治疗的患者同时 或顺序地施用治疗有效量的(a)至少一种(通常是一种)式I化合物， 和(b)至少一种选自以下的抗癌药物：微管作用剂、抗肿瘤药、抗血 管生成药、VEGF受体激酶抑制剂、对抗VEGF受体的抗体、干扰素， 以及放疗。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，该方 法包括向患者施用至少一种(通常一种)式I化合物和与其组合的至 少一种(通常一种)抗肿瘤药，该抗肿瘤药是选自：吉西他滨、紫杉 醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(Cytoxan)、替莫 唑胺和长春新碱。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，包括同时或顺序地施用有效 数量的(a)至少一种(通常一种)式(I)化合物，和(b)微管作用 剂(例如紫杉醇)。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，包括 向该患者施用治疗有效量的：(a)至少一种(通常一种)式I化合物 及同时或顺序施用的(b)至少一种(通常一种)选自以下的药物：(1) 抗肿瘤药，(2)微管作用剂，和(3)抗血管生成药。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管生成的方法，该方 法包括对患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管生成的方法，该方 法包括对患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物，其 中肿瘤类型是黑素瘤、胃癌或非小细胞肺癌。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管生成的方法，该方 法包括对患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物，并 施用至少一种已知的抗癌药物和/或放射治疗。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管形成的方法，该方 法包括对患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物，并 施用至少一种已知的抗癌药物和/或放射治疗，其中该抗癌药是选自烷 化剂、抗代谢药、天然产物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管生成 药和甾族化合物(包括合成的类似物)，以及合成药物。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管生成的方法，该方 法包括向患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物，并 施用至少一种已知的抗癌药物和/或放射治疗，其中该抗癌药物是选自 烷化剂、抗代谢药、天然产物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管生 成药和甾族化合物(包括合成的类似物)及合成药物，该抗血管生成 药是选自：马产马司他、AG 3340、Co1-3、新伐司他、BMS-275291、 沙利度胺、角鲨胺、内皮生长抑素、SU-5416、SU-6668、干扰素-α、 抗-VEGF抗体、EMD121974、CAI、白介素-12、IM 862、血小板因子- 4、Vitaxin(整合素αvβ3单抗)、血管生长抑素、苏拉明、TNP-470、 PTK-787、ZD-6474、ZD-101、Bay 129566、CGS 27023A、VEGF受体 激酶抑制剂、泰索帝和泰素(紫杉醇注射液)。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管生成的方法，该方 法包括向患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物，并 施用至少一种已知的抗血管生成化合物。
本发明还提供一种抑制需要治疗的患者中血管生成的方法，该方 法包括对患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种)式I化合物， 并施用至少一种已知的抗血管生成化合物，其中该已知的抗血管形成 化合物是选自：马立马司他、AG3340、Co1-3、新伐司他、BMS-275291、 沙利度胺、角鲨胺、内皮生长抑素、SU-5416、SU-6 68 8、干扰素-α、 抗-VEGF抗体、EMD121974、CAI、白介素-12、IM862、血小板因子-4、 Vitaxin、血管生成抑素、苏拉明、TNP-470、PTK-787、ZD-6474、 ZD-101、Bay 129566、CGS 27023A、VEGF受体激酶抑制剂、泰索帝 和泰素(紫杉醇注射液)。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者的以下疾病的方法：齿龈 炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济肉瘤伴生病毒和 动脉粥样硬化，该方法包括向患者施用治疗有效量的至少一种(通常 一种)式I化合物。
本发明还提供一种对于需要治疗的患者治疗血管生成性眼病(例 如眼炎，如眼色素层炎，早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病、黄斑 变性(优选湿型)和角膜新血管形成)的方法，该方法包括对患者施 用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物。
本发明还提供一种对需要治疗的患者治疗以下疾病的方法：牛皮 癣、特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸道疾病、 关节炎、肠炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内毒素 休克、革兰阴性脓毒症、毒性休克综合症、中风、心肾再灌注损伤、 血管球性肾炎、血栓形成、阿尔茨海默病、移植物抗宿主反应、同种 异体移植排斥、疟痰、急性呼吸窘迫综合症、延迟型超敏反应、动脉 粥样硬化、脑与心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化症、再狭窄、血管 生成、骨质疏松、齿龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV(即， 艾滋病)、卡波济肉瘤伴随病毒、脑膜炎、囊性纤维变性、早产、咳 嗽、瘙痒、多器官机能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮癣关节 炎、疱疹、脑炎、中枢神经系统脉管炎、创伤性脑损伤、中枢神经系 统肿瘤、蛛网膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、超敏反应、结晶 诱发关节炎、急性和慢性胰腺炎、急性酒精中毒肝炎、坏死性小肠结 肠炎、慢性窦炎、血管形成眼病、眼炎、早产儿视网膜病变、糖尿病 视网膜病变、黄斑变性(优选湿型)和角膜新血管形成、多肌炎、脉 管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气道阻塞、 气道反响过强、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性 支气管炎、肺原性心脏病、咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、 膨胀过度、血氧过少、组织内氧过多诱发的炎症、缺氧、手术性肺体 积减小、肺纤维变性、肺动脉高血压、右心室肥大、与连续非卧床腹 膜透析(CAPD)有关的腹膜炎、粒细胞埃立克体病、类肉瘤病、小气 道病、通风与血流灌注比值失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精中毒肝病、 狼疮、烧伤治疗、牙周炎、移植物再灌注损伤和早期移植，所述方法 包括对患者施用有效数量的至少一种(通常一种)式I化合物。
本发明还提供一种对需要治疗的患者治疗趋化因子(即，CXC趋化 因子)介导的疾病的方法，该方法包括对患者施用至少一种(通常一 种)式I化合物和与其组合的至少一种(通常一种)可用于治疗趋化 因子介导的疾病的其它药物(例如，药品，药剂或治疗剂)。
本发明还提供一种对需要治疗的患者治疗趋化因子介导的疾病的 方法，该方法包括对患者施用至少一种(通常一种)式I化合物和与 其组合的至少一种(通常其它药物(例如，药品、药剂或治疗剂)， 该药物是选自：
a)抗风湿疾病调修药物；
b)非甾类消炎药；
c)COX-2选择性抑制剂；
d)COX-1抑制剂；
e)免疫抑制剂；
f)甾族化合物；
g)生物响应调节剂；和
h)其它消炎药或可用于治疗趋化因子介导疾病的治疗药物。
本发明化合物还提供一种对需要治疗的患者治疗肺部疾病(例如 COPD、哮喘或囊性纤维变性)的方法，该方法包括对患者施用治疗有 效数量的至少一种(通常一种)式I化合物和与其组合的至少一种(通 常一种)化合物，该化合物是选自：糖皮质类固醇、5-脂氧合酶抑制 剂、β-2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱样M1拮抗剂、毒蕈碱样M3拮抗 剂、毒蕈碱样M2激动剂、WK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酸白三烯 拮抗剂、支气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制 剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、 组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1和NK2拮抗剂、 GABA-b激动剂、伤害感受肽激动剂、祛痰药、粘液溶解药、减充血药、 抗氧化剂、抗-IL-8抗体、抗-IL-5抗体、抗-IgE抗体、抗-TNF抗体、 IL-10、粘连分子抑制剂和生长激素。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者中多发性硬化症的方法， 该方法包括对患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种)式I化合 物和与其组合的选自乙酸格拉默、糖皮质类固醇、氨甲蝶呤、硫唑嘌 呤、米托蒽醌、趋化因子抑制剂和CB2-选择性抑制剂。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者中多发性硬化症的方法， 该方法包括对患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种)式I化合 物和与其组合的选自氨甲蝶呤、环胞菌素、来氟米特、抑氮磺吡啶、 倍他米松、β-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔 单抗。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者中类风湿性关节炎的方 法，该方法包括对患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种)式I 化合物和与其组合的至少一种(通常一种)化合物，后者是选自：COX-2 抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂(例如氨甲蝶呤、环胞菌素、来氟米 特和柳氮磺吡啶)、甾族化合物(例如倍他米松、可的松和地塞米松)、 PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质类固醇、趋化 因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂，以及适应治疗类风湿性关节炎的其 它类别的化合物。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者中的中风和心脏再灌注损 伤的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种) 式I化合物和与其组合的至少一种化合物，后者是选自溶栓药(例如， 替奈普酶、TPA、阿替普酶)、抗血小板药(例如血小板表面糖蛋白 IIb/IIIa)、拮抗剂(例如阿昔单抗和eftiifbatide)、抗凝血剂(如 肝素)以及适应治疗类风湿性关节炎的其它化合物。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者中的中风和心脏再灌注损 伤的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种) 式I化合物和与其组合的选自替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、 eftiifbatide和肝素的至少一种化合物。
本发明还提供一种治疗需要治疗的患者的牛皮癣的方法，该方法 包括向患者施用治疗有效量的至少一种(通常一种)式I化合物和与 其组合的选自免疫抑制剂(例如氨甲蝶呤、环胞菌素、来氟米特和柳 氮磺吡啶)、甾族化合物(例如倍他米松)和抗-TNF-α化合物(例如 etonercept和英夫利昔单抗)的至少一种化合物。
本发明还提供含有至少一种(通常一种)式I化合物和一种可药 用载体的药物组合物。
本发明还提供一种药物组合物，其中含有至少一种(通常一种) 式I化合物和以上公开的至少一种(通常一种)其它试剂、药物、抗 体和/或抑制剂，以及一种可药用的载体。
优选实施方案详述
除非另外说明，以下定义适用于整篇说明书和权利要求。不管一 个名词是使用其本身还是与其它名词结合使用，这些定义均适用。因 此，“烷基”的定义既适用于“烷基”，也适用于“烷氧基”等的“烷 基”部分。
当任何变量(例如芳基、R2)在任何组分中出现一次以上时，每次 出现时它的定义与它在其它每次出现时的定义无关。另外，取代基和/ 或变量的组合只是在该组合形成稳定化合时才是容许的。
“有效数量”是指治疗上可接受的数量(即，该数量提供所希望 的治疗效果)。
“至少一种”是指一种或多种(例如1-3、1-2或1种)。
“组合物”包括其中含有特定数量的特定组分的产物，以及由特 定数量的特定组分的结合直接或间接形成的任何产物。
用来描述本发明治疗方法中式I化合物与其它药物一起给药的“与 其组合”，是指式I化合物与其它药物在分别的剂型中顺序或同时给 药，或者在同一剂型中同时给药。
“哺乳动物”包括人类，并且优选指人类。
“一个多个”意味着至少一个(例如1-3、1-2或1)。
“患者”包括人和其它哺乳动物，优选人。
“前药”表示通过例如在血液中水解，在体内迅速转化成以上化 学式母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，以 及Edward B.Roclre编著的Bioreversible Carriers in Durg Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中有充分的讨论，这两本书均在本文引用作为参考。
“烷基”是指有1-20个碳原子、优选1-12个碳原子，更优选1-6 个碳原子的直链或支链饱和烃链。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基的定义如上。烷氧基的非 限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。 与母体部分的键合是通过醚氧原子。
“链烯基”是指有至少一个碳-碳双键和2-20个碳原子、优选2- 12个碳原子、更优选2-6个碳原子的直链或支链脂族烃基。链烯基的 非限制性实例包括：乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、 正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指有至少一个碳-碳三键和2-15个碳原子、优选2-12 个碳原子、更优选2-4个碳原子的直链或支链脂族烃基。炔基的非限 制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基 和癸炔基。
“芳基”指芳族单环系或其中至少一个环是芳族环的多环系，含 有约6-14个碳原子，优选含6-10个碳原子。合适的芳基的非限制性 实例包括：苯基、萘基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、蒽基和 芴基。芳基可以是未被取代的或者被独立选自以下基团的一、二或三 个取代基取代：低级烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、烷 氧基、羧基、羧烷基、甲酰胺、疏基、硫氢基、氨基、烷氨基、二烷 基氨基、磺基、磺酰氨基、芳基和杂芳基。
“芳烷基”是指与如以定义的烷基键合的如上定义的芳基，其中 烷基与母体部分结合。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、苯乙 基和萘甲基。
“环烷基”是指有3-10(例如3-7)个碳原子、优选5-10个碳原 子、更优选5-7个碳原子，并且有1-3个环的饱和碳环。环烷基的非 限制性实例包括：环丙基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金 刚烷基。
“环烷基烷基”是指通过烷基与母体部分结合的环烷基。非限制 性实例包括：环丙基甲基和环己基甲基。
“环烯基”是指含有3-10个碳原子，优选5-10个碳原子，并且 有至少一个碳-碳双键的非芳族单或多环系。优选的环烯基环有5-7个 碳原子。环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基 和降冰片烯基。
“氟烷基”表示被一或多个氟原子取代的直链或支链饱和烃链(例 如，含1-20个碳原子的碳链)。
“卤基”是指氟、氯、溴或碘基。
“卤代烷基”是指其中烷基上的一或多个氢原子被以上定义的卤 基取代的以上定义的烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“杂芳基”是指5-14、优选5-10元的单独的或苯并稠合的芳香 环，其中含有独立选自-O-、-S-和-N＝的1-3个杂原子，条件是该环不 具有相邻的氧和/或硫原子。优选的杂芳基含5-6个环原子。杂芳基的 氮原子可以任选地被氧化成相应的N-氧化物。杂芳基可以是未被取代 的或是被独立选自低级烷基、卤基、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、 烷氧基、羧基、羧烷基、甲酰胺、硫氢基、氨基、烷基氨基和二烷基 氨基的一、二或三个取代基取代。杂芳基的非限制性实例包括：吡啶 基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑 基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻 二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a] 吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、 苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉 基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并 氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯并噻唑基。
“杂芳基烷基”是指与以上定义的烷基键合的以上定义的杂芳 基，其中通过烷基与母体部分键合。
“杂环酸性官能基”包括诸如吡咯、咪唑、三唑、四唑等基团。
“杂环基”或者“杂环的”或“杂环烷基”是指非芳族饱和单环 或单环体系(即，饱和碳环或环系)，含有3-10个环原子(例如3-7 个环原子)，优选5-10个环原子，其中环系内的一个或多个原子是非 碳元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫。在该环系中不存在相邻的 氧和/或硫原子。优选的杂环有5-6个环原子。杂环的氮或硫原子可以 任选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。实例包 括但不限于：环氧乙烷、氧杂环丁基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、乙 内酰脲、戊内酰胺、吡咯烷酮、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、 硫代码啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃 基、四氢噻吩基和四氢硫代吡喃基。
N-氧化物可以在R取代基内存在的叔氮原子上或杂芳环取代基内 的＝N-上形成，并被包括在式(I)化合物之内。
以下溶剂和试剂在本文中用下述缩写表示：四氢呋喃(THF)，乙 醇(EtOH)，甲醇(MeOH)，乙酸(HOAc或AcOH)，乙酸乙酯(EtOAc)， N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，三氟乙酸(TFA)，三氟乙酸酐(TFAA)， 1-羟基苯并三唑(HOBT)，间氯过苯甲酸(MCPBA)，三乙胺(Et3N)， 乙醚(Et2O)，氯甲酸乙酯(ClCO2Et)，和1-(3-二甲基氨基丙基)- 3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DEC)。
本发明的新化合物用式(I)表示：
或是其可药用的盐或溶剂化物。
R1是选自H，芳基、杂芳基、烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、 杂环烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，它们可任选地被选自以下基 团的一个或多个取代基取代：
a)H，
b)卤素，
c)-CF3，
d)-COR13，
e)-OH，
f)-NR13R14，
g)-NO2，
h)氰基，
i)-SO2OR13，
j)-Si(烷基)，
k)-Si(芳基)，
l)-CO2R13，
m)-CONR13R14，
n)-SO2NR13R14，
o)-SO2R13，
p)-OR13，
q)-NR13R14，
r)-O(C＝O)R13，
s)-O(C＝O)NR13R14，
t)-NR13COR14和
u)-NR13CO2R14；
A是选自以下基团：
(1)
和
(2)
和
其中A基团的以上的环被1-6个独立选自R9基团的取代基取代；
(3)
和
其中以上A基团的一个或两个环被1-6个独立选自R9基团的取代基取 代；
(4)
和
其中以上A基团的苯环被彼此独立地选自R9基团的1-3个取代基取 代；和
(5)
和
B是选自以下基团：
和
n是0至6；
p是1至5；
x是O、NH或S；
z是1至3；
R2选自以下基团：氢，OH，-C(O)OH，-SH，-SO2NR13R14，-NHC(O)R13， -NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，，-NR13R14，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OH， -S(O2)OH，-OC(O)R13，未被取代的杂环酸性官能基，取代的杂环酸性官能基； 其中在取代的杂环酸性官能基上有1-6个取代基，各取代基独立地选 自构成R9基的基团；
各R3和R4独立地选自以下基团：氢，氰基，卤素，烷基，烷氧基， -OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NHR17， -C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-SO(t)R13，-C(O)NR13OR14，未被取代的或取 代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，
和
其中在取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团， 而在取代的杂芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团；
各R5和R6彼此相同或不同，独立地选自以下基团：氢，卤素，烷 基，烷氧基，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13， -C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-C(O)NR13R14，氰基，未被取的或取代的芳 基，和未被取代的或取代的杂芳基；其中取代的芳基上有1-6个取代 基，各取代基独立地选自R9基团，而在取代的杂芳基上有1-6个取代 基，各取代基独立地选自R9基团；
各R7和R8独立地选自以下基团：H，未被取代的或取代的烷基，未 被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的或 取代的芳烷基，未被取代的或取代的杂芳烷基，未被取代的或取代的 环烷基，未被取代的或取代的环烷基烷基，-CO2R13，-CONR13R14，炔基， 链烯基和环烯基；其中在被取代的R7和R8基团上有一个或多个(例如 1至6个)取代基，各取代基独立地选自以下基团：
a)卤素，
b)-CF3，
c)-COR13，
d)-OR13，
e)-NR13R14，
f)-NO2，
g)-CN，
h)-SO2OR13，
i)-Si(烷基)3，其中各烷基独立选择，
j)-Si(芳基)3，其中各芳基独立选择，
k)-(R13)2R14Si，其中各R13独立选择，
l)-CO2R13，
m)-C(O)NR13R14，
n)-SO2NR13R14，
o)-SO2R13，
p)-OC(O)R13，
q)-OC(O)NR13R14，
r)-NR13C(O)R14，和
s)-NR13CO2R14；
(氟烷基是被卤素取代的烷基的一个非限制性实例)；
R8a是选自氢，烷基，环烷基和环烷基烷基；
各R9独立地选自以下基团：
a)-R13，
b)卤素，
c)-CF3，
d)-COR13，
e)-OR13，
f)-NR13R14，
g)-NO2，
h)-CN，
i)-SO2R13，
j)-SO2NR13R14，
k)-NR13COR14，
l)-CONR13R14，
m)-NR13CO2R14，
n)-CO2R13，
o)
p)被一个或多个(例如一个)-OH基团取代的烷基(例如-(CH2)qOH， 其中q是1-6，通常是1至2，优选为1)，
q)被一个或多个(例如一个)-NR13R14基团取代的烷基(例如 -(CH2)qNR13R14，其中q是1-6，通常是1至2，优选是1)，和
r)-N(R13)SO2R14(例如，R13是H，R14是烷基例如甲基)；
各R10和R11独立地选自R13基团，例如氢和烷基(例如C1-C6烷基， 如甲基)，卤素，-CF3，-OCF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，OH， -C(O)OR13，-SH，-S(O)tNR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14， -NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13和氰基；
R12是选自以下基团：氢，-C(O)O13，未被取代的或取代的芳基， 未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代 的或取代的环烷基，未被取代的或取代的烷基，未被取代的或取代的 环烷基烷基，以及未被取代的或取代的杂芳基烷基基团；其中在被取 代的R12上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团；
各R13和R14独立地选自以下基团：H，未被取代的或取代的烷基， 未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的 或取代的芳烷基，未被取代的或取代的杂芳基烷基，未被取代的或取 代的环烷基，未被取代的或取代的环烷基烷基，未被取代的或取代的 杂环基，未被取代的或取代的氟烷基，以及未被取代的或取代的杂环 烷基烷基(其中“杂环烷基”指杂环基)；其中在取代的R13和R14基 团上有1-6个取代基，各取代基独立地选自以下基团：烷基，-CF3， -OH，烷氧基，芳基，芳烷基，氟烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基， 杂芳基烷基，-N(R14)2，-C(O)OR13，-C(O)NR15R16，-S(O)tNR15R16， -C(O)R15，-SO2R15，条件是，R15不是氢、卤素和-NHC(O)NR15R16；或者
R13和R14与它们在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中所连接的氮一 起形成一个未被取代的或取代的饱和杂环(优选3-7元杂环)，该环 可任选地含另外一个选自O、S和NR18的杂原子，其中在被取代的成环 R13和R14基团上有1-3个取代基(好，在R13和R14基团与它们所结合的 氮一起形成的环上有1-3个取代基)，各取代基独立地选自以下基团： 烷基，芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳烷基，氟烷基， 环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氨基，-C(O)OR15， -C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，条件是，R15不是H、 -NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素和杂环链烯基(即，环中有至少 一个并且优选有一个双键的杂环基)例如
各R15和R16独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基；
R17是选自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；
R18是选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；
各R9和R20独立地选自烷基，芳基和杂芳基；
R30是选自烷基，环烷基，-CN，-NO2或-SO2R15，条件是，R15不是 氢；
各R31独立地选自以下基团：未被取代的烷基，未被取代的或取代 的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，以及未被取代的或取代的环烷 基；其中在被取代的R31基团上有1-6个取代基，各取代基独立地选自 烷基、卤素和-CF3；
各R40独立地选自H，烷基和环烷基；以及
t是0、1或2。
本发明的一项实施方案涉及式I的前药和式I的可药用盐及溶剂 化物的前药。
在本发明的一项实施方案中，当式I中的R3是-SO(t)NR13R14(例如 OSO2NR13R14)时，R13和R14独立地选自H和烷基(例如甲基、乙基、异丙 基和叔丁基)。其实例包括但不限于：(1)-SO2NH2和(2)-SO2NR13R14， 其中R13和R14是相同或不同的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基和叔 丁基)，例如相同的烷基，如-SO2N(CH3)2。
在本发明的另一实施方案中，当式I中的R3是-C(O)NR13R14时，R13 和R14独立地选自H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)。其 实例包括但不限于-C(O)NR13R14，其中各R13和R14是相同或不同的烷 基，例如相同的烷基，如-C(O)N(CH3)2。
在本发明的又一实施方案中，式I中的取代基A是选自以下基团：
(1)未被代取的和取代的以下基团：
和 和
(2)
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基A是选自以下基团：
和
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基A是选自以下基团：
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基A是选自以下基团：
和
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是选自以下基团：
和
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取人基均与以上对式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与以上对式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所以其它取代基均与以上对式I的定义相同。
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是选自以下基团：
和
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是选自以下基团：
和
在本发明的另一实施方案中，B是
该B基团的R3是选自-C(O)NR13R14，
和
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R13和R14独立地选自H和烷基(例如甲基、乙基、 异丙基和叔丁基)。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R11是H，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R3是-C(O)NR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R3是-S(O)tNR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定义 相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定义 相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H，所有其它取代基均与对于式 I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H，所有其它取代基均与对于式 I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是选自以下基团：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H，R13和R14独立地选自H、烷 基(例如甲基、乙基，异丙基和叔丁基)、未被取代的杂芳基和取代 的杂芳基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H，R13和R14独立地选自H和 烷基(例如甲基、乙基，异丙基和叔丁基)。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R11是H，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R3是-C(O)NR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R3是-S(O)tNR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定 义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，所有其它取代基均与对于式I的定 义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H，所有其它取代基均与对于 式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H，所有其它取代基均与对于 式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H，R13和R14独立地选自H、烷 基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)、未被取代的杂芳基和取代 的杂芳基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是：
其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H，R13和R14独立地选自H和 烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)。
在本发明的另一实施方案中，式I中的取代基B是选自以下基团：
和
其中，
R2是氢，OH，C(O)OH，SH，SO2NR13R14，NHC(O)R13，NHSO2NR13R14， NHSO2R13，NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)NHOR13，C(O)NR13OH，OC(O)R13， 或是任选取代的碳环或杂环酸性官能基，条件是，如果R2是SO2NR13R14， 则R13和R14中至少一个必须是氢；
R3和R4独立地是氢，卤素，烷基，烷氧基，OH，CF3，OCF3，NO2， C(O)R13，C(O)OR13，C(O)NR13R14，SO(t)NR13R14，SO(t)R13，C(O)NR13OR14，
氰基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
其中在任选取代的基团上的取代基可以选自一个或多个R9基团。
R5和R6独立地代表氢、卤素、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、 C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、氰基，或是任选取 代的芳基或任选取代的杂芳基，
其中在任选取代的基团上的取代基可以选自一个或多个R9基团。
R10、R11和R12独立地是氢，卤素，CF3，OCF3，NR13R14，NNR13C(O)NR13R14， OH，C(O)OR13，SH，SO(t)NR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，NHSO2NR13R14，NHSO2R13， C(O)NR13R14，C(O)NR13OR14，OC(O)R13，COR13，OR13，或是氰基，以及任选 取代的或是未被取代的下述基团：芳基、烷基、芳烷基、杂芳基、芳 氧基、杂芳基烷基、杂环环基、环烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧 基和氨基烷基；
R13和R14相同或不同，各自独立地选自H和任选取代的或未被取代 的以下基团：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基和氟烷基；或者R13和R14合在一起形成一个任选取代的3- 7元杂环，该杂环含有1至2个选自O、S和N的杂原子，并且该任选 取代的基团上的取代基是选自H、烷基、芳基、芳烷基、氟烷基、环烷 基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、羰基和卤素。
在本发明的另一实施方案中：
(1)式I中的取代基A是选自以下基团：
(a)
和
其中上述各环是未被取代的，或是被独立选自H、F、Cl、Br、烷基、 环烷基和-CF3的1-3个取代基取代；R7是选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、 乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8是H；和
(b)
其中R7是选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔 丁基；R8是H；R8a与对于式I的定义相同；和
(2)式I中的取代基B是选自以下基团：
和
其中：
R2是选自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3是选自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13和-C(O)OR13；
R4是选自H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5是选自H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6是选自H、烷基和-CF3；
R11是选自H、卤素和烷基；
各R13和R14独立地选自H、甲基、乙基和异丙基；或者
R13和R14与它们在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14，-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14等基团中所连接的氮合起来形成一个未被取代的或者取代的饱和杂环 (优选3-7元环)，该环可任选地另含一个选自O、S或NR18的杂原子，
其中R18是选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20， 各R19和R20独立地选自烷基、芳基和杂芳基，其中在被取代的成环的 R13和R14基团上有1-3个取代基，各取代基独立地选自以下基团：烷基、 芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟烷基、环烷 基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、 -SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是，R15不是H、-NHC(O)NR15R16和卤素；其中各R15和R16独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基 和杂芳基。
在本发明的另一实施方案中：
(1)式I中的取代基A是选自以下基团：
(a)
和
其中以上各环是未被取代的，或者被独立选自F、Cl、Br、烷基、环烷 基和-CF3的1-3个取代基取代；R7是选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙 基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8是H；和
(b)
其中R7是选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔 丁基；R8是H；R8a与对于式I的定义相同；和
(2)式I中的取代基B是选自以下基团：
和
其中：
R2是选自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3是选自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4是选自H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5是选自H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6是选自H、烷基和-CF3；
R11是选自H、卤素和烷基；
各R13和R14独立地选自H、甲基和乙基。
在本发明的另一实施方案中：
(1)式I中的取代基A是选自以下基团：
和
(2)式I中的取代基B是选自以下基团：
和
其中：
R2是OH；
R3是选自-SO2NR13和-CONR13R14；
R4是选自H、-CH3和-CF3；
R5是选自H氰基；
R6是选自H、-CH3和-CF3；
R11是H；
R13和R14独立地选自H和甲基。
在本发明的另一实施方案中：
(1)取代基A是选自以下基团：
和 和
(2)取代基B是：
其中：
R2是OH；
R3是CONR13R14；
R4是选自H、CF3和CH3；
R5是H和氰基；
R6是选自H、CH3和CF3；
R13和R14和甲基。
在本发明的另一实施方案中，B如同以上任一项实施方案中所述， A是：
所有其它取代基与对式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，B如同以上任一项实施方案中所述， A是：
其中R7是H，R8是烷基(例如甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基)， 所有其它取代基均与对式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，B如同以上任一项实施方案中所述， A是：
所有其它取代基均与对式I的定义相同。
在本发明的另一实施方案中，式I中的R1是选自：H，烷基，芳基 和环烷基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的R1是选自：H，甲基，苯基 和环己基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的R1是选自：H，甲基，芳基 和环己基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的R15是选自：H，烷基，芳基 和环烷基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的R15是选自：H，甲基，苯 基和环己基。
在本发明的另一实施方案中，式I中的R15是选自：H，甲基，芳 基和环己基。
本发明的其它实施方案涉及式I化合物的可药用盐。
本发明的其它实施方案涉及式I化合物的钠盐。
本发明的其它实施方案涉及式I化合物的钙盐。
本发明的优选化合物列出如下：
本发明的更优选的化合物列出如下：
本发明最优选的化合物列出如下：
对于有至少一个不对称碳原子的本发明化合物，所有异构物，包 括非对映异构体、对映体和旋光异构体，都被认为是本发明的一部分。 本发明包括d型和L型异构体，无论是纯形式或是混合物(包括外消 旋混合物)形式。异构物可以用常规技术制备，或者通过分离式(I) 化合物的异构物得到。
式(I)化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式(包括水合物形 式)存在。一般，对于本发明而言，可与药用的溶剂例如水、乙醇等 形成的溶剂化形式，与未溶剂形式是等效的。
式(I)化合物可以与有机和无机酸或碱形成可药用的盐。适合形成 盐的碱的实例包括但不限于氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化 钙。酚类的盐可以通过将酸性化合物与上述任何碱按照本领域技术人 员熟知的方法一起加热来制备。适合形成盐的酸的实例是盐酸、硫酸、 磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、 抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域技术人员熟知的其它无机酸和羧 酸。盐是通过将游离碱形式与足量的所要之酸以常规方式接触得到 的。游离碱形式可以通过用合适的稀碱水溶液，例如稀的氢氧化钠、 氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、氨或碳酸氢钠水溶液处理 该盐得到再生。中性形式与其各自盐形式在某些物理性质(如在极性 溶剂中的溶解度)方面稍有不同，但这些盐在其它方面对于本发明来 说与其各自的中性形式是等效的。
为了由本发明所说的化合物制备药物组合物，惰性的可药用载体 可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散粒剂、胶 囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以含约5-95％的活性组分。合适的 固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳 糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以作为适合口服的固体剂型使用。 可药用的载体的实例和用来制备各种组合物的方法可以在以下书中查 到：
A.Gennaro(ed.)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition， (2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD.
液体形式制剂包括溶液剂，混悬剂和乳剂。其实例有用于非肠道 注射的水或水-丙二醇溶液，或加入甜味剂和遮光剂用于口服溶液剂、 混悬剂和乳剂。液体形式制剂也可以包括用于鼻内给药的溶液剂。
适合吸入的气雾剂包括溶液和粉末形式的固体，它们可以与可药 用的载体，例如惰气压缩气，如氮气相组合。
还包括这样的固体形式制剂，它们准备在使用前不久转化成用于 口服或非肠道给药的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液剂、混悬 剂和乳剂。
本发明化合物还可以经皮释药。这种透皮组合物可以是霜制、洗 剂、气雾剂和/或乳剂，并可包含在此类用途中常用的基质型或贮库型 的透皮贴剂中。
本发明化合物也可以通过在手术手直接施加到肿瘤部位来释药， 例如在海绵制剂中释放。
优选该化合物口服给药。
药物制剂优选是单位剂量形式。这种形式的制剂被再分成适当大 小的单位剂量，其中含有适量的活性组分，例如为达到所希望目的的 有效数量。
根据具体应用，单位剂量制剂中的活性化合物的数量可以从约 0.01mg至约1000mg变化或调节，优选从约0.01mg至约750mg，更优 选从约0.01mg至约500mg，最优选从约0.01mg至约250mg。
使用的准确剂量可以随患者的需要和所治疗的病症的严重程度变 化。对于特定情况确定合适的给药方案是在专业技能之内。为了方便， 可以将总剂量切分，在一天内根据需要分几次用药。
本发明化合物和/或其可药用盐的给药数量和频率将极据主治医 师考虑诸如患者的年龄、状况和身材以及所治疗症状的严重性等因素 进行调节。用于口服的典型的每日用药方案可以是每天约0.04- 4000mg，分2-4次用药。
趋化因子介导的疾病的实例包括：牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、 慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸道疾病、关节炎、肠炎、节段性 回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内毒素休克、革兰阴性脓毒症、 毒性休克综合症、中风、心肾再灌注损伤、血管球性肾炎、血栓形成、 阿尔茨海默病、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、疟疾、急性 呼吸窘迫综合症、延迟型超敏反应、动脉粥样硬化、脑与心脏缺血、 骨关节炎、多发性硬化症、再狭窄、血管生成、骨质疏松、齿龈炎、 呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV(即，艾滋病)、卡波济肉瘤 伴随病毒、脑膜炎、囊性纤维变性、早产、咳嗽、瘙痒、多器官机能 障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮癣关节炎、疱疹、脑炎、中枢 神经系统脉管炎、创伤性脑损伤、中枢神经系统肿瘤、蛛网膜下出血、 手术后创伤、间质性肺炎、超敏反应、结晶诱发关节炎、急性和慢性 胰腺炎、急性酒精中毒肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管形 成眼病、眼炎、早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、黄斑变性(优 选湿型)和角膜新血管形成、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃和十二指肠 溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气道阻塞、气道反响过强、支气管扩 张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺原性心脏病、 咳嗽、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、膨胀过度、血氧过少、组织 内氧过多诱发的炎症、缺氧、手术性肺体积减小、肺纤维变性、肺动 脉高血压、右心室肥大、与连续非卧床腹膜透析(CAPD)有关的腹膜 炎、粒细胞埃立克体病、类肉瘤病、小气道病、通风与血流灌注比值 失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精中毒肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、 移植物再灌注损伤和早期移植。
本发明的另一方面是一种治疗癌症的方法，该方法包括对需要治 疗的患者同时或顺序地施用治疗有效量的(a)一种式(I)化合物和 (b)一种化学治疗剂(即，抗肿瘤药，微管作用剂或抗血管生成剂)。
在本发明的一项实施方案中，式(I)化合物与以下抗肿瘤药的一 种相组合：吉西他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环 磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺、泰索帝或长春新碱。
能够作为化学治疗剂(抗肿瘤药)使用的经合物的类别包括：烷 化剂，抗代谢药，天然产物及其衍生物，激素，抗激素，抗血管形成 剂和甾族化合物(包括合成的类似物)，及合成药物。这些类别的化 合物的实施在下面给出。
烷化剂(包括氮芥，吖丙啶衍生物，烷基磺酸盐，亚硝基脲和三 氮烯)：乌拉莫司汀，氮芥，环磷酰胺(Cytoxan)，异环磷酰胺， 莫法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三亚乙基密胺，塞替派，白消安， 卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢药(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱 氨酶抑制剂)：氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基 嘌呤、硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花属生物碱，抗肿瘤抗体、酶、 淋巴因子和表鬼臼毒素)：长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、 放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、紫杉醇(紫杉 醇市场上作为Taoxl销售，下面在题为“微管作用剂”的小节中有更 详细的说明)，普卡霉素、脱氧考福霉素，丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶、 干扰素(尤其是IFN-α)，伊托泊苷和替尼泊苷。
激素和甾族化合物(包括合成的类似物)：17α-炔雌醇，己烯雌 酚、睾丸酮、泼尼松、氟甲睾酮，丙酸屈他雄酮，睾内酯，醋酸甲地 孕酮，他莫昔芬，甲泼尼龙，甲睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌 醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，醋酸甲羟孕酮，亮丙立德，氟他 胺，托瑞米芬，诺雷德。
合成药物(包括无机络合物，例如铂配位络合物)：顺铂，卡铂， 羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑和六甲基 密胺。
抗血管生成剂，包括马立马司他，AG 3340，Co1-3，新伐司他， BMS-275291，沙利度胺，角鲨胺，内皮生长抑素，SU-5416，SU-6688， 干扰素-α，抗VEGF抗体，EMD 121974，CAI，白介素-12，IM 862， 血小板因子-4，Vitaxin、血管生长抑素，苏拉明，TNP-470，PTK-787， ZD-6474，ZD-101，Bay 129566，CGS 27023A，泰索帝和泰素(紫杉 醇注射液)。
对于大多数这类化学治疗剂，安全和有效的给药方法是本领域技 术人员所知道的。另外，在标准文献中描述了其给药方法。例如，在 “physicians’Desk Reference”(PDR)，1996年版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)中描述了很 多种化学治疗剂的给药方法，其内容在这里引用作为参考。
正如本文所使用的，微管作用剂是一种通过影响微管形成和/或作 用，干扰细胞有丝分裂的化合物，即，具有抗有丝分裂作用。例如， 此类药剂可以是微管稳定剂或是破坏微管形成的药剂。
可用于本发明的微管作用剂是本领域技术人员所熟知的，包括但 不限于：Allocolchicine(NSC 406042)，软海绵酸(NSC 609395)， 秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(如NSC 33410)、多拉司他 汀10(NSC 376128)，美登素(NSC 153858)，根霉素(NSC 332598)， 紫杉醇(Taxol，NSC 125973)，Taxol衍生物(例如，NSC 608832)， 硫秋水仙碱(NSC 361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫 酸长春碱(NSC 49842)，硫酸长春新碱(NSC 67574)，环氧聚微管 素A，环氧聚微管素，discodermolide(见Service，(1996)Science， 274：2009)，雌莫司汀，诺考达唑，MAP4等。这些药剂的实例在科学 与专利文献中也有描述，例如见
Bulinski (1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1 997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997) Nature 387：268-272；Vasquez(1 997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J. Biol.Chem.271：29807-29812.
特别优选的药剂是具有紫杉醇样活性的化合物。这包括但不限于紫杉 醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇样化合物)和类似物。紫杉醇及其衍生物 可自市场购得。另外，制备紫杉醇及其衍生物和类似物的方法是本领 域技术人员所熟知的(例如见，美国专利 5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116； 5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,488,769；5,461,169；5,440,057； 5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更具体地说，这里使用的“紫杉醇”一词是指可自市场上作为 Taxol(NSC号：125973)购得的药物。Taxol通过增强微管蛋白部分 聚合形成稳定的微管束，抑制真核细胞的复制，因为该微管束不能重 组形成供细胞有丝分裂用的合适结构。在众多可采用的化疗药物中， 紫杉醇因其在对付药物无效型肿瘤(包括卵巢和乳腺瘤)的临床试验 效力而受到注意
(Hawkins(1992) Oncology，6：17-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky (1990)J.Natl.Canc.Inst.82：1247-1259).
另外的微管作用剂可以用本领域已知的多种此类方法的一种，例 如测定紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性的半自动分析法，与细胞分 析法相组合，以测定这些化合物阻断细胞有丝分裂的可能性(见 Lops(1997)Cancer chemother.pharmacol 41：37-47)。
一般来说，试验化合物的活性是通过细胞与试验化合物接触，并 测定细胞周期是否被破坏，特别是由于有丝分裂过程被抑制而受到破 坏来确定。这种抑制可以是通过有丝分裂器的破坏，即，正常纺锤体 形成的破坏来进行的。有丝分裂被中断的细胞可以通过形貌的改变来 鉴别(例如，微管压缩，染色体数目增加等)。
在一项优选的实施方案中，可能具有微管聚合活性的化合物进行 体外筛选试验。在一项优选的实施方案中，对于培养的WR21细胞(由 细胞系69-2 Wap-ran小鼠得到)，就对增殖的抑制作用和/或细胞形 貌改变，特别是微管压缩现象，筛选各化合物。然后可以对试验呈正 结果的化合物用带有WR21肿瘤细胞的裸鼠进行体内筛选试验。 Porter(1995)在Lab.Anim.Sci.45(2)：145-150中介绍了此筛选 方法的详细方案。
对于所要求的活性，其它的筛选化合物的方法是本领域技术人员 所熟知的。通常这类试验方法包括测定对微管组装和/或解聚的抑制作 用。对于微管组装的试验方法描述于例如Gaskin等(1974) J.Molec.Biol.，89：737-758。美国专利5,5569,720也提供了用于有 紫杉醇样活性的化合物进行体外和体内试验方法。
对于上述的微管作用剂，安全和有效的给药方法是本领域技术人 员已知的。另外，在标准文献中描述了它们的给药方法。例如，在 “physicians’Desk Reference”(PDR)，1996年版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)中描述了多 种化疗药物的给药方法，其内容在本文引用作为参考。
式(I)化合物和化疗药物及/或放射治疗的施用量及频率将根据 主治医生考虑诸如患者的年龄、状况和身材以及要治疗的病症的严重 程度等因素作出的判断进行调节。式(I)化合物的用药方案可以是每 天口服10-2000mg，优选10-1000mg，更优选50-600mg，分成二次至 四次(优选二次)给药，以便阻断肿瘤生长。也可以采用间歇治疗(例 如三周中治疗一周，或四周中三周)。
化疗药物和/或放射治疗可以按照本领域熟知的治疗方案施用。对 于本领域技术人员，化疗药物和/或放射治疗的施用显然可以根据要治 疗的疾病和该化疗药物和/或放射治疗对疾病的已知效果进行变动。另 外，根据熟练临床医生的知识，考虑观察到的所用治疗药物(即，抗 肿瘤药或放射治疗)对患者的影响以及疾病对所用治疗药物的响应， 可以对治疗方案(例如投药量和用药次数)进行变动。
在本发明方法中，式(I)化合物与化疗药物和/或放射治疗同时 或顺序地施用。因此，式(I)化合物和化疗药物，或者式(I)化合 物与放射治疗，不一定需要同时或基本上同时施用。同时或基本上同 时施用的好处完全是在熟练临床医师的决定权限内。
另外，一般来说，式(I)化合物和化疗药物不必在同一药物组合 物内给药，而且由于物理及化学特性不同，它们可能必须以不同的途 径给药。例如，式(I)化合物可能要口服给药以便产生和维持其良好 的血液中含量，而化疗药物可能要静脉内给药。给药方式的确定和在 可能时于同一药物组合物中给药的恰当性，是熟练的临床医生完全了 解的。最初的给药可以按照本领域已确立的已知方案进行，然后根据 观察到的效果，可以由熟练医师调节剂量、给药方式和次数。
式(I)化合物和化疗药物及/或放射治疗的具体选择将取决于责 任医师的诊断及其对患者状况和合适治疗方案的判断。
式(I)化合物和化疗药物及/或放射治疗可以同时施用(例如， 同时，基本同时或在同一治疗方案内)或顺序施用，这取决于增生性 疾病的性质、患者的状况，以及与式(I)化合物联合施用(即，在单 独一个治疗方案内)的化疗药物和/或放射治疗的实际选择。
如果式(I)化合物和化疗药物及/或放射治疗不是同时或基本上 同时施用，则式(I)化合物和化疗药物及/或放射治疗的最初施用次 序可能并不重要。例如，式(I)化合物可以先施用，随后施用化疗药 物和/或放射治疗；或者可以先施用化疗药物和/或放射治疗，随后施 用式(I)化合物。在一个治疗方案里可以重复这种交替给药。治疗方 案中的给药次序和每种治疗药物的给药重复次数的确定是熟练的医师 依照对所治疗的痰病及患者状况的评价完全可以作到的。例如，可以 先施用化疗药物和/或放射治疗，尤其是在该药物是细胞毒剂时，然后 服用式(I)化合物继续治疗，接着在确定有利的情况，施用化疗药物 和/或放疗，这样继续下去直至完成治疗方案。
于是，根据经验和知识，责任医生可以根据个别患者的需要，在 治疗进行时，修改治疗组元的(治疗剂，即，式(I)化合物，化疗药 物或放射治疗)的各个方案。
责任医生在判断所用剂量下治疗是否有效时，会考虑患者的一般 健康状况及更确定的体症，例如与疾病有关的症状的减轻、肿瘤生长 的抑制、肿瘤的实际收缩，或转移的抑制。肿瘤的尺寸可以用标准方 法例如放射学研究(如，CAT或MRI扫描)来测定，可以利用接连测定 以判断是否肿瘤生长已被延缓甚至逆转。与疾病有关的症状(例如疼 痛)的缓解和总体情况改善也可以用来帮助判断治疗的有效性。
生物学实施例
本发明化合物可用于治疗CXC趋化因子介导的症状和疾病。这一 用途显示为它们抑制IL-8和GRO-α趋化因子的能力，它可以由以下体 外试验中得到证实。
受体结合试验
CXCR1 SPA试验
对于96孔板的各个孔，在CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES，pH7.8， 2mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)中配制 100μl含10μg hCXCR1-CHO超量表达膜(Biosignal)和200μg/孔 WGA-SPA珠(Amersham)的反应混合物。在该CXCR1分析缓冲液中配 制0.4nM的配体([125I]-IL-8(NEN))储备液。在DMSO(sigma)中 配制试验化合物的20X储备液。在CXCR2分析缓冲液中配制IL-8 (RQD)的6X储备液。将以上溶液按下述加到96孔分析板(Perkin Elmer)中：10μl试验化合物或DMSO，40μl CXCR1分析缓冲液或IL-8 储备液，100μl反应混合物，50μl配体储备液(最终的配体浓度 ＝0.1nM)。将该分析板在摇板器上摇动5分钟，培养8小时后在 Microbeta Trilux计数器(Perkin Elmer)上测定cpm/孔。确定总 地合-NSB(250nM IL-8)的抑制％以得到IC50值。
另一种CXCR1 SPA测定
使用得自Biosignal Packard的CXCR1表达膜的方案
对于各50μl反应混合物，在CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES， pH7.8，0.1mM CaCl2，1mM MgCl2，100mM NaCl)(Sigma)中配制 0.25μg/μl比活性为0.05pmol/mg的hCXCR1-CHO超量表达膜 (Biosignal Packard)和25μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作储备液。将此混合物在冰上培养30分钟，然后在 2500rpm下离心5分钟。将珠和膜重新悬浮于CXCR1分析缓冲液中至 浓度与原始混合物相同。在CXCR1分析缓冲液中配制0.125nM的配体 ([123I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)储备液。试验化合物 先在DMSO(Sigma)中以半对数方式系列稀释，然后在CXCR1分析缓 冲液中稀释20倍。将以上溶液加到一只Corning NBS(非结合性表 面)96孔分析板中如下：20μl试验化合物或5％DMSO(最终SMDO浓度 ＝2％)，20μl膜与SPA珠混合物(最终膜浓度＝5μg/反应；最终SPA珠 浓度＝500μg/反应)，10μl配体储备液(最终[125I-IL-8]-0.025nM)。 该分析板培养4小时后在Microbeta Trilux计数器(Perkin Elmer Life Sciences)中测定cpm/孔。利用在Graph Pad Prism中进行非 线性回归分析，定量确定IC50值。
另一种CXCR1 SPA分析
使用得自Euroscreen的CXCR1表达膜的方案
对于每50μl反应混合物，在CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES， pH7.8，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl)(Sigma)中配制 0.025μg/μl的比活性为3.47pmol/μl hCXCR1-CHO超量表达膜 (Euroscreen)和5μg/μlWGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences) 的工作储备液。将此混合物在冰上培养5分钟。在CXCR1分析缓冲液 中配制配体[123I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的0.125nM 储备液。试验化合物先在DMSO(Sigma)中以半对数方式系列稀释， 然后在CXCR1试验缓冲液中稀释13.3倍。将以上溶液加到Corning NBS(非结合性表面)96孔分析板中如下：20μl试验化合物或7.5％ DMSO (最终DMSO浓度＝3％)，20μl膜和SPA珠混合物(最终膜浓度＝0.5μg/ 反应；最终SPA珠浓度＝100μg/反应)，10μl配体储备液(最终 [125I-IL-8]＝0.028nM)。将分析板培养4小时，然后在Microbeta Trilcex计数器(Perkin Elmer Life Science)中测定cpm/孔。在 Graph Pad Prism中利用非线性回归分析定量确定IC50值。
CXCR2 SPA分析
对于96孔板的各孔，在CXCR2分析缓冲液(25mM HEPES，pH7.4， 2mM CaCl2，1mM MgCl2)中配制4μg hCXCR2-CHO过量表达膜 (Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反应混 合物。在CXCR2分析缓冲液中配制配体[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM 储备液。在DMSO(Sigma)中配制试验化合物的20X储备液。在CXCR2 分析缓冲液中配制GRO-α(R&D)的6X储备液。将以上溶液加到96孔 分析板(Perkin ELmer或Corning)中如下：10μl试验化合物或DMSO， 40μl CXCR2分析缓冲液或GRO-α储备液，100μl反应混合物，50μl配 体储备液(最终配体浓度＝0.1nM)。当配制的是试验化合物的40X储 备液时，则使用以上方案，但改用5μl试验化合物或DMSO和45μl CXCR2 分析缓冲液。将分析板在摇板器上摇动5分钟后培养2-8小时，然后 在Microbeta Triux计数器(Perkin Elmer)上测定cpm/孔。确定 减去非特异性结合(250nM Gro-α akg 50μM拮抗剂)的总结合抑制％， 计算IC50值。
另一种CXCR2 SPA分析
使用CXCR2 50μl分析的试验方案
对于每50μl反应混合物，在CXCR2分析缓冲液(25mM HEPES， pH7.4，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)中配制含有0.031μg/μl 比活性为0.4pmol/mg的hCXCR2-CHO过量表达膜(Biosignal Packard)和2.5μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences) 的工作储备液。将此混合物在冰上培养5分钟。在CXCR2分析缓冲液 中配制配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Science)的0.50nM储 备液。将试验化合物先在DMSO(Sigma)中按半对数系列稀释，然后 在CXCR2分析缓冲液中稀释13.3倍。将以上溶液加到Corning NBS(非 结合性表面)96孔分析板中如下：20μl试验化合物或7.5％DMSO(最 终DMSO浓度＝3％)，20μl膜和SPA珠混合物(最终膜浓度＝0.625μg/ 反应；最终SPA珠浓度＝50μg/反应)，1 0μl配体储备液(最终[125I- IL-8]＝0.10nM)。将分析板培养2小时后在Microbeta Trilux计数 器(Perkin Elmer Life Sciences)中测定cpm/孔。在Graph Pad Prism 中利用非线性回归法定量确定IC50值。
另一种CXCR2 SPA分析
使用CXCR2 200μl分析的试验方案
对于每200μl反应混合物，在CXCR2分析缓冲液(2 5mM HEPES， pH7.4，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)中配制含有0.02μg/μl 比活性为0.6pmol/mg的hCXCR2-CHO超量表达膜(Biosignal Packard)和2μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences) 的工作储备液。将此混合物在冰上培养5分钟。在CXCR2分析缓冲液 中配制配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的0.40nM 储备液。将试验化合物先在DMSO(Sigma)中按半对数方式系列稀释， 然后在CXCR2分析缓冲液中稀释20倍。将以上溶液加到Corning NBS(非结合性表面)96孔板如下：50μl试验化合物或10％DMSO(最终 DMSO浓度＝2.5％)，100μl膜和SPA珠混合物(最终膜浓度＝2μg/反应； 最终SPA珠浓度＝200μg/反应)，50μl配体储备液(最终[125I-IL- 8]＝0.10nM)。将分析板培养2小时后在Microbeta Trilux计数器 (Perkin Elmer Life Sciences)上测定cpm/孔。在Graph Pad Prism 中利用非线性回归分析定量确定IC50值。
钙荧光分析(FLIPR)
将用hCXCR2和Gα1/q稳定转染的HEK 293细胞按照每孔10,000 细胞置入聚D-赖氨酸黑/透明板(Becton Dickinson)中，在5％CO2和37℃下培养48小时。培养物随后与4mM fluo-4，AM(Molecular Probes)一起在染料加样缓冲液(1％FBS，HBSSW。Ca&Mg，20mM HEPES(Cellgro)，丙磺舒(Sigma))中培养1小时。将培养物用洗 涤缓冲液(HBSS W Ca & Mg，20mM HEPES，丙磺舒(2.5mM))洗3次， 然后每孔加100μl洗涤缓冲液。
在培养期间，将化合物配制成在0.4％DMSO(Sigma)和洗涤缓 冲液中的4X储备液，加到第一块加样板中的各自的孔中。IL-8或GRO-α (R & D Systems)浓缩液则在洗涤缓冲液+0.1％BSA中配制成4倍浓 度，并加到第二加样板内各自的孔中。
然后将培养板和两块加样板放入FLIPR成像系统中，测定在加入 化合物并随后加配体时钙荧光的变化。简言之，向各个孔中加入50μl 化合物溶液或DMSO溶液，用FLIPR测定钙荧光的变化1分钟。在该仪 器中培养3分钟之后，加入50ml配体，用该FLIPR仪器测定钙荧光变 化1分钟测定各激发曲线下的面积，其数值用来确定化合物(激动剂) 的激发％和加入配体(0.3nM IL-8或GRO-α)后的总钙抑制％以得到试 验化合物的IC50值。
对于293-CXCR2的趋化作用分析
对于293-CXCR2细胞(超量表达人类CXCR2的HEK-293细胞)，利用 Fluorblok插入件(Falcon)进行趋化作用分析。目前采用的标准程序如下：
1.将插入件在37℃用胶原IV(2μg/ml)包被2小时。
2.除去胶原，将插入件空气干燥过夜。
3.将细胞用10μM钙荧光素AM(Molecular Probes)标记2小时。 标记在含2％FBS的完全培养基中进行。
4.在极限培养基(0.1％BSA)中稀释化合物，并放入置于24孔板 的孔内的插入件中。孔内是在极限培养基中的浓度0.25nM的IL-8。 洗涤细胞并重新悬浮于极限培养基中，放入插入件内，浓度为每只插 入件50,000细胞。
5.将板培养2小时，取出插入件，放在新的24孔板中。在激发波 长485nM、发射波长530nM下检测荧光。
细胞毒性分析
用293-CXCR2细胞进行CXCR2化合物的细胞毒性分析。在高浓度 下试验化合物的毒性以确定它们是否可用于进一步评价结合性和基于 细胞的分析。分析程序如下：
1.将293-CXCR2细胞以每孔5000个细胞的浓度在完全培养基中放 置过夜。
2.在含0.1％BSA极限培养基中稀释化合物。倒走完全培养基，加 入化合物稀释液。将板培养4、24和48小时。细胞用10μM钙荧光素 AM标记15分钟以确定细胞生存力。检测方法同上。
软琼脂分析
将每孔10,000个SKMEL-5细胞置于1.2％琼脂和含不同稀释度化 合物的完全培养基的混合物中。琼脂的最终浓度为0.6％。21天后，生 存的细胞集落用MTT溶液(1mg/ml PBS溶液)染色。然后将板扫描以 确定集落数目和大小。通过比较总面积随化合物浓度的变化确定IC50。
本发明化合物可显示出范围为约1nM至约10,000nM的CXCR2受体 结合活性。
式(I)化合物可以按照以下反应方案和制备例及实施例，用本领 域技术人员已知的方法制备。
方案1
如果按照在Bioorg.Med.Chem.1999，7，1067-1074中所述方法 由化合物1.4出发，或者按照Acta Crgstallorgr.Sect.C：Cryst. Struct.Commun.2000，56，190-192所述，由化合物1.5出发，将得到 化合物1.3；化合物1.3可以与胺BNH2反应，得到化合物1.2，随后 化合物1.2与另一胺ANH2反应，得到化合物1.1。
以下实施例示例说明了本发明一些化合物的制备，但不要认为是 对本申请公开的发明的限制。其它机制的制备途径和类似的结构对于 本领域技术人员将是显而易见的。
制备实施例1
将3-硝基水杨酸(500mg，2.7mmol)、DCC(563mg)和乙酸乙酯 (10ml)混合并搅拌10分钟。加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.27ml)， 形成的悬浮液在室温下搅拌过夜。滤出固体，滤液用1N NaOH洗。将 水相酸化并用EtOAc萃取。形成的有机相用无水MgSO4干燥，过滤并减 压浓缩。残余物用制备型平板色谱法(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2，用AcOH饱和)纯化，得到以上化合物(338mg，46％，MH+＝267)。
制备实施例2
步骤A
3-硝基水杨酸(9.2g)、六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓)盐 (PyBroP，23g)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA，26mL)在无水CH2Cl2(125mL)中混合并在25℃下搅拌30分钟。在25分钟内加入(R)- (+)-3-吡咯烷醇(8.7g)在CH2Cl2(25mL)中的溶液，将形成的悬浮液 于室温下搅拌过夜。该混合物用1M NaOH水溶液萃取，倒出有机相。 水相用1M HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤 并减压浓缩，得到粗产物(7g)，不作进一步纯化直接使用。
步骤B
以上步骤A中的粗产物与10％Pd/C(0.7g)在MeOH(100mL)中于 氢气氛下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，形 成的残余物用柱色谱法(硅胶，10％MeOH/CH2Cl2，饱和了NH4OH)纯化， 得到产物(2.5g，41％，MH+＝223)。
制备实施例3-12
按照制备实施例1-2中所述步骤，但使用列在下表中的羧酸、胺 和合适的偶合剂[DCC(制备实施例1)或PyBroP(制备实施例2)]，得 到酰胺产物，不作进一步纯化直接使用。
制备实施例15
步骤A
按照与制备实施例1中类似的步骤，但是用二甲胺(2M THF溶液， 33ml)代替(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇，用5-甲基水杨酸(5g)代替3- 硝基水杨酸，制备以上化合物(6.5g)。
步骤B
向以上步骤A的标题化合物(3g)在H2SO4(25ml)中的冷却至- 20℃的悬浮液中加入硝酸(0.8ml)的硫酸溶液。将混合物用50％NaOH水溶液逐滴处理。用CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩， 得到以上化合物的粗制固体(2.1g，44％，MH+＝225)。
步骤C
按照与制备实施例2的步骤B中所述的类似步骤制备产物 (0.7g，99％，MH+＝195)。
制备实施例25
步骤A
按照与制备实施例2步骤A相似的步骤，但是用二甲胺代替(R)- (-)-2-吡咯烷甲醇，制备步骤A产物。
步骤B
将以上步骤A的产物(8g)与碘(9.7g)、硫酸银(11.9g)、 EtOH(200mL)和水(20mL)混合并搅拌过夜。过滤，将滤液浓缩，重新 溶在CH2Cl2中，用1M盐酸洗，得以的有机溶液用无水MgSO4干燥，过 滤并减压浓缩，得到步骤B的产物(7.3g，57％，MH+＝337)。
步骤C
将以上步骤B的产物(3.1g)与DMF(50mL)和Mel(0.6mL)混 合，分批加入NaH(60％，矿物油中，0.4g)并将混合物搅拌过夜。减压 浓缩得到残余物，将其用CH2Cl2稀释，用1M NaOH水溶液洗，用无水 MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。经硅胶柱纯化(EtOAc/Hex，1∶1)，得 到步骤C的产物(1.3g，41％，MH+＝351)。
步骤D
将以上步骤C的产物(200mg)、Zn(CN)2(132mg)、Pd(PPh3)4(130mg) 和DMF(5mL)在80℃加热48小时，然后冷却至室温，用EtOAc和2M NH4OH稀释。充分摇汤后，将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，减压浓 缩，用制备型平板色谱法(硅胶，EtOAc/Hex，1∶1)纯化，得到步骤D 产物(62mg，44％，MH+＝250)。
步骤E
向以上步骤D产物(160mg)的CH2Cl2溶液(5ml)加入 BBr3(1.3mL，1M CH2Cl2溶液)，搅拌30分钟。将该混合物用水稀释， 用CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到步骤E产物 (158mg，MH+＝236)。
步骤F
将以上步骤E产物(160mg)、氧化铂(83％，19mg)和EtOH(20mL) 的混合物在氢气(25-40psi)下搅拌1.5小时。经硅藻土过滤，减压 浓缩，得到步骤F产物(165mg，MH+＝206)。
制备实施例26
步骤A
按照与制备实施例1相似的步骤，但是用二甲胺(2M THF溶液， 50mL)代替(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇，用4-甲基水杨酸(15g)代替3- 硝基水杨酸，得到步骤A产物(6.3g，35％)。
步骤B
将以上步骤A产物(1.5g)与碘(2.1g)、NaHCO3(1.1g)EtOH(40mL) 和水(10mL)混合并搅拌过夜。过滤，浓缩滤液，重新溶于CH2Cl2中 并用1M盐酸洗，得到的有机溶液用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。 用快速柱色谱法(硅胶，0.5-0.7％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到步骤B 产物(0.3g，57％，MH+＝306)。
步骤C
向以上步骤B产物(0.8g)中加入在10mL AcOH中的硝酸(3.8mL)。 将混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓 缩，得到步骤C的固体产物(0.8g，92％，MH+＝351)。
步骤D
将以上步骤C产物(800mg)、10％Pd/C(100mg)和EtOH/MeOH(40mL) 的混合物在氢气(45psi)下于parr摇汤器中搅拌1.5小时。经过硅 藻土过滤并减压浓缩，用制备型平板色谱法(硅胶，10％MeOH/CH2Cl2，et NH4OH饱和)纯化后得到步骤D产物(92mg，22％，MH+＝195)。
制备实施例27
步骤A
将3-硝基-1，2-苯二胺(10g)、亚硝酸钠(5.4g)和乙酸(20mL) 在60℃加热过夜，然后减压浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。产物自 有机相中以固体形式沉淀(5.7g)，直接用于步骤B中。
步骤B
将以上步骤A的产物(1.8g)与10％Pd/C(0.3g)在MeOH(75mL) 中于氢气氛下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩， 得到产物(2.2g，MH+＝135)。
制备实施例28
步骤A
4-溴吡唑-3-羧酸按照已知方法制备，参见：
Yu.A.M.；Andreeva，M.A.；Perevalov，V.P.；Stepanov，V.I.； Dubrovskaya，V.A.；and Seraya，V.I.in Zh.Obs.Khim.(前苏联普通化学杂志) 1982，52，2592，及其中引用的文献。
步骤B
向步骤A中得到的4-溴吡唑-3-羧酸(2.0g)在65mL无水DMF中 的溶液在25℃下加入六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓)盐 (PyBrop，4.60g)、二甲胺(10mL，2.0M THF溶液)和二异丙基乙胺 (5.2mL)。将混合物搅拌26小时，减压浓缩成油质残余物。此残余 物用1.0M NaOH水溶液处理，用乙酸乙酯萃取(4×50ml)。将有机萃 取液合并，用盐水洗，用无水Na2SO4干燥。除去溶剂得到浅黄色油， 将其用制备型薄层色谱法纯化，用CH2Cl2-MeOH(20∶1)洗脱，得到1.09g 酰胺(48％，MH+＝232.0)。
步骤C
向步骤B得到的酰胺(0.67g)在8mL浓硫酸的0℃溶液分小份加入 硝基钾(1.16g)。撤除冷却浴，将混合物在110℃加热6小时。冷却 至25℃之后，将混合物倒入80mL水中，另用20mL水作冲洗用。将含 水混合物用CH2Cl2(100mL×4)萃取。合并的萃取液用盐水(50mL)、 饱和NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗，用Na2SO4干燥。将溶 剂蒸发得到浅黄色油，它在放置时固化。该粗产物用快速色谱法纯化， 用CH2Cl2-MeOH(1∶0，50∶1和40∶1)洗脱。除去溶剂后得到0.521g(65％) 固体产物(MH+＝277.1)。
步骤D
将步骤C得到的产物(61mg)溶于3mL THF中。在-78℃下沿烧杯 壁向此溶液中加入1.6M正丁基锂/己烷溶液。45分钟后加入硼酸甲酯 (0.1mL)在THF(1.0mL)中的溶液。1.5小时后，向该冷混合物中加 入乙酸的THF溶液(0.25mL，1∶10V/V)。继续搅拌10分钟，加入30wt％ 的过氧化氢水溶液(0.1mL)。20分钟后加入另一份过氧化氢水溶液 (0.05mL)。撤除冷却浴，将混合物在25℃搅拌36小时。将浅黄色 的混合物倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×4)萃取该水基混合物。 将萃取液合并，用盐水(10mL)、5％NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL) 洗。有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩成黄色残余物，将其用制备型薄 层色谱法纯化，用CH2Cl2-MeOH(20∶1)洗脱，得到羟基化产物 (5mg，10％，MH+＝215.3)。
步骤E
如果用H2在10％钯/碳存在下于乙醇中处理该羟基化产物，将得到 羟基氨基化合物。
制备实施例29
步骤A
按照与制备实施例26步骤C中所用的相似步骤，但是由已知化合 物4-甲基嘧啶-5-醇出发，可以得到步骤A产物。
步骤B
按照与制备实施例2 8步骤A中所用的相似步骤，由以上步骤A的 产物出发，可制备步骤B产物。
步骤C
按照与制备实施例15步骤A中所用的相似步骤，由以上步骤B的 产物出发，可制备步骤C产物。
步骤D
按照与制备实施例25步骤F中所用的相似步骤，由以上步骤C的 产物出发，可制备步骤D产物。
制备实施例30
步骤A
按照与制备实施例15步骤A中所用的相似步骤，由已知化合物4- 羟基烟酸出发，可制得该产物。
步骤B
按照与制备实施例26步骤C中所用的相似步骤，由以上步骤A的 产物出发，可制得步骤B产物。
步骤C
按照与制备实施例25步骤F中所用的相似步骤，由以上步骤C的 产物出发，可制得该胺产物。
制备实施例31
步骤A
按照与制备实施例26步骤C中所用的基本上相同的步骤，可制备 以上硝基产物。
步骤B
如果在氢气氛(1-4atm)和合适的Pt或Pd催化剂存在下在乙醇 中搅拌以上步骤A的硝基产物，可得到该胺产物。
制备实施例32
步骤A
在室温下向5-硝基-3-吡唑羧酸(5.0g，31.83mmol)在160mL乙 腈中的溶液分小份加入六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓)盐 (PyBroP，14.9，31.98mmol)。向此混合物中加入2.0M二甲胺/THF 溶液(40.0mL，80.0mmol)，随后加入二异丙基乙胺溶液(14.0mL， 80.2mmol)。搅拌36小时后，将该混合物减压浓缩成残余物，它是固 体和油的混合物。加入小体积的CH2Cl2直至所有的油质物质溶解，而 细小的无色固体沉淀出来。过滤收集该固体作为第一批产物。将滤液 浓缩成油质残余物，用CH2Cl2/己烷(～1∶1，V/V)混合物处理，并滤 出无色沉淀物作为第二批产物。合并的固体产物在高真空下再干燥几 小时，得到5.86g(100％)N，N’-二甲基5-硝基-3-吡唑甲酰胺固体 (MH+＝185.0)。
步骤B
在室温下向N，N’-二甲基5-硝基-3-吡唑酰胺 (5.86g，31.83mmol，自步骤A得到)在215mL无水THF中的溶液分小 份加入固体甲醇锂。45分钟后，逐滴加入碘甲烷。继续搅拌2.5天。 将混合物经1.5英寸的硅胶垫层过滤，用体积大量过量的乙酸乙酯冲 洗。合并的滤液和冲洗液浓缩成深黄色油，将其用快速柱色谱法纯化， 用己烷、CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH(50∶1)洗脱。除去溶剂，得到5.10g (81％)N，N’-二甲基1-甲基-5-硝基-3-吡唑酰胺固体(MH+＝199.0)， 其中混杂约13％的2-甲基化异构体。
步骤C
步骤B得到的N，N’-二甲基1-甲基-5-硝基-3-吡唑甲酰胺 (5.10g，25.29mmol)在250mL乙醇中的溶液经家用真空器脱气，然后 重新充入氮气。加入固体钯(10％载于活性碳，湿型＜50％水，2.5g)， 将该黑色悬浮液经室内真空系统脱气，然后重新充入由气瓶供应的氢 气。将该混合物在氢气氛和室温下搅拌4小时，经硅藻土垫层过滤， 用乙醇冲洗。将滤液和冲洗液合并，减压缩，得到4.17g(98％)氨基 吡唑固体产物(MH+＝169.0)。
步骤D
在室温和搅拌下向步骤C中制备的氨基吡唑(1.0g，5.95mmol)在 40mL CH2Cl2中的溶液加入氯甲酸苄酯(2.7mL，17.97mmol)。一次加 入4.1g(29.71mmol)固体碳酸钾。24小时后，向混合物中加入甲醇 (5mL)，再继续搅拌2小时。过滤除去不溶物，用甲醇洗。合并的滤 液和冲洗液在减压下浓缩成浓稠的浆体，将其用制备型TLC分离 (CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)。用MeOH和CH2Cl2萃取硅胶，萃取液过滤后 减压浓缩，得到1.16g(64％)吡唑苄基氨基甲酸酯固体(MH+＝303.1)。
步骤E
在室温和搅拌下向步骤D得到的吡唑苄基氨基甲酸酯 (1.0g，3.31mmol)在100mL甲苯中的溶液一次加入3.5g“Clayfen” (见以下注解)。将该暗紫色悬浮液加热至70℃并在70-80℃继续加 热2.5天。冷却至室温后，将混合物经薄硅藻土垫层过滤。用CH2Cl2洗固体残渣和滤垫，过滤。合并的滤液浓缩成浅黄色油，将其用制备 型TLC纯化(CH2Cl2-MeOH＝20∶1)。硅胶用CH2Cl2和甲醇萃取，将萃 取液过滤并减压浓缩，得到0.822g(72％)硝基吡唑苄基氨基甲酸酯， 为浅黄色油(MH+＝348.1)。注：“Clayfen”是载在粘土上的硝酸铁 (III)，按照文献方法制备，见：Cornelis，A.；Laszlo， P.Synthesis，1980，849。在室温和搅拌下向丙酮溶液(30ml)中分小 份加入固体Fe(NO3)3·9H2O(1.8g)。5分钟后加入K-10膨润土(2.4g)。 继续搅拌30分，得到的悬浮液在减压下浓缩(水浴温度≤30℃)。刚 制得的材料立即用于上述反应。
步骤F
将步骤E得到的硝基吡唑苄基氨基甲酸酯(410.4g，1.18mmol)在 20mL乙醇中的溶液中经真空装置脱气，重新充入氮气。加入固体钯 (10％，活性碳上，含＜50％水，280.0mg)。将该黑色悬浮液经真空装 置脱气，重新充入气瓶供应的氢气。将该混合物在氢气氛下搅拌20小 时，经1英寸的硅藻土垫层过滤，用过量的甲醇冲洗。将滤液和冲洗 液浓缩成浅红色油，用制备型TLC(CH2Cl2-MeOH＝15∶1)纯化。用甲醇 萃取该硅胶，萃取液过滤，滤液在减压下浓缩成油状物，它在高真空 干燥时固化，得到120.0mg(56％)二氨基吡唑产物(MH+＝184.0)。
制备实施例33
步骤A
按照制备实施例32中所述步骤，由5-硝基-3-吡唑羧酸制备硝基 吡唑苄基氨基甲酸酯。
步骤B
在室温下向步骤A得到的硝基吡唑苄基氨基甲酸酯 (410.0mg，1.18mmol)在17mL乙酸乙酯中的溶液一次加入 1.33g(5.90mmol)氯化锡(II)二水合物。将混合物加热至80℃，继 续加热2小时。冷却至室温后，向该混合物中逐滴加入NaHCO3饱和水 溶液，直至pH约为7。加入另一份乙酸乙酯(20mL)，将混合物搅拌 过夜，经1英寸的硅藻土垫过滤。分开滤液的两层。将有机层用盐水 洗1次，水洗液与水层合并，用乙酸乙酯萃取1次。合并的有机层用 Na2SO4干燥，过滤并浓缩，进一步在高真空下干燥，得到361.5mg(97％) 氨基吡唑苄基甲酸酯固体(MH+＝318.1)。
步骤C
在-78℃和搅拌下向步骤B中制备的氨基吡唑苄基氨基甲酸酯 (180.0mg，0.57mmol)在11mL CH2Cl2中的溶液加入三乙胺 (0.32mL，2.30mmol)。沿烧瓶内壁逐滴加入甲磺酰氯在CH2Cl2中的 1.0M溶液(1.7mL，1.7mmol)。将混合物搅拌2.5小时，此时冷却浴 的温度慢慢地由-78℃增至-25℃。向混合物中加入NaHCO3饱和水溶液 (5mL)，再用25mL CH2Cl2稀释。撤除冷却浴，再继续搅拌1.5小时， 分开两层。水层用CH2Cl2(30mL)萃取，合并的有机层用NaHCO3饱和 水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗。有机层用Na2SO4干燥后浓缩成油 状物，将其用制备型TLC(CH2Cl2-MeOH＝20∶1)纯化。用CH2Cl2和甲醇 洗该硅胶，将萃取液过滤并浓缩成无色的油状物，它在高真空下干燥 时固化，得到185.7mg(83％)吡唑甲磺酰胺固体(MH+＝396.1)。
步骤D
向步骤C得到的吡唑甲磺酰胺(275.0mg，0.70mmol)在10mL乙 醇中的经氮吹洗过的溶液加入固体钯(10％钯/活性碳，用＜50％水浸湿， 550.0mg)。将该悬浮液用真空装置脱气，然后充入气瓶供应的氢气。 将混合物在氢气氛下搅拌3.5小时，经一层硅藻土过滤。固体残渣和 滤垫用乙醇和乙酸乙酯冲洗，合并的滤液和冲洗液减压浓缩，得到 173.0mg(95％)氨基吡唑甲磺酰胺固体(MH+＝262.0)。
制备实施例34
步骤A
按照实施例32中所述步骤，由5-硝基-3-吡唑羧酸分四步制备吡 唑苄基氨基甲酸酯。
步骤B
在室温下向步骤A中制备的吡唑苄基氨基甲酸酯 (115.0mg，0.38mmol)在6mL CH2Cl2中的溶液一次加入固体碳酸钾。 在搅拌下向该混合物中逐滴加入溴溶液。6小时后加入30mL水，混合 物用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机萃取液用10％Na2SO3水溶液 (20mL)、NaHCO3饱和水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到浅黄色油，将其用制备型TLC(CH2Cl2-MeOH＝20∶1) 纯化。硅胶用CH2Cl2和甲醇萃取，将萃取液过滤，减压浓缩得到油状 物，将其在高真空下进一步干燥，得到134.2mg(93％)溴吡唑苄基氨 基甲酸酯(MH+＝381)。
步骤C
如果依次用正丁基锂和硼酸甲酯处理步骤B得到的溴吡唑苄基氨 基甲酸酯，会将该溴吡唑苄基氨基甲酸酯转化成相应的烃基硼酸酯。 随后用H2O2水溶液将该烃基硼酸酯进行单釜氧化，得到羟基吡唑苄基 氨基甲酸酯。
步骤D
在钯(10％钯/活性碳)存在下用氢在乙醇中处理步骤C得到的羟 基吡唑氨基甲酸酯，得到所要的氨基羟基吡唑。
制备实施例35
步骤A
在室温下向3-甲氧基噻吩羧酸甲酯(2.0g，11.6mmol)在20mLTH 中的溶液通逐滴加入1.0M氢氧化钠水溶液(17.0mL，17.0mmol)。加 完全将混合物加热至75℃(油浴温度)，继续加热18小时。将混合物 冷却至室温，用1.0M盐酸处理，直至pH约为2。得到的混合物用100mL CH2Cl2-CH3CN(1∶1，V/V)、50mL CH2Cl2和50mL CH3CN处理。合并的 有机萃取液用盐水(30mL)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩成固体，将 其在高真空下进一步干燥，得到1.84g(100％)3-甲氧基噻吩羧酸 (MH+＝159.0)。
步骤B
在室温下向步骤A得到的3-甲氧基噻吩羧酸(1.84g，11.61mmol) 在60mL乙腈中的悬浮液中依次加入六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓) 盐(PyBroP，5.40g，11.60mmol)、二甲胺(2.0M THF溶液，14.5mL， 29.0mmol)和二异丙基乙胺(5.0mL，28.63mmol)。搅拌1.5天后， 将混合物减压浓缩成黄色油，用制备型TLC纯化(CH2Cl2-MeOH＝40∶1)。 硅胶用CH2Cl2和甲醇萃取，将萃取液过滤并浓缩成油状物，进一步在 高真空下干燥，得到4.16g N，N-二甲基3-甲氧基噻吩酰胺(混杂有 PyBroP杂质)(MH+＝186.0)。
步骤C
在-10℃和激烈搅拌下向噻吩酰胺(4.16g，步骤B中制备)在6mL 浓硫酸中的溶液逐滴加入发烟硝酸(0.6mL，14.28mmol)。1.5小时后， 将混合物倒入80mL的1.0M NaOH水溶液与冰的混合物(1∶1，V/V)中。 另用40mL水以促进转移。过滤收集黄色沉淀物，用水洗二次，高真空 干燥，得到1.67g硝基噻吩产物。含水滤液用CH2Cl2(50mL×3)萃取。 将萃取液用NaHCO3饱和水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到黄色油状物，将其用制备型TLC纯化( CH2Cl2-MeOH＝50∶1)纯化，得到另外的0.144g硝基噻吩固体(总计1.81g， 两步产率共68％，MH+＝231.0)。
步骤D
在激烈搅拌下，沿烧瓶内壁于15分钟内向步骤C中得到的甲氧基 硝基噻吩(900.00mg，3.91mmol)在55mL无水CH2Cl2中的-78℃溶液 中逐滴加入三溴化硼在CH2Cl2中的1.0M溶液。将混合物搅拌4小时， 其间冷却浴温度由-78℃缓慢地升至-10℃，倒入100mL冰与水的混合 物(～1∶1，V/V)中。另用30mL水和30mL CH2Cl2冲洗烧瓶。合并的 混合物在室温下搅拌过夜，分开两层，水层用CH2Cl2(50mL×3)萃取。 将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液(50mL×2)和盐水(50mL×2)洗， 用Na2SO4干燥，浓缩成黄色固体。粗产物用快速色谱法纯化，用己烷、 CH2Cl2-己烷(1∶1和2∶1)洗脱。去除溶剂得到固体，将其在高真空下 进一步干燥，得到615.2mg(73％)羟基硝基噻吩酰胺(MH+＝217.0)。
步骤E
向步骤D中制备的羟基硝基噻吩酰胺(610.0mg，2.82mmol)在60mL 乙醇中的经氮气吹洗的溶液中加入氢氧化钯(20wt％钯/活性炭，用 ≤50％水浸湿，610.0mg)。该悬浮液经真空装置脱气，重新充入来自氢 气瓶的氢气。将该混合物先在氢气氛和室温下搅拌2小时，然后加热 至70-80℃，继续加热20小时。经过/英寸的硅藻土垫过滤除去固体 物质，滤垫用100mL乙醇洗，合并的滤液浓缩，得到浅黄色固体。该 粗产物用CH2Cl2-MeOH混合物(～1∶1，V/V)处理，沉淀出灰白色固体， 过滤收集作为第一批产物(75.4mg)。将滤液浓缩成固体残渣，用快 速色谱法纯化，以CH2Cl2-EtOH(10∶1和2∶1)洗脱。除去溶剂后得到 226.8mg氨基羟基噻吩酰胺固体(总计302.2mg，58％，MH+＝187.0)。
制备实施例36
步骤A
将2-噻吩碳酰氯(2.0mL，18.7mmol)溶于100mL二氯甲烷。加完 二异丙基乙胺(4.1mL，23.4mmol)和苄氧羰基哌嗪(3.66g，19.7mmol) 后，将混合物在室温下搅拌4小时。将形成的浑浊混合物倒入500mL 水中，用3N HCl酸化至pH～1。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，用硫 酸钠干燥，得到足够纯的产物，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，9H)，3.29(dd，4H)，3.69(dd，4H)，7.23(dd， 1H)，7.49(d，1H)，7.79(d，1H)。
步骤B
将步骤A的粗物质溶在三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4∶1)中。搅拌 2小时后，将反应混合物倒入1N NaOH(400mL)中。用二氯甲烷 (2×100mL)萃取，用Na2SO4干燥，得到足够纯的产物，将其用于步骤 C中，不经进一步纯化。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.81(dd，4H)，3.63(dd，4H)，7.21(dd，1H)，7.46(d， 1H)，7.82(d，1H)。
步骤C
将步骤B的粗物质(3.50g，17.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL) 中。加入二异丙基乙胺(18.7mL，107mmol)、3-硝基水杨酸 (3.3g，18.0mmol)和PyBroP(10.4g，22.3mmol)之后，形成的黄色混 合物在室温下搅拌过夜，然后倒入1N氢氧化钠(200mL)中。用二氯 甲烷(2×200mL)萃取除去所有的PyBroP副产物。水相用3N盐酸酸化， 接着用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的酸性萃取物的有机相用硫酸 钠干燥，浓缩，最后经柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到 所要的产物(2.31g，三步的产率为34％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.10-8.20(m，由E/Z异构 体产生的双重信号，6H)，10.82(S，1H)。
步骤D
将步骤C的硝基化合物(2.3g，6.4mmol)溶于甲醇(50ml)，在 氢气氛下与10％Pd/C一起搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，用 甲醇充分洗涤。最后，将滤液减压浓缩，用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇 ＝10∶1)纯化，得到所要的产物(1.78g，84％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.22(m，2H)，7.55(d，1H)，7.71 (d，1H)，7.88(d，1H)，8.15(d，1H)，10.85(bs，1H)。
制备实施例37
步骤A
吡啶甲酸(3.0g，24.3mmol)悬浮在SOCl2(15mL)中。加入二甲基 甲酰胺(5滴)后，将反应混合物搅拌4小时。在此期间颜色由红变绿 变棕，最后成深酒红色，所有固体都溶入溶液。蒸发溶剂得到相应的 盐酸盐形式的酰基氯。不经进一步纯化，将该固体悬浮在120mL二氯 甲烷中。加入二异丙基乙胺(12.7mL，73mmol)和Boc-哌嗪 (4.8g，25.5mmol)后，室温下搅拌反应混合物过夜。将形成的浑浊混 合物倒入水(500mL)中，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。用硫酸钠干 燥，得到足够纯的产物，它不作任何进一步纯化，直接用于步骤B。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.63(s，9H)，3.21(dd，4H)，3.61(dd，4H)，7.57(dd， 1H)，7.63(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.70(d，1H)。
步骤B
步骤A的粗物质溶于三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4∶1)中。搅拌2 天后，将反应混合物倒入1N氢氧化钠(400mL)中。用二氯甲烷 (2×100mL)萃取，用硫酸钠干燥，得到足够纯的产物，不作进一步纯 化直接用于步骤C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.77(dd，2H)，2.83(dd，1H)，3.38(dd，2H)，3.64(dd， 1H)，7.58(dd，1H)，7.62(d，1H)，8.00(dd，1H)，8.67(d，1H)。
步骤C
将步骤B的粗物质(1.35g，7.06mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。 加入二异丙基乙胺(3.7mL，21.2mmol)、3-硝基水杨酸 (1.36g，7.41mmol)和PyBroP(3.62g，7.77mol)后，得到的黄色混合 物在室温下搅拌过夜，然后倒入1N氢氧化钠(300mL)中。用二氯甲 烷(2×100mL)萃取除去任何PyBroP副产物。水相用3N盐酸酸化，小 心地用饱和碳酸钠溶液调节pH至几乎中性，使所要的化合物自溶液析 出。随后用二氯甲烷(3×100mL)萃取水相。合并的中性萃取物的有机 层用硫酸钠干燥，浓缩，最后用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)纯 化，得到所要的产物(1.35g，三步产率16％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.95(m，8H)，7.22(m，1H)，7.61(m，1H)，7.73 (d，2H)，8.03(m，1H)，8.17(m，1H)，8.69(m，1H)，10.82(s，1H)。
步骤D
将步骤C的硝基化合物(1.35g，3.79mmol)溶于甲醇(60mL)， 在氢气氛下与10％Pd/C一起搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤，用 甲醇充分洗涤。最后，将滤液减压浓缩并用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇 ＝20∶1)纯化，得到所要的产物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.50-3.85(m，8H)，6.47(dd 1H)，6.74(m，2H)，7.59 (dd，1H)，7.71(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.68(d，1H)。
制备实施例38
步骤1
将3-硝基水杨酸(3.61g，0.0197g)、DCC(2.03g，0.0099mol) 和乙酸乙酯(130mL)在园底烧瓶中混合并搅拌15分钟。加入4-二甲 基氨基甲酰哌嗪-2-羧酸乙酯(4.51g，0.0197g)，将反应混合物搅拌 72小时。将反应混合物浓缩后溶于二氯甲烷中。有机相用0.1N氢氧化 钠洗一次。水相用二氯甲烷反萃取一次。将水相酸化，用乙酸乙酯洗3 次。浓缩该水相，用柱色谱法(5％甲醇/DCM)纯化。
MS：计算值：394.15，实验值：395.0
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.32(t，3H)，2.86(m，7H)，3.15(m，1H)，3.51(m，4H)， 4.24(m，3H)，7.15(m，1H)，7.66(m，1H)，8.20(m，1H)，10.86(bs，1H)。
步骤2
4-二甲基氨基甲酰-1-(2-羟基-3-硝基苯甲酰)哌嗪-2-羧酸乙酯 (0.80g，0.002mol)与甲醇(50mL)在园底烧瓶中混合。将该体系用 氩气吹洗。向此溶液中加入5％钯/碳(～100mg)。用氢气吹洗此烧瓶 并搅拌过夜。反应混合物经硅藻土垫过滤并用甲醇洗。该物质浓缩后 用柱色谱法(6％甲醇/DCM)纯化。分离出产物(0.74g，0.002mol， 100％)。
MS：理论值：364.17，实验值：365.1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，2.85(m，8H)，3.18(1H)，3.45(m，3H)，4.19 (m，3H)，3.90(m，3H)
步骤3
将1-(3-氨基-2-羟基苯甲酰)-4-二甲基氨基甲酰哌嗪-2-羧酸 乙酯(0.74g，0.002mol)悬浮于二噁烷(10mL)和水(10mL)的溶液 中。加入氢氧化锂(0.26g，0.0061mol)，将混合物搅拌2小时。用 3N盐酸将溶液酸化至pH＝6，然后用丁醇萃取。将萃取液合并，用硫酸 钠干燥并浓缩。
MS：理论值：336.14，实验值：337.1
1H NMR(300MHz，CD3OD)2.86(m，7H)，3.23(m，3H)，3.54(m，3H)，6.92(m，2H)， 7.23(m，1H)。
制备实施例39
将制备实施例1的产物与10％Pd/C一起在氢气氛下搅拌过夜。反 应混合物径硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到的残余物用柱色谱法(硅 胶，4％MeOH/CH2Cl2，用NH4OH饱和)纯化，得到产物 (129mg，43％，MH+＝237)。
制备实施例39.1
按照与制备实施例3 9中所述的基本上相同的方式，得到以上的胺 类产物(50％产率，MH+＝300.1)。
制备实施例40
以上化合物按照文献方法Am.Chem.J.；18；1896；334制备。
制备实施例41
以上化合物可由Maybridge Chemical Co.购得。
制备实施例42
以上化合物可由Salor Chemical Co.购得。
制备实施例43
以上化合物可由Maybridge Chemical Co.购得。
制备实施例44
按照在Bioorg.Med.Chem.；7；6；1999；1067-1074中所述的 方法，但是用乙胺代替甲胺，可得到以上产物。
制备实施例45
以上化合物按照文献方法Chem.Heterocycl.Compd.1992，28， 331-335制备。
制备实施例50
按照在文献Chem.Heterocycl.Compd.1992，28，331-335中 概述的方法，但是用制备实施例3的产物代替吡咯烷，可得到以上产 物。
制备实施例51-112
按照制备实施例50中所述方法，但是用所示制备实施例中的胺和 所示制备实施例的合适的二氯化合物，可得到列在下表中的含氯中间 体产物。
制备实施例120
步骤A
在室温下向N-保护的氨基酸(1.5g，6.9mmol)在CH2Cl2(25mL) 中的溶液加入DIPEA(3.6mL，20.7mmol)和(PyBroP) (3.4g，6.9mmol)，随后加入MeNH2(6.9mL，13.8mmol，2.0M CH2Cl2溶液)。将形成的溶液于室温下搅拌18小时(直至TLC分析证明反应 完全)。形成的混合物依次用10％柠檬酸(3×20mL)、饱和NaHCO3水 溶液(3×20mL)和盐水(3×20mL)洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过 滤，减压浓缩。粗产物用快速色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(40∶1)洗脱， 得到1.0g(63％产率)白色固体。
步骤B
向装有以上步骤A制备的N-保护的酰胺(1.0g，4.35mmol)的园 底烧瓶中加入4N HCl/二噁烷(10mL)。将混合物在室温下搅拌2小 时。该混合物用乙醚(20mL)稀释后减压浓缩。粗产物用Et2O(2×20mL) 处理，减压浓缩，得到0.72g(～100％产率)粗产物，为盐酸盐。此物 质不和进一步纯化和鉴定直接使用。
制备实施例126-129
按照制备实施例100中所述步骤，但是用市售的N-保护的氨基酸 及所示的胺，得到了下表列出的胺盐酸盐产物。
制备实施例146
步骤A
在0℃下于20分钟内向甲苯磺酰氮丙啶[J.Am.Chem.Soc.1998， 120，6844-6845](0.5g，2.1mmol)和Cu(acac)2(55mg，0.21mmol)在 THF(5mL)中的溶液逐滴加入用8mL THF稀释的PhMgBr(3.5mL，3.0M THF溶液)。使形成的溶液逐渐温热至室温并搅拌12小时。加入饱和 NH4Cl水溶液(5mL)，混合物用Et2O(3×15mL)萃取。将有机层合并， 用盐水(1×10mL)洗，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。粗制的残余物 用制备型TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到0.57g(86％ 产率)白色固体。纯化过的甲苯磺酰胺直接用于下一步骤。
步骤B
在-78℃上向甲苯磺酰胺(0.55g，1.75mmol)在NH3(20mL)中的 溶液加入钠(0.40g，17.4mmol)。形成的溶液在-78℃搅拌2小时， 随即用固体NH4Cl处理并温热至室温。一旦NH3被蒸走，将混合物分配 在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)中。分开两层，水层用CH2Cl2(2×10mL) 萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，减压浓缩至体积约为20mL。加 入4N的HCl/二噁烷(5mL)，将混合物搅拌5分钟。减压浓缩该混合 物，形成的残余物粗品自EtOH/Et2O重结晶，得到0.30g(87％产率) 白色固体。
制备实施例147-150
按照在制备实施例146中所述的步骤，但是使用必需的甲苯磺酰 氮丙啶和下表列出的Grignard试剂，得到以下的胺的盐酸盐产物。
制备实施例200
在0℃下向3-氯苯甲醛(2.0g，14.2mmol)的THF(5mL)溶液逐 滴加入LiN(TMS)2(17.0mL，1.0M THF溶液)，将形成的溶液搅拌20分 钟。逐滴加入EtMgBr(6.0mL，3.0M乙醚溶液)，将混合物回流24小时。 冷却至室温后，倒入NH4Cl饱和水溶液(50mL)中，然后用CH2Cl2(3×50 倍体积)萃取。将有机层合并，减压浓缩。粗制残余物用3M HCl(25mL) 搅动30分钟，水层用CH2Cl2(3×15mL)萃取，有机层倒掉。将水层冷 却至0℃，用固体NaOH小粒处理，直至pH＝10。该水层用CH2Cl2(3×15mL)萃取，将有机层合并。该有机层用盐水(1×25mL)洗，干 燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到1.6g(产率66％)粗产物，为黄色油状 物(MH+170)。此物质经测定纯度＞90％，不作进一步纯化直接使用。
制备实施例207-213
按照制备实施例200中所述步骤，但是使用市售的醛和下面列出 的Grignard试剂，得到下表列出的胺类产物。
制备实施例250
步骤A
将2-(三氟乙酰基)噻吩(2mL，15.6mmol)、盐酸羟胺(2.2g，2eq)、 二异丙基乙胺(5.5mL，2eq)和MeOH(50mL)的混合物在回流下搅拌 48-72小时，然后减压浓缩。残余物用EtOAc稀释，用10％KH2PO4洗， 用Na2SO4(无水)干燥。过滤并浓缩，得到所要的肟(2.9g，96％)， 它不作进一步纯化，直接用于步骤B。
步骤B
向以上步骤A产物在TFA(20mL)中的混合物于30分钟内分批加 入锌粉(3g，3eq)。室温下搅拌该混合物过夜。将固体过滤，混合物 减压浓缩。加入NaOH水溶液(2M)，用CH2Cl2萃取几次。有机相用无 水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.4g，50％)。
制备实施例255-259
按照制备实施例250中所述步骤，但是使用下面示出的市售的酮， 得到下表列出的胺类产物。
制备实施例270
步骤A
在0℃下向(D)缬氨醇(4.16g，40.3mmol)的CH2Cl2(60mL)溶 液加入MgSO4(20g)，随后逐滴加入3-氟苯甲醛(5.0g，40.3mmol)。 在0℃搅拌此多相溶液2小时，温热至室温并搅拌过夜(14小时)。 将混合物过滤，干燥，用CH2Cl2(2×10mL)洗该干燥剂。将滤液减压 浓缩，得到8.4g(100％)无色油状物，它不经进一步纯化直接用于下一 步骤。
步骤B
在室温下向步骤A的亚胺(8.4g，40.2mmol)在CH2Cl2(60mL)中 的溶液加入Et3N(6.2mL，44.5mmol)，随后逐滴加入TMSCL (5.7mL，44.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌6小时，滤出形成的 沉淀，用CH2Cl2(2×10mL)洗。合并的滤液在减压下浓缩，置于Et2O/ 己烷(1∶1/150mL)中。滤出沉淀，将滤液减压浓缩，得到10.1g(89％) 被保护的亚胺，为红色油状物。该物质不经进一步纯化，直接用于下 一步骤。
步骤C
向EtI(4.0g，25.6mmol)在乙醚(40mL)中的-78℃溶液加入叔丁 基锂(30.1mL，51.2mmol，1.7M戊烷溶液)，将混合物搅拌10分钟， 温热至室温，搅拌1小时，重新冷却至-40℃。经加液漏斗逐滴加入步 骤B的亚胺(6.0g，21.4mmol)在乙醚(30mL)中的溶液，得到亮橙 色混合物。将该反应混合物在-40℃搅拌1.5小时，此时加入3M HCl(50mL)，将混合物温热至室温。加50mL水，分开两层。水层用乙醚 (2×30mL)萃取，有机层合并后倒掉。将水层冷却至0℃，小心地用 固体NaOH小粒处理，直至pH＝12。该水层用Et2O(3×30mL)萃取，合并 的有机层用盐水(1×30mL)洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压 浓缩，得到4.8g(94％产率)胺，为红色油状物。此物质不作进一步纯 化，以粗品形式用于下一步骤。
步骤D
在室温下向步骤C的胺(4.5g，18.8mmol)在甲醇(80mL)中的 溶液加入MeNH2(25mL，40％水溶液)，随后加入H5IO6(14.0g，61.4mmol) 的水(25mL)溶液。搅拌此多相混合物1.5小时(直至TLC确定反应 完全)，滤出沉淀。得到的滤液用水(50mL)稀释，混合物用Et2O(4×60mL) 萃取。将合并的有机层浓缩至体积约30mL，此时加入3M HCl(75mL)。 将混合物搅拌过夜(室温下12小时)，之后浓缩以除去挥发物。水层 用Et2O(3×40mL)萃取，将有机层倒走。将水层冷却至0℃，小心地用 固体NaOH小粒处理，直至pH约为12。将水层用Et2O(3×60mL)处理， 合并的有机层用MgSO4干燥。将有机层减压浓缩，得到2.8g(97％产率) 所要的胺，为黄色油状物[MH+154]。此经合物经1H NMR证实纯度大于 85％，直接使用不作进一步纯化。
制备实施例273-280
按照制备实施例270中所述步骤，但是使用以下所示的市售醛， 氨基醇和有机锂试剂，得到下表列出的旋光纯的胺产物。
制备实施例282
标题化合物按照先前所述方法制备：J.Med.Chem.1996，39，3319 -3323。
制备实施例284
标题化合物按照先前所述方法制备：J.Med.Chem.1996，39，3319 -3323。
制备实施例286
标题化合物按照先前所述方法制备：Chem.Pharm.Bull.1991，39， 181-183。
制备实施例288
标题化合物按照先前所述方法制备：Chem.Pharm.Bull.1991，39， 181-183。
制备实施例290
标题化合物按照先前所述的方法制备：J.Med.Chem.1988，31， 2176-2186。
制备实施例292
标题化合物按照先前所述方法制备：J.Org.Chem.1978，43，892- 898。
制备实施例300
步骤A
在室温下向KH(0.45g，11.3mmol)在THF(15mL)中的溶液分批 加入盐酸羟胺(0.85g，5.1mmol)，得到多相反应混合物。将该混合物 放置过夜(12小时)，然后遂滴加入MeI溶液(0.32mL，5.1mmol)， 将混合物搅拌6小时，然后小心地倒入冷盐水(125mL)中。用 Et2O(3×25mL)萃取，将有机层合并。有机层用Na2SO4干燥，过滤，减 压浓缩，得到黄色油状粗产物。此物质使用前不作进一步纯化或鉴定。
制备实施例320
标题化合物按照先前所述的方法制备：J.Org.Chem.1987，52， 4437-4444。
制备实施例325
标题化合物按照先前所述的方法制备：Bull.Chem. Soc.Jpn.1962，35，11-16。
实施例500
按照在Pol.J.Chem.1991，65，889-897或J.Organomet. Chem.1994，482，85-92中所述步骤，使用得自制备实施例67的含氯中 间体和所示的苄胺，可得到标题化合物。
实施例501-697
按照实施例500中所述步骤，使用以下的制得的(如所示的)或 市售的胺及由所示制备实施例得到的含氯中间体，可得到下表列出的 产物。
制备实施例400
步骤A
将3-羟基-4-溴-2-噻吩羧酸甲酯(10.0g，42.2mmol)溶于250mL 丙酮中，依次加入碳酸钾(30.0g，217.4mmol)和碘甲烷溶液 (14.5mL，233.0mmol)。将混合物加热回流6小时。冷却至室温后， 将混合物过滤，固体物质用丙酮(约200mL)冲洗。将滤液和冲洗液减 压浓缩成固体，进一步高真空干燥，得以13.7g(100％)3-甲氧基-4-溴 -2-噻吩羧酸甲酯(MH+＝251.0)。
步骤B
将得自步骤A的3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(13.7g)溶于 75mL THF中，加入1.0M氢氧化钠水溶液(65mL，65.0mmol)。将该混 合物在室温下搅拌24小时。向此混合物中逐滴加入1.0M盐酸直至pH 约为2。用CH2Cl2萃取此酸性混合物(100mL×2，50mL)。合并的有机 萃取液用盐水(40mL)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩形成固体， 10.0g(100％，二步产率)3-甲氧基-4-溴-2-噻吩羧酸(MH+＝237.0)。
步骤C
在搅拌下向步骤B得到的3-甲氧基-4-溴-2-噻吩羧酸 (6.5g，27.4mmol)的CH2Cl2(140mL)溶液加入六氟磷酸(溴代三吡 咯烷基磷鎓)盐(PyBroP，12.8g，27.5mmol)、二甲胺在THF中的2.0M 溶液(34.5mL，69.0mmol)和二异丙基乙胺(12.0mL，68.7mmol)。3 天后，将混合物用100mL CH2Cl2稀释，用1.0M氢氧化钠水溶液 (30mL×3)和盐水(30mL)洗。有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩 成油状物。该粗制油产物用快速色谱法纯化，用CH2Cl2-己烷 (1∶1，V/V)洗脱。去除溶剂得到固体，进一步在高真空下干燥，得到 6.76g(93％)N，N’-甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺 (MH+＝265.0，M+2＝266.1)。
步骤D
向只烘干的装有回流冷凝管的三口园底烧瓶中依次加入乙酸钯 (95mg，0.42mmol)，(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)，碳酸铯 (9.2g，28.33mmol)和N，N’-二甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺 (3.74g，14.2mmol，得自步骤C)。用氮吹洗该固体混合物，向其中加 入甲苯(95mL)，随后加入二苯酮亚胺(3.6mL，21.5mmol)。将混 合物加热回流10小时。加入第二批乙酸钯(95mg，0.42mmol)和在5mL 甲苯中的(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)。继续回流14小时。加入第 批乙酸钯(30mg，0.13mmol)和(R)-BINAP(88mg，0.14mmol)，在110 ℃继续反应24小时。将混合物冷却至室温，用乙醚(50mL)稀释，经 硅藻土层过滤，用乙醚冲洗。将滤液和冲洗液减压浓缩成油状物，用 快速柱色谱法纯化，以CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH(200∶1)作为洗脱剂。除 去溶剂，得到4.1g(79％)氨基噻吩二苯基亚胺固体产物(MH+＝365.1)。
步骤E
在-78℃和搅拌下向步骤D得到的噻吩亚胺(5.09g，13.97mmol) 在140mL CH2Cl2中的溶液逐滴加入三溴化硼在CH2Cl2中的1.0M溶液。 将混合物搅拌3小时，其间冷却浴温度由-78℃缓慢地升至-15℃。加 入100mL水，将混合物在室温下搅拌30分，然后分开两层。有机层(A) 用水(30mL×2)萃取。水层和水萃取液合并，用CH2Cl2(30mL)洗， 用饱和NaHCO3水溶液调节至pH～8。中和过的水溶液用CH2Cl2(100mL×3)萃取，萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩成浅黄 色固体，得到1.49g N，N’-二甲基-3-羟基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺(第 一批)。将先前分离出的有机层A和有机洗液合并，加30mL 1.0M盐 酸搅拌1小时。分开两层，水层用30mL CH2Cl2洗，用NaHCO3饱和水 溶液调节至pH～8，将分开的有机层和有机洗液合并作为有机层B。中 和过的水溶液用CH2Cl2(30mL×4)萃取，萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到0.48g固体，作为第二批标题产物。上述有机层B 用盐水洗，浓缩成油状物，用制备型TLC分离(CH2Cl2-MeOH＝50∶1)， 得到0.45g固体，为第三批标题产物。产物N，N’-二甲基-3-羟基-4- 氨基-2-噻吩甲酰胺的总产量为2.32g(89％)(MH+＝187.0)。
制备实施例401
步骤A
在-78℃下向3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷(175mL)溶液中逐 滴加入氯磺酸。将混合物在-78℃搅拌15分钟，室温下搅拌1.5小时。 随后小心地将混合物倒在碎冰上，用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗， 用硫酸镁干燥，经1英寸硅胶垫过滤。将滤液减压浓缩，得到所要的 产物(4.2g)。
步骤B
将以上步骤A产物(4.5g)溶于二氯甲烷(140mL)，依次加入三 乙胺(8.8mL)和二乙胺的THF溶液(2M，21mL)。形成的混合物在室 温下搅拌过液。该混合物用盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后再用 盐水洗，用硫酸钠干燥，经1英寸的硅胶垫过滤。将滤液减压浓缩， 得到所要的化合物(4.4g)。
步骤C
将以上步骤B产物(4.3g)溶于二氯甲烷(125mL)，在-78℃浴 中冷却。加入三溴化硼溶液(1.0M的二氯甲烷溶液，24.3mL)。将混 合物搅拌4小时，其间温度由-78℃缓慢升至10℃。加水，分开两层， 水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层和萃取液用盐水洗，用硫酸镁干 燥，过滤，减压浓缩，得到3.96g所要的羟基化合物。
步骤D
将以上步骤C的产物(3.96g)溶于125mL二氯甲烷，依次加入碳 酸钾(6.6g)和溴(2mL)。将混合物在室温下搅拌5小时，加100mL 水淬灭反应。用0.5N盐酸将含水混合物调节至pH～5，用二氯甲烷萃 取。萃取液用10％Na2S2O3水溶液和盐水洗，用硫酸钠干燥，经硅藻土 垫过滤。将滤液减压浓缩，得到4.2g所要的溴代化合物。
步骤E
将步骤D产物(4.2g)溶于100mL丙酮中，依次加入碳酸钾(10g) 和碘甲烷(9mL)。将混合物加热回流3.5小时。冷却至室温后，混合 物经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩成深棕色残余物，用快速柱色谱 法纯化，用二氯甲烷-己烷(1∶1，V/V)洗脱，得到2.7g所要的产物。
步骤F
按照与制备实施例400步骤D相似的程序，将步骤E产物(2.7g) 转化成所要的亚胺化合物(3g)。
步骤G
将步骤F的亚胺产物(3g)溶于80mL二氯甲烷中，在-78℃浴中 冷却。逐滴加入三溴化硼溶液(1.0M二氯甲烷溶液，9.2mL)。将该混 合物搅拌4.25小时，温度由-78℃升至5℃。加50mL水，分开两层。 水层用二氯甲烷萃取。将有机层和萃取液合并，用盐水洗，浓缩成油 质残余物。将该残余物溶于80mL甲醇，在室温下与乙酸钠(1.5g)和 盐酸羟胺(0.95g)一起搅拌2小时。将混合物倒入氢氧化钠(1.0M 水溶液，50mL)和乙醚(100mL)的含水混合物中。分开两层。水层用 乙醚洗3次。合并的醚洗液再用水萃取一次。将水层合并，用二氯甲 烷洗一次，用3.0M和0.5M盐酸调节至pH～6，用二氯甲烷萃取。将 有机萃取液合并，用盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1.2g所 要的胺类产物。
制备实施例402-405
按照实施例401中所述步骤，但是使用市售的胺，得到下表中的 羟基氨基噻吩产物。
制备实施例406
此胺按照WO 01/68570公开的步骤制备。
制备实施例407
此胺按照WO 01/68570公开的步骤制备。
制备实施例408
步骤A
按照与Tetrahedron Lett.，2000，41(11)，1677-1680中所述 相似的步骤，使用制备实施例25步骤A的硝基酰胺，可以制备该脒结 构。
步骤B
使用步骤A的产物和制备实施例2的步骤B中所述步骤，可以得 到所要的胺-脒。
备用的制备实施例409
步骤A
按照本领域已知的方法，用NaH和MeI在回流的THF中处理制备 实施例2 5步骤A中的硝基酰胺，随后蒸馏除去THF之后，依次用POCl3和MeNH2处理，得到所要的化合物。
步骤B
按照与文献中所述的类似步骤，在二氯甲烷中用BBr3处理步骤A 产物，可得到所要的产物。
步骤C
利用步骤B的产物和制备实施例2步骤B的方法，可得到所要的 化合物。
制备实施例410
步骤A
按照与Zh.Obshch.Khim，27，1957，754，757中所述的类似步骤， 但使用2，4-二氯苯酚和二甲基次膦酰氯，得到所要的化合物。
步骤B
按照与J.Organomet.Chem.，317，1986，11-22中所述的类似步 骤，可以得到所要的化合物。
步骤C
按照与J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中所述的相似步骤， 可以得到所要的化合物。
步骤D
按照与J.Med.Chem.，27，1984，654-659中所述的相似步骤，可以 得到所要的化合物。
备用的制备实施例411
步骤A
按照与Phosphorous，Sulfur Silicon Relat，Elem.；En；61，12， 1991，119-129中所述的相似步骤，但是使用4-氯苯酚，可以得到所 要的化合物。
步骤B
按照与Phosphorous Sulfur Silicon Relat.Elem.，En；61， 12，1991，119-129中所述相似的步骤，但是使用MeMgBr，可制得所要 的化合物。
步骤C
按照与J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中所述相似的步骤， 可得到所要的化合物。
步骤D
按照与J.Med.Chem.，27，1984，654-659中所述相似的步骤，可 得到所要的化合物。
制备实施例412
按照与制备实施例270中所述相似的步骤，但是使用上面步骤A 中所示的市售的醛，并且在步骤C中只用叔丁基锂，得到旋光纯的胺 产物(65％)。
实施例702-741
按照制备实施例50中所述步骤，使用胺(B-NH2)和所示制备实 施例中的二氯化物，并随后用胺(A-NH2)按照制备实施例500中使用 的步骤处理，得到下表所示的产物。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物：
或其可药用的盐或溶剂化物，其中：
R1是选自：H，芳基，杂芳基，烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷 基，杂环烷基，环烷基烷基和杂环烷基烷基；它们可任选地被选自以 下基团的一个或多个取代基取代：
a)H，
b)卤素，
c)CF3，
d)COR13，
e)OH，
f)NR13R14，
g)NO2，
h)氰基，
i)-Si(烷基)，
j)-Si(芳基)，
k)SO2OR13，
l)CO2R13，
m)CONR13R14，
n)SO2NR13R14，
o)SO2R13，
p)-OR13，
r)-NR13R14，
s)-O(C＝O)R13，
t)-O(C＝O)NR13R14，
u)-NR13COR14和
v)-NR13CO2R14；
A是选自以下基团：
和
B是选自以下基团的任选取代的芳基或杂芳基：
和
其中：
R2是选自氢、OH、C(O)OH、SH、SO2NR13R14、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、 NHSO2R13、NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)NHOR13、C(O)NR13OH、OC(O)R13和 任选取代的碳环或杂环酸性官能基，条件是，如果R2是SO2NR13R14，则 R13和R14中至少一个必须是氢；
R3和R4独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、CF3、OCF3、NO2、 C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、SO(t)R13、C(O)NR13OR14、
氰基、任选取代的芳基和杂芳基，其中在任选取在的基团上的取代基 独立地选自构成R9取代基的基团；
R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、 C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、氰基以及任选取 代的芳基或杂芳基，其中在任选取代的基团上的取代基独立地选自构 成R9取代基的基团；
R7和R8相同或不同，独立地选自H，任选取代的或未被取代的烷 基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、CO2R13、 CONR13R14、氟烷基、炔基、链烯基、炔基烷基、链烯基烷基和环烯基， 其中在被取代的基团上的取代基是选自以下基团：
a)H，
b)氢，
c)CF3，
d)COR13，
e)OH，
f)NR13R14，
g)NO2，
h)氰基，
i)-Si(烷基)，
j)-Si(芳基)，
k)SO2OR13，
l)CO2R13，
m)CONR13R14，
n)SO2NR13R14，
o)SO2R13，
p)-OR13，
r)-NR13R14，
s)-O(C＝O)R13，
t)-O(C＝O)NR13R14，
u)-NR13COR14和
v)-NR13CO2R14；
各R9独立地选自以下基团：
a)R13；
b)卤素；
c)-CF3；
d)-COR13；
e)-OR13；
f)-NR13R14；
g)-NO2；
h)-CN；
i)-SO2R13；
j)-SO2NR13R14；
k)-NR13COR14；
l)-CONR13R14；
m)-NR13CO2R14；
n)CO2R13，和
R10和R11独立地选自氢，卤素，CF3，OCF3，NR13R14，NR13C(O)NR13R14， OH，C(O)OR13，SH，SO(t)NR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，NHSO2NR13OR14， NHSO2NR13R14，NHSO2R13，C(O)NR13R14，C(O)NR13OR14，OC(O)R13和氰基；
R12是氢，OC(O)R13，或是任选取代的芳基、杂芳基、芳烷基、环 烷基、烷基、环烷基烷基或杂芳基烷基；
R13和R14相同或不同，各自独立地选自H，任选取代的或未被取代 的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基 和氟烷基，或者R13和R14合起来形成一个含有1-2个选自O、S和N的 杂原子的任选取代的3-7元杂环，其中在任选取代的基团上的取代基 是选自H、烷基、芳基、芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳 基、杂芳基烷基、氨基、羰基和卤素；
t是1或2。
本发明的另一实施方案涉及前述实施方案中所述的化合物，其 中：
A是选自以下基团：
和
其中：
R7是选自H、CF3、氟烷基、烷基、环烷基、
R8是选自H、烷基或氟烷基，
R9是选自H、F、Cl、Br、CF3、烷基或氟烷基。
虽然已经和上述具体实施方案一道对本发明作了描述，但是对于 本领域的普通技术人员，显然可以作出很多替换、修改和变动。所有 这些替换、修改和变动都属于本发明的精神和范围之内。
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