作为MAGL抑制剂的氨基甲酸1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯衍生物
阅读：1061发布：2020-05-16
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1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-P(＝O)(OR81)(OR82)；或–S(＝O)2OR90；
R81、R82和R90各自独立地选自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基各自任选地被一个或多个取代基取代，该取代基各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
RS各自独立地选自OH、氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
n1为0、1、2、3、4、5或6；
式I的式M-1部分
为式M-1a、M-1b或M-1c的部分：
C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，且其中所述4元至10元杂环烷基的各成环原子为C、N、O或S；且
R5各自为苯基或为5元或6元杂芳基，其中苯基或5元或6元杂芳基各自被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基，且其中所述5元或6元杂芳基的各成环原子为碳原子或氮原子。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中RS各自独立地选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2烷氧基和C1-2卤代烷氧基。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1为0。
4.权利要求1至3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3各自独立地为C1-3烷基；且R4各自独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)-C1-2烷基-、(C6-10芳基)-C1-2烷基-、(5元或10元杂芳基)-C1-2烷基-、5元或10元杂芳基和C6-10芳基，其中各选项被0、1、2或3个卤素取代。
5.权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3各自独立地为C1-3烷基；且R4各自独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)-C1-2烷基-、(C6-10芳基)-C1-2烷基-和C6-10芳基，其中各选项被0、1、2或3个卤素取代。
6.权利要求1至5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为式I-1、I-2或I-3的化合物：
1
7.权利要求1至6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 为H或-P(＝O)(OH)(OH)。
8.权利要求1至7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
9.权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为式I-1的化合物。
10.权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A为R5或-OR5。
11.权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A为R5；且R5选自苯基、
1H-吡唑基和吡啶基，其中各选项被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
12.权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A为R5；且R5选自苯基、
1H-吡唑-1-基-、吡啶-2-基-、吡啶-3-基-和吡啶-4-基，其中各选项被0或1个取代基取代，该取代基选自-CN、卤素、C1-2烷基、C3-4环烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基。
13.权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A为-OR5；且R5选自苯基、1H-吡唑基和吡啶基，其中各选项被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
14.权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A为-OR5；且R5选自苯基、1H-吡唑-1-基-、吡啶-2-基-、吡啶-3-基-和吡啶-4-基，其中各选项被0或1个取代基取代，该取代基选自-CN、卤素、C1-2烷基、C3-4环烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基。
15.权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A为-NR3S(＝O)2R4或-NR3C(＝O)R4；R3为甲基；R4各自独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)-C1-2烷基-、(苯基)-C1-2烷基-和苯基。
16.权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为式I-2的化合物。
17.权利要求1至8和16任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2B为4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基-、4-氟-1H-吡唑-1-基-、3-氰基苯基-、6-(三氟甲基)吡啶-2-基-、5-氰基-2-氟苯基-或4-(二氟甲基)吡啶-2-基-。
18.权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为式I-3的化合物。
19.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为式I-3或式I-3b的化合物：
20.权利要求1至8、18和19任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2C为-NR3S(＝O)2R4或R5；且R5选自苯基、1H-吡唑基和吡啶基，其中各选项被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
21.权利要求1至20任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基；且R4选自C1-6烷基、C3-7环烷基和(C3-7环烷基)-C1-2烷基-。
22.权利要求1的化合物，其选自由下列化合物组成的组：
3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 2；
(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯；
(3S)-3-(3-氰基苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯；
3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-
3-羟基丙-2-基酯，DIAST 1；
2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-
3-羟基丙-2-基酯；
3-(5-氰基-2-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 2；
3-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-
3-羟基丙-2-基酯，DIAST 1；
2-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯；
2-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯；以及
2-(3-氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，或其药学上可接受的盐。
23.药物组合物，它包含根据权利要求1至22任一项的化合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
24.根据权利要求1至22任一项的化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗MAGL介导的疾病或病症。
25.用于治疗哺乳动物的MAGL介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1至22任一项的化合物或药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1至22任一项的化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗MAGL介导的疾病或病症的药物中的用途。
27.权利要求24的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求25的方法或权利要求26的用途，其中所述的病症选自代谢紊乱(例如，肥胖症)；肾病(例如，急性炎性肾损伤及糖尿病性肾病)；呕吐或涌吐(例如，化疗诱导的呕吐)；恶心(例如，难治性恶心或化学疗法诱导的恶心)；进食障碍(例如，厌食症或贪食症)；神经病变(例如，糖尿病性神经病变、糙皮病性神经病变、酒精性神经病变、脚气病性神经病变)；烧灼样足综合征；神经变性病症[多发性硬化(MS)、帕金森病(PD)、亨廷顿病、痴呆、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、癫痫、额颞叶痴呆、睡眠障碍、克雅氏病(CJD)或朊病毒病]；心血管疾病(例如，高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、心律不齐或心肌缺血)；骨质疏松症；骨关节炎；精神分裂症；抑郁症；双相性精神疾病；震颤；运动障碍；张力失常；痉挛状态；图雷特氏综合征；睡眠呼吸暂停；听力损失；眼疾病(例如，青光眼、高眼压症、黄斑变性或源于眼内压升高的疾病)；恶病质；失眠；脑膜炎；
睡眠病；进行性多灶性白质脑病；DeVivo病；脑水肿；大脑性瘫痪；戒断综合征[戒酒综合征、抗抑郁药停药综合征、抗精神病药停药综合征、苯并二氮 停药综合征、大麻戒断、新生儿脱瘾性脑综合征、尼古丁脱瘾性脑综合征或阿片类脱瘾性脑综合征]；外伤性脑损伤；非外伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫发作；兴奋毒素暴露；缺血[中风、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纤维化、铁超负荷、肝硬化；肺病症[哮喘、变态反应、COPD、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、肺炎、结核病、肺水肿、肺癌、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺病(ILD)、结节病、特发性肺纤维化、肺栓塞、胸腔积液或间皮瘤]；肝病症[急性肝衰竭、Alagille综合征、肝炎、肝肿大、吉尔伯特氏综合征、肝囊肿、肝血管瘤、脂肪肝疾病、脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎、片形吸虫病、原发性胆管硬化、巴-希二氏综合征、血色素沉着病、威尔逊氏症或转甲状腺素相关遗传性淀粉样变性]、中风[例如，缺血性中风、出血性中风]；蛛网膜下腔出血；脑内出血；血管痉挛；AIDS消耗综合征；肾缺血；与异常细胞生长或增殖有关的病症[例如，良性肿瘤或癌症，例如良性皮肤肿瘤、脑瘤、乳头状瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、丛肿瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神经鞘瘤)、黑色素瘤、转移性肿瘤、肾癌、膀胱癌、脑癌、胶质母细胞瘤(GBM)、胃肠癌、白血病或血癌]；自身免疫性疾病[例如，银屑病、红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、贝赫切特氏病、溶血性贫血、移植物排斥]；炎性病症[例如，阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、脉管炎、寻常痤疮、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、IBS、盆腔炎性疾病、结节病、HIV脑炎、狂犬病、脑脓肿、神经炎症、中枢神经系统(CNS)炎症]；免疫系统病症(例如，移植排斥或乳糜泻病)；创伤后应激障碍(PTSD)；
急性应激障碍；惊恐障碍；物质诱导性焦虑；强迫观念与行为障碍(OCD)；广场恐怖症；特异性恐怖症；社交恐怖症；焦虑症；注意缺陷障碍(ADD)；注意缺陷多动障碍(ADHD)；阿斯佩各综合征；疼痛[例如，急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；内脏痛；手术后疼痛；偏头痛；下腰痛；
关节疼痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经疼痛；子宫内膜异位症疼痛；由物理创伤所致的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛蛛网膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由选自以下的病症所致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、分娩、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、胃灼热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、黏膜炎、肠炎、肠易激综合征(IBS)、胆囊炎及胰腺炎；神经性疼痛(例如，神经性腰痛、复杂性区域疼痛综合征、支柱三叉神经痛、灼性神经痛、中毒性神经病、反射性交感神经营养不良、糖尿病性神经病变、化学治疗剂所致的慢性神经病变或坐骨神经痛疼痛)]；脱髓鞘病[例如，多发性硬化(MS)、德维克氏病、CNS神经病变、脑桥中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病、脑白质病、脑白质营养不良症、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、抗髓磷脂相关糖蛋白(MAG)周围神经病变、夏科-马里-图思病、周围神经病变、脊髓病变、视神经病变、进展性炎性神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎]；以及认知损害[例如，与唐氏综合征有关的认知损害；与阿尔茨海默病有关的认知损害；与PD有关的认知损害；轻度认知损害(MCI)、痴呆、化学疗法后认知损害(PCCI)、手术后认知功能障碍(POCD)]。
28.用于抑制MAGL的方法，它包括使MAGL接触根据权利要求1至22任一项的化合物或药学上可接受的盐。
作为MAGL抑制剂的氨基甲酸1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯衍
发明领域
[0001] 本发明涉及新型氨基甲酸1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯衍生物(它们是单酰基甘油脂酶(MAGL)抑制剂)、其药物组合物及其在治疗MAGL介导的病症例如疼痛、炎性病症、抑郁症、焦虑、阿尔茨海默病、代谢紊乱、中风或癌症中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] MAGL为负责2-花生四烯酰基甘油(2-AG)(大麻素受体(例如，CB1及CB2)的内源性配体)的体内降解的主要酶。参见，例如Patel，J.Z.等人，“Loratadine analogues as MAGL inhibitors,”Bioorg.Med.Chem.Lett.，2015，25(7):1436-42；Mechoulam，R.等人，“Identification of an endogenous2-monoglyceride，present in canine gut，that binds to cannabinoid receptors”Biochem.Pharmacol.，50(1995)，83-90；Sugiura，T.等人，“2-Arachidonoylglycerol：a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain,”Biochem.Biophys.Res.Commun.，215(1995)，89-97。
[0004] MAGL抑制剂潜在地适用于治疗MAGL介导的疾病或障碍。MAGL介导的疾病或障碍的实例包括：代谢紊乱(例如，肥胖症)；呕吐或涌吐；恶心；进食障碍(例如，厌食症或贪食症)；神经病变(例如，糖尿病性神经病变、糙皮病性神经病变、酒精性神经病变、脚气病性神经病变)；烧灼样足综合征；神经变性病症[多发性硬化(MS)、帕金森病(PD)、亨廷顿病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、癫痫、睡眠障碍、克雅氏病(CJD)或朊病毒病]；心血管疾病(例如，高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、心律不齐或心肌缺血)；骨关节炎；精神分裂症；抑郁症；双相性精神疾病；震颤；运动障碍；张力失常；痉挛状态；图雷特氏综合征；睡眠呼吸暂停；听力损失；眼疾病(例如，青光眼、高眼压症、黄斑变性或源于眼内压升高的疾病)；恶病质；失眠；脑膜炎；睡眠病；进行性多灶性白质脑病；DeVivo病；脑水肿；脑性瘫痪；戒断综合征[戒酒综合征、抗抑郁药停药综合征、抗精神病药停药综合征、苯并二氮杂卓停药综合征、大麻戒断、新生儿脱瘾性脑综合征、尼古丁脱瘾性脑综合征或阿片类脱瘾性脑综合征]；外伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫发作；兴奋毒素暴露；缺血[中风、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纤维化、铁超负荷、肝硬化；肺病症[哮喘、变态反应、COPD、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、肺炎、结核病、肺水肿、肺癌、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺病(ILD)、结节病、特发性肺纤维化、肺栓塞、胸腔积液或间皮瘤]；肝病症[急性肝衰竭、Alagille综合征、肝炎、肝肿大、吉尔伯特氏综合征、肝囊肿、肝血管瘤、脂肪肝疾病、脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎、片形吸虫病、原发性胆管硬化、巴-希二氏综合征、血色素沉着病、威尔逊氏症或转甲状腺素相关遗传性淀粉样变性]、中风[例如，缺血性中风、出血性中风]；蛛网膜下腔出血；血管痉挛；AIDS消耗综合征；肾缺血；与异常细胞生长或增殖有关的病症[例如，良性肿瘤或癌症，例如良性皮肤肿瘤、脑瘤、乳头状瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、丛肿瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神经鞘瘤)、黑色素瘤、转移性肿瘤、肾癌、膀胱癌、脑癌、胶质母细胞瘤(GBM)、胃肠癌、白血病或血癌]；
自身免疫性疾病[例如，银屑病、红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、贝赫切特氏病、溶血性贫血、移植物排斥]；炎性病症[例如，阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、脉管炎、寻常痤疮、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、IBS、盆腔炎性疾病、结节病、HIV脑炎、狂犬病、脑脓肿、神经炎症、中枢神经系统(CNS)炎症]；免疫系统病症(例如，移植排斥或乳糜泻病)；创伤后应激障碍(PTSD)；急性应激障碍；
惊恐障碍；物质诱导性焦虑；强迫观念与行为障碍(OCD)；广场恐怖症；特异性恐怖症；社交恐怖症；焦虑症；注意缺陷障碍(ADD)；注意缺陷多动障碍(ADHD)；阿斯佩各综合征；疼痛[例如，急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；内脏痛；手术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节疼痛；腹痛；
胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经疼痛；子宫内膜异位症疼痛；由物理创伤所致的疼痛；
头痛；窦性头痛；紧张性头痛、蛛网膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由选自以下的病症所致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、分娩、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、胃灼热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、黏膜炎、肠炎、肠易激综合征(IBS)、胆囊炎及胰腺炎；神经性疼痛(例如，神经性腰痛、复杂性区域疼痛综合征、支柱三叉神经痛、灼性神经痛、中毒性神经病、反射性交感神经营养不良、糖尿病性神经病变、化学治疗剂所致的慢性神经病变或坐骨神经痛疼痛)]；脱髓鞘病[例如，多发性硬化(MS)、德维克氏病、CNS神经病变、脑桥中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病、脑白质病、脑白质营养不良症、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、抗髓磷脂相关糖蛋白(MAG)周围神经病变、夏科-马里-图思病、周围神经病变、脊髓病变、视神经病变、进展性炎性神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎]；及认知损害[例如，与唐氏综合征有关的认知损害；与阿尔茨海默病有关的认知损害；与PD有关的认知损害；轻度认知损害(MCI)、痴呆、化学疗法后认知损害(PCCI)、手术后认知功能障碍(POCD)]。见例如，US 8,415,341、US 8,835,418或US 8,
772,318。
自身免疫性疾病[例如，银屑病、红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、贝赫切特氏病、溶血性贫血、移植物排斥]；炎性病症[例如，阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、脉管炎、寻常痤疮、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、IBS、盆腔炎性疾病、结节病、HIV脑炎、狂犬病、脑脓肿、神经炎症、中枢神经系统(CNS)炎症]；免疫系统病症(例如，移植排斥或乳糜泻病)；创伤后应激障碍(PTSD)；急性应激障碍；
惊恐障碍；物质诱导性焦虑；强迫观念与行为障碍(OCD)；广场恐怖症；特异性恐怖症；社交恐怖症；焦虑症；注意缺陷障碍(ADD)；注意缺陷多动障碍(ADHD)；阿斯佩各综合征；疼痛[例如，急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；内脏痛；手术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节疼痛；腹痛；
胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经疼痛；子宫内膜异位症疼痛；由物理创伤所致的疼痛；
头痛；窦性头痛；紧张性头痛、蛛网膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由选自以下的病症所致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、分娩、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、胃灼热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、黏膜炎、肠炎、肠易激综合征(IBS)、胆囊炎及胰腺炎；神经性疼痛(例如，神经性腰痛、复杂性区域疼痛综合征、支柱三叉神经痛、灼性神经痛、中毒性神经病、反射性交感神经营养不良、糖尿病性神经病变、化学治疗剂所致的慢性神经病变或坐骨神经痛疼痛)]；脱髓鞘病[例如，多发性硬化(MS)、德维克氏病、CNS神经病变、脑桥中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病、脑白质病、脑白质营养不良症、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、抗髓磷脂相关糖蛋白(MAG)周围神经病变、夏科-马里-图思病、周围神经病变、脊髓病变、视神经病变、进展性炎性神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎]；及认知损害[例如，与唐氏综合征有关的认知损害；与阿尔茨海默病有关的认知损害；与PD有关的认知损害；轻度认知损害(MCI)、痴呆、化学疗法后认知损害(PCCI)、手术后认知功能障碍(POCD)]。见例如，US 8,415,341、US 8,835,418或US 8,
772,318。
[0005] 持续需要可替代的MAGL抑制剂。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明部分提供式I的新型化合物：
[0008]
[0009] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0010] R1为H、-P(＝O)(OR81)(OR82)；或–S(＝O)2OR90；
[0011] R81、R82和R90各自独立地选自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基各自任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、4、5或6个)取代基取代，它们各自独立地选自-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
[0013] n1为0、1、2、3、4、5或6；
[0014] 式I的式M-1部分：
[0015]
[0016] 为式M-1a、M-1b或M-1c的部分：
[0017]
[0018] R2A和R2C各自独立地为-NR3S(＝O)2R4、-NR3C(＝O)R4；R5或-OR5；
[0019] R2B选自[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基-、(环戊基羰基)(甲基)氨基-、(叔丁基磺酰基)(甲基)氨基-、(2,2-二甲基丙酰基)(甲基)氨基-、4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基-、4-氟-1H-吡唑-1-基-、3-氰基苯基-、6-(三氟甲基)吡啶-2-基-、5-氟吡啶-2-基-、4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基-、4-叔丁基-1H-吡唑-1-基-、4-氯-1H-吡唑-1-基-、4-环丙基-1H-吡唑-1-基-、4-甲基-1H-吡唑-1-基-、2-氟苯基-、4-氰基-3-氟苯基-、3-氰基-4-氟苯基-、5-氰基-2-氟苯基-、4-氰基苯基-、2,6-二氟苯基-、2,4-二氟苯基-、4-氟苯基-、4-(二氟甲基)吡啶-2-基-、6-(二氟甲基)吡啶-3-基-、5-氰基吡啶-2-基-、5-(二氟甲基)吡啶-2-基-、5-(三氟甲基)吡啶-2-基-、吡啶-2-基-、3-叔丁基-1H-吡唑-1-基-、3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基-、3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基-、{[(3,3-二氟环丁基)甲基]磺酰基}(甲基)氨基-、[(3,3-二氟环丁基)羰基](甲基)氨基-、1H-吲唑-1-基-、3-氰基-2-氟苯基-和4-氰基-
2-氟苯基-；
2-氟苯基-；
[0020] R3各自独立地为C1-3烷基；
[0021] R4各自独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)-C1-2烷基-、(C6-10芳基)-C1-2烷基-、(5元或10元杂芳基)-C1-2烷基-、5元或10元杂芳基和C6-10芳基，其中各选项被0、1、2或3个卤素取代；
[0022] 或R3和R4与它们所连接的“-NS(＝O)2-“或“-NC(＝O)-“的居间部分一起形成4元至10元杂环烷基，该杂环烷基被0、1、2、3、4或5个取代基取代，该取代基各自独立地选自OH、氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，且其中4元至10元杂环烷基的各成环原子为C、N、O或S；且
[0023] R5各自为苯基或为5元或6元杂芳基，其中苯基或5元或6元杂芳基各自被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基，且其中5元或6元杂芳基的各成环原子为碳原子或氮原子。
[0024] 在一些实施方案中，RS各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。在一些另外的实施方案中，RS各自独立地选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2烷氧基和C1-2卤代烷氧基。
[0025] 在一些实施方案中，n1为0、1、2、3或4。在一些另外的实施方案中，n1为0，1或2。在一些另外的实施方案中，n1为0或1。仍然在一些另外的实施方案中，n1为0。
[0026] 在一些实施方案中，R3各自独立地为C1-3烷基；且R4各自独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)-C1-2烷基-、(C6-10芳基)-C1-2烷基-、(5元或10元杂芳基)-C1-2烷基-、5元或10元杂芳基和C6-10芳基，其中各选项被0、1、2或3个卤素取代。在一些另外的实施方案中，R3各自独立地为C1-3烷基；且R4各自独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)-C1-2烷基-、(C6-10芳基)-C1-2烷基-和C6-10芳基，其中各选项被0、1、2或3个卤素取代。
[0027] 在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐为式I-1、I-2或I-3的化合物：
[0028]
[0029]
[0030] 或其药学上可接受的盐。
[0031] 在一些实施方案中，R1为H或-P(＝O)(OH)(OH)。在一些另外的实施方案中，R1为H。
[0032] 在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐为式I-1的化合物或其药学上可接受的盐。
[0033] 在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐为式I-2的化合物或其药学上可接受的盐。
[0034] 在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐为式I-3的化合物或其药学上可接受的盐。
[0035] 在式I化合物(例如，式I-1的化合物)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2A为R5或-OR5。在一些另外的实施方案中，R5为苯基或为5元或6元杂芳基，其中5元或6元杂5
芳基的成环原子的1或2个为氮原子，且其余成环原子为碳原子；且R 的苯基或5元或6元杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
芳基的成环原子的1或2个为氮原子，且其余成环原子为碳原子；且R 的苯基或5元或6元杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
[0036] 在式I化合物(例如，式I-1的化合物)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，2A 5 5
R 为R。在一些另外的实施方案中，R为被0、1、2或3个取代基取代的苯基，它们各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
R 为R。在一些另外的实施方案中，R为被0、1、2或3个取代基取代的苯基，它们各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
[0037] 在式I化合物(例如，式I-1的化合物)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2A为R5；且R5为5元或6元杂芳基，其中5元或6元杂芳基的成环原子的1或2个为氮原子，且其5
余成环原子为碳原子；且R 的5元或6元杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在一些另外的实施方案中，R5选自1H-吡唑基(例如，1H-吡唑-1-基-)和吡啶基(例如，吡啶-2-基-和吡啶-3-基-)，其中各选项被0或1个取代基取代，该取代基选自-CN、卤素、C1-2烷基、C3-4环烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基。
余成环原子为碳原子；且R 的5元或6元杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在一些另外的实施方案中，R5选自1H-吡唑基(例如，1H-吡唑-1-基-)和吡啶基(例如，吡啶-2-基-和吡啶-3-基-)，其中各选项被0或1个取代基取代，该取代基选自-CN、卤素、C1-2烷基、C3-4环烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基。
[0038] 在式I化合物(例如，式I-1的化合物)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2A为R5；且R5选自苯基、1H-吡唑基和吡啶基，其中各选项被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在一些另外的实施方案中，R5选自苯基、1H-吡唑-1-基-、吡啶-2-基-、吡啶-3-基-和吡啶-4-基，其中各选项被0或1个取代基取代，该取代基选自-CN、卤素、C1-2烷基、C3-4环烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基。
[0039] 在式I化合物的一些实施方案中(例如，式I-1的化合物)或其药学上可接受的盐，R2A为-OR5。在一些另外的实施方案中，R5为各自被0、1、2或3个取代基取代的苯基，它们各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
[0040] 在式I化合物的一些实施方案中(例如，式I-1的化合物)或其药学上可接受的盐，R2A为-OR5；且R5为5元或6元杂芳基，其中5元或6元杂芳基的成环原子的1或2个为氮原子，且其余成环原子为碳原子；且R5的5元或6元杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
[0041] 在式I化合物(例如，式I-1的化合物)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2A为-OR5；且R5选自苯基、1H-吡唑基和吡啶基，其中各选项被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷5
氧基。在一些另外的实施方案中，R选自苯基、1H-吡唑-1-基-、吡啶-2-基-和吡啶-3-基-和吡啶-4-基，其中各选项被0或1个取代基取代，该取代基选自-CN、卤素、C1-2烷基、C3-4环烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基。
氧基。在一些另外的实施方案中，R选自苯基、1H-吡唑-1-基-、吡啶-2-基-和吡啶-3-基-和吡啶-4-基，其中各选项被0或1个取代基取代，该取代基选自-CN、卤素、C1-2烷基、C3-4环烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基。
[0042] 在式I化合物(例如，式I-1的化合物)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2A为-NR3S(＝O)2R4或-NR3C(＝O)R4；R3为甲基；R4各自独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)-C1-2烷基-、(苯基)-C1-2烷基-和苯基。
[0043] 在式I化合物(例如，式I-2的化合物)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2B为4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基-、4-氟-1H-吡唑-1-基-、3-氰基苯基-、6-(三氟甲基)吡啶-2-基-、5-氰基-2-氟苯基-或4-(二氟甲基)吡啶-2-基-。
[0044] 在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐为式I-3的化合物或其药学上可接受的盐，且式I-3的化合物或其药学上可接受的盐为式I-3a或式I-3b的化合物：
[0045]
[0046] 或其药学上可接受的盐。
[0047] 在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐为式I-3a的化合物或其药学上可接受的盐。
[0048] 在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐为式I-3b的化合物或其药学上可接受的盐。
[0049] 在式I化合物(例如，式I-3的化合物，I-3a或I-3b)或其药学上可接受的盐的一些2C 3 4 5 5
实施方案中，R 为-NRS(＝O)2R或R。在一些另外的实施方案中，R 选自苯基、1H-吡唑基和吡啶基，其中各选项被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
实施方案中，R 为-NRS(＝O)2R或R。在一些另外的实施方案中，R 选自苯基、1H-吡唑基和吡啶基，其中各选项被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
[0050] 在式I化合物(例如，式I-3、I-3a或I-3b的化合物)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2C为-NR3S(＝O)2R4。在一些另外的实施方案中，R3为甲基；且R4选自C1-6烷基、C3-7环烷基和(C3-7环烷基)-C1-2烷基-。在一些另外的实施方案中，R4选自C1-6烷基和(C3-7环烷基)-C1-2烷基-。仍然在一些另外的实施方案中，R4为(C3-7环烷基)-C1-2烷基-。
[0051] 在式I化合物(例如，式I-3、I-3a或I-3b的化合物)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2C为R5。在一些另外的实施方案中，R5为各自被0、1、2或3个取代基取代的苯基，它们各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
[0052] 在式I化合物(例如，式I-3、I-3a或I-3b的化合物)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2C为R5；且R5为5元或6元杂芳基，其中5元或6元杂芳基的成环原子的1或2个为氮原子，且其余成环原子为碳原子；且R5的5元或6元杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在一些另外的实施方案中，R5选自1H-吡唑基(例如，1H-吡唑-1-基-)和吡啶基(例如，吡啶-2-基-、吡啶-3-基-或吡啶-4-基)，其中各选项被0或1个取代基取代，该取代基选自-CN、卤素、C1-2烷基、C3-4环烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基。
[0053] 在式I化合物(例如，式I-3、I-3a或I-3b的化合物)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2C为R5；以及R5选自苯基、1H-吡唑基和吡啶基，其中各选项被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基5
和C1-4卤代烷氧基。在一些另外的实施方案中，R选自苯基、1H-吡唑-1-基-、吡啶-2-基-、吡啶-3-基-和吡啶-4-基，其中各选项被0或1个取代基取代，该取代基选自-CN、卤素、C1-2烷基、C3-4环烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基。
和C1-4卤代烷氧基。在一些另外的实施方案中，R选自苯基、1H-吡唑-1-基-、吡啶-2-基-、吡啶-3-基-和吡啶-4-基，其中各选项被0或1个取代基取代，该取代基选自-CN、卤素、C1-2烷基、C3-4环烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基。
[0054] 在一些实施方案中，本发明提供化合物，其选自下文实施例部分中实施例1-90的化合物或其药学上可接受的盐(或其母体化合物，其中示例性化合物例如为盐)。
[0055] 在一些实施方案中，本发明提供选自下组的化合物：
[0056] 3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 2；
[0057] (3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯；
[0058] (3S)-3-(3-氰基苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯；
[0059] 3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 1；
[0060] 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯；
[0061] 3-(5-氰基-2-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 2；
[0062] 3-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 1；
[0063] 2-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯；
[0064] 2-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯；以及
[0065] 2-(3-氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，或其药学上可接受的盐。
[0067] 本发明包括上文所描述的两个或更多个实施方案的组合或其任一子集。
[0068] 本发明另外提供所述式I化合物或其药学上可接受的盐(包括本说明书中所述的所有实施方案及两个或更多个实施方案的组合或其任一子组合)，其用于治疗本说明书中所述MAGL介导的疾病或病症。
[0069] 本发明另外提供所述式I化合物或其药学上可接受的盐(包括本说明书中所述所有实施方案及两个或更多个实施方案的组合或其任一子组合)用于治疗本说明书中所述MAGL介导的疾病或病症的用途。
[0070] 本发明另外提供治疗患者(例如，哺乳动物，例如人类)的MAGL介导的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的所述式I化合物或其药学上可接受的盐(包括本说明书中所述所有实施方案及两个或更多个实施方案的组合或其任一子组合)。
[0071] 本发明另外提供式I化合物或其药学上可接受的盐(包括本说明书中所述所有实施方案及两个或更多个实施方案的组合或其任一子组合)在制备用于治疗本说明书中所述MAGL介导的疾病或病症的药物中的用途。
[0072] 本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐(或其代谢物)为MAGL抑制剂。因此，本发明还提供抑制MAGL(即MAGL的体外或体内活性)的方法，其包括使MAGL与本说明书中所述式I化合物或其药学上可接受的盐(例如，选自本说明书中实施例1-90的化合物或其药学上可接受的盐)接触(包括孵育)。
[0073] 如本说明书中所用，术语“接触”是指使所示的部分在体外系统或体内系统中集合在一起。例如，MAGL“接触”本发明的化合物包括将本发明的化合物施用于具有MAGL的个体或患者，例如人，并且，例如将本发明的化合物导入包含细胞或纯化制备物的样品，所述的制备物包含MAGL。
[0074] 用于本发明任意一种方法中的式I化合物或其药学上可接受的盐的量有效抑制MAGL。
[0075] MAGL介导的疾病或病症包括：例如，代谢紊乱(例如，肥胖症)；呕吐或涌吐；恶心；进食障碍(例如，厌食症或贪食症)；神经病变(例如，糖尿病性神经病变、糙皮病性神经病变、酒精性神经病变、脚气病性神经病变)；烧灼样足综合征；神经变性病症[多发性硬化(MS)、帕金森病(PD)、亨廷顿病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、癫痫、睡眠障碍、克雅氏病(CJD)或朊病毒病]；心血管疾病(例如，高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、心律不齐或心肌缺血)；骨关节炎；精神分裂症；抑郁症；双相性精神疾病；震颤；运动障碍；张力失常；
痉挛状态；图雷特氏综合征；睡眠呼吸暂停；听力损失；眼疾病(例如，青光眼、高眼压症、黄斑变性或源于眼内压升高的疾病)；恶病质；失眠；脑膜炎；睡眠病；进行性多灶性白质脑病；
DeVivo病；脑水肿；脑性瘫痪；戒断综合征[戒酒综合征、抗抑郁药停药综合征、抗精神病药停药综合征、苯并二氮杂卓停药综合征、大麻戒断、新生儿脱瘾性脑综合征、尼古丁脱瘾性脑综合征或阿片类脱瘾性脑综合征]；外伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫发作；兴奋毒素暴露；
缺血[中风、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纤维化、铁超负荷、肝硬化；肺病症[哮喘、变态反应、COPD、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、肺炎、结核病、肺水肿、肺癌、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺病(ILD)、结节病、特发性肺纤维化、肺栓塞、胸腔积液或间皮瘤]；肝病症[急性肝衰竭、Alagille综合征、肝炎、肝肿大、吉尔伯特氏综合征、肝囊肿、肝血管瘤、脂肪肝疾病、脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎、片形吸虫病、原发性胆管硬化、巴-希二氏综合征、血色素沉着病、威尔逊氏症或转甲状腺素相关遗传性淀粉样变性]、中风[例如，缺血性中风、出血性中风]；蛛网膜下腔出血；血管痉挛；AIDS消耗综合征；肾缺血；与异常细胞生长或增殖有关的病症[例如，良性肿瘤或癌症，例如良性皮肤肿瘤、脑瘤、乳头状瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、丛肿瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神经鞘瘤)、黑色素瘤、转移性肿瘤、肾癌、膀胱癌、脑癌、胶质母细胞瘤(GBM)、胃肠癌、白血病或血癌]；自身免疫性疾病[例如，银屑病、红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、贝赫切特氏病、溶血性贫血、移植物排斥]；
炎性病症[例如，阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、脉管炎、寻常痤疮、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、IBS、盆腔炎性疾病、结节病、HIV脑炎、狂犬病、脑脓肿、神经炎症、中枢神经系统(CNS)炎症]；免疫系统病症(例如，移植排斥或乳糜泻病)；创伤后应激障碍(PTSD)；急性应激障碍；惊恐障碍；物质诱导性焦虑；强迫观念与行为障碍(OCD)；广场恐怖症；特异性恐怖症；社交恐怖症；焦虑症；注意缺陷障碍(ADD)；
注意缺陷多动障碍(ADHD)；阿斯佩各综合征；疼痛[例如，急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；内脏痛；手术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节疼痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经疼痛；子宫内膜异位症疼痛；由物理创伤所致的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛、蛛网膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由选自以下的病症所致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、分娩、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、胃灼热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、黏膜炎、肠炎、肠易激综合征(IBS)、胆囊炎及胰腺炎；
神经性疼痛(例如，神经性腰痛、复杂性区域疼痛综合征、支柱三叉神经痛、灼性神经痛、中毒性神经病、反射性交感神经营养不良、糖尿病性神经病变、化学治疗剂所致的慢性神经病变或坐骨神经痛疼痛)]；脱髓鞘病[例如，多发性硬化(MS)、德维克氏病、CNS神经病变、脑桥中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病、脑白质病、脑白质营养不良症、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、抗髓磷脂相关糖蛋白(MAG)周围神经病变、夏科-马里-图思病、周围神经病变、脊髓病变、视神经病变、进展性炎性神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎]；及认知损害[例如，与唐氏综合征有关的认知损害；与阿尔茨海默病有关的认知损害；与PD有关的认知损害；轻度认知损害(MCI)、痴呆、化学疗法后认知损害(PCCI)、手术后认知功能障碍(POCD)]。
痉挛状态；图雷特氏综合征；睡眠呼吸暂停；听力损失；眼疾病(例如，青光眼、高眼压症、黄斑变性或源于眼内压升高的疾病)；恶病质；失眠；脑膜炎；睡眠病；进行性多灶性白质脑病；
DeVivo病；脑水肿；脑性瘫痪；戒断综合征[戒酒综合征、抗抑郁药停药综合征、抗精神病药停药综合征、苯并二氮杂卓停药综合征、大麻戒断、新生儿脱瘾性脑综合征、尼古丁脱瘾性脑综合征或阿片类脱瘾性脑综合征]；外伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫发作；兴奋毒素暴露；
缺血[中风、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纤维化、铁超负荷、肝硬化；肺病症[哮喘、变态反应、COPD、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、肺炎、结核病、肺水肿、肺癌、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺病(ILD)、结节病、特发性肺纤维化、肺栓塞、胸腔积液或间皮瘤]；肝病症[急性肝衰竭、Alagille综合征、肝炎、肝肿大、吉尔伯特氏综合征、肝囊肿、肝血管瘤、脂肪肝疾病、脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎、片形吸虫病、原发性胆管硬化、巴-希二氏综合征、血色素沉着病、威尔逊氏症或转甲状腺素相关遗传性淀粉样变性]、中风[例如，缺血性中风、出血性中风]；蛛网膜下腔出血；血管痉挛；AIDS消耗综合征；肾缺血；与异常细胞生长或增殖有关的病症[例如，良性肿瘤或癌症，例如良性皮肤肿瘤、脑瘤、乳头状瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、丛肿瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神经鞘瘤)、黑色素瘤、转移性肿瘤、肾癌、膀胱癌、脑癌、胶质母细胞瘤(GBM)、胃肠癌、白血病或血癌]；自身免疫性疾病[例如，银屑病、红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、贝赫切特氏病、溶血性贫血、移植物排斥]；
炎性病症[例如，阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、脉管炎、寻常痤疮、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、IBS、盆腔炎性疾病、结节病、HIV脑炎、狂犬病、脑脓肿、神经炎症、中枢神经系统(CNS)炎症]；免疫系统病症(例如，移植排斥或乳糜泻病)；创伤后应激障碍(PTSD)；急性应激障碍；惊恐障碍；物质诱导性焦虑；强迫观念与行为障碍(OCD)；广场恐怖症；特异性恐怖症；社交恐怖症；焦虑症；注意缺陷障碍(ADD)；
注意缺陷多动障碍(ADHD)；阿斯佩各综合征；疼痛[例如，急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；内脏痛；手术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节疼痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经疼痛；子宫内膜异位症疼痛；由物理创伤所致的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛、蛛网膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由选自以下的病症所致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、分娩、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、胃灼热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、黏膜炎、肠炎、肠易激综合征(IBS)、胆囊炎及胰腺炎；
神经性疼痛(例如，神经性腰痛、复杂性区域疼痛综合征、支柱三叉神经痛、灼性神经痛、中毒性神经病、反射性交感神经营养不良、糖尿病性神经病变、化学治疗剂所致的慢性神经病变或坐骨神经痛疼痛)]；脱髓鞘病[例如，多发性硬化(MS)、德维克氏病、CNS神经病变、脑桥中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病、脑白质病、脑白质营养不良症、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、抗髓磷脂相关糖蛋白(MAG)周围神经病变、夏科-马里-图思病、周围神经病变、脊髓病变、视神经病变、进展性炎性神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎]；及认知损害[例如，与唐氏综合征有关的认知损害；与阿尔茨海默病有关的认知损害；与PD有关的认知损害；轻度认知损害(MCI)、痴呆、化学疗法后认知损害(PCCI)、手术后认知功能障碍(POCD)]。
[0076] 本说明书中所用的术语“治疗有效量”是指所施用的化合物(包括其药学上可接受的盐)的量，该量将在一定程度上减轻所治疗的病症的一种或多种症状。就MAGL介导的疾病或病症(例如，阿尔茨海默病、炎症或疼痛)的治疗而言，治疗有效量是指具有在一定程度上减轻(或例如消除)一种或多种与MAGL介导的疾病或病症(例如，阿尔茨海默病的精神病症状)有关的症状的效应的量。
[0077] 除非另外说明，否则本说明书中所用的术语“治疗(treating)”意指逆转、缓解、抑制此术语所应用的病症或病况的进展或该病症或病况的一种或多种症状或对其进行预防。除非另外说明，否则本说明书中所用的术语“治疗(treatment)”是指如本说明书中所定义的“治疗(treating)”的治疗行为。术语“治疗(treating)”还包括对受试者的辅助疗法及新辅助疗法治疗。
[0078] 如本说明书中所使用，术语“n元”(其中n为整数)典型地描述一部分中成环原子的数量，其中成环原子的数量为n。例如，吡啶为6元杂芳基环的实例且噻吩为5元杂芳基的实例。
[0079] 在本说明书中的各个位置处，本发明化合物的取代基以组或范围的形式公开。具体而言，本发明意欲包括这样的组及范围的成员的各个及每个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体而言意欲包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。对于另一实例，术语“5至10元杂芳基”具体而言意欲包括任一5元、6元、7元、8元、9元或10元杂芳基。
[0080] 如本说明书中所使用，术语“烷基”定义为包括饱和脂肪族烃，其包括直链及支链基团。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子、1至4个碳原子1至3个碳原子或1至2个碳原子。例如，术语“C1-6烷基”以及本说明书中所提及的其他基团(例如，C1-6烷氧基)的烷基部分是指具有1至6个碳原子的直链或支链基团(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。对于又一实例，术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链脂肪族烃链；术语“C1-3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或支链脂肪族烃链；术语“C1-2烷基”是指甲基和/或乙基；且术语“C1烷基”是指甲基。烷基任选地可被一个或多个(例如，1至5个)适宜取代基取代。
[0081] 如本说明书中所使用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族烃，其包括具有至少一个碳-碳双键的直链及支链基团。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子、3至6个碳原子或2至4个碳原子。例如，如本说明书中所使用，术语“C2-6烯基”意指具有2至6个碳原子的直链或支链不饱和基团(具有至少一个碳-碳双键)，包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基任选地可被一个或多个(例如，1至5个)适宜取代基取代。在式I化合物含有烯基时，烯基可以纯E形式、纯Z形式或其任意混合物的形式存在。
[0082] 如本说明书中所使用，术语“环烷基”是指饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(例如，双环)烃环(例如，单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基；或双环，包括螺、稠合或桥接系统(例如，双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基或双环[5.2.0]壬烷基、十氢萘基等)。环烷基具有3至15个碳原子。在一些实施方案中，环烷基可任选地含有一个、两个或更多个非累积性非芳族双键或三键和/或一至三个氧代基团。在一些实施方案中，双环烷基具有6至14个碳原子。例如，术语“C3-7环烷基”是指具有3至7个成环碳原子的饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(例如，双环)烃环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷-1-基或双环[1.1.1]戊烷-2-基)。对于另一实例，术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个成环碳原子的饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(例如，双环)烃环。对于又一实例，术语“C3-4环烷基”是指环丙基或环丁基。在环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至环烷基环的芳族环(包括芳基及杂芳基)的部分，例如环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氢-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。环烷基任选地可被1或多个(例如，1至5个)适宜取代基取代。
[0083] 如本说明书中所使用，术语“芳基”是指具有共轭π-电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。芳基在环中具有6或10个碳原子。最通常地，芳基在环中具有6个碳原子。例如，如本说明书中所使用，术语“C6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，例如苯基或萘基。芳基任选地可被1或多个(例如，1至5个)适宜取代基取代。
[0084] 如本说明书中所使用，术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有一个或多个各自独立地选自O、S及N的杂原子环成员(成环原子)的单环或稠合环多环芳族杂环基。杂芳基具有5至10个成环原子(包括1-9个碳原子和1-9个独立地选自O、S和N个杂原子)。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个成环原子，包括一至四个杂原子。杂芳基还可含有一至三个氧代或硫代(即＝S)。在一些实施方案中，杂芳基具有5至8个成环原子，包括一个、两个或三个杂原子。例如，术语“5元杂芳基”是指如上文所定义在单环杂芳基环中具有5个成环原子的单环杂芳基；术语“6元杂芳基”是指如上文所定义在单环杂芳基环中具有6个成环原子的单环杂芳基；且术语“5元或6元杂芳基”是指如上文所定义在单环杂芳基环中具有5或6个成环原子的单环杂芳基。对于另一实例，术语“5-或10元杂芳基”是指如上文所定义在单环或双环杂芳基环中具有5、6、7、8、9或10个成环原子的单环或双环杂芳基。杂芳基任选地可被1或多个(例如，1至5个)适宜取代基取代。单环杂芳基的实例包括具有5个成环原子(包含一至三个杂原子)或具有6个成环原子(包含一个、两个或三个氮杂原子)的那些。稠合双环杂芳基的实例包括含有一至四个杂原子的两个稠合5元和/或6元单环。
[0085] 杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、 唑基(例如，1,3- 唑基、1,2- 唑基)、噻唑基(例如，1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基)、四唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、 二唑基(例如，1,2,3- 二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、异 唑并[5,4-c]哒嗪基、异 唑并[3,4-c]哒嗪基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡嗪酮、嘧啶酮
(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡嗪基等。杂芳基任选地可被1或多个(例如，1至5个)适宜取代基取代。
(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡嗪基等。杂芳基任选地可被1或多个(例如，1至5个)适宜取代基取代。
[0086] 如本说明书中所使用，术语“杂环烷基”是指包括1至14个成环碳原子及1至10个各自独立地选自O、S及N(及任选地在存在时的P或B)的成环杂原子的单环或多环[包括2个或更多个稠合至一起的环，包括螺、稠合或桥接系统，例如双环系统]、饱和或不饱和、非芳族4至15元环系统(例如，4至14元环系统、4至12元环系统、4至10元环系统、5至10元环系统、4至7元环系统、4至6元环系统或5至6元环系统)。杂环烷基还可任选地含有一个或多个氧代(即＝O)或硫代(即＝S)基团。例如，术语“4至10元杂环烷基”是指包含一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族4至10元环系统。对于另一实例，术语”4至6元杂环烷基”是指包含一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族4至6元环系统；且术语“5至6元杂环烷基”是指包括一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族5至6元环系统。在杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至非芳族杂环烷基环的芳族环(包括芳基及杂芳基)的部分，例如非芳族杂环烷基环的吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、邻苯二甲酰亚氨基、萘二甲酰亚氨基及苯并衍生物。杂环烷基任选地可被1或多个(例如，1至5个)适宜取代基取代。
[0087] 这样的杂环烷基环的实例包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、 嗪基、 噻嗪基、奎宁环基、色满基、异色满基、苯并嗪基、2-氧杂螺[3.3]庚基{例如2-氧杂螺[3.3]庚-6-基}、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基等。杂环烷基环的其他实例包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃-4-基)、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3- 唑烷-3-基、1,4-氧氮杂环庚烷-1-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-噻嗪烷-3-基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4- 嗪-4-基、 唑烷酮基、2-氧代-哌啶基(例如，2-氧代-哌啶-1-基)、2-氧代氮杂环庚烷-3-基等。芳族稠合杂环烷基的一些实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异二氢吲哚-1-酮-3-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,
4-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基及3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。杂环烷基任选地被1或多个(例如，1至5个)适宜取代基取代。杂环烷基的实例包括5元或6元单环及9元或10元稠合双环。
4-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基及3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。杂环烷基任选地被1或多个(例如，1至5个)适宜取代基取代。杂环烷基的实例包括5元或6元单环及9元或10元稠合双环。
[0088] 如本说明书中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括氟、氯、溴或碘。
[0089] 如本说明书中所使用，术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基(至多全卤代烷基，即，烷基的每一氢原子均被卤素原子代替)。例如，术语“C1-4卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的C1-4烷基(至多全卤代烷基，即，烷基的每一氢原子均被卤素原子替代)；术语“C1-3卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的C1-3烷基(至多全卤代烷基，即，烷基的每一氢原子均被卤素原子替代)；且术语”C1-2卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的C1-2烷基(即甲基或乙基)(至多全卤代烷基，即，烷基的每一氢原子均被卤素原子代替)。对于又一实例，术语“C1卤代烷基”是指具有一个、两个或三个卤素取代基的甲基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl等。
[0090] 如本说明书中所使用，术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如，术语“C1-6烷氧基”或“C1-6烷基氧基”是指-O-(C1-6烷基)；且术语“C1-4烷氧基”或“C1-4烷基氧基”是指-O-(C1-4烷基)；对于另一实例，术语“C1-2烷氧基”或“C1-2烷基氧基”是指-O-(C1-2烷基)。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及异丙氧基)、叔丁氧基等。烷氧基或烷基氧基任选地可被1或多个(例如，1至5个)适宜取代基取代。
[0091] 如本说明书中所使用，术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。对于另一个实例，术语“C1-4卤代烷氧基”是指-O-(C1-4卤代烷基)基团。对于另一实例，术语“C1-2卤代烷氧基”是指-O-(C1-2卤代烷基)基团。对于又一实例，术语“C1卤代烷氧基”是指具有一个、两个或三个卤素取代基的甲氧基。卤代烷氧基的实例为-OCF3或-OCHF2。
[0092] 如本说明书中所使用，术语“氧代”是指＝O。当氧代取代位于碳原子上时，其一起形成羰基部分[-C(＝O)-]。在氧代取代位于硫原子上时，其一起形成亚磺酰基部分[-S(＝O)-]；当两个氧代取代位于硫原子上时，其一起形成磺酰基部分[-S(＝O)2-]。
[0093] 如本说明书中所使用，术语“任选地被取代”意指取代是任选存在的且因此包括未被取代及被取代的原子及部分。“被取代”原子或部分是指指定原子或部分上的任意氢可被来自指明取代基的选择替代(至多指定原子或部分上的每一氢原子均被来自指明取代基的选择替代)，条件是不超出指定原子或部分的正常化合价且该取代产生稳定化合物。例如，如果甲基(即CH3)任选地被取代，则至多碳原子上的3个氢原子可被取代基替代。
[0094] 如本说明书中所使用，除非指定，否则取代基的连接点可来自取代基的任一适宜位置。例如，哌啶基可为哌啶-1-基(通过哌啶基的N原子连接)、哌啶-2-基(通过哌啶基的2位处的C原子连接)、哌啶-3-基(通过哌啶基的3位处的C原子连接)或哌啶-4-基(通过哌啶基的4位处的C原子连接)。对于另一实例，吡啶基(pyridinyl或pyridyl)可为2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
[0095] 如本说明书中所使用，取代基的连接点可被指定以指明取代基连接至另一部分的位置。例如，“(C3-7环烷基)-C1-2烷基-”意指连接点出现在“(C3-7环烷基)-C1-2烷基-”的“C1-2烷基”部分处。对于另一实例，“(C6-10芳基)-C1-2烷基-”还意指连接点出现在“(C6-10芳基)-C1-2烷基-”的“C1-2烷基”部分处。
[0096] 如本说明书中所用，当与取代基的键合显示穿过环(或连接环中两个原子的键)时，该取代基可键合至该环中可取代的任何成环原子(即除非另有说明或从上下文中暗示，2 1
否则与一个或多个氢原子键合)。例如，如下面的式M-1所示，R可以与带有氢原子的环A(例如，氮或碳)的任何成环原子键合(例如，NH或CH2)。对于另一个例子，如下面的部分M-1c所示，R2C可以与四氢吡喃环的任何成环原子键合，该原子可以取代(即四氢吡喃环的-CH2-CH2-CH2-基团的碳原子之一)；但不在部分M-1c的哌啶环上，因为键不会与哌啶环交叉。对于另一个例子，如M-100的结构所示，R55可以与(NH)的氮原子或碳原子之一键合。
否则与一个或多个氢原子键合)。例如，如下面的式M-1所示，R可以与带有氢原子的环A(例如，氮或碳)的任何成环原子键合(例如，NH或CH2)。对于另一个例子，如下面的部分M-1c所示，R2C可以与四氢吡喃环的任何成环原子键合，该原子可以取代(即四氢吡喃环的-CH2-CH2-CH2-基团的碳原子之一)；但不在部分M-1c的哌啶环上，因为键不会与哌啶环交叉。对于另一个例子，如M-100的结构所示，R55可以与(NH)的氮原子或碳原子之一键合。
[0097]
[0098] 当所描述的取代或任选被取代的部分没有表明通过该部分与取代基键合的原子时，取代基可以通过该部分中的任何适当原子键合。例如，在取代的芳基烷基中，芳基烷基上的取代基[例如，(C6-10芳基)-C1-4烷基-]可以键合至烷基部分或芳基烷基的芳基上的任何碳原子上。只有当这种组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
[0099] 如上所述，式I化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在，例如式I化合物的酸加成盐和/或碱加成盐。除非另有说明，否则如本说明书中所用，短语“药学上可接受的盐”包括可存在于式I化合物中的酸加成盐或碱盐。
[0100] 式I化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱盐。
[0101] 适宜酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环氨酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐。
[0103] 还可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。
[0104] 关于适宜盐的综述，参见“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，2002)。本领域技术人员已知制备式I化合物的药学上可接受的盐的方法。
[0105] 如本说明书中所使用，术语“式I”或者“式I或其药学上可接受的盐”定义为包括式I化合物或其药学盐的所有形式，包括其水合物、溶剂合物、异构体(包括例如旋转立体异构体)、结晶及非结晶形式、同晶型体、多晶型物、代谢物及前药。
[0106] 如本领域技术人员所已知，胺化合物(即包含一个或多个氮原子的那些)，例如叔100 200 300 +
胺可形成N-氧化物(亦称为胺氧化物或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R )(R )(R )N -O-，其中母体胺(R100)(R200)(R300)N可为例如叔胺(例如，R100、R200、R300各自独立地为烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基等)、杂环或杂芳族胺[举例而言，(R100)(R200)(R300)N一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯烷、1-苄基吡咯烷或吡啶]。举例而言，亚胺氮(特别是杂环或杂芳族亚胺氮)或吡啶型氮 原子[例如，吡啶、哒嗪或吡嗪中的氮原子]可发生N-氧化以形成包
含基团 的N-氧化物。因此，包含一个或多个氮原子(例如，亚胺氮原子)的本发明化合物可能够形成其N-氧化物(例如，单-N-氧化物、双-N-氧化物或多-N-氧化物或其混合物，其取决于适于形成稳定N-氧化物的氮原子数)。
胺可形成N-氧化物(亦称为胺氧化物或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R )(R )(R )N -O-，其中母体胺(R100)(R200)(R300)N可为例如叔胺(例如，R100、R200、R300各自独立地为烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基等)、杂环或杂芳族胺[举例而言，(R100)(R200)(R300)N一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯烷、1-苄基吡咯烷或吡啶]。举例而言，亚胺氮(特别是杂环或杂芳族亚胺氮)或吡啶型氮 原子[例如，吡啶、哒嗪或吡嗪中的氮原子]可发生N-氧化以形成包
含基团 的N-氧化物。因此，包含一个或多个氮原子(例如，亚胺氮原子)的本发明化合物可能够形成其N-氧化物(例如，单-N-氧化物、双-N-氧化物或多-N-氧化物或其混合物，其取决于适于形成稳定N-氧化物的氮原子数)。
[0107] 如本说明书中所使用，术语“N-氧化物”是指本说明书中所述胺化合物(例如，包含一个或多个亚胺氮原子的化合物)的所有可能且特别是所有稳定的N-氧化物形式，例如单-N-氧化物(当胺化合物的一个以上氮原子可形成单-N-氧化物时，包括不同异构体)或多-N-氧化物(例如，双-N-氧化物)或其任一比率的混合物。
[0108] 本说明书中所述式I化合物及其盐进一步包括其N-氧化物。
[0109] 在下文的描述中，除非另外指定，否则式I化合物(或本发明化合物)包括化合物的盐及化合物或盐的N-氧化物。
[0110] 如本领域技术人员还已知，叔胺化合物(即包含一个或多个叔胺氮原子的那些)可形成季铵盐。在下文的描述中，除非另外指定，否则式I化合物(或本发明化合物)还包括其季铵盐。
[0111] 式I化合物可以完全无定形至完全结晶之间的连续固体状态存在。术语“无定形”是指一种状态，其中材料在分子水平上无长程有序，且根据温度可呈现固体或液体的物理性质。通常，这样的材料不产生特征性X射线衍射图谱，且其在展现固体性质时在形式上更多描述为液体。在加热后会发生自表观固体至具有液体性质的材料的变化，其特征在于状态的变化，通常为二级变化(“玻璃转变”)。术语“结晶”是指一种固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构且产生具有界定峰的特征性X射线衍射图谱。在充分加热时，这样的材料还会展现液体性质，但自固体至液体的变化的特征在于相变化，典型地为一级变化(“熔点”)。
[0112] 式I化合物可以非溶剂化及溶剂化形式存在。当溶剂或水紧密结合时，配合物会具有独立于湿度的定义明确的化学计量学。然而，当溶剂或水弱结合时(如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中)时，水/溶剂含量会取决于湿度及干燥条件。在这样的情形下，非化学计量学会是常规的。
[0113] 式I化合物可以笼形包合物或其他配合物(例如，共晶体)的形式存在。本发明范围包括配合物，例如笼形包合物、药物-宿主包合配合物，其中药物及宿主以化学计量或非化学计量量存在。还包括含有两种或更多种有机和/或无机组份的式I化合物的配合物，这样的组份可为化学计量量或非化学计量量。所得配合物可被离子化、部分离子化或未离子化。共晶体典型地定义为通过非共价相互作用结合至一起的中性分子组分的结晶配合物，但还可为中性分子与盐的配合物。共晶体可通过熔化结晶、通过自溶剂重结晶或通过以物理方式一起碾磨组份制得；参见O.Almarsson和M.J.Zaworotko，Chem.Commun.2004，17，1889-
1896。关于多组份配合物的一般综述，参见J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.1975，64，1269-
1288。
1896。关于多组份配合物的一般综述，参见J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.1975，64，1269-
1288。
[0114] 当经受适宜条件时，本发明化合物还可以液晶态(液晶或液晶体)存在。液晶态为真正结晶状态与真正液体状态(熔体或溶液)之间的中间体。将源于温度变化的介晶性描述为“向温性”且将源于添加第二组份(例如，水或另一溶剂)的描述为“溶致性”。将可能形成溶致性液晶相的化合物描述为“两亲性”，且是由具有离子型(例如，-COO-Na+、-COO-K+或-SO3-Na+)或非离子型(例如，-N-N+(CH3)3)极性首基的分子组成。关于更多信息，参见Crystals and the Polarizing Microscope by N.H.Hartshorne和A.Stuart，第4版(Edward Arnold，1970)。
[0115] 本发明还涉及式I化合物的前药。因此，可本身具有较小或并无药理学活性的式I化合物的某些衍生物可在给药身体中或身体上时例如通过水解裂解转化成具有期望活性的式I化合物。这样的衍生物称为“前药”。关于前药使用的其他信息可以在如下文献中找到：Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)。
[0116] 可以例如通过使用本领域技术人员称为“前体部分”的某些部分代替存在于式I化合物中的适当官能团来制备本发明的前药，如例如以下文献中所描述：：Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier，1985)或Prodrugs：Challenges和Reward，2007版，Valentino Stella，Ronald Borchardt，Michael Hageman，Reza Oliyai，Hans Maag，Jefferson Tilley编辑，134-175页(Springer，2007)。
[0117] 此外，某些式I化合物可本身用作其他式I化合物的前药。
[0118] 本发明范围还包括式I化合物的代谢物，即在施用药物后于体内形成的化合物。
[0119] 式I化合物包括所有立体异构体及互变异构体。式I的立体异构体包括式I化合物(包括表现一种以上异构现象的化合物)的顺式及反式异构体、光学异构体(例如，R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体及构象异构体及其混合物(例如，外消旋体及非对映异构体对)。还包括平衡离子为光学活性的酸加成或碱加成盐(例如，D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋体(例如，DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)。
[0120] 在一些实施方案中，所述式I化合物(包括其盐)可具有不对称碳原子。可在本说明书中使用实线(——)、波浪线 实楔形 或虚楔形 绘示式I化合物的碳-碳键。使用实线绘示至不对称碳原子的键意欲表明包含该碳原子处的所有可能立体异构体(例如，特定对映异构体、外消旋混合物等)。使用实楔形或虚楔形绘至不对称碳原子的键意欲表明仅意欲包括所示立体异构体。使用波浪线绘至不对称碳原子的键意欲表明立体化学未知(除非另外指定)。式I化合物可含有一个以上不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线绘至不对称碳原子的键意欲表明意欲包括所有可能立体异构体。举例而言，除非另外陈述，否则预计式I化合物可以对映异构体及非对映异构体或外消旋物及其混合物的形式存在。在式I化合物中使用实线绘至一个或多个不对称碳原子的键且在同一化合物中使用实楔形或虚楔形绘至其他不对称碳原子的键意欲表明存在非对映异构体混合物。
[0121] 在一些实施方案中，所述式I化合物可以阻转异构体(例如，一种或多种阻转对映异构体)形式存在和/或分离。本领域技术人员将认识到，阻转异构现象可存在于具有两个或更多个芳族环(例如，通过单键连接的两个芳族环)的化合物中。例如参见Freedman，T.B.等人，Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism.Chirality 2003，15，743–758；以及Bringmann，G.等人，Atroposelective的合成Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew.Chem.，Int.Ed.2005，44，5384–5427。
[0122] 当任一外消旋体结晶时，可产生不同类型的晶体。一种类型为产生以等摩尔量含有两种对映异构体的一种均质晶体形式的外消旋化合物(真正外消旋体)。另一类型以相等或不同摩尔量产生两种晶体形式(各自包括单一对映异构体)的外消旋混合物或晶团。
[0123] 式I化合物可表现互变异构现象及结构异构现象。例如，式I化合物可以数种互变异构体形式(包括烯醇及亚胺形式、酰胺及亚胺酸形式以及酮及烯胺形式)及几何异构体及其混合物存在。所有这样的互变异构体形式皆包括于式I化合物的范围内。互变异构体可以溶液中的互变异构体组的混合物形式存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占主导地位。尽管可能描述一种互变异构体，但本发明包括式I化合物的所有互变异构体。举例而言，在公开下列两种互变异构体(其中R可为例如进一步被取代的苯基)中之一时，本领域技术人员易于认识到另一互变异构体。
[0124]
[0125] 本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式I化合物或其盐，其中一个或多个原子由具有相同原子数但具有与在自然界中占主导地位的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子替代。
[0126] 适于掺入本发明化合物中的同位素实例包括：氢的同位素(例如，2H及3H)、碳的同位素(例如，11C、13C及14C)、氯的同位素(例如，36Cl)、氟的同位素(例如，18F)、碘的同位素(例如，123I及125I)、氮的同位素(例如，13N及15N)、氧的同位素(例如，15O、17O及18O)、磷的同位素(例如，32P)及硫的同位素(例如，35S)。
[0127] 某些同位素标记的式I化合物(例如，掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于此目的。
[0130] 同位素标记的式I化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或可通过与描述于随附实施例及制备中类似的方法使用适当经同位素标记的试剂替代先前采用的未经标记试剂来制备。
[0131] 本发明还提供包含新颖式I化合物的组合物(例如，药物组合物)。因此，在一个实施方案中，本发明提供包含(治疗有效量的)新颖式I化合物或其药学上可接受的盐且任选地包含药学上可接受的载体的药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供包含(治疗有效量的)式I化合物或其药学上可接受的盐、任选地包含药学上可接受的载体及任选存在的至少一种额外医学或药学药剂(例如，下文所描述的抗精神病药或抗精神分裂症药)的药物组合物。在一个实施方案中，所述额外医学或药学药剂为如下文所描述的抗精神分裂症药。
[0132] 所述药学上可接受的载体可包括任意常规药物载体或赋形剂。适宜药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水及各种有机溶剂(例如，水合物及溶剂合物)。如果期望，则药物组合物可含有其他成份，例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药而言，含有各种赋形剂(例如，柠檬酸)的片剂可与各种崩解剂(例如，淀粉、海藻酸及某些复合硅酸盐)及粘合剂(例如，蔗糖、明胶及阿拉伯胶)一起采用。另外，润滑剂(例如，硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉)通常可用于压片目的。类似类型的固体组合物还可在软及硬的填充明胶胶囊中使用。因此，这样的材料的非限制性实例包括乳糖(乳糖或奶糖)及高分子量聚乙二醇。在对于口服给药期望水性混悬剂或酏剂时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料及(若期望)乳化剂或助悬剂以及与稀释剂(例如，水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)一起组合。
[0133] 药物组合物可以例如为适于口服给药(例如，片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、持续释放制剂、溶液剂或混悬剂)、肠胃外注射(例如，无菌溶液剂、混悬剂或乳剂)、局部施用(例如，软膏剂或霜剂)或直肠施用(例如，栓剂)的形式。
[0134] 示例性肠胃外施用形式包括活性化合物于无菌水溶液(例如，丙二醇或右旋糖水溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果期望，则这样的剂型可适宜地进行缓冲。
[0135] 药物组合物可呈适于单次施用确切剂量的单位剂型形式。本领域技术人员会认识到，组合物可以亚治疗剂量进行配制，从而预想到多个剂量。
[0136] 在一实施方案中，组合物包含治疗有效量的式I化合物或其盐及药学上可接受的载体。
[0137] 式I化合物(包括其盐)为MAGL抑制剂。在一些实施方案中，通过下文所描述的实施例AA中的方法测定，所述式I化合物(或其代谢物)的IC50小于约10μM、5μM、2μM、1μM、500nM、200nM、100nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM、5nM、2nM或1nM。
[0138] 可通过使得能够将化合物递送至作用位点的任意方法来施用式I化合物(包括其盐)。这样的方法包括例如经肠途径(例如，口服途径、含服途径、唇下途径、舌下途径)、口服途径、鼻内途径、吸入途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、鞘内途径、硬膜外途径、大脑内途径、脑室内途径、局部及直肠施用。
[0139] 在本发明的一实施方案中，式I化合物可通过肠胃外注射途径(例如，静脉内注射途径)施用/发挥效应。
[0140] 在本发明的一个实施方案中，式I化合物可通过口服途径施用/发挥效应。
[0141] 可对剂量方案进行调节以获得最佳期望反应。例如，可给药快速灌注剂，可随时间给药数个分次剂量或可根据治疗状况紧急程度所指示按比例减少或增加剂量。以剂量单位形式来配制肠胃外组合物可有利于方便给药及达成剂量一致性。本说明书中所用剂量单位形式是指适于作为单位剂量供要治疗的哺乳动物个体使用的物理离散单位；各单位含有经计算可产生期望治疗效应的预定量活性化合物与所需药物载体。本发明的剂量单位形式的规格取决于各种因素，例如治疗剂的独特特性及要达到的特定治疗性或预防性效应。在本发明的一个实施方案中，式I化合物可用于治疗人类。
[0142] 应注意，剂量值可随要缓解病况的类型及严重程度而变化，且可包含单一个或多个剂量。应进一步理解：就任一特定个体而言，应根据个体需要及施用组合物或监督组合物施用的个人的专业判断随时调整具体剂量方案，且本说明书中所陈述剂量范围仅为举例说明且不是意欲限制所要求保护的组合物的范围或实践。例如，可基于药物代谢动力学或药效学参数(其可包括临床效应，例如毒性效应和/或实验室值)来调节剂量。因此，本发明涵盖患者内剂量递增，如由本领域技术人员所测定。测定用于施用化疗剂的适当剂量及方案在相关技术中已众所周知且应理解在提供本说明书中所公开的教导后其由本领域技术人员所熟知。
[0143] 所施用式I化合物的量可取决于所治疗个体、病症或病况的严重程度、施用速率、化合物的处置及处方医师的决定。通常，有效剂量范围是约0.0001至约50毫克/千克体重/天，例如约0.01至约10毫克/千克/天，其以单一剂量或分开剂量施用。对于70kg的人类而言，此可总计为约0.007至约3500毫克/天，例如约0.7至约700毫克/天。在一些情形下，低于上述范围下限的剂量水平可能远远足够，而在其他情形下可采用更大剂量而不会造成任何有害副作用，只要首先将这样的较大剂量分为数个小剂量经全天施用即可。
[0144] 如本说明书中所使用，术语“组合疗法”是指依次或同时与至少一种另外的药剂(例如，抗精神分裂症药)一起施用式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0145] 本发明包括式I化合物(包括其盐)及一种或多种其他药学活性剂的组合的用途。如果施用活性剂的组合，则其可依次或同时以单独剂型或组合于单一剂型中来施用。因此，本发明还包括，药物组合物，其包含一定量的：(a)第一药剂，其包含式I化合物(包括其药学上可接受的盐)；(b)第二药学活性剂；及(c)药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
[0146] 根据被治疗的疾病、病症或病况，可选择各种药学活性剂与式I化合物联合使用。可与本发明组合物组合使用的药学活性剂包括(但不限于)：
[0147] (i)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如盐酸多奈哌齐(ARICEPT,MEMAC)；或腺苷A2A受体拮抗剂，例如普瑞丁奈(SCH420814)或SCH412348；
[0148] (ii)淀粉样蛋白-β(或其片段)，例如与pan HLA DR结合表位(PADRE)缀合的Aβ1-15及ACC-001(Elan/Wyeth)；
[0149] (iii)淀粉样蛋白-β(或其片段)抗体，例如巴匹珠单抗(亦称为AAB-001)及AAB-002(Wyeth/Elan)；
[0150] (iv)淀粉样蛋白降低或抑制剂(包括减少淀粉样蛋白产生、蓄积及纤维化的那些)，例如初乳肽(colostrinin)及比斯诺西林(bisnorcymserine)(亦称为BNC)；
[0151] (v)α-肾上腺素受体激动剂，例如可乐定(CATAPRES)；
[0152] (vi)β-肾上腺素受体阻断剂(β阻断剂)，例如卡替洛尔；
[0153] (vii)抗胆碱药，例如阿米替林(ELAVIL，ENDEP)；
[0154] (viii)抗惊厥药，例如卡马西平(TEGRETOL，CARBATROL)；
[0155] (ix)抗精神病药，例如鲁拉西酮(亦称为SM-13496；Dainippon Sumitomo)；
[0156] (x)钙通道阻断剂，例如尼伐地平(ESCOR，NIVADIL)；
[0157] (xi)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如托卡朋(TASMAR)；
[0158] (xii)中枢神经系统兴奋剂，例如咖啡因；
[0159] (xiii)皮质类固醇，例如泼尼松(STERAPRED，DELTASONE)；
[0160] (xiv)多巴胺受体激动剂，例如阿扑吗啡(APOKYN)；
[0161] (xv)多巴胺受体拮抗剂，例如丁苯那嗪(NITOMAN、XENAZINE、多巴胺D2拮抗剂(例如，喹硫平))；
[0162] (xvi)多巴胺再摄取抑制剂，例如马来酸诺米芬辛(MERITAL)；
[0163] (xvii)γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，例如巴氯芬(LIORESAL，KEMSTRO)；
[0164] (xviii)组胺3(H3)拮抗剂，例如茨罗喜凡(ciproxifan)；
[0165] (xix)免疫调节剂，例如格拉默醋酸盐(亦称为共聚物-1；COPAXONE)；
[0166] (xx)免疫抑制剂，例如甲氨蝶呤(TREXALL，RHEUMATREX)；
[0167] (xxi)干扰素，包括干扰素β-1a(AVONEX,REBIF)及干扰素β-1b(BETASERON，BETAFERON)；
[0168] (xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，其单独存在或与DOPA脱羧酶抑制剂(例如，卡比多巴(SINEMET,CARBILEV,PARCOPA))组合；
[0169] (xxiii)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚(NAMENDA，AXURA，EBIXA)；
[0170] (xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如司来吉兰(EMSAM)；
[0171] (xxv)毒蕈碱性受体(特别是M1或M4亚型)激动剂，例如氯贝胆碱(DUVOID，URECHOLINE)；
[0172] (xxvi)神经保护性药物，例如2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-酮肟；
[0173] (xxvii)烟碱性受体激动剂，例如地棘蛙素；
[0174] (xxviii)去甲肾上腺素(正肾上腺素)再摄取抑制剂，例如阿托莫西汀(STRATTERA)；
[0175] (xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如PDE9抑制剂，例如BAY73-6691(BayerAG)及PDE10(例如，PDE10A)抑制剂，例如罂粟碱；
[0176] (xxx)其他PDE抑制剂，包括(a)PDE1抑制剂(例如，长春西汀)，(b)PDE2抑制剂(例如，赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c)PDE4抑制剂(例如，咯利普兰)，及(d)PDE5抑制剂(例如，西地那非(VIAGRA，REVATIO))；
[0177] (xxxi)喹啉类，例如奎宁(包括其盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐及葡萄糖酸盐)
[0178] (xxxii)β-分泌酶抑制剂，例如WY-25105；
[0179] (xxxiii)γ-分泌酶抑制剂，例如LY-411575(Lilly)；
[0180] (xxxiv)5-羟色胺(5-羟基色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂，例如螺哌隆；
[0181] (xxxv)5-羟色胺(5-羟基色胺)4(5-HT4)受体激动剂，例如PRX-03140(Epix)；
[0182] (xxxvi)5-羟色胺(5-羟基色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂，例如米安色林(TORVOL，BOLVIDON，NORVAL)；
[0183] (xxxvii)5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，例如阿拉丙酯、西酞普兰(CELEXA，CIPRAMIL)；
[0184] (xxxviii)营养因子，例如神经生长因子(NGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神经营养因子-3(NT-3)、促心肌素-1、脑源神经营养因子(BDNF)、神经鞘胚素、镍纹蛋白及神经胶质源神经营养因子(GDNF)及刺激营养因子的产生的药剂(例如，丙戊茶碱)；
[0185] (xxxix)抗出血(即止血)药，例如利伐沙班或阿哌沙班；
[0186] 等等。
[0187] 式I化合物(包括其盐)任选地与另一种活性剂组合使用。这样的活性剂可为例如非典型抗精神病药或抗帕金森病药或抗阿尔茨海默病药。因此，本发明的另一实施方案提供治疗哺乳动物的MAGL介导的疾病或病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的式I化合物(包括其药学上可接受的盐)且进一步包括施用另一种活性剂。
[0188] 如本说明书中所使用，术语“另一种活性剂”是指除式I化合物(包括或其药学上可接受的盐)可用于治疗个体病症的任意治疗剂。其他治疗剂的实例包括抗抑郁药、抗精神病药(例如，抗精神分裂症药)、抗疼痛药、抗帕金森病药、抗LID(左旋多巴诱导的运动障碍)药、抗阿尔茨海默病药、抗焦虑药及抗出血药。可与本发明化合物组合使用的特定种类的抗抑郁药的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺受体拮抗剂及非典型性抗抑郁药。适宜去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环及仲胺三环。适宜叔胺三环及仲胺三环的实例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明、度硫平、布替林、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明及马普替林。适宜选择性
5-羟色胺再摄取抑制剂的实例包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀及舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼、苯乙肼(phenelzine)及反苯环丙胺(tranylcyclopramine)。单胺氧化酶的适宜可逆抑制剂的实例包括吗氯贝胺。本发明所使用的适宜5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂的实例包括文拉法辛。适宜非典型性抗抑郁药的实例包括安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮及维洛沙秦。抗阿尔茨海默病药的实例包括地美邦(Dimebon)、NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚)及胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈派齐及加兰他敏)。可与本发明化合物组合使用的适宜种类的抗焦虑药的实例包括苯并二氮 及5-羟色胺1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂、特别是5-HT1A部分激动剂及促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。适宜苯并二氮 包括阿普唑仑、氯氮 、氯硝西泮、氯胺丁酯、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮及普拉西泮。适宜5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括丁螺酮、氟辛克生、吉哌隆及伊茨匹隆。适宜非典型抗精神病药包括帕利哌酮、联苯芦诺、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、奥氮平及喹硫平。适宜尼古丁乙酰胆碱激动剂包括异丙克兰、伐尼克兰及MEM3454。抗疼痛药包括普瑞巴林、加巴喷丁、可乐定、新斯的明、巴氯芬、咪达唑仑、氯胺酮及齐考诺肽。适宜抗帕金森病药的实例包括L-DOPA(或其甲酯或乙酯)、DOPA脱羧酶抑制剂(例如，卡比多巴(SINEMET，CARBILEV，PARCOPA)、腺苷A2A受体拮抗剂[例如，普瑞丁奈(SCH420814)或SCH412348]、苄丝肼(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克立新或间-羟基苄基肼)、多巴胺激动剂[例如，阿扑吗啡(APOKYN)、溴隐亭(PARLODEL)、卡麦角林(DOSTINEX)、地赖喜定(dihydrexidine)、双氢麦角隐亭、非诺多泮(CORLOPAM)、利舒脲(DOPERGIN)、培高莱(PERMAX)、吡贝地尔(TRIVASTAL，TRASTAL)、普拉克索(MIRAPEX)、喹吡罗、罗匹尼罗(REQUIP)、罗替高汀(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)及沙立佐坦]、单胺氧化酶(MAO)抑制剂[例如，司来吉兰(EMSAM)、盐酸司来吉兰(L-地普雷尼尔、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司来吉兰(dimethylselegilene)、溴法罗明、苯乙肼(NARDIL)、反苯环丙胺
(PARNATE)、吗氯贝胺(AURORIX，MANERIX)、贝氟沙通、沙非胺、异卡波肼(MARPLAN)、尼亚拉胺(NIAMID)、雷沙吉兰(AZILECT)、异丙异烟肼(MARSILID，IPROZID，IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、异丙氯肼、托洛沙酮(HUMORYL，PERENUM)、二苯美伦、去氧鸭嘴花碱(desoxypeganine)、哈尔明(亦称为南美卡皮根碱或巴纳斯特(banasterine))、哈马灵、利奈唑胺(ZYVOX，ZYVOXID)及帕吉林(EUDATIN，SUPIRDYL)]、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂[例如，托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(COMTAN)及托酚酮]、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂[例如，金刚烷胺(SYMMETREL)]、抗副交感神经剂[例如，阿米替林(ELAVIL，ENDEP)、布替林、苯扎托品甲磺酸盐(COGENTIN)、苯海索(ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奥芬那君(NORFLEX)、莨菪碱、阿托品(ATROPEN)、东莨菪碱(TRANSDERM-SCOP)、溴化甲基东莨菪碱(PARMINE)、双环维林(BENTYL，BYCLOMINE，DIBENT，DILOMINE)、托特罗定(DETROL)、奥昔布宁(DITROPAN，LYRINELXL，OXYTROL)、喷噻溴铵、丙胺太林(PRO-BANTHINE)、赛克力嗪、丙米嗪盐酸盐(TOFRANIL)、马来酸丙米嗪(SURMONTIL)、洛非帕明、地昔帕明(NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN，ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)及格隆溴铵(ROBINUL)]或其组合。抗精神分裂症药的实例包括齐拉西酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林或伊洛哌酮。一些其他“另一种活性剂”实例包括卡巴拉汀(Exelon)、氯氮平、左旋多巴、罗替高汀、安理申、哌甲酯、美金刚、米那普仑、胍法辛、安非他酮及阿托莫西汀。抗出血药(包括(例如，凝血因子、活化剂或稳定剂)的实例包括Xa因子抑制剂(例如，利伐沙班或阿哌沙班)及重组凝血因子VIIa(例如， )。
5-羟色胺再摄取抑制剂的实例包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀及舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼、苯乙肼(phenelzine)及反苯环丙胺(tranylcyclopramine)。单胺氧化酶的适宜可逆抑制剂的实例包括吗氯贝胺。本发明所使用的适宜5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂的实例包括文拉法辛。适宜非典型性抗抑郁药的实例包括安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮及维洛沙秦。抗阿尔茨海默病药的实例包括地美邦(Dimebon)、NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚)及胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈派齐及加兰他敏)。可与本发明化合物组合使用的适宜种类的抗焦虑药的实例包括苯并二氮 及5-羟色胺1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂、特别是5-HT1A部分激动剂及促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。适宜苯并二氮 包括阿普唑仑、氯氮 、氯硝西泮、氯胺丁酯、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮及普拉西泮。适宜5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括丁螺酮、氟辛克生、吉哌隆及伊茨匹隆。适宜非典型抗精神病药包括帕利哌酮、联苯芦诺、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、奥氮平及喹硫平。适宜尼古丁乙酰胆碱激动剂包括异丙克兰、伐尼克兰及MEM3454。抗疼痛药包括普瑞巴林、加巴喷丁、可乐定、新斯的明、巴氯芬、咪达唑仑、氯胺酮及齐考诺肽。适宜抗帕金森病药的实例包括L-DOPA(或其甲酯或乙酯)、DOPA脱羧酶抑制剂(例如，卡比多巴(SINEMET，CARBILEV，PARCOPA)、腺苷A2A受体拮抗剂[例如，普瑞丁奈(SCH420814)或SCH412348]、苄丝肼(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克立新或间-羟基苄基肼)、多巴胺激动剂[例如，阿扑吗啡(APOKYN)、溴隐亭(PARLODEL)、卡麦角林(DOSTINEX)、地赖喜定(dihydrexidine)、双氢麦角隐亭、非诺多泮(CORLOPAM)、利舒脲(DOPERGIN)、培高莱(PERMAX)、吡贝地尔(TRIVASTAL，TRASTAL)、普拉克索(MIRAPEX)、喹吡罗、罗匹尼罗(REQUIP)、罗替高汀(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)及沙立佐坦]、单胺氧化酶(MAO)抑制剂[例如，司来吉兰(EMSAM)、盐酸司来吉兰(L-地普雷尼尔、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司来吉兰(dimethylselegilene)、溴法罗明、苯乙肼(NARDIL)、反苯环丙胺
(PARNATE)、吗氯贝胺(AURORIX，MANERIX)、贝氟沙通、沙非胺、异卡波肼(MARPLAN)、尼亚拉胺(NIAMID)、雷沙吉兰(AZILECT)、异丙异烟肼(MARSILID，IPROZID，IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、异丙氯肼、托洛沙酮(HUMORYL，PERENUM)、二苯美伦、去氧鸭嘴花碱(desoxypeganine)、哈尔明(亦称为南美卡皮根碱或巴纳斯特(banasterine))、哈马灵、利奈唑胺(ZYVOX，ZYVOXID)及帕吉林(EUDATIN，SUPIRDYL)]、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂[例如，托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(COMTAN)及托酚酮]、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂[例如，金刚烷胺(SYMMETREL)]、抗副交感神经剂[例如，阿米替林(ELAVIL，ENDEP)、布替林、苯扎托品甲磺酸盐(COGENTIN)、苯海索(ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奥芬那君(NORFLEX)、莨菪碱、阿托品(ATROPEN)、东莨菪碱(TRANSDERM-SCOP)、溴化甲基东莨菪碱(PARMINE)、双环维林(BENTYL，BYCLOMINE，DIBENT，DILOMINE)、托特罗定(DETROL)、奥昔布宁(DITROPAN，LYRINELXL，OXYTROL)、喷噻溴铵、丙胺太林(PRO-BANTHINE)、赛克力嗪、丙米嗪盐酸盐(TOFRANIL)、马来酸丙米嗪(SURMONTIL)、洛非帕明、地昔帕明(NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN，ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)及格隆溴铵(ROBINUL)]或其组合。抗精神分裂症药的实例包括齐拉西酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林或伊洛哌酮。一些其他“另一种活性剂”实例包括卡巴拉汀(Exelon)、氯氮平、左旋多巴、罗替高汀、安理申、哌甲酯、美金刚、米那普仑、胍法辛、安非他酮及阿托莫西汀。抗出血药(包括(例如，凝血因子、活化剂或稳定剂)的实例包括Xa因子抑制剂(例如，利伐沙班或阿哌沙班)及重组凝血因子VIIa(例如， )。
[0189] 如上所述，式I化合物或其盐可与本说明书中所述一种或多种其他抗阿尔茨海默病药联合使用。在使用组合疗法时，一种或多种其他抗阿尔茨海默病药可与本发明化合物顺序或同时施用。在一个实施方案中，将其他抗阿尔茨海默病药在施用本发明化合物之前施用至哺乳动物(例如，人类)。在另一个实施方案中，将其他抗阿尔茨海默病药在施用本发明化合物之后施用至哺乳动物。在另一个实施方案中，在施用本发明化合物(或其药学上可接受的盐)的同时将其他抗阿尔茨海默病药施用至哺乳动物(例如，人类)。
[0190] 本发明还提供药物组合物，其用于治疗哺乳动物(包括人类)的炎性病症(例如，神经炎症)，所述药物组合物包含一定量的如上文所定义的式I化合物(包括其盐)(包含所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物及多晶型物)与一种或多种(例如，一至三种)抗炎药的组合，其中所述量的活性剂及组合(在作为整体时)可治疗有效地用于治疗炎性病症。
[0191] 本发明还提供药物组合物，其用于治疗哺乳动物(包含人类)的MAGL介导的疾病或病症，所述药物组合物包含一定量如上文所定义的式I化合物(包括其盐)(包括所述化合物或其盐的水合物、溶剂合物及多晶型物)与一种或多种(例如，一至三种)用于治疗MAGL介导的疾病或病症的其他药剂的组合，其中所述量的活性剂及组合(在作为整体时)可治疗有效地用于治疗MAGL介导的疾病或病症。
[0192] 应理解，上文所绘示的式I化合物并不限于所示的特定立体异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)，而且包括所有立体异构体及其混合物。
[0193] 发明详述
[0194] 可使用已知有机合成技术来制备本发明化合物(包括化合物的盐)且可根据诸多可能合成方案中的任一个来合成。可在适宜溶剂中实施用于制备本发明化合物的反应，有机合成技术人员可易于选择这样的适宜溶剂。适宜溶剂可在实施反应的温度(例如，可介于溶剂冷冻温度至溶剂沸腾温度之间的温度)下与原料(反应物)、中间体或产物实质上并无反应性。可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中实施给定反应。根据特定反应步骤，本领域技术人员可选择用于特定反应步骤的适宜溶剂。
[0195] 本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护及脱保护。保护及脱保护的需要及适当保护基的选择可易于由本领域技术人员来确定。保护基的化学可在，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)中找到，通过引用将该文献的全部内容并入本说明书。
[0196] 可根据本领域已知的任一适宜方法来监测反应。例如，可通过光谱方式(例如，核磁共振光谱(例如，1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如，UV-可见)、质谱法或通过色谱方法(例如，高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))监测产物形成。
[0197] 可根据下列反应方案及随附论述来制备式I化合物及其中间体。除非另外说明，否则反应方案及后续论述中的R1、R2、R2A、RS、R3、R4、R5、环A1、n1和结构式I(包括，例如I-1、I-2、I-3)如上文所定义。一般而言，可通过包括类似于化学领域中已知方法的方法、特别根据本说明书中所含的描述来制备本发明化合物。提供制备本发明化合物及其中间体的某些方法作为本发明的其他特性且通过下列反应方案进行说明。其他方法描述于实验部分中。本说明书中所提供的反应方案及实施例(包括相应描述)仅用于示例且并不意欲限制本发明范围。
[0198] 方案1涉及式I化合物的合成。式1-3的化合物[其中Pg1为醇保护基，例如对-甲氧基苄基(PMB)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)]可以通过使用本领域技术人员众所周知的氨基甲酸酯形成的标准方法[例如，在光气、三光气或适当活化的碳酸酯试剂存在下，例如双(五氟苯基)碳酸酯或N,N’-碳酸二琥珀酰亚胺酯]使式1-1的胺与式1-2的化合物反应进行制备。氨酸甲酸酯形成可以在碱(例如，三乙胺或hunigs碱)存在下进行。或者，式1-3的化合物可以通过在碱例如三甲胺存在下、中适合的疏质子溶剂例如乙腈中使式1-1的胺与式1-2a的化合物反应得到[其中Lg1为离去基，例如五氟苯氧基]。式1-1的胺可以商购、通过本说明书中所述方法合成得到或通过本领域技术人员众所周知的其它方法制备。式1-4的化合物可以通过使用适合的条件使式1-3的化合物脱保护得到，视Pg1基团选择而定。例如，如果Pg1为PMB或TBDMS，则可以使用用酸例如三氟乙酸在疏质子溶剂例如二氯甲烷存在下处理。式1-4的化合物(为式I的化合物，其中R1为H)可以任选地被转化成式I的化合物，其中R1不为H。例如式1-4的醇与二磷酰基四氯在适合的溶剂例如乙腈中反应得到式I的化合物或其盐，其中R1为–P(＝O)(OH)2。对于另一个实例，式1-4的醇与硫酸化试剂[例如，SO3、氨基磺
1
酸H2N-S(＝O)2(OH)、氯磺酸HO-S(＝O)2(Cl)]在适合的条件下反应可以得到其中R为-S(＝O)2(OH)的式I的化合物或其盐。
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酸H2N-S(＝O)2(OH)、氯磺酸HO-S(＝O)2(Cl)]在适合的条件下反应可以得到其中R为-S(＝O)2(OH)的式I的化合物或其盐。
[0199] 方案1
[0200]
[0201] 方案2涉及式2-3的化合物[其中Pg1为醇保护基，例如对-甲氧基苄基]和/或式2-4的化合物[其中Lg1为离去基，例如五氟苯氧基]的合成。关于方案2，式2-1的环氧化物与式2-2的醇在碱存在下(例如，氢氧化钠)在疏质子溶剂中(例如，THF或DMF)反应，得到式2-3的化合物，其可以用作方案1中的式1-2的化合物。式2-3的化合物随后可以被转化成式2-4的化合物，其中Lg1为离去基。例如，如果Lg1为五氟苯氧基，则使式2-3的化合物与化合物例如碳酸双(五氟苯基)酯在碱例如三甲胺存在下反应，得到式2-4的化合物。式2-4的化合物可以用作方案1中式1-2a的化合物。
[0202] 方案2
[0203]
[0204] 方案3涉及式3-5的化合物的合成[其中R2A例如为R5，例如1H-吡唑基或5元或6元杂芳基(例如，吡啶基)，其被0、1、2或3个取代基取代，该取代基各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基]。关于方案3，式3-1的胺可以在碱(例如，三甲胺)和适合的溶剂存在下进行与式3-2的化合物形成氨基甲酸酯(与式2-4的化合物相同)，得到式3-3的溴化物中间体。式3-3的溴化物中间体可以进一步进行转化，得到式3-4的溴化物化合物。例如，用1H-吡唑化合物(在1位上未被取代，但任选地在3位、4位和/或5位上被取代)在适合的碱存在下(例如，Cs2CO3)在溶剂例如二甲基甲酰胺中在升温下(例如，80℃)处理式3-3的溴化物中间体，得到式3-4的化合物，其中R2A为任选被取代的1H-吡唑-1-基。对于另一个实例，式3-4的化合物(其中R2A为R5，例如任选被取代的5元或6元杂芳基)可以通过下列方式进行制备：在60℃下，在惰性气体气氛中，在溶剂例如乙基吡啶中，使用催化剂系统，例如氯化镍(II)、1,2-二甲氧基乙烷、菲咯啉、四氟硼酸钠和镁粉使芳基-或杂芳基-卤(R5-X1，其中X1为卤素，例如Cl或Br)与式3-3的溴化物中间体偶联。
[0205] 或者，可以通过使芳基-或杂芳基-卤与硼酸酯化合物，例如式3-6的硼酸酯化合物(通过本领域技术人员众所周知的标准方法制备)反应得到式3-7的烯，随后将式3-7的烯还原成式3-4的化合物来制备式3-4的化合物。偶联的一些实例条件包括催化剂，例如[1,1'-双(二苯基磷酰基)二茂铁]二氯钯(II)，使用碱，例如氟化铯，在溶剂中，例如1,4-二 烷，在水存在下。式3-7的化合物的烯基的还原可以通过氢化进行，例如，在金属催化剂存在下的H2，例如披钯碳，在溶剂中，例如乙酸乙酯，得到式3-4的化合物。
[0206] 可以在适合的条件下使式3-4的化合物脱保护，得到式3-5的化合物，视Pg1的选择而定。例如，如果Pg1为对-甲氧基苄基，则脱保护可以通过用酸例如三氟乙酸处理进行；或者，通过在升温下用H2氢解式3-4的化合物并且使用催化剂例如披钯碳进行。
[0207] 方案3
[0208]
[0209] 方案4涉及式4-5的胺的制备，其可以用作方案1中式1-1的化合物。可以通过在催化剂例如二甲基氨基吡啶存在下，在适合的溶剂(例如，二氯甲烷)中用试剂例如甲苯磺酰氯处理使式4-1的化合物(其中Pg2为保护基，例如BOC)转化成式4-2的化合物[其中Lg2为离去基，例如甲苯磺酸酯]。可以通过在碱例如碳酸铯存在下，在疏质子溶剂中(例如，DMF)与式4-3的1H-吡唑化合物反应(在1位上未被取代，但任选地在3位、4位和/或5位上被取代；其中t1为0、1、2或3；且R30各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基)，将式4-2的化合物转化成式4-4的化合物。然后使式4-4的化合物脱保护，得到式4-5的胺化合物，视保护基Pg2的选择而定。例如，如果Pg2为BOC，则可以通过用三氟乙酸处理进行脱保护。
[0210] 方案4
[0211]
[0212] 方案5涉及被保护的胺中间体5-8的合成，其可以用作方案6中的式6-1的化合物。可以在适合的条件下将式5-1的化合物[其中Pg3为胺保护基，例如BOC]转化成式5-2的化合物，视选择的另一种胺保护基Pg4的性质而定。Pg4为另一种胺保护基，其可以以与Pg3正交方式被除去。例如，Pg4为Alloc，此时Pg3为BOC。用烷基卤5-3(其中R40为C1-4烷基，例如甲基；以及X2为Cl，Br或I)，例如MeI，在碱例如氢化钠存在下，在疏质子溶剂例如DMF中使式5-2的化合物烷基化，得到式5-4的化合物。可以在适合的条件下，例如使用试剂例如三氟乙酸[其中Pg3为BOC]除去Pg3，得到式5-5的化合物。可以通过使式5-5的化合物与式5-6的化合物(与式
2-4的化合物相同)在碱例如三甲胺存在下，在溶剂例如乙腈中反应形成氨基甲酸酯，得到
4 4 1
式5-7的化合物。根据保护基Pg 选择的不同，可以在适合的条件下除去Pg ，不影响Pg 。例如，如果Pg4为Alloc(且Pg1为PMB)，则可以用四(三苯膦)钯(0)在1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮存在下，在溶剂例如THF中处理式5-7的化合物，得到式5-8的化合物。
2-4的化合物相同)在碱例如三甲胺存在下，在溶剂例如乙腈中反应形成氨基甲酸酯，得到
4 4 1
式5-7的化合物。根据保护基Pg 选择的不同，可以在适合的条件下除去Pg ，不影响Pg 。例如，如果Pg4为Alloc(且Pg1为PMB)，则可以用四(三苯膦)钯(0)在1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮存在下，在溶剂例如THF中处理式5-7的化合物，得到式5-8的化合物。
[0213] 方案5
[0214]
[0215] 如方案6中所示，提供了用于制备式6-6或式6-7的化合物的方法(其中，例如，R41和42
R 各自可以为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基)。用式6-2的试剂(其中Lg3为离去基，例如氯化物)在碱例如hunig碱存在下使式6-1的化合物磺酰化，得到式6-3的磺酰胺。使用适合于保护基的方法使Pg1脱保护，得到式6-7的化合物。类似地，例如，使用标准偶联试剂例如HATU在有机碱(例如，二异丙基乙胺)存在下使式6-1的化合物
4 4
与式6-4的化合物[其中Lg为OH或离去基，例如氯化物]偶联，其中Lg为OH，得到式6-5的胺。
用于生成式6-5的化合物的可替代方法为用酰氯例如式6-4的化合物酰化，其中Lg4为卤化物，例如氯化物。在本领域技术人员公知的适合条件下从式6-5的化合物上除去保护基Pg1，得到式6-6的化合物。
R 各自可以为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基)。用式6-2的试剂(其中Lg3为离去基，例如氯化物)在碱例如hunig碱存在下使式6-1的化合物磺酰化，得到式6-3的磺酰胺。使用适合于保护基的方法使Pg1脱保护，得到式6-7的化合物。类似地，例如，使用标准偶联试剂例如HATU在有机碱(例如，二异丙基乙胺)存在下使式6-1的化合物
4 4
与式6-4的化合物[其中Lg为OH或离去基，例如氯化物]偶联，其中Lg为OH，得到式6-5的胺。
用于生成式6-5的化合物的可替代方法为用酰氯例如式6-4的化合物酰化，其中Lg4为卤化物，例如氯化物。在本领域技术人员公知的适合条件下从式6-5的化合物上除去保护基Pg1，得到式6-6的化合物。
[0216] 方案6
[0217]
[0218] 方案7涉及制备式7-4的胺的方法，其可以用作方案1中式1-1的化合物。用式7-2的1H-吡唑化合物(其在1位上未被取代，但任选地在3位、4位和/或5位上被取代；其中t1为0、
1、2或3；且R30各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基)在碱例如碳酸铯存在下，在溶剂例如DMF中，在适合的温度(例如，80℃)下处理式7-1的化合物[其中Pg5为胺保护基，例如BOC；Y1为离去基，例如Br、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；且m为1或2]，得到式7-3的化合物。使用标准条件裂解保护基Pg5，得到式7-4的胺。
1、2或3；且R30各自独立地选自-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基)在碱例如碳酸铯存在下，在溶剂例如DMF中，在适合的温度(例如，80℃)下处理式7-1的化合物[其中Pg5为胺保护基，例如BOC；Y1为离去基，例如Br、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；且m为1或2]，得到式7-3的化合物。使用标准条件裂解保护基Pg5，得到式7-4的胺。
[0219] 方案7
[0220]
[0221] 方案8涉及式化合物8-6的合成。可以通过使式8-1的化合物与式8-2的化合物[与式化合物2-4的相同，例如，其中Lg1为五氟苯氧基]在碱例如三甲胺存在下反应，制备式8-3的氨基甲酸酯。可以使用催化剂例如碘化镍和强碱例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠，在配体例如反式-2-氨基环己醇存在下使式8-4的硼酸[其中R47可以为，例如，任选被取代的芳基或杂芳基]与式8-3的溴化物偶联，得到式8-5的化合物。该反应可以在质子溶剂例如2-丙醇中，在升温(例如，约60℃)下进行。可以在适合的条件下通过用有机酸例如三氟乙酸处理，除去式8-5的化合物的保护基Pg1，形成式8-6的化合物，例如，其中Pg1为PMB。
[0222] 方案8
[0223]
[0224] 方案9涉及式9-7的化合物的制备。可以通过用强碱例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钾和三氟甲磺酸酯化试剂例如1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]-甲磺酰胺处理式9-1的酮[其中Pg4为胺保护基，例如BOC；且m为1或2]合成式9-2的化合物，其中-O-Z1为离去基，例如三氟甲磺酸酯基团(即Z1为-SO2CF3)。该反应可以在疏质子溶剂例如THF中，在适合的温度(例如，约-70℃)下进行。例如，可以通过经由使用适合的催化剂系统的钯催化的偶联与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷偶联将三氟甲磺酸酯例如式9-2中的三氟甲磺酸酯转化成硼酸酯例如式9-3的化合物中的硼酸酯。一些实例条件包括，用[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)催化剂和1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁配体在溶剂例如1,4-二 烷中，在适合的温度(例如，约80℃)下处理。可以使用钯催化的条件使式9-3的硼酸酯与式9-4的芳基溴化物或杂芳基溴化物[其中R47可以为，例如任选被取代的芳基或杂芳基；且X3为卤素，例如Br或Cl]偶联，得到式9-5的化合物。一些实例条件包括催化剂，例如[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与碱，例如氟化铯，在溶剂例如1,4-二 烷中，在水存在下。可以通过氢化，例如在1-6atm的H2气氛中，在金属催化剂例如披钯碳或阮内镍存在下，在质子溶剂例如MeOH或EtOH中进行式9-5的化合物的烯烃基团的还原，得到式9-6的化合物。可以通过标准方法使式9-6的化合物脱保护，视保护基而定。式9-7的化合物可以用作方案1中式1-1的化合物。
[0225] 方案9
[0226]
[0227] 方案10涉及式10-8的胺的制备，其可以用作方案1中式1-1的胺。可以通过用式10-3的烷基卤[其中X4为卤素，例如Cl、Br或I]，例如碘甲烷，在碱例如氢化钠存在下，在极性疏质子溶剂例如DMF中使式10-2的化合物烷基化得到式10-4的化合物[其中Pg5为胺保护基，例如Cbz且Pg6为任选可裂解的胺保护基，例如BOC]。可以使用本领域技术人员公知的方法除去Pg6。例如，然后用有机酸例如三氟乙酸在溶剂例如二氯甲烷中处理，其中Pg6为BOC，得到式10-5的胺。用式10-6的试剂(其中Lg5为离去基)，例如磺酰氯或活化磺酰化试剂基处理式10-5的胺，得到式10-7的磺酰胺。随后，可以使用本领域技术人员众所周知的方法除去Pg5。例如，如果Pg5为Cbz基团，则可以通过氢解将其裂解。
[0228] 方案10
[0229]
[0230] 方案11涉及式11-4的杂芳基醚或芳基醚的合成。式11-2的芳基醇或杂芳基醇与式11-1的醇的Mitsunobu反应得到式11-3的化合物(其中Pg7为胺保护基，例如BOC)。实例Mitsonobu条件包括偶氮二甲酸二异丙酯和三苯膦，在疏质子溶剂例如THF中，在室温下。用于制备式11-3的化合物的可替代方法包括使用钯催化剂和适合的配体，应用钯催化剂和适合的配体使式11-1的化合物与式11-2a的化合物[其中X5为离去基，例如卤化物，例如氯化物或溴化物]偶联。实例条件包括应用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和Josiphos配体，在碱例如碳酸铯存在下，在溶剂例如甲苯中，在升温(例如，80℃)下。用于制备式11-3的化合物的另一种方法包括在碱例如氢化钠存在下，在疏质子极性溶剂例如DMF中对式11-2a的化合物[其中X5为，例如溴化物或氟化物]进行卤化物置换。
[0231] 然后从化合物式11-3上除去Pg7，导致形成式11-4的化合物。
[0232] 方案11
[0233]
[0234] 可用于制备本发明化合物的其他原料及中间体可自化学供货商(例如，Sigma-Aldrich)获得或可根据化学领域中所描述的方法制得。
[0235] 本领域技术人员可认识到，在本说明书中所述的全部方案中，若在化合物结构的一部分(例如，取代基，例如R1、R2、RS、R2A、R3、R4、R5等)上存在官能(反应性)基团，则可在适当和/或期望时使用本领域技术人员熟知的方法进一步修饰。例如，可水解-CN基团以提供酰氨基团；可将羧酸转化成酰胺；可将羧酸转化成酯，继而可将酯还原成醇，继而可进一步修饰醇。对于另一实例，可将OH基团转化成较佳离去基团(例如，甲磺酸酯)，其继而适用于亲-核取代(例如，通过氰化物离子(CN))。对于另一实例，-S-可氧化至-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-。
对于又一实例，可通过氢化将不饱和键(例如，C＝C或C≡C)还原成饱和键。本领域技术人员会认识到其他这样的修饰。因此，可将具有含有官能团的取代基的式I化合物转化成具有不同取代基的另一式I化合物。
对于又一实例，可通过氢化将不饱和键(例如，C＝C或C≡C)还原成饱和键。本领域技术人员会认识到其他这样的修饰。因此，可将具有含有官能团的取代基的式I化合物转化成具有不同取代基的另一式I化合物。
[0236] 类似地，本领域技术人员还可认识到，在本说明书中所述的全部方案中，若在取代基(例如，R1、R2、R3、R4、R5等)上存在官能(反应性)基团，则在适当和/或期望时，可在本说明书中所述合成方案的过程中对这样的官能团实施保护/脱保护。例如，可通过苄基、甲基或乙酰基保护OH基团，可在合成方法的后期阶段实施脱保护且转化回OH基团。对于另一实例，可通过苄氧羰基(Cbz)或BOC基团保护NH2基团；可在合成方法的后期阶段通过脱保护转化回NH2基团。
[0237] 如本说明书中所使用，术语“反应(reacting或reaction或reacted)”是指使指定化学反应物集合在一起，从而发生化学转化以生成不同于任一最初引入系统中的化合物。反应可在存在或不存在溶剂下发生。
[0238] 式I化合物可以立体异构体(例如，阻转异构体、外消旋物、对映异构体或非对映异构体)的形式存在。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括自适宜光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物。或者，可使外消旋物(或外消旋前体)与适宜光学活性化合物(例如，醇或(在化合物含有酸性或碱性部分的情形下)酸或碱(例如，酒石酸或1-苯基乙胺))进行反应。可通过色谱和/或分步结晶来分离所得非对映异构体混合物且通过本领域技术人员熟知的方式将非对映异构体中之一或两者转化成相应纯对映异构体。可使用色谱法(通常为HPLC)在不对称树脂上使用由烃(通常为庚烷或己烷)组成且含有0％至50％2-丙醇(通常2％至20％)及0％至5％烷基胺(典型地为0.1％二乙胺)的流动相来获得对映异构体富集形式的手性式I化合物(及其手性前体)。浓缩洗脱物来提供富集混合物。可通过本领域技术人员已知的常规技术分离立体异构体晶团。例如，参见Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel和S.H.Wilen(Wiley，New York，1994)，其公开内容以其整体援引加入本说明书中。适宜立体选择性技术已为本领域技术人员所熟知。
[0239] 如果式I的化合物包含烯基或亚烯基(亚烯基)基团，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员众所周知的常规技术分离，例如色谱法和分级结晶。可以根据本领域公知的方法制备本发明的盐。
[0240] 碱性式I化合物能够与各种无机酸及有机酸形成众多种盐。尽管这样的盐必须为药学上可接受用于向动物施用，但通常期望在实践中首先自反应混合物以药学上不可接受的盐形式分离本发明化合物且然后简单地通过使用碱性试剂进行处理来将后者转化回游离碱化合物，且随后将后期游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。可通过使用基本上等量的所选无机酸或有机酸在水性溶剂介质中或在适宜有机溶剂(例如，甲醇或乙醇)中处理本发明的碱性化合物来制备所述碱性化合物的酸加成盐。在蒸发溶剂后，获得期望固体盐。还可自游离碱于有机溶剂中的溶液通过向溶液中添加适当无机酸或有机酸来沉淀期望酸盐。
[0241] 若本发明化合物为碱，则可通过可在本领域获得的任意适宜方法来制备期望药学上可接受的盐，例如使用以下处理游离碱：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、马来酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、异烟酸、乳酸、泛酸、酸式酒石酸、抗坏血酸、2,5-二羟基苯甲酸、葡萄糖酸、糖二酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸及双羟萘酸[即4,4'-甲烷二基双(3-羟基萘-2-甲酸)]、吡喃糖苷酸(例如，葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(例如，柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如，天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(例如，苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如，乙磺酸)等。
[0242] 那些酸性式I化合物能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，且特别为钠盐及钾盐。这样的盐均通过常规技术制备。用作制备本发明的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱为与酸性式I化合物形成非毒性碱盐的那些。这样的盐可通过任意适宜方法制得，例如使用无机或有机碱(例如，胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。还可通过以下方式来制备这样的盐：使用含有期望药理学可接受的阳离子的水溶液处理相应酸性化合物，且然后例如在减压下将所得溶液蒸发至干燥。或者，其还可通过以下方式制得：将酸性化合物的低级烷醇溶液及期望碱金属醇盐混合至一起，且然后以与之前相同的方式将所得溶液蒸发至干燥。在任一情形下，例如，采用化学计量量的试剂以确保反应完全及期望最终产物的最大收率。
[0243] 式I化合物(包括式I-a或I-b的化合物)的药学上可接受的盐可通过例如以下三种方法中的一种或多种制得：
[0244] (i)通过使式I化合物与期望酸或碱进行反应；
[0245] (ii)通过自式I化合物的适宜前体移除酸-或碱不稳定保护基或通过使用期望酸或碱将适宜环状前体(例如，内酯或内酰胺)开环；或
[0246] (iii)通过与适当酸或碱进行反应或通过适宜离子交换柱来将式I化合物的一种盐转化成另一盐。
[0247] 所有三个反应典型地均在溶液中实施。所得盐可沉淀出并通过过滤收集或可通过蒸发溶剂回收。所得盐的电离度可在完全电离至几乎无电离之间变化。
[0248] 可根据本领域技术人员熟知的技术(例如，通过结晶)来制备多晶型物。
[0249] 在任一外消旋物结晶时，可能有两个不同类型的晶体。第一类型为上文所提及的外消旋化合物(真正外消旋物)，其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体均质形式的晶体。第二类型为外消旋混合物或晶团，其中产生等摩尔量各自包含单一对映异构体的两种形式的晶体。
[0250] 尽管存在于外消旋混合物中的两种晶体形式可具有几乎相同的物理性质，但其可具有不同于真正外消旋物的物理性质。可通过本领域技术人员已知的常规技术来分离外消旋混合物-例如参见Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel和S.H.Wilen(Wiley，New York，1994)。
[0251] 本发明还包括同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子由具有相同原子数但原子量或质量数与在自然界中通常发现的原子量或质量数不同的原子代替。同位素标记的式I化合物(或其药学上可接受的盐或其N-氧化物)通常可通过本领域技术人员所已知的常规技术来制备，或可通过与本说明书中所述方法类似的方法使用适当同位素标记试剂代替原本采用的未标记试剂来制备。
[0252] 可以例如通过使用本领域技术人员称为“前体部分”的某些部分代替存在于式I化合物中的适当官能团来产生本发明前药，如例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所描述。
[0253] 为选择最适当的剂型及施用途径来治疗预定适应症，应评价式I化合物的生物医药性质，例如溶解性及溶液稳定性(在不同pH下)、渗透性等。
[0255] 其可单独施用，或与一种或多种本发明其他化合物组合或与一种或多种其他药物组合(或以其任一组合形式)施用。通常，其将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合的制剂施用。术语“赋形剂”在本说明书中用于描述除本发明化合物外的任意成份。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如以下的因素：施用的特定模式、赋形剂对溶解性及稳定性的影响及剂型的性质。
[0256] 本领域技术人员易于明了适于递送本发明化合物(或其药学上可接受的盐)的药物组合物及其制备方法。这样的组合物及其制备方法可参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company，1995)。
[0257] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)可被口服施用。口服施用可涉及吞咽(以便化合物进入胃肠道)和/或含服、经舌或舌下施用(由此，所述化合物直接自口进入血流)。
[0258] 适于口服施用的制剂包括固体、半固体及液体系统，例如片剂；含有多-或纳米颗粒的软质或硬质胶囊、液体或散剂；锭剂(包含填充液体)；咀嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；膜；阴道锭(ovule)；喷雾剂；及含服/黏膜黏着贴剂。
[0259] 液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂及酏剂。这样的制剂可用作软质或硬质胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)中的填充物并通常包含载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适宜油)及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可通过例如对药袋中的固体进行重构来制得。
[0260] 本发明化合物还可用于快速溶解、快速崩解剂型中，例如描述于Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001，11，981-986中。
[0261] 对于片剂剂型，根据剂量，药物可占该剂型的1重量％至80重量％，更通常占该剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及海藻酸钠。通常，崩解剂会占剂型的1重量％至25重量％，例如5重量％至20重量％。
[0262] 通常使用粘合剂赋予片剂制剂粘合性质。适宜粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。
[0263] 片剂还可任选地包含表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠及聚山梨酸酯80)及助流剂(例如，二氧化硅及滑石粉)。在存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
[0264] 片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，例如0.5重量％至3重量％。
[0266] 示例性片剂含有至多约80重量％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
[0268] 片剂制剂论述于Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1，H.Lieberman和L.Lachman(Marcel Dekker，New York，1980)中。
[0269] 用于人类或兽用的可消耗口服膜通常为易于(pliable)水溶或水可溶胀薄膜剂型，其可快速溶解或具有黏膜黏着性且通常包括式I化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、黏度修饰剂及溶剂。制剂的一些组份可实施一种以上功能。
[0270] 式I的化合物(或其药学上可接受的盐或其N-氧化物)可为水溶性或不溶性。水溶性化合物通常占溶质的1重量％至80重量％、更通常20重量％至50重量％。较小溶解性化合物可占组合物较小比例，通常至多占溶质的30重量％。或者，式I化合物可呈多微粒珠的形式。
[0271] 成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体且典型地以0.01重量％至99重量％范围、更典型地以30重量％至80重量％范围存在。
[0272] 其他可能成份包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂及增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、清凉剂、共溶剂(包括油)、软化剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂及遮味剂。
[0273] 典型地通过蒸发干燥涂覆于可剥离背衬载体或纸张上的薄水性膜来制备本发明膜。此可在干燥烘箱或隧道、典型组合涂覆器干燥器或通过冻干或真空处理进行。
[0275] 出于本发明的目的适宜改良释放的制剂描述于第6,106,864号美国专利中。其他适宜释放技术的细节(例如，高能量分散体及渗透性经涂覆颗粒)参见Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。使用口香糖实现受控释放描述于WO00/35298中。
[0276] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)还可直接施用入血流、肌肉或内脏器官中。适用于肠胃外施用的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内及皮下施用。适用于肠胃外施用的装置包括针式(包含显微操作针)注射器、无针式注射器及输注技术。
[0277] 肠胃外制剂典型地为水溶液，其可含有赋形剂(例如，盐、碳水化合物)及缓冲剂(例如，至3-9的pH)，但对于某些应用，可能更适合将其配制为无菌非水性溶液或干燥形式以同适宜媒介物(例如，无菌、无致热源的水)组合使用。
[0278] 肠胃外制剂在无菌条件下的制备(例如，通过冻干)可容易地使用本领域技术人员所熟知的标准药学技术实现。
[0279] 用于制备肠胃外溶液的式I化合物(包括其药学上可接受的盐)的溶解性可通过适当配制技术(例如，掺入增溶剂)来增强。
[0280] 肠胃外施用的制剂可被配制而能立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。因此，可将本发明化合物配制成悬浮液或固体、半固体或触变液体用于以植入的贮库形式施用，进而改良释放活性化合物。这样的制剂的实例包括药物涂覆的支架及半固体以及包含载有药物的聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球的悬浮液。
[0281] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)还可被局部、经(内)真皮或经皮施用至皮肤或黏膜。用于此目的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳霜剂、软膏剂、扑粉、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、薄片、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。还可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入渗透增强剂。例如参见Finnin和Morgan，J.Pharm.Sci.1999，88，955-958。
[0282] 其他局部施用方式包括通过电穿孔、电离子透入疗法、超声透入疗法、超音促渗法TM TM及显微操作针或无针(例如，Powderject 、Bioject 等)注射的递送。
[0283] 局部施用的制剂可被配制而能立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。
[0284] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)还可被鼻内施用或通过吸入施用，这样的施用通常以下列形式：来自干粉吸入器的干粉(单独地、作为混合物(例如，与乳糖的干燥掺合物)或作为混合组份颗粒(例如，与磷脂(例如，磷脂酰胆碱)混合))或作为来自加压容器、泵、喷雾器(sprary)、雾化器(例如，使用水电动力学以生成细雾的雾化器)或喷雾器(nebulizer)的气溶胶喷雾(使用或不使用适宜推进剂，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)或鼻滴剂。对于鼻内使用而言，散剂可包含生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
[0285] 加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包括例如乙醇、乙醇水溶液或适于活性剂分散、增溶或延长释放的其它供选择物质、作为溶剂的推进剂及任选存在的表面活性剂(例如，山梨醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
[0286] 在干粉或混悬剂制剂中使用之前，将药品微粉化至适于通过吸入递送的大小(通常小于5微米)。此可通过任意适当粉碎方法(例如，螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理)来形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥而实现。
[0287] 用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如，自明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、泡罩及药筒可被配制而含有本发明化合物的粉末混合物、适宜粉末基质(例如，乳糖或淀粉)及性能改良剂(例如，L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可为无水乳糖或呈单水合物形式。其他适宜赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
[0288] 适用于使用水电动力学以产生细雾的雾化器中的溶液制剂每次喷射可含有1μg至20mg本发明化合物，且喷射体积可在1μL至100μL之间变化。典型制剂可包含式I化合物或其药学上可接受的盐、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可用于代替丙二醇的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。
[0289] 可将适宜矫味剂(例如，薄荷醇及左薄荷醇)或增甜剂(例如，糖精或糖精钠)添加至那些欲以吸入/鼻内施用的本发明制剂中。
[0290] 用于吸入/鼻内施用的制剂可使用例如PGLA配制成能立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。
[0291] 在干粉吸入器及气溶胶的情形下，剂量单位通过递送计量量的阀来确定。本发明的单位通常经配置以施用计量剂量或含有0.01mg至100mg式I化合物的“喷雾量(puff)”。总日剂量通常范围是1μg至200mg，其可以单一剂量或更通常以分开剂量在全天内施用。
[0292] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)可被直肠或阴道(例如，以栓剂、阴道环或灌肠剂的形式)施用。可可油为传统栓剂基质，但视需要可使用多种替代物。
[0293] 经直肠/阴道施用的制剂可被配制而能立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序性释放。
[0294] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)还可直接施用至眼或耳内，通常呈于等渗且pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。其他适于经眼及耳施用的制剂包括软膏剂、凝胶剂、可生物降解(例如，可吸收性凝胶海绵、胶原)及不可生物降解的(例如，硅酮)植入物、糯米纸囊剂、晶状体及颗粒或囊状系统(例如，囊泡或脂质体)。可将诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如，吉兰糖胶)等聚合物与防腐剂(例如，苯扎氯铵)一起掺入。这样的制剂还可通过电离子透入疗法递送。
[0295] 经眼/耳施用的制剂可被配制而能立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放或程序性释放。
[0296] 本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)可与可溶性大分子体(例如，环糊精及其适宜衍生物或含有聚乙二醇聚合物)组合使用以改良其在以任一上述施用方式使用时的溶解性、溶解速率、遮味情况、生物利用度和/或稳定性。
[0297] 发现药物-环糊精络合物例如通常可用于大多数剂型及施用途径。可使用包合(inclusion)及非包合(non-inclusion)络合物。作为与药物直接络合的替代形式，环糊精可用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最通常用于这样的目的是α-、β-及γ环糊精，其实例可发现于第WO91/11172号、第WO94/02518号及第WO98/55148号国际专利申请中。
[0298] 因本发明的一方面涉及使用可单独施用的活性成份的组合来治疗本说明书中所述疾病/病况，故本发明还涉及将单独药物组合物组合成药盒形式。所述药盒包含两种单独药物组合物：式I化合物、其前药或该化合物或前药的盐；及如上文所描述的第二化合物。所述药盒包含含有这样的单独组合物的装置，例如容器、分开的瓶或分开的箔包。通常，所述药盒包括施用单独组份的说明书。在单独组份例如以不同剂型(例如，口服及肠胃外)施用时，以不同剂量间隔施用时，或在处方医师期望分次增加组合中的单独组份时，药盒形式特别有利。
[0299] 这样的药盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装已为包装工业所熟知且广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡罩包装通常由一片覆盖有透明塑料材料箔的相对坚硬的材料组成。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹陷。凹陷具有要包装片剂或胶囊剂的大小及形状。接下来，将片剂或胶囊剂置于凹陷中并使相对坚硬的材料薄片在与形成凹陷的方向相对的箔面上紧贴塑料箔密封。从而将片剂或胶囊剂密封于塑料箔与薄片间的凹陷中。在一些实施方案中，材料片的强度使得通过在凹陷上人工施加压力并借此在凹陷处的片上形成开口而可将片剂或胶囊剂自泡罩包装移出。然后可通过所述开口移出片剂或胶囊剂。
[0300] 可期望在药盒上提供记忆辅助物，例如呈数字形式紧挨着片剂或胶囊剂，由此这样的数字与应摄取所指定的片剂或胶囊剂的方案天数一致。这样的记忆辅助物的另一实例为印刷于卡上的日历，例如如下方式：“第一周，星期一、星期二……等等；第二周，星期一、星期二……等等”。易于明了记忆辅助物的其他变化形式。“日剂量”可为欲在给定日期服用的单一片剂或胶囊或数个丸剂或胶囊。式I化合物的日剂量还可由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的日剂量可由数个片剂或胶囊组成，且反之亦然。记忆辅助物应反映此信息。
[0301] 在本发明的另一具体实施方案中，提供经设计以按其预期使用的顺序一次一个分配日剂量的分配器。例如，分配器配备有记忆辅助物，以便进一步有利于顺应方案。这样的记忆辅助物的实例是指示已分配日剂量的数量的机械计数器。这样的记忆辅助物的另一实例为与液晶读数器偶联的以电池为动力的微芯片内存，或可听信号提醒装置，其例如读出最后一次服用日剂量的日期和/或在下次该服用剂量时加以提醒。
[0302] 会以具体实施例的方式更详细地描述本发明。提供下列实施例以用于阐释性目的，而非意欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员会容易地识别各种非关键参数，可对这样的参数进行改变或修改以获得基本上相同的结果。可使用这些实施例中所阐释的方法(单独或与本领域通常已知的技术组合)来制备本发明范围内的其他化合物。在下列实施例及制备中，“DMSO”意指二甲亚砜，提及浓度的“N”意指当量浓度，“M”意指摩尔浓度，“mL”意指毫升，“mmol”意指毫摩尔，”μMol”意指微摩尔，“eq.”意指当量，“℃”意指摄氏度，“MHz”意指兆赫兹，“HPLC”意指高效液相色谱。实施例
[0303] 下文阐释各种本发明化合物的合成。可使用这些实施例中所阐释的方法(单独或与本领域通常已知的技术组合)来制备本发明范围内的其他化合物。
[0304] 通常在惰性气氛(氮或氩)下实施实验，特别在采用氧-或水分敏感性试剂或中间体的情形下。商业溶剂及试剂通常未经进一步纯化即使用。在适当时采用无水溶剂，通常为来自AcrosOrganics的 产品或来自EMDChemicals的 产品。在其他情形下，使商业溶剂通过填充有 分子筛的柱直至达到关于水的下列QC标准为止：a)<
100ppm，对于二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及四氢呋喃；b)<180ppm，对于甲醇、乙醇、
1,4-二氧六环及二异丙胺。对于极敏感性反应而言，进一步使用金属钠、氢化钙或分子筛处理溶剂，且在即将使用之前蒸馏。通常在真空下干燥产物，然后用于其他反应或用于生物学测试。由液相色谱-质谱(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)仪器来报告质谱数据。以参照来自所采用氘化溶剂的残余峰的百万分率(ppm,δ)来表示核磁共振(NMR)数据的化学位移。在一些实施例中，实施手性分离以分离某些本发明化合物的对映异构体或非对映异构体(在一些实施例中，根据洗脱顺序，将所分离对映异构体被指定为ENT-
1及ENT-2，或将所分离非对映异构体被指定为DIAST-1及DIAST-2)。在一些实施例中，使用旋光计测量对映异构体的旋光度。根据其所观察旋光度数据(或其比旋光数据)，将具有顺时针旋转的对映异构体被指定为(+)-对映异构体且将具有逆时针旋转的对映异构体被指定为(-)-对映异构体。通过毗邻结构的(+/-)的存在来指示外消旋化合物；在这些情形下，所指示立体化学代表化合物取代基的相对(而非绝对)构型。
100ppm，对于二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及四氢呋喃；b)<180ppm，对于甲醇、乙醇、
1,4-二氧六环及二异丙胺。对于极敏感性反应而言，进一步使用金属钠、氢化钙或分子筛处理溶剂，且在即将使用之前蒸馏。通常在真空下干燥产物，然后用于其他反应或用于生物学测试。由液相色谱-质谱(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)仪器来报告质谱数据。以参照来自所采用氘化溶剂的残余峰的百万分率(ppm,δ)来表示核磁共振(NMR)数据的化学位移。在一些实施例中，实施手性分离以分离某些本发明化合物的对映异构体或非对映异构体(在一些实施例中，根据洗脱顺序，将所分离对映异构体被指定为ENT-
1及ENT-2，或将所分离非对映异构体被指定为DIAST-1及DIAST-2)。在一些实施例中，使用旋光计测量对映异构体的旋光度。根据其所观察旋光度数据(或其比旋光数据)，将具有顺时针旋转的对映异构体被指定为(+)-对映异构体且将具有逆时针旋转的对映异构体被指定为(-)-对映异构体。通过毗邻结构的(+/-)的存在来指示外消旋化合物；在这些情形下，所指示立体化学代表化合物取代基的相对(而非绝对)构型。
[0305] 通常通过LCMS追踪通过可检测中间体进行的反应，且使得进行至完全转化，然后添加后续试剂。对于提及其他实施例或方法中的操作的合成，反应条件(反应时间及温度)可有所变化。一般而言，通过薄层色谱或质谱追踪反应，且在适当时实施后处理。纯化可在实验之间有所变化：一般而言，选择用于洗脱剂/梯度的溶剂及溶剂比率以提供适当Rf或保留时间。
[0306] 缩写：
[0307] BOC(或Boc)–叔丁氧基羰基
[0308] HPLC–高效液相色谱法
[0309] PMB–对-甲氧基苄基(或4-甲氧基苄基)
[0310] psi–磅/平方英寸
[0311] 实施例1
[0312] 2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(1)
[0313]
[0314] 步骤1.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-醇(C1)的合成。
[0315] 在微波小瓶中，将(4-甲氧基苯基)甲醇(98％,1.14mL,8.96mmol)缓慢添加至双(三甲基硅烷基)氨基钠于四氢呋喃(1.0M,8.9mL,8.9mmol)中的0℃溶液中。在0℃将反应混合物搅拌45分钟之后，通过注射器添加于四氢呋喃(2mL)中的(2R)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(500mg，4.46mmol)，且密封小瓶并在100℃加热18小时。然后将反应混合物冷却至室温并使用水稀释；使用叔丁基甲基醚将混合物萃取两次且使用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：于庚烷中的0％至60％乙酸乙酯)纯化得到了浅黄色油状物形式的产物。收率：1.09g，4.36mmol，98％。GCMS m/z 250.1[M+]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，6.36(d，J＝6.7Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.21-4.09(m，1H)，3.74(s，3H)，3.58(dd，ABX图案的一半，J＝10.6，4.5Hz，1H)，3.48(dd，ABX图案的一半，J＝10.5，6.3Hz，1H)。
[0316] 步骤2.(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基碳酸五氟苯基酯(C2)的合成。
[0317] 将双(五氟苯基)碳酸酯(9.44g，24.0mmol)添加至C1(5.99mg，23.9mmol)于乙腈(100mL)中的0℃溶液中。以逐滴方式添加三乙胺(12.8mL，91.8mmol)，且将反应升温至25℃并搅拌1小时。将所得C2的溶液直接在步骤5中使用。对于本说明书中所述利用C2的后续合成，以适当规模生成此物质，且将C2的反应溶液直接用于偶联反应中。
[0318] 步骤3.2-溴-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(C3)的合成。
[0319] 将2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(4.87g，20.2mmol)在四氢呋喃(65mL)中的溶液冷却至0℃，用三苯膦(6.35g，24.2mmol)，然后用四溴甲烷(8.03g，24.2mmol)处理。30分钟后，将该反应混合物温热至室温，搅拌3.5小时，然后真空浓缩，得到浅棕色固体。将该物质与来自使用2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.12g，
4.64mmol)进行的类似反应的粗物质合并，进行硅胶色谱法(梯度：5％至10％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为白色固体。合并收率：5.62g，18.5mmol，74％。GCMS m/z 303.0(观察到溴同位素图案)[M+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.49(五重峰，J＝7.8Hz，1H)，3.36-3.27(m，
4H)，2.65-2.57(m，2H)，2.34-2.26(m，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.57-1.51(m，2H)，1.45(s，
9H)。
4.64mmol)进行的类似反应的粗物质合并，进行硅胶色谱法(梯度：5％至10％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为白色固体。合并收率：5.62g，18.5mmol，74％。GCMS m/z 303.0(观察到溴同位素图案)[M+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.49(五重峰，J＝7.8Hz，1H)，3.36-3.27(m，
4H)，2.65-2.57(m，2H)，2.34-2.26(m，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.57-1.51(m，2H)，1.45(s，
9H)。
[0320] 步骤4.2-溴-7-氮杂螺[3.5]壬烷，三氟乙酸盐(C4)的合成。
[0321] 将三氟乙酸(25mL)加到C3(5.60g，18.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩，得到产物，为油状物。收率：5.86g，
18.4mmol，定量。GCMS m/z 203.0(观察到溴同位素图案)[M+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.47(五重峰，J＝7.7Hz，1H)，3.25-3.13(m，4H)，2.75-2.66(m，2H)，2.44-2.35(m，2H)，2.07-
1.99(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)。
18.4mmol，定量。GCMS m/z 203.0(观察到溴同位素图案)[M+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.47(五重峰，J＝7.7Hz，1H)，3.25-3.13(m，4H)，2.75-2.66(m，2H)，2.44-2.35(m，2H)，2.07-
1.99(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)。
[0322] 步骤5.2-溴-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C5)的合成。
[0323] 将三乙胺(12.8mL，91.8mmol)加到C4(5.86g，18.4mmol)在乙腈(100mL)中的0℃溶液中，将该混合物在0℃搅拌几分钟。加入化合物C2[来自步骤2，作为在乙腈(100mL)中的粗反应混合物；23.9mmol]，在0℃搅拌该反应混合物几分钟，然后将其温热至室温，搅拌过夜。然后真空浓缩该反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯，依次用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：75％至100％二氯甲烷的庚烷溶液)，得到产物，为浓稠不透明油状物。收率：5.08g，
10.6mmol，58％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(br d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(br d，J＝8.6Hz，
2H)，5.51-5.42(m，1H)，4.54-4.44(m，1H)，4.50(AB四重峰，JAB＝11.7Hz，ΔνAB＝28.5Hz，
2H)，3.82(s，3H)，3.75(dd，ABX图案的一半，J＝11.2，4.0Hz，1H)，3.68(dd，ABX图案的一半，J＝11.1，7.0Hz，1H)，3.48-3.33(br m，4H)，2.67-2.56(m，2H)，2.36-2.26(m，2H)，1.75-
1.63(br m，2H)，1.63-1.51(br m，2H)。
10.6mmol，58％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(br d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(br d，J＝8.6Hz，
2H)，5.51-5.42(m，1H)，4.54-4.44(m，1H)，4.50(AB四重峰，JAB＝11.7Hz，ΔνAB＝28.5Hz，
2H)，3.82(s，3H)，3.75(dd，ABX图案的一半，J＝11.2，4.0Hz，1H)，3.68(dd，ABX图案的一半，J＝11.1，7.0Hz，1H)，3.48-3.33(br m，4H)，2.67-2.56(m，2H)，2.36-2.26(m，2H)，1.75-
1.63(br m，2H)，1.63-1.51(br m，2H)。
[0324] 步骤6.2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C6)的合成。
[0325] 向C5(100mg，0.208mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的室温溶液中加入碳酸铯(170mg，0.522mmol)，然后加入4-(三氟甲基)-1H-吡唑(42.5mg，0.312mmol)，在80℃搅拌该反应混合物过夜。然后使其分配在水与乙酸乙酯之间，用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％至25％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为油状物。收率：71mg，0.13mmol，62％。LCMS m/z 536.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.69(s，1H)，7.25(br d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(br d，J＝8.6Hz，2H)，5.54-5.44(m，1H)，4.78(五重峰，J＝8.4Hz，1H)，4.51(AB四重峰，JAB＝11.7Hz，ΔνAB＝28.5Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.76(dd，ABX图案的一半，J＝11.3，3.9Hz，1H)，3.69(br dd，ABX图案的一半，J＝10.9，7.0Hz，1H)，3.55-3.47(br m，2H)，3.47-3.38(br m，2H)，
2.52-2.42(m，2H)，2.38(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，8.6Hz，2H)，1.76-1.62(br m，4H)。
2.52-2.42(m，2H)，2.38(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，8.6Hz，2H)，1.76-1.62(br m，4H)。
[0326] 步骤7.2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(1)的合成。
[0327] 将三氟乙酸(1.2mL，15.6mmol)加到C6(71mg，0.13mmol)在二氯甲烷(6.6mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后用饱和氯化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：10％至55％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为油状物。收率：49mg，0.12mmol，92％。LCMS m/z 416.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.69(s，1H)，5.31-5.21(m，1H)，
4.79(五重峰，J＝8.3Hz，1H)，4.00(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，3.5Hz，1H)，3.87(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，6.6Hz，1H)，3.63-3.34(m，4H)，2.54-2.44(m，2H)，2.39(dd，ABX图案的一半，J＝12，8.4Hz，2H)，2.43-2.27(m，1H)，1.79-1.67(br m，4H)。
4.79(五重峰，J＝8.3Hz，1H)，4.00(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，3.5Hz，1H)，3.87(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，6.6Hz，1H)，3.63-3.34(m，4H)，2.54-2.44(m，2H)，2.39(dd，ABX图案的一半，J＝12，8.4Hz，2H)，2.43-2.27(m，1H)，1.79-1.67(br m，4H)。
[0328] 实施例2
[0329] 2-(5-氟吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(2)
[0330]
[0331] 步骤1.2-(5-氟吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C7)的合成。
[0332] 在小瓶中合并氯化镍(II)1,2-二甲氧基乙烷复合物(14.0mg，63.7μmol)、1,10-菲咯啉(23.0mg，0.128mmol)、四氟硼酸钠(95％，36.1mg，0.312mmol)和镁粉(68.6mg，1.25mmol)，然后抽真空，充氮气。将这种抽真空循环重复2次。在单独的小瓶中，用氮气吹扫
4-乙基吡啶(36μL，0.32mmol)、C5(300mg，0.625mmol)和2-溴-5-氟吡啶(110mg，0.625mmol)在甲醇(4.0mL)中的溶液，然后抽真空；将该循环重复2次，再用氮气吹扫。将包含C5的溶液加到含镍的小瓶中，将该反应混合物在60℃加热17小时。然后冷却至室温，通过0.45μm膜滤器过滤。用甲醇冲洗滤器，真空浓缩合并的滤液，进行2个循环的硅胶色谱法(柱#1：洗脱剂，
0％，然后5％、10％、15％、20％和25％乙酸乙酯的庚烷溶液。柱#2：洗脱剂，5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为无色油状物，通过LCMS分析显示不纯。将该物质直接用于下一步。
收率：146mg，≤0.294mmol，≤47％。LCMS m/z 497.5[M+H]+。
4-乙基吡啶(36μL，0.32mmol)、C5(300mg，0.625mmol)和2-溴-5-氟吡啶(110mg，0.625mmol)在甲醇(4.0mL)中的溶液，然后抽真空；将该循环重复2次，再用氮气吹扫。将包含C5的溶液加到含镍的小瓶中，将该反应混合物在60℃加热17小时。然后冷却至室温，通过0.45μm膜滤器过滤。用甲醇冲洗滤器，真空浓缩合并的滤液，进行2个循环的硅胶色谱法(柱#1：洗脱剂，
0％，然后5％、10％、15％、20％和25％乙酸乙酯的庚烷溶液。柱#2：洗脱剂，5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为无色油状物，通过LCMS分析显示不纯。将该物质直接用于下一步。
收率：146mg，≤0.294mmol，≤47％。LCMS m/z 497.5[M+H]+。
[0333] 步骤2.2-(5-氟吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(2)的合成。
[0334] 将三氟乙酸(1.0mL，13mmol)加到C7(来自上述步骤；146mg，≤0.294mmol)在二氯甲烷(4mL)中的0℃溶液。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩，使其分配在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间。用二氯甲烷将水层萃取2次，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。进行硅胶色谱法(洗脱剂：10％，然后20％、30％和40％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到稍微不纯的产物，为黄白色树胶状物(35mg)。LCMS m/z 377.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝2.7Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.6，8.2，3.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.6，4.3Hz，1H)，5.30-5.20(m，1H)，4.00(dd，ABX图案的一半，J＝12，3Hz，1H)，3.87(dd，ABX图案的一半，J＝12，7Hz，1H)，3.63(五重峰，J＝9.0Hz，1H)，3.6-3.28(m，4H)，2.29(dd，J＝
11.5，9.2Hz，2H)，2.12(dd，J＝11.9，9.2Hz，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)。使用反相HPLC再纯化该物质(柱：Waters Sunfire C18，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：5.0％至100％B)，得到产物。收率：30.1mg，80.0μmol，13％，2步。LCMS m/z377.3[M+H]+。
11.5，9.2Hz，2H)，2.12(dd，J＝11.9，9.2Hz，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)。使用反相HPLC再纯化该物质(柱：Waters Sunfire C18，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：5.0％至100％B)，得到产物。收率：30.1mg，80.0μmol，13％，2步。LCMS m/z377.3[M+H]+。
[0335] 实施例3和4
[0336] 3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 1[来自C13，DIAST 1](3)和3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 2[来自C14，DIAST 2](4)
[0337]
[0338]
[0339] 步骤1.3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C8)的合成。
[0340] 将溴化甲基三苯基鏻(8.4g，24mmol)分次加到氢化钠(60％在矿物油中的分散体；940mg，23.5mmol)在二甲亚砜(40mL)中的混合物中，将该反应混合物在室温搅拌30分钟。然后滴加3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(2.0g，7.8mmol)在二甲亚砜(18mL)中的溶液，将该反应混合物在室温持续搅拌72小时。然后谨慎地用水(250mL)猝灭该反应体系，用乙醚(5x 50mL)萃取。用水(2x 25mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将残余物与庚烷一起研磨3次，得到黄白色固体，在分析时证实大部分为三苯膦氧化物。真空浓缩来自研磨的合并的庚烷部分，进行硅胶色谱法(洗脱剂：0％，然后10％和
20％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为无色油状物。收率：1.77g，6.99mmol，90％。GCMS m/z 253.1[M+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.02-4.98(m，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.37-4.33(m，2H)，3.60(ddd，J＝13，5，5Hz，2H)，3.34(ddd，J＝13.3，9.9，3.3Hz，2H)，2.42-2.38(m，
2H)，1.70-1.63(m，2H)，1.55(ddd，J＝13.3，10.0，4.5Hz，2H)，1.46(s，9H)。
20％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为无色油状物。收率：1.77g，6.99mmol，90％。GCMS m/z 253.1[M+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.02-4.98(m，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.37-4.33(m，2H)，3.60(ddd，J＝13，5，5Hz，2H)，3.34(ddd，J＝13.3，9.9，3.3Hz，2H)，2.42-2.38(m，
2H)，1.70-1.63(m，2H)，1.55(ddd，J＝13.3，10.0，4.5Hz，2H)，1.46(s，9H)。
[0341] 步骤2.3-(羟基甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C9)的合成。
[0342] 将C8(2.30g，9.08mmol)和9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(0.5M的四氢呋喃溶液；54.5mL，27.2mmol)的混合物在70℃搅拌15小时。将该反应混合物冷却后，加入水(54.5mL)，然后加入30％过氧化氢(水溶液；5.15g，45.4mmol)，在30℃持续搅拌15小时。通过添加饱和亚硫酸浓缩水溶液(～150mL)猝灭氧化剂，直至用碘化钾-淀粉试纸测试该混合物为阴性。
用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取得到的混合物，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。
通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为无色油状物。
收率：1.75g，6.45mmol，71％。LCMS m/z 216.1[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97(dd，J＝9.0，7.5Hz，1H)，3.70-3.54(m，5H)，3.37-3.27(m，2H)，2.62-2.50(m，
1H)，1.92(dd，J＝12.6，8.5Hz，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.69-1.58(m，2H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.53-1.39(m，3H)，1.46(s，9H)。
用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取得到的混合物，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。
通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为无色油状物。
收率：1.75g，6.45mmol，71％。LCMS m/z 216.1[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97(dd，J＝9.0，7.5Hz，1H)，3.70-3.54(m，5H)，3.37-3.27(m，2H)，2.62-2.50(m，
1H)，1.92(dd，J＝12.6，8.5Hz，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.69-1.58(m，2H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.53-1.39(m，3H)，1.46(s，9H)。
[0343] 步骤3.3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C10)的合成。
[0344] 将4-(二甲基氨基)吡啶(1.08g，8.84mmol)加到C9(1.20g，4.42mmol)在二氯甲烷(45mL)中的混悬液中。加入对-甲苯磺酰氯(927mg，4.86mmol)，在30℃搅拌该反应混合物18小时，然后真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)。将产物与来自使用C9(400mg，1.47mmol)进行的类似反应的物质合并，得到C10，为无色树胶状物。合并收率：2.0g，4.7mmol，80％。LCMS m/z 370.0[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(br d，J＝8.5Hz，2H)，7.36(br d，J＝8.0Hz，2H)，4.02-3.92(m，2H)，3.88(dd，J＝9.3，7.3Hz，1H)，3.63-3.49(m，3H)，3.31-3.20(m，2H)，2.73-2.61(m，1H)，2.46(s，3H)，1.88(dd，J＝12.8，8.8Hz，1H)，1.63-1.55(m，1H)，1.55-1.49(m，2H)，1.45(s，9H)，
1.49-1.40(m，1H)，1.35(dd，J＝12.8，7.3Hz，1H)。
1.49-1.40(m，1H)，1.35(dd，J＝12.8，7.3Hz，1H)。
[0345] 步骤4.3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C11)的合成。
[0346] 将4-(三氟甲基)-1H-吡唑(150mg，1.1mmol)、C10(516mg，1.21mmol)和碳酸铯(1.08g，3.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在40℃搅拌15小时，然后使该反应混合物分配在乙酸乙酯(15mL)与饱和氯化钠水溶液(15mL)之间。用饱和氯化钠水溶液(2x 15mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度：0％至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物(500mg)，为无色油状物。1H NMR分析显示该物质包含N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯，对溶剂校准的收率：420mg，1.08mmol，98％。LCMS m/z 290.1{[M–(2-甲基丙-1-烯和二氧化碳)]+H}+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，
7.67(s，1H)，4.20-4.15(m，1H)，4.15-4.09(m，1H)，3.92(dd，J＝9.2，7.0Hz，1H)，3.68-3.54(br m，2H)，3.62(dd，J＝9.2，6.2Hz，1H)，3.35-3.22(m，2H)，2.98-2.86(m，1H)，1.93(dd，J＝12.8，8.4Hz，1H)，1.73-1.58(m，4H)，1.49-1.42(m，1H)，1.45(s，9H)。
7.67(s，1H)，4.20-4.15(m，1H)，4.15-4.09(m，1H)，3.92(dd，J＝9.2，7.0Hz，1H)，3.68-3.54(br m，2H)，3.62(dd，J＝9.2，6.2Hz，1H)，3.35-3.22(m，2H)，2.98-2.86(m，1H)，1.93(dd，J＝12.8，8.4Hz，1H)，1.73-1.58(m，4H)，1.49-1.42(m，1H)，1.45(s，9H)。
[0347] 步骤5.3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，三氟乙酸盐(C12)的合成。
[0348] 将三氟乙酸(1mL)加到C11(来自上述步骤，420mg，1.08mmol)在二氯甲烷(4mL)中的0℃溶液中，在28℃搅拌该反应混合物2小时。真空浓缩，得到产物，为黄色树胶状物，将其+直接用于下一步。LCMS m/z289.9[M+H] .
[0349] 步骤6.3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯，DIAST 1(C13)和3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯，DIAST 2(C14)的合成。
[0350] 将三乙胺(334mg，3.30mmol)加到C12(来自上述步骤；≤1.08mmol)在乙腈(3mL)中的0℃溶液中。将该混合物在0℃搅拌几分钟后，滴加C2(在乙腈中的反应溶液，包含1.76mmol)；在0℃持续搅拌几分钟，然后将该反应混合物在28℃搅拌15小时。通过真空浓缩除去挥发性物质，使用粗脚色谱法纯化残余物(梯度：0％至40％乙酸乙酯的石油醚)，得到C13和C14的混合物，为黄色树胶状物。非对映异构体混合物的收率：483mg，0.854mmol，
79％，2步。LCMS m/z 588.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，7.24(br d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(br d，J＝8.5Hz，2H)，5.53-5.42(m，1H)，4.51(AB四重峰，高磁场双峰加宽，JAB＝11.5Hz，ΔνAB＝28.4Hz，2H)，4.19-4.12(m，2H)，3.93(dd，J＝9.3，6.8Hz，
1H)，3.88-3.60(m，5H)，3.81(s，3H)，3.41-3.24(m，2H)，2.99-2.87(m，1H)，2.00-1.85(m，
1H)，1.76-1.38(m，5H，推定；被水峰部分遮蔽)。
79％，2步。LCMS m/z 588.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，7.24(br d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(br d，J＝8.5Hz，2H)，5.53-5.42(m，1H)，4.51(AB四重峰，高磁场双峰加宽，JAB＝11.5Hz，ΔνAB＝28.4Hz，2H)，4.19-4.12(m，2H)，3.93(dd，J＝9.3，6.8Hz，
1H)，3.88-3.60(m，5H)，3.81(s，3H)，3.41-3.24(m，2H)，2.99-2.87(m，1H)，2.00-1.85(m，
1H)，1.76-1.38(m，5H，推定；被水峰部分遮蔽)。
[0351] 通过超临界流体色谱法将该物质分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：85:15二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]，得到C13，第一洗脱的非对映异构体，为无色树胶状物。收率：200mg，0.354mmol，对于分离41％。LCMS m/z588.1[M+Na+]。
[0352] 化合物C14为第二洗脱的非对映异构体，分离为淡黄色树胶状物。收率：211mg，0.373mmol，对于分离44％。LCMS m/z 588.1[M+Na+]。
[0353] 步骤7.3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 1[来自C13，DIAST 1](3)的合成。
[0354] 将三氟乙酸(1mL)加到C13(200mg，0.354mmol)在二氯甲烷(4mL)中的10℃溶液中，在30℃搅拌该反应混合物1小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液(2x 3mL)洗涤，真空浓缩，通过反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：39％至59％B)，得到产物，为无色树胶状物。收率：43.7mg，98.1μmol，28％。LCMS m/z 446.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，5.30-5.20(br m，1H)，4.16(d，J＝7.5Hz，2H)，4.00(br dd，ABX图案的一半，J＝12.6，3.0Hz，1H)，3.93(dd，J＝9.3，
6.8Hz，1H)，3.90-3.70(br m，3H)，3.65(dd，J＝9.0，6.5Hz，1H)，3.42-3.23(m，2H)，3.00-
2.87(m，1H)，2.6-2.2(v br s，1H)，1.95(dd，J＝12.8，8.3Hz，1H)，1.76-1.52(m，4H，推定；
被水峰部分遮蔽)，1.49(dd，J＝12.8，7.8Hz，1H)。
6.8Hz，1H)，3.90-3.70(br m，3H)，3.65(dd，J＝9.0，6.5Hz，1H)，3.42-3.23(m，2H)，3.00-
2.87(m，1H)，2.6-2.2(v br s，1H)，1.95(dd，J＝12.8，8.3Hz，1H)，1.76-1.52(m，4H，推定；
被水峰部分遮蔽)，1.49(dd，J＝12.8，7.8Hz，1H)。
[0355] 步骤8.3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 2[来自C14，DIAST 2](4)的合成。
[0356] 使用用于合成3的方法由C13将C14转化成产物，得到产物，为无色树胶状物。收率：+ 1
37.7mg，84.6μmol，23％。LCMS m/z 446.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，5.31-5.19(br m，1H)，4.16(d，J＝7.0Hz，2H)，4.04-3.73(m，5H)，3.64(dd，J＝9.0，
6.5Hz，1H)，3.45-3.26(m，2H)，3.00-2.87(m，1H)，2.5-2.2(v br s，1H)，1.95(dd，J＝12.8，
8.3Hz，1H)，1.77-1.44(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.50(dd，J＝12.6，7.5Hz，1H)。
37.7mg，84.6μmol，23％。LCMS m/z 446.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，5.31-5.19(br m，1H)，4.16(d，J＝7.0Hz，2H)，4.04-3.73(m，5H)，3.64(dd，J＝9.0，
6.5Hz，1H)，3.45-3.26(m，2H)，3.00-2.87(m，1H)，2.5-2.2(v br s，1H)，1.95(dd，J＝12.8，
8.3Hz，1H)，1.77-1.44(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.50(dd，J＝12.6，7.5Hz，1H)。
[0357] 实施例5
[0358] (3R)-3-[(环戊基羰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(5)
[0359]
[0360] 步骤1.(3R)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C15)和(3S)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C16)的合成。
[0361] 用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)处理3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.98g，7.72mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液。滴加苯磺酰氯(1.49mL，11.7mmol)，将该反应混合物在室温搅拌23小时。用二氯甲烷萃取水层，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化该外消旋产物(梯度：20％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到白色固体(2.88g)，然后通过超临界流体色谱法将其分离成其组分对映体[柱：Phenomenex Lux Cellulose-3，5μm；流动相：在二氧化碳中的7.5％(1:1甲醇/乙腈)]。第一洗脱产物，以粘性白色固体形式获得，表现出负(-)旋转，被命名为+ 1C15。收率：1.35g，3.40mmol，45％。LCMS m/z 395.5[M-H]。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-
7.86(m，2H)，7.64-7.59(m，1H)，7.57-7.52(m，2H)，4.81(d，J＝7.9Hz，1H)，4.00-3.91(m，
1H)，3.81(dd，J＝9.7，5.7Hz，1H)，3.59-3.48(m，3H)，3.30-3.19(m，2H)，1.97(dd，J＝13.4，
7.7Hz，1H)，1.67-1.49(m，4H)，1.48-1.38(m，1H)，1.44(s，9H)。
7.86(m，2H)，7.64-7.59(m，1H)，7.57-7.52(m，2H)，4.81(d，J＝7.9Hz，1H)，4.00-3.91(m，
1H)，3.81(dd，J＝9.7，5.7Hz，1H)，3.59-3.48(m，3H)，3.30-3.19(m，2H)，1.97(dd，J＝13.4，
7.7Hz，1H)，1.67-1.49(m，4H)，1.48-1.38(m，1H)，1.44(s，9H)。
[0362] 第二洗脱产物，以粘性白色固体获得，表现出正(+)旋转，被命名为C16。收率：1.15g，2.90mmol，38％。LCMS m/z 395.5[M-H+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.86(m，2H)，
7.64-7.59(m，1H)，7.57-7.52(m，2H)，4.79(d，J＝8.0Hz，1H)，4.00-3.91(m，1H)，3.81(dd，J＝9.7，5.7Hz，1H)，3.59-3.48(m，3H)，3.30-3.19(m，2H)，1.97(dd，J＝13.4，7.7Hz，1H)，
1.67-1.49(m，4H)，1.47-1.38(m，1H)，1.44(s，9H)。
7.64-7.59(m，1H)，7.57-7.52(m，2H)，4.79(d，J＝8.0Hz，1H)，4.00-3.91(m，1H)，3.81(dd，J＝9.7，5.7Hz，1H)，3.59-3.48(m，3H)，3.30-3.19(m，2H)，1.97(dd，J＝13.4，7.7Hz，1H)，
1.67-1.49(m，4H)，1.47-1.38(m，1H)，1.44(s，9H)。
[0363] 如下确立了所显示的绝对构型：使该批次C15的一部分从二氯甲烷/叔丁基甲基醚中重结晶，通过单晶X射线结构测定确定了其绝对构型：
[0364] C15的单晶X射线结构测定
[0365] 单晶X射线分析
[0366] 在室温使用Bruker APEX衍射仪进行数据采集。数据采集由ω及 扫描组成。
[0368] 自傅里叶差分图(Fourier difference map)发现位于氮上的氢原子且使用限制距离进行精修。将剩余氢原子置于所计算位置中且使其负载在载体原子上。最终精修包括所有氢原子的各向同性位移参数。
[0369] 使用PLATON(Spek，2010)，使用似然法(Hooft，2008)分析绝对结构。结果表明，已正确指定绝对结构。该方法计算得出结构正确指定的机率为100.0。将Hooft参数报告为0.015且esd为0.09。
[0370] 最终R指数为4.2％。最终差分傅里叶揭示并未遗漏或误置电子密度。
[0371] 相关晶体、数据采集及精修信息汇总于表1中。原子坐标、键长、键角及位移参数列示于表2–5中。
[0372] 软件和参考文献
[0373] SHELXTL，Version 5.1，Bruker AXS，1997.
[0374] PLATON，A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2003，36，7-13.
[0375] MERCURY，C.F.Macrae，P.R.Edington，P.McCabe，E.Pidcock，G.P.Shields，R.Taylor，M.Towler和J.van de Streek，J.Appl.Cryst.2006，39，453-457.
[0376] OLEX2，O.V.Dolomanov，L.J.Bourhis，R.J.Gildea，J.A.K.Howard和H.Puschmann，J.Appl.Cryst.2009，42，339-341.
[0377] R.W.W.Hooft，L.H.Straver和A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2008，41，96-103.[0378] H.D.Flack，Acta Cryst.1983，A39，867-881.
[0379] 表1.C15的晶体数据和结构精修
[0380]
[0381]
[0382] 表2.C15的原子坐标(×104)及等效全向位移参数 U(eq)被定义为正交化Uij张量的轨迹的三分之一。
[0383]
[0384]
[0385] 表3.C15的键长 和键角[°]。
[0386]
[0387]
[0388]
[0389]
[0390] 使用对称转化生成等效原子。
[0391] 表4.C15的各向异性位移参数 各向异性位移因子指数采用形式：-2π22 2 11 12
[ha*U +...+2h k a*b*U ]。
[ha*U +...+2h k a*b*U ]。
[0392]
[0393]
[0394] 表5.C15的氢坐标(x 104)和各向同性位移参数
[0395]
[0396]
[0397] 步骤2.(3R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C17)的合成。
[0398] 制备包含0.1M磷酸钾水溶液和2mM氯化镁的pH 8.0缓冲溶液。如下制备底物的储备溶液：将3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(18.0g，70.5mmol)溶于包含4％二甲亚砜的水(14.4mL)。需要温热并且搅拌用于溶解，将得到的溶液维持在40℃。
[0399] 将丙-2-胺盐酸盐(16.8g，176mmol)加到5′-磷酸吡哆醛一水合物(1.87g，7.05mmol)和pH 8.0的缓冲液(300mL)的混合物中。得到的pH约为6.5；通过添加氢氧化钾水溶液(6M；约4mL)将pH调节至8。通过注射器以5mL的部分加入底物的储备溶液，得到混悬液，仍然在pH 8。将 ATA-200转氨酶(批号899；1.4g)几乎完全溶于pH 8缓冲液
(20mL)，倾入反应混合物。再使用pH 8缓冲液(25.6mL)以确保酶的完全转移。将该反应混合物在35℃经氮气吹扫(32mL/分钟)通过经至于高于反应体系表面约0.5cm的针搅拌。由于搅拌困难，所以在3小时后施加真空(220托，300mbar)，以除去氨基交换反应生成的丙酮。手动打碎悬浮的固体，这改善了反应混合物的搅拌。26小时后，将该反应混合物冷却至室温，加入盐酸水溶液(6M，5mL)，使pH从8到达6.5。添加乙酸乙酯(200mL)后，将该混合物剧烈搅拌5分钟，然后通过硅藻土过滤(43g；这种助滤剂已经在导入过滤漏斗前搅拌成浆液。然后除去水，得到紧密的填充床)。依次用水(120mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤滤垫，用氢氧化钾水溶液(6M；约10mL)将合并的滤液的水层调节至pH 9–9.5。然后用二氯甲烷(200mL)处理水层，将得到的混合物剧烈搅拌5分钟，然后通过硅藻土垫过滤。用二氯甲烷(100mL)洗涤滤垫，如上所述，按照相同方式用二氯甲烷将合并的滤液的水层萃取2次，其中将pH调节至9–10(在两种情况下，这样需要约2mL 6M氢氧化钾水溶液)。合并全部二氯甲烷萃取物，用硫酸镁干燥，剧烈搅拌。过滤，真空浓缩，得到产物，为油状黄色固体(14.76g)。按照相同方式进行第4次萃取，但在这种情况下，将水层调节至pH>10。得自这种萃取的产物为白色固体(1.9g)。合并收率：16.61g，64.79mmol，92％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.95(dd，J＝9.0，5.6Hz，1H)，
3.69-3.63(m，1H)，3.62-3.52(m，3H)，3.38-3.27(m，2H)，2.6-2.2(v br s，2H)，2.07(dd，J＝13.0，7.6Hz，1H)，1.78-1.71(m，1H)，1.69-1.56(m，2H)，1.55-1.47(m，2H)，1.45(s，9H)。
(20mL)，倾入反应混合物。再使用pH 8缓冲液(25.6mL)以确保酶的完全转移。将该反应混合物在35℃经氮气吹扫(32mL/分钟)通过经至于高于反应体系表面约0.5cm的针搅拌。由于搅拌困难，所以在3小时后施加真空(220托，300mbar)，以除去氨基交换反应生成的丙酮。手动打碎悬浮的固体，这改善了反应混合物的搅拌。26小时后，将该反应混合物冷却至室温，加入盐酸水溶液(6M，5mL)，使pH从8到达6.5。添加乙酸乙酯(200mL)后，将该混合物剧烈搅拌5分钟，然后通过硅藻土过滤(43g；这种助滤剂已经在导入过滤漏斗前搅拌成浆液。然后除去水，得到紧密的填充床)。依次用水(120mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤滤垫，用氢氧化钾水溶液(6M；约10mL)将合并的滤液的水层调节至pH 9–9.5。然后用二氯甲烷(200mL)处理水层，将得到的混合物剧烈搅拌5分钟，然后通过硅藻土垫过滤。用二氯甲烷(100mL)洗涤滤垫，如上所述，按照相同方式用二氯甲烷将合并的滤液的水层萃取2次，其中将pH调节至9–10(在两种情况下，这样需要约2mL 6M氢氧化钾水溶液)。合并全部二氯甲烷萃取物，用硫酸镁干燥，剧烈搅拌。过滤，真空浓缩，得到产物，为油状黄色固体(14.76g)。按照相同方式进行第4次萃取，但在这种情况下，将水层调节至pH>10。得自这种萃取的产物为白色固体(1.9g)。合并收率：16.61g，64.79mmol，92％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.95(dd，J＝9.0，5.6Hz，1H)，
3.69-3.63(m，1H)，3.62-3.52(m，3H)，3.38-3.27(m，2H)，2.6-2.2(v br s，2H)，2.07(dd，J＝13.0，7.6Hz，1H)，1.78-1.71(m，1H)，1.69-1.56(m，2H)，1.55-1.47(m，2H)，1.45(s，9H)。
[0400] 步骤3.(3R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，(2R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸盐(C18)的合成。
[0401] 将C17(16.61g，64.79mmol)在乙醇(400mL)中的溶液加热至63℃，分次用(2R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(7.78g，60.3mmol)处理。然后从加热浴中取出反应混合物，冷却过夜。用冰浴将该混合物冷却至12℃，过滤。用冷乙醇(2x 50mL)，然后用乙醚(100mL)洗涤采集的固体，得到产物，为淡黄色固体(19.2g)。真空浓缩合并的滤液，除去约400mL溶剂。在烧瓶的内表面周围形成固体细线。使其涡旋返回剩余的溶剂；加入乙醚(100mL)，用冰浴冷却该混合物，同时搅拌。约15分钟后，过滤该混合物，用乙醚(100mL)洗涤采集的固体，又得到产物，为黄色固体(1.5g)。合并收率：20.7g，53.7mmol，89％。1H NMR(500MHz，D2O)δ4.16(dd，J＝
8.9，5.9Hz，1H)，4.11(dd，ABX图案的一半，J＝10.4，5.8Hz，1H)，4.09-4.03(m，1H)，3.93(dd，J＝10.3，3.1Hz，1H)，3.61-3.46(m，2H)，3.46-3.30(m，2H)，2.53-2.36(m，4H)，2.06-
1.97(m，1H)，1.85(dd，J＝14.1，4.6Hz，1H)，1.82-1.72(m，2H)，1.72-1.65(m，1H)，1.59(ddd，ABXY模式的一半，J＝18，9，4.5Hz，1H)，1.43(s，9H)。
8.9，5.9Hz，1H)，4.11(dd，ABX图案的一半，J＝10.4，5.8Hz，1H)，4.09-4.03(m，1H)，3.93(dd，J＝10.3，3.1Hz，1H)，3.61-3.46(m，2H)，3.46-3.30(m，2H)，2.53-2.36(m，4H)，2.06-
1.97(m，1H)，1.85(dd，J＝14.1，4.6Hz，1H)，1.82-1.72(m，2H)，1.72-1.65(m，1H)，1.59(ddd，ABXY模式的一半，J＝18，9，4.5Hz，1H)，1.43(s，9H)。
[0402] C18转化成C15，用于证实绝对立体化学
[0403] 通过在40℃与苯磺酰氯和饱和碳酸氢钠水溶液反应1小时衍生C18的小样。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，在氮气流气氛中从萃取物中除去溶剂。超临界流体色谱分析(柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：甲醇；梯度：5％至60％B)揭示该产物具有>99％的对映体过量。在相同条件下，注射C15和C16的样品建立衍生产物，其与C15相同，通过X射线晶体学分析确定了C15的绝对构型(见上文)。
[0404] 步骤4.(3R)-3-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C19)的合成。
[0405] 将氯甲酸丙-2-烯-1-基酯(7.13g，59.2mmol)滴加到C18(15.2g，39.4mmol)在饱和碳酸氢钠水溶液(160mL)和四氢呋喃(40mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在10℃搅拌14小时，然后，用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过量，真空浓缩，得到产物，为淡黄色树胶状物(13.6g)。将该物质直接用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.98-5.85(m，1H)，5.31(明显的br dd，J＝17.2，1.4Hz，1H)，5.23(br d，J＝10.3Hz，1H)，
4.95-4.84(m，1H)，4.62-4.51(m，2H)，4.39-4.27(m，1H)，4.00(dd，J＝9.4，5.6Hz，1H)，
3.73-3.52(m，3H)，3.38-3.24(m，2H)，2.13(dd，J＝13.3，7.8Hz，1H)，1.74-1.57(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.56-1.46(m，1H)，1.46(s，9H)。
4.95-4.84(m，1H)，4.62-4.51(m，2H)，4.39-4.27(m，1H)，4.00(dd，J＝9.4，5.6Hz，1H)，
3.73-3.52(m，3H)，3.38-3.24(m，2H)，2.13(dd，J＝13.3，7.8Hz，1H)，1.74-1.57(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.56-1.46(m，1H)，1.46(s，9H)。
[0406] 步骤5.(3R)-3-{甲基[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C20)的合成。
[0407] 氢化钠(60％在矿物油中的分散体；2.36g，59.0mmol)加到C19(来自上述步骤；13.4g，≤38.8mmol)在四氢呋喃(200mL)中的0℃溶液中，在0℃搅拌该反应混合物30分钟。
滴加碘甲烷(16.8g，118mmol)，在0℃-5℃持续搅拌16小时。再加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体；2.36g，59.0mmol)，在25℃搅拌该反应混合物16小时，然后将其倾入饱和氯化铵水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(3x 300mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(600mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过量，减压浓缩，得到产物，为棕色树胶状物(16g)。将其不再纯化用于
1
下一步。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.99-5.89(m，1H)，5.34-5.27(m，1H)，5.24-5.19(m，1H)，
5.09-4.85(br m，1H)，4.59(ddd，J＝5.5，1.5，1.4Hz，2H)，3.94(dd，ABX图案的一半，J＝
9.7，7.6Hz，1H)，3.76(dd，ABX图案的一半，J＝9.9，5.4Hz，1H)，3.69-3.52(m，2H)，3.38-
3.23(m，2H)，2.87(s，3H)，2.09(dd，J＝13.1，9.0Hz，1H)，1.75-1.60(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.51-1.41(m，1H)，1.46(s，9H)。
滴加碘甲烷(16.8g，118mmol)，在0℃-5℃持续搅拌16小时。再加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体；2.36g，59.0mmol)，在25℃搅拌该反应混合物16小时，然后将其倾入饱和氯化铵水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(3x 300mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(600mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过量，减压浓缩，得到产物，为棕色树胶状物(16g)。将其不再纯化用于
1
下一步。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.99-5.89(m，1H)，5.34-5.27(m，1H)，5.24-5.19(m，1H)，
5.09-4.85(br m，1H)，4.59(ddd，J＝5.5，1.5，1.4Hz，2H)，3.94(dd，ABX图案的一半，J＝
9.7，7.6Hz，1H)，3.76(dd，ABX图案的一半，J＝9.9，5.4Hz，1H)，3.69-3.52(m，2H)，3.38-
3.23(m，2H)，2.87(s，3H)，2.09(dd，J＝13.1，9.0Hz，1H)，1.75-1.60(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.51-1.41(m，1H)，1.46(s，9H)。
[0408] 步骤6.甲基[(3R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基]氨基甲酸丙-2-烯-1-基酯，三氟乙酸盐(C21)的合成。
[0409] 将三氟乙酸(20mL)加到C20(来自上述步骤；16g，≤38.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，在15℃搅拌该反应混合物2小时。真空除去挥发性物质，得到产物，为棕色树胶状物(20g)。将该物质直接用于下一步。LCMS m/z 255.2[M+H]+.
[0410] 步骤7.(3R)-3-{甲基[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C22)的合成。
[0411] 将三乙胺(19.9g，197mmol)缓慢地加到C21(来自上述步骤；20g，≤38.8mmol)在乙腈(250mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入C2[包含40mmol的在乙腈(80mL)中的反应混合物]，在13℃持续搅拌18小时。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度：9％至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为淡黄色树胶状物。收率：16.67g，31.4mmol，81％，4步。LCMS m/z 553.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(br d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(br d，J＝8.8Hz，2H)，6.01-5.89(m，1H)，5.53-5.43(m，
1H)，5.35-5.27(m，1H)，5.26-5.20(m，1H)，5.08-4.86(br m，1H)，4.60(ddd，J＝5.5，1.5，
1.2Hz，2H)，4.51(AB四重峰，JAB＝11.5Hz，ΔνAB＝28.3Hz，2H)，3.94(dd，J＝9.8，7.5Hz，
1H)，3.81(s，3H)，3.80-3.64(m，5H)，3.43-3.25(m，2H)，2.88(s，3H)，2.13-2.00(m，1H)，
1.80-1.60(m，4H)，1.47(ddd，J＝13.6，10.8，4.3Hz，1H)。
1H)，5.35-5.27(m，1H)，5.26-5.20(m，1H)，5.08-4.86(br m，1H)，4.60(ddd，J＝5.5，1.5，
1.2Hz，2H)，4.51(AB四重峰，JAB＝11.5Hz，ΔνAB＝28.3Hz，2H)，3.94(dd，J＝9.8，7.5Hz，
1H)，3.81(s，3H)，3.80-3.64(m，5H)，3.43-3.25(m，2H)，2.88(s，3H)，2.13-2.00(m，1H)，
1.80-1.60(m，4H)，1.47(ddd，J＝13.6，10.8，4.3Hz，1H)。
[0412] 步骤8.(3R)-3-(甲基氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C23)的合成。
[0413] 将四(三苯膦)钯(0)(2.12g，1.83mmol)加到C22(6.50g，12.2mmol)和1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(2.87g，18.4mmol)在四氢呋喃(100mL)中的10℃溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌2小时后，加入固体碳酸钠(65mg，0.61mmol)，在10℃持续搅拌20分钟。过滤该反应混合物，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法将残余物纯化2次(梯度：0％至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为黄色树胶状物。收率：3.8g，8.5mmol，70％。LCMS m/z 447.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(br d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(br d，J＝8.7Hz，
2H)，5.53-5.42(m，1H)，4.51(AB四重峰，JAB＝11.6Hz，ΔνAB＝28.0Hz，2H)，3.96(dd，J＝
9.2，6.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.8-3.64(m，5H)，3.43-3.28(m，3H)，2.43(s，3H)，2.08-1.97(m，1H)，1.85-1.46(m，5H，推定；被水峰部分遮蔽)。
2H)，5.53-5.42(m，1H)，4.51(AB四重峰，JAB＝11.6Hz，ΔνAB＝28.0Hz，2H)，3.96(dd，J＝
9.2，6.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.8-3.64(m，5H)，3.43-3.28(m，3H)，2.43(s，3H)，2.08-1.97(m，1H)，1.85-1.46(m，5H，推定；被水峰部分遮蔽)。
[0414] 步骤9.(3R)-3-[(环戊基羰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C24)的合成。
[0415] 向C23(110mg，0.246mmol)在二氯甲烷(1mL)中的18℃混悬液中加入环戊烷羧酸(33.7mg，0.295mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU；281mg，0.739mmol)和N,N-二异丙基乙胺(159mg，1.23mmol)。将该反应混合物在18℃搅拌2小时，然后将其与类似的来源于C23(20mg，45μmol)的反应混合物合并，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％至80％乙酸乙酯的石油醚溶液)。分离产物，为无色树胶状物。收率：
158mg，0.291mmol，100％。LCMS m/z 565.1[M+Na+]。
158mg，0.291mmol，100％。LCMS m/z 565.1[M+Na+]。
[0416] 步骤10.(3R)-3-[(环戊基羰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(5)的合成。
[0417] 将三氟乙酸(3mL)滴加到C24(158mg，0.291mmol)在二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在18℃搅拌2小时，然后用饱和氯化钠水溶液稀释，用二氯甲烷(3x 15mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过反相HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，5μm；流动相A：包含0.225％甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：40％至60％B)，得到产物，为白色树胶状物。可变温度1H NMR(DMSO-d6，80℃)用于建立产物作为旋转异构体的混合物存在。收率：45.1mg，0.107mmol，37％。LCMS m/z 423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[5.47-5.36(m)和4.82-4.71(m)，总计1H]，5.31-5.19(br m，1H)，4.02-
3.89(m，2H)，3.89-3.67(m，4H)，3.47-3.25(m，2H)，[2.98(s)和2.85(s)，总计3H]，2.96-
2.79(m，1H)，[2.16-2.02(m)，1.88-1.67(m)和1.64-1.41(m)，总计14H]。
3.89(m，2H)，3.89-3.67(m，4H)，3.47-3.25(m，2H)，[2.98(s)和2.85(s)，总计3H]，2.96-
2.79(m，1H)，[2.16-2.02(m)，1.88-1.67(m)和1.64-1.41(m)，总计14H]。
[0418] 实施例6
[0419] (3R)-3-[(叔丁基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(6)
[0420]
[0421] 步骤1.(3R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C17)的改进合成。
[0422] 制备包含0.1M磷酸钾水溶液的pH 8.0缓冲溶液。如下制备底物的储备溶液：将3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(4.00g，15.7mmol)溶于二甲亚砜(4mL)；需要一些温热以实现溶解。
[0423] 将丙-2-胺盐酸盐水溶液(4.0M；9.80mL，39.2mmol)与磷酸钾缓冲液(63.8mL)合并。然后缓慢地加入底物溶液，历时2分钟。将该混合物搅拌过夜后，加入 ATA-200转氨酶(批号D11099；320mg)和5′-磷酸吡多醛一水合物(40mg，0.16mmol)，将该反应混合物在35℃在通过放置高于反应体系表面的针用氮气吹扫(50mL/分钟)下搅拌24小时。然后通过添加盐酸水溶液(12M，约500μL)将pH调节至3.2，用硅藻土(2.6g)和乙酸乙酯(50mL)处理得到的混合物，搅拌30分钟。通过硅藻土垫过滤该混合物(预先用1.3g水湿润)，通过添加氢氧化钠水溶液(25％；约3.5mL)将滤液水层调节至pH 10.2。重复用叔丁基甲基醚(50mL)萃取，其中在2次萃取之间将水层调节至pH 10.2。4次萃取后，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤。{这种类型的溶液，无论在叔丁基甲基醚中的溶液还是在2-甲基四氢呋喃中的溶液，通常被直接用于随后的反应中；通过从特定体积的溶液中除去溶剂和确定残留物的质量来测定C17的浓度。}真空浓缩，得到产物，为白色固体。收率：1.85g，7.22mmol，46％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(dd，J＝8.8，5.7Hz，1H)，3.67-3.51(m，3H)，3.49(dd，J＝8.8，
5.3Hz，1H)，3.39-3.26(m，2H)，2.06(dd，J＝12.9，7.4Hz，1H)，1.77-1.42(m，5H)，1.45(s，
9H)。
5.3Hz，1H)，3.39-3.26(m，2H)，2.06(dd，J＝12.9，7.4Hz，1H)，1.77-1.42(m，5H)，1.45(s，
9H)。
[0424] 步骤2.(3R)-3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C25)的合成。
[0425] 将C17在2-甲基四氢呋喃(134mg/mL；7.5mL，1.0g，3.9mmol)中的溶液冷却至0℃，用2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯(0.48mL，3.9mmol)处理。将该混合物在0℃搅拌1分钟后，加入三乙胺(0.54mL，3.9mmol)，在0℃持续搅拌5分钟。然后将该反应混合物温热至室温，搅拌1小时，然后通过硅藻土垫过滤，用2-甲基四氢呋喃冲洗垫。真空浓缩合并的滤液，通过硅胶色谱法纯化(梯度：50％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为固体白色泡沫体。根据1H NMR的分析，推定该物质以非对映异构体的混合物形式存在，这归因于围绕亚磺酰胺的立体化学。收率：1.26g，3.49mmol，89％。LCMS m/z 361.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.11-3.99(m，2H)，3.77-3.69(m，1H)，3.68-3.52(br m，2H)，[3.38-3.25(m)和3.18(d，J＝
5.8Hz)，总计3H]，[2.21(dd，J＝13.1，7.2Hz)和2.15-2.06(m)，总计1H]，1.81-1.48(m，5H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.46(s，9H)，[1.22(s)和1.22(s)，总计9H]。
5.8Hz)，总计3H]，[2.21(dd，J＝13.1，7.2Hz)和2.15-2.06(m)，总计1H]，1.81-1.48(m，5H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.46(s，9H)，[1.22(s)和1.22(s)，总计9H]。
[0426] 步骤3.(3R)-3-[(叔丁基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C26)的合成。
[0427] 将过氧一硫酸钾( 98％；4.35g，6.93mmol)在水(18mL)中的溶液以滴加方式加到C25(1.25g，3.47mmol)在甲醇(18mL)中的0℃溶液中，历时5分钟。将该反应混合物在0℃搅拌1分钟，随后温热至室温，搅拌17小时。然后冷却至0℃，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使其缓慢地呈碱性。用二氯甲烷将得到的混合物萃取3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到产物，为白色固体。收率：1.16g，
3.08mmol，89％。LCMS m/z 375.6[M-H+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17-4.08(m，1H)，4.06-
3.99(m，2H)，3.70(dd，J＝9.4，4.7Hz，1H)，3.68-3.54(br m，2H)，3.38-3.25(m，2H)，2.20(dd，J＝13.5，7.6Hz，1H)，1.75-1.46(m，5H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.46(s，9H)，1.40(s，
9H)。
3.08mmol，89％。LCMS m/z 375.6[M-H+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17-4.08(m，1H)，4.06-
3.99(m，2H)，3.70(dd，J＝9.4，4.7Hz，1H)，3.68-3.54(br m，2H)，3.38-3.25(m，2H)，2.20(dd，J＝13.5，7.6Hz，1H)，1.75-1.46(m，5H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.46(s，9H)，1.40(s，
9H)。
[0428] 步骤4.(3R)-3-[(叔丁基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C27)的合成。
[0429] 将叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液；4.58mL，4.58mmol)以滴加方式加到C26(1.15g，3.05mmol)在四氢呋喃(25mL)中的0℃溶液中。在0℃持续搅拌30分钟，然后将硫酸二甲酯(867μL，9.16mmol)滴加到该反应混合物中，随后温热至室温，搅拌2小时。然后冷却至0℃，通过添加饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物在庚烷(100mL)中搅拌1小时，过滤；用庚烷冲洗采集的固体，得到产物，为白色固体(988mg)。真空浓缩滤液，又得到产物，为白色固体(138mg)。合并收率：1.126g，2.883mmol，94％。LCMS m/z 291.5{[M–(2-甲基丙-1-烯和二氧化碳)]+H}+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.71-4.61(m，1H)，3.96(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，
7.6Hz，1H)，3.83(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，5.3Hz，1H)，3.70-3.52(br m，2H)，3.38-
3.21(m，2H)，2.91(s，3H)，2.10(dd，ABX图案的一半，J＝13.3，9.4Hz，1H)，1.77(dd，ABX图案的一半，J＝13.5，7.2Hz，1H)，1.74-1.60(m，3H)，1.50-1.40(m，1H)，1.46(s，9H)，1.37(s，
9H)。
7.6Hz，1H)，3.83(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，5.3Hz，1H)，3.70-3.52(br m，2H)，3.38-
3.21(m，2H)，2.91(s，3H)，2.10(dd，ABX图案的一半，J＝13.3，9.4Hz，1H)，1.77(dd，ABX图案的一半，J＝13.5，7.2Hz，1H)，1.74-1.60(m，3H)，1.50-1.40(m，1H)，1.46(s，9H)，1.37(s，
9H)。
[0430] 步骤5.N,2-二甲基-N-[(3R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基]丙烷-2-磺酰胺,对-甲苯磺酸盐(C28)的合成。
[0431] 向C27(1.12g，2.87mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.09g，5.73mmol)，在50℃搅拌该反应混合物1.5小时。然后冷却至0℃；通过过滤采集固体，用冷乙酸乙酯冲洗，得到产物，为白色固体。收率：1.07g，2.31mmol，80％。LCMS m/z + 1291.5[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97-8.83(br m，1H)，8.64-8.49(br m，1H)，7.74(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.23(br d，J＝7.8Hz，2H)，4.68-4.57(m，1H)，3.89(dd，ABX图案的一半，J＝10.2，7.4Hz，1H)，3.78(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.41-3.07(m，4H)，2.86(s，3H)，2.39(s，3H)，2.19-2.08(m，1H)，2.05(dd，ABX图案的一半，J＝13.5，9.2Hz，1H)，
1.90-1.73(m，4H)，1.35(s，9H)。
1.90-1.73(m，4H)，1.35(s，9H)。
[0432] 步骤6.(3R)-3-[(叔丁基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C29)的合成。
[0433] 使用实施例1中由C4合成C5所述的方法将C28转化成C29。在这种情况下，使用20％，然后40％和60％乙酸乙酯的庚烷溶液的洗脱剂进行硅胶色谱法，得到产物，为浓稠无色油状物。收率：974mg，1.72mmol，91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(br d，J＝8.6Hz，2H)，
6.88(br d，J＝8.6Hz，2H)，5.54-5.42(br m，1H)，4.72-4.61(m，1H)，4.51(AB四重峰，JAB＝
11.7Hz，ΔνAB＝28.1Hz，2H)，3.96(dd，ABX图案的一半，J＝10.2，7.4Hz，1H)，3.90-3.64(m，
5H)，3.82(s，3H)，3.43-3.24(m，2H)，2.91(s，3H)，2.14-1.99(m，1H)，1.86-1.62(m，4H)，
1.45(ddd，J＝13.7，10.9，4.3Hz，1H)，1.37(s，9H)。
6.88(br d，J＝8.6Hz，2H)，5.54-5.42(br m，1H)，4.72-4.61(m，1H)，4.51(AB四重峰，JAB＝
11.7Hz，ΔνAB＝28.1Hz，2H)，3.96(dd，ABX图案的一半，J＝10.2，7.4Hz，1H)，3.90-3.64(m，
5H)，3.82(s，3H)，3.43-3.24(m，2H)，2.91(s，3H)，2.14-1.99(m，1H)，1.86-1.62(m，4H)，
1.45(ddd，J＝13.7，10.9，4.3Hz，1H)，1.37(s，9H)。
[0434] 步骤7.(3R)-3-[(叔丁基磺酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(6)的合成。
[0435] 将三氟乙酸(5.0mL)加到C29(972mg，1.72mmol)在二氯甲烷(20mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在室温搅拌70分钟，然后真空浓缩，使残余物分配在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间。用二氯甲烷将水层萃取2次，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(洗脱剂：10％，然后25％、50％和75％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为白色固体。收率：697mg，1.56mmol，91％。LCMS m/z 447.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.31-5.20(br m，1H)，4.72-4.63(m，1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.92-3.72(m，4H)，3.47-3.27(m，2H)，2.91(s，3H)，2.16-2.05(m，1H)，1.86-1.42(m，6H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.38(s，9H)。
[0436] 实施例7
[0437] (3R)-3-[(2,2-二甲基丙酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(7)
[0438]
[0439] 步骤1.(3R)-3-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C30)的合成。
[0440] 用2-甲基四氢呋喃(250mL)稀释C17在2-甲基四氢呋喃(428mg/mL；114mL，48.8g，190mmol)中的溶液，冷却至0℃，用三乙胺(31.8mL，228mmol)，然后用2,2-二甲基丙酰氯(25.0mL，203mmol)处理。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟后，将其缓慢地温热至室温，搅拌75分钟。然后通过硅藻土垫过滤，随后用2-甲基四氢呋喃(500mL)冲洗。真空浓缩合并的滤液，进行2轮与乙醚一起研磨，得到产物，为固体。收率：65g，190mmol，定量。LCMS m/z
341.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.78(br d，J＝7.0Hz，1H)，4.55-4.46(m，1H)，4.02(dd，J＝9.8，5.5Hz，1H)，3.65(br dd，J＝9.8，3.5Hz，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.38-3.27(m，
2H)，2.16(dd，J＝13.3，7.4Hz，1H)，1.7-1.58(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.56-1.47(m，
1H)，1.46(s，9H)，1.19(s，9H)。
341.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.78(br d，J＝7.0Hz，1H)，4.55-4.46(m，1H)，4.02(dd，J＝9.8，5.5Hz，1H)，3.65(br dd，J＝9.8，3.5Hz，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.38-3.27(m，
2H)，2.16(dd，J＝13.3，7.4Hz，1H)，1.7-1.58(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.56-1.47(m，
1H)，1.46(s，9H)，1.19(s，9H)。
[0441] 步骤2.(3R)-3-[(2,2-二甲基丙酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C31)的合成。
[0442] 通过套管将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的0℃溶液(1.5M；253mL，380mmol)加到C30(65g，190mmol)在四氢呋喃(1L)中的0℃溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后加入碘甲烷(41.4mL，665mmol)，将该反应混合物在室温搅拌3小时。然后使其分配在饱和氯化铵水溶液(400mL)与乙酸乙酯(250mL)之间，用乙酸乙酯将水层萃取2次(总计2.5L)。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。将得到的树胶状物质分成两个等分部分用于加工处理；一半与乙醚(600mL)，然后与庚烷(200mL)混合，涡旋烧瓶，装置固体粘附在烧瓶侧壁上。通过硅藻土小垫过滤上清液，真空浓缩滤液，得到产物，为淡黄色固体。总收率：37g，100mmol，53％。LCMS m/z 355.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.23-5.12(m，1H)，3.95(dd，ABX图案的一半，J＝9.8，7.8Hz，1H)，3.77(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，5.3Hz，1H)，
3.68-3.55(m，2H)，3.39-3.24(m，2H)，2.95(s，3H)，2.09(dd，J＝13.3，9.0Hz，1H)，1.75-
1.60(m，4H)，1.53-1.43(m，1H)，1.46(s，9H)，1.30(s，9H)。
3.68-3.55(m，2H)，3.39-3.24(m，2H)，2.95(s，3H)，2.09(dd，J＝13.3，9.0Hz，1H)，1.75-
1.60(m，4H)，1.53-1.43(m，1H)，1.46(s，9H)，1.30(s，9H)。
[0443] 步骤3.N,2,2-三甲基-N-[(3R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基]丙酰胺，三氟乙酸盐(C32)的合成。
[0444] 将三氟乙酸(84mL)加到C31(20.0g，56.4mmol)在二氯甲烷(280mL)中的0℃溶液中，在0℃搅拌该反应混合物。30分钟后，真空浓缩，将残余物与庚烷一起共沸3次，得到产物，为高度粘稠油状物。将该物质不经进一步纯化用于下一步。LCMS m/z 255.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征产物峰：δ8.35-8.05(br s，2H)，5.25-5.15(m，1H)，3.97(dd，ABX图案的一半，J＝10.2，7.4Hz，1H)，3.83(dd，ABX图案的一半，J＝10.3，5.3Hz，1H)，3.44-3.23(m，4H)，3.02(s，3H)，2.21(dd，J＝13.3，9.0Hz，1H)，1.31(s，9H)。
[0445] 步骤4.(3R)-3-[(2,2-二甲基丙酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C33)的合成。
[0446] 将C32(来自上述步骤；≤56.4mmol)在乙腈(140mL)中的溶液冷却至0℃，用三乙胺(78mL，560mmol)处理。通过套管加入化合物C2(在乙腈中的溶液溶液，在0℃，包含72.7mmol)，将该反应混合物缓慢地温热至室温过夜。然后真空浓缩；将残余物溶于乙酸乙酯(600ml)，依次用盐酸水溶液(1M；100mL)、饱和氯化铵水溶液(125mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。干燥有机层，过滤，真空浓缩，然后通过将得到的物质加载在4英寸的硅胶垫上除去非极性杂质，用乙酸乙酯的庚烷溶液(4L 20％，然后1L 40％)洗脱。随后用1:1乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到部分纯化的产物(25g)，使其经受极性硅胶色谱法(洗脱剂：1:1乙酸乙酯/庚烷)，得到产物，为粘性油状物。收率：19.0g，35.8mmol，63％，2步。LCMS m/z 531.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(br d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(br d，J＝8.6Hz，2H)，
5.53-5.43(br m，1H)，5.23-5.12(br m，1H)，4.51(AB四重峰，JAB＝11.7Hz，ΔνAB＝28.5Hz，
2H)，3.95(dd，J＝10.0，7.6Hz，1H)，3.89-3.64(m，4H)，3.81(s，3H)，3.77(dd，J＝10.0，
5.3Hz，1H)，3.44-3.26(m，2H)，2.96(br s，3H)，2.13-1.99(br m，1H)，1.82-1.62(br m，
4H)，1.48(ddd，J＝13.3，11.1，4.5Hz，1H)，1.30(s，9H)。
5.53-5.43(br m，1H)，5.23-5.12(br m，1H)，4.51(AB四重峰，JAB＝11.7Hz，ΔνAB＝28.5Hz，
2H)，3.95(dd，J＝10.0，7.6Hz，1H)，3.89-3.64(m，4H)，3.81(s，3H)，3.77(dd，J＝10.0，
5.3Hz，1H)，3.44-3.26(m，2H)，2.96(br s，3H)，2.13-1.99(br m，1H)，1.82-1.62(br m，
4H)，1.48(ddd，J＝13.3，11.1，4.5Hz，1H)，1.30(s，9H)。
[0447] 步骤5.(3R)-3-[(2,2-二甲基丙酰基)(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(7)的合成。
[0448] 使用披钯碳[10％Pd(50％用水湿润)；3.08g]和氢在50psi下在乙醇(620mL)中进行C33的氢化(30.8g，58.0mmol)。反应需要少于3小时完成，然后通过经硅藻土过滤除去催化剂。用乙醇冲洗滤垫，真空浓缩合并的滤液。用乙酸乙酯(100mL)、随后用庚烷(300mL)处理得到的树胶状物质，将该混合物在氮气流气氛中剧烈搅拌。使用尼龙滤膜通过过滤分离得到的固体，得到产物，为白色固体。收率：16g，39mmol，68％。LCMS m/z 411.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.31-5.13(m，2H)，4.04-3.92(m，2H)，3.92-3.73(m，4H)，3.48-3.28(m，2H)，2.96(s，3H)，2.15-2.05(m，1H)，1.82-1.66(m，4H)，1.6-1.44(m，1H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.30(s，9H)。将7的样品在庚烷中搅拌过夜，过滤，得到白色固体(熔点105.2℃)，通过粉末X射线衍射证实该固体为结晶。
[0449] 实施例8和9
[0450] 3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 1[来自C39，DIAST 1](8)和3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST
2[来自C40，DIAST 2](9)
2[来自C40，DIAST 2](9)
[0451]
[0452]
[0453] 步骤1.4-(2,3-二溴丙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(C34)的合成。
[0454] 该反应在两个相同批次中进行。用冷水浴冷却4-羟基-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(209g，0.866mol)在二氯甲烷(1.2L)中的溶液。以使反应混合物的颜色不变得强烈的速率加入溴(152g，0.951mol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液。在添加结束时，向反应混合物中加入包含硫代硫酸钠和碳酸氢钠的水溶液，持续搅拌至该混合物完全脱色。此时，合并两个批次。用二氯甲烷(3x 400mL)萃取水层，用饱和氯化钠水溶液(2x 200mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物，为红色树胶状物。收率：600g，1.5mol，87％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.43-4.33(m，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.91(dd，J＝10.3，
4.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝10.0，9.8Hz，1H)，3.27-3.13(m，2H)，2.47(dd，ABX图案的一半，J＝
15.8，2.8Hz，1H)，2.13(dd，ABX图案的一半，J＝15.7，8.9Hz，1H)，1.78-1.68(m，2H)，1.65-
1.53(m，2H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.47(s，9H)。
4.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝10.0，9.8Hz，1H)，3.27-3.13(m，2H)，2.47(dd，ABX图案的一半，J＝
15.8，2.8Hz，1H)，2.13(dd，ABX图案的一半，J＝15.7，8.9Hz，1H)，1.78-1.68(m，2H)，1.65-
1.53(m，2H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.47(s，9H)。
[0455] 步骤2.3-溴-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C35)的合成。
[0456] 将碳酸钾(119g，861mmol)加到冷却的C34(230g，573mmol)在甲醇(1.5L)中的溶液中，在10℃-15℃搅拌该反应混合物16小时。将粗反应混合物与来自使用C34(350g，873mmol；以及20g，50mmol)的两个相同反应的粗反应混合物合并，过滤。真空浓缩滤液，在0℃使得到的红色油状物从石油醚(150mL)中重结晶，得到淡黄色固体(360g)。将其进行硅胶色谱法(洗脱剂:二氯甲烷)，使纯化的物质从石油醚(120mL)中重结晶，用石油醚(3x 40mL)洗涤，得到产物，为白色固体(180g)。减压浓缩来自重结晶的母液，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)。使得到的物质从石油醚(100mL)中重结晶，用石油醚(3x 40mL)洗涤，又得到产物，为白色固体(95g)。合并收率：275g，0.859mol，57％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.71-4.63(m，1H)，4.12(dd，J＝10.4，4.9Hz，1H)，3.90(dd，J＝10.5，
3.8Hz，1H)，3.52-3.40(m，2H)，3.3-3.15(m，2H)，2.41(dd，J＝14.3，7.3Hz，1H)，2.10(dd，J＝14.0，4.0Hz，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.65(br ddd，ABXY模式的一半，J＝13，10，4Hz，1H)，
1.55-1.41(m，2H)，1.39(s，9H)。
3.8Hz，1H)，3.52-3.40(m，2H)，3.3-3.15(m，2H)，2.41(dd，J＝14.3，7.3Hz，1H)，2.10(dd，J＝14.0，4.0Hz，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.65(br ddd，ABXY模式的一半，J＝13，10，4Hz，1H)，
1.55-1.41(m，2H)，1.39(s，9H)。
[0457] 步骤3.3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C36)的合成。
[0458] 将C35(3.39g，10.6mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.20g，8.82mmol)和碳酸铯(8.62g，26.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在80℃搅拌2小时，然后使其分配在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间。用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取水层，用饱和氯化钠水溶液(3x 50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为白色固体。收率：2.90g，7.73mmol，88％。LCMS m/z 320.0[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.72(s，1H)，5.03-4.94(m，1H)，4.23(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，6.5Hz，1H)，4.17(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，4.5Hz，1H)，3.72-3.60(br m，2H)，3.40-3.28(m，2H)，2.36(dd，ABX图案的一半，J＝13.6，8.5Hz，1H)，2.24(dd，ABX图案的一半，J＝13.6，5.5Hz，1H)，1.84-1.64(m，
3H)，1.64-1.54(m，1H)，1.47(s，9H)。
3H)，1.64-1.54(m，1H)，1.47(s，9H)。
[0459] 步骤4.3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，三氟乙酸盐(C37)的合成。
[0460] 将三氟乙酸(4mL)加到C36(2.90g，7.73mmol)在二氯甲烷(16mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌2小时，然后真空浓缩，得到产物，为黄色油状物。将该物质直接用于下一步。LCMS m/z 276.0[M+H]+。
[0461] 步骤5.3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C38)的合成。
[0462] 使用实施例3和4中由C12合成C13和C14的混合物所述的方法将C37转化成C38。分离了产物，其为无色树胶状物，其包含一些乙酸乙酯。2步的对溶剂校准的非对映异构体混合物的收率：3.20g，5.80mmol，75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.73(s，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(br d，J＝8.0Hz，2H)，5.54-5.43(br m，1H)，5.03-4.93(br m，1H)，4.51(AB四重峰，高磁场双峰加宽，JAB＝11.5Hz，ΔνAB＝28Hz，2H)，4.26-4.15(m，2H)，3.91-
3.65(m，4H)，3.81(br s，3H)，3.45-3.29(br m，2H)，2.41-2.16(m，2H)，1.91-1.52(m，4H)。
3.65(m，4H)，3.81(br s，3H)，3.45-3.29(br m，2H)，2.41-2.16(m，2H)，1.91-1.52(m，4H)。
[0463] 步骤6.3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯，DIAST 1(C39)和3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯，DIAST 2(C40)的分离
[0464] 通过超临界流体色谱法将C38(来自上述步骤；2.0g，3.6mmol)分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：65:35二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体为C39，作为黄色油状物得到。收率：
830mg，1.51mmol，42％。LCMS m/z 574.0[M+Na+]。
830mg，1.51mmol，42％。LCMS m/z 574.0[M+Na+]。
[0465] 第二洗脱的非对映异构体为C40，也分离为黄色油状物。收率：920mg，1.67mmol，46％。LCMS m/z 574.1[M+Na+]。
[0466] 步骤7.3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 1[来自C39，DIAST 1](8)的合成。
[0467] 在室温将三氟乙酸(2.5mL)加到C39(830mg，1.51mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在30℃搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 3mL)洗涤，真空浓缩。进行反相HPLC(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度：51％至71％B)，得到产物，为黄色树胶状物。收率：248mg，0.575mmol，38％。LCMS m/z 432.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.73(s，1H)，5.31-5.20(br m，1H)，
5.03-4.95(m，1H)，4.24(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，6.5Hz，1H)，4.22-4.16(m，1H)，4.04-
3.97(m，1H)，3.93-3.76(m，3H)，3.48-3.28(m，2H)，2.36(dd，ABX图案的一半，J＝13.8，
8.3Hz，1H)，2.28(dd，ABX图案的一半，J＝13.8，5.3Hz，1H)，1.93-1.84(br m，1H)，1.83-1.5(br m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
5.03-4.95(m，1H)，4.24(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，6.5Hz，1H)，4.22-4.16(m，1H)，4.04-
3.97(m，1H)，3.93-3.76(m，3H)，3.48-3.28(m，2H)，2.36(dd，ABX图案的一半，J＝13.8，
8.3Hz，1H)，2.28(dd，ABX图案的一半，J＝13.8，5.3Hz，1H)，1.93-1.84(br m，1H)，1.83-1.5(br m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
[0468] 步骤8.3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 2[来自C40，DIAST 2](9)的合成。
[0469] 使用用于由C39合成8的方法将C40转化成产物。得到产物，为无色树胶状物。收率：356mg，0.825mmol，49％。LCMS m/z 432.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.73(s，1H)，5.31-5.20(br m，1H)，5.03-4.95(m，1H)，4.24(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，
6.5Hz，1H)，4.19(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，5.0Hz，1H)，4.01(dd，ABX图案的一半，J＝
12.8，3.3Hz，1H)，3.93-3.76(m，3H)，3.49-3.30(m，2H)，2.36(dd，ABX图案的一半，J＝13.6，
8.5Hz，1H)，2.28(br dd，ABX图案的一半，J＝13.8，5.3Hz，1H)，1.94-1.83(br m，1H)，1.83-
1.5(br m，4H)。
6.5Hz，1H)，4.19(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，5.0Hz，1H)，4.01(dd，ABX图案的一半，J＝
12.8，3.3Hz，1H)，3.93-3.76(m，3H)，3.49-3.30(m，2H)，2.36(dd，ABX图案的一半，J＝13.6，
8.5Hz，1H)，2.28(br dd，ABX图案的一半，J＝13.8，5.3Hz，1H)，1.94-1.83(br m，1H)，1.83-
1.5(br m，4H)。
[0470] 实施例10和11
[0471] (3S)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(10)和(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(11)
[0472]
[0473]
[0474] 步骤1.3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C41)的合成。
[0475] 向4-氟-1H-吡唑(40mg，0.46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液中加入C35(223mg，0.696mmol)，然后加入碳酸铯(454mg，1.39mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌2小时，然后用水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为白色固体。收率：133mg，0.409mmol，89％。LCMS m/z269.9[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝4.5Hz，1H)，7.35(d，J＝4.5Hz，1H)，4.90-4.82(m，1H)，4.17(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，6.5Hz，1H)，4.12(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，5.0Hz，
1H)，3.71-3.57(br m，2H)，3.39-3.28(m，2H)，2.31(dd，ABX图案的一半，J＝13.6，8.5Hz，
1H)，2.19(dd，ABX图案的一半，J＝13.6，5.0Hz，1H)，1.82-1.63(m，3H)，1.61-1.52(m，1H)，
1.46(s，9H)。
1H)，3.71-3.57(br m，2H)，3.39-3.28(m，2H)，2.31(dd，ABX图案的一半，J＝13.6，8.5Hz，
1H)，2.19(dd，ABX图案的一半，J＝13.6，5.0Hz，1H)，1.82-1.63(m，3H)，1.61-1.52(m，1H)，
1.46(s，9H)。
[0476] 步骤2.(3S)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C42)和(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-
1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C43)的合成。
1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C43)的合成。
[0477] 将三氟乙酸(3mL)加到C41(273mg，0.839mmol)在二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在20℃搅拌2小时，然后真空浓缩。将得到的物质溶于乙腈(5mL)，冷却至0℃，用C2(在乙腈中的反应溶液，包含1.01mmol)，然后用三乙胺(679mg，6.71mmol)缓慢地处理。将该反应混合物在20℃搅拌16小时，然后减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％至
30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到C42和C43的混合物，为黄色树胶状物。非对映异构体混+ 1
合物的收率：269mg，0.536mmol，64％。LCMS m/z 524.0[M+Na ]。H NMR(400MHz，CDCl3)δ
7.38(d，J＝4.5Hz，1H)，7.36(d，J＝4.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(br d，J＝8Hz，
2H)，5.53-5.43(br m，1H)，4.91-4.81(br m，1H)，4.51(AB四重峰，高磁场双峰加宽，JAB＝
12Hz，ΔνAB＝29Hz，2H)，4.22-4.10(m，2H)，3.90-3.65(m，4H)，3.81(s，3H)，3.43-3.31(br m，2H)，2.35-2.13(m，2H)，1.88-1.5(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到C42和C43的混合物，为黄色树胶状物。非对映异构体混+ 1
合物的收率：269mg，0.536mmol，64％。LCMS m/z 524.0[M+Na ]。H NMR(400MHz，CDCl3)δ
7.38(d，J＝4.5Hz，1H)，7.36(d，J＝4.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(br d，J＝8Hz，
2H)，5.53-5.43(br m，1H)，4.91-4.81(br m，1H)，4.51(AB四重峰，高磁场双峰加宽，JAB＝
12Hz，ΔνAB＝29Hz，2H)，4.22-4.10(m，2H)，3.90-3.65(m，4H)，3.81(s，3H)，3.43-3.31(br m，2H)，2.35-2.13(m，2H)，1.88-1.5(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
[0478] 使用超临界流体色谱法分离组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体为C42，作为无色树胶状物得到。收率：110mg，0.219mmol，对于分离41％。LCMS m/z +
524.1[M+Na ]。第二洗脱的非对映异构体为C43，也分离为无色树胶状物。收率：116mg，
0.231mmol，对于分离43％。LCMS m/z 524.1[M+Na+]。基于对衍生的产物11进行的单晶X射线结构测定，指定了所示的C42和C43的绝对立体化学(见下文)。
524.1[M+Na ]。第二洗脱的非对映异构体为C43，也分离为无色树胶状物。收率：116mg，
0.231mmol，对于分离43％。LCMS m/z 524.1[M+Na+]。基于对衍生的产物11进行的单晶X射线结构测定，指定了所示的C42和C43的绝对立体化学(见下文)。
[0479] 步骤3.(3S)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(10)的合成。
[0480] 将三氟乙酸(3mL)加到C42(110mg，0.219mmol)在二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液中，在20℃搅拌该反应混合物1小时。然后用饱和氯化钠水溶液稀释，用二氯甲烷(15mL)和乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过反相HPLC进行纯化(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：26％至46％B)，得到产物，为无色树胶状物。收率：36.4mg，95.4μmol，44％。LCMS m/z 382.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝4.8Hz，1H)，7.35(d，J＝4.3Hz，1H)，5.31-5.20(br m，1H)，
4.91-4.82(m，1H)，4.22-4.11(m，2H)，4.04-3.96(m，1H)，3.92-3.73(m，3H)，3.48-3.28(m，
2H)，2.31(dd，ABX图案的一半，J＝13.6，8.3Hz，1H)，2.24(dd，ABX图案的一半，J＝13.7，
5.1Hz，1H)，1.91-1.54(br m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
4.91-4.82(m，1H)，4.22-4.11(m，2H)，4.04-3.96(m，1H)，3.92-3.73(m，3H)，3.48-3.28(m，
2H)，2.31(dd，ABX图案的一半，J＝13.6，8.3Hz，1H)，2.24(dd，ABX图案的一半，J＝13.7，
5.1Hz，1H)，1.91-1.54(br m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
[0481] 步骤4.(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(11)的合成。
[0482] 使用用于由C42合成10的方法将C43转化成产物。分离了产物，其为白色固体。收+ 1率：40.7mg，0.107mmol，46％。LCMS m/z 382.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝
4.8Hz，1H)，7.35(d，J＝4.3Hz，1H)，5.31-5.20(br m，1H)，4.91-4.82(m，1H)，4.19(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，6.3Hz，1H)，4.15(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，5.0Hz，1H)，4.00(br dd，ABX图案的一半，J＝12.4，3.1Hz，1H)，3.91-3.74(br m，3H)，3.49-3.30(m，2H)，2.52-
2.36(v br s，1H)，2.31(dd，ABX图案的一半，J＝13.6，8.3Hz，1H)，2.28-2.20(br m，1H)，
1.91-1.53(br m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
4.8Hz，1H)，7.35(d，J＝4.3Hz，1H)，5.31-5.20(br m，1H)，4.91-4.82(m，1H)，4.19(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，6.3Hz，1H)，4.15(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，5.0Hz，1H)，4.00(br dd，ABX图案的一半，J＝12.4，3.1Hz，1H)，3.91-3.74(br m，3H)，3.49-3.30(m，2H)，2.52-
2.36(v br s，1H)，2.31(dd，ABX图案的一半，J＝13.6，8.3Hz，1H)，2.28-2.20(br m，1H)，
1.91-1.53(br m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
[0483] 通过蒸汽扩散使11的样品从乙酸乙酯/戊烷中结晶并且通过X射线晶体学将其用于确定其绝对构型：
[0484] 11的单晶X射线结构测定
[0485] 单晶X射线分析
[0486] 在室温使用Bruker APEX衍射仪进行数据采集。数据采集由ω及 扫描组成。
[0487] 使用SHELX软件套装通过直接方法在正交类空间群P212121中解析结构。随后通过全矩阵最小二乘法精修结构。发现了所有非氢原子且使用各向异性位移参数进行精修。
[0488] 自傅里叶差分图发现位于氮上的氢原子且使用限制距离进行精修。将剩余氢原子置于所计算位置中且使其负载在载体原子上。最终精修包括所有氢原子的各向同性位移参数。
[0489] 使用PLATON(Spek，2010)，使用似然法(Hooft，2008)分析绝对结构。假定所提供的样品为对映体纯，结果表明，已正确指定绝对结构。该方法计算得出结构正确指定的机率为100.0。将Hooft参数报告为-0.04且esd为0.005。
[0490] 最终R指数为4.2％。最终差分傅里叶揭示并未遗漏或误置电子密度。
[0491] 相关晶体、数据采集及精修信息汇总于表6中。原子坐标、键长、键角及位移参数列示于表7–9中。
[0492] 软件和参考文献
[0493] SHELXTL，Version 5.1，Bruker AXS，1997.
[0494] PLATON，A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2003，36，7-13.
[0495] MERCURY，C.F.Macrae，P.R.Edington，P.McCabe，E.Pidcock，G.P.Shields，R.Taylor，M.Towler和J.van de Streek，J.Appl.Cryst.2006，39，453-457.
[0496] OLEX2，O.V.Dolomanov，L.J.Bourhis，R.J.Gildea，J.A.K.Howard和H.Puschmann，J.Appl.Cryst.2009，42，339-341.
[0497] R.W.W.Hooft，L.H.Straver和A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2008，41，96-103.[0498] H.D.Flack，Acta Cryst.1983，A39，867-881.
[0499] 表6.11的晶体数据和结构精修
[0500]
[0501]
[0502] 表7.11的原子坐标(×104)及等效全向位移参数 U(eq)定义为正交化Uij张量的轨迹的三分之一。
[0503]
[0504]
[0505] 表8.11的键长 和键角[°]
[0506]
[0507]
[0508]
[0509]
[0510]
[0511]
[0512] 使用对称转化生成等效原子。
[0513] 表9.11的各向异性位移参数 各向异性位移因子指数采用形式：-2π2[h2a*2U11+...+2h k a*b*U12]。
[0514]
[0515]
[0516] 实施例12和13
[0517] (3R)-3-(3-氰基苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(12)和(3S)-3-(3-氰基苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(13)
[0518]
[0519]
[0520] 步骤1.3-溴-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，三氟乙酸盐(C44)的合成。
[0521] 将三氟乙酸(100mL)滴加到C35(25.0g，78.1mmol)在二氯甲烷(400mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在13℃搅拌15小时后，真空浓缩，得到产物，为棕色油状物(30g)。未经另外的纯化将该物质用于下一步中。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.63-4.55(m，1H)，4.20(dd，ABX图案的一半，J＝10.5，4.5Hz，1H)，4.04(dd，ABX图案的一半，J＝10.5，3.5Hz，1H)，3.3-3.21(m，4H)，2.50(dd，ABX图案的一半，J＝14.6，7.0Hz，1H)，2.30-2.18(m，2H)，1.97(ddd，J＝14，10，6.5Hz，1H)，1.91-1.77(m，2H)。
[0522] 步骤2.3-溴-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C45)的合成。
[0523] 将三乙胺(39.5g，390mmol)加到C44(来自上述步骤；≤78.1mmol)在乙腈(400mL)中的15℃溶液中。将得到的溶液在15℃搅拌1小时，然后冷却至0℃，用C2[包含85.9mmol的在乙腈(400mL)中的反应溶液]处理。将该反应混合物在13℃搅拌15小时后，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化2次(梯度：5％至9％乙酸乙酯的石油醚溶液)。进行最终的硅胶色谱纯化(梯度：0％至9％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为无色树胶状物。收率：20.3g，40.9mmol，52％，2步。LCMS m/z 519.8(观察到溴同位素图案)[M+Na+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，5.54-5.43(m，1H)，4.51(AB四重峰，高磁场双峰加宽，JAB＝11.7Hz，ΔνAB＝29.1Hz，2H)，4.44-4.36(m，1H)，4.19(dd，J＝10.4，
5.3Hz，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.91-3.63(m，4H)，3.82(s，3H)，3.44-3.27(m，2H)，2.42-
2.25(m，1H)，2.24-2.08(m，1H)，2.04-1.89(m，1H)，1.81-1.47(m，3H)。
5.3Hz，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.91-3.63(m，4H)，3.82(s，3H)，3.44-3.27(m，2H)，2.42-
2.25(m，1H)，2.24-2.08(m，1H)，2.04-1.89(m，1H)，1.81-1.47(m，3H)。
[0524] 步骤3.(3R)-3-(3-氰基苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C46)和(3S)-3-(3-氰基苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C47)的合成。
[0525] 将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1M的四氢呋喃溶液；1.81mL，1.81mmol)加到C45(450mg，0.907mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(266mg，1.81mmol)、反式-2-氨基环己醇(20.9mg，0.181mmol)和碘化镍(56.7mg，0.181mmol)在2-丙醇(用分子筛干燥；5mL)中的混合物中。将该反应混合物在60℃搅拌14小时，然后通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，使用硅胶色谱法纯化残余物(梯度：0％至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到C46和C47的混合物，为无色油状物。非对映异构体混合物的收率：320mg，0.617mmol，68％。
[0526] 通过超临界流体色谱法将该物质分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：3:1二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。
第一洗脱的非对映异构体为C46，其被分离为淡黄色油状物。收率：154mg，0.297mmol，对于分离48％。LCMS m/z 541.1[M+Na+]。
第一洗脱的非对映异构体为C46，其被分离为淡黄色油状物。收率：154mg，0.297mmol，对于分离48％。LCMS m/z 541.1[M+Na+]。
[0527] 第二洗脱的非对映异构体为C47，也作为淡黄色油状物得到。收率：138mg，0.266mmol，对于分离43％。LCMS m/z 541.1[M+Na+]。C46和C47的指示的绝对立体化学基于使用衍生的产物13进行的单晶X射线结构测定指定(见下文)。
[0528] 步骤4.(3R)-3-(3-氰基苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(12)的合成。
[0529] 将三氟乙酸(1mL)加到C46(154mg，0.297mmol)在二氯甲烷(4mL)中的10℃溶液中，在30℃搅拌该反应混合物1小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 3mL)洗涤，减压浓缩。通过反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：53％至73％B)，得到产物，为黄色树胶状物。收率：59.7mg，0.150mmol，50％。LCMS m/z
399.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.52(m，2H)，7.51-7.41(m，2H)，5.32-5.21(br m，1H)，4.25(dd，J＝8.4，7.9Hz，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.93-3.77(m，4H)，3.61-3.50(m，
1H)，3.48-3.29(m，2H)，2.50-2.35(br s，1H)，2.30(dd，J＝12.8，8.4Hz，1H)，1.87-1.70(m，
4H)，1.70-1.6(m，1H，推定；被水峰部分遮蔽)。
399.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.52(m，2H)，7.51-7.41(m，2H)，5.32-5.21(br m，1H)，4.25(dd，J＝8.4，7.9Hz，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.93-3.77(m，4H)，3.61-3.50(m，
1H)，3.48-3.29(m，2H)，2.50-2.35(br s，1H)，2.30(dd，J＝12.8，8.4Hz，1H)，1.87-1.70(m，
4H)，1.70-1.6(m，1H，推定；被水峰部分遮蔽)。
[0530] 步骤5.(3S)-3-(3-氰基苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(13)的合成。
[0531] 将三氟乙酸(1mL)加到C47(138mg，0.266mmol)在二氯甲烷(4mL)中的30℃溶液中，在30℃搅拌该反应混合物1.5小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 3mL)洗涤，减压浓缩。通过反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：53％至73％B)，得到产物，为白色树胶状物。收率：58.6mg，0.147mmol，55％。LCMS m/z 399.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.52(m，2H)，7.51-7.41(m，2H)，5.32-5.21(br m，1H)，4.25(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.94-3.76(m，4H)，3.61-3.50(m，1H)，3.50-3.32(m，2H)，2.50-2.35(br s，1H)，2.30(br dd，J＝12.1，8.6Hz，1H)，1.87-
1.73(m，4H)，1.70-1.55(m，1H，推定；大部分被水峰遮蔽)。
1.73(m，4H)，1.70-1.55(m，1H，推定；大部分被水峰遮蔽)。
[0532] 通过蒸汽扩散使13的样品从氯仿中结晶并且通过X射线晶体学将其用于确定绝对构型：
[0533] 13的单晶X射线结构测定
[0534] 单晶X射线分析
[0535] 在室温使用Bruker APEX衍射仪进行数据采集。数据采集由ω及 扫描组成。
[0536] 使用SHELX软件套装通过直接方法在单斜类空间群P21中解析结构。随后通过全矩阵最小二乘法精修结构。发现了所有非氢原子且使用各向异性位移参数进行精修。
[0537] 自傅里叶差分图发现位于氧上的氢原子且使用限制距离进行精修。将剩余氢原子置于所计算位置中且使其负载在载体原子上。最终精修包括所有氢原子的各向同性位移参数。
[0538] 使用PLATON(Spek，2010)，使用似然法(Hooft，2008)分析绝对结构。假定所提供的样品为对映体纯，结果表明已正确指定绝对结构。该方法计算得出结构正确指定的机率为1.000。将Hooft参数报告为0.01且esd为0.009。
[0539] 最终R指数为4.4％。最终差分傅里叶揭示并未遗漏或误置电子密度。
[0540] 相关晶体、数据采集及精修信息汇总于表10中。原子坐标、键长、键角及位移参数列示于表11–13中。
[0541] 软件和参考文献
[0542] SHELXTL，Version 5.1，Bruker AXS，1997.
[0543] PLATON，A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2003，36，7-13.
[0544] MERCURY，C.F.Macrae，P.R.Edington，P.McCabe，E.Pidcock，G.P.Shields，R.Taylor，M.Towler和J.van de Streek，J.Appl.Cryst.2006，39，453-457.
[0545] OLEX2，O.V.Dolomanov，L.J.Bourhis，R.J.Gildea，J.A.K.Howard和H.Puschmann，J.Appl.Cryst.2009，42，339-341.
[0546] R.W.W.Hooft，L.H.Straver和A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2008，41，96-103.[0547] H.D.Flack，Acta Cryst.1983，A39，867-881.
[0548] 表10.13的晶体数据和结构精修
[0549]
[0550]
[0551] 表11.13的原子坐标(×104)及等效全向位移参数 U(eq)定义为正交化Uij张量的轨迹的三分之一。
[0552]
[0553]
[0554] 表12.13的键长 和键角[°]
[0555]
[0556]
[0557]
[0558]
[0559]
[0560]
[0561] 使用对称转化生成等效原子。
[0562] 表13.13的各向异性位移参数 各向异性位移因子指数采用形式：-2π2[h2a*2U11+...+2h k a*b*U12]。
[0563]
[0564]
[0565] 实施例14和15
[0566] 3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 1[来自C54，DIAST 1](14)和3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 2[来自C55，DIAST 2](15)
[0567]
[0568]
[0569] 步骤1.3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸叔丁酯(C48)的合成。
[0570] 将双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(1M的四氢呋喃溶液；58.8mL，58.8mmol)滴加到3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(10.0g，39.2mmol)在四氢呋喃(250mL)中的-70℃溶液中。将该反应混合物在-70℃搅拌30分钟后，缓慢地加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(18.2g，50.9mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。然后将该反应混合物温热至20℃，搅拌1小时，然后通过添加饱和氯化铵水溶液(200mL)猝灭，用水(300mL)稀释。用乙酸乙酯(3x 300mL)萃取得到的混合物，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。重复进行硅胶色谱法(梯度：0％至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，随后进行最终的硅胶色谱纯化(梯度：0％至2％乙酸乙酯的石油醚溶液，然后100％乙酸乙酯)，得到产物，为白色固体。收率：12.2g，31.5mmol，80％。LCMS m/z 332.0[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.75(t，J＝2.2Hz，1H)，4.65(d，J＝2.0Hz，2H)，3.84-3.69(br m，2H)，3.32-3.20(m，2H)，1.74-1.66(m，4H)，1.47(s，9H)。
[0571] 步骤2.3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸叔丁酯(C49)的合成。
[0572] 本实验分两个相同批次进行。向C48(2.45g，6.32mmol)在1,4-二 烷(30mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.69g，6.65mmol)、乙酸钾(1.86g，19.0mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(463mg，
0.633mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(351mg，0.633mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌16小时，然后将其与第二批次合并，用乙酸乙酯(100mL)稀释。过滤后，真空浓缩滤液，用庚烷(150mL)稀释，在75℃搅拌50分钟。过滤得到的混合物，减压浓缩滤液，直至添加的庚烷的1/3剩余。冷却至0℃时，沉淀黄色固体；通过过滤除去，真空浓缩滤液。用石油醚(5mL)处理得到的树胶状物，用冰浴冷却。通过过滤分离缓慢沉淀的产物，为黄色固体。合并收率：
2.38g，6.52mmol，52％。LCMS m/z 310.1[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ
6.39(t，J＝2.4Hz，1H)，4.76(d，J＝2.5Hz，2H)，3.81-3.66(br m，2H)，3.34-3.24(m，2H)，
1.69-1.54(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.47(s，9H)，1.29(s，12H)。
0.633mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(351mg，0.633mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌16小时，然后将其与第二批次合并，用乙酸乙酯(100mL)稀释。过滤后，真空浓缩滤液，用庚烷(150mL)稀释，在75℃搅拌50分钟。过滤得到的混合物，减压浓缩滤液，直至添加的庚烷的1/3剩余。冷却至0℃时，沉淀黄色固体；通过过滤除去，真空浓缩滤液。用石油醚(5mL)处理得到的树胶状物，用冰浴冷却。通过过滤分离缓慢沉淀的产物，为黄色固体。合并收率：
2.38g，6.52mmol，52％。LCMS m/z 310.1[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ
6.39(t，J＝2.4Hz，1H)，4.76(d，J＝2.5Hz，2H)，3.81-3.66(br m，2H)，3.34-3.24(m，2H)，
1.69-1.54(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.47(s，9H)，1.29(s，12H)。
[0573] 步骤3.3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸叔丁酯(C50)的合成。
[0574] 向C49(370mg，1.01mmol)在1,4-二 烷(5mL)中的溶液中加入2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(203mg，1.12mmol)、氟化铯(392mg，2.58mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(63.0mg，86.1μmol)和水(0.5mL)。将该反应混合物在80℃搅拌16小时，然后将其与来源于C49(30mg，82μmol)的类似反应混合物合并，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄色固体。合并收率：280mg，0.728mmol，67％。LCMS m/z 328.9[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝8.0，
7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(t，J＝2.1Hz，1H)，5.11(d，J＝2.0Hz，2H)，3.90-3.74(br m，2H)，3.39-3.27(m，2H)，1.81-1.67(m，4H)，1.48(s，9H)。
7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(t，J＝2.1Hz，1H)，5.11(d，J＝2.0Hz，2H)，3.90-3.74(br m，2H)，3.39-3.27(m，2H)，1.81-1.67(m，4H)，1.48(s，9H)。
[0575] 步骤4.3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C51)的合成。
[0576] 将C50(280mg，0.728mmol)和披钯碳(10％；155mg)在甲醇(10mL)中的混合物在28℃在氢气球囊中搅拌2小时。过滤该反应混合物，真空浓缩滤液，得到产物，为黄色树胶状物。将该物质直接用于下一步。LCMS m/z 330.9[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。
[0577] 步骤5.3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，三氟乙酸盐(C52)的合成。
[0578] 三氟乙酸(2mL)加到C51(来自上述步骤；≤0.728mmol)在二氯甲烷(8mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌1小时，然后真空浓缩，得到产物，为黄色树胶状物。将该物质直接用于下一步。LCMS m/z 286.9[M+H]+.
[0579] 步骤6.3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C53)的合成。
[0580] 将三乙胺(368mg，3.64mmol)缓慢地加到C52(来自上述步骤；≤0.728mmol)在乙腈(10mL)中的0℃溶液中。30分钟后，将C2(在乙腈中的反应溶液，包含1.09mmol)加到冷溶液中，在25℃搅拌该反应混合物15小时。然后减压除去挥发性物质，使用硅胶色谱法纯化残余物(梯度：0％至25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为无色树胶状物。收率：240mg，0.427mmol，59％，3步。LCMS m/z 585.1[M+Na+]。
[0581] 步骤7.3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯，DIAST 1(C54)和3-[6-(三氟甲基)吡啶-
2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯，DIAST 2(C55)的分离.
2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯，DIAST 2(C55)的分离.
[0582] 使用超临界流体色谱法将C53(240mg，0.427mmol)分离成其组分非对映异构体[柱：Phenomenex Lux Cellulose-2，10μm；流动相：4:1二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体为C54，作为无色树胶状物得到。收率：110mg，0.196mmol，46％。LCMS m/z 585.1[M+Na+]。
[0583] 通过使用相同的超临界流体色谱条件进一步纯化第二洗脱的非对映异构体，得到C55，为无色树胶状物。收率：80mg，0.142mmol，33％。LCMS m/z 585.1[M+Na+]。
[0584] 步骤8.3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 1[来自C54，DIAST 1](14)的合成。
[0585] 将三氟乙酸(1.5mL)加到C54(110mg，0.196mmol)在二氯甲烷(6mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后真空浓缩。使残余物分配在乙酸乙酯(10mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)之间，用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过反相HPLC进行纯化(柱：Waters XBridge C18OBD，5μm；流动相A：包含0.225％甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：25％至95％B)，然后进行二次反相纯化(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：40％至
60％B)。分离产物，为棕色树胶状物。收率：33.5mg，75.7μmol，39％。LCMS m/z 443.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝
7.9Hz，1H)，5.32-5.21(br m，1H)，4.29(dd，J＝8.6，7.7Hz，1H)，4.04-3.98(m，1H)，4.00(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，3.92-3.72(m，4H)，3.52-3.34(m，2H)，2.66-2.35(br s，1H)，2.25(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，8.6Hz，1H)，2.21-2.12(m，1H)，1.93-1.56(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
60％B)。分离产物，为棕色树胶状物。收率：33.5mg，75.7μmol，39％。LCMS m/z 443.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝
7.9Hz，1H)，5.32-5.21(br m，1H)，4.29(dd，J＝8.6，7.7Hz，1H)，4.04-3.98(m，1H)，4.00(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，3.92-3.72(m，4H)，3.52-3.34(m，2H)，2.66-2.35(br s，1H)，2.25(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，8.6Hz，1H)，2.21-2.12(m，1H)，1.93-1.56(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
[0586] 步骤9.3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 2[来自C55，DIAST 2](15)的合成。
[0587] 使用用于由C54合成14的方法将C55转化成产物。在这种情况下，通过单反相HPLC分离进行纯化(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：40％至60％B)。分离了产物，其为棕色树胶状物。收率：9.66mg，21.8μmol，15％。LCMS m/z443.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝8.0，7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝
7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，5.33-5.20(br m，1H)，4.29(dd，J＝8.5，8.0Hz，1H)，
4.05-3.96(m，2H)，3.92-3.72(m，4H)，3.51-3.33(m，2H)，2.58-2.36(br s，1H)，2.25(br dd，ABX图案的一半，J＝12.6，8.5Hz，1H)，2.16(dd，ABX图案的一半，J＝12.6，9.0Hz，1H)，
1.93-1.6(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，5.33-5.20(br m，1H)，4.29(dd，J＝8.5，8.0Hz，1H)，
4.05-3.96(m，2H)，3.92-3.72(m，4H)，3.51-3.33(m，2H)，2.58-2.36(br s，1H)，2.25(br dd，ABX图案的一半，J＝12.6，8.5Hz，1H)，2.16(dd，ABX图案的一半，J＝12.6，9.0Hz，1H)，
1.93-1.6(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
[0588] 实施例16和17
[0589] 3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 1[来自C59，DIAST 1](16)和3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 2[来自C60，DIAST 2](17)[0590]
[0591]
[0592] 步骤1.3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸叔丁酯(C56)的合成。
[0593] 将2-溴-5-氟吡啶(1.35g，7.67mmol)、氟化铯(2.69g，17.7mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(432mg，0.590mmol)和水(5mL)加到C49[来自由C48制备C49的粗反应混合物；5.9mmol在1,4-二 烷(50mL)中的C49]中。将该反应混合物在80℃搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，过滤，减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％至25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄白色固体。通过1H NMR分析，该产物在一定程度上不纯。收率：1.23g，<3.68mol，<62％。LCMS m/z 278.9[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，仅特征产物峰：δ8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，7.42-7.34(m，2H)，6.37(t，J＝2.2Hz，1H)，5.08(d，J＝2.0Hz，2H)，3.86-3.73(br m，2H)，3.39-3.27(m，2H)，1.48(s，9H)。
[0594] 步骤2.3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C57)的合成。
[0595] 在Parr反应器中将C56(295mg，0.882mmol)在乙酸和甲醇的混合物(1:20之比；25mL)中的溶液加到披氢氧化钯碳[20％Pd(50％用水湿润)；30mg]在甲醇(2mL)中的浆液中。将该反应混合物在50psi在室温下氢化，直至LCMS分析显示反应基本上完成，然后通过硅藻土过滤该反应混合物。用甲醇冲洗滤垫，真空浓缩合并的滤液，得到产物，为澄清金色油状物(375mg)。通过1H NMR，该产物包含一些杂质；取其直接用于下一步。LCMS m/z 281.4[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，仅产物峰：δ8.39(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(ddd，J＝8.6，8.6，3.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，4.22(dd，J＝8.2，7.8Hz，1H)，
3.92(dd，J＝9.0，8.6Hz，1H)，3.79-3.69(m，1H)，3.67-3.56(m，2H)，3.42-3.3(m，2H)，2.28(dd，J＝12.5，8.2Hz，1H)，2.05(dd，J＝12.5，9.8Hz，1H)，1.78-1.69(m，3H)，1.68-1.57(m，
1H)，1.46(s，9H)。
3.92(dd，J＝9.0，8.6Hz，1H)，3.79-3.69(m，1H)，3.67-3.56(m，2H)，3.42-3.3(m，2H)，2.28(dd，J＝12.5，8.2Hz，1H)，2.05(dd，J＝12.5，9.8Hz，1H)，1.78-1.69(m，3H)，1.68-1.57(m，
1H)，1.46(s，9H)。
[0596] 步骤3.3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，三氟乙酸盐(C58)的合成。
[0597] 将三氟乙酸(2mL)加到C57(来自上述步骤；≤0.882mmol)在二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液中，将该反应混合物温热至室温。在室温2小时后，真空浓缩，得到产物，为油状物(395mg)。将该物质直接用于下一步。LCMS m/z 237.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征峰：δ8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.51(dd，J＝9.2，4.9Hz，1H)，4.31(dd，J＝9.0，7.4Hz，1H)，4.01(dd，J＝8.6，8.2Hz，1H)，3.97-3.87(m，1H)，2.44(dd，J＝13.1，8.4Hz，
1H)，2.09(dd，J＝13.1，9.2Hz，1H)。
1H)，2.09(dd，J＝13.1，9.2Hz，1H)。
[0598] 步骤4.3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯，DIAST 1(C59)和3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯，DIAST 2(C60)的合成。
[0599] 使用实施例1中由C4合成C5所述的方法将C58转化成C59和C60的混合物。在这种情况下，使用5％，然后10％、20％和30％乙酸乙酯的庚烷溶液的洗脱剂进行硅胶色谱法，得到产物，为浓稠无色油状物。非对映异构体混合物的收率：231mg，0.451mmol，51％，3步。
[0600] 通过超临界流体色谱法进行C59和C60的分离[柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ，5μm；流动相：9:1二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体为C59，作为无色油状物得到。收率：70.3mg，0.137mmol，对于分离30％。LCMS m/z
558.6[M+HCOOH+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝2.7Hz，1H)，7.34(ddd，J＝8.6，
8.2，2.7Hz，1H)，7.25(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(dd，J＝8.6，4.7Hz，1H)，6.88(br d，J＝
7.4Hz，2H)，5.54-5.43(m，1H)，4.51(AB四重峰，高磁场双峰加宽，JAB＝11.7Hz，ΔνAB＝
27.7Hz，2H)，4.24(dd，J＝8.2，7.8Hz，1H)，3.95(dd，J＝9.0，8.6Hz，1H)，3.87-3.62(m，5H)，
3.81(br s，3H)，3.48-3.35(m，2H)，2.26-2.13(m，1H)，2.13-2.00(m，1H)，1.88-1.65(m，
3H)，1.67-1.54(m，1H)。
558.6[M+HCOOH+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝2.7Hz，1H)，7.34(ddd，J＝8.6，
8.2，2.7Hz，1H)，7.25(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(dd，J＝8.6，4.7Hz，1H)，6.88(br d，J＝
7.4Hz，2H)，5.54-5.43(m，1H)，4.51(AB四重峰，高磁场双峰加宽，JAB＝11.7Hz，ΔνAB＝
27.7Hz，2H)，4.24(dd，J＝8.2，7.8Hz，1H)，3.95(dd，J＝9.0，8.6Hz，1H)，3.87-3.62(m，5H)，
3.81(br s，3H)，3.48-3.35(m，2H)，2.26-2.13(m，1H)，2.13-2.00(m，1H)，1.88-1.65(m，
3H)，1.67-1.54(m，1H)。
[0601] 第二洗脱的非对映异构体为C60，也作为无色油状物被分离。收率：69.3mg，0.135mmol，对于分离30％。LCMS m/z 535.7[M+Na+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝
2.7Hz，1H)，7.34(ddd，J＝8.6，8.2，3.1Hz，1H)，7.25(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(dd，J＝
8.6，4.3Hz，1H)，6.88(br d，J＝8.2Hz，2H)，5.55-5.43(br m，1H)，4.51(AB四重峰，高磁场双峰加宽，JAB＝11.5Hz，ΔνAB＝27.5Hz，2H)，4.24(dd，J＝8.2，7.8Hz，1H)，4.00-3.90(br m，1H)，3.88-3.61(m，5H)，3.81(br s，3H)，3.47-3.34(m，2H)，2.27-2.12(m，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.87-1.50(m，4H)。
2.7Hz，1H)，7.34(ddd，J＝8.6，8.2，3.1Hz，1H)，7.25(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(dd，J＝
8.6，4.3Hz，1H)，6.88(br d，J＝8.2Hz，2H)，5.55-5.43(br m，1H)，4.51(AB四重峰，高磁场双峰加宽，JAB＝11.5Hz，ΔνAB＝27.5Hz，2H)，4.24(dd，J＝8.2，7.8Hz，1H)，4.00-3.90(br m，1H)，3.88-3.61(m，5H)，3.81(br s，3H)，3.47-3.34(m，2H)，2.27-2.12(m，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.87-1.50(m，4H)。
[0602] 步骤5.3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 1[来自C59，DIAST 1](16)的合成。
[0603] 将三氟乙酸(1mL)加到C59(70mg，0.14mmol)在二氯甲烷(4mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。使残余物分配在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间，用二氯甲烷萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：10％，然后25％和50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为无色油状物，其包含一些溶剂。收率：60mg.LCMS m/z 393.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝2.7Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.4，8.2，2.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.6，4.3Hz，1H)，5.31-5.20(br m，1H)，4.25(dd，J＝8.6，7.8Hz，1H)，4.00(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，3.1Hz，1H)，3.96(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，3.92-3.68(m，4H)，3.51-3.33(m，2H)，2.26(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，8.6Hz，1H)，2.05(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，9.8Hz，1H)，1.87-1.70(m，3H)，
1.70-1.55(m，1H)。
1.70-1.55(m，1H)。
[0604] 步骤6.3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，DIAST 2[来自C60，DIAST 2](17)的合成。
[0605] 使用用于由C59合成16的方法将C60转化成产物。得到产物，为无色油状物。对溶剂校准的收率：48mg，0.12mmol，92％。LCMS m/z 415.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝2.7Hz，1H)，7.34(ddd，J＝8.6，8.2，2.7Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.6，4.7Hz，1H)，5.31-5.20(br m，1H)，4.24(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，4.04-3.91(m，2H)，3.91-3.73(m，3H)，3.73-
3.63(m，1H)，3.51-3.31(m，2H)，2.8-2.3(v br s，1H)，2.22(dd，ABX图案的一半，J＝12.7，
8.4Hz，1H)，2.08(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，9.4Hz，1H)，1.89-1.58(m，4H)。
3.63(m，1H)，3.51-3.31(m，2H)，2.8-2.3(v br s，1H)，2.22(dd，ABX图案的一半，J＝12.7，
8.4Hz，1H)，2.08(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，9.4Hz，1H)，1.89-1.58(m，4H)。
[0606] 实施例18
[0607] 2-{[(环丙基甲基)磺酰基](甲基)氨基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(18)
[0608]
[0609] 步骤1.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯(C61)的合成。
[0610] 向2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯(17.8g，64.9mmol)和三乙胺(9.86g，97.4mmol)在甲醇(300mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(15.6g，71.5mmol)，在室温搅拌该反应混合物过夜。然后真空浓缩，使用硅胶色谱法纯化，得到产物，为白色固体。收率：
13.0g，34.7mmol，53％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.28(m，5H)，5.12(s，2H)，4.75-4.60(br m，1H)，4.19-4.04(br m，1H)，3.48-3.40(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，2.37-2.22(m，2H)，
1.64-1.37(m，6H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.44(s，9H)。
13.0g，34.7mmol，53％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.28(m，5H)，5.12(s，2H)，4.75-4.60(br m，1H)，4.19-4.04(br m，1H)，3.48-3.40(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，2.37-2.22(m，2H)，
1.64-1.37(m，6H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.44(s，9H)。
[0611] 步骤2.2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯(C62)的合成。
[0612] 将氢化钠(60％在矿物油中的分散体；320mg，8.0mmol)加到C61(2.00g，5.34mmol)在四氢呋喃(25mL)中的0℃溶液中，在0℃搅拌该反应混合物30分钟。将碘甲烷(985mg，6.94mmol)滴加到0℃反应混合物中，然后将其在30℃搅拌16小时。缓慢地加入水(15mL)，用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取得到的混合物，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到产物，为黄色树胶状物(2.36g)。将该物质直接用于下一步。LCMS m/z 411.2[M+Na+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.29(m，5H)，5.12(s，2H)，4.67-4.35(v br m，1H)，3.48-3.42(m，
2H)，3.41-3.35(m，2H)，2.80(s，3H)，2.15-2.06(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.67-1.56(m，
2H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.56-1.47(m，2H)，1.46(s，9H)。
2H)，3.41-3.35(m，2H)，2.80(s，3H)，2.15-2.06(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.67-1.56(m，
2H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.56-1.47(m，2H)，1.46(s，9H)。
[0613] 步骤3.2-(甲基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯，盐酸盐(C63)的合成。
[0614] 将化合物C62(来自上述步骤，≤5.34mmol)溶于甲醇氯化氢(0.2M，25mL)，在30℃搅拌2小时。然后真空浓缩该反应混合物，得到产物，为淡黄色树胶状物(3.1g)，取其部分直接用于下一步。LCMS m/z 289.1[M+H]+.
[0615] 步骤4.2-{[(环丙基甲基)磺酰基](甲基)氨基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯(C64)的合成。
[0616] 以滴加方式将环丙基甲磺酰氯(134mg，0.867mmol)加到C63[来自上述步骤；400mg(不纯)，≤0.69mmol]和三乙胺(202mg，2.00mmol)在二氯甲烷(8mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在室温(28℃)搅拌2.5小时，然后真空浓缩。用硅胶对残余物进行色谱纯化(梯度：17％至33％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄白色树胶状物。收率：90mg，0.22mmol，
32％，3步。
32％，3步。
[0617] 步骤5.N-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-环丙基-N-甲基甲磺酰胺(C65)的合成。
[0618] 将C64(140mg，0.344mmol)和Pd/C(20mg)在甲醇(10mL)中的混合物在室温(26℃)在氢气(15psi)下搅拌16小时。通过过滤除去催化剂，用甲醇(10mL)洗涤采集的固体。真空浓缩合并的滤液，得到产物，为淡黄色树胶状物(80mg)，通过1H NMR分析，其不纯。将该物质直接用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)，仅产物峰：δ4.38-4.26(m，1H)，2.90(d，J＝7.0Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.78-2.72(m，2H)，2.70-2.64(m，2H)，2.14-1.95(m，4H)，1.64-1.59(m，
2H)，1.56-1.50(m，2H)，1.10-0.97(m，1H)，0.69-0.60(m，2H)，0.40-0.33(m，2H)。
2H)，1.56-1.50(m，2H)，1.10-0.97(m，1H)，0.69-0.60(m，2H)，0.40-0.33(m，2H)。
[0619] 步骤6.2-{[(环丙基甲基)磺酰基](甲基)氨基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C66)的合成。
[0620] 使用实施例3和4中由C12合成C13和C14混合物所述的方法将C65转化成C66。在这种情况下，通过硅胶色谱法进行纯化(梯度：9％至25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，然后进行反相HPLC(柱：Waters XBridge C18OBD，5μm；流动相A：包含0.05％氢氧化铵的水；流动相B：+
乙腈；梯度：45％至75％B)。收率：43mg，78μmol，23％，2步。LCMS m/z 571.1[M+Na]。
乙腈；梯度：45％至75％B)。收率：43mg，78μmol，23％，2步。LCMS m/z 571.1[M+Na]。
[0621] 步骤7.2-{[(环丙基甲基)磺酰基](甲基)氨基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(18)的合成。
[0622] 将三氟乙酸(1mL)加到C66(42mg，77μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，在室温(28℃)搅拌该反应混合物3小时。用二氯甲烷(20mL)稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液(3x 10mL)洗涤该混合物，真空浓缩，通过反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：30％至50％B)。分离了产物，其为黄色树胶状物。收率：7.13mg，16.6μmol，22％。LCMS m/z 429.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.30-
5.18(m，1H)，4.46-4.31(m，1H)，4.00(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，2.9Hz，1H)，3.87(dd，ABX图案的一半，J＝12.3，6.6Hz，1H)，3.56-3.30(br m，4H)，2.89(s，3H)，2.83(d，J＝
7.0Hz，2H)，2.19-2.09(m，2H)，2.01(dd，J＝11.9，9.2Hz，2H)，1.71-1.51(br m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.14-1.02(m，1H)，0.73-0.66(m，2H)，0.39-0.32(m，2H)。
5.18(m，1H)，4.46-4.31(m，1H)，4.00(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，2.9Hz，1H)，3.87(dd，ABX图案的一半，J＝12.3，6.6Hz，1H)，3.56-3.30(br m，4H)，2.89(s，3H)，2.83(d，J＝
7.0Hz，2H)，2.19-2.09(m，2H)，2.01(dd，J＝11.9，9.2Hz，2H)，1.71-1.51(br m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.14-1.02(m，1H)，0.73-0.66(m，2H)，0.39-0.32(m，2H)。
[0623] 实施例19
[0624] 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(19)
[0625]
[0626] 步骤1.6-(二氟甲基)吡啶-3-醇(C67)的合成。
[0627] 将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(537mg，2.11mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(141mg，0.193mmol)和乙酸钾(377mg，3.84mmol)加到5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(400mg，1.92mmol)在1,4-二 烷(5mL)中的30℃溶液中。用氮气给该反应混合物脱气5分钟后，将其在115℃搅拌18小时，然后过滤。
浓缩滤液，得到黑色固体(1.17g)，将其分成2部分，用于添加下一试剂。将一部分该物质(870mg，≤1.43mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的混合物，用过氧化氢(30％水溶液；
487mg，4.29mmol)在28℃处理。将该反应混合物在28℃搅拌15小时，然后将其与来自第二部分的反应混合物合并，通过添加饱和亚硫酸钠水溶液(5mL)使氧化剂猝灭(直至用碘化钾-淀粉试纸测试得到的混合物阴性)。用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取得到的混合物，用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％至25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为白色固体。收率：148mg，1.02mmol，53％。LCMS m/z 145.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝2.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.62(t，JHF＝55.7Hz，1H)。
浓缩滤液，得到黑色固体(1.17g)，将其分成2部分，用于添加下一试剂。将一部分该物质(870mg，≤1.43mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的混合物，用过氧化氢(30％水溶液；
487mg，4.29mmol)在28℃处理。将该反应混合物在28℃搅拌15小时，然后将其与来自第二部分的反应混合物合并，通过添加饱和亚硫酸钠水溶液(5mL)使氧化剂猝灭(直至用碘化钾-淀粉试纸测试得到的混合物阴性)。用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取得到的混合物，用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％至25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为白色固体。收率：148mg，1.02mmol，53％。LCMS m/z 145.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝2.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.62(t，JHF＝55.7Hz，1H)。
[0628] 步骤2.2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(C68)的合成。
[0629] 以滴加方式向2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(50mg，0.21mmol)、C67(39.1mg，0.269mmol)和三苯膦(109mg，0.416mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的0℃混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(83.8mg，0.414mmol)，在28℃搅拌该反应混合物15小时。然后通过制备型薄层硅胶色谱法将其直接纯化(洗脱剂：3:1石油醚/乙酸乙酯)，得到产物，为黄色树胶状物(100mg)，通过1H NMR分析，其中污染有来源于偶氮二甲酸二异丙酯的物质。1H NMR(400MHz，CDCl3)，仅产物峰：δ8.22(d，J＝2.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.61(t，JHF＝55.7Hz，1H)，4.80-4.72(m，1H)，3.42-3.36(m 2H)，3.36-3.30(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)，2.03-1.95(m，2H)，1.65-1.56(m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)，
1.46(s，9H)。
1.46(s，9H)。
[0630] 步骤3.2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷，三氟乙酸盐(C69)的合成。
[0631] 将三氟乙酸(1mL)加到C68(256mg，0.695mmol)在二氯甲烷(4mL)中的0℃溶液中。将该反应混合物在28℃搅拌2小时，然后减压浓缩，得到产物，为黄色树胶状物。将该物质直接用于下一步。LCMS m/z 268.9[M+H]+。
[0632] 步骤4.2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C70)的合成。
[0633] 使用实施例3和4中由C12合成C13和C14混合物所述的方法将C69转化成C70。得到产物，为黄色树胶状物。收率：259mg，0.476mmol，68％，2步。LCMS m/z 545.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征峰：δ8.21(d，J＝3.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，6.62(t，JHF＝55.7Hz，1H)，
5.53-5.42(m，1H)，4.82-4.72(m，1H)，4.51(AB四重峰，JAB＝11.8Hz，ΔνAB＝28.5Hz，2H)，
3.81(s，3H)，3.79-3.65(m，2H)，3.54-3.35(br m，4H)，2.52-2.41(m，2H)，2.05-1.95(m，
2H)。
5.53-5.42(m，1H)，4.82-4.72(m，1H)，4.51(AB四重峰，JAB＝11.8Hz，ΔνAB＝28.5Hz，2H)，
3.81(s，3H)，3.79-3.65(m，2H)，3.54-3.35(br m，4H)，2.52-2.41(m，2H)，2.05-1.95(m，
2H)。
[0634] 步骤5.2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(19)的合成。
[0635] 将三氟乙酸(1mL)加到C70(259mg，0.476mmol)在二氯甲烷(4mL)中的10℃溶液中，将该反应混合物在30℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 3mL)洗涤，真空浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：42％至62％B)，然后进行超临界流体色谱法(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：3:2二氧化碳/乙醇)，得到产物，为棕色树胶状物。收率：
+ 1
27.7mg，65.3μmol，14％。LCMS m/z 425.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝
3.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.61(t，JHF＝55.7Hz，1H)，
5.30-5.21(m，1H)，4.82-4.73(m，1H)，4.00(dd，ABX图案的一半，J＝12.6，3.0Hz，1H)，3.86(dd，ABX图案的一半，J＝12.3，6.8Hz，1H)，3.59-3.34(m，4H)，2.53-2.42(m，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.75-1.6(br m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
+ 1
27.7mg，65.3μmol，14％。LCMS m/z 425.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝
3.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.61(t，JHF＝55.7Hz，1H)，
5.30-5.21(m，1H)，4.82-4.73(m，1H)，4.00(dd，ABX图案的一半，J＝12.6，3.0Hz，1H)，3.86(dd，ABX图案的一半，J＝12.3，6.8Hz，1H)，3.59-3.34(m，4H)，2.53-2.42(m，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.75-1.6(br m，4H，推定；被水峰部分遮蔽)。
[0636] 实施例11的可选合成
[0637] (3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(11)
[0638]
[0639]
[0640] 步骤1.3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C71)的合成。
[0641] 将对-甲苯磺酰氯(359mg，1.88mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(558mg，4.57mmol)加到3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(440mg，1.71mmol)在二氯甲烷(10mL)中的27℃溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌16小时，然后将其与用与3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(30mg，0.12mmol)进行的类似的反应体系合并，真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化残余物(梯度：0％至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为无色树胶状物。合并收率：640mg，1.56mmol，85％。LCMS m/z 434.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，5.13-5.06(br m，1H)，3.97-3.88(m，2H)，3.67-3.53(br m，2H)，3.31-3.19(m，2H)，2.46(s，3H)，2.01(br dd，ABX图案的一半，J＝14.3，2.0Hz，1H)，1.93(dd，ABX图案的一半，J＝14.5，6.6Hz，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.61-1.48(m，3H)，1.45(s，9H)。
[0642] 步骤2.(3S)-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C72)和(3R)-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C73)的分离。
[0643] 使用超临界流体色谱法将C71(来自上述步骤；640mg，1.56mmol)分离成其组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。作为无色树胶状物的第一洗脱的产物显示正(+)旋转，命名为C72。基于对其对映体C73测定的X射线晶体结构建立了所示的C72的绝对立体化学(见下文)。收率：259mg，0.629mmol，40％。LCMS m/z 434.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(br d，J＝
8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，5.14-5.06(br m，1H)，3.97-3.89(m，2H)，3.67-3.54(br m，2H)，3.31-3.20(m，2H)，2.47(s，3H)，2.01(br dd，ABX图案的一半，J＝14.3，1.8Hz，1H)，
1.93(dd，ABX图案的一半，J＝14.6，6.5Hz，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.60-1.48(m，3H)，1.45(s，9H)。
8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，5.14-5.06(br m，1H)，3.97-3.89(m，2H)，3.67-3.54(br m，2H)，3.31-3.20(m，2H)，2.47(s，3H)，2.01(br dd，ABX图案的一半，J＝14.3，1.8Hz，1H)，
1.93(dd，ABX图案的一半，J＝14.6，6.5Hz，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.60-1.48(m，3H)，1.45(s，9H)。
[0644] 也作为无色树胶状物得到的第二洗脱的产物表现出负(-)旋转，并且命名为C73。收率：263mg，0.639mmol，41％。LCMS m/z 434.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，5.13-5.06(br m，1H)，3.97-3.89(m，2H)，3.68-
3.53(br m，2H)，3.31-3.20(m，2H)，2.46(s，3H)，2.01(br dd，ABX图案的一半，J＝14.3，
1.8Hz，1H)，1.93(dd，ABX图案的一半，J＝14.6，6.5Hz，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.61-1.48(m，3H)，1.45(s，9H)。
3.53(br m，2H)，3.31-3.20(m，2H)，2.46(s，3H)，2.01(br dd，ABX图案的一半，J＝14.3，
1.8Hz，1H)，1.93(dd，ABX图案的一半，J＝14.6，6.5Hz，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.61-1.48(m，3H)，1.45(s，9H)。
[0645] 使C73的样品从叔丁基甲基醚/戊烷中重结晶，并且通过X射线晶体学将其用于测定绝对构型：
[0646] C73的单晶X射线结构测定
[0647] 单晶X射线分析
[0648] 在室温使用Bruker D8Quest衍射仪进行数据采集。数据采集由ω及 扫描组成。
[0649] 使用SHELX软件套装通过直接方法在正交晶空间群P212121中解析结构。随后通过全矩阵最小二乘法精修结构。发现了所有非氢原子且使用各向异性位移参数进行精修。
[0650] 氢原子置于所计算位置中且使其负载在载体原子上。最终精修包括所有氢原子的各向同性位移参数。
[0651] 使用PLATON(Spek，2010)，使用似然法(Hooft，2008)分析绝对结构。推定样品为对映体纯，结果表明已正确指定绝对结构。该方法计算得出结构正确指定的机率为100.0。将Hooft参数报告为0.04且esd为0.002。
[0652] 最终R指数为6.0％。傅里叶揭示并未遗漏或误置电子密度。
[0653] 相关晶体、数据采集及精修信息汇总于表14中。原子坐标、键长、键角及位移参数列示于表15–17中。
[0654] 软件和参考文献
[0655] SHELXTL，Version 5.1，Bruker AXS，1997.
[0656] PLATON，A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2003，36，7-13.
[0657] MERCURY，C.F.Macrae，P.R.Edington，P.McCabe，E.Pidcock，G.P.Shields，R.Taylor，M.Towler和J.van de Streek，J.Appl.Cryst.2006，39，453-457.
[0658] OLEX2，O.V.Dolomanov，L.J.Bourhis，R.J.Gildea，J.A.K.Howard和H.Puschmann，J.Appl.Cryst.2009，42，339-341.
[0659] R.W.W.Hooft，L.H.Straver和A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2008，41，96-103.[0660] H.D.Flack，Acta Cryst.1983，A39，867-881.
[0661] 表14.C73的晶体数据和结构精修
[0662]
[0663]
[0664] 表15.C73的原子坐标(×104)及等效全向位移参数 U(eq)定义为正交化Uij张量的轨迹的三分之一。
[0665]
[0666]
[0667] 表16.C73的键长 和键角[°]
[0668]
[0669]
[0670]
[0671]
[0672]
[0673]
[0674]
[0675]
[0676] 使用对称转化生成等效原子。
[0677] 表17.C73的各向异性位移参数 各向异性位移因子指数采用形式：-2π2[h2a*2U11+...+2h k a*b*U12]。
[0678]
[0679]
[0680] 步骤3.(3S)-3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C74)和(3R)-3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C75)的合成。
[0681] 将硼氢化钠(445mg，11.8mmol)加到3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.50g，5.88mmol)在甲醇(59mL)中的0℃溶液中，在23℃搅拌该反应混合物2小时。真空除去溶剂后，使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到C74和C75的混合物，为无色油状物。外消旋产物收率：
1.45g，5.63mmol，96％。GCMS m/z 257.1[M+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.54-4.48(br m，
1H)，3.93(dd，ABX图案的一半，J＝10.2，4.3Hz，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.67-3.53(br m，
2H)，3.40-3.28(m，2H)，1.97(dd，ABX图案的一半，J＝13.7，6.2Hz，1H)，1.89-1.48(m，6H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.46(s，9H)。
1.45g，5.63mmol，96％。GCMS m/z 257.1[M+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.54-4.48(br m，
1H)，3.93(dd，ABX图案的一半，J＝10.2，4.3Hz，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.67-3.53(br m，
2H)，3.40-3.28(m，2H)，1.97(dd，ABX图案的一半，J＝13.7，6.2Hz，1H)，1.89-1.48(m，6H，推定；被水峰部分遮蔽)，1.46(s，9H)。
[0682] 通过超临界流体色谱法将部分该外消旋物质(1.30g，5.05mmol)分离成其组分对映体[柱：Phenomenex Lux Amylose-1，5μm；流动相：85:15二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。
[0683] 作为树胶状物得到的第一洗脱的产物表现出负(-)旋转，命名为C74。收率：650mg，2.53mmol，对于分离50％。
[0684] 作为固体的第二洗脱的产物表现出正(+)旋转，命名为C75。收率：620mg，2.41mmol，对于分离48％。基于C74转化成C72，指定了所显示的C74和C75的绝对立体化学(见步骤4)。
[0685] 步骤4.(3S)-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C72)的可选合成。
[0686] 将对-甲苯磺酰氯(244mg，1.28mmol)加到C74(300mg，1.17mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中。然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(285mg，2.33mmol)，将该反应混合物搅拌过夜。加入水后，用二氯甲烷萃取该混合物，真空浓缩合并的有机层，通过硅胶色谱法纯化(梯度：10％至55％乙酸乙酯的庚烷溶液)。得到产物，为树胶状物，其表现出正(+)旋转。+ 1
收率：426mg，1.04mmol，89％。LCMS m/z 412.5[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝
8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝7.8Hz，2H)，5.10-5.03(m，1H)，3.94-3.86(m，2H)，3.62-3.53(m，
2H)，3.27-3.17(m，2H)，2.43(s，3H)，1.98(dd，ABX图案的一半，J＝14.4，2.0Hz，1H)，1.90(dd，ABX图案的一半，J＝14.6，6.4Hz，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.59-1.45(m，3H)，1.42(s，
9H)。通过比较其旋光度与上述步骤2中合成的C72样品的旋光度，来源于C74的该样品被确立具有所示的绝对立体化学。
收率：426mg，1.04mmol，89％。LCMS m/z 412.5[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝
8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝7.8Hz，2H)，5.10-5.03(m，1H)，3.94-3.86(m，2H)，3.62-3.53(m，
2H)，3.27-3.17(m，2H)，2.43(s，3H)，1.98(dd，ABX图案的一半，J＝14.4，2.0Hz，1H)，1.90(dd，ABX图案的一半，J＝14.6，6.4Hz，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.59-1.45(m，3H)，1.42(s，
9H)。通过比较其旋光度与上述步骤2中合成的C72样品的旋光度，来源于C74的该样品被确立具有所示的绝对立体化学。
[0687] 步骤5.(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C76)的合成。
[0688] 向C72(222mg，0.539mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(528mg，1.62mmol)和4-氟-1H-吡唑(69.6mg，0.809mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后在50℃搅拌3小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：10％至65％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为无色油状物。收率：148mg，0.455mmol，84％。LCMS m/z 326.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝5.1Hz，1H)，7.32(d，J＝4.3Hz，1H)，4.88-4.80(m，1H)，4.15(dd，ABX图案的一半，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.10(dd，ABX图案的一半，J＝10.2，4.7Hz，1H)，3.68-3.56(br m，2H)，3.37-3.26(m，2H)，2.28(dd，ABX图案的一半，J＝13.7，8.6Hz，1H)，
2.17(dd，ABX图案的一半，J＝13.5，5.3Hz，1H)，1.80-1.59(m，3H)，1.59-1.49(m，1H)，1.44(s，9H)。
2.17(dd，ABX图案的一半，J＝13.5，5.3Hz，1H)，1.80-1.59(m，3H)，1.59-1.49(m，1H)，1.44(s，9H)。
[0689] 步骤6.(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，三氟乙酸盐(C77)的合成。
[0690] 将三氟乙酸(0.70mL)加到C76(148mg，0.455mmol)在二氯甲烷(4.6mL)中的0℃溶液中，在0℃搅拌该反应混合物35分钟。然后真空浓缩，与庚烷(3x 25mL)重复共沸，得到产物，为油状物。将该物质直接用于下一步。LCMS m/z 226.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.2-7.9(br s，2H)，7.48(br d，J＝3.9Hz，1H)，7.45(br d，J＝4.7Hz，1H)，5.06-4.98(m，
1H)，4.23(dd，ABX图案的一半，J＝10.6，3.9Hz，1H)，4.19(dd，ABX图案的一半，J＝10.6，
5.9Hz，1H)，3.47-3.30(br m，4H)，2.44(dd，ABX图案的一半，J＝14.1，8.2Hz，1H)，2.27(dd，ABX图案的一半，J＝14.1，4.7Hz，1H)，2.12-1.93(m，4H)。
1H)，4.23(dd，ABX图案的一半，J＝10.6，3.9Hz，1H)，4.19(dd，ABX图案的一半，J＝10.6，
5.9Hz，1H)，3.47-3.30(br m，4H)，2.44(dd，ABX图案的一半，J＝14.1，8.2Hz，1H)，2.27(dd，ABX图案的一半，J＝14.1，4.7Hz，1H)，2.12-1.93(m，4H)。
[0691] 步骤7.(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯(C43)的合成。
[0692] 将1,1’-羰基二咪唑(75.6mg，0.466mmol)加到C1(111mg，0.444mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中。1小时后，加入C77(来自上述步骤；≤0.455mmol)在乙腈(3mL)中的溶液，将该反应混合物搅拌过夜。然后真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：10％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为油状物，通过1H NMR分析包含污染物。收率：80mg，0.16mmol，36％。LCMS m/z 502.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3),产物峰仅：δ7.37(d，J＝4.7Hz，1H)，7.34(d，J＝4.3Hz，1H)，7.24(br d，J＝8.6Hz，2H)，6.90-6.84(m，2H)，5.53-5.42(m，1H)，4.89-4.80(m，1H)，4.50(AB四重峰，高磁场双峰加宽，JAB＝11.7Hz，ΔνAB＝28.5Hz，2H)，4.17(dd，ABX图案的一半，J＝9.8，5.8Hz，1H)，4.12(br dd，ABX图案的一半，J＝10，5Hz，1H)，3.84-3.72(m，3H)，3.80(s，3H)，3.68(dd，ABX图案的一半，J＝11.1，7.2Hz，1H)，3.43-3.29(br m，2H)，2.34-2.13(m，2H)，1.89-1.61(m，3H)，1.56(ddd，J＝13.5，10.9，4.5Hz，1H)。
[0693] 步骤8.(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯(11)的合成。
[0694] 将C43(40mg，80μmol)和披钯碳[10％Pd(50％用水湿润)；4mg]在乙醇(8mL)中的混合物在50psi和23℃氢化60小时。然后给该反应混合物再加入披钯碳[10％Pd(50％用水湿润)；17mg]，在50psi持续氢化7小时，然后过滤该反应混合物。真空浓缩滤液，得到产物，为固体。通过手性超临界流体色谱法证实该物质与11的真实样品相同[柱：Phenomenex Lux Amylose-1，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B:乙醇；梯度：5％B 1分钟，然后5％至60％B，8.0分钟；流速：3.0mL/分钟。保留时间：6.96分钟与6.97分钟。收率：25mg，66μmol，82％。
LCMS m/z 382.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝4.7Hz，1H)，7.35(d，J＝3.9Hz，
1H)，5.31-5.20(br m，1H)，4.91-4.82(m，1H)，4.18(dd，ABX图案的一半，J＝9.8，6.2Hz，
1H)，4.14(dd，ABX图案的一半，J＝10.2，5.1Hz，1H)，4.00(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，
3.1Hz，1H)，3.91-3.74(m，3H)，3.50-3.28(m，2H)，2.31(dd，ABX图案的一半，J＝13.7，
8.6Hz，1H)，2.23(br dd，ABX图案的一半，J＝13.5，4.5Hz，1H)，1.90-1.53(m，4H)。
LCMS m/z 382.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝4.7Hz，1H)，7.35(d，J＝3.9Hz，
1H)，5.31-5.20(br m，1H)，4.91-4.82(m，1H)，4.18(dd，ABX图案的一半，J＝9.8，6.2Hz，
1H)，4.14(dd，ABX图案的一半，J＝10.2，5.1Hz，1H)，4.00(dd，ABX图案的一半，J＝12.5，
3.1Hz，1H)，3.91-3.74(m，3H)，3.50-3.28(m，2H)，2.31(dd，ABX图案的一半，J＝13.7，
8.6Hz，1H)，2.23(br dd，ABX图案的一半，J＝13.5，4.5Hz，1H)，1.90-1.53(m，4H)。
[0695] 表18.实施例20–90的制备方法、结构和理化数据
[0696]
[0697]
[0698]
[0699]
[0700]
[0701]
[0702]
[0703]
[0704]
[0705]
[0706]
[0707]
[0708]
[0709]
[0710]
[0711]
[0712]
[0713]
[0714]
[0715]
[0716]
[0717]
[0718]
[0719]
[0720]
[0721]
[0722] 1.化合物C35与1H-吡唑-4-甲醛反应，得到3-(4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；通过用(二乙基氨基)硫三氟化物处理将其转化成必需的3-[4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
[0723] 2.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-[4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例20的非对映异构体，LCMS m/z 414.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.065μM。
[0724] 3.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(4-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：65:35二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例21的非对映异构体，LCMS m/z 420.1[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.007μM。
[0725] 4.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：1:
1二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例22的非对映异构体，LCMS m/z 398.0(观察到氯同位素图案)[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝
30min)IC50＝0.023μM。
1二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例22的非对映异构体，LCMS m/z 398.0(观察到氯同位素图案)[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝
30min)IC50＝0.023μM。
[0726] 5.分析型HPLC条件。柱：Waters Atlantis dC18，4.6x 50mm，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性，4.0分钟；流速：2mL/分钟。
[0727] 6.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST
1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例24的非对映异构体，LCMS m/z378.1[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.060μM。
1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例24的非对映异构体，LCMS m/z378.1[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.060μM。
[0728] 7.C48与(2-氟苯基)硼酸在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和碳酸钠存在下在95℃反应，得到所需的3-(2-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸叔丁酯。
[0729] 8.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(2-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。实施例25由DIAST 1合成，且实施例26由DIAST 2合成。
[0730] 9.3-(4-氰基-3-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯通过C35与(4-氰基-3-氟苯基)硼酸反应，使用实施例12和13中由C45合成C46和C47所述的方法合成。
[0731] 10.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(4-氰基-3-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：65:
35二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 2用于合成实施例27，使其从乙酸乙酯/戊烷中通过蒸汽扩散重结晶；通过X射线晶体学该结晶被用于测定所显示的绝对构型。
DIAST1用于合成实施例27的非对映异构体，(3R)-3-(4-氰基-3-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，LCMS m/z 417.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.017μM。
35二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 2用于合成实施例27，使其从乙酸乙酯/戊烷中通过蒸汽扩散重结晶；通过X射线晶体学该结晶被用于测定所显示的绝对构型。
DIAST1用于合成实施例27的非对映异构体，(3R)-3-(4-氰基-3-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯，LCMS m/z 417.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.017μM。
[0732] 11.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：65:
35二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例28的非对映异构体，LCMS m/z 417.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.014μM。
35二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例28的非对映异构体，LCMS m/z 417.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.014μM。
[0733] 12.由C35通过与3-溴-4-氟苄腈在碘化镍(II)、锌和吡啶存在下反应合成了3-(5-氰基-2-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
[0734] 13.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(5-氰基-2-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：65:
35二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。实施例29由DIAST 1合成，且实施例30由DIAST
2合成。
35二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。实施例29由DIAST 1合成，且实施例30由DIAST
2合成。
[0735] 14.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(4-氰基苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：3:1二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例31的非对映异构体，LCMS m/z 399.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.023μM。
[0736] 15.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(2,6-二氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ，5μm；流动相：85:15二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 2用于合成实施例32的非对映异构体，LCMS m/z 410.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.001μM。
[0737] 16.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(2,4-二氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例33的非对映异构体，LCMS m/z 410.1[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.002μM。
[0738] 17.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(4-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 2用于合成实施例34的非对映异构体，LCMS m/z
392.1[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.001μM。
392.1[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.001μM。
[0739] 18.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Phenomenex Lux Cellulose-2，10μm；流动相：
3:1二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 2用于合成实施例35的非对映异构体，LCMS m/z425.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.019μM。
3:1二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 2用于合成实施例35的非对映异构体，LCMS m/z425.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.019μM。
[0740] 19.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：65:35二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。实施例36由DIAST 1合成，且实施例
37由DIAST 2合成。
37由DIAST 2合成。
[0741] 20.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(5-氰基吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST2。DIAST 1用于合成实施例38的非对映异构体，LCMS m/z 400.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.336μM。
[0742] 21.C48与六甲基二锡烷在四(三苯膦)钯(0)和氯化锂存在下反应，得到3-(三甲基锡烷基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸叔丁酯。使该物质进行经由二氯双(三苯膦)钯(II)介导的与2-溴-5-(二氟甲基)吡啶的Stille偶联，得到所需的3-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸叔丁酯。
[0743] 22.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体{柱：Chiral Technologies Chiralpak 1A，5μm；流动相7:3二氧化碳/[包含0.2％(7M氨的甲醇溶液)的甲醇]}。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例39的非对映异构体，LCMS m/z 425.5[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝
0.031μM。
0.031μM。
[0744] 23.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：65:35二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例40的非对映异构体，LCMS m/z 443.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.009μM。
[0745] 24.在这种情况下，逆向组装次序：通过与C2反应将1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-酮转化成3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯，将该物质转化成硼酸酯中间体3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯。
[0746] 25.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：65:35二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例41的非对映异构体，LCMS m/z
375.2[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.020μM。
375.2[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.020μM。
[0747] 26.通过O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐和N,N-二异丙基乙胺介导的C63与环丙基乙酸之间的酰胺偶联进行2-[(环丙基乙酰基)(甲基)氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯的合成。
[0748] 27.可以使用T.Cernak等人，Tetrahedron Lett.2011，52，6457-6459所述的方法制备所需的4-氧代-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯。使该物质进行使用甲胺盐酸盐的还原氨基化，其中使用氰基硼氢化钠，在三乙胺存和硫酸镁存在下，得到4-(甲基氨基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯。
[0749] 28.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体4-{[(环丙基甲基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：3:1二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例50的非对映异构体，LCMS m/z 459.1[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.284μM。
[0750] 29.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ，5μm；流动相：85:15二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例52的非对映异构体，LCMS m/z420.1[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.004μM。
[0751] 30.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：85:15二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例53的非对映异构体，LCMS m/z 432.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝
0.009μM。
0.009μM。
[0752] 31.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：4:1二氧化碳/甲醇)。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例54的非对映异构体，LCMS m/z
392.1[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.020μM。
392.1[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.020μM。
[0753] 32.三苯膦介导的(3,3-二氟环丁基)甲醇和2,2'-二硫烷二基双(1,3-苯并噻唑)的反应得到2-{[(3,3-二氟环丁基)甲基]硫烷基}-1,3-苯并噻唑，用3-氯过苯甲酸氧化，得到相应的砜。使该物质与硼氢化钠反应，使得到的(3,3-二氟环丁基)甲亚磺酸与1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮基双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐) 反应，得到(3,3-二氟
环丁基)甲磺酰氟。使用双(三氟甲磺酰亚胺)钡进行与C23的磺酰胺形成，用三氟乙酸使产物(3R)-3-[{[(3,3-二氟环丁基)甲基]磺酰基}(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-
8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯脱保护，得到实施例57。
环丁基)甲磺酰氟。使用双(三氟甲磺酰亚胺)钡进行与C23的磺酰胺形成，用三氟乙酸使产物(3R)-3-[{[(3,3-二氟环丁基)甲基]磺酰基}(甲基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-
8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯脱保护，得到实施例57。
[0754] 33.在这种情况下，使用1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁膦进行Mitsunobu反应。
[0755] 34.在这种情况下，使用3-氯过苯甲酸而非臭氧氧化中间体亚磺酰胺，得到相应的磺酰胺。
[0756] 35.2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯与甲胺盐酸盐和氰基硼氢化钠的还原氨基化得到2-(甲基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。使用实施例5中由C18合成C23所述的通用方法将该物质转化成2-(甲基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯。
[0757] 36.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(1H-吲唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies ChiralCel OD，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(包含0.05％氢氧化铵的乙醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST2。DIAST 2用于合成实施例62的非对映异构体，LCMS +m/z 414.0[M+H]，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.049μM。
[0758] 37.在这种情况下，C3与1H-吡唑-4-甲醛和碳酸铯反应，得到2-(4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。用(二乙基氨基)硫三氟化物处理该物质，得到所需的2-[4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
[0759] 38.使用实施例14和15中合成C49所述的通用方法由2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯合成所需的2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂和环戊喷雾-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸叔丁酯。在这种情况下，N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺用于制备烯醇三氟甲酸磺酸酯，而非1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺。
[0760] 39.用甲磺酰氯和三乙胺处理3-羟基-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯，得到3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯。该物质而非相应的溴化物用于实施例的合成中。
[0761] 40.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：4:1二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 2用于合成实施例69的非+对映异构体，LCMS m/z 446.2[M+H] ，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝
0.003μM。
0.003μM。
[0762] 41.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 2用于合成实施例70的非对映异构体，LCMS m/z396.1[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.014μM。
[0763] 42.在这种情况下，使C45与适合的芳基溴在碘化镍(II)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶、锌粉和吡啶存在下偶联。
[0764] 43.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(3-氰基-2-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：
65:35二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST
1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例71的非对映异构体，LCMS m/z 417.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.008μM。
65:35二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST
1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例71的非对映异构体，LCMS m/z 417.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.008μM。
[0765] 44.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(4-氰基-2-氟苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：3:
2二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例72的非对映异构体，LCMS m/z 417.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.012μM。
2二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例72的非对映异构体，LCMS m/z 417.0[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.012μM。
[0766] 45.4-羟基-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯的Swern氧化得到4-氧代-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯，使用实施例14和15中用于合成C48的方法将其转化成4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-4-烯-9-甲酸叔丁酯。然后使其与(3-氨基甲酰基苯基)硼酸在碳酸钠存在下反应，得到4-(3-氨基甲酰基苯基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-4-烯-9-甲酸叔丁酯。使双键氢化后，通过用三氟乙酐和三乙胺处理将酰胺官能团转化成腈。
[0767] 46.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体4-(3-氰基苯基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例73的非对映异构体，LCMS m/z 413.3[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.074μM。
[0768] 47.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将中间体3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies ChiralCel OD，5μm；流动相：3:1二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例74的非对映异构体，LCMS m/z 407.1[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.015μM。
[0769] 48.使3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯与1H-吡唑-4-甲醛和碳酸铯反应，得到3-(4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯。用(二乙基氨基)硫三氟化物处理该物质，得到所需的3-[4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯。
[0770] 49.在最终脱保护之前，通过超临界流体色谱法将3-[4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯分离成其组分非对映异构体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 1且第二洗脱的非对映异构体被指定为DIAST 2。DIAST 1用于合成实施例75的非对映异构体，LCMS m/z428.1[M+H]+，其表现出如下生物学数据：MAGL(T＝30min)IC50＝0.003μM。
[0771] 50.通过与正丁基锂反应使2-溴-6-(三氟甲基)吡啶锂化，然后与2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯合并；通过暴露于亚硫酰氯、吡啶和4-(二甲基氨基)吡啶使得到的2-羟基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯脱水，得到2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸叔丁酯。使用由C50合成实施例14和15所述的方法将该物质转化成实施例76。
[0772] 51.在这种情况下，进行2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸叔丁酯与6-溴吡啶-3-甲酰胺之间的Suzuki偶联。在双键氢化后，通过用三氟乙酐和三乙胺处理将酰胺官能团转化成相应的腈，得到2-(5-氰基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
[0773] 52.7-氮杂螺[3.5]壬-2-醇与三乙胺和C2反应，得到2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯。与2-溴-5-(二氟甲基)吡啶的醚形成使用氢化钠进行，得到2-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-
7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯；随后使用三氟乙酸脱保护得到实施例85。
7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯；随后使用三氟乙酸脱保护得到实施例85。
[0774] 53.7-氮杂螺[3.5]壬-2-醇与三乙胺和C2反应得到2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯。用2-溴吡啶在(R)-1-[(SP)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁膦(Josiphos SL-J002-1)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和碳酸铯存在下处理该物质，得到2-(吡啶-2-基氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙-2-基酯，用三氟乙酸脱保护，得到实施例87。
[0775] 54.在这种情况下，通过使2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯与2-溴-4-(二氟甲基)吡啶在(R)-1-[(SP)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁膦(Josiphos SL-J002-1)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和碳酸铯存在下反应进行第一步，得到2-{[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
[0776] 实施例AA：MAGL酶促测定法
[0777] MAGL抑制的评价利用人类重组体单酰甘油脂酶及荧光底物7-羟基香豆素基花生四烯酸酯(7-HCA，Biomol ST-502)。使用Labcyte Echo将400nL测试化合物以降低的浓度(介于150μM至1.5nM之间)点样于384-孔黑色板(PerkinElmer，6007279)上，随后添加10μL于分析缓冲液50mM HEPES，pH 7.4，100mM NaCl，5mM MgCl2，0.1％Triton X-100和25％甘油)中的MAGL酶。在温育之后立即(T＝0min)或在温育之后30分钟(T＝30min)添加等体积的于分析缓冲液中且含有10％DMSO的7-HCA以引发反应。MAGL酶的最终浓度为88pM且7-HCA底物的浓度为5μM。在这样的稀释之后，测试化合物的最终浓度介于3μM至0.03nM之间。使反应进行60分钟，然后在Ex/Em340/465下读取板。基于不含化合物的对照孔(0％抑制)及对照化合物(例如，活性已知或先前已报导于文献中的MAGL抑制剂，例如约100％抑制)来计算抑制百分比。基于4参数拟合模型使用来自IDBS的ABASE软件来生成IC50值。例如参见Wang，Y.等人，“A Fluorescence-Based Assay for Monoacylglycerol Lipase Compatible with Inhibitor Screening,”Assay and Drug Development Technologies，2008，第6卷(3)pp 387-393(报导测量MAGL活性的分析)。
[0778] 为测量MAGL失活，使用每分钟收集的数据进行用于(T＝0min)MAGL抑制IC50分析的相同方案以获取在降低浓度的化合物下酶进程曲线。由此数据计算Kobs值且由Kobs值对化合物浓度的制图测定kinact/KI比率。
[0779] 表19.实施例1–90的生物学数据(MAGL IC50，以及MAGL kinact/KI)
[0780]
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[0788]
[0789] a.所报道的IC50值或kinact/KI值是2–5次测定的几何平均值，另有显示的除外。
[0790] b.所报道的IC50值或kinact/KI值是≥6次测定的几何平均值。
[0791] c.N.D.＝未测定。
[0792] 除本说明书中所述的那些外，本领域技术人员根据上述描述应对于本发明的各种变型显而易见。这样的变型亦意欲落在随附权利要求书的范围内。本说明书中所引用的各参考文献(包含所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任一其他出版物)的全部内容作为引用整体并入本说明书中。
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