家畜中的应激管理
阅读：761发布：2020-05-21
专利汇可以提供家畜中的应激管理专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种在被选择用于销售或管理措施的动物中最小化或防止引起与应激相关的或应激诱导的食欲不振或营养不足的方法。，下面是家畜中的应激管理专利的具体信息内容。
1.一种在对动物进行销售或管理措施之前对所述动物进行处理或准备，以便在所述措施期间或完成时最小化或防止在所述动物中引起与应激或焦虑相关的营养不足的方法，所述方法包括向被选择用于所述销售或管理措施的动物以有效防止所述动物减少采食量的量给药包含溴化物的制剂。
2.权利要求1的方法，其中在给药所述制剂时，所述动物没有与应激或焦虑相关的营养不足。
3.权利要求1或2的方法，其中直至给药所述制剂之时，所述动物的采食量或所述动物的生长表现是正常的。
4.前述权利要求任一项的方法，其中在给药所述制剂时，所述动物未患有草中毒。
5.前述权利要求任一项的方法，其中在给药所述制剂时，所述动物不具有运动障碍。
6.权利要求1至5任一项的方法，其中所述动物是反刍动物。
7.权利要求6的方法，其中所述反刍动物是绵羊或牛。
8.前述权利要求任一项的方法，其中所述销售或管理措施是饲养措施。
9.权利要求8的方法，其中所述饲养措施是割皮防蝇法、阉割、剪尾或作标记。
10.权利要求8的方法，其中所述饲养措施是去角。
11.权利要求1至7任一项的方法，其中所述销售或管理措施是动物运输。
12.权利要求1至7任一项的方法，其中所述销售或管理措施是将所述动物引入饲养场。
13.权利要求12的方法，其中所述动物在饲养场中的引入与在权利要求8至11任一项中指定的措施联合。
14.前述权利要求任一项的方法，其中所述制剂提供约10mg/kg至约750mg/kg动物体重的量的溴化物。
15.前述权利要求任一项的方法，其中在对所述动物进行销售或管理措施之前，每日提供一次所述制剂共1日至不超过约4周的一段时间。
16.前述权利要求任一项的方法，其还包括在所述销售或管理措施完成时向所述动物给药包含溴化物的制剂的另一个步骤。
17.权利要求16的方法，其中从所述销售或管理措施完成起，提供所述制剂1日至不超过4周的一段时间。
18.前述权利要求任一项的方法，其中所述制剂经口或静脉内提供。
19.权利要求18的方法，其中所述制剂通过口服给药。
20.权利要求19的方法，其中所述制剂以灌药剂的形式提供。
21.权利要求19或20的方法，其中所述溴化物为溴化镁或溴化钾。
22.权利要求19至21任一项的方法，其中所述制剂包含浓度为约5％至约70％w/w的溴化物。
23.权利要求18的方法，其中所述制剂通过静脉内给药。
24.权利要求23的方法，其中所述溴化物为溴化钠。
25.权利要求23或24的方法，其中所述制剂包含浓度为约5％至约70％w/v的溴化物。
26.前述权利要求任一项的方法，其中所述动物在所述销售或管理措施后保持正常的采食量或生长表现。
27.前述权利要求任一项的方法，其还包括在所述销售或管理措施完成之前、期间或之后向所述动物提供食欲刺激剂的步骤。
28.一种包含溴化物的灌药剂，其中所述灌药剂包含的溴化物的量为动物提供约20mg至约500mg溴化物/kg动物体重的溴化物。
29.权利要求28的灌药剂，其中所述灌药剂适合用于反刍动物。
30.权利要求29的灌药剂，其中所述反刍动物是绵羊或牛。
31.权利要求28至30任一项的灌药剂，其中所述灌药剂中溴化物的浓度为约5％至约
70％w/v或w/w。
32.权利要求28至31任一项的灌药剂，其中所述溴化物为溴化钾或溴化镁。
33.一种包含溴化物的可注射制剂，其中所述制剂包含的溴化物的量为动物提供约
10mg至约500mg溴化物/kg动物体重的溴化物。
34.权利要求33的制剂，其中所述动物是反刍动物。
35.权利要求34的制剂，其中所述反刍动物是绵羊或牛。
36.权利要求35的制剂，其中所述溴化物的浓度为约5％至约70％w/v。
37.权利要求33至36任一项的制剂，其中所述溴化物为溴化钠。
38.一种试剂盒，其包含：
-权利要求28至32任一项的灌药剂；以及
-使得能够在权利要求1至27任一项的方法中使用所述试剂盒的书面说明书。
39.一种试剂盒，其包含：
-权利要求33至37任一项的制剂；以及
-使得能够在权利要求1至27任一项的方法中使用所述试剂盒的书面说明书。
家畜中的应激管理
技术领域
背景技术
[0002] 家畜和反刍动物经受的许多管理措施可能是影响动物表现的强效生理和心理应激源。常见农场饲养措施包括剪尾、作标记、割皮防蝇法(mulesing)、阉割和去角是特别令人关注的，大量其他管理措施包括断奶、运输、饲养场整合和引起不熟悉动物的混合的其他整合措施、将动物放到不熟悉的环境中或受限制条件下或提供不熟悉的饲料，也是如此。
[0003] 这些应激源的一种表现是营养不足，或者被称为由缺乏营养引起的精疲力竭。具体来说，对发生应激诱导的状况例如紧张高度敏感的反刍动物，倾向于减少它们的营养摄入量(引起食欲不振)，并导致营养不足和生长表现和生产率降低。这尤其在活动物的运输中、特别是活动物出口中和将动物引入饲养场进行育肥中可以看到。
[0004] 为解决这一问题已有大量方法。许多这些方法通常聚焦于处理已暴露于应激源的动物，并且没有特别聚焦于在实施管理措施之前准备动物以使准备后的动物因此对相关措施引起或与相关措施有关的应激源的敏感性降低。
[0005] 对于在家畜生产、特别是在反刍动物的管理和销售中最小化应激引起的营养不足(例如通过最小化或降低食欲不振的可能性)，仍存在需求。
[0007] 对于在被选择用于运输、包括为屠宰之外的目的并包括活动物出口的运输的动物中最小化应激引起的营养不足，也存在需求。
[0008] 对于在被选择用于饲养场整合的动物中最小化应激引起的营养不足，也存在需求。
[0009] 在本说明书中对任何现有技术的参考并不是承认或提示该现有技术在任何管辖范围内形成公知常识的一部分，或者可以合理地预期该现有技术被本领域技术人员理解、视为相关的和/或与其他一些现有技术合并。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明试图解决一个或多个上面提到的问题或需求，并且在一个实施方式中提供了动物的处理或准备。所述动物的准备在对所述动物进行销售或管理措施之前执行。这种预先的执行最小化或防止在所述措施期间或完成时，在所述动物中引起与应激或焦虑相关的营养不足。所述准备包括给药包含溴化物的制剂。所述溴化物以有效防止所述动物减少采食量或更通常地防止所述动物表现出由营养缺乏引起的生长或生产率降低的量提供。
[0012] 在一个实施方式中，本发明提供了一种在对动物进行销售或管理措施之前对所述动物进行准备，由此最小化或防止在所述措施期间或完成时在所述动物中引起与应激或焦虑相关的营养不足的方法，所述方法包括向被选择用于所述销售或管理措施的动物，以有效防止所述动物减少采食量的量给药包含溴化物的制剂的步骤。
[0013] 在一个实施方式中，本发明提供了一种对用于销售或管理措施的动物进行准备，由此最小化或防止在所述措施期间或完成时在所述动物中引起与应激或焦虑相关的营养不足的方法，所述方法包括向被选择用于所述销售或管理措施的动物，以有效防止所述动物减少采食量的量给药包含溴化物的制剂的步骤。
[0014] 在某些实施方式中，本发明提供了一种对用于饲养程序的动物进行准备，以便最小化所述动物在所述程序之后发生与应激或焦虑相关的营养不足的可能性的方法，所述方法包括：
[0015] -向已被选择用于饲养程序的动物，以足以使所述动物中与应激或焦虑相关的营养不足的发生降至最低的量提供溴化物；
[0016] 由此对所述用于饲养程序的动物进行准备。
[0017] 在另一个实施方式中，本发明提供了一种对用于运输的动物进行准备，以便最小化所述动物在运输期间或之后发生与应激或焦虑相关的营养不足的可能性的方法，所述方法包括：
[0018] -向已被选择用于运输的动物，以足以使所述动物中与应激或焦虑相关的营养不足的发生降至最低的量提供溴化物；
[0019] 由此对所述用于运输的动物进行准备。
[0020] 在另一个实施方式中，本发明提供了一种对用于饲养场整合的动物进行准备，以便最小化所述动物在饲养场整合之后发生与应激或焦虑相关的营养不足的可能性的方法，所述方法包括：
[0021] -向已被选择用于饲养场整合的动物，以足以使所述动物中与应激或焦虑相关的营养不足的发生降至最低的量提供溴化物；
[0022] 由此对所述用于饲养场整合的动物进行准备。
[0023] 在上述方法中，在一个实施方式中，本发明所应用的动物在给药所述制剂时不具有与应激或焦虑相关的营养不足或食欲不振。例如，直至给药所述制剂之时，所述动物的采食量或生长表现通常被认为在与所述动物所属的相关年龄、生理和环境的背景下是正常的。
[0025] 在一个实施方式中，所述动物是反刍动物(例如绵羊或牛)。
[0027] 附图简述
[0029] 图2.在试验之前提供口服溴化钾250mg/L(n＝9)或正常饮用水(n＝5)7天的4月龄C57/BI6雄性小鼠中的平行杆触碰。
[0030] 图3.在轻度应激管理条件下提供口服溴化钾250mg/L(n＝5)或正常饮用水(n＝5)7天的4月龄C57/BI6雄性小鼠中的体重增加。
[0031] 图4.溴化物在以120mg/kg的剂量静脉内给药到8只绵羊后的血清浓度(平均值±SD)。
[0032] 图5.溴化物在以120mg/kg的剂量口服给药到8只绵羊后的血清浓度(平均值±SD)。
[0033] 图6.割皮防蝇法和剪尾程序后的Merino ewe羔羊。
[0034] 图7.在割皮防蝇法和剪尾后Merino ewe羔羊的平均体重随时间的增加(溴化物动物在所述程序之前立即接受300mg/kg LW的口服溴化钾；在对照和溴化物两个组中n＝20)。
[0035] 图8.在割皮防蝇法和剪尾后Merino ewe羔羊的平均体重随时间的变化(溴化物动物在所述程序之前立即接受300mg/kg LW的作为钾盐的口服溴化物；在对照和溴化物两个组中n＝20)。
[0036] 图9.在割皮防蝇法和剪尾后Merino ewe羔羊每头/天的平均体重增加(在对照和溴化物两个组中n＝20)。
[0037] 实施方式的详细描述
[0038] 正如本文中所述，本发明人发现，溴化物可用于在动物经历管理或销售措施例如饲养措施、运输或饲养场整合措施、其他兽医学行动或上述措施的组合后，预防性地防止所述动物发生应激引起的或与应激相关的营养不足或由营养物摄入减少引起或与其相关的相关进食障碍(例如食欲不振)。
[0039] 尽管不想受到假说限制，但本发明人相信在本发明中溴化物的使用引起溴化物与神经系统的相互作用，其使动物对由相关程序引起的应激损害失去敏感，或以其他方式降低动物对这些应激损害的感受。
[0040] 根据本发明，在一个实施方式中，提供了一种在对动物进行销售或管理措施之前对所述动物进行准备，从而在所述措施期间或完成时在所述动物中最小化或防止引起与应激或焦虑相关的营养不足的方法。所述方法包括向被选择用于所述销售或管理措施的动物，以有效防止所述动物减少采食量或防止所述动物表现出由营养缺乏引起的生长或生产率降低的量给药包含溴化物的制剂的步骤。
[0041] 根据本发明，所述相关应激通常由动物常规经历的农场措施、包括管理和销售措施引起。在某些情形中，所述应激可以被称为“死前”应激，其通常被理解为是在屠宰前发生的应激，并且也更广泛地存在于整个动物生产生活周期中。相关应激的实例包括由运输、约束、操控、禁闭、饲料或环境改变、与不熟悉的动物混合以及与家畜相关的其他类似管理措施引起的应激。由运输、饲养场整合和造成不熟悉动物的混合的其他整合或将动物释放到不熟悉环境中引起的应激是特别令人关注的，由饲养措施例如割皮防蝇法、剪尾、去角、阉割和作标记程序以及兽医学的任何其他行动引起的应激也是如此。
[0042] 在一个实施方式中，所述销售或管理措施是饲养措施。
[0043] 根据本发明，提供了一种对用于饲养措施的动物进行准备，以便最小化所述动物在所述措施之后或期间发生与应激或焦虑相关的营养不足的可能性的方法，所述方法包括：
[0044] -向已被选择用于饲养措施的动物，以足以使所述动物中与应激或焦虑相关的营养不足的发生降至最低的量提供溴化物；
[0045] 由此对所述用于饲养措施的动物进行准备。
[0046] 在一个实施方式中，所述饲养措施是割皮防蝇法、作标记、阉割或去角。
[0047] 在一个实施方式中，所述销售或管理措施是动物运输。
[0048] 因此，本发明还提供了一种对用于运输的动物进行准备，以便最小化所述动物在运输期间或之后发生与应激或焦虑相关的营养不足的可能性的方法，所述方法包括：
[0049] -向已被选择用于运输的动物，以足以使所述动物中与应激或焦虑相关的营养不足的发生降至最低的量提供溴化物；
[0050] 由此对所述用于运输的动物进行准备。
[0051] 在一个实施方式中，销售或管理措施是将动物引入饲养场。
[0052] 因此，本发明还提供了一种对用于饲养场整合的动物进行准备，以便最小化所述动物在饲养场整合之后发生与应激或焦虑相关的营养不足的可能性的方法，所述方法包括：
[0053] -向已被选择用于饲养场整合的动物，以足以使所述动物中与应激或焦虑相关的营养不足的发生降至最低的量提供溴化物；
[0054] 由此对所述用于饲养场整合的动物进行准备。
[0055] 通常，本发明所应用的动物在给药所述制剂时不具有与应激或焦虑相关的营养不足或食欲不振。例如，直至给药所述制剂之时，所述动物的采食量或生长表现通常被认为在与所述动物所属的相关年龄、生理和环境的背景下是正常的。
[0056] 在一个实施方式中，所述动物在给药所述制剂时不具有运动障碍例如异常步态或由草中毒引起的障碍。
[0057] 当在本文中使用时，术语“准备”是指在预防或防止的意义上使用所述溴化物。也就是说，对用于销售或管理措施的动物进行准备包括在所述动物经历所述销售或管理措施之前向它给药溴化物(或包含溴化物的制剂)，以便最小化、或减少或防止所述动物在不存在所述准备的情况下否则将经历的与应激或焦虑相关的营养不足。当动物的正常采食量不显著减少或受到影响时，或者当所述动物不变得显著精疲力竭、失能或不表现出由营养缺乏造成的生产率降低时，获得所述动物的成功准备。例如，所述动物的生长表现不受显著影响(例如动物的体重、繁殖表现和/或奶产量保持在正常水平左右或提高)。
[0059] 在一个实施方式中，所述动物是反刍动物。优选的反刍动物包括绵羊和牛。在一个实施方式中，所述动物不是马。本发明也不打算覆盖人类。因此，在一个实施方式中，所述动物不是人类。
[0060] 当在本文中使用时，“溴化物”是指溴离子(Br-)。本领域技术人员应该理解，溴化物一般以盐和/或具有溴基团并且容易在原位和/或体内解离以给出溴离子的其他化合物的形式给药到所述动物。优选地，所述溴化物采取盐的形式，其可以含有碱金属或碱土金属。例如，所述溴化物可以采取溴化钾、溴化钠或溴化镁的形式。溴化钾和溴化镁对于口服给药特别有用，溴化钠对于静脉内给药有用。与钾盐和钠盐两者相比，溴化镁具有更高的溴离子百分率，并具有比钾盐和钠盐两者高得多的水溶性。因此，与其他盐相比，溴化镁溶液可以在达到饱和之前被制造成具有高得多的溴离子浓度。溴离子的镁盐的这种性质影响配制；小体积递送在实践上和经济上是有利的。
[0061] 在一个实施方式中，溴化物以每剂约10至约750mg/kg动物体重的量提供。例如，溴化物可以以每剂约20至约600mg kg动物体重(例如约30至约500mg/kg动物体重、约50至约400mg/kg动物体重或约100mg/kg至约300mg/kg动物体重)的量提供。在一个实施方式中，溴化物以每剂约300mg/kg动物体重的量提供。
[0062] 溴化物可以以每剂约10mg/kg、约20mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约120mg/kg、约150mg/kg、约200mg/kg、约250mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约
450mg/kg、约500mg/kg、约550mg/kg、约600mg/kg、约650mg/kg、约700mg/kg或约750mg/kg的量提供。
450mg/kg、约500mg/kg、约550mg/kg、约600mg/kg、约650mg/kg、约700mg/kg或约750mg/kg的量提供。
[0063] 在一个实施方式中，所述溴化物(例如在包含溴化物的制剂中)以为动物提供约10至约500mg/kg动物体重的溴化物的量给药。例如，所述溴化物可以具有为所述动物提供约20至约600mg/kg动物体重(例如约30至约500mg/kg动物体重或约50至约400mg/kg动物体重)的溴化物的量。在一个实施方式中，所述溴化物具有为动物提供约300mg/kg动物体重的溴化物的量。
[0064] 溴化物(例如在包含溴化物的制剂中)可以以为动物提供约10mg/kg、约20mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约120mg/kg、约150mg/kg、约200mg/kg、约250mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg、约500mg/kg、约550mg/kg、约600mg/kg、约
650mg/kg、约700mg/kg或约750mg/kg动物体重的溴化物的量给药。
650mg/kg、约700mg/kg或约750mg/kg动物体重的溴化物的量给药。
[0065] 应该理解，对于任何特定动物来说，溴化物的具体剂量水平可能取决于各种不同因素，包括所使用的具体溴化物的活性、动物的年龄、体重、总体健康、性别和/或饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物或增补剂组合(即与所述溴化物同时使用的其他药物或增补剂)以及所表现出的应激的严重性，如果被用作治疗的话。
[0066] 在一个实施方式中，溴化物是所述制剂中的唯一活性物质。在一个实施方式中，溴化物是提供给所述动物的唯一活性物质。因此，在一个实施方式中，本发明的方法不包括向所述动物提供溴化物之外的治疗或营养药剂。这样的药剂的实例包括电解质(例如钠、钾、镁、锰、铬和钙及其氯化物、氧化物、碳酸盐和天冬氨酸盐)、氨基酸(或其盐)和能量源(例如糖)。
[0067] 通常，在对所述动物进行所述销售或管理措施的时间之前，所述制剂每日提供一次共1日至不超过约4周的一段时间。在一个实施方式中，在对所述动物进行所述销售或管理措施之前所述制剂被提供一次。所述制剂可以在对所述动物进行销售或管理措施之前立即提供，或者可以在对所述动物进行销售或管理措施之前1至24小时提供。
[0068] 在另一个实施方式中，溴化物不在所述销售或管理措施进行时或完成后提供。
[0069] 本发明的含有溴化物的制剂的药剂可以例如作为大丸剂立即递送，或者可以在几小时过程中递送。
[0070] 理论上，只要所述溴化物不在所述动物中积累到降低所述动物或来自于它的产物的质量的程度，则对所述剂量没有最大值限制。
[0071] 所述溴化物可以以适合于由动物管理者递送或适合于被所述动物消费的制剂的形式提供。实例在本文中进一步描述。
[0072] 在一个实施方式中，本发明提供了一种用于在销售或管理措施期间或完成后，在被选择用于所述措施的动物中防止引起与应激或焦虑相关的营养不足的制剂，在本说明书中描述的任一实施方式中，所述制剂包含溴化物，其量可以在所述动物中防止引起与应激或焦虑相关的营养不足，所述制剂在对所述动物进行所述措施之前给药到所述动物。
[0073] 在一个实施方式中，所述方法包括在所述销售或管理措施完成时或其后向所述动物给药包含溴化物的制剂的另一个步骤。应该理解，在这种实施方式中，所述被选择用于相关程序的动物首先在所述相关程序之前接受所述溴化物制剂。随后在所述程序完成时，所述动物可以接受另外的溴化物一段预定时间。在这个实施方式中，所述制剂通常从所述销售或管理措施完成时起每日提供共1日至不超过4周的一段时间。
[0074] 取决于所需的给药途径，所述制剂可以以多种形式提供。例如，所述制剂可以适用于静脉内、肌肉内或皮下注射，用于口、表面、眼或鼻递送，或用于肛门或阴道递送。优选地，所述制剂口服或静脉内给药。因此，优选地，所述制剂以灌药剂(drench)的形式或以适合于所述制剂的静脉内注射的可注射组合物的形式提供。
[0075] 在一个实施方式中，除了所述溴化物之外，所述制剂还包含一种或多种可药用赋形剂，例如粘合剂、崩解剂、分散剂、润滑剂、着色剂、调味剂、包衣剂、助流剂、吸附剂、吸收增强剂、乳化剂、表面活性剂、缓冲剂、增量剂、渗透压调节剂、防腐剂、润湿剂、溶剂和甜味剂。适合包含在本发明中使用的制剂中的赋形剂的实例对于本领域技术人员来说是公知的。
[0076] 适合用于本发明的制剂包括灌药剂、凝胶、糊剂、片剂/大丸剂制剂、明胶胶囊、可注射制剂或用于活性物质缓慢释放的瘤胃内装置。
[0077] 在一个实施方式中，本发明提供了一种包含溴化物的灌药剂，其中所述灌药剂包含的溴化物的量为动物提供约20至约500mg溴化物/kg动物体重的溴化物。在一个实施方式中，所述灌药剂包含的溴化物的量为动物提供约20至约400mg/kg动物体重(例如约30至约300mg/kg动物体重或约50至约400mg/kg动物体重)的溴化物。在一个实施方式中，所述灌药剂包含的溴化物的量为动物提供约300mg/kg动物体重的溴化物。
[0078] 在一个实施方式中，所述灌药剂包含的溴化物的量为动物提供约20mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约120mg/kg、约150mg/kg、约200mg/kg、约250mg/kg、约
300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg或约500mg/kg动物体重的溴化物。
300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg或约500mg/kg动物体重的溴化物。
[0079] 优选的灌药剂是适合用于反刍动物、特别是绵羊或牛的灌药剂。优选地，所述灌药剂中溴化物的浓度为约5至约70％w/v(液体或糊剂制剂)和约5至约70％w/w(粉末或固体制剂)。在一个实施方式中，所述灌药剂中溴化物的浓度为约10至约60％、约20至约50％或约30至约40％w/v或w/w。在一个实施方式中，所述灌药剂中溴化物的浓度为约5、约10、约20、约30、约40、约50、约60或约70％w/v或w/w。
[0080] 在一个实施方式中，所述灌药剂中唯一的活性物质是溴化物。
[0081] 在一个实施方式中，所述灌药剂适用于单胃动物。
[0082] 在另一个实施方式中，本发明提供了一种包含溴化物的可注射制剂，其中所述制剂包含的溴化物的量为动物提供约10至约500mg/kg动物体重的溴化物。在一个实施方式中，所述可注射制剂包含的溴化物的量为动物提供约20至约400mg/kg动物体重(例如约30至约300mg/kg动物体重或约50至约400mg/kg动物体重)的溴化物。在一个实施方式中，所述可注射制剂包含的溴化物的量为动物提供约300mg/kg动物体重的溴化物。
[0083] 在一个实施方式中，所述可注射制剂包含的溴化物的量为动物提供约10mg/kg、约20mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约120mg/kg、约150mg/kg、约200mg/kg、约
250mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg或约500mg/kg动物体重的溴化物。
250mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg或约500mg/kg动物体重的溴化物。
[0084] 优选地，所述制剂适合应用于反刍动物例如绵羊或牛。优选地，溴化物的浓度为5至70％(w/v)。在一个实施方式中，所述制剂中溴化物的浓度为约10至约60％、约20至约50％或约30至约40％w/v。在一个实施方式中，所述制剂中溴化物的浓度为约5、约10、约20、约30、约40、约50、约60或约70％w/v。
[0085] 在一个实施方式中，所述可注射制剂中唯一的活性物质是溴化物。
[0086] 所述灌药剂或可注射制剂可以以试剂盒的形式提供，所述试剂盒包含能够将所述试剂盒用于上述方法的书面说明书。在一个实施方式中，本发明提供了一种试剂盒，其包含如上所述的灌药剂和能够在本文描述的方法中使用所述试剂盒的书面说明书。在一个实施方式中，本发明提供了一种试剂盒，其包含如上所述的可注射制剂和能够在本文描述的方法中使用所述试剂盒的书面说明书。
[0087] 在一个实施方式中，本发明还提供了溴化物在制剂制造中的用途，所述制剂用于在销售或管理措施期间或完成时在动物中最小化或防止引起与应激或焦虑相关的营养不足，所述制剂在对所述动物进行销售或管理措施之前给药到被选择用于所述措施的动物。
[0088] 在一个实施方式中，本发明还提供了用于在销售或管理措施期间或完成时在被选择用于所述措施的动物中防止引起与应激或焦虑相关的营养不足的制剂，所述制剂包含在所述动物中防止引起与应激或焦虑相关的营养不足的量的溴化物，所述制剂在对所述动物进行所述措施之前给药到所述动物。
[0089] 在一个实施方式中，本发明还提供了在销售或管理措施期间或完成时在被选择用于所述措施的动物中防止引起与应激或焦虑相关的营养不足的方法中使用的制剂，所述制剂包含在所述动物中防止引起与应激或焦虑相关的营养不足的量的溴化物，所述制剂在对所述动物进行所述措施之前给药到所述动物。
[0090] 在一个实施方式中，本发明还提供了具有在销售或管理措施期间或完成时在被选择用于所述措施的动物中防止与应激或焦虑相关的营养不足的方法中使用的活性成分的制剂，其中所述活性成分是溴化物，并且其中所述溴化物以在所述动物中防止引起与应激或焦虑相关的营养不足的量存在，所述制剂在对所述动物进行所述措施之前给药到所述动物。
[0091] 在一个实施方式中，本发明还提供了包含溴化物的制剂的用途，其用于在销售或管理措施期间或完成时在被选择用于所述措施的动物中防止引起与应激或焦虑相关的营养不足，其中所述活性成分是溴化物，并且其中所述溴化物以在所述动物中防止引起与应激或焦虑相关的营养不足的量存在，所述制剂如本文中所述在对所述动物进行所述措施之前给药到所述动物。
[0092] 在可选实施方式中，所述溴化物可以以增补剂形式提供在将被所述动物消费的液体(例如水性溶液)或固体形式中。所述溴化物可以溶解在动物的饮用水中，以备所述动物消费。所述溴化物可以并入到动物饲料中，作为将所述溴化物给药到所述动物和/或鼓励所述动物消费所述溴化物的手段。动物饲料包括动物能够摄入的任何食物，以及如果需要的话任何附加的可摄入材料。例如，它可以包括草、植物提取物、维生素、矿物质、饲料增补剂和其他类似材料。
[0093] 在一个实施方式中，溴化物以约0.01至约5％w/w干物质之间的量随饲料提供。例如，溴化物可以以约0.5至约4％或约1至约3％w/w干物质之间的量提供。在一个实施方式中，饲料中溴化物的浓度为约0.01、约0.1、约0.2、约0.5、约1、约2、约3、约4或约5％w/w干物质。
[0094] 所述溴化物可以与另一种药物(例如抗生素)、生长促进剂一起或并入到矿物预混物中给药。就此而言，溴化物的适合的量包括约0.1至约60％w/w干重之间。例如，溴化物可以以约0.5至约50％、约1至约40％、约5至约30％或约10至约20％w/w干重的量提供。在一个实施方式中，溴化物的浓度为约0.1、约0.2、约0.5、约1、约2、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约45、约50、约55或约60％w/w干物质.
[0095] 显然，由于动物的固体和液体消费量可变，因此如上所述的可消费组合物中溴化物的量是近似值，并且可以随着制剂类型(固体或液体)、溴化物的溶解性、动物的体重和动物的平均固体和液体摄入量而变。增补剂可以提供有载体，或者可以与粘合剂一起配制成饲料。示例性的载体包括谷物或禾本植物副产物例如燕麦、大麦、小麦、油菜籽、黑麦、高粱、小米、玉米、豆类和禾本植物。
[0096] 通常，通过本文公开的本发明的方法处理的动物在所述销售或管理措施后保持正常的采食量。可能可以通过在所述销售或管理措施完成之前、期间或之后向所述动物提供食欲刺激剂来进一步改变该采食量。
[0097] 在一个实施方式中，本发明包括在所述销售或管理措施完成之前、期间或之后向所述动物提供食欲刺激剂的另一个步骤。
[0098] 实施例1-溴化物在应激处理的啮齿动物中减少应激引起的营养不足
[0099] 在啮齿动物中监测应激和焦虑行为
[0100] 建立了一种模型系统，使用AnyMazeTM啮齿动物行为监测系统通过重复的行为试验在啮齿动物中诱导应激。为了确定溴化物对这些动物的影响，将年龄、性别和株系匹配的动物用饮用水中的250mg/L溴化钾处理7天，并经受温和的应激源例如操控和称重。在7天结束时，对动物进行多种行为试验以评估应激水平。也在处理组中通过在初始的7天时间段内记录体重来分析体重增加。
[0101] 结果：用溴化物处理的动物在试验期(7天)内显示出木僵反应发作(一种行为应激反应)减少和体重增加提高的趋势。
[0102] 结论和临床相关性：这些数据支持溴化钾作为有效的治疗性处理以在遭受应激的动物中缓解与应激相关的行为并增加食欲。
[0103] 材料和方法
[0104] 啮齿动物中轻度应激模型的确定
[0105] 5周龄的C57BI6/Ola雄性小鼠购自MAS Client Services,Monash University,Melbourne,Australia。在试验期开始时并在试验期间每日对小鼠称重。溴化钾以250mg/L的浓度在饮用水中向5只动物给药7天，5只对照动物仅接受水。
[0106] 行为试验
[0107] 在实验期间(7天)将动物称重3次。为了启动具有轻度应激的情形，使用小鼠AnyMazeTM系统(AnyMazeTM,Stoelting,U.S.A.)将动物暴露于新场地、平行杆和震颤试验。
[0108] 新场地
[0110] 平行杆
[0111] 平行杆试验分析移动速率和范围的变化以及协调性。简单来说，将动物置于笼子中，在所述笼子的底部处是带电网格。如果动物将脚放在所述网格下并在地板上，电路将被激活，并且这种不正常的脚步被登记为事件。AnyMazeTM追踪软件也监测移动速率和不移动的时间长度。
[0112] 震颤试验
[0113] 将动物置于震颤传感箱中，并将透明盖置于箱子顶上。使用PowerlabTM(API Instruments,Australia)监测2分钟的移动并记录数据。
[0114] 试验模式
[0115] 在确定时间段内，对所有动物进行涵盖行为和震颤试验两者的下列试验模式(参见表1)。
[0116] 表1.试验模式
[0117]
[0119] 结果
[0120] a)新场地试验：木僵反应发作
[0121] 测量在进行新场地试验时木僵发作的次数作为应激的指示物。趋势是在接受溴化钾处理的动物中倾向于木僵发作减少(参见图1)。
[0122] b)平行杆触碰
[0123] 在平行杆试验中，如果小鼠接受溴化物处理，它们具有明显更多的触碰。尽管触碰增加可能伴随运动失调表现出来，但这些动物没有显示出运动失调的迹象，触碰增加可能代表了对新环境的焦虑降低(参见图2)。
[0124] c)体重增加
[0125] 在轻度应激条件下，与对照相比，溴化物在年龄/性别匹配的动物中提高了体重增加(参见图3)。
[0126] 结论
[0127] 口服溴化钾由于在经历应激性管理措施的动物中降低焦虑和随后的食欲刺激而造成显著的体重增加。
[0128] 实施例2–在单次静脉内(IV)和口服(PO)给药后绵羊中溴化物的药物动力学的确定：溴化物对于在反刍动物中用作治疗药剂以防止由应激引起的营养不足的适合性[0129] 程序
[0130] 简单来说，将16只麦兰奴种绵羊随机指派到两个处理组。静脉内(IV)组给药120mg/kg作为溴化钠的溴化物。经口(口服–PO组)给药120mg/kg作为溴化钾的溴化物。通过比色测量分光光度法确定血清溴化物浓度。
[0131] 结果
[0132] 概括来说，在IV给药后，最高浓度(Cmax)为822.11±93.61mg/L，分布体积(Vd)为0.286±0.031L/kg，清除率(Cl)为0.836±0.255mL/h/kg。在PO给药后，Cmax为453.86±
43.37mg/L，最高浓度时间(Tmax)为108±125h。在IV和PO给药后溴化物的终末半衰期(t1/2)分别为387.93±115.35h和346.72±94.05h。溴化物的口服生物可利用度(F)为92％。在本研究期间，在任一处理组中没有观察到副反应。浓度随时间变化曲线表现出二次峰，说明了药物的胃肠周期性重新分布。
43.37mg/L，最高浓度时间(Tmax)为108±125h。在IV和PO给药后溴化物的终末半衰期(t1/2)分别为387.93±115.35h和346.72±94.05h。溴化物的口服生物可利用度(F)为92％。在本研究期间，在任一处理组中没有观察到副反应。浓度随时间变化曲线表现出二次峰，说明了药物的胃肠周期性重新分布。
[0133] 结论和临床相关性
[0134] 当PO给药时，绵羊中的溴化物具有接近14天的长的半衰期(t1/2)，并具有良好的生物可利用性。
[0135] 完整的材料和方法
[0136] 动物
[0137] 将体重在49.5kg至67kg之间并且平均身体条件分值>2的16只绵羊随机分成相等数目(IV和PO处理组)。将动物置于单独饲养舍中并每日用配给量的燕麦和羽扇豆以及随意取用的干草和水喂食两次。燕麦和羽扇豆的估算氯化物含量分别为0.11％和0.4％。
[0138] 将留置型静脉内导管(Braun，Certo Splittocan 335，16号，32cm)放置在左颈静脉中，并用2/0聚丙烯缝合线缝合。将25cm小体积IV扩展件(BMDi TUTA，25xm极小体积IV扩展件)连接到导管接口，然后将所述区域用绷带包扎。
[0139] 溴化钠(NaBr)(Sigma-Aldrich)和溴化钾(KBr)(Sigma-Aldrich)溶液用无菌水制备。然后将制备的NaBr溶液通过微量过滤器(0.22μMILLEX GP,Cork,Ireland)过滤。将钠盐和钾盐以对于Br来说120mg/kg的剂量(154.6mg/kg NaBr或178.8mg/kg KBr)给药到绵羊。所有血清浓度是对于Br而言。溴化钾是对于口服疗法来说最容易利用的Br形式。由于与钾相关的心毒性，将溴化钠用于IV研究。两种盐都在溶液中完全解离，因此预期没有PK差异。
[0140] IV溴化物
[0141] 使用21号针头在1分钟时间段内将NaBr溶液通过头静脉给药。将绵羊限制在坐姿。在0、1、5、10、15、20和30min，然后在1、2、3、4、6、8、10、12、24h收集血样。随后以12h间隔收集样品到240h，然后以24h间隔收集样品到336h。最终样品在528h时获取。对于每个样品，将收集的最初2mL血液舍弃，并使用无菌注射器抽取5mL血液，然后将其置于普通血液收集管(Vacuette：Greiner Bio-one)中。在每次收集后将导管用3mL 5％肝素化盐水冲洗。将每个血样静置30min，然后以2000g离心5min。收获血清并将其储存在-20℃直至进行分析。
[0142] PO溴化物
[0143] KBr溶液通过口胃管给药，然后用500mL水冲洗。在0、1、2、3、4、6、8、10、12、24h时，然后以12h间隔到240h，然后以24h间隔到336h收集血样。最终样品在504h时获取。当在1h直至10h收集血样时，在尾背盲袋上方对瘤胃进行听诊，以确定高盐载量是否影响瘤胃动力。
[0144] 血清溴化物浓度的确定
[0145] 血清溴化物浓度如前所述通过比色测量分光光度法来测定(Tietz，1976)，并进行了一些修改。简单来说，向10mL离心管中的3.15mL10％三氯乙酸(Sigma-Aldrich)添加0.35mL血清，涡旋振荡，然后以2000g离心15min。然后将2.5mL上清液与0.25mL 0.5％Au2Cl6(Sigma-Aldrich)混合并静置30min。使用分光光度计在440nm处测量吸收值。标准曲线在25
2
μg/mL至5000μg/mL的范围内是线性的，R＝0.9992。定量的下限为25μg/mL。
2
μg/mL至5000μg/mL的范围内是线性的，R＝0.9992。定量的下限为25μg/mL。
[0146] 药物动力学
[0147] Br的最高浓度(Cmax)和到达Cmax的时间(Tmax)从数据直接确定。每只绵羊的其他PK参数利用非区室分析，使用商品化软件程序(Topfit 2.0，Gustav Fischer Verlag)来确定。曲线下面积(AUC0-∞)和一阶矩曲线下面积(AUMC0-∞)通过线性梯形积分法则来计算(Gibaiidi，1982)。终末消除速率常数(λz)利用对数-线性回归来计算。
[0148] 尽管预期当IV或PO给药时参数Cmax、Tmax和AUG(其中生物可利用性不是绝对的)有差异，但不论给药途径如何，t1/2应该是相同的。进行了在t1/2群体平均值之间没有差异的假说的t-检验。所有结果表示成平均值±标准偏差(SD)。
[0149] 结果
[0150] PO组中的所有绵羊没有表现出可察觉的神经学效应。没有观察到瘤胃动力的变化，并且动物继续进食和饮水。与IV给药后的峰值Br浓度相关的任何急性神经学效应的评估是困难的，这是因为为了易于取样，绵羊在整个前20min保持坐姿。所有IV绵羊走回到它们各自的房舍，观察者主观地报告在注射后约1-2h出现轻度镇静效应。
[0151] 源自于这项研究的相关的非区室药物动力学参数概述在表2中。
[0152] 表2.在以120mg/kg的剂量静脉内和经口给药到8只绵羊后溴化物的药物动力学参数(平均值±SD)。
[0153]
[0154] Cmax，最高浓度；Tmax，达到最高浓度的时间；AUC0-∞，曲线下面积；MRT0-∞，平均保留时间；Cl，清除率；Vd，分布体积；Vz，假平衡下的分布体积；t1/2，终末消除半衰期；F，口服生物可利用度。
[0155] IV和PO血清溴化物的浓度-时间曲线分别示出在图4和图5中。
[0156] 在PO给药后绵羊中Br的t1/2为14.4d，IV t1/2为16.2d；然而，组之间的差异不是统计上显著的(T＝0.7832，df＝14，p＝0.4466)。
[0157] 本研究中的一个有趣发现是在初始吸收阶段后PO浓度对时间曲线中大量的显著峰。这些峰达到在第1天看到但在许多天后出现的Cmax(图5)。事实上，一些绵羊具有远超出初始PO吸收阶段的Tmax值。使用IV溴化物时也看到尽管较小但相似的峰(图4)。
[0158] 研究结论
[0159] 溴化物在PO给药后被快速吸收。在本研究之前，预测吸收可能由于稀释而被延迟，瘤胃具有10L/45kg活体重量的估算体积(Hinchcliff等，1991)。然而，在本研究中，Cmax类似于在给药可比的口服Br药剂的马中测量到的值(Raidal和Edwards，2008)。瘤胃上皮细胞表达可透过氯离子的大电导通道(Stumpff等，2009)，并且瘤胃具有高的氯离子吸收能力，甚至对抗所述离子的净电化学梯度(Dobson和Phiilipson，1958；Scott，1970)。可能这些高电导通道也负责克服与单胃物种相比瘤胃/胃液中相对较低的初始Br浓度。
[0160] 绵羊中约14d的Br的t1/2与人类的12d(Harden等，1969)和狗中的12-24d(Trepanier和Babish，1995b，a)相当，但是比马中的约3d(Raidal和Edwards，2008)长得多。
这个长的消除阶段是缓慢清除的结果；Br不被代谢，并经历广泛的肾小管重吸收，净结果是所述阴离子在整个身体中持续不断地再循环(Trepanier和Babish，1995b)。
这个长的消除阶段是缓慢清除的结果；Br不被代谢，并经历广泛的肾小管重吸收，净结果是所述阴离子在整个身体中持续不断地再循环(Trepanier和Babish，1995b)。
[0161] 在单胃物种的经典PO药物动力学曲线中，二次峰是不常见的，并且通常是不常见的药物代谢、特别是肠-肝再循环的结果。然而，溴化物不被代谢。因此，可能的原因性机制限于吸收、分布和消除。以与本研究中使用的相近的PO剂量在马中进行的Br研究，产生了在血清浓度中没有二次峰的曲线(Raidal和Edwards，2008)。
[0162] 在IV给药后也看到类似的二次峰，尽管很不显著(图4)。然而，可以注意到，IV峰似乎在与PO给药后所看到的相近的时间点出现。
[0163] 在本试验中Br的平均生物可利用度为92％，这远远高于在马中估算的32-38％(Raidal和Edwards，2008)和在狗中估算的40％的生物可利用度(Trepanier和Babish，1995b)。绵羊中的这种较高的生物可利用度可能是由摄食的延长的瘤胃停留时间造成的(Cunningham等，2010)。
[0164] 0.286±0.031的Vd值反映出ECF空间(尽管分布体积数字不是生理区室的主要度量，但它们通常良好地关联)并粗略估计0.245L/kg的Vd被用作绵羊中ECF的估算值(Coghlan等，1977)。当假设与瘤胃液平衡时，计算的假平衡下的分布体积(Vz)对于IV和PO给药来说分别为0.393±0.102和0.388±0.037。这些度量值相近，这一点并不令人吃惊，因为Vz是与用于推衍t1/2的药物消除的对数-线性阶段期间的浓度相关的比例系数。
[0165] 分布体积是用于计算负荷剂量(LD)的参数，所述计算使用等式LD＝V*Css，其中Css是稳态浓度或用于特定用途的有效浓度(正如通过PD研究所确定的)。当溴化物作为PO大丸剂给药时Vd值最为适合，在溴化物在几天内给药的情形中Vz最为适合。
[0166] 由于PO给药后t1/2长，因此血清Br浓度在狭窄范围内(约200-400mg/L)波动14d。这种在两周时间段内在波峰与波谷之间具有两倍差异的长的t1/2，为治疗性应用、特别是预防性使用提供了极大潜力。
[0167] 120mg/kg的Br的研究剂量，产生约为抗惊厥范围(1.0-2.0mg/ml)(Podell和Fenner，1993)的下限的75％的维持的Br浓度。能够预防、增进食欲或废除营养不足的Br浓度是未知的，尽管假定在除了最严重病例之外的所有其他病例中应该显著低于针对癫痫大发作提供保护所需的浓度。
[0168] 通过本研究，现在已认识到Br的几个优点；Br廉价、易于给药、具有良好的生物可利用度和长的t12。
[0169] 参考文献
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[0183] 实施例3-本发明在饲养场整合中的实践
[0184] 阉牛在250至400kg活体重量下进入饲养场，小母牛在200至375kg活体重量下进入。牲畜在它们自己的畜栏中渡过前两周，这段时期被称为诱导。由于进行诱导是为了降低拥挤和环境转变的应激，因此将在部分或整个诱导期给药溴化物。在诱导期中溴化物的提供可以通过单次灌药或注射5至70％w/w或w/v的溴化物或通过将溴化物在0.01至5％w/w干物质的范围内包含在饲料中来进行；这对吃溴化物配给14天以递送低剂量溴化物的轻的小母牛来说是下限值，对在三天内消费所有溴化物以递送相对高剂量溴化物的重的阉牛来说是上限值。将溴化物以0.1至60％w/w的量包含在抗生素、生长促进剂或矿物质预混物中，是以10至500mg/kg的总剂量给药溴化物的实用方法。在诱导后，将牲畜移动到主饲养场中，它们在那里停留最多100天长大。
[0185] 实施例4–本发明在动物运输中的实践
[0186] 在即将用卡车运送到港口之前在农场，或者在装船之前在港口在诱导期中，向动物给药10至500mg/kg的溴化物。溴化物通过单次注射或灌药10-70％w/w或w/v的溴化物或通过将溴化物以0.01至5％w/w干物质的浓度包含在饲料中，来给药3至5天。
[0187] 实施例5–本发明在割皮防蝇法中的实践
[0189] 实施例6–绵羊的活体出口的实践
[0190] 将年龄在1至3岁之间并且体重在40至65kg之间的绵羊陆路运输到登记过的场所。较重的绵羊、包括重达110kg的公羊也照常运输。如果所述场所具有牲畜棚，那么它们停留最少3天，如果进入牧场，它们停留最少5天(不包括到达日和离开日)。在即将用卡车运送到港口之前在农场，或者在装船之前在港口在诱导期中，向绵羊给药10至500mg/kg的溴化物。
溴化物通过单次注射或灌药10至70％w/w或w/v的溴化物或通过将溴化物以0.01至5％w/w干物质的浓度包含在颗粒饲料中，来给药3至5天。
溴化物通过单次注射或灌药10至70％w/w或w/v的溴化物或通过将溴化物以0.01至5％w/w干物质的浓度包含在颗粒饲料中，来给药3至5天。
[0191] 实施例7–对公羊剪羊毛的实践
[0192] 在剪羊毛的48小时内，向公羊给药10至500mg/kg的溴化物。溴化物通过单次注射或灌药20至70％w/w或w/v的溴化物来给药。
[0193] 实施例8–绵羊中割皮防蝇法的实践
[0194] 在全世界，绵羊生产系统中从事的最严苛的管理程序之一是割皮防蝇法管理程序。割皮防蝇法是在硬体美利奴羊中进行的惯常臀部修饰程序，其中除去动物臀部区域中生长的显著量的皮肤以减少臀部蝇蛆病(幼虫阶段的澳大利亚绵羊丽蝇(Luciila cuprina)在生活中晚些时候侵入臀部区域的组织)的发病率。据估计，每年蝇蛆病对澳大利亚绵羊工业造成2亿8千万美元损失(2013年的数字，参见Australian Wool Innovation Limited 2014和MacKinnon Project 2005)，并代表了在澳大利亚绵羊生产系统中观察到的多种不利健康状态中的一种，在其自身权利方面受到显著伦理关注，因为如果动物不被治疗，它是将不可避免地引起缓慢和痛苦的死亡的病症。割皮防蝇法主要提倡在美利奴羔羊中进行，其将在用于育种的羊群中保留(替换母羊羔羊或更罕见情况下公羊羔羊)以便在羊群中限制由臀部蝇蛆病造成的损失。
[0195] 割皮防蝇法通常在没有事先镇痛或麻醉的情况下进行，仅仅施用喷洒局部麻醉剂(例如Tri-Solfen，参见Lomax等，2008)并在去除组织后施用驱蝇剂。由于完全恢复需要通常冗长的愈合，因此从这一程序恢复花费许多星期，并且已广泛认识到在生产羊群中，割皮的羔羊的生长速率可能在割皮防蝇法后许多个月受到影响。增加了这种损害的是，割皮防蝇法通常与其他管理程序包括剪尾和作标记(除去雄羔羊的睾丸)相组合进行。由没有麻醉剂的手术程序引起的急性和慢性疼痛大概是动物中最极端的应激源/施加可能的最大应激。本研究是在反刍动物中溴化物在减弱应激的负面效应中的效能的稳健试验。
[0196] 为了确定在割皮防蝇法时使用溴化物处理是否能够限制在对这种重大管理程序做出响应的美利奴羊中通常观察到的不利生长效应，鉴定了作为常规羊群饲养措施的一部分应该经历割皮防蝇法和剪尾的母羔羊组群。将母羔羊在即将进行割皮防蝇法和剪尾之前口服溴化物(作为钾盐)处理或留下来不处理，并比较它们随时间的体重增加。
[0197] 方法
[0198] 在自我更替的美利奴羊群中进行研究，以确立在作为日常羊群管理措施的一部分而经历割皮防蝇法和剪尾的美利奴母羔羊中使用口服溴化物(300mg/kg/活体重量(LW))的处理对程序后体重增加的影响。总共40只约6周龄的母羔羊进入所述试验；对20只进行割皮防蝇法和剪尾但是不用口服溴化物处理，另外20只在程序时口服接受300mg/kg/LW的溴化物。
[0199] 简单来说，将羔羊置于割皮架上，将臀部区域呈现给操作人员。使用一副锋利的臀部剪刀迅速切入羔羊的皮肤，从尾巴两侧上的臀部除去泪珠状皮肤区域。取决于除去的松弛皮肤的量，每个切口留下宽度约为5至10cm的开放血肉区域。通过用热烧灼“气体”剪切割去除动物的尾巴直至第三个可触知的关节，并将尾巴上的皮肤也剪去以暴露出下方组织。
[0200] 将动物在进入试验时称重，用溴化钾溶液口服处理，然后立即进行割皮防蝇法和剪尾。按照制造商的说明书将Tri-SolfenTM(Bayer Animal Health,Gordon,NSW,Australia)在剪尾/割皮防蝇法后给药到下方肌肉的所有暴露区域。对照组群经历同样的程序但是没有处理。然后将所有羔羊送回羊群，并在返回它们的惯常牧场之前允许母羊照料。试验中的所有羔羊在程序后7、14、21、28和51天称重。统计分析使用SPSSTM来进行。
[0201] 结果
[0202] 总共40只约6周龄的母羔羊进入试验。20只动物在即将进行割皮防蝇法和剪尾之前用300mg/kg LW溴化物(作为钾盐)口服处理，另外20只动物留下来不处理，同时经历相同的程序。刚刚经历过割皮防蝇法和剪尾的动物的实例示出在图6中。
[0203] 在处理和未处理组进入试验时的体重中没有观察到显著差异(第0日平均活体重量：对照组13.36±0.49kg；溴化物处理组13.59±0.58kg)。在试验持续期间(51天)内，在割皮防蝇法和剪尾时用口服溴化钾(300mg/kg LW)处理的动物与未处理的对应动物相比显示出体重增加更大的趋势。每个组在51天后的平均体重增加分别是对照组为7.52±0.41kg，溴化物处理组为8.52±0.57kg(参见图7)。在试验的第51天观察到的平均活体重量是对照组为20.89±0.75kg，溴化物处理的动物为22.17±0.86kg。单变量成对分析给出该数据的显著性为0.30(F＝1.092)。
[0204] 正如以前建议的，在7天后在两个组中观察到体重减轻(参见图7)。然而，在14天后，所有动物已恢复它们进入试验时的体重，并且溴化物处理的动物与它们的未处理的对应动物相比开始显示出更大的体重增加。
[0205] 在处理和未处理的羔羊之间，监测点(第7、14、28和51天)之间活体重量的增加显示出微妙差异。尽管在试验的前7天两个组都失去体重，但处理过的动物与未处理动物相比显示出略微更少的体重减轻(第1-7天的平均体重变化(kg)：对照组：-0.645±0.87kg；溴化物处理组：-0.564±1.29kg；参见图8)。在随后的7天时间段中，溴化物处理的动物也显示出边缘增加的体重增加，其中两个组在第7至14天之间的平均体重增加分别为1.53±0.21kg和1.80±0.30kg。
[0206] 最后，考虑了在试验的51天内的平均体重增加/头/天(参见图9)。与前面的数据类似，在试验持续期间，溴化物处理的动物显示出体重增加的一致的提高，等于每头每天的体重增加为0.57。
[0207] 总体来说，在试验持续期间，溴化物处理的动物中体重增加的提高相当于产量增加提高11％(51天-对照组活体重量增加＝每头每天0.14kg；溴化物处理组＝每头每天0.16kg)。
[0208] 这些数据等同于在母羔羊中、特别是在美利奴育种中进行割皮防蝇法和剪尾后活体重量增加的可测量到的提高。如果动物处于同样的营养水平上，早期体重增加将等同于相同时间段内成体重量的最终差异，等同于在联合时更高的身体条件分值，其可以直接体现为总体生产结果的提高。
[0209] 参考文献
[0210] 管理臀部蝇蛆病(Managing breech flystrike)，(2014)，Australian Wool Innovation Limited.Sydney,Australia。
[0211] 关于绵羊在不割皮时臀部侵袭的普遍性可能增加并且由蝇蛆病造成的死亡率增加的报告(Report on likely increased prevalence of breech strike and increased mortalities from flystrike if sheep were not mulesed)，(2005)，MacKinnon Project.University of Melbourne。
[0212] Lomax,S.Sheil,M.,Windsor,P,A.，表面麻醉对割皮防蝇法后羔羊中疼痛缓解和伤口愈合的影响(Impact of topical anaesthesia on pain alleviation and wound healing in lambs after mulesing)，(2008)，Australian Veterinary Journal 86:5 159-168。
[0213] 应该理解，在本说明书中公开和限定的发明扩展到在文本或图中提到或从其明显看出的两个或更多个体特点的所有可选组合。所有这些不同组合构成了本发明的各个不同的可选方面。
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