[0001] 本发明涉及药物递送装置和使用该装置的治疗性治疗。

[0002] 本文中的所有出版物通过引用结合，其结合程度如同各个单个出版物或专利申请被具体且单个地指明通过引用被结合的程度相同。以下描述包括可用于理解本发明的信息。其并非承认本文中所提供的任何信息是本申请所要求保护的发明的现有技术或与其相关，或者具体或隐含地引用的任何出版物是现有技术。

[0003] 阴道环、真皮下植入物和子宫托／栓剂常规用于局部和全身地向阴道或直肠组织递送药物。通常，这些装置由聚合物基质如(聚)硅氧烷(silicone)制成，并且药物分散在整个基质中。通过使药物分子扩散通过聚合物基质并分配到在放置该装置的身体区域中的流体中(例如在用于阴道环的阴道流体中)发生药物的释放。基质释放装置的两个实例是阴道环产品Nuvaring(用于避孕激素类的递送)和Estring(用于绝经妇女的激素替代疗法的雌二醇的递送)。基质装置提供药物释放速率的有限控制，因为释放只受两种因素控制：药物在聚合物基质材料和药物释放到其中的流体之间的相对分配，以及药物在聚合物基质内的扩散特性。因此，本领域对提供更多的药物释放控制的药物递送装置的存在需要。

[0004] 发明概述

[0005] 以下实施方案及其方面结合组合物和方法进行描述和说明，这些组合物和方法是示例性的和举例说明性的，并不限制范围。

[0006] 多个实施方案提供了一种药物递送装置，其包括至少一个核心(core)，所述核心包含第一活性药物成分(“API”)；第一包衣层，其对API是可渗透的和／或半可渗透的，覆盖所述至少一个核心的至少一部分；第二包衣层，其对API是不可渗透的，覆盖所述第一包衣层的至少一部分；以及递送窗口(delivery window)，其用于提供API穿过所述第二包衣层的通道。

[0007] 在多个实施方案中，所述药物递送装置可以包括至少两个核心，其中所述至少两个核心中的第一核心包含第一API，并且所述至少两个核心中的第二核心包含第二API。

[0008] 在多个实施方案中，所述至少一个核心包含第二API。

[0009] 在多个实施方案中，所述药物递送装置还可以包括芯吸材料(wicking material)，其用于改变API穿过所述递送窗口的传输速率。

[0010] 在多个实施方案中，递送窗口可以由所述芯吸材料完全填充。在多个实施方案中，递送窗口可以由芯吸材料部分填充。

[0011] 在多个实施方案中，芯吸材料可以穿过递送窗口通道被定位。在多个实施方案中，芯吸材料可以包覆递送窗口的一个或多个内壁(inside wall)。在多个实施方案中，芯吸材料可以化学地结合至所述第二包衣层的至少一部分。

[0012] 在多个实施方案中，所述药物递送装置还可以包括在第一包衣层和第二包衣层之间的第三包衣层，所述第三包衣层覆盖第一包衣层的至少一部分以减慢API的释放。

[0013] 在多个实施方案中，第一包衣层可以包含聚乳酸聚合物、聚乙烯醇、或它们的组合。在多个实施方案中，第二包衣层可以是选自由(聚)硅氧烷、聚乙烯(“PE”)、乙烯-醋酸乙烯酯(“EVA”)和它们的组合组成的组。

[0014] 在多个实施方案中，芯吸材料可以包含亲水性聚合物或纤维材料。在多个实施方案中，纤维材料可以选自由丝(silk)、棉(cotton)、Nafion和它们的组合组成的组。在多个实施方案中，芯吸材料可以包含羧甲基纤维素-羟乙基纤维素(“CMC-HEC”)共聚物。在多个实施方案中，芯吸材料可以包含聚乙烯醇-丙烯酸酯(“PVA-MA”)共聚物。在多个实施方案中，芯吸材料可以包含聚乙二醇-甲基丙烯酸酯共聚物。

[0015] 在多个实施方案中，所述药物递送装置可以被配置为阴道环、膈(diaphragm)、子宫托、栓剂、或点状塞(punctual plug)。在多个实施方案中，药物递送装置被配置为阴道环，其中API包含替诺福韦(tenofovir)。

[0016] 本发明的多个实施方案提供了一种方法，其包括：提供本发明的药物递送装置；以及将所述药物递送装置施用到需要其的受试者中以递送活性药物成分。

[0017] 在多个实施方案中，疾病病症被治疗或减轻。

[0018] 在多个实施方案中，疾病病症可以选自由阴道、子宫、骨盆、直肠、眼、耳、窦、鼻、前列腺和膀胱组成的组。

[0019] 在多个实施方案中，疾病病症可以选自由以下各项组成的组：高半胱氨酸血过多(hyperhomocysteinemia)、慢性肾衰竭(chronic renal failure)、终末期肾脏疾病(end stage renal disease)、血液透析(hemodialysis)、腹膜透析(peritoneal dialysis)、血管性痴呆(vascular dementia)、心血管疾病(cardiovascular disease)、中风(stroke)、脑血管意外(cerebrovascular accidents)、血栓性疾病(thrombotic disorder)、高凝状态(hypercoagulable states)、静脉血栓形成(venous thrombosis)、深静脉血栓形成(deep vein thrombosis)、血栓性静脉炎(thrombophlebitis)、血栓栓塞性疾病(thromboembolic disease)、缺血性中风(ischemic stroke)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄(restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty)、先兆子痫(preeclampsia)、血管炎(vasculitis)、指缺血(digital ischemia)、多灶性骨坏死(multifocal osteonecrosis)、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion)、青光眼(glaucoma)、流产(miscarriage)、妊娠并发症(pregnancy complication)、胎盘早剥(placental abruption)、移植(transplantation)、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)、缺血性肠疾病(ischemic bowel disease)、脑静脉血栓形成(cerebral vein thrombosis)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、冠状动脉疾病(coronary artery disease)、阴茎静脉血栓形成(penile venous thrombosis)、阳痿(impotence)、中央静脉血栓形成(central venous thrombosis)、外周动脉疾病(peripheral artery disease)、间歇性跛行(intermittent claudication)、出血性结肠炎(hemorrhagic colitis)、放射性肠炎(radiation enteritis)、放射性结肠炎(radiation colitis)、内脏缺血(visceral ischemia)、急性肠系膜缺血(acute mesenteric ischemia)、慢性肠系膜缺血(chronic mesenteric ischemia)、高血压(hypertension)、微血管病(microangiopathy)、大血管病(macro angiopathy)、复发性腿溃疡(recurrent leg ulcer)、颈动脉狭窄(carotid stenosis)、闭塞性血管疾病(occlusive vascular disease)、动脉瘤(arterial aneurysm)、腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm)、充血性心力衰竭(congestive heart failure)、肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome)、与慢性肝病相关的高流状态(high flow state associated with chronic liver disease)、偏头痛(migraine headache)、血管性头痛(vascular headache)、眩晕(dizziness)、头昏目眩(lightheadedness)、直立耐受不能(orthostatic intolerance)、体位性低血压(postural hypotension)、体位性低血压(postural hypotension)、体位性直立心动过速综合征(postural orthostatic tachycardia syndrome)、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)、肺动脉高压(pulmonary hypertension)、血管性水肿(angioedema)、血管迷走神经晕厥(vaso-vagal faints)、精神安定药恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome)、学习障碍(learning disorder)、学习能力缺失(learning disability)、失眠(insomnia)、痴呆(dementia)、年龄相关性记忆缺损(age associated memory impairment)、注意缺陷／多动症(ADHD)(attention deficit／hyperactivity disorder)、轻度认知缺损(mild cognitive impairment)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、唐氏综合征(Down′s syndrome)、自闭症(autism)、帕金森病(Parkinson′s disease)、抑郁症(depression)、焦虑(anxiety)或焦虑性障碍(anxiety disorder)、阿斯珀格综合征(Asperger syndrome)、葡糖耐受不良(glucose intolerance)、糖尿病(diabetes)、反应性低血糖(reactive hypoglycemia)、代谢综合征(metabolic syndrome)、低皮质醇(low Cortisol)、下丘脑-垂体-肾上腺功能障碍(hypothalamus-pituitary-adrenal dysfunction)、重症肌无力综合征(myasthenia gravis syndrome)、骨质疏松症(osteoporosis)、自身免疫多分泌综合征(autoimmune polyendocrine syndrome)、慢性疲劳综合征(CFS)(chronic fatigue syndrome)、中央敏感综合征(central sensitivity syndrome)、心绞痛(angina)、X综合征(syndrome X)、慢性颈痛综合征(chronic neck pain syndrome)、慢性神经肌肉疼痛(chronic neuromuscular pain)、骨关节炎(osteoarthritis)、肌紧张性头痛(muscle tension headache)、慢性头痛(chronic headache)、丛集性头痛(cluster headache)、颞肌肌腱炎(temporalis tendonitis)、鼻窦炎(sinusitis)、不典型面痛(atypical facial pain)、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、面部和颈部疼痛综合征(facial and neck pain syndrome)、颞下颌关节综合征(temperomandibular joint syndrome)、特发性慢性腰痛(idiopathic chronic low back pain)、子宫内膜异位症(endometriosis)、疼痛性腹腔粘连(painful abdominal adhesions)、慢性腹痛综合征(chronic abdominal pain syndrome)、尾骨痛(coccydynia)、骨盆底肌痛(肛提肌痉挛)(pelvic floor myalgia(levator ani spasm))、多肌炎(polymyositis)、带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia)、多神经根神经病(polyradiculoneuropathies)、多发性单神经炎(mononeuritis multiplex)、反射性交感神经营养不良(reflex sympathetic dystrophy)、神经性疼痛(neuropathic pain)、外阴前庭炎(vulvar vestibulitis)、外阴痛(vulvodynia)、慢性区域性疼痛综合征(chronic regional pain syndrome)、骨关节炎(osteoarthritis)、纤维织炎(fibrositis)、慢性内脏疼痛综合征(chronic visceral pain syndrome)、女性尿道综合征(female urethral syndrome)、疼痛性憩室病(painful diverticular disease)、功能性消化不良(functional dyspepsia)、非溃疡性消化不良(nonulcer dyspepsia)、非糜烂性食管反流病(non-erosive esophageal reflux disease)、酸敏 感性食 道(acid-sensitive esophagus)、间 质性膀胱炎(interstitial cystitis)、慢性骨盆疼痛综合征(chronic pelvic pain syndrome)、慢性尿道综合征(chronic urethral syndrome)、慢性前列腺炎(chronic prostatitis)、原发性痛经(primary dysmenorrheal)、性交疼痛(dyspareunia)、经前期综合征(PMS)(premenstrual syndrome)、外阴痛(vulvodynia)、卵巢残余综合征(ovarian remnant syndrome)、排卵痛(ovulatory pain)、骨盆淤血综合征(pelvic congestion syndrome)、肌筋膜疼痛综合征(myofasical pain syndrome)、纤维肌痛风湿性多肌痛(fibromyalgia polymyalgia rheumatica)、莱特尔综合征(反应性关节炎)(Reiter′s syndrome(reactive arthritis))、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、脊柱关节病(spondyloarthropathy)、功能性躯体综合征(functional somatic syndromes)、慢性区域性疼痛综合征(chronic regional pain syndromes)、小儿麻痹症后期综合征(post-polio syndrome)、功能性躯体综合征(functional somatic syndrome)、鼻炎(rhinitis)、哮喘(asthma)、多化学品过敏综合征(multiple chemical sensitivity syndrome)、反应性气道功能障碍综合征(reactive airway dysfunction syndrome)、举名困难(dysnomia)、不良建筑综合征(sick building syndrome)、哮喘(asthma)、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)、特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary hypertension)、吞咽困难(dysphagia)、胃轻瘫(gastroparesis)、功能性腹泻(functional diarrhea)、慢性便秘(chronic constipation)、排便功能障碍(defecation dysfunction)、排尿困难(dysuria)、弛缓性膀胱(atonic bladder)、神经原性膀胱(neurogenic bladder)、肠易激综合征(IBS)(irritable bowel syndrome)、肠梗阻(ileus)、慢性特发性假梗阻(chronic idiopathic pseudoobstruction)、奥吉尔维综合征(Ogilvie′s syndrome)、下肢不宁综合征(restless leg syndrome)、免疫功能障碍综合征(immune dysfunction syndrome)、多发性硬化(MS)(multiple sclerosis)、湿疹(eczema)、银屑病(psoriasis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、皮炎(dermatitis)、克罗恩病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、溃疡性直肠炎(ulcerative proctitis)、憩室炎(pouchitis)、非特异性溃疡性结肠炎(nonspecific ulcerative colitis)、炎性肠病(IBD)(inflammatory bowel disease)、乳糜泻(celiac disease)、改道性结肠炎(diversion colitis)、胶原性结肠炎(collagenous colitis)、淋巴细胞性结肠炎(lymphocytic colitis)、盲袢综合征(blind loop syndrome)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)(nonalcoholic steatohepatitis)、脂肪肝(fatty liver)、慢性肝病(chronic liver disease)、肝硬化(cirrhosis)、自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis)、术后肠梗阻(postoperative ileus)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis)、混合性结缔组织病(mixed connective tissue disorder)、未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disorder)、雷诺现象(Raynaud′s 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cholangitis)、海湾战争综合征(Gulf War syndrome)、肌痛性脑脊髓炎(myalgic encephalomyelitis)、食物敏感性(food sensitivity)、失调光谱综合征(dysregulation spectrum syndrome)、创伤后应激障碍(PTSD)(post-traumatic stress disorder)、良性肿瘤(benign tumor)、恶性肿瘤(malignant tumor)、癌症(cancer)和它们的组合。

[0020] 在多个实施方案中，在本发明的药物递送装置中的第一活性药物成分可以选自由以下各项组成的组：阿扎那韦(atazanavir)、去羟肌苷(didanosine)、依法维仑(efavirenz)、恩曲他滨(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、洛匹那韦(lopinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、拉替拉韦(raltegravir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、司他优定(stavudine)、替诺福韦(tenofovir)、替诺福韦地索普苷延胡索酸酯(tenofovir disoproxil fumarate)、齐多夫定(zidovudine)、阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、伐昔洛韦(valcyclovir)、吗啡(morphine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、雌激素(estrogen)、孕激素(progestin)、孕酮(progesterone)、环孢菌素(cyclosporine)、钙依赖磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor)、前列腺素(prostaglandin)、β-受体阻滞剂(beta-blocker)、庆大霉素(gentamycin)、皮质类固醇(corticosteroid)、氟喹诺酮(fluoroquinolone)、胰岛素(insulin)、抗肿瘤药物(antineoplastic drug)、止恶心药物(anti-nausea drug)、皮质类固醇(corticosteroid)、抗生素(antibiotic)、吗啡丁丙诺啡(morphine buprenorphine)、VEGF抑制剂(VEGF inhibitor)和它们的组合。

[0021] 在多个实施方案中，药物递送装置可以适用于选自由以下各项组成的组中的施用途径：真皮下、皮下、全身、局部、硬膜外、病灶内(intra-lesional)、肿瘤内、泪点内(intra-punctal)和它们的组合。

[0022] 本发明的其他特征和优势根据以下结合附图的详述将变得明显，这些附图通过实例的方式举例说明本发明的实施方案的各种特征。

[0023] 在参考附图中举例说明了示例性的实施方案。意在本文中所公开的实施方案和附图要认为是举例说明性的而不是限制性的。

[0024] 图1描绘了根据本发明的多个实施方案的一种递送装置。(A)以阴道环构造的递送装置的图。有十个API荚(pod)，每个荚具有单独的递送窗口。(B)A中的单个API荚的剖视图，其示出了API核心(101)、可渗透和／或半可渗透聚合物包衣(102)、和具有递送窗口(104)的不可渗透外部包衣(103)。在递送窗口或API腔中没有示出芯吸材料。

[0025] 图2描绘了根据本发明的多个实施方案的一种递送装置。可能的递送装置构造的剖视图：203是形成包含递送窗口的装置的外壳的(聚)硅氧烷、EVA、或其他不可渗透材料；201代表固体API核心；202一个或多个可渗透和半可渗透聚合物包衣层；204代表递送窗口；和205水凝胶或其他芯吸材料。示出了五种构造：(a)芯材料仅填充递送窗口；(b)芯材料填充递送窗口和API荚腔的顶部；(c)芯材料填充递送窗口并完全包围API荚；(d)芯(材料)延伸穿过递送窗口并进入API荚中；(e)芯材料包覆递送窗口的壁但不完全填充窗口空间。这种包衣也可以延伸至API荚腔中。

[0026] 图3描绘了根据本发明的多个实施方案的一种递送装置。递送装置包括包覆有(聚)硅氧烷的不可渗透壳(303)的压缩API荚(301)。纤维芯(在这种情况中，丝线305；在其他实施方案中，该芯也可以是生物可降解聚合物)穿透所述核心并充当用于药物穿过(聚)硅氧烷壳的递送通道和用于将所述装置保持在适当位置(例如在眼中)的缝线。

[0027] 图4描绘了(a)CMCNa和HEC的结构以及(b)根据本发明的多个实施方案的CMCNa-HEC交联聚合物的图示。DVS交联剂被显示为粗线，CMCNa由带圆圈(代表带电荷羧酸根部位)的细线显示，并且HEC由没有附带圆圈的细线表示。

[0028] 图5描绘了在制备根据本发明的多个实施方案的CMCNa-HEC水凝胶中利用的交联反应。

[0029] 图6描绘了根据本发明的多个实施方案的一种用于将CMC-HEC结合至IVR中的方法。(A)加入至荚腔中的CMC-HEC聚合物溶液(605)，(B)允许固化24h的CMC-HEC(605)，(C)插入腔中的TFV荚(601)，(D)用(聚)硅氧烷(603)密封的腔。

[0030] 图7描绘了根据本发明的多个实施方案的CMC-HEC共聚物的流延膜的FTIR光谱。-1 -
在1600cm 的峰归属于在CMC主链上的未质子化COO 基团。

[0031] 图8描绘了根据本发明的多个实施方案的在没有水凝胶(圆形，24μg/天，n=4)和有CMC-HEC水凝胶(方形，100μg/天，n=3)下对于IVR的平均累积释放。

[0032] 图9描绘了根据本发明的多个实施方案的PVA-MA大分子单体链的光化学交联。

[0033] 图10描绘了根据本发明的多个实施方案的在DMSO溶液中的PVA、GA和PVA-MA的-1 -1FTIR光谱，其显示GA中的在1715cm 的C＝O拉伸和在1630cm 的C＝C拉伸，而PVA中-1
缺少C＝O拉伸。在大分子单体形成后，在PVA-MA中观察到在1710cm 的C＝O拉伸，表明在PVA主链上的丙烯酸酯取代。PVA-MA样品中的C＝C拉伸被来自DMSO的吸收所遮蔽。

[0034] 图11描绘了根据本发明的多个实施方案的在DMSO-d6中的PVA-MA大分子单体的1
H-NMR光谱。(A)63.5kDa PVA；丙烯酰化：10％(理论值)，8.8％(计算值)(B)18kDa PVA；
丙烯酰化：10％(理论值)，12.5％(计算值)(C)63.5kDa PVA；丙烯酰化：5％(理论值)，
5.1％(计算值)。

[0035] 图12描绘了根据本发明的多个实施方案在交联之前和之后的PVA-MA的流延膜的FTIR光谱，(a)全部光谱，(b)C＝O和C＝C伸缩区域(PI=光引发剂)。

[0036] 图13描绘了根据本发明的多个实施方案的通过辐照0、5和15分钟而交联的-1PVA-MA膜的FTIR光谱。随着与丙烯酸酯C=C双键的缀合丧失，未交联膜中的在1708cm 的C=O拉伸逐渐移动至更高的能量。随着丙烯酸酯与来自另一个PVA-MA链的-OH形成饱和醚-1
键，来自丙烯酸酯部分的在1630cm 的C=C拉伸消失。

[0037] 图14描绘了根据本发明的多个实施方案的在有未交联PVA-MA大分子单体(空心圆形，n=3)和交联PVA-MA水凝胶(实心圆形，n=3)下对于IVR的平均累积释放。

[0038] 图15描绘了根据本发明的多个实施方案的在没有水凝胶(菱形)、有CMC-HEC水凝胶(方形)、未交联PVA-MA(三角形)和交联PVA-MA(圆形)的IVR的平均累积释放。

[0039] 本文中引用的所有参考文献通过引用以其整体结合，如同充分地阐明一样。除非另外定义，在本文中所使用的技术与科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本领域技术人员将会认识到与在本文中所描述的那些相似或等价的方法或材料，它们可以用于本发明的实施。实际上，本发明决不局限于所描述的方法或材料。为了本发明的目的，以下术语定义如下。

[0040] 如在本文中所使用的，“API”是指活性药物成分。

[0041] 如在本文中所使用的，与药物递送装置有关的“核心”是指成形(例如压制)的未被包衣的API组合物(例如，片剂)。

[0042] 如在本文中所使用的，“荚”是指包覆有一个或多个生物相容性聚合物层但没有最后密封聚合物层和／或递送通道的核心(例如，未包覆的、成形的API片剂)。

[0043] 如在本文中所使用的，与本发明有关的“药物递送装置”是指包括一个或多个荚、密封聚合物层和／或一个或多个递送通道的装置。药物递送装置意在内部或外部地用于以受控方式(受控的给药速率和总剂量)施用药学药物化合物。

[0044] 如在本文中所使用的，“CMCNa”是指羧甲基纤维素，钠盐。

[0045] 如在本文中所使用的，“dH2O”是指去离子水。

[0046] 如在本文中所使用的，“DVS”是指二乙烯基砜，一种交联剂。

[0047] 如在本文中所使用的，“EVA”是指乙烯-醋酸乙烯酯。

[0048] 如在本文中所使用的，“FTIR”是指傅里叶变换红外光谱法。

[0049] 如在本文中所使用的，“HEC”是指羟乙基纤维素。

[0050] 如在本文中所使用的，“赋形剂”是指包括在药物递送装置中的药学惰性组分。赋形剂可以包括但不限于染料、香味剂、粘合剂、软化剂、填料、润滑剂和防腐剂。赋形剂可以用于改变API的释放或其他特性；例如增大API的溶解度，或者它们是无活性的，如填料和着色剂。

[0051] 如在本文中所使用的，关于包衣层的“不可渗透的”是指将不允许有效试剂以获得希望的局部或全身生理学或药理学效果所需的速率通过的层。

[0052] 如在本文中所使用的，关于包衣层的“半可渗透的”是指将允许有效试剂通过，但以比如果没有聚合物或释放聚合物存在的情况显著更慢的速率。

[0053] 如在本文中所使用的，“显著更慢”是指慢0.5-至5-log10单位的速率。

[0054] 如在本文中所使用的，“IVR”是指阴道环递送装置。

[0055] 如在本文中所使用的，“LSR”是指液体有机硅树脂。

[0056] 如在本文中所使用的，“NMR”是指核磁共振光谱法。如在本文中所使用的，1H-NMR是指质子NMR光谱法。

[0057] 如在本文中所使用的，“任选的”或“任选地”是指所描述的事件或情况可以发生或不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形和没有发生的情形。例如，“任选地包覆有阻滞聚合物”是指，在制剂中可以使用或不使用阻滞聚合物，并且该描述包括阻滞聚合物存在的情况和其被省去的情况二者。

[0058] 如在本文中所使用的，“PE”是指聚乙烯。

[0059] 如在本文中所使用的，“PLA”聚乳酸聚合物，也称为聚丙交酯，包括聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、或聚-D,L-丙交酯。

[0060] 如在本文中所使用的，“PVA”是指聚乙烯醇聚合物。

[0061] 如在本文中所使用的，“PVA-MA”是指聚乙烯醇-甲基丙烯酸酯共聚物聚合物。

[0062] 如在本文中所使用的，“TFV”是指替诺福韦，一种抗逆转录病毒杀微生物剂药物。

[0063] 所公开的发明是这样的药物递送装置，其利用可渗透和半可渗透聚合物包衣、在不可渗透聚合物包衣和／或结构中的释放窗口大小和数量、以及水凝胶或芯吸材料的独特组合，来精确地控制希望的API到人患者中的释放。在多个实施方案中，递送装置可以是插入物，如阴道环、膈、子宫托、或栓剂。

[0064] 从本文中所公开的递送装置的药物释放可以受多种因素控制，包括药物在释放流体中的溶解度、施加至药物核心的聚合物包衣、使药物核心暴露于释放流体的递送窗口通道的大小和数量、以及在药物腔和／或递送通道内施加的任何芯吸材料的特性。

[0065] 图1举例说明了本发明的一种实施方案。尽管图1中所示的装置被配置为环，但是该装置可以是任何形状。图1A示出了以阴道环构造的递送装置，其具有十个API荚，每个荚连接至单独的递送窗口。图1B示出了该装置，其包括API的核心101、覆盖该核心的对API是可渗透和／或半可渗透的第一包衣层102、覆盖第一包衣层的对API是不可渗透的第二包衣层103、以及用于提供API穿过所述第二包衣层的通道的递送窗口104。

[0066] 图2示出了所述装置的多个实施方案，除了包含API的核心201、覆盖该核心的对API是可渗透和／或半可渗透的第一包衣层202、覆盖该第一包衣层的对API是不可渗透的第二包衣层203、以及用于提供API穿过所述第二包衣层的通道的递送窗口204之外，该装置还包括芯吸材料205。图2A示出了填充递送窗口204的芯吸材料205。图2B示出了填充递送窗口204和第一包衣层202顶部的芯吸材料205。图2C示出了填充递送窗口204和完全包围第一包衣层202的芯吸材料205。图2D示出了延伸穿过递送窗口204并进入核心201中的芯吸材料205。图2E示出了包覆递送窗口204的内壁的芯吸材料205。

[0067] 图3示出了所述装置的一个实施方案。包含API的核心301被(聚)硅氧烷的不可渗透外壳303包围、并且丝线305穿透该核心301并充当用于药物通过该不可渗透外壳303的递送通道和将装置保持在适当位置的缝线。

[0068] 图6示出了用于将CMC-HEC(即，芯吸材料)结合到所述装置中的方法的一个实例。图6A示出了加入到荚腔中的CMC-HEC聚合物溶液605；图6B示出了固化24小时时间的CMC-HEC聚合物溶液605；图6C示出了插入到腔中的包含API的核心601；以及图6D示出了用(聚)硅氧烷603(不可渗透包衣)密封的腔。

[0069] 本发明的多个实施方案提供了这样的药物递送装置，其具有用聚合物层包覆的API固体核心以控制药物溶解和随后的释放速率。在多个实施方案中，一个聚合物层是对关注的API是可渗透的释放聚合物(这形成了API“荚”)。在多个实施方案中，外层是密封材料如(聚)硅氧烷、聚乙烯(PE)、或乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)。

[0070] 在多个实施方案中，在释放聚合物和外密封层之间存在任选的“阻滞聚合物(blocking polymer)”层，其包覆“荚”表面的一部份或全部以提供API的缓慢释放。在多个实施方案中，阻滞聚合物由与不可渗透层相同的材料制成。在其他实施方案中，阻滞聚合物由与不可渗透层不同的材料制成。

[0071] 可以适用于制造所述装置的包衣层的材料包括与体液或组织生物是生物相容的天然存在或合成的材料。

[0072] 与体液或组织是生物相容的、且在将会与其接触的体液中基本上是不溶的天然存在或合成的材料包括，但不限于，聚乙酸乙烯酯、交联聚乙烯醇、交联的聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚丙烯酸乙基己酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛、增塑乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑软尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(碳酸1，4’-异亚丙基二苯酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富马酸二乙酯共聚物(vinyl chloride-diethyl fumerale copolymer)、硅(氧)橡胶，尤其是医用级聚二甲基硅氧烷类、乙丙橡胶、(聚)硅氧烷-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物、偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物(vinylidene chloride-acrylonitride copolymer)、羟丙甲基纤维素聚合物和乙基纤维素聚合物。

[0073] 具体而言，本发明的装置的释放聚合物可以由任何以上所列聚合物制成，或者由与体液或组织生物相容的、在将会与其接触的体液中基本上不溶且对有效药物试剂的通过是可渗透的任何其他聚合物制成。包覆有释放聚合物层的试剂需要存在阻滞聚合物层或密封层和递送通道，以便允许该试剂以获得希望的局部或全身生理学或药理学效果所需的速率通过。本发明的装置的阻滞聚合物可以由任何以上所列聚合物制成，或者由与体液或组织生物相容的、在将会与其接触的体液中基本上不溶的、且对有效试剂的通过基本上是不可渗透或半可渗透的任何其他聚合物制成。如在本文中所使用的，术语不可渗透的是指所述层将不会允许有效试剂以获得希望的局部或全身生理学或药理学效果所需的速率通过。术语半可渗透的是指所述层将会允许有效试剂通过但是处于比如果没有聚合物或释放聚合物显著更慢的速率。作为可渗透的、半可渗透的、或不可渗透的任何给定聚合物材料(即，释放、阻滞或密封聚合物)的行为取决于药物的性质，包括但不限于溶解度、疏水性、亲水性、亲油性和log p(辛醇-水分配系数)。

[0074] 在多个实施方案中，密封((聚)硅氧烷、EVA、PE)层形成阴道环、膈、子宫内装置、或其他医学植入物的主体。在单个环或装置中可以存在一个或多个“荚”。密封层包含递送窗口，该递送窗口为穿过密封层到达API荚的通道，允许API通过扩散通过递送窗口空间而从装置释放。对于每个荚，可以有单个窗口或多个窗口。(图1)。在多个实施方案中，递送窗口由芯吸材料填充以改变流体和／或API穿过窗口空间的传输速率。取决于芯吸材料和应用，传输速率可以增大或减小。图2中示出了许多这些可能的构造。在多个实施方案中，所述芯可以是亲水性聚合物(水凝胶)。这样的水凝胶材料的实例包括，但不限于，羟乙基纤维素-羧甲基纤维素共聚物、聚乙烯醇-甲基丙烯酸酯共聚物、或聚乙二醇-甲基丙烯酸酯共聚物。在多个实施方案中，所述芯可以是纤维材料或纤维束。实例包括：丝、棉、和Nafion。图3示出了这种构造的装置。在多个实施方案中，所述芯可以完全填充递送窗口空间，或其可以仅部分地填充所述窗口。部分填充可以是在窗口通道的中部(如穿透窗口的纤维)，或其可以是包覆在递送窗口内壁上的芯吸聚合物。芯吸材料也可以化学地结合至(聚)硅氧烷材料，而不是简单地包覆表面。这种实例将是利用聚(乙二醇)交联聚合物对在递送窗口壁上的暴露硅烷醇(Si-OH)官能团的改性，以改善表面润湿。在多个实施方案中，除了填充递送窗口外，水凝胶材料还可以部分地填充药物荚腔，提供完全包围或部分包围API荚的水凝胶层。

[0075] 可以使用大量的聚合物来构建本发明的装置。要求是它们为惰性的、非免疫原性的并且具有希望的渗透性。

[0076] 本发明的装置的不可渗透层可以由以上所列聚合物中的适当不可渗透成员(优选(聚)硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、或聚乙烯)制成，或者由与体液或组织是生物相容的并且对有效试剂的通过基本上是不可渗透的任何其他聚合物制成。

[0077] 本发明的装置的可渗透和／或半可渗透层必须与体液或组织是生物相容的且对有效获得希望的效果的试剂或组合物的通过是可渗透的。

[0078] 有效试剂在较低化学势的方向(即，朝向装置的外表面)扩散。在装置的外表面处，再次建立平衡。当在可渗透和／或半可渗透包衣层两侧的条件维持不变时，根据菲克扩散定律(Fick′s Law ofDiffusion)，将会建立有效试剂的稳态通量。药物借助扩散通过所述材料的速率一般取决于，药物在其中的溶解度，还取决于壁的厚度、以及其他参数等(参见以下)。这意味着用于制造壁的适当材料的选择将取决于待使用的特定药物。

[0079] 有效试剂扩散本发明的聚合物层的速率可以经由在漏槽条件(sink conditions)下进行的扩散池(diffusion cell)研究测定。在漏槽条件下进行的扩散池研究中，当与在供体隔室中的高浓度相比时，在受体隔室中的药物浓度基本上是零。在这些条件下，药物释放的速率通过以下等式给出：

[0080]

[0081] 其中Q是释放的药物的量，t是时间，D是扩散系数，K是分配系数，A是表面积，DC是药物跨膜的浓度差，并且h是膜厚度。

[0082] 在其中试剂经由水填充的孔扩散通过所述层的情况中，不存在分配现象。因此，可以将K从所述等式中去除。在漏槽条件下，如果从供体侧的释放非常慢，则值DC基本上是常数并且等于供体隔室的浓度。释放速率因此取决于膜的表面积(A)、厚度(h)和扩散性(D)。在本发明的装置的构建中，尺寸(以及因此，表面积)主要地取决于有效试剂的尺寸。

[0083] 因此，可以根据Q对时间曲线的斜率获得渗透性值。渗透性P，可以与扩散系数D相关，通过：

[0084]

[0085] 适合用作可渗透和／或半可渗透包衣层的示例性微孔材料例如描述在美国专利号4,014,335(通过引用将其全部内容结合到本文中)中。这些材料包括交联聚乙烯醇、聚烯烃或聚氯乙烯或交联明胶；再生的、不溶的、非易蚀性纤维素、酰化纤维素、酯化纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸二乙基氨基乙酸纤维素；聚氨酯、聚碳酸酯、以及通过聚阳离子和聚阴离子改性的不溶性胶原的共沉淀形成的微孔聚合物。聚乳酸或交联聚乙烯醇是优选的。选择可渗透和／或半可渗透包衣层以减慢试剂从内部核心向与哺乳动物有机体(例如，人)接触的释放。可渗透和／或半可渗透包衣层不需要提供进入生物环境中的试剂的逐步释放或控制，然而，可以有利地选择可渗透和／或半可渗透包衣层以同样具有该性质或特征。

[0086] 可以以各种各样的方式制造本发明的装置，如通过获得有效量的API并将API压缩为希望形状的核心。例如，一旦成形，可以向API核心施加可渗透／半可渗透和／或不可渗透的包衣层，产生包覆的API荚。在乙烯-醋酸乙烯酯的情况下，可以将不可渗透的包衣层以薄片或膜的形式直接施加至荚的外表面。在多个实施方案中，在用不可渗透包衣层包覆之前，API核心可以具有施加至其整个表面的可渗透包衣。在聚乳酸或聚乙烯醇的情况下，可以通过将API核心或荚在含有希望的聚合物的溶液中浸渍一次或多次来施加可渗透和／或半可渗透包衣。任选地，可以通过滴加、喷雾、刷涂或用聚合物溶液包覆核心或荚的外表面的其他手段来施加可渗透和／或半可渗透包衣层。对于施加至整个核心表面的可渗透／半可渗透包衣来说，用于包覆的一种优选方法是在流化床或锅包衣装置(pan coating device)中的喷涂(spray-coating)。当利用聚乳酸或聚乙烯醇溶液来获得可渗透和／或半可渗透包衣层时，可以通过施加若干包衣来获得希望的厚度。每个包衣可以在施加下一个包衣前被干燥。

[0087] 以下是可以作为API结合至本发明的装置中的试剂种类的非限制性实例：

[0088] 1)麻醉药和镇痛药(例如，利多卡因(lidocaine)和相关化合物、苯佐地西泮(benzodiazepam)和相关化合物、以及丁丙诺啡(buprenorphine)和相关化合物)；

[0089] 2)抗过敏药(例如，安他唑啉(antazoline)、美沙吡林(methapyriline)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、吡拉明(pyrilamine)和非尼拉敏(prophenpyridamine))；

[0090] 3)抗生素(antibiotics)[例如，氨基糖苷类(aminoglycosides)(例如，阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、链霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomycin))、安莎霉素类(ansamycins)(例如，格尔德霉素(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin))、碳头孢烯类(carbacephems)(例如，氯碳头孢(loracarbef))、碳青霉烯类(carbapenems)(例如，厄他培南(ertapenem)、多利培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、美罗培南(meropenem))、头孢菌素类(cephalosporins)(例如，第一代：头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)或头孢金素(cefalothin)、头孢氨苄(cefalexin)；第二代：头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)；第三代：头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(cefiriaxone)；第四代：头孢吡肟(cefepime)；第五代：头孢吡普(cefiobiprole))、糖肽类(glycopeptides)(例如，替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素(vancomycin))、大环内酯类(macrolides)(例如，阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、奇霉素(spectinomycin))、单菌胺类(monobactams)(例如，氨曲南(aztreonam))、青霉素类(penicillins)(例如，阿莫西林(amoxicillin)、氨苄青霉素(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(meticillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素(penicillin)、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin))、抗生素多肽类(antibiotic polypeptides)(例如，杆菌肽(bacitracin)、多粘菌素E(colistin)、多粘菌素b(polymyxin b))、喹诺酮类(quinolones)(例如，环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin))、利福霉素类(rifamycins)(例如，利福平(rifampicin或rifampin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷汀(rifapentine)、利福昔明(rifaximin))、磺胺类(sulfonamides)(例如，磺胺米隆(mafenide)、百浪多息(prontosil)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)、磺胺(sulfanilamide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、磺胺异 唑(sulfisoxazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)、甲氧苄啶-磺胺甲基异 唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)(复方新诺明(co-trimoxazole)、″tmp-smx″)和四环素类(tetracyclines)(例如，地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四环素(tetracycline))以及胂凡纳明(arsphenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、乙胺丁醇(ethambutol)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、呋喃唑酮(furazolidone)、异烟肼(isoniazid)、利奈唑胺(linezolid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、平板霉素(platensimycin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普丁／达福普汀组合(quinupristin／dalfopristin combination)和替硝唑(tinidazole)]；特别的抗生素包括，但不限于四环素、金霉素(chlortetracycline)、杆菌肽(bacitracin)、新霉素、多粘菌素(polymyxin)、短杆菌肽(gramicidin)、土霉素、氯霉素、庆大霉素和红霉素)；

[0091] 4)抗菌剂(antibacterial)(例如，磺胺类、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑、磺胺异唑、呋喃西林和丙酸钠)；

[0092] 5)抗癌剂(anticancer)或抗肿瘤药(antineoplastic agents)(例如，化疗药(chemotherapeutic agents)和抗增殖剂(antiproliferative agents))

[0093] 化疗药的实例包括细胞毒性剂(cytotoxic agents)(例如，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)(阿 ( ))、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、oxorubicin、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、洛 莫 司 汀(lomustine)(CCNU)、阿 糖胞 苷USP(cytarabine USP)、环 磷 酰胺(cyclophosphamide)、雌 莫 司 汀 磷 酸 钠(estramucine phosphate sodium)、六甲蜜胺(altretamine)、羟基脲(hydroxyurea)、异环磷酰胺(ifosfamide)、丙卡巴肼(procarbazine)、丝裂霉素(mitomycin)、白消安(busulfan)、环磷酰胺、米托蒽醌(mitoxantrone)、卡铂、顺铂、重组干扰素α-2a(interferon alfa-2a recombinant)、紫 杉 醇 (paclitaxel)、替 尼 泊 苷(teniposide) 和 链 佐 星(streptozoci))、细胞毒性烷基 化剂(cytotoxic akylating agents)(例如，白消 安、苯丁酸氮 芥(chlorambucil)、环 磷酰 胺、美 法 仑(melphalan)、或 乙基 磺酸 (ethylesulfonic acid))、烷基化剂(例如，亮氨酸溶肉瘤素(asaley)、AZQ、BCNU、白消安、bisulphan、羧基 邻苯 二甲 酸铂(carboxyphthalatoplatinum)、CBDCA、CCNU、CHIP、苯丁 酸 氮芥、氯脲菌素(chlorozotocin)、顺铂、氯乙矾(clomesone)、氰基吗啉代多柔比星(cyanomorpholinodoxorubicin)、环 迪松(cyclodisone)、环 磷酰 胺、去 水卫矛醇(dianhydrogalactitol)、氟 多 潘(fluorodopan)、庚 磺 胺(hepsulfam)、海 恩酮(hycanthone)、异环磷酰胺(iphosphamide)、美法仑、甲基CCNU(methyl CCNU)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托唑酰胺(mitozolamide)、氮芥(nitrogen mustard)、PCNU、哌嗪、哌嗪双酮(piperazinedione)、哌泊溴烷(pipobroman)、泊非霉素(porfiromycin)、螺旋乙内酰脲芥(spirohydantoin mustard)、链脲佐菌素(streptozotocin)、替罗昔隆(teroxirone)、四铂(tetraplatin)、噻替哌(thiotepa)、曲他胺(triethylenemelamine)、尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)和Yoshi-864)、抗有丝分裂剂(antimitotic agents)(例如，同分异构秋水仙碱(allocolchicine)、软海绵素M(Halichondrin M)、秋水仙碱(colchicine)、秋水仙碱衍生物(colchicine derivatives)、多拉司他汀10(dolastatin10)、美登素(maytansine)、根瘤菌素(rhizoxin)、紫杉醇衍生物(paclitaxel derivatives)、紫杉醇、硫代秋水仙碱(thiocolchicine)、三苯甲基半胱氨酸(trityl cysteine)、硫酸长春碱(vinblastine sulfate)和硫酸长春新碱(vincristine sulfate))、植物生物碱类(plant alkaloids)(例如，放线菌素D(actinomycin D)、博来霉素(bleomycin)、L-天门冬酰胺酶(L-asparaginase)、伊达比星(idarubicin)、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、光辉霉素(mitramycin)、丝裂霉素、柔红霉素、VP-16-213、VM-26、诺维本(navelbine)和泰索帝(taxotere))、生物制剂(biologicals)(例如，α干扰素(alpha interferon)、BCG、G-CSF、GM-CSF和白介素-2(interleukin-2))、拓扑异构酶I抑制剂(topoisomerase I inhibitors)(例如，喜树碱(camptothecin)、喜树碱衍生物(camptothecin derivatives)和吗啉代多柔比星(morpholinodoxorubicin))、拓扑异构酶II抑制剂(例如，米托蒽醌(mitoxantron)、氨萘非特(amonafide)、m-AMSA、蒽吡唑衍生物(anthrapyrazole derivatives)、吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)、盐酸比生群(bisantrene HCL)、柔红霉素、脱氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、美诺立尔(menogaril)、N,N-二苄基柔红霉素(N,N-dibenzyl daunomycin)、 烷噻唑(oxanthrazole)、柔红霉素苯腙(rubidazone)、VM-26和VP-16)、和合成剂(synthetics)(例如，羟基脲、丙卡巴肼(procarbazine)、o,p′-DDD、达卡巴嗪(dacarbazine)、CCNU、BCNU、顺式-二氨二氯铂(cis-diamminedichloroplatimun)、米托蒽醌、CBDCA、左旋咪唑(levamisole)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、全反式维甲酸(all-trans retinoic acid)、卡氮芥(gliadel)和卟吩姆钠(porfimer sodium))。

[0094] 抗增殖剂的实例包括烷基化剂、抗代谢药(antimetabolites)、酶类(enzymes)、生物应答调节剂(biological response modifiers)、激素和拮抗剂(antagonists)、雄激素抑制剂(androgen inhibitors)(例如，氟他胺(flutamide)和醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate))、抗雌激素类(antiestrogens)(例如，枸橼酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)及其类似物、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和雷洛昔芬(raloxifene))；抗增殖剂的另外实例包括，但不限于左旋咪唑、硝酸镓、格拉司琼(granisetron)、沙格司亭氯化锶-89(sargramostim strontium-89chloride)、非格司亭(filgrastim)、毛果芸香碱(pilocarpine)、右雷佐生(dexrazoxane)和昂丹司琼(ondansetron)。

[0095] 具体的抗癌剂包括但不限于5-氟尿嘧啶、阿霉素和有关化合物。

[0096] 6) 消 炎 药 (anti-inflammatory agents)( 例 如， 氢 化 可 的 松(hydrocortisone)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、地塞米松21-磷酸盐(dexamethasone21-phosphate)、氟轻松(fluocinolone)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松龙21-磷酸盐(prednisolone21-phosphate)、醋酸泼尼松龙(prednisolone acetate)、氟甲松龙(fluoromethalone)、倍他米松(betamethasone)和去炎松(triminolone)、6-磷酸甘露糖(6-mannose phosphate))；

[0097] 7)抗真菌剂(anti-fungal agents)(例如，氟康唑(fluconazole)和有关化合物)；

[0098] 8)抗病毒剂(antiviral agents)(例如，阿昔洛韦(acyclovir)和有关药剂、替诺福韦(tenofovir)、马拉韦罗(maraviroc)、恩曲他滨(emtricitabine)、沙奎那韦(saquinavir)、碘苷(idoxuridine)、磷甲酸三钠(trisodium phosphomonoformate)、三氟胸苷(trifluorothymidine)、更昔洛韦(ganciclovir)、DDI和AZT)；

[0099] 9)细胞转运／迁移逼近剂(cell transport／mobility impending agents)(例如，秋水仙碱、长春新碱、细胞松弛素B(cytochalasin B)和有关化合物)；

[0100] 10)β-受体阻断剂(beta-blockers)：(例如，噻吗洛尔(timolol)、倍他洛尔(betaxolol)、阿替洛尔(atenolol)等)；

[0101] 11)前列腺素类(prostaglandins)(例如，拉坦前列素(latanaprost))[0102] 12)减充血剂(decongestants)(例如，去氧肾上腺素(phenylephrine)、萘甲唑啉(naphazoline)和四氢唑啉(tetrahydrazoline))；

[0103] 13)HIV药物( 例如，NNRTI、NRTI、蛋白 酶抑制 剂、进 入抑 制剂 (entry inhibitor))；

[0104] 14)激素(例如，用于避孕)；

[0105] 15)激素(例如，用于激素替代治疗)；

[0106] 16)激素(例如，用于不孕、辅助生殖治疗(assisted reproductive therapy)(ART)和体外受精(in vitro fertilization)(TVF))

[0107] 17)免疫应答调节剂(例如，胞壁酰二肽(muramyl dipeptide)和有关化合物)；

[0108] 18)缩瞳药(miotics)和抗胆碱酯酶(anti-cholinesterase)(例如，毛果芸香碱(pilocarpine)、水杨酸毒扁豆碱(eserine salicylate)、卡巴胆碱(carbachol)、二异丙基氟磷酸(di-isopropyl fluorophosphate)、二乙氧磷酰硫胆碱碘(phospholine iodine)和地美溴铵(demecarium bromide))；

[0109] 19)散瞳药(mydriatics)(例如，硫酸阿托品(atropine sulfate)、环喷托酯(cyclopentolate)、后马托品(homatropine)、东莨菪碱(scopolamine)、托吡卡胺(tropicamide)、尤卡托品(eucatropine)和羟基苯丙胺(hydroxyamphetamine))；

[0110] 20)肽类和蛋白质类(例如，环孢素(cyclosporin)、胰岛素(insulin)、生长激素(growth hormones)、胰岛素相关生长因子(insulin related growth factor)、热休克蛋白(heat shock proteins)、抗体(antibodies)和有关化合物)；

[0111] 21)类固醇化合物(steroidal compounds)(例如，地塞米松(dexamethasone)、泼尼松龙(prednisolone)和有关化合物)；

[0112] 22)拟交感神经药(sympathomimetics)(例如，肾上腺素(epinephrine))；

[0113] 23)碳酸酐酶抑制剂(carbonic anhydrize inhibitors)；

[0114] 24)治疗失禁的药剂；和

[0115] 25)通常用于局部治疗的药剂(例如，用于阴道的乳酸)；

[0116] 26)作用于交感和／或副交感神经系统的药剂；

[0117] 27)抗精神病药(antipsychotics)；和

[0118] 28)抗抑郁药(antidepressants)。

[0119] 为了鉴别其他药剂，可以参考任何标准的药学教材，如Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)。在本发明的实施中，可以使用这样的化合物的任何药用形式；例如，游离碱、药用盐或其衍生物(例如，酯、氨基甲酸酯、酰胺)。药用盐，例如，包括硫酸盐、乳酸盐、乙酸盐、硬脂酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、马来酸盐等。

[0120] 本发明的多个实施方案还提供一种治疗需要其的受试者以从API获得希望的局部或全身生理学或药理学效果的方法。该方法可以包括提供本发明的药物递送装置；以及将药物递送装置施用至受试者并允许API通过药物递送装置的递送窗口以接触受试者。施用可以包括，但不限于，定位、插入、注射、植入、或用于将药物递送装置暴露于受试者的任何其他方法。

[0121] 本发明的药物递送装置还可以经由本领域已知的任何施用途径施用至哺乳动物有机体。这样的施用途径包括眼内、经口、皮下、肌内、腹膜内、鼻内、经皮等。此外，可以同时施用一个或多个装置，或者在内部核心中可以包含多于一种的药剂。

[0122] 这些施用方法和用于其制备的技术对本领域普通技术人员是众所周知的。用于其制备的技术可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)中找到。

[0123] 药物递送系统可以在足够时间期内并且在允许治疗关注的疾病状态的条件下施用。

[0124] 对于局部化药物递送来说，所述装置可以在作用部位处、之中或附近手术地植入。这可以例如是对于在治疗眼科病症、原发性肿瘤、风湿和关节炎病症、以及慢性疼痛中使用的本发明的装置的情形。

[0125] 对于全身缓解来说，所述装置可以皮下、肌内或腹膜内地植入。这可以是当装置要提供持续的全身水平并避免过早代谢时的情形。

[0126] 如将会由本领域技术人员容易地理解的，所述量、材料和尺寸取决于施用方法、所使用的有效药剂、所使用的聚合物、所希望的释放速率等。同样地，除了以上之外，实际释放速率和释放持续时间取决于各种各样的因素，如被治疗的疾病状态、患者的年龄和状况、施用途径以及对本领域技术人员来说显而易见的其他因素。

[0127] 被认为结合本发明的多个实施方案进行治疗是适当的特定病症和疾病病况包括相关但决不限于以下类别的病症和疾病病况：与高半胱氨酸血过多有关的高凝状态(例如，高半胱氨酸血过多(hyperhomocysteinemia)、慢性肾衰竭(chronic renal failure)、终末期肾脏疾病(end stage renal disease)、血液透析(hemodialysis)、腹膜透析(peritoneal dialysis)、血管性痴呆(vascular dementia)、心血管疾病(cardiovascular disease)、中风(stroke)、脑血管意外(cerebrovascular accidents)、血栓性疾病(thrombotic disorder)、高凝状态(hypercoagulable states)、静脉血栓形成(venous thrombosis)、深静脉血栓形成(deep vein thrombosis)、血栓性静脉炎(thrombophlebitis)、血栓栓塞性疾病(thromboembolic disease)、缺血性中风(ischemic stroke)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄(restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty)、先 兆 子 痫 (preeclampsia)、血管 炎(vasculitis)、指缺 血(digital ischemia)、多 灶性 骨坏死 (multifocal osteonecrosis)、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion)、青光眼(glaucoma)、流产(miscarriage)、妊娠并发症(pregnancy complication)、胎盘早剥(placental abruption)、移植(transplantation)、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)、缺血性肠疾病(ischemic bowel disease)、脑静脉血栓形成(cerebral vein thrombosis)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、冠状动脉疾病(coronary artery disease)、阴茎静脉血栓形成(penile venous thrombosis)、阳痿(impotence)、中央静脉血栓形成(central venous thrombosis)、外周动脉疾病(peripheral artery disease)、间歇性跛行(intermittent claudication)、出血性结肠炎(hemorrhagic colitis)、放射性肠炎和结肠炎(radiation enteritis and colitis)、内脏缺血(visceral ischemia)、急性肠系膜缺血(acute mesenteric ischemia)、慢性肠系膜缺血(chronic mesenteric ischemia)、高血压(hypertension)、微血管病(microangiopathy)、大血管病(macro angiopathy)、复发性腿溃疡(recurrent leg ulcer)、颈动脉狭窄(carotid stenosis)、闭塞性血管疾病(occlusive vascular disease)、动脉瘤(arterial aneurysm)、腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm))；血管舒张状态(Vasodilatory states)(例如，充血性心力衰竭(congestive heart failure)、肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome)、与慢性肝病相关的高流状态(high flow state associated with chronic liver disease)、偏头痛(migraine headache)、血管性头痛(vascular headache)、晕眩(dizziness)、头昏目眩(lightheadedness)、直立耐受不能(orthostatic intolerance)、体位性低血压(postural hypotension)、体位性低血压(postural hypotension)、体位性直立心动过速综合征(postural orthostatic tachycardia syndrome)、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)、肺动脉高压(pulmonary hypertension)、血管性水肿(angioedema)、血管迷走神经晕厥(vaso-vagal faints)、精神安定药恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome))；

[0128] 神经递质功能的干扰(例如，学习障碍(learning disorder)、学习能力缺失(learning disability)、失眠(insomnia)、痴呆(dementia)、年龄相关性记忆缺损(age associated memory impairment)、注意缺陷／多动症(attention deficit／hyperactivity disorder)(ADHD)、轻度认知缺损(mild cognitive impairment)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、唐氏综合征(Down′s syndrome)、自闭症(autism)、帕金森病(Parkinson′s disease)、抑郁症(depression)、焦虑(anxiety)或焦虑性障碍(anxiety disorder)、阿斯珀格综合征(Asperger syndrome))；内分泌功能的干扰(例如，葡糖耐受不良(glucose intolerance)、糖尿病(diabetes)、反应性低血糖(reactive hypoglycemia)、代谢综合征(metabolic syndrome)、低皮质醇(low Cortisol)、下丘脑-垂体-肾上腺功能障碍(hypothalamus-pituitary-adrenal dysfunction)、重症肌无力综合征(myasthenia gravis syndrome)、骨质疏松症(osteoporosis)、自身免疫多分泌综合征(autoimmune polyendocrine syndrome))；由于导致超敏反应的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的刺激引起的慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome)(例如，慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome)(CFS)、中央敏感综合征(central sensitivity syndrome)、心绞痛(angina)、X综合征(syndrome X)、慢性颈痛综合征(chronic neck pain syndrome)、慢性神经肌肉疼痛(chronic neuromuscular pain)、骨关节炎(osteoarthritis)、肌紧张性头痛(muscle tension headache)、慢性头痛(chronic headache)、丛集性头痛(cluster headache)、颞肌肌腱炎(temporalis tendonitis)、鼻窦炎(sinusitis)、不典型面痛(atypical facial pain)、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、面部和颈部疼痛综合征(facial and neck pain syndrome)、颞下颌关节综合征(temperomandibular joint syndrome)、特发性慢性腰痛(idiopathic chronic low back pain)、子宫内膜异位症(endometriosis)、疼痛性腹腔粘连(painful abdominal adhesions)、慢性腹痛综合征(chronic abdominal pain syndrome)、尾骨痛(coccydynia)、骨盆底肌痛(肛提肌痉挛)(pelvic floor myalgia (levator ani spasm))、多肌炎(polymyositis)、带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia)、多神经根神经病(polyradiculoneuropathies)、多发性单神经炎(mononeuritis multiplex)、反射性交感神经营养不良(reflex sympathetic dystrophy)、神经性疼痛(neuropathic pain)、外阴前庭炎(vulvar vestibulitis)、外阴痛(vulvodynia)、慢性区域性疼痛综合征(chronic regional pain syndrome)、骨关节炎(osteoarthritis)、纤维织炎(fibrositis)、慢性内脏疼痛综合征(chronic visceral pain syndrome)、女性尿道综合征(female urethral syndrome)、疼痛性憩室病(painful diverticular disease)、功能性消化不良(functional dyspepsia)、非溃疡性消化不良(nonulcer dyspepsia)、非糜烂性食管反流病(non-erosive esophageal reflux disease)、酸敏感性食道(acid-sensitive esophagus)、间质性膀胱炎(interstitial cystitis)、慢性骨盆疼痛综合征(chronic pelvic pain syndrome)、慢性尿道综合征(chronic urethral syndrome)、慢性前列腺炎(chronic prostatitis)、原发性痛经(primary dysmenorrheal)、性交疼痛(dyspareunia)、经前期综合征(PMS)(premenstrual syndrome)、外阴痛(vulvodynia)、卵巢残余综合征(ovarian remnant syndrome)、排卵痛(ovulatory pain)、骨盆淤血综合征(pelvic congestion syndrome)、肌筋膜疼痛综合征(myofasical pain syndrome)、纤维肌痛风湿性多肌痛(fibromyalgia polymyalgia rheumatica)、莱特尔综合征(反应性关节炎)(Reiter′s syndrome(reactive arthritis))、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、脊柱关节病(spondyloarthropathy)、功能性躯体综合征(functional somatic syndromes)、慢性区域性疼痛综合征(chronic regional pain syndromes)、小儿麻痹症后期综合征(post-polio syndrome)、功能性躯体综合征(functional somatic syndrome))；鼻和呼吸道损伤(例如，鼻炎(rhinitis)、哮喘(asthma)、多化学品过敏综合征(multiple chemical sensitivity syndrome)、反应性气道功能障碍综合征(reactive airway dysfunction syndrome)、举名困难(dysnomia)、不良建筑综合征(sick building syndrome)、哮喘(asthma)、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)、特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary hypertension))；内脏平滑肌收缩功能的干扰(例如，吞咽困难(dysphagia)、胃轻瘫(gastroparesis)、功能性腹泻(functional diarrhea)、慢性便秘(chronic constipation)、排便功能障碍(defecation dysfunction)、排尿困难(dysuria)、弛缓性膀胱(atonic bladder)、神经原性膀胱(neurogenic bladder)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)(IBS)、肠梗阻(ileus)、慢性特发性假梗阻(chronic idiopathic pseudoobstruction)、奥吉尔维综合征(Ogilvie′s syndrome)；需氧代谢抑制／缺血障碍(例如，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)、慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome))；炎症的触发(例如，免疫功能障碍综合征(immune dysfunction syndrome)、多发性硬化(multiple sclerosis)(MS)、湿疹(eczema)、银屑病(psoriasis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、皮炎(dermatitis)、克罗恩病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、溃疡性直肠炎(ulcerative proctitis)、憩室炎(pouchitis)、非特异性溃疡性结肠炎(nonspecific ulcerative colitis)、炎性肠病(inflammatory bowel disease)(IBD)、乳糜泻(celiac disease)、改道性结肠炎(diversion colitis)、胶原性结肠炎(collagenous colitis)、淋巴细胞性结肠炎(lymphocytic colitis)、盲袢综合征(blind loop syndrome)、非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis)(NASH)、脂肪肝(fatty liver)、慢性肝病(chronic liver disease)、肝硬化(cirrhosis)、自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis)、术后肠梗阻(postoperative ileus)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis)、混合性结缔组织病(mixed connective tissue disorder)、未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disorder)、雷诺现象(Raynaud′s phenomenon)、川崎综合征(Kawasaki syndrome)、多肌炎(polymyositis)、皮肌炎(dermatomyositis)、肌炎(myositis)、多种自身免疫综合征(multiple autoimmune syndrome)、舍格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、扁平苔藓(lichen planus)、特发性葡萄膜炎(idiopathic uveitis)、牙龈炎(gingivitis)、口炎(stomatitis)、耳炎(otitis)、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis)、重症监护病房(ICU)多器官功能衰竭(intensive care unit multiple organ failure)、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)、特发性骨髓纤维化(idiopathic myelofibrosis)、结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)、嗜酸粒细胞性胸腔积液(eosinophilic pleural effusion)、嗜酸粒细胞性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis)、嗜酸粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis)、移植物对宿主病(graft vs.host disease)、格雷夫斯病(Grave′s disease)、特发性甲状腺衰竭(idiopathic thyroid failure)、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)、胰腺炎(pancreatitis)、CREST综合征(CREST syndrome)、自身免疫性胆管炎(autoimmune cholangitis)、强 直 性 脊 柱炎 (ankylosing spondylitis)、特 应 性 皮炎 (atopic dermatitis)、白斑(vitiligo)、硬皮病(scleroderma)、自身免疫性耳病(autoimmune ear disease)、多血管炎重叠综合征(polyangiitis overlap syndrome)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis))；重叠障碍(overlap disorder)(例如，海湾战争综合征(Gulf War syndrome)、肌痛性脑脊髓炎(myalgic encephalomyelitis)、食物敏感性(food sensitivity)、失调光谱综合征(dysregulation spectrum syndrome)、创伤后应激障碍(PTSD)(post-traumatic stress disorder))；细胞凋亡和增殖调控的干扰(例如，良性肿瘤(benign tumor)、恶性肿瘤(malignant tumor)、癌症(cancer))。

[0129] 本文中所公开的发明可以用于多个解剖隔室以利用多种活性药物成分(API)治疗多种医学病症。以下实例旨在举例说明组合，而不是意在限制。

[0130] 对于在阴道中使用来说，所述装置可以用于(1)用具有阿扎那韦(atazanavir)、去羟肌苷(didanosine)、依法维仑(efavirenz)、恩曲他滨(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、洛匹那韦(lopinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、拉替拉韦(raltegravir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、司他优定(stavudine)、替诺福韦(tenofovir)、替诺福韦地索普苷延胡索酸酯(tenofovir disoproxil fumarate)或齐多夫定(zidovudine)的装置治疗HIV或HIV预防(例如，降低获得HIV的可能性)；(2)用具有阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)或伐昔洛韦(valcyclovir)的装置治疗HSV或HSV预防(例如，降低获得HSV的可能性)；(3)用具有吗啡(morphine)或丁丙诺啡(buprenorphine)的装置治疗骨盆疼痛；(4)用具有雌激素(estrogen)和／或孕激素(progestin)的装置避孕；(5)用具有雌激素的装置进行激素替代；和(6)用具有孕酮(progesterone)的装置治疗能育性。

[0131] 对于在眼中使用来说，所述装置可以用于(l)用具有环孢菌素(cyclosporine)或其他钙依赖磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor)的装置治疗干眼；和(2)用具有前列腺素(prostaglandin)或β-受体阻滞剂(beta-blocker)的装置治疗青光眼(glaucoma)。

[0132] 对于在耳中使用来说，所述装置可以用于(l)用具有庆大霉素(gentamycin)或皮质类固醇(corticosteroid)的装置治疗梅尼埃病(Meniere′s disease)；和(2)用具有抗生素如氟喹诺酮(fluoroquinolone)的装置或用具有皮质类固醇(corticosteroid)的装置治疗中耳炎。

[0133] 对于全身治疗来说，所述装置可以用于(1)用具有环孢菌素(cyclosporine)的装置治疗银屑病(psoriasis)；和(2)用具有胰岛素的装置治疗糖尿病。

[0134] 对于局部治疗来说，所述装置可以用于用具有抗肿瘤药物的装置治疗肿瘤。

[0135] 对于全身治疗来说，所述装置可以具有止恶心药物(anti-nausea drug)。

[0136] 对于局部治疗来说，所述装置可以用来用具有皮质类固醇的装置治疗溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)。

[0137] 对于窦或鼻病症的治疗来说，所述装置可以用于(1)用具有抗生素或皮质类固醇的装置治疗慢性鼻窦炎(chronic sinusitis)。

[0138] 对于CNS或硬膜外治疗来说，所述装置可以用于(1)用镇痛药如吗啡或丁丙诺啡治疗慢性疼痛。

[0139] 对于病灶内或肿瘤内(例如，癌症)治疗来说，所述装置可以具有抗肿瘤药或VEGF抑制剂。

[0140] 所述装置还可以适用于直肠用途以及真皮下／皮下使用。

[0141] 在多个实施方案中，所述药物递送装置适用于阴道内施用。在其他实施方案中，药物递送装置适用于子宫内施用。在多个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患有或易患阴道或子宫疾病病症的哺乳动物、或者预防性地治疗哺乳动物以预防或降低阴道或子宫疾病病症的发病率或严重性的方法，其包括提供本发明的药物递送装置以及经由所述药物递送装置施用治疗有效量的能够治疗阴道或子宫疾病病症的药剂。在其他实施方案中，本发明提供了一种避孕方法，其包括提供本发明的药物递送装置以及经由所述药物递送装置施用治疗有效量的一种或多种避孕药。在其他实施方案中，本发明提供了一种激素替代方法；例如，用于治疗或减轻绝经期症状，所述方法包括提供本发明的药物递送装置以及经由所述药物递送装置施用治疗有效量的一种或多种激素。在其他实施方案中，本发明提供了一种治疗骨盆疼痛的方法，其包括提供本发明的药物递送装置以及经由所述药物递送装置施用治疗有效量的一种或多种药剂以治疗骨盆疼痛。这些方法包括将药物递送装置定位在其中希望释放药剂的区域中并且允许所述药剂通过所述装置到达希望的治疗区域。这样的装置提供了多种组合物的持续受控释放以治疗阴道或子宫疾病病症并且降低有害的局部和全身副作用的风险。

[0142] 在多个实施方案中，所述药物递送装置适用于抗病毒治疗。在多个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患有或易患病毒性疾病病症的哺乳动物、或者预防性地治疗哺乳动物以预防或降低病毒性疾病病症的发病率或严重性的方法，其包括提供本发明的药物递送装置以及经由所述药物递送装置施用治疗有效量的能够治疗病毒性疾病病症的药剂。这些方法包括将药物递送装置定位在其中希望释放药剂的区域中并且允许所述药剂通过所述装置到达希望的治疗区域。这样的装置提供了多种组合物的持续受控释放以治疗直肠疾病病症并且降低有害的局部和全身副作用的风险。

[0143] 在多个实施方案中，所述药物递送装置适用于直肠施用。在多个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患有或易患直肠疾病病症的哺乳动物、或者预防性地治疗哺乳动物以预防或降低直肠疾病病症的发病率或严重性的方法，其包括提供本发明的药物递送装置以及经由所述药物递送装置施用治疗有效量的能够治疗直肠疾病病症的药剂。这些方法包括将药物递送装置定位在其中希望释放药剂的区域中并且允许药剂通过装置到达希望的治疗区域。这样的装置提供了多种组合物的持续受控释放以治疗直肠疾病病症并且降低有害的局部和全身副作用的风险。

[0144] 在多个实施方案中，所述药物递送装置适用于在眼处、眼中或眼附近施用。在多个实施方案中，可以将所述装置植入在眼处、眼中或眼附近。在多个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患有或易患眼科疾病病症的哺乳动物、或者预防性地治疗哺乳动物以预防或降低眼科疾病病症的发病率或严重性的方法，其包括提供本发明的药物递送装置以及经由所述药物递送装置施用治疗有效量的能够治疗眼科疾病病症的药剂。该方法包括将持续释放的药物递送系统定位在其中希望释放药剂的区域中并且允许所述药剂通过所述装置到达希望的治疗区域。这样的装置提供了多种组合物的持续受控释放以治疗眼科疾病病症并且降低有害的局部和全身副作用的风险。在多个实施方案中，该方法可以涉及或被配置为点状塞，并且由此可以递送API。

[0145] 在多个实施方案中，所述药物递送装置可以适用于在耳处、在耳中、或在耳附近施用。在多个实施方案中，可以将所述装置植入在耳处、在耳中或在耳附近。在多个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患有或易患听力(或平衡性)缺损的哺乳动物、或者预防性地治疗哺乳动物以预防或减少听力(或平衡性)缺损(其由耳毒性剂引起的内耳细胞损伤、缺失或退化造成)的发病率或严重性的方法，其包括提供本发明的药物递送装置以及经由所述药物递送装置施用治疗有效量的耳保护药剂。该方法包括将持续释放的药物递送系统放置在其中希望释放药剂的区域中并且允许所述药剂通过所述装置到达希望的治疗区域。本发明提供了一种用于将药物递送装置直接植入至在卵圆窗附近的内耳中的方法。这样的装置提供了多种组合物的持续受控释放以治疗内耳并且降低有害飞局部和全身副作用的风险。因此，本发明的一个实施方案是一种治疗哺乳动物的耳病症的方法，所述方法包括以下步骤：访问(接近，accessing)邻近内耳的内部解剖部位，以及将药物递送装置放置或植入在该内部解剖部位中。

[0146] 在特定的实施方案中，本发明提供了一种用于治疗内耳疾病及其相关症状的方法，这些症状包括，但不限于，先天性畸形(congenital abnormalities)如先天性梅毒(congenital syphilis)和弓形虫病(toxoplasmosis)；病毒或细菌感染；癌症；和获得性内耳疾病(acquired inner ear diseases)如梅尼埃病(Meniere′s disease)、感觉神经性听力丧失(sensoryneuronal hearing loss)或耳毒性(ototoxicity)。另一个实施方案包括维持完整性或保持内耳中的耳蜗毛细胞完整。因此，目的是使前庭毛细胞完整。因此，将庆大霉素经由局部施用途径施用至患者是有利的，并由此避免全身施用的不希望的副作用。

[0147] 更具体的是，可以根据本发明治疗衰老和噪声诱发的听力丧失。已知的是，存在与这些病症中的一些相关的在耳蜗通道内的毛细胞的凋亡。根据本发明，可以通过将药物直接施用至内耳来治疗这种病症，以便使这种衰老和噪声诱发的听力丧失最小化或延迟。可用的典型药物化合物包括钙通道阻断剂、环孢素(cyclosporin)、以及类固醇。

[0148] 根据本发明的装置和方法还可以有利地用于梅尼埃病(Meniere′s disease)的治疗。可以用于治疗这种疾病的特定药剂在以上提到，并且包括，但不限于，血管扩张剂类(vasodilators)、利尿药类(diuretics)和类固醇类。

[0149] 根据本发明的装置和方法还可以有利地允许药剂逐渐扩散越过膜或进入内淋巴囊中。通过举例而非限制的方式，在内淋巴囊中钻孔或直接在骨头中钻孔，并且将可植入药物递送装置固定在所得到的孔中。所述装置可以是螺钉形状或者其他形状以便是自锚固(self-anchoring)，或者它可以通过缝线、螺钉、卡钉或本领域内已知的其他方法附着。在螺钉的顶端可以是以受控方式调控药物递送的可渗透聚合物。根据本发明的另一个实施方案，可以将可植入药物递送装置植入在卵圆窗或圆窗中，并且可以将来自所述装置的药物浸出到内耳中以治疗所选取药物针对的病症。

[0150] 在本发明的预防或减轻耳毒性的方法中，可以通过在本领域众所周知的方法来测试与患者的听力和前庭系统相关联的多种参数以建立治疗前基线值。在施用蛋氨酸保护剂后，和结束化疗疗程及以后，可以通过常规的测试来监测耳毒性作用，并且将结果与治疗前观察到的那些进行比较以确定是否发生任何变化。如果观察到任何损害，则可以调节与含铂化疗剂、袢利尿剂(loop diuretic agent)、氨基糖苷抗生素(aminoglycoside antibiotic)、铁螯合剂(iron chelating agent)、奎宁(quinine)、奎尼丁(quinidine)、或者暴露于噪音或辐射一起施用的保护剂的施用量和／或时间，以便进一步减轻或预防耳毒性变化，同时基本上消除含铂化疗剂或辐射的抗肿瘤有效性、袢利尿剂的利尿效果等。在体重减轻、因含铂化疗剂或辐射导致的胃肠毒性、因含铂化疗剂或辐射导致的神经毒性、因含铂化疗剂或辐射导致的脱发、以及因含铂化疗剂或辐射导致的整体患者病症／存活的情况中，可以采用类似的治疗参数改变以优化与其相关的保护剂的保护作用。这可以利用根据需要做出的方案调整，经由适当的测试以及治疗前后值(例如，患者体重和患者身体状况／医学状况／生理状况等)的比较而实现。

[0151] 在多个实施方案中，所述药物递送装置可以适用于在鼻腔处、在鼻腔中或在鼻腔附近施用。在多个实施方案中，可以将药物递送装置植入在鼻腔处、在鼻腔中或在鼻腔附近。在多个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患有或易患鼻疾病病症的哺乳动物、或者预防性地治疗哺乳动物以预防或降低鼻疾病病症的发病率或严重性的方法，其包括提供本发明的药物递送装置以及经由所述药物递送装置施用治疗有效量的能够治疗鼻疾病病症的药剂。该方法包括将持续释放的药物递送系统定位在其中希望释放药剂的区域中并且允许所述药剂通过所述装置到达希望的治疗区域。这样的装置提供了多种组合物的持续受控释放以治疗鼻疾病病症并且降低有害的局部和全身副作用的风险。因此，本发明的一个实施方案是一种治疗哺乳动物的鼻或鼻腔病症的方法，所述方法包括以下步骤：访问邻近鼻腔的内部解剖部位，以及将所述药物递送装置放置或植入在该内部解剖部位中。

[0152] 在多个实施方案中，所述装置可以适用于在前列腺处、在前列腺中或在前列腺附近施用。在多个实施方案中，可以将所述装置植入在前列腺处、在前列腺中或在前列腺附近。在多个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患有或易患前列腺疾病病症的哺乳动物、或者预防性地治疗哺乳动物以预防或降低前列腺疾病病症的发病率或严重性的方法，其包括提供本发明的药物递送装置以及经由所述药物递送装置施用治疗有效量的能够治疗前列腺疾病病症的药剂。该方法包括将持续释放的药物递送系统定位在其中希望释放药剂的区域中并且允许所述药剂通过所述装置到达希望的治疗区域。这样的装置提供了多种组合物的持续受控释放以治疗前列腺疾病病症并且降低有害的局部和全身副作用的风险。因此，本发明的一个实施方案是一种治疗哺乳动物的前列腺病症的方法，所述方法包括以下步骤：访问邻近前列腺的内部解剖部位，以及将所述药物递送装置放置或植入在所述内部解剖部位中。

[0153] 在多个实施方案中，所述装置可以适用于在膀胱处、在膀胱中或在膀胱附近施用。在多个实施方案中，可以将所述装置植入在膀胱处、在膀胱中或在膀胱附近。在多个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患有或易患膀胱疾病病症的哺乳动物、或者预防性地治疗哺乳动物以预防或降低膀胱疾病病症的发病率或严重性的方法，其包括提供本发明的药物递送装置以及经由所述药物递送装置施用治疗有效量的能够治疗膀胱疾病病症的药剂。
在多个实施方案中，膀胱疾病病症是失禁。该方法包括将持续释放的药物递送系统定位在其中希望释放药剂的区域中并且允许所述药剂通过所述装置到达希望的治疗区域。这样的装置提供了多种组合物的持续受控释放以治疗膀胱疾病病症并且降低有害的局部和全身副作用的风险。因此，本发明的一个实施方案是一种治疗哺乳动物膀胱病症的方法，所述方法包括以下步骤：访问邻近膀胱的内部解剖部位，以及将所述药物递送装置放置或植入在所述内部解剖部位中。

[0154] 在多个实施方案中，本发明提供药物递送装置的手术植入，其包括较大规模地切割患者组织以访问药物递送装置将要被植入的解剖部位。

[0155] 在多个实施方案中，可以将药物递送装置皮下地植入以治疗、预防、降低多种疾病病症的发病率或严重性。在多个实施方案中，所述装置可以使药物的有效浓度维持至少30天、60天、120天、150天、180天以及至少一年。

[0156] 本发明的又一个特定实施方案是一种用于在延长时间期内将有效量的治疗药剂递送至被侵袭部位的方法。治疗药剂的长期递送是本发明的一个特定实施方案。因此，本发明包括一种被放置在解剖部位内并且能够持续至少一个星期递送治疗药剂的药物递送装置。通过被植入药物递送装置将药物递送至被侵袭部位的持续时间可以是数月至数年。这些治疗药剂的递送可以在性质上是线性的，并且剂量能够在治疗水平维持数周、数月或数年。

[0157] 实施例

[0158] 提供以下实施例以更好地举例说明所要求保护的发明而不应解释为限制本发明的范围。到提及具体材料的程度，仅仅出于举例说明的目的而不意在限制本发明。在没有运用发明创造能力以及没有背离本发明的范围的情况下，本领域技术人员可以形成等价的手段或反应物。

[0159] 实施例1

[0160] 用于递送替诺福韦(tenofovir)的具有纤维素聚合物水凝胶的阴道环[0161] 公开的技术的一个实例是包含释放杀微生物药物替诺福韦(TFV)的基于纤维素的聚合物水凝胶的阴道环。在图1中举例说明了用于TFV递送的环平台。利用半可渗透聚合物聚乳酸(PLA)的层包覆大约15mg药物的核心以形成药物荚。然后将该药物荚结合到预先形成的(聚)硅氧烷IVR中，该IVR包含保持所述荚的腔和使所述荚的一部分暴露于所述环的外表面的递送窗口。利用标准液体有机(聚)硅氧烷(LSR)注射成型技术，将环节段在单一步骤中成型。药物荚腔延伸穿过至环的顶部。在将药物荚放置在(聚)硅氧烷环中的荚腔中之前，利用1mm直径的活组织检查穿孔器(biopsy punch)对在所述腔的底部中的递送窗口打孔。将水凝胶按以下所描述的施加至荚和／或腔，并且将药物荚插入并利用室温固化(聚)硅氧烷密封在适当位置。

[0162] 羧甲基纤维素-羟乙基纤维素共聚物(CMC-HEC)

[0163] 已经报道了基于纤维素的材料的共聚物具有在药物递送中的应用和需要高度溶2-11
胀的、亲水凝胶的其他应用。 如在图4中所示，使羧甲基纤维素钠(CMCNa)和羟乙基纤维素(HEC)的共聚物通过与用如在图5中所示的二乙烯砜交联剂交联CMCNa和HEC而制备。
2，5，11
在文献 中已经报道了这种反应、连同许多相关聚合物制备，但是这些水凝胶之前没有被结合到阴道环中或没有用作如在此公开的用于穿过递送窗口的药物递送的芯。

[0164] 水凝胶制备。通过用二乙烯砜(DVS)交联CMCNa(Fluka，粘度=400-1000mPa·s)2，4
和HEC(Aldrich，Mw=250kDa)来制备CMC-HEC共聚物。 在典型的制备中，将125μL DVS(Aldrich)溶解于25mL去离子H2O(dH2O)中。向该DVS溶液中加入0.375g CMCNa和
0.125g HEC(3∶1比例)以提供～2％w／v聚合物溶液。将该聚合物溶液搅拌过夜以确保完全溶解，然后加入在dH2O中的1mL0.5M KOH以引发交联反应。凝胶形成在24小时内发生。通过在特氟隆(Teflon)片材上铺展薄的层并在空气中干燥，在加入KOH后立即将用于FTIR分析的凝胶浇注成薄膜。对于结合到IVR中，使用两种方法：凝胶干燥和原位凝胶形成。

[0165] 水凝胶干燥。通过使凝胶在50mL烧杯中在24h内形成而获得干燥的CMC-HEC颗粒。通过在烧杯中连续置换水(通常在48h期间内采用凝胶的5x重量的3次置换)来去除过量的交联剂和其他未反应的材料。必要时通过从烧怀中除去水并用丙西酮替代来干燥凝胶。利用新鲜体积(2x水凝胶重量)连续置换内酮以确保除去全部的水。将内酮在空气中蒸发，并将得到的聚合物材料在40℃干燥，开磨成粗粉。

[0166] 原位凝胶形成。如在图6中所示的，在IVR药物荚腔中直接形成水凝胶。将75-100μL刚加入KOH后的凝胶溶液的等分部分加入到空的药物荚腔中，并使其填充递送窗口和荚腔的底部。利用石蜡封口膜(Parafilm)卷密封该荚腔和递送窗口。在固化24h后，去除石蜡封口膜并用dH2O洗涤凝胶以除去过量的DVS和KOH。然后将药物荚放置在水凝胶顶部上的腔中，并用室温固化(聚)硅氧烷(Nusil MED1_4213)来密封所述腔。

[0167] CMC-HEC共聚物表征

[0168] 对于羧甲基纤维素-羟乙基纤维素共聚物来说，如以上的交联产生粘性凝胶溶液，该凝胶溶液可以在特氟隆表面上浇注为薄膜或干燥和研磨成颗粒状软粉。在图7中示出了干的(干燥的)CMC-HEC水凝胶的流延膜的FTIR光谱。所述膜通过在加入KOH以引发交联后不久在特氟隆片材上铺展CMC-HEC聚合物溶液的液滴而制备。将该膜覆盖，允许其固化24h，然后打开盖并允许其干燥。将干燥的膜(类似于一片Saran Wrap膜)从特氟隆表面上剥离，并且通过穿过该膜的透射直接获得FTIR光谱。尝试了通过NMR光谱法对该膜的进一步表征，但是不可能，因为该水凝胶不溶解在适当的氘化溶剂(D2O、CD3OD、DMSO-d6和CD3CN)中。

[0169] TVF从包含CMCNa-HEC水凝胶的IVR的体外释放

[0170] 将TFV从含水凝胶的IVR节段至VFS中的释放与从没有水凝胶的相同IVR节段的释放进行比较。图8示出了与没有水凝胶的IVR相比，在含CMC-HEC的IVR中作为时间的函数的TFV的累积释放。水凝胶充当填充递送窗口的芯，其将水拉到药物荚中并去除用于释放的滞后时间。水凝胶在IVR中起到很多作用，包括：降低从IVR至IVR的释放速率的变化性、改变(即，增加或降低，取决于所述材料、植入物设计和API)TFV从所述环的释放速率、消除在原始环设计中观察到的TFV释放方面的初始滞后、以及填充递送窗口和防止可能潜在影响希望的释放速率的窗口内的物质堆积。本发明的发明人预想了水凝胶将会降低从IVR至IVR的释放速率的变化性，但是，还存在释放速率的出乎意料的、显著增加(在没-1 -1有水凝胶下的24μg天 ，和在有水凝胶下的100μg天 )以及与没有水凝胶的IVR相比，在水凝胶IVR中消除了用于开始释放的滞后时间。CMCNa-HEC水凝胶IVR的这些性质是重要的，因为它们(a)提供用于增加药物释放的新机制，和(b)消除了从插入IVR的时间在达到治疗药物水平方面的延迟。在其中药物必须扩散通过(聚)硅氧烷基质以被释放的典型基质IVR设计中，释放治疗活性量的药物的能力是有问题的。具有本发明的设计的IVR通过多种参数允许药物释放速率的精确控制：水凝胶组成和物理性质(粘度、交联程度)、药物荚的数量和递送窗口的尺寸。通常由不含水凝胶的IVR表现出的在释放开始中的滞后期可能是由于在最初充气时递送窗口的润湿方面的变化性。

[0171] 实施例2

[0172] 用于递送替诺福韦(tenofovir)的具有聚乙烯醇-丙烯酸酯(PVA-MA)共聚物水凝胶的阴道环

[0173] 所公开的技术的第二个实施例是释放杀微生物药物替诺福韦的包含聚乙烯醇-丙烯酸酯(PVA-MA)聚合物水凝胶的阴道环。用于PVA-MA水凝胶IVR的环平台与以上对于CMCNa-HEC所描述的相同，其中PVA-MA代替CMCNa-HEC聚合物。

[0174] 聚乙烯醇-丙烯酸酯(PVA-MA)聚合物水凝胶制备和表征

[0175] PVA-MA大分子单体合成

[0176] 使用Martens等人12的方法的改性，通过PVA羟基基团与甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)的酯化反应，使聚乙烯醇用丙烯酸酯基团改性。取代度(D.S.)是丙烯酸酯基团与PVA主链上的羟基基团总数的比值，并且通过反应中使用的GMA和PVA的相对比值控制。利用两种不同的PVA分子量18kDa和63.5kDa来制备大分子单体。在典型的制备中，将1g PVA(Sigma)溶解在25mL二甲基亚砜(DMSO)中。需要温和的加热。向该PVA溶液中加入
0.5g二甲基氨基吡啶(DMAP)。溶液用氩气(Ar)吹扫以除去O2，并且将反应维持在Ar气氛下。基于希望的D.S.，化学计量地加入甲基丙烯酸缩水甘油酯，并将溶液在黑暗中搅拌
48h，通过将烧瓶包裹在A1箔中来保护反应不受光的影响。在48h之后，用980μL浓HCl中和DMAP以防止所述甲基丙烯酸酯的碱水解。

[0177] 通过对dH2O的透析以除去未反应的GMA和DMAP来纯化大分子单体。在具有12,000g／mol截留分子量的透析管中进行透析2天，每天改变dH2O两次。对于D.S.≤5％的丙烯酸酯来说，大分子单体是水溶性的。用于D.S.>5％来说，大分子单体作为白色蜡状固体沉淀。通过核磁共振(NMR)光谱法测定D.S.的值。将大分子单体样品溶解在DMSO-d6
1
中，并且利用Varian Mercury300MHz仪器获得 H-NMR光谱。作为乙烯基质子峰的积分(在
5.50ppm和6.20ppm处的峰的积分值的平均值)与在4.07-4.20ppm处的未取代次甲基部分的积分值的平均值的比值计算D.S.的值，以百分数表示。

[0178] PVA-MA大分子单体的交联

[0179] 对大分子单体在DMSO(D.S.>5％)或H2O(D.S.≤5％)中的～9％w／v溶液进行交联。以0.05％w／v加入光引发剂2-羟基-1-[4-(羟基乙氧基)苯酚]_2-甲基-1-丙烷(Aldrich)。然后利用如以上对于CMCNa-HEC所描述的微量移液器将大分子单体溶液放置在IVR的药物腔／递送窗口中，或移液至玻璃板上以形成薄膜盘。通过利用Xe灯UV-枪(λ=355nm)辐照大分子单体样品达1-15min来进行光化学交联。也可以将大分子单体溶液(未交联的)放置在制造后的IVR的递送窗口中，并且在适当位置用药物荚进行光化学交联。在图9中示出了交联反应。

[0180] PVA-MA共聚物表征

[0181] 在交联前，可以将在DMSO中的PVA-MA大分子单体溶液浇注成薄膜或逐滴加载到IVR的递送窗口和药物荚腔中。溶液粘度通过溶液中PVA-MA的浓度控制，并且可以从容易流动的溶液变为粘稠的、糖浆状的稠度。通过改变GMA相对于PVA的量(5％或10％)或者PVA平均分子量(18kDa或63.5kDa)制备了三种PVA-MA大分子单体。在图10中示出了PVA、GMA和PVA-MA大分子单体的FTIR光谱。这些光谱清楚地显示了大分子单体的形成，-1 -1因为PVA光谱在1700cm 区域不包含C=O拉伸带，但是PVA-MA大分子单体显示在1710cm的带，表明羟基基团被丙烯酸酯官能团替代。

[0182] 通过如以上所描述的NMR光谱法测定PVA主链中的丙烯酸酯取代度。由在δH5-6ppm的两种丙烯酸酯质子的平均积分与在δH4-5ppm的PVA主链质子的积分的比值1
给出百分取代。在图11中示出了三种大分子单体的 H-NMR光谱，连同理论上和测量的丙烯酸酯取代百分数。

[0183] PVA-MA共聚物交联

[0184] 利用FTIR光谱法研究PVA-MA大分子单体的交联。图12示出了PVA-MA流延膜在UV交联15min前后的FTIR光谱。通过在没有溶剂下穿过该膜的透射来获得所述光谱；因此，在膜中可见在大分子单体溶液光谱中被DMSO吸收遮蔽的C=C拉伸带。由于丧失与C=C-1 -1键缀合，在交联后，在1708cm 的来自丙烯酸酯官能团的羧基拉伸移动至1718cm 。该交联-1
反应在方案VI中示出。在丙烯酸酯乙烯基部分处发生交联后，在1635cm 的C=C拉伸消-1
失。在1600cm-1(芳族环C-C拉伸)和在1660cm (C=O拉伸)的带来自光引发剂(PI)，这在未交联膜中不存在。

[0185] 图13中示出了作为辐照时间的函数的PVA-MA大分子单体的FTIR光谱的变化。在此，C=C拉伸带随辐照时间增加而减少，因为乙烯基基团与在另一个PVA链上的-OH发生反应而形成醚交联。随着与丙烯酸酯乙烯基部分的C=C键的缀合丧失，来自丙烯酸酯的C=O拉伸迁移至更高能量。

[0186] 替诺福韦(tenofovir)从PVA-MA水凝胶IVR的体外释放

[0187] 图14示出了对于一组包含PVA-MA水凝胶的IVR的平均累积释放。三种IVR包含没有交联的PVA-MA共聚物，以及三种具有利用15分钟UV光的光解作用在递送窗口中原位交联的PVA-MA。PVA-MA水凝胶不像其他方面相同的具有CMC-HEC水凝胶的IVR那样迅速地释放TFV。羧甲基纤维素是超吸收性材料，并且预期其在水性溶液中将会比PVA显著更好被润湿，潜在地提供用于穿过递送窗口的快速TFV运输的更好“芯吸”基质。对于PVA-MA IVR来说，在未交联样品中观察到释放速率中的初始滞后，但是在交联样品则显著减少。然而，PVA-MA水凝胶允许交联程度可以被控制，并且允许通过改变所述水凝胶而使药物释放速率的控制比CMCNa-HEC水凝胶更加精确。在PVA-MA系统中，通过PVA聚合物中的甲基丙烯酸酯取代度(％MA/总聚合物质量)、PVA聚合物起始材料的尺寸(其连同D.S.一起决定交联位点总数／PVA链)和UV辐照PVA-MA大分子单体的时间长度(决定实际上交联的可用交联位点的分数)，而可以确定交联的程度。

[0188] 实施例1和实施例2的比较

[0189] 图15示出了全部三种水凝胶IVR连同非水凝胶IVR一起作图的TFV的平均累积释放。未交联PVA-MA IVR以与没有水凝胶的IVR几乎相同的速率释放。这表明潜在地PVA-MA大分子单体溶解并从递送窗口快速移出，实质上导致产生非水凝胶IVR。与非交联PVA-MA IVR相比，交联PVA-MA使释放速率加倍，并且CMC-HEC水凝胶IVR以两倍于交联PVA-MA IVR的速率释放。

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[0203] 在以上详细描述中描述了本发明的多个实施方案。尽管这些描述直接描述了以上的实施方案，但是应理解的是，本领域技术人员可以想到针对本文中所显示和描述的具体实施方案的多种更改和／或变化。落入此描述范围内的任何这样的更改或变化同样也包括在其中。除非明确指出，本发明的发明人的意图是，在说明书和权利要求中的词汇和短语被赋予对适用领域内普通技术人员来说是常规和惯常的含义。

[0204] 已经提出了对申请人来说在提交本申请时已知的本发明的多个实施方案的前述描述，并且意在出于例证和说明目的。本描述并非意在穷举也并非将本发明限制为所公开的精确形式，并且许多更改和变化根据以上教导是可能的。所描述的实施方案用于解释本发明的原理及其实际应用，以及用于使得本领域其他技术人员能够为适应所考虑的特定用途在不同实施方案中并且与不同更改一起利用本发明。因此，意图是本发明不局限于为实施本发明而公开的特定实施方案。

[0205] 尽管已经示出并描述了本发明的特定实施方案，但是对本领域技术人员来说显而易见的是，基于本文中的教导，可以形成改变和更改而不背离本发明及其更宽泛的实施方案，并且因此所附权利要求将包括在所有如在本发明的真正精神和范围内的这样的改变和更改的范围内。本领域技术人员应理解的是，一般来说，本文中所使用的术语一般意在作为“开放性”术语(例如，术语“包括”应解释为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“至少具有”，术语“包含”应解释为“包含但不限于”等)。