颗粒状饲料补充剂及其制造和使用方法
阅读：597发布：2020-05-11
专利汇可以提供颗粒状饲料补充剂及其制造和使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文公开了包含 二 氧 化 硅 、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的 饲料 补充剂的实施方案，其中所述饲料补充剂的每个颗粒包含 二氧化硅 、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖。所述饲料补充剂可以是颗粒状饲料补充剂，并且所述颗粒可以具有介于4目和100目大小之间的至少一个尺寸。在一些实施方案中，所述颗粒状饲料补充剂的至少40％具有大于100目的至少一个尺寸。相对于未施用该组合物的动物，向动物施用该饲料补充剂可以增加该动物中一种或更多种免疫系统 生物 标志物的表达。，下面是颗粒状饲料补充剂及其制造和使用方法专利的具体信息内容。
1.颗粒状组合物，包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖。
2.根据权利要求1所述的颗粒状组合物，其中每个颗粒以与作为整体的所述组合物中每种成分的相对量基本上相同的量包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖。
3.根据权利要求1或2所述的颗粒状组合物，每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的基本上均匀的混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的颗粒状组合物，所述组合物包含按重量计大于
40％的颗粒，所述颗粒具有介于0.149mm和4.76mm之间的至少一个尺寸。
5.根据权利要求4所述的颗粒状组合物，其中所述组合物包含按重量计大于90％的颗粒，所述颗粒具有介于0.149mm和2mm之间的至少一个尺寸。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的颗粒状组合物，所述组合物包含按重量计大于
0％至100％的颗粒和按重量计0％至不大于60％的粒子，所述颗粒具有介于0.149mm和2mm之间的至少一个尺寸，所述粒子具有小于0.149mm的至少一个尺寸。
7.根据权利要求6所述的颗粒状组合物，其中所述组合物包含按重量计0％至不大于
10％的粒子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的颗粒状组合物，包含多个颗粒，每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，所述颗粒具有下述大小：相对于未接受所述组合物的动物，当施用于动物时在施用后至随后28天这段时间增加白细胞介素10受体β的表达。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的颗粒状组合物，包含多个颗粒，每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，所述组合物具有0％至10％的矿物变异系数。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的颗粒状组合物，包含多个颗粒，每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，所述组合物具有0％至20％的常规成分变异系数。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的颗粒状组合物，其中所述葡聚糖和甘露聚糖由酵母细胞壁或其提取物提供。
12.根据权利要求11所述的颗粒状组合物，其中所述酵母细胞壁或其提取物还包含内切葡聚糖水解酶。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的颗粒状组合物，还包含内切葡聚糖水解酶。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的颗粒状组合物，以相对于彼此的量包含1-40重量％的二氧化硅、0.5-25重量％的葡聚糖和甘露聚糖，以及40-92重量％的矿物粘土。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的颗粒状组合物，以相对于彼此的量包含5-40重量％的二氧化硅、0.5-15重量％的葡聚糖和甘露聚糖，以及40-80重量％的矿物粘土。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的颗粒状组合物，以相对于彼此的量包含20-40重量％的二氧化硅、0.5-10重量％的葡聚糖和甘露聚糖，以及50-70重量％的矿物粘土。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的颗粒状组合物，以相对于彼此的量包含20-30重量％的二氧化硅、0.5-3.5重量％的葡聚糖、0.5-6.0重量％的甘露聚糖和60-70重量％的矿物粘土。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的颗粒状组合物，包含0.05重量％的内切葡聚糖水解酶至5重量％的内切葡聚糖水解酶。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的颗粒状组合物，包含0.1重量％的内切葡聚糖水解酶至3重量％的内切葡聚糖水解酶。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的颗粒状组合物，其中所述组合物包含β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的颗粒状组合物，以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、1-40重量％的二氧化硅、1-30重量％的酵母细胞壁或其提取物和40-92重量％的矿物粘土。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的颗粒状组合物，以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、10-40重量％的二氧化硅、5-20重量％的酵母细胞壁或其提取物和40-80重量％的矿物粘土。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的颗粒状组合物，以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、15-30重量％的二氧化硅、5-15重量％的酵母细胞壁或其提取物和50-70重量％的矿物粘土。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的颗粒状组合物，其中至少90％的所述颗粒具有
0.149mm至1.68mm的至少一个尺寸。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的颗粒状组合物，其中至少85％的所述颗粒具有
0.25mm至1.68mm的至少一个尺寸。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的颗粒状组合物，其中至少60％的所述颗粒具有
0.595mm至1.68mm的至少一个尺寸。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的颗粒状组合物，其中所述组合物在松散填充的样品的堆积密度与经拍击或搅拌的样品的堆积密度之间具有小于15lb/ft3的堆积密度差。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的颗粒状组合物，其中所述组合物在2分钟时具有20％或更低的分散值。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的颗粒状组合物，其中所述组合物在5分钟时具有15％或更低的分散值。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的颗粒状组合物，其中所述组合物在10分钟时具有10％或更低的分散值。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的颗粒状组合物，其中每个颗粒具有50lb/ft3至
150lb/ft3的比密度。
32.根据权利要求1所述的颗粒状组合物，每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的基本上均匀的混合物，所述组合物包含按重量计大于0％至100％的颗粒和按重量计0％至不大于20％的粒子，所述颗粒具有介于0.149mm和2mm之间的至少一个尺寸，所述粒子具有小于0.149mm的至少一个尺寸，所述颗粒具有下述大小：与未接受所述组合物的动物相比，当施用于动物时在施用后至随后28天这段时间增加白细胞介素10受体β的表达，其中所述组合物具有0％至10％的矿物变异系数和0％至20％的常规成分变异系数。
33.根据权利要求32所述的颗粒状组合物，以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,
3(4)-内切葡聚糖水解酶、15-30重量％的二氧化硅、0.5-3.5重量％的葡聚糖、0.5-6.0重量％的甘露聚糖和50-70重量％的矿物粘土。
34.根据权利要求32或33所述的颗粒状组合物，其中所述颗粒的至少85％具有0.25mm至1.7mm的大小。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的颗粒状组合物，其中所述组合物还包含一种或更多种另外的组分，所述另外的组分选自金属碳酸盐、提供铜离子的铜物质、微量矿物质、填充剂、酵母、载剂、着色剂、增味剂、防腐剂、油、维生素、丝兰、奎拉雅、益生菌、大蒜素、蒜氨酸、蒜氨酸酶、藻类、多酚或包含多酚的植物物质、或者山梨酸或其盐。
36.根据权利要求35所述的颗粒状组合物，其中另外的组分还包括玉米、豆粕、小麦、小麦纤维、大麦、黑麦、稻壳、油菜、石灰石、盐、具有可溶物的干酒糟(DDGS)、磷酸二钙、倍半碳酸钠、甲硫氨酸源、赖氨酸源、L-苏氨酸、生物素、叶酸、巨藻、二甲基嘧啶醇亚硫酸甲萘醌、硅铝酸钙、莫哈韦沙漠丝兰(Yucca schidigera)、奎拉雅皂树(Quillaja saponaria)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)或其任意组合。
37.根据权利要求36所述的颗粒状组合物，其中所述另外的组分包括微量示踪剂、矿物油、维生素、山梨酸钾、活性酵母、小麦纤维、碳酸钙或其组合。
38.根据权利要求35至37所述的颗粒状组合物，包含大于0至40％的另外的组分。
39.组合物，包含权利要求1至38中任一项所述的颗粒状组合物和饲料。
40.根据权利要求38所述的组合物，其中所述饲料包含提供铜离子的铜物质。
41.组合物，包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，所述组合物具有50lb/ft3至
150lb/ft3的比密度。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中所述组合物是具有大于0.5mm的至少一个尺寸的团块、带状物、片状物、薄片、棒状物、颗粒，或其组合。
43.根据权利要求42所述的组合物，其中所述组合物是具有大于4.8mm的至少一个尺寸的团块、带状物、片状物、薄片、棒状物。
44.根据权利要求42所述的组合物，其中所述组合物是具有大于0.18mm至1.7mm的至少一个尺寸的颗粒。
45.根据权利要求1至38中任一项所述的颗粒状组合物，或根据权利要求39或40所述的组合物，其用于向动物施用。
46.用于根据权利要求45所述的用途的组合物，其中所述动物是陆生动物、水生动物、禽类或两栖动物。
47.用于根据权利要求46所述的用途的组合物，其中所述陆生动物是非人哺乳动物。
48.用于根据权利要求46所述的用途的组合物，其中所述非人哺乳动物是绵羊、山羊、奶牛、小母牛、公牛、阉牛、牛犊、去势公牛、鹿、野牛、水牛、麋鹿、羊驼、骆驼、马、驴或猪。
49.用于根据权利要求46所述用途的组合物，其中所述禽类是鸡、火鸡、鹅、鸭、康沃尔野鸡、鹌鹑、鹧鸪、雉鸡、珍珠鸡、鸵鸟、鸸鹋、天鹅或鸽子。
50.用于根据权利要求45至49中任一项所述的用途的组合物，其中向所述动物施用包括每天向每只动物施用大于0至500克的量的所述组合物。
51.用于根据权利要求45至50中任一项所述的用途的组合物，其中向所述动物施用包括每天施用大于0至1000mg/kg动物体重的量的所述组合物。
52.用于根据权利要求45至51中任一项所述的用途的组合物，其中向所述动物施用包括以大于0至150千克/吨(2000磅)饲料的量施用。
53.用于根据权利要求45至52中任一项所述的用途的组合物，其中施用所述组合物包括施用足以对所述动物产生有益效果的量的所述组合物。
54.用于根据权利要求53所述的用途的组合物，其中所述有益效果包括增强所述动物的先天免疫系统、增加动物的产乳量、治疗或预防感染性疾病、治疗或预防非感染性疾病、治疗或预防压力、治疗或预防与压力有关的病症或疾病、辅助延长所述动物的寿命，和/或提高所述动物的饲料转化率。
55.用于根据权利要求45至52中任一项所述的用途的组合物，其中施用所述组合物包括施用足以增强所述动物的先天免疫系统的量的所述组合物。
56.用于根据权利要求55所述的用途的组合物，其中增强所述动物的先天免疫系统包括相对于未施用所述组合物的动物增加IL10RB的表达。
57.用于根据权利要求45至56中任一项所述的用途的组合物，其中所述组合物每天施用，施用至少28天。
58.用于根据权利要求45至57中任一项所述的用途的组合物，还包括在施用前将所述组合物与饲料混合。
59.一种增强动物的先天免疫系统的功能的方法，包括每天向选自哺乳动物或禽类动物的动物施用根据权利要求1至38中任一项所述的组合物，施用28天至至少42天，从而相对于未施用所述组合物的动物在前28天期间增加IL10RB的表达，并增强所述动物的先天免疫系统。
60.一种用于制备权利要求1至38中任一项所述的颗粒状组合物的方法，包括：
提供包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的混合物；
压实所述组合物以形成团聚物；
研磨所述团聚物以形成粒子；和
筛选所述粒子以选择粒径小于4目的所述粒子的第一部分，并且使得所述粒子的第一部分的小于20％具有小于100目的粒径。
61.根据权利要求60所述的方法，还包括再循环所述粒子的第二部分，所述粒子的第二部分具有4目或更大的粒径，或者小于100目的粒径。
62.根据权利要求61所述的方法，其中再循环包括在压实之前将所述粒子的第二部分添加到所述混合物中。
63.根据权利要求60至62中任一项所述的方法，其中提供所述混合物包括提供包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的预混合的混合物。
64.根据权利要求60至63中任一项所述的方法，其中提供所述混合物包括提供二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，并混合以形成紧密混合物。
1.颗粒状组合物，包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，所述颗粒状组合物在2分钟时具有20％或更低的分散值。
2.根据权利要求1所述的颗粒状组合物，其中每个颗粒以与作为整体的所述组合物中每种成分的相对量基本上相同的量包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖。
3.根据权利要求1或2所述的颗粒状组合物，每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的基本上均匀的混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的颗粒状组合物，所述组合物包含按重量计大于
40％的颗粒，所述颗粒具有介于0.149mm和4.76mm之间的至少一个尺寸。
5.根据权利要求4所述的颗粒状组合物，其中所述组合物包含按重量计大于90％的颗粒，所述颗粒具有介于0.149mm和2mm之间的至少一个尺寸。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的颗粒状组合物，所述组合物包含按重量计大于
0％至100％的颗粒和按重量计0％至不大于60％的粒子，所述颗粒具有介于0.149mm和2mm之间的至少一个尺寸，所述粒子具有小于0.149mm的至少一个尺寸。
7.根据权利要求6所述的颗粒状组合物，其中所述组合物包含按重量计0％至不大于
10％的粒子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的颗粒状组合物，包含多个颗粒，每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，所述颗粒具有下述大小：相对于未接受所述组合物的动物，当施用于动物时在施用后至随后28天这段时间增加白细胞介素10受体β的表达。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的颗粒状组合物，包含多个颗粒，每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，所述组合物具有0％至10％的矿物变异系数。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的颗粒状组合物，包含多个颗粒，每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，所述组合物具有0％至20％的常规成分变异系数。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的颗粒状组合物，其中所述葡聚糖和甘露聚糖由酵母细胞壁或其提取物提供。
12.根据权利要求11所述的颗粒状组合物，其中所述酵母细胞壁或其提取物还包含内切葡聚糖水解酶。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的颗粒状组合物，还包含内切葡聚糖水解酶。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的颗粒状组合物，以相对于彼此的量包含1-40重量％的二氧化硅、0.5-25重量％的葡聚糖和甘露聚糖，以及40-92重量％的矿物粘土。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的颗粒状组合物，包含0.05重量％的内切葡聚糖水解酶至5重量％的内切葡聚糖水解酶。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的颗粒状组合物，其中所述组合物包含β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的颗粒状组合物，以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、1-40重量％的二氧化硅、1-30重量％的酵母细胞壁或其提取物和40-92重量％的矿物粘土。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的颗粒状组合物，其中至少90％的所述颗粒具有
0.149mm至1.68mm的至少一个尺寸。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的颗粒状组合物，其中所述组合物在松散填充的样品的堆积密度与经拍击或搅拌的样品的堆积密度之间具有小于15lb/ft3的堆积密度差。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的颗粒状组合物，其中所述组合物在5分钟时具有15％或更低的分散值。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的颗粒状组合物，其中所述组合物在10分钟时具有10％或更低的分散值。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的颗粒状组合物，其中每个颗粒具有50lb/ft3至
150lb/ft3的比密度。
23.根据权利要求1所述的颗粒状组合物，每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的基本上均匀的混合物，所述组合物包含按重量计大于0％至100％的颗粒和按重量计0％至不大于20％的粒子，所述颗粒具有介于0.149mm和2mm之间的至少一个尺寸，所述粒子具有小于0.149mm的至少一个尺寸，所述颗粒具有下述大小：与未接受所述组合物的动物相比，当施用于动物时在施用后至随后28天这段时间增加白细胞介素10受体β的表达，其中所述组合物具有0％至10％的矿物变异系数和0％至20％的常规成分变异系数。
24.根据权利要求23所述的颗粒状组合物，以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,
3(4)-内切葡聚糖水解酶、15-30重量％的二氧化硅、0.5-3.5重量％的葡聚糖、0.5-6.0重量％的甘露聚糖和50-70重量％的矿物粘土。
25.根据权利要求23或24所述的颗粒状组合物，其中所述颗粒的至少85％具有0.25mm至1.7mm的大小。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的颗粒状组合物，其中所述组合物还包含一种或更多种另外的组分，所述另外的组分选自金属碳酸盐、提供铜离子的铜物质、微量矿物质、填充剂、酵母、载剂、着色剂、增味剂、防腐剂、油、维生素、丝兰、奎拉雅、益生菌、大蒜素、蒜氨酸、蒜氨酸酶、藻类、多酚或包含多酚的植物物质、或者山梨酸或其盐。
27.根据权利要求26所述的颗粒状组合物，其中所述另外的组分还包括玉米、豆粕、小麦、小麦纤维、大麦、黑麦、稻壳、油菜、石灰石、盐、具有可溶物的干酒糟(DDGS)、磷酸二钙、倍半碳酸钠、甲硫氨酸源、赖氨酸源、L-苏氨酸、生物素、叶酸、巨藻、二甲基嘧啶醇亚硫酸甲萘醌、硅铝酸钙、莫哈韦沙漠丝兰(Yucca schidigera)、奎拉雅皂树(Quillaja saponaria)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)或其任意组合。
28.根据权利要求27所述的颗粒状组合物，其中所述另外的组分包括微量示踪剂、矿物油、维生素、山梨酸钾、活性酵母、小麦纤维、碳酸钙或其组合。
29.根据权利要求26至28所述的颗粒状组合物，包含大于0至40％的另外的组分。
30.组合物，包含权利要求1至29中任一项所述的颗粒状组合物和饲料。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述饲料包含提供铜离子的铜物质。
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32.组合物，包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，所述组合物具有50lb/ft 至
150lb/ft3的比密度。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述组合物是具有大于0.5mm的至少一个尺寸的团块、带状物、片状物、薄片、棒状物、颗粒，或其组合。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述组合物是具有大于4.8mm的至少一个尺寸的团块、带状物、片状物、薄片、棒状物。
35.根据权利要求33所述的组合物，其中所述组合物是具有大于0.18mm至1.7mm的至少一个尺寸的颗粒。
36.根据权利要求1至29中任一项所述的颗粒状组合物，或根据权利要求30或31所述的组合物，其用于向动物施用。
37.用于根据权利要求36所述的用途的组合物，其中所述动物是陆生动物、水生动物、禽类或两栖动物。
38.用于根据权利要求37所述的用途的组合物，其中：
所述陆生动物是绵羊、山羊、奶牛、小母牛、公牛、阉牛、牛犊、去势公牛、鹿、野牛、水牛、麋鹿、羊驼、骆驼、马、驴或猪；或
所述禽类是鸡、火鸡、鹅、鸭、康沃尔野鸡、鹌鹑、鹧鸪、雉鸡、珍珠鸡、鸵鸟、鸸鹋、天鹅或鸽子。
39.用于根据权利要求36至38中任一项所述的用途的组合物，其中向所述动物施用包括每天向每只动物施用大于0至500克的量的所述组合物。
40.用于根据权利要求36至39中任一项所述的用途的组合物，其中向所述动物施用包括每天施用大于0至1000mg/kg动物体重的量的所述组合物。
41.用于根据权利要求36至40中任一项所述的用途的组合物，其中向所述动物施用包括以大于0至150千克/吨(2000磅)饲料的量施用。
42.用于根据权利要求36至41中任一项所述的用途的组合物，其中施用所述组合物包括施用足以对所述动物产生有益效果的量的所述组合物。
43.用于根据权利要求42所述的用途的组合物，其中所述有益效果包括增强所述动物的先天免疫系统、增加动物的产乳量、治疗或预防感染性疾病、治疗或预防非感染性疾病、治疗或预防压力、治疗或预防与压力有关的病症或疾病、辅助延长所述动物的寿命，和/或提高所述动物的饲料转化率。
44.用于根据权利要求36至41中任一项所述的用途的组合物，其中施用所述组合物包括施用足以增强所述动物的先天免疫系统的量的所述组合物。
45.用于根据权利要求44所述的用途的组合物，其中增强所述动物的先天免疫系统包括相对于未施用所述组合物的动物增加IL10RB的表达。
46.用于根据权利要求36至45中任一项所述的用途的组合物，其中所述组合物每天施用，施用至少28天。
47.用于根据权利要求36至46中任一项所述的用途的组合物，还包括在施用前将所述组合物与饲料混合。
48.一种增强动物的先天免疫系统的功能的方法，包括每天向选自哺乳动物或禽类动物的动物施用根据权利要求1至29中任一项所述的组合物，施用28天至至少42天，从而相对于未施用所述组合物的动物在前28天期间增加IL10RB的表达，并增强所述动物的先天免疫系统。
49.一种用于制备权利要求1至29中任一项所述的颗粒状组合物的方法，包括：
提供包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的混合物；
压实所述组合物以形成团聚物；
研磨所述团聚物以形成粒子；和
筛选所述粒子以选择粒径小于4目的所述粒子的第一部分，并且使得所述粒子的第一部分的小于20％具有小于100目的粒径。
50.根据权利要求49所述的方法，还包括再循环所述粒子的第二部分，所述粒子的第二部分具有4目或更大的粒径，或者小于100目的粒径。
51.根据权利要求50所述的方法，其中再循环包括在压实之前将所述粒子的第二部分添加到所述混合物中。
52.根据权利要求49至51中任一项所述的方法，其中提供所述混合物包括提供包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的预混合的混合物。
53.根据权利要求49至52中任一项所述的方法，其中提供所述混合物包括提供二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，并混合以形成紧密混合物。
颗粒状饲料补充剂及其制造和使用方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2017年1月24日提交的美国临时申请No.62/449,959的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及用于动物的低粉尘、均质颗粒状饲料补充剂组合物，及其制备和施用方法。
背景技术
[0004] 粉末状动物饲料补充剂在制造和使用过程中可存在困难，因为通常存在于这种组合物中的非常细小的粒子在正常操作条件范围内的表现可能迥然不同。这些困难可包括多尘的工作环境、分离、涌流(溢流)进给和跨越(bridging)。材料趋于经历摩擦电效应是这些困难的主要原因之一。在运输和混合过程中，静电荷会积聚在粒子上。当这些电荷由非常细小的粒子(粉尘)携带时，它们特别成问题。
[0005] 在处理材料或从制造系统逃逸时产生的粉尘可能会在空气中悬浮长达数小时。在室内进行这些活动的地方，粉尘会影响维持卫生条件的能力、工人的舒适和健康，而且存在发生爆炸事故的可能。这可能会迫使利用收集系统来控制扬尘。
[0006] 此外，由于每种单独成分的静电性质不同，粉尘颗粒可能含有显著的和不等量的补充成分。带电的粉尘颗粒更可能成为扬尘，这可导致从混合产品中有效地去除一部分所需成分。带电的粉尘颗粒也可以贴附到运输工具及其他加工设备上，导致一种或更多种成分的一部分的积聚和释放，从而导致最终产品的更高程度的变化。
[0007] 因此，粉尘本身可能导致补充剂中每种成分的浓度缺乏均一性。另外，再循环来自粉尘收集物的副产物流和材料可能导致进料混合物具有更高或更低浓度的特定补充成分。这个问题经多个分批可以被放大。
发明内容
[0008] 本文公开了一种组合物，其包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖或其任意组合。在某些实施方案中，该组合物包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖。该组合物可以是颗粒状组合物和/或可以具有40lb/ft3至150lb/ft3的松散堆积密度。在一些实施方案中，颗粒状组合物中的每个颗粒以与作为整体的组合物中每种成分的相对量基本上相同的相对量包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和/或甘露聚糖，以及任选的内切葡聚糖水解酶。该颗粒状组合物中的每个颗粒可包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和内切葡聚糖水解酶。可替代地或另外，每个颗粒可包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖以及任选的内切葡聚糖水解酶的基本上均匀的混合物。该组合物可包含按重量计大于40％的颗粒，所述颗粒具有介于0.15mm(100目，美国标准筛目尺寸)和4.8mm(4目)之间的至少一个尺寸，并且在一些实施方案中，所述组合物包含按重量计大于90％的颗粒，所述颗粒具有介于0.15mm(100目)和2mm(10目)之间的至少一个尺寸。和/或所述组合物可包含按重量计大于0％至100％的颗粒和按重量计0％至不大于60％例如不大于10％的粒子，所述颗粒具有介于10目(2mm)和100目(0.15mm)之间的至少一个尺寸，所述粒子具有少于(即，小于)100目(0.15mm)的至少一个尺寸。在任意实施方案中，所述颗粒状组合物包含至少一个颗粒，并且可包含多个颗粒。每个颗粒可包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，所述颗粒具有下述大小：相对于未接受该组合物的动物，当施用于动物时，在施用后的一段时间例如在施用开始后增加白细胞介素10受体β(IL10RB)的表达。在一些实施方案中，所述时间段可以是从施用开始到28天至至少42天。
和/或该组合物可具有0％至10％的矿物变异系数或0％至20％的常规成分(proximate)变异系数，或两者。
和/或该组合物可具有0％至10％的矿物变异系数或0％至20％的常规成分(proximate)变异系数，或两者。
[0009] 在任意实施方案中，所述组合物可进一步包含内切葡聚糖水解酶，例如0.05重量％至5重量％的内切葡聚糖水解酶，或0.1重量％至3重量％的内切葡聚糖水解酶。在一些实施方案中，内切葡聚糖水解酶的重量％基于具有约70,000单位/克内切葡聚糖水解酶的内切葡聚糖水解酶产品。然而，本领域普通技术人员将理解，本公开还涵盖使用具有大于或小于约70,000单位/克的更大或更小的单位/克量的内切葡聚糖水解酶产品，以及使用如下量的该产品：该量的产品足以在组合物中提供与针对70,000单位/克产品上文所公开的范围基本上相等的量的酶。在任意实施方案中，内切葡聚糖水解酶可以是β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶。
[0010] 该组合物可以相对于彼此的量包含1-40重量％的二氧化硅、0.5-25重量％的葡聚糖和甘露聚糖，和40-92重量％的矿物粘土；以相对于彼此的量包含5-40重量％二氧化硅、0.5-15重量％的葡聚糖和甘露聚糖，和40-80重量％矿物粘土；以相对于彼此的量包含20-
40重量％的二氧化硅、0.5-10重量％的葡聚糖和甘露聚糖，和50-70重量％的矿物粘土；以相对于彼此的量包含20-30重量％的二氧化硅、0.5-3.5重量％的葡聚糖、0.5-6.0重量％的甘露聚糖和60-70重量％的矿物粘土；以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、1-40重量％的二氧化硅、1-30重量％的酵母细胞壁或其提取物和40-92重量％的矿物粘土；以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、10-
40重量％的二氧化硅、5-20重量％的酵母细胞壁或其提取物，和40-80重量％的矿物粘土；
或以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、15-30重量％的二氧化硅、5-15重量％的酵母细胞壁或其提取物，和50-70重量％的矿物粘土。
40重量％的二氧化硅、0.5-10重量％的葡聚糖和甘露聚糖，和50-70重量％的矿物粘土；以相对于彼此的量包含20-30重量％的二氧化硅、0.5-3.5重量％的葡聚糖、0.5-6.0重量％的甘露聚糖和60-70重量％的矿物粘土；以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、1-40重量％的二氧化硅、1-30重量％的酵母细胞壁或其提取物和40-92重量％的矿物粘土；以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、10-
40重量％的二氧化硅、5-20重量％的酵母细胞壁或其提取物，和40-80重量％的矿物粘土；
或以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、15-30重量％的二氧化硅、5-15重量％的酵母细胞壁或其提取物，和50-70重量％的矿物粘土。
[0011] 在颗粒状组合物的一些实施方案中，至少90％的所述颗粒具有0.15mm(100目)至1.7mm(12目)的至少一个尺寸。另外或可替代地，至少85％的颗粒可具有0.25mm(60目)至
1.7mm(12目)的至少一个尺寸。和/或至少60％的颗粒可具有0.595mm(30目)至1.7mm(12目)的至少一个尺寸。
1.7mm(12目)的至少一个尺寸。和/或至少60％的颗粒可具有0.595mm(30目)至1.7mm(12目)的至少一个尺寸。
[0012] 另外或可替代地，该组合物可具有如下各项中的一项或更多项：松散填充的样品的堆积密度与经拍击或搅拌的样品的堆积密度之间的堆积密度差小于15lb/ft3；2分钟时的分散值为20或更小；5分钟时的分散值为15或更小；或者10分钟时的分散值为10或更小。3 3
和/或所述组合物中的每个颗粒可具有50lb/ft至150lb/ft的比密度。
和/或所述组合物中的每个颗粒可具有50lb/ft至150lb/ft的比密度。
[0013] 在颗粒状组合物的一些具体实施方案中，每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的基本上均匀的混合物，该组合物包含按重量计大于0％至100％的颗粒和按重量计0％至不大于20％的粒子，所述颗粒具有介于0.15mm(100目)和2mm(10目)之间的至少一个尺寸，所述粒子具有小于0.15mm(100目)的至少一个尺寸，所述颗粒具有下述大小：相对于未接受该组合物的动物，当施用于动物时，在施用后的一段时间例如从施用开始到
28天至至少42天增加白细胞介素10受体β(IL10RB)的表达，其中该组合物具有0％至10％的矿物质变异系数和0％至20％的常规成分变异系数。颗粒状组合物可以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、15-30重量％的二氧化硅、0.5-3.5重量％的葡聚糖、0.5-6.0重量％的甘露聚糖和50-70重量％的矿物粘土，和/或至少85％的颗粒可具有0.25mm(60目)至1.7mm(12目)的大小。
28天至至少42天增加白细胞介素10受体β(IL10RB)的表达，其中该组合物具有0％至10％的矿物质变异系数和0％至20％的常规成分变异系数。颗粒状组合物可以相对于彼此的量包含0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、15-30重量％的二氧化硅、0.5-3.5重量％的葡聚糖、0.5-6.0重量％的甘露聚糖和50-70重量％的矿物粘土，和/或至少85％的颗粒可具有0.25mm(60目)至1.7mm(12目)的大小。
[0014] 该组合物可进一步包含一种或更多种另外的组分，例如大于0至40％的另外的组分，所述另外的组分选自金属盐例如金属碳酸盐、提供铜离子的铜物质、微量矿物质、填充剂、酵母、载剂、着色剂、增味剂、防腐剂、油、维生素、丝兰(yucca)、奎拉雅(quillaja)、益生菌、大蒜素、蒜氨酸、蒜氨酸酶、藻类、多酚或包含多酚的植物物质、或者山梨酸或其盐。所述另外的组分可包括微量示踪剂、矿物油、维生素、山梨酸钾、活性酵母、小麦纤维、碳酸钙或其组合。和/或所述另外的组分可进一步包括玉米、玉米片、豆粕、小麦、小麦纤维、大麦、黑麦、稻壳、苜蓿、油菜、石灰石、盐、具有可溶物的干酒糟(DDGS)、磷酸二钙、倍半碳酸钠、甲硫氨酸源、赖氨酸源、L-苏氨酸、生物素、叶酸、巨藻、甲萘醌二甲基嘧啶醇亚硫酸氢盐、硅铝酸钙、丝兰属物种例如莫哈韦沙漠丝兰(Yucca schidigera)、奎拉雅属物种例如奎拉雅皂树(Quillaja saponaria)、益生菌例如芽孢杆菌种属例如凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、或其任意组合。
[0015] 还公开了包含本文公开的颗粒状组合物和饲料的组合物。在一些具体实施方案中，饲料包含铜物质，例如提供铜离子的铜物质，特别是硫酸铜。
[0016] 本文还公开了包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖并且具有50lb/ft3至150lb/ft3的比密度的组合物。该组合物可以是具有大于0.15mm的至少一个尺寸的团块、带状物、片状物、薄片状物、棒状物、笔状物、颗粒，或其组合。在一些实施方案中，该组合物是具有大于4.8mm的至少一个尺寸的团块、带状物、片状物、薄片状物、棒状物。在另一些实施方案中，该组合物是具有大于0.177mm至1.7mm的至少一个尺寸的颗粒。
[0017] 还公开了一种方法，包括向动物施用本文公开的组合物。所述动物可以是陆地动物、水生动物、禽类或两栖动物，并且在一些实施方案中，所述动物是非人类哺乳动物，并且可以是牛、绵羊、马、猪或山羊。在一些实施方案中，所述动物是绵羊、山羊、奶牛(cow)、公牛、阉牛(bullock)、小母牛(heifer)、牛犊(calf)、去势公牛(ox)、鹿、野牛、水牛、麋鹿、羊驼、骆驼、美洲驼、马、驴或猪。或者，所述动物可以是禽类，例如鸡、火鸡、鹅、鸭、康沃尔野鸡、鹌鹑、鹧鸪、雉鸡、珍珠鸡、鸵鸟、鸸鹋、天鹅或鸽子。
[0018] 向动物施用可包括每天向每只动物施用大于0至500克的量的组合物；每天施用大于0至1000毫克/千克动物体重的量的组合物；和/或施用大于0至150千克/吨(2000磅)的量的饲料。
[0019] 施用组合物可包括施用足以对动物产生有益效果的量的组合物，所述有益效果例如增强动物的先天免疫系统、增加动物的产乳量、治疗或预防感染性疾病、治疗或预防非感染性疾病、治疗或预防压力、治疗或预防与压力有关的病症或疾病、延长动物的寿命和/或提高动物的饲料转化率。在某些实施方案中，施用组合物包括施用足以增强动物先天免疫系统的量的组合物。增强动物的先天免疫系统可包括相对于未施用该组合物的动物增加IL10RB的表达。和/或该组合物可以基本上连续施用，但在某些实施方案中，组合物至少每天施用，施用至少28天，并且可以施用至少42天。并且在任意实施方案中，该方法可包括在施用之前将该组合物与饲料混合以形成混合的组合物。
[0020] 本文还公开了用于增强动物的先天免疫系统功能的方法的实施方案。该方法可包括向选自哺乳动物或禽类动物的动物基本上连续或至少每天施用所公开的组合物，施用至少28天，例如至少42天，从而在最初的28或42天期间相对于未施用该组合物的动物增加免疫生物标志物例如IL10RB的表达，并增强动物的先天免疫系统。
[0021] 本文还公开了用于制备该组合物的方法。该方法可包括提供包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的混合物；压实该组合物以形成团聚体；研磨该团聚体以形成粒子；筛选粒子以选择粒径小于4目的粒子的第一部分，并使得粒子的第一部分的小于20％具有小于100目的粒径。该方法还可包括再循环粒子的第二部分，所述粒子的第二部分具有4目或更大的粒径或小于100目的粒径。再循环可包括在压实之前向混合物中添加粒子的第二部分。
[0022] 在任意实施方案中，提供混合物可包括提供包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的预混合的混合物。或者可替代地，提供混合物可包括提供二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖，并混合以形成紧密混合物。
附图说明
[0024] 图1是示出根据如本文所公开的方法1制备的粉末状组合物样品与根据如本文所公开的方法3制备的等重量的示例性颗粒状组合物样品之间的体积差异的照片。
[0025] 图2是示出粉末状样品和本文公开的示例性颗粒状组合物搅拌10秒后在水中的不同分散速率的照片。
[0026] 图3是用于制备所公开的颗粒状饲料组合物的示例性方法的流程图。
[0027] 图4是全尺寸造粒设备的示意图。
[0028] 图5是图4的垂直进给辊式压实机中的轧区(Nip Region)和起轧角(Nip Angle)的示意图。
[0029] 图6是团块密度与液压的关系图，示出了在一系列液压下的模拟密度分布。
[0030] 图7是压力与时间的关系图，示出了实施例2中的Matlab模拟期间压力的阶跃变化(step change)。
[0031] 图8是密度与时间的关系图，示出了与图7中所示的压力变化相关的密度变化。
[0032] 图9是间隙宽度与时间的关系图，示出了与图7中所示的压力变化相关的间隙宽度的变化。
[0033] 图10是辊子速度与时间的关系图，示出了在实施例2中的Matlab模拟期间辊子速度的阶跃变化。
[0034] 图11是密度与时间的关系图，示出了与图10中所示的辊子速度变化相关的密度变化。
[0035] 图12是间隙宽度与时间的关系图，示出了与图10中所示的辊子速度变化相关的间隙宽度变化。
[0036] 图13是进给速度与时间的关系图，示出了在实施例2中的Matlab模拟期间进给速度的阶跃变化。
[0037] 图14是密度与时间的关系图，示出了与图13中所示的进给速度变化相关的密度变化。
[0038] 图15是间隙宽度与时间的关系图，示出了与图13中所示的进给速度变化相关的间隙宽度的变化。
[0039] 图16是进给速度与时间的关系图，示出了进给速度随时间的阶跃变化。
[0040] 图17是辊子速度与时间的关系图，示出了与图16中所示的进给速度的变化同时发生的辊子速度变化。
[0041] 图18是间隙宽度与时间的关系图，示出了在图16和图17中所示的进给速度和辊子速度同时变化期间的模拟间隙宽度。
[0042] 图19是密度与时间的关系图，示出了在图16和图17中所示的进给速度和辊子速度同时变化期间的模拟密度。
[0043] 图20是间隙宽度与起轧角的关系图，示出了起轧角作为间隙宽度的函数的预测值和线性拟合结果。
[0044] 图21提供了Western印迹结果，证明了如实施例3中所述，该组合的示例性实施方案对嗜中性粒细胞L-选择蛋白的表达的影响。
[0045] 图22提供了Western印迹结果，证明了如实施例4中所述，未加热形式和经加热形式(沉淀)的该组合的公开实施方案对嗜中性粒细胞L-选择蛋白表达的影响。
[0046] 图23是总结如实施例5中所述的组合的公开实施方案对大鼠嗜中性粒细胞中编码L-选择蛋白的mRNA表达的影响的图。
[0047] 图24提供了Western印迹结果，证明了如实施例6中所述的组合的公开实施方案对嗜中性白细胞介素-1β(II-1β)表达的影响。
[0048] 图25是总结如实施例10中所述的不同组合物影响大鼠嗜中性粒细胞从而影响金黄色葡萄球菌细菌活力的图。
[0049] 图26是总结如实施例10中所述的组合的不同实施方案对大鼠嗜中性粒细胞中编码白细胞介素-8受体的mRNA表达的影响的图。
[0050] 图27是总结如实施例10中所述的组合的不同实施方案对大鼠嗜中性粒细胞中编码L-选择蛋白的mRNA表达的影响的图。
[0051] 图28是数据表，示出了分别通过方法1至8制备的样品的各种大小的颗粒的重量百分比。
[0052] 图29是量与目大小的关系图，示出了方法1至8分别产生的样品中颗粒的大小分布。
[0053] 图30是量与方法的关系图，示出了通过每种方法制备的样品中的-100目材料的百分比。
[0054] 图31是提供通过每种方法制备的样品的松散堆积密度和拍击堆积密度(按lb/ft3计)以及堆积密度差(按lb/ft3计)的数据表。
[0055] 图32是堆积密度与方法的关系图，示出了通过每种方法制备的样品的松散密度(按lb/ft3计)。
[0056] 图33是堆积密度与方法的关系图，示出了通过每种方法制备的样品的拍击堆积密度(按lb/ft3计)。
[0057] 图34是堆积密度与方法的关系图，示出了通过每种方法制备的样品的松散堆积密度和拍击堆积密度之间的堆积密度差(按lb/ft3计)。
[0058] 图35是提供通过每种方法制备的样品的损耗和分散数据的表。
[0060] 图37是分散与组合物的关系图，示出了2分钟后通过每种方法制备的样品在-500湿筛上的不同分散量。
[0061] 图38是分散与组合物的关系图，示出了5分钟后通过每种方法制备的样品在-500湿筛上的不同分散量。
[0062] 图39是分散与组合物的关系图，示出了10分钟后通过每种方法制备的样品在-500湿筛上的不同分散量。
[0063] 图40是数据表，示出了通过每种方法生产的样品的不同大小的粒子之间的矿物变异系数和常规成分变异系数(C.V.)。
[0064] 图41是百分比与方法的关系图，示出了通过每种方法制备的样品的矿物变异系数。
[0065] 图42是百分比与方法的关系图，示出了通过每种方法制备的样品的常规成分变异系数。
[0066] 图43是相对基因表达与进行补充的天数的关系图，示出了不饲喂补充剂(对照)、饲喂粉末状组合物和饲喂颗粒状组合物的动物的循环免疫细胞中的CXCR2基因表达。
[0067] 图44是相对基因表达与进行补充的天数的关系图，示出了不饲喂补充剂(对照)、饲喂粉末状组合物和饲喂颗粒状组合物的动物的循环免疫细胞中的IL10RB基因表达。
[0068] 图45是干物质摄入量(DMI)与进行补充的天数的关系图，示出了饲喂对照、粉末状组合物补充剂和颗粒状组合物补充剂42天的动物的干物质摄入量。
[0069] 图46是总RNA拷贝数与天数的关系图，示出了前42天饲喂了粉末状组合物和所公开的颗粒状组合物的动物的循环免疫细胞中的IL10RB基因表达水平(拷贝数/ng总RNA)。
[0070] 图47是总RNA拷贝数与天数的关系图，示出饲喂了粉末状组合物和所公开的颗粒状组合物63天的动物的循环免疫细胞中的IL10RB基因表达水平(拷贝数/ng总RNA)。
具体实施方式
[0071] I.定义
[0072] 提供了如下术语和缩略语的解释以更好地描述本公开并指导本领域普通技术人员实施本公开。如本文所用，“包含”意指“包括”，并且单数形式“一”或“一个/种”或“该”包括复数指称，除非上下文另有明确说明。除非上下文另有明确说明，否则术语“或”是指所述替代要素的单个要素或者两个或更多个要素的组合。
[0073] 除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开的实践或测试，但下文对合适的方法和材料进行了描述。材料、方法和实施例仅是说明性的而无意于限制。通过下文的详细描述和权利要求，本公开的其他特征是明显的。
[0074] 除非另有说明，否则说明书或权利要求中使用的表示组分、分子量、百分比、温度、时间等的量的所有数字都应理解为由术语“约”修饰。因此，除非另有隐含地或明确地说明，否则所给出的数字参数是近似值，其可取决于所寻求的期望特性和/或在标准测试条件/方法下的检测限度。当直接且明确地将实施例与所讨论的现有技术区分开时，除非引用词语“约”，否则实施例号并非近似值。
[0075] 如本文所用，筛网尺寸是指标准的美国筛网尺寸。
[0076] 施用：通过任何途径施用于对象。如本文所用，施用通常是指经口施用但不必定指经口施用。
[0078] 分散：当暴露于液体时，经压实的组合物恢复其原始的非压实形式的量的量度。
[0080] 含尘量：如本文所用，材料的“含尘量”是指材料包含的尘粒的量，通常测量为-100目粒子(小于0.15mm)。在一些实施方案中，尘粒具有小于-100目(小于0.15mm的至少一个尺寸，例如一个尺寸、两个尺寸或三个尺寸。
[0082] 饲料：如本文所用，术语“饲料”是指固体和液体动物饲料(例如，饲料日粮)、补充剂(例如，矿物质补充剂、蛋白质补充剂)、预混物、水、饲料添加剂载剂(例如，糖蜜)及其组合。
[0083] 甘露聚糖：一类多糖，包括甘露糖。甘露聚糖家族包括纯甘露聚糖(即，聚合物主链由甘露糖单体组成)、葡甘露聚糖(聚合物主链包含甘露糖和葡萄糖)和半乳甘露聚糖(甘露聚糖或葡甘露聚糖，其中单个半乳糖残基与聚合物主链相连)。甘露聚糖存在于一些植物物种和酵母的细胞壁中。
[0084] 矿物粘土：根据AIPEA(国际粘土研究协会)和CMS(粘土矿物研究)命名委员会，术语“矿物粘土”是指为粘土赋予塑性并且在干燥或点火后硬化的矿物。矿物粘土包括硅酸铝，例如页硅酸铝。矿物粘土通常含有少量杂质，例如钾、钠、钙、镁和/或铁。
[0085] 颗粒：颗粒(granule)是平均直径大于-100目即通常大于0.15mm的粒子(particle)。在一些实施方案中，颗粒具有大于-100目且小于4目(4.8mm)的至少一个尺寸，例如一个尺寸、两个尺寸或三个尺寸。
[0086] 药学上可接受的：术语“药学上可接受的”是指可以被对象摄入而对对象没有显著不利毒理学作用的物质。
[0087] 多酚：一类天然、合成或半合成的有机化学品，其特征在于存在多个酚类结构单元[0088] 分离(segregation)：如本文所用，分离是指组合物或混合物中不同组分的分离，使得组合物或混合物的不同样品具有不同相对量的组分。在不同大小的粒子之间可能发生分离，其中在较小粒子和较大粒子之间可能发生输送或处理分离。因此，当饲料和补充剂的粒子具有明显不同的大小时，在颗粒状饲料补充剂粒子和饲料的混合物中可发生分离。在某些压实过程中也可发生分离，其中一些组分具有更大的粘在一起而不是粘在组合物的其它组分上的倾向。这可致使颗粒具有不同相对量的组分，因此施用了补充剂的动物可能不会以足以在动物中产生有益效果的准确相对量来摄取组分。
[0089] 松散密度：如本文所用，松散密度是指未经历拍击或其他搅动或压力以去除截留空气和/或压实样品中的粒子的样品的密度。
[0090] 拍击密度：如本文所用，拍击密度是指经过搅拌例如通过拍击以去除截留的空气和/或产生更紧密的粒子填充的样品的密度。搅拌持续足够的时间量，使得样品的体积基本上没有进一步变化。
[0091] 另外的公开内容由美国专利No.7,598,061、美国专利No.7,939,066、美国专利No.8,568,715、美国专利No.8,663,644、美国专利No.9,497,981和澳大利亚专利No.2011201420提供，这些专利分别通过引用整体并入本文。
[0092] II.概述
[0093] 已将包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和/或甘露聚糖和任选的内切葡聚糖水解酶的组合物配制成粉末。但是，在制造和使用过程中，这种粉末会引起问题。存在于粉末中的细碎颗粒经常带静电，例如通过彼此摩擦和/或容器的侧面摩擦。这种静电荷常常导致粒子彼此排斥。这种排斥可能导致空气中的扬尘，例如颗粒似乎悬浮在大气中；难以将粉末倒入容器中，因为粒子往往会被被吸引到容器的外侧；和空气截留，其中容器中的粒子由于粒子之间截留的空气而具有低堆积密度，导致相对大的体积。图1示出了粉末状组合物2的样品与等重量的颗粒状组合物4的样品之间的松散堆积密度差，所述粉末状组合物2的样品是通过提供粉末状组分并将其与桨式混合器混合从而形成组合物来制备的，所述等重量的颗粒状组合物4的样品是根据本文公开的干压实方法制备的。两种样品之间的唯一区别是粉末状制剂或颗粒状制剂；两种组合物以相同的相对量包含相同的组分。从图1中可以清楚地看出，颗粒状组合物4占据的体积比粉末状组合物2小得多，因此可以装入较小的袋中，从而显著降低运输过程中损坏的可能性。
[0094] 而且，如果组合物的一些组分比其它组分更容易发生静电排斥，则静电排斥和扬尘可能改变组合物中组分的相对量。例如，如果第一组分比第二组分更容易产生静电排斥，则相对于扬尘而言第一组分的损失量可能大于第二组分的损失量。这可能导致不同批次中组分的相对量缺乏均一性。
[0095] 因此，需要生产非粉末状组合物，例如颗粒状组合物，这将解决粉末状组合物的问题，同时仍然为动物提供与粉末状组合物至少相同的益处。另外，非粉末状组合物应当具备充分的耐久性，使得当其运输时，例如从制造到包装，粒子基本上不会分解并重新形成粉尘。然而，粒子也不能太硬，致使它们被摄入动物时不会分散，因而不能提供与组合物相关的益处。非粉末状组合物，例如颗粒状组合物，相对于包含相同相对量的相同组分的粉末状组合物而言可具有若干益处。所述益处可包括但不限于：
[0096] 在动物饲料中分布更均匀，使得a)单个组合物组分的分开受到粉末状组合物的压实(例如造粒)的限制；b)补充剂和动物饲料中的分离被粒子，例如颗粒，更类似于饲料和饲料成分的粒径减少；和c)当粒子暴露于饲料中的水分或动物消化道中的液体时，其基本上完全分散；
[0097] 降低的含尘量会限制处理组合物时产生的粉尘量，从而限制人体暴露和设备污染；
[0098] 与粉末状组合物相比，改进且可靠的流动特性使得能够在自动称重系统中对颗粒产品进行精确测量；
[0099] 具有减少的表面电荷和表面积的颗粒状饲料补充剂的改进的处理特性使得减少空气夹带，进而a)提高在后续饲料和/或补充混合物中以更高的包含率混合非粉末状组合物的能力；b)通过显著减少扬尘，减少混合和处理系统的产品损失；c)降低从机械系统涌流进给和泄漏的可能性，并允许从自动化系统进行更准确的称重；d)允许在不透空气袋/不透水袋中更有效地包装；e)允许使用更耐用的包装；和f)提高包装重量的精确性和包装速率；以及
[0100] 减小的包装尺寸使得改善了托盘上的堆叠，并且减少了运输和处理过程中的损坏。
[0101] 此外，某些组分比其他组分更好地粘在一起。因此，该方法应当提供粒子，例如颗粒，使得每个粒子具有每种组分的正确相对量。但是，优选不向组合物中添加单独的粘合剂。添加粘合剂会稀释产品，并且可能使不同国家的产品注册复杂化。而且，某些典型的粘合剂例如淀粉可增加储存期间产生霉菌的可能性。
[0102] 此外，粒径可能是重要的。在一些实施方案中，将颗粒状粒子的平均大小选择为限制动物饲料补充剂中的分离(segregation)，以抑制或基本防止在处理和/或运输过程中颗粒状饲料补充剂与其它饲料补充剂分开(separation)；限制动物饲料中的分离，以抑制或基本防止颗粒状饲料补充剂与饲料颗粒分开；辅助动物饲料中的分布；当颗粒暴露于饲料中的水分，例如暴露于液体饲料中的水分或动物消化道的液体中的水分时，使颗粒基本上完全分散；限制处理产品时产生的粉尘量；和/或确保可靠的流动特性，使得产品可以以受控的方式自由流动，例如以使得能够在自动称重系统中对其进行精确测量。粒径小于149微米(-100美国标准筛网)的粒子可形成粉尘。在一些实施方案中，颗粒状产品包含按重量计小于60％的尘粒，所述尘粒的粒径为小于0.15mm(-100目)，例如按-100目粒径的粒子的重量计为小于50％、小于40％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于5％、小于3％或小于2％。-100目表示粒子将通过100目(0.15mm)筛。
[0103] 另外，大小大于4.75mm(4目)的粒子可以基本大于典型动物饲料例如牛或羊饲料的粒径。并且可以与本发明的颗粒状饲料补充剂组合的饲料和/或饲料补充剂(例如宏观成分)可以具有通常不大于2mm(10目)的粒子。并且还可以将颗粒大小选择成例如通过加工、包装和/或输送设备产生比粉末或大尺寸颗粒更均匀地和自由地流动的组合物。在运输和/或倾倒过程中，诸如粉尘颗粒和细粉末的细小颗粒可能“涌流(surge flow)”或“跨越(bridging over)”。“涌流”是其中粉末不均匀流动，而是在波浪中流动，在波浪中，一定量的粉末将积聚，然后沿着流动路径涌动或溢流。“跨越”通常发生在粉末不通过开口(例如容器中的出口或入口)而是看起来在开口上越过或跨越时。跨越可至少部分地由颗粒上的电荷引起，导致彼此的相互排斥和/或对容器的壁和开口侧的吸引。通过改变空间位阻(防止颗粒进入彼此的有吸引力的区域)和/或减少电荷可以限制跨越。
[0104] 因此，将粒径选择成例如在与饲料混合期间使粉尘最小化并使动物饲料中粒子的分离最小化，和/或促进颗粒状饲料补充剂的计量。在一些实施方案中，组合物中按重量计至少40％的粒子，例如至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少97％的粒子是粒径大于0.15mm(100目)至4.8mm(4目)的颗粒，例如大于0.15mm(100目)至2mm(10目)、大于0.18mm(80目)至2mm(10目)、大于0.15mm(100目)至1.7mm(12目)、大于0.18mm(80目)至1.7mm(12目)、大于0.25mm(60目)至1.7mm(12目)、大于0.4mm(40目)至1.7mm(12目)、或大于0.6mm(30目)至1.7mm(12目)的颗粒。在一些实施方案中，组合物中按重量计至少90％、例如至少95％或至少97％的粒子是粒径大于0.15mm(100目)至1.7mm(12目)的颗粒。在其他实施方案中，组合物中按重量计至少90％、例如至少95％或至少97％的粒子是粒径大于0.18mm(80目)至1.7mm(12目)的颗粒。在进一步的实施方案中，组合物中按重量计至少85％、例如至少90％、至少95％或至少97％的粒子是粒径大于0.25mm(60目)至1.7mm(12目)的颗粒。在某些实施方案中，组合物中按重量计至少85％、例如至少90％、至少95％或至少97％的粒子是粒径大于0.4mm(40目)至1.7mm(12目)的颗粒。并且在一些具体实施方案中，组合物中按重量计至少60％、例如至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少97％的粒子是粒径大于0.6mm(30目)至1.7mm(12目)的颗粒。
[0105] III.饲料补充剂组合物
[0106] 该组合物的某些公开的实施方案包括葡聚糖(例如，β-1,3(4)葡聚糖)、二氧化硅、矿物粘土、甘露聚糖或其组合。组合物的具体实施方案包括葡聚糖(例如，β-1,3(4)葡聚糖)、二氧化硅、矿物粘土和甘露聚糖。在任意实施方案中，该组合物可以内源地或作为主动地添加的成分进一步包含内切葡聚糖水解酶，例如β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶。
[0107] 在本文公开的任意实施方案中，该组合物可包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：葡聚糖(例如，β-1,3(4)葡聚糖)、二氧化硅、矿物粘土和甘露聚糖。在一些实施方案中，该组合物包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：
葡聚糖(例如，β-1,3(4)葡聚糖)、二氧化硅、矿物粘土、甘露聚糖和内切葡聚糖水解酶。在本文公开的任意实施方案中，葡聚糖和甘露聚糖可至少部分地由酵母细胞壁或其提取物提供。因此，在一些实施方案中，该组合物可包含如下各项、基本上由如下各项组成或由如下各项组成：二氧化硅、矿物粘土和酵母细胞壁或其提取物；或者该组合物可包含如下各项、基本上由如下各项组成或由如下各项组成：二氧化硅、矿物粘土、酵母细胞壁或其提取物，以及内切葡聚糖水解酶。
葡聚糖(例如，β-1,3(4)葡聚糖)、二氧化硅、矿物粘土、甘露聚糖和内切葡聚糖水解酶。在本文公开的任意实施方案中，葡聚糖和甘露聚糖可至少部分地由酵母细胞壁或其提取物提供。因此，在一些实施方案中，该组合物可包含如下各项、基本上由如下各项组成或由如下各项组成：二氧化硅、矿物粘土和酵母细胞壁或其提取物；或者该组合物可包含如下各项、基本上由如下各项组成或由如下各项组成：二氧化硅、矿物粘土、酵母细胞壁或其提取物，以及内切葡聚糖水解酶。
[0109] 组合物的组分通过本领域公知的方法制备，并且可以从商业来源获得。β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶可以通过长枝木霉(Trichoderma longibrachiatum)菌株的深层发酵产生。硅藻土可作为市售产品获得，其具有70％至95％的二氧化硅(SiO2)，其余组分未测定但主要是分析化学家协会(AOAC，2002)定义的灰分(矿物质)。在该组合物中使用的矿物粘土(例如，硅铝酸盐)可以是各种市售粘土中的任一种，包括但不限于蒙脱石粘土、膨润土和沸石。葡聚糖、甘露聚糖和/或内切葡聚糖水解酶可以获自植物细胞壁、酵母或酵母细胞壁或其提取物(例如，酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、产朊假丝酵母(Candida utilis))、某些真菌(例如蘑菇)、藻类和细菌。在某些实施方案中，可以主动地施用酵母以内源地提供葡聚糖、甘露聚糖和/或内切葡聚糖水解酶。
[0110] 在一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或由如下各项组成：1-40重量％的二氧化硅、0.5-25重量％的葡聚糖和甘露聚糖和40-92重量％的矿物粘土。在另一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或由如下各项组成：5-40重量％的二氧化硅、0.5-15重量％的葡聚糖和甘露聚糖和40-80重量％的矿物粘土。在另一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：20-40重量％的二氧化硅、0.5-10重量％的葡聚糖和甘露聚糖和50-70重量％的矿物粘土。在另一个实施方案中，该组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或由如下各项组成：15-40重量％的二氧化硅、大于0至15重量％的葡聚糖、大于0至10重量％的甘露聚糖和50-
81重量％的矿物粘土。在另一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：15-40重量％的二氧化硅、0.5-5.0重量％的葡聚糖、0.5-8.0重量％的甘露聚糖和50-81重量％的矿物粘土。在另一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：20-
30重量％的二氧化硅、0.5-3.5重量％的葡聚糖、0.5-6.0重量％的甘露聚糖和60-70重量％的矿物粘土。
81重量％的矿物粘土。在另一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：15-40重量％的二氧化硅、0.5-5.0重量％的葡聚糖、0.5-8.0重量％的甘露聚糖和50-81重量％的矿物粘土。在另一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：20-
30重量％的二氧化硅、0.5-3.5重量％的葡聚糖、0.5-6.0重量％的甘露聚糖和60-70重量％的矿物粘土。
[0111] 在一些实施方案中，β-葡聚糖和甘露聚糖获自酵母或酵母细胞壁或其提取物。酵母或酵母细胞壁或其提取物可进一步包含内切葡聚糖水解酶。所述组合物可以以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：1-40重量％的二氧化硅、1-30重量％的酵母细胞壁或其提取物和40-92重量％的矿物粘土组成。在一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：10-40重量％的二氧化硅、5-20重量％的酵母细胞壁或其提取物和40-80重量％的矿物粘土。在另一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：15-30重量％的二氧化硅、5-15重量％的酵母细胞壁或其提取物，和50-70重量％的矿物粘土。
[0112] 在任意上述实施方案中，所述组合物可进一步包含内切葡聚糖水解酶，例如β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶。相对于存在于所述组合物中的二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和/或酵母、酵母细胞壁或酵母细胞壁提取物的量，该组合物可包含0.025重量％的内切葡聚糖水解酶至5重量％的内切葡聚糖水解酶或更多，例如0.05重量％至3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶。在一个实施方案中，该组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或由如下各项组成：0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、
20-40重量％的二氧化硅、0.5-20重量％的葡聚糖和甘露聚糖，和50-70重量％的矿物粘土。
在另一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、20-40重量％的二氧化硅、0.5-10重量％的葡聚糖和甘露聚糖和50-70重量％的矿物粘土。或者，所述组合物可以以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、1-40重量％的二氧化硅、5-30重量％的酵母细胞壁或其提取物和40-92重量％的矿物粘土。在一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或由如下各项组成：0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、10-40重量％的二氧化硅、5-20重量％的酵母细胞壁或其提取物和40-80重量％的矿物粘土。在另一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、15-
30重量％的二氧化硅、5-15重量％的酵母细胞壁或提取物和50-70重量％的矿物粘土。
20-40重量％的二氧化硅、0.5-20重量％的葡聚糖和甘露聚糖，和50-70重量％的矿物粘土。
在另一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、20-40重量％的二氧化硅、0.5-10重量％的葡聚糖和甘露聚糖和50-70重量％的矿物粘土。或者，所述组合物可以以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、1-40重量％的二氧化硅、5-30重量％的酵母细胞壁或其提取物和40-92重量％的矿物粘土。在一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或由如下各项组成：0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、10-40重量％的二氧化硅、5-20重量％的酵母细胞壁或其提取物和40-80重量％的矿物粘土。在另一个实施方案中，所述组合物以相对于彼此的量包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：0.1-3重量％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、15-
30重量％的二氧化硅、5-15重量％的酵母细胞壁或提取物和50-70重量％的矿物粘土。
[0113] 在任意所公开的实施方案中，二氧化硅可以由硅藻土提供。在任意所公开的实施方案中，葡聚糖可以是β-葡聚糖。在一些实施方案中，β-葡聚糖可以获自酵母或其他物质，例如真菌、藻类、细菌等。在任意所公开的实施方案中，甘露聚糖可包括葡甘露聚糖。在一些实施方案中，除组合物的组分外，组合物不包含单独的粘合剂。
[0114] 葡聚糖和甘露聚糖(或酵母或酵母细胞壁或其提取物)可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备，并且由通过引用并入本文的专利文献进一步公开。酵母细胞壁或其提取物可具有包含0-15％水分和85-100％干物质的组合物。干物质可包含10-65％的蛋白质、0-25％的脂肪、0-3％的磷、5-30％的β-葡聚糖、5-35％的甘露聚糖和0-15％的灰分。在一个独立的实施方案中，可以使用衍生自具有如下化学组成的初级灭活酵母(酿酒酵母)的β-1,3(4)葡聚糖和葡甘露聚糖的商业来源：水分2-5％；蛋白质40-50％；脂肪3-8％；磷0-2％；甘露聚糖10-16％；β-1,3-(4)葡聚糖10-20％；和灰分2-12％。
[0115] 在另一个独立的实施方案中，酵母细胞壁或其提取物包含1-7％的水分和93-99％的干物质，并且所述干物质可以包含18-28％的蛋白质、10-17％的脂肪、0-2％的磷、20-30％的甘露聚糖、18-28％的β-1,3-(4)葡聚糖和2-5％的灰分。
[0116] 在该组合物的一个独立实施方案中，二氧化硅、葡聚糖和甘露聚糖以及和矿物粘土分别以按重量计1-40％、1-20％和40-92％组合。在组合物和/或组合的一个独立的实施方案中，β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、二氧化硅例如硅藻土、酵母细胞壁或其提取物和矿物粘土分别以按重量计0.05-3％、1-40％、1-20％和40-92％组合。在组合物和/或组合的一个独立实施方案中，β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、二氧化硅例如硅藻土、酵母细胞壁或其提取物和矿物粘土分别以按重量计0.1-3％、5-40％、2-15％和40-80％组合。在组合物和/或组合的另一个独立实施方案中，β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶、二氧化硅例如硅藻土、酵母细胞壁或其提取物和矿物粘土分别以按重量计0.1-3％、30-40％、4-15％和50-65％组合。
[0117] 颗粒状饲料补充剂组合物可包含一种或更多种另外的组分。在一些实施方案中，每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、一种或更多种另外的组分和任选的内切葡聚糖水解酶的基本上均匀的混合物。另外的组分可用于任何期望的目的，例如作为材料添加的基本上生物惰性的材料，或提供期望的有益效果。例如，组合物可包括碳酸盐(包括金属碳酸盐，例如碳酸钙)；硫酸盐，包括金属硫酸盐，例如但不限于硫酸铜、硫酸锌、硫酸钠和/或硫酸钾；铜物质，例如提供铜离子的铜物质例如铜盐，包括但不限于硫酸铜、氟化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氧化铜、碳酸铜、或其组合；微量矿物质，例如但不限于氯化物、氟化物、碘化物、铬、铜、锌、铁、镁、锰、钼、磷、钾、钠、硫、硒或其组合；填充剂；微量示踪剂，例如涂有染料的铁颗粒；酵母；载剂；着色剂；味道增强剂；防腐剂；油；维生素；丝兰；奎拉雅；益生菌；大蒜素；蒜氨酸；蒜氨酸酶；藻类；多酚或包含多酚的植物物质；山梨酸或其盐；或其组合。酵母可以是酵母培养物、活性酵母、活酵母、死酵母、酵母提取物或其组合。酵母可以是面包酵母、啤酒酵母、蒸馏酵母、益生菌酵母或其组合。示例性酵母包括但不限于酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、布拉酵母(Saccharomyces boulardii)、巴斯德酵母(Saccharomyces pastorianus)、布鲁塞尔酒香酵母(Brettanomyces bruxellensis)、异酒香酵母(Brettanomyces anomalus)、班图酒香酵母(Brettanomyces custersianus)、纳氏酒香酵母(Brettanomyces naardenensis)和南斯酒香酵母(Brettanomyces nanus)、产朊假丝酵母(Candida utilis)、星状假丝酵母(Candida stellate)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、戴尔有孢圆酵母(Torulaspora delbrueckii)或拜氏结合酵母(Zygosaccharomyces bailii)。
[0118] 防腐剂可以是苯甲酸或其盐，例如苯甲酸钠；乳酸或其盐，例如、乳酸钠、乳酸钾或乳酸钙；丙酸或其盐，例如丙酸钠；抗坏血酸或其盐，例如抗坏血酸钠；没食子酸或其盐，例如没食子酸钠；二氧化硫和/或亚硫酸盐；亚硝酸盐；硝酸盐；胆碱或其盐，例如胆碱的阴离子盐例如卤化胆碱，例如氯化胆碱、溴化胆碱、碘化胆碱、氟化胆碱或氢氧化胆碱；或其任意组合。油可以是矿物油、玉米油、大豆油或其组合。丝兰可以是如下中的一种或更多种：千手丝兰(Yucca aloifolia)、狭叶丝兰(Yucca angustissima)、阿肯色州丝兰(Yucca arkansana)、香蕉丝兰(Yucca baccata)、纳瓦霍丝兰(Yucca baileyi)、布来利弗利雅丝兰(Yucca brevifolia)、平原丝兰(Yucca campestris)、楞次丝兰(Yucca capensis)、卡内罗斯巨丝兰(Yucca carnerosana)、Yucca cernua、科阿韦拉德丝兰(Yucca coahuilensis)、巴克尔丝兰(Yucca constricta)、黑棕丝兰(Yucca decipiens)、索诺拉州丝兰(Yucca declinata)、戴氏丝兰(Yucca de-smetiana)、皂树丝兰(Yucca elata)、安氏丝兰(Yucca endlichiana)、法克森丝兰(Yucca faxoniana)、软叶丝兰(Yucca filamentosa)、树丝兰(Yucca filifera)、软叶丝兰(Yucca flaccida)、巨丝兰(Yucca gigantean)、大平原丝兰(Yucca glauca)、凤尾丝兰(Yucca gloriosa)、大花丝兰(Yucca grandiflora)、哈里曼丝兰(Yucca harrimaniae)、Yucca intermedia、哈利斯科州丝兰(Yucca jaliscensis)、热带丝兰(Yucca lacandonica)、线性锯齿叶丝兰(Yucca linearifolia)、Yucca luminosa、索乔丝兰(Yucca madrensis)、瓦哈卡-普埃布拉丝兰(Yucca mixtecana)、Yucca necopina、Yucca neomexicana、苍白叶丝兰(Yucca pallida)、Yucca periculosa、巴雷特丝兰(Yucca potosina)、克雷塔罗丝兰(Yucca queretaroensis)、圣安吉洛丝兰(Yucca reverchonii)、鸟喙丝兰(Yucca rostrata)、变叶丝兰(Yucca rupicola)、莫哈韦沙漠丝兰(Yucca schidigera)、肖特丝兰(Yucca schottii)、Yucca sterilis、Yucca tenuistyla、汤普森丝兰(Yucca thompsoniana)、特莱氏丝兰(Yucca treculeana)、Yucca utahensis或达提里罗丝兰(Yucca valida)，通常包括莫哈韦沙漠丝兰(Yucca schidigera)。奎拉雅可以是如下中的一种或更多种：巴西奎拉雅(Quillaja brasiliensis)、Quillaja lanceolate、Quillaja lancifolia、Quillaja molinae、Quillaja petiolaris、Quillaja poeppigii、奎拉雅皂树(Quillaja saponaria)、Quillaja sellowiana或Quillaja smegmadermos中的一种或更多种，通常包括奎拉雅皂树(Quillaja saponaria)。
[0119] 益生菌可以是芽孢杆菌种属，例如嗜碱芽孢杆菌(Bacillus alcalophilus)、蜂房芽孢杆菌(Bacillus alvei)、噬胺芽孢杆菌(Bacillus aminovorans)、解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)、解硫胺素芽胞杆菌(Bacillus aneurinolyticus)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、水芽孢杆菌(Bacillus aquaemaris)、阿托品芽孢杆菌(Bacillus atrophaeus)、嗜硼酸芽孢杆菌(Bacillus boroniphilus)、短芽孢杆菌(Bacillus brevis)、卡杜氏芽孢杆菌(Bacillus caldolyticus)、中间芽孢杆菌(Bacillus centrosporus)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、环状芽孢杆菌(Bacillus circulans)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、强固芽孢杆菌(Bacillus firmus)、黄绿芽孢杆菌(Bacillus flavothermus)、梭状芽孢杆菌(Bacillus fusiformis)、盖氏芽孢杆菌(Bacillus galliciensis)、球芽孢杆菌(Bacillus globigii)、枯草芽孢杆菌(Bacillus infernus)、幼虫芽孢杆菌(Bacillus larvae)、侧孢芽孢杆菌(Bacillus laterosporus)、迟缓芽孢杆菌(Bacillus lentus)、地衣形芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)、马铃薯芽孢杆菌(Bacillus mesentericus)、胶质芽孢杆菌(Bacillus mucilaginosus)、蕈状芽孢杆菌(Bacillus mycoides)、纳豆芽孢杆菌(Bacillus natto)、泛养芽孢杆菌(Bacillus pantothenticus)、多粘芽孢杆菌(Bacillus polymyxa)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus pseudoanthracis)、短小芽孢杆菌(Bacillus pumilus)、施氏芽孢杆菌(Bacillus schlegelii)、球形芽孢杆菌(Bacillus sphaericus)、耐热芽孢杆菌(Bacillus sporothermodurans)、嗜热脂肪芽孢杆菌(Bacillus stearothermophilus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、热葡糖甘酶芽胞杆菌(Bacillus thermoglucosidasius)、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、Bacillus vulgatis、或韦氏芽孢杆菌(Bacillus weihenstephanensis)或其组合。在一些实施方案中，益生菌是或包括凝结芽孢杆菌。在一些实施方案中，益生菌是或包括枯草芽孢杆菌。在一些实施方案中，益生菌是或包括解淀粉芽孢杆菌。在一些实施方案中，益生菌是或包括地衣芽孢杆菌。在某些实施方案中，益生菌是或包括枯草芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌的组合。在另一些实施方案中，益生菌是或包含枯草芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和凝结芽孢杆菌。
[0120] 大蒜素(二烯丙基硫代硫酸酯；2-丙烯-1-硫代亚磺酸S-2-丙烯基酯)是在大蒜例如生蒜中发现的化合物。大蒜素通常通过酶蒜氨酸酶的作用在受损的大蒜细胞中由蒜氨酸(2R)-2-氨基-3-[(S)-丙-2-烯基亚磺酰基]丙酸)产生。大蒜素、蒜氨酸和/或蒜氨酸酶可以作为整个蒜瓣或球茎；捣碎、研碎或切碎的大蒜；大蒜提取物；和/或作为合成的或分离的化合物来提供。
[0121] 山梨酸或其盐可以是山梨酸钾、山梨酸钠、山梨酸铵或其组合。维生素可以是维生素A；维生素B1，例如硫胺素单硝酸盐；维生素B2，例如核黄素-5-磷酸；维生素B3，例如烟酸或烟酰胺；维生素B5，例如泛酸或d-泛酸钙；维生素B6，例如吡哆醇或盐酸吡哆醇；维生素B12；维生素C，例如抗坏血酸、抗坏血酸钠或山梨酸钙；维生素D；维生素E；维生素K或其组合。维生素D可包含维生素D1、维生素D2、维生素D3、维生素D4、维生素D5、25-羟基维生素D3、25-二羟基维生素D3或其组合。
[0122] 藻类可以是蓝绿藻(蓝细菌)、硅藻(硅藻门)、轮藻(轮藻门)、绿藻(绿藻门)、金藻(金藻门)、甲藻(甲藻门)、褐藻(褐藻门)或红藻(红藻门)。在一些实施方案中，所述藻类是绿藻门，并且可以是来自小球藻属(Chlorella)的藻类，包括但不限于普通小球藻(Chlorella vulgaris)、窄椭圆球藻(Chlorella angustoellipsoidea)、Chlorella botryoides、Chlorella capsulata、椭圆小球藻(Chlorella ellipsoidea)、浮水小球藻(Chlorella emersonii)、Chlorella fusca、Chlorella homosphaera、Chlorella luteo-v iridis、海洋小球藻(Chlorella marina)、Chlorella miniata、极微小球藻(Chlorella minutissima)、Chlorella mirabilis、卵圆形小球藻(Chlorella ovalis)、寄生小球藻(Chlorella parasitica)、Chlorella peruviana、Chlorella rugosa、喜糖椭圆球(Chlorella saccharophila)、海水小球藻(Chlorella salina)、Chlorella spaerckii、球形小球藻(Chlorella sphaerica)、Chlorella stigmatophora、屠夫小球藻(Chlorella subsphaerica)、他伯氏小球藻(Chlorella trebouxioides)，或它们的组合。在其他实施方案中，所述藻类是蓝藻，诸如钝顶节旋藻(Arthrospira platensis)或极大节旋藻(Arthrospira maxima)(螺旋藻)。其他藻类包括但不限于：盘星藻(Pediastrum)属的藻类，诸如Pediastrum dupl、短棘盘星藻(Pediastrum boryanum)或它们的组合；葡萄藻(Botryococcus)属的藻类，诸如布朗葡萄藻(Botryococcus braunii)；紫菜(Porphyra)属的藻类，诸如紫菜属红藻(Porphyra dioica)、Porphyra linearis、Porphyra lucasii、Porphyra mumfordii、红藻紫红紫菜(Porphyra purpurea)、脐形紫菜(Porphyra umbilicalis)，或它们的组合。
[0123] 多酚可以由来自含多酚的植物物质的植物提取物提供。所述植物物质还可包括非多酚化合物，包括多酚降解产物，例如没食子酸和反式-过氧化物酸。降解可以例如通过氧化和/或生物过程发生。多酚和非多酚化合物两者都可具有生物活性。植物提取物可以由单一植物物质或植物物质的组合制备。可以获得植物提取物的合适植物物质包括但不限于苹果、黑莓、黑色苦莓、黑醋栗、黑接骨木果、蓝莓、樱桃、蔓越莓、葡萄、绿茶、啤酒花、洋葱、皂树、李子、石榴、覆盆子、草莓和丝兰。
[0124] 在一些实施方案中，植物提取物由压制植物物质制备，例如葡萄果渣、干燥植物物质，例如茶，或其组合。可以在压制后基本上立即获得果渣或作为青贮产品(即，在压制后收集并储存果渣多达数月)获得果渣。合适的植物具有多种多酚和/或其他非多酚化合物，包括但不限于非多酚有机酸(例如没食子酸和/或反式-单咖啡酰酒石酸)、黄烷醇、没食子酸酯、黄烷二醇、间苯三酚、连苯三酚和儿茶酚。在一些实施方案中，植物提取物由黑比诺果渣、灰皮诺果渣或绿茶制备。
[0125] 在一些实施方案中，在提取之前或期间将压制的或干燥的植物物质研磨成粉末。可以将压制的植物物质冷冻以促进研磨。可以提取多酚和其他非多酚化合物用于施用。例如，可以使用包含极性溶剂(例如水、醇、酯或其组合)的溶液从粉末中提取多酚和其他非多酚化合物。在一些实施方案中，所述溶液包含可与水混溶的醇、酯或其组合，例如低级烷基醇、低级烷基酯或其组合。在一些实施方案中，所述溶液是水或包含25-99％溶剂(例如25-
95％溶剂、30-80％溶剂、或50-75％溶剂)和水的水溶液。在某些实施方案中，所述溶液是包含甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或其组合的水溶液。可以通过添加酸来将溶液酸化。该酸可以防止或最小化提取物中生物活性多酚和其他非多酚化合物的氧化降解。酸可以是任何合适的酸，例如无机酸(例如盐酸)、或有机酸例如柠檬酸或乙酸。在一些实施方案中，所述溶液包含0.01％至1％的酸，例如0.02-0.5％、0.025-0.25％或0.05-0.15％的酸。在一些实例中，所述溶液包含0.1％盐酸。
95％溶剂、30-80％溶剂、或50-75％溶剂)和水的水溶液。在某些实施方案中，所述溶液是包含甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或其组合的水溶液。可以通过添加酸来将溶液酸化。该酸可以防止或最小化提取物中生物活性多酚和其他非多酚化合物的氧化降解。酸可以是任何合适的酸，例如无机酸(例如盐酸)、或有机酸例如柠檬酸或乙酸。在一些实施方案中，所述溶液包含0.01％至1％的酸，例如0.02-0.5％、0.025-0.25％或0.05-0.15％的酸。在一些实例中，所述溶液包含0.1％盐酸。
[0126] 提取可以在0-100℃的温度下进行。在一些实施方案中，提取在20-70℃的温度下或在环境温度下进行。提取可以进行几分钟到几天的持续时间。为了提高提取效率，可以在提取过程中混合或搅拌植物物质和溶液，例如通过在提取过程中研磨植物物质、搅拌混合物、摇动混合物或使混合物均匀化。在一些实施方案中，可以用新鲜溶液反复提取一次或更多次，以增加多酚和其他非多酚化合物从植物物质中的回收。然后将来自每个提取循环的液体合并用于进一步处理。
[0127] 可以回收液相，弃去残留的固体或浆状物。回收液相可包括从剩余固体中倾析液体和/或过滤液相以除去残留固体。可以通过任何合适方法例如蒸发(例如，旋转蒸发)从液体溶液中除去溶剂(醇、醚或其组合)，以在温和酸性溶液中产生含有生物活性组分的水性提取物。。
[0128] 在植物物质包含显著量的油或脂质的某些实施方案中，可在提取多酚和其他极性非多酚化合物之前进行非极性组分的初始提取。可以通过在非极性溶剂中均化植物物质来提取非极性组分，所述非极性溶剂为例如烷烃，如己烷、庚烷或其组合。从植物物质中分离包含提取的非极性组分的溶剂层并弃去。
[0129] 含水植物提取物可以通过合适的方法进一步纯化，例如通过萃取、色谱法、蒸馏等，以除去非多酚化合物和/或相对于提取物中的其它化合物提高多酚的浓度。
[0130] 含水植物提取物可以例如通过冷冻干燥或其他低温干燥方法来干燥，并研磨成期望的大小例如粉末，以提供干燥的植物提取物。在一些实施方案中，干燥的植物提取物包含0.01重量％至25重量％的总多酚，例如0.01重量％至10重量％、0.01重量％至5重量％、
0.01重量％至2.5重量％、0.01重量％至1重量％、0.01重量％至0.5重量％、0.02至0.25重量％或0.03-0.1重量％的总多酚。在某些实施方案中，干燥的植物提取物还包含非多酚化合物。例如，干燥的植物提取物可包含0.01-1mg/g没食子酸，例如0.05-0.5mg/g或0.09-
0.25mg/g没食子酸、和/或0.001-0.1mg/g反式单咖啡酰酒石酸，例如0.005-0.05mg/g或
0.01-0.025mg/g反式-单咖啡酰酒石酸(trans-caftaric acid)。
0.01重量％至2.5重量％、0.01重量％至1重量％、0.01重量％至0.5重量％、0.02至0.25重量％或0.03-0.1重量％的总多酚。在某些实施方案中，干燥的植物提取物还包含非多酚化合物。例如，干燥的植物提取物可包含0.01-1mg/g没食子酸，例如0.05-0.5mg/g或0.09-
0.25mg/g没食子酸、和/或0.001-0.1mg/g反式单咖啡酰酒石酸，例如0.005-0.05mg/g或
0.01-0.025mg/g反式-单咖啡酰酒石酸(trans-caftaric acid)。
[0131] 含水植物提取物可以被浓缩至较小的体积，例如通过蒸发，并用作含水植物提取物。在其他实施方案中，在干燥和研磨之前将含水植物提取物与载体混合。合适的载体包括例如硅藻土、二氧化硅、麦芽糖糊精、磨碎的谷物(例如玉米)、粕(例如，大豆或棉籽粕)、副产物(例如，蒸馏干燥的谷物、稻壳、小麦磨出物)、粘土(例如膨润土)及其组合。植物提取物可以与载体组合，比例范围为10：1至1:10(按重量计)，例如5：1至1：5。例如，植物提取物可以与硅藻土以3：1的重量比混合。
[0132] 另外或可替代地，另外组分可包括谷物、玉米、玉米片、豆粕、小麦、小麦纤维、大麦、黑麦、稻壳、苜蓿、油菜、石灰石、盐、具有可溶物的干酒糟(DDGS)、磷酸二钙、倍半碳酸钠、甲硫氨酸源、赖氨酸源、L-苏氨酸、生物素、叶酸、巨藻、二甲基嘧啶醇亚硫酸甲萘醌、硅铝酸钙或其任意组合。
[0133] 关于另外组分的另外信息可见于PCT申请No.PCT/US2015/053439和美国申请No.15/359,342,14/699,740和14/606,862，这些专利申请分别通过引用整体并入本文。
[0134] 在一些实施方案中，该组合物不包含另外的组分。在其他实施方案中，该组合物包含按重量计大于0至40％或更多的另外的组分，例如按重量计0.1％至40％、或按重量计0.2％至35％的另外的组分。在某些实施方案中，该组合物包含按重量计0.1％至5％、例如按重量计0.2％至3％的另外的组分。在另一些实施方案中，该组合物包含按重量计5％至
20％、例如按重量计10％至15％的另外的组分。并且在另一些实施方案中，该组合物包含按重量计20％至40％的另外的组分，例如按重量计30％至35％的另外的组分。
20％、例如按重量计10％至15％的另外的组分。并且在另一些实施方案中，该组合物包含按重量计20％至40％的另外的组分，例如按重量计30％至35％的另外的组分。
[0135] 在一些实施方案中，颗粒状组合物中的组合物和/或每个颗粒包含如下各项、基本上由如下各项组成或者由如下各项组成：二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖和内切葡聚糖水解酶；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、微量示踪剂和矿物油；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、微量示踪剂、矿物油和维生素；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、微量示踪剂、矿物油、维生素和山梨酸钾；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、维生素和活性酵母；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、微量示踪剂、矿物油和活性酵母；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶和矿物油；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、维生素和碳酸钙；二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶、微量示踪剂和小麦纤维；或者二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖、甘露聚糖、内切葡聚糖水解酶和微量示踪剂。在任意这些实施方案中，葡聚糖和甘露聚糖可以由酵母、酵母细胞壁或酵母细胞壁提取物提供。
[0136] 在一些实施方案中，该组合物不包含粘合剂例如淀粉粘合剂作为主动添加的成分。
[0137] 在一些实施方案中，该组合物不包含水作为主动添加的成分。
[0138] 在一些实施方案中，组合物不包含水和淀粉粘合剂作为主动添加的成分。
[0139] 在一些实施方案中，该组合物不包含过氧化物化合物。
[0140] 在一些实施方案中，该组合物不包含过氧化氢。
[0141] 在一些实施方案中，该组合物不包含过氧化脲。
[0142] 在一些实施方案中，该组合物不包含尿素。
[0143] 在一些实施方案中，该组合物不包含过氧化氢和尿素。
[0144] 在一些实施方案中，颗粒状组合物中的颗粒不包含饲料。
[0145] 在任意上述实施方案中，颗粒状饲料补充剂中的基本上每个粒子包括组合物的每种组分，包括二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖(任选地由酵母细胞壁或其提取物提供)、内切葡聚糖水解酶和任何其他组分，并且可以包含基本上均匀的组分混合物。并且在任何上述实施方案中，每个颗粒中每种组分的相对量与颗粒状饲料补充剂整体中相同组分的相对量基本上相同。颗粒状饲料补充剂的变异系数(C.V.)是不同颗粒之间(例如不同大小的粒子之间)组成变化的量度。C.V.是对于不同大小的粒子而言组分分离的量度。C.V.值越低，颗粒状饲料补充剂在不同大小的粒子之间的均质化程度越高。可以针对组合物的不同组分测量C.V.。在一些实施方案中，对于所公开组合物中的矿物质含量而言的C.V.，任选地通过测量钙含量来测量，为10％或更低。也就是说，颗粒状饲料补充剂样品中粒子的矿物质含量相差10％或更少。常规成分(proximate)含量是组合物中水分、粗蛋白、醚提取物、粗纤维、粗灰分和无氮提取物的量的量度。在一些实施方案中，对于颗粒饲料添加剂样品中的粒子的常规成分含量而言的C.V，任选地通过测量蛋白质含量测量的，为20％或更低，例如15％或更低。作为比较，对于包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的粉末状组合物中的矿物质含量而言的C.V.通常为约15％，而对于这种粉末状组合物中的常规成分含量而言的C.V.约为56％。
[0146] 颗粒状饲料补充剂中的颗粒可以具有被选择为适合直接包含在饲料中的平均粒径，所述饲料为例如市售饲料、食品、或作为全混合日粮或饮食的补充剂。可以将平均粒径选择为与可以混合颗粒状饲料补充剂的饲料相容。本文所用的术语“相容的”是指当颗粒与饲料混合时，颗粒尺寸足够相似以减少或消除颗粒尺寸分离。例如，如果颗粒状组合物与平均粒径为20×60目(0.841mm至0.250mm)的饲料混合，则颗粒状组合物中的颗粒可具有与与之混合的颗粒相似的平均粒径，例如饲料粒径的80-120％。示例性饲料物质大小包括但不限于：玉米青贮饲料按重量计30％-40％负12目(小于1.7mm)、干草料按重量计40％-50％负12目，总混合比(TMR)按重量计40％-60％负12目。在一些实施方案中，将颗粒状饲料补充剂的平均粒径选择为与负12目大小的饲料物质重叠，从而最小化与这种饲料的分离。可以将颗粒与固体或液体饲料或水混合。
[0147] 可以将颗粒状饲料补充剂中的粒子选择为小于4.8mm(-4目)的尺寸，例如小于2mm(-10目)，并且可以具有小于1.7mm(-12目)的尺寸。也就是说，粒子可以分别通过4.8mm(4目)、2mm(10目)或1.7mm(12目)的筛。在一些实施方案中，粒子的至少一个尺寸及任选地两个或三个尺寸小于期望的尺寸。在一些实施方案中，将粒子选择成使得组合物中粉尘的量(如通过可以通过100目(0.15mm)筛的组合物的量测量)为按重量计小于60％，例如更少如按重量计小于50％、小于40％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于5％、小于3％或小于2％。在一些实施方案中，粒子的按重量计小于20％，例如小于15％、小于10％、小于7％、小于5％、小于3％、小于2％或小于1％具有至少一个尺寸，并且任选地具有两个或三个尺寸，小于100目(小于0.15mm大小)。在一些实施方案中，将组合物配制成大小为小于4目至大于100目大小的颗粒，例如10×100目、10×80目、12×100目、12×80目、12×60目、12x40目或12x30目。在其他实施方案中，颗粒的大小为大于0.15mm至小于4.8mm，例如0.15mm至2mm、0.177mm至2mm、0.15mm至1.7mm、0.177mm至1.7mm、0.25mm至1.7mm、0.42mm至1.7mm或0.595mm至1.7mm。在任意上述实施方案中，颗粒的按重量计至少40％，例如按重量计至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少97％具有在所述大小范围内的大小。在本文公开的任意实施方案中，颗粒的至少一个尺寸和任选地两个或三个尺寸在所述范围内，并且在一些实施方案中，颗粒或粒子的二个或三个尺寸在所述范围内。
[0148] 颗粒状饲料补充剂的堆积密度差异是松散包装的样品与搅拌的样品(例如轻拍或摇动)之间的堆积密度差，以释放一些截留的空气和/或提供样品中颗粒的更紧密的包装。在一些实施方案中，堆积密度差小于15lb/ft3，例如小于10lb/ft3，或小于8lb/ft3。
[0149] 分散度是颗粒在与液体接触时恢复其原始的非压实形式的能力的量度。通过使用定位在500目筛上的机械喷头用水对颗粒进行喷雾并测量在预定时间长度后留在筛上的物质的百分比来测量分散度。分散度通常在某些时间点测量，例如2分钟、5分钟和/或10分钟。在一些实施方案中，颗粒状饲料补充剂在2分钟时的分散值为20％或更低，例如15％或更低；在5分钟时的分散值为15％或更低，例如12％或更低、或10％或更低；以及在10分钟时的分散值为10％或更低。
[0150] 图2提供了示出在添加和搅拌后约10秒，粉末状组合物6和颗粒状组合物8在水中的分散的照片。出乎意料的是，通过本文公开的干法压制方法制备的颗粒状组合物8比粉末状组合物6更快且更彻底地分散。图2清楚地示出了粉末状组合物6在水中形成团块10。相比之下，颗粒状组合物8在水中形成了更均匀的混悬液，这表明该组合物比粉末状组合物6更分散。这表明颗粒状组合物在动物摄取后可以比粉末状组合物更快地分散，因此为动物提供了增强的益处。另外，如果组合物与液体例如水混合以施用于动物，颗粒状组合物可以容易且快速地产生均匀的组合物混合液。然而，含有粉末团块的粉末状组合物的悬浮液将不均匀，因此从同一容器中饮用的两只动物可摄取不同量的组合物，因此可能无法获得与摄取组合物相关的益处。
[0151] IV.该组合物的用途
[0152] A.有益结果
[0153] 可以将所公开的组合物施用于动物以获得一种或更多种有益结果。这些益处可包括但不限于：预防和/或治疗某些疾病或病症，例如感染性疾病、非感染性疾病、压力和与压力相关的病症和疾病；对动物的免疫系统的有益效果；增加产乳量；或延长动物的寿命。可以基于一种或更多种因素肯定地选择动物以接收组合物，所述一种或更多种因素包括动物的年龄、降低的免疫力、暴露于压力源或压力事件(例如，热应激、拥挤、暴露于毒性环境例如氨毒性、工作负荷、化学疗法、抗炎疗法)、胃肠道紊乱(例如，腹泻病)或其组合。
[0154] 另外或可替代地，该组合物可以改善动物例如为消费而饲养的动物的饲料转化率。饲料转化率，也称为饲料转化比例，是动物将饲料质量转化为增加的体重的效率的量度。具有低饲料转化率的动物被认为是有效的，因为这些动物需要较少的饲料以达到期望的重量。饲料转化率因物种而异。在一些实施方案中，饲料转化率可以提高0.5％至20％或更多，例如1％至20％，优选2％至10％，并且在某些实施方案中，3％至5％。
[0155] 不希望受任何特定理论的束缚，颗粒状饲料补充剂组合物可以增强动物的免疫系统，例如先天系统或适应性免疫系统，或两者。当施用于动物时，该组合物可以使动物中的例如免疫系统生物标志物或炎症生物标志物水平产生伴随变化，相对于未接受该组合物的动物种的生物标志物的平均水平，该伴随变化为至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少50％、至少75％、至少100％、至少200％、或至少500％，例如5-600％、10-500％、10-200％或10-100％。变化可以是增加也可以是减少，这取决于特定的生物标志物。例如，颗粒状饲料补充剂组合物的一些实施方案影响免疫生物标志物的水平，所述免疫生物标志物包括但不限于中性粒细胞L-选择蛋白、IL-1β和/或如下各项的基因表达：IL10RB、Crp、Mbl2、Apcs、Il5、Ifna1、Ccl12、Csf2、Il13、Il10、Gata3、Stat3、C3、Tlr3、Ccl5、Mx2、Nfkb1、Nfkbia、Tlr9、Cxcl10、Cd4、Il6、Ccl3、Ccr6、Cd40、Ddx58、Il18、Jun、Tnf、Traf6、Stat1、Ifnb1、Cd80、Tlr1、Tlr6、Mapk8、Nod2、Ccr8、Irak1、Cd1d1、Stat4、l1r1、Faslg、Irf3、Ifnar1、Slc11a1、Tlr4、Cd86、Casp1、Ccr5、Icam1、Camp、Tlr7、Irf7、Rorc、Cd40lg、Tbx21、Casp8、Il23a、Cd14、Cd8a、Cxcr3、Foxp3、Lbp、Mapk1、Myd88、Stat6、Agrin和/或IL33。
[0156] 在某些实施方案中，与未饲喂颗粒状组合物的动物相比，向动物施用颗粒状饲料补充剂可以改变动物中一种或更多种生物标志物的水平。施用了颗粒状饲料补充剂的动物中的变化量可以比施用了相同量的相同组合物的粉末饲料补充剂的动物中的一种或更多种生物标记物的水平(如果有的话)的变化量更大。也就是说，与施用了粉末形式的饲料补充剂的动物以及未施用任何形式的饲料补充剂的动物相比，对施用了颗粒形式的饲料补充剂的动物可能具有增加的益处。在某些实施方案中，将颗粒状组合物施用于动物产生生物标志物例如动物中的免疫系统生物标志物例如IL10RB的水平的伴随变化，相对于未接受颗粒状组合物的动物中生物标志物的平均水平，该变化为至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少50％、至少75％、至少100％、至少200％、或至少500％，例如5-600％、10-500％、
10-200％或10-100％。
10-200％或10-100％。
[0157] 该变化可以在特定时间段期间，例如在施用的前28至42天期间。在一些实施方案中，与未饲喂颗粒状饲料补充剂的动物(对照动物)相比，在前28天期间，施用了颗粒状饲料补充剂的动物中白细胞介素10受体亚单位β(IL10RB)的表达迅速增加。在其他实施方案中，与未饲喂颗粒状饲料补充剂的动物(对照动物)相比，在前42天期间施用了颗粒状饲料补充剂的动物中白细胞介素10受体亚单位β(IL10RB)的表达迅速增加。饲喂了以相同相对量包含相同组分的粉末状组合物的动物与对照动物在相同时间段内具有相同的IL10RB表达率。也就是说，饲喂了粉末状组合物的动物没有经历施用了颗粒饲料组合物的动物所经历的IL10RB表达的快速增加。在该时间段之后，IL10RB在所有组中的表达水平收敛，这表明与对照动物和饲喂了粉末状组合物的动物相比，颗粒状饲料补充剂的施用提高了IL10RB的表达率，而不是增加了最终表达量。IL10RB是一种蛋白质，它是受体复合物的一部分，在IL10与复合物结合后介导细胞信号传导。IL10是一种抗炎细胞因子，并且与其他免疫调节有关，例如增强B细胞存活和抗体产生。因此，与补充包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的粉末状组合物相比，补充包含相同相对量的二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的颗粒状组合物可以增强抗炎机制和免疫细胞调节。
[0158] 如美国专利No.8,142,798(其通过引用并入本文)中所公开的，颗粒状饲料补充剂组合物的一些实施方案还增强动物的适应性免疫系统，例如通过增加对疫苗的应答；相对于已经接种疫苗但未经施用颗粒状饲料补充剂组合物的动物，可以增加抗体水平，例如IgG水平。颗粒状饲料补充剂组合物还可以潜在地通过改善应激(例如，热应激、妊娠应激、分娩压力等)对动物免疫系统的影响来减少动物应激的影响。颗粒状饲料补充剂组合物的一些实施方案影响炎症生物标志物的水平，所述炎症生物标志物例如为COX-2、IL-1β、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素-8受体(IL8R)和/或L-选择蛋白。
[0159] 在一些实施方案中，与未施用该组合物的动物的产乳量相比，施用了该组合物的动物的产量将增加。例如，使用所公开的组合物，产乳量每天每只动物可以增加1kg、2kg、3kg、4kg，多至10kg。在具体公开的实施方案中，被提供该组合物的动物将产生具有较低乳脂和/或乳蛋白(按百分比计)的乳。例如，乳脂可以从0.2％降低至1％，或从0.2％降至
0.8％，或从0.2％降至0.6％，示例性实施方案包括0.4％的降低。在一些实施方案中，向动物(例如奶牛)施用组合物一段时间，以有效增加母牛的产乳量。在某些实施方案中，可以在泌乳期之间的干燥期间、任选地在干燥期之前开始施用和/或继续进入随后的泌乳期向奶牛饲喂该组合物。与在相似时间段内未经饲喂该组合物的母牛相比，这样的母牛可具有增加的产乳量。
0.8％，或从0.2％降至0.6％，示例性实施方案包括0.4％的降低。在一些实施方案中，向动物(例如奶牛)施用组合物一段时间，以有效增加母牛的产乳量。在某些实施方案中，可以在泌乳期之间的干燥期间、任选地在干燥期之前开始施用和/或继续进入随后的泌乳期向奶牛饲喂该组合物。与在相似时间段内未经饲喂该组合物的母牛相比，这样的母牛可具有增加的产乳量。
[0160] B.动物
[0161] 将所公开的颗粒状饲料补充剂组合物的实施方案饲喂和/或施用于动物，例如人或非人动物。所述动物可以是陆生动物、水生动物、鸟类或两栖动物。所述动物可以是哺乳动物或非哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是牛、马、绵羊、猪或山羊。牛可以是奶牛动物或因牛肉而饲养的动物。非人动物可以是为人类消费而饲养的动物或驯养动物。可以饲喂和/或施用所公开的组合的动物的实例包括但不限于：反刍动物物种，例如绵羊、山羊、奶牛、小母牛、公牛、阉牛、牛犊、去势公牛、鹿、野牛、水牛、麋鹿、羊驼、骆驼或美洲驼；
有蹄类动物，例如马、驴或猪；禽类，例如鸡，包括蛋鸡和肉鸡、火鸡、鹅、鸭、康沃尔野鸡、鹌鹑、鹧鸪、雉鸡、珍珠鸡、鸵鸟、鸸鹋、天鹅或鸽子；水生动物，例如水产养殖物种，例如鱼类(例如鲑鱼、鳟鱼、罗非鱼、鲷鱼、鲤鱼、鳕鱼、大比目鱼、鲷鱼、鲱鱼、鲶鱼、比目鱼、鳕鱼、鱿鱼、凤尾鱼、蛇鳕(lingcod)、moi、鲈鱼(perch)、胸棘鲷(orange roughy)、欧洲鲈鱼、金枪鱼、鯕鳅(mahi mahi)、鲭鱼、鳗鱼、梭鱼、马林鱼、大西洋鲈鱼、尼罗河鲈鱼、北极红点鲑、黑线鳕、长尾鳕(hoki)、Alaskan Pollock、大菱鲆、淡水石首鱼(freshwater drum)、玻璃梭鲈(walleye)、skate、鲟鱼、Dover sole、common sole、wolfish、sablefish、美国鲥鱼、John Dory、石斑鱼、安康鱼、pompano、湖白鲑、tilefish、wahoo、cusk、bowfin、kingklip、opah、mako shark、箭鱼、军曹鱼(cobia)、黄花鱼或其杂交种类等)、甲壳类动物(例如龙虾、虾、对虾、蟹、磷虾、小龙虾、藤壶、桡足类等)、或软体动物(例如鱿鱼、章鱼、鲍鱼、海螺、岩螺、青春痘、蛤蜊、牡蛎、贻贝、海扇等)。另外地或者可替选地，动物可以是伴侣动物，例如犬科动物；
猫科动物；兔；啮齿动物，例如大鼠、小鼠、仓鼠、沙鼠、豚鼠或灰鼠；鸟类，例如鹦鹉、金丝雀、长尾小鹦鹉、雀、鹦鹉、金刚鹦鹉、长尾小鹦鹉或澳洲鹦鹉；爬行动物，例如蛇、蜥蜴、乌龟或海龟；鱼；甲壳类动物；和两栖动物，例如青蛙、蟾蜍和蝾螈。
有蹄类动物，例如马、驴或猪；禽类，例如鸡，包括蛋鸡和肉鸡、火鸡、鹅、鸭、康沃尔野鸡、鹌鹑、鹧鸪、雉鸡、珍珠鸡、鸵鸟、鸸鹋、天鹅或鸽子；水生动物，例如水产养殖物种，例如鱼类(例如鲑鱼、鳟鱼、罗非鱼、鲷鱼、鲤鱼、鳕鱼、大比目鱼、鲷鱼、鲱鱼、鲶鱼、比目鱼、鳕鱼、鱿鱼、凤尾鱼、蛇鳕(lingcod)、moi、鲈鱼(perch)、胸棘鲷(orange roughy)、欧洲鲈鱼、金枪鱼、鯕鳅(mahi mahi)、鲭鱼、鳗鱼、梭鱼、马林鱼、大西洋鲈鱼、尼罗河鲈鱼、北极红点鲑、黑线鳕、长尾鳕(hoki)、Alaskan Pollock、大菱鲆、淡水石首鱼(freshwater drum)、玻璃梭鲈(walleye)、skate、鲟鱼、Dover sole、common sole、wolfish、sablefish、美国鲥鱼、John Dory、石斑鱼、安康鱼、pompano、湖白鲑、tilefish、wahoo、cusk、bowfin、kingklip、opah、mako shark、箭鱼、军曹鱼(cobia)、黄花鱼或其杂交种类等)、甲壳类动物(例如龙虾、虾、对虾、蟹、磷虾、小龙虾、藤壶、桡足类等)、或软体动物(例如鱿鱼、章鱼、鲍鱼、海螺、岩螺、青春痘、蛤蜊、牡蛎、贻贝、海扇等)。另外地或者可替选地，动物可以是伴侣动物，例如犬科动物；
猫科动物；兔；啮齿动物，例如大鼠、小鼠、仓鼠、沙鼠、豚鼠或灰鼠；鸟类，例如鹦鹉、金丝雀、长尾小鹦鹉、雀、鹦鹉、金刚鹦鹉、长尾小鹦鹉或澳洲鹦鹉；爬行动物，例如蛇、蜥蜴、乌龟或海龟；鱼；甲壳类动物；和两栖动物，例如青蛙、蟾蜍和蝾螈。
[0162] C.施用
[0163] 所公开的组合物可以单独施用，或者可以与一种或更多种另外的组合物组合施用，所述一种或更多种另外的组合物包括但不限于饲料、另外的饲料补充剂、药物、疫苗、益生菌或其组合。当组合施用所公开的组合物时，组合物和另外的组合物可以基本上同时或以任何顺序依次施用。当依次施用时，可以施用所公开的组合物和任何另外的组合物，使得所公开的组合物的有效时间段和与所公开的组合物组合施用的所有另外的组合物的有效时间段重叠，所述有效时间段是动物从相应的组合物获得效果例如有益效果的时间段。
[0164] 抗微生物剂可以是抗生素、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂或其组合。抗生素可以是四环素、青霉素、头孢菌素、聚醚抗生素、糖肽、orthosomycin或其组合。抗生素可以选自例如但不限于：维吉尼亚霉素、杆菌肽MD、杆菌肽锌、泰乐菌素、林可霉素、黄霉素、巴姆霉素、土霉素、新土霉素、氟苯尼考、奥索利酸、地霉素、过氧化氢(Perox-35％)、溴硝醇(2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇， )、磺胺二甲嘧啶、奥美普林、磺胺嘧啶、甲氧苄啶或其组合。
在一些实施方案中，抗生素不是或不包含过氧化氢。在一些实施方案中，抗生素是维吉尼亚霉素、杆菌肽MD、杆菌肽锌、泰乐菌素、林可霉素、黄霉素、班贝霉素、土霉素、新土霉素、氟苯尼考、奥索利酸、地霉素、溴硝醇(2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇 磺胺二甲嘧啶、
奥美普林、磺胺嘧啶、甲氧苄啶，或其组合。
在一些实施方案中，抗生素不是或不包含过氧化氢。在一些实施方案中，抗生素是维吉尼亚霉素、杆菌肽MD、杆菌肽锌、泰乐菌素、林可霉素、黄霉素、班贝霉素、土霉素、新土霉素、氟苯尼考、奥索利酸、地霉素、溴硝醇(2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇 磺胺二甲嘧啶、
奥美普林、磺胺嘧啶、甲氧苄啶，或其组合。
[0165] 抗真菌剂可以选自例如：福尔马林、福尔马林-F、溴硝醇(2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇、 )或其组合。示例性抗寄生虫剂可选自抗球虫剂、硫酸铜、芬苯达唑、福尔马林、福尔马林-F、hyposalinity、hadaclean A、吡喹酮、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐或其组合。
[0166] 合适的抗球虫剂包括但不限于离子载体和化学抗球虫产品。离子载体可包括但不限于莫能菌素(Monensin)、沙利霉素(Salinomycin)、拉沙里菌素(Lasalocid)、甲基盐霉素(Narasin)、马杜霉素(Maduramisin)、、赛杜霉素(Semduramicin)或其组合。
[0167] 化学抗球虫产品可包括但不限于尼卡巴嗪、猛安(Maxiban)、地克珠利、托三嗪、罗非尼定、速丹(Stenorol)、氯吡多、地可喹酯、DOT(球痢灵)、安普罗利或其组合。
[0168] 合适的疫苗可以选自活球虫病疫苗，例如COCCIVAC(例如，包含堆形艾美球虫(Eimeria acervulina)、变位艾美球虫(Eimeria mivati)、巨型艾美球虫(Eimeria maxima)、和缓艾美球虫(Eimeria mitis)、禽艾美球虫(Eimeria tenella)、毒害艾美球虫(Eimeria necatrix)、早熟艾美球虫(Eimeria praecox)、布氏艾美球虫(Eimeria brunetti)、哈氏艾美球虫(Eimeria hagani)或它们的组合的活卵囊的组合物)、LivaCox(在1％w/v氯胺B水溶液中包含堆形艾美球虫、巨型艾美球虫和柔嫩艾美球虫的每个减毒系的300～500个活孢子卵囊的组合物)；ParaCox(包含源自堆形艾美球虫HP、布氏艾美球虫HP、巨型艾美球虫CP、巨型艾美球虫MFP、和缓艾美球虫HP、毒害艾美球虫HP、早熟艾美球虫HP、禽艾美球虫HP以及它们的组合的活孢子化卵囊的组合物)；Hatch Pack Cocci III(包含源自堆形艾美球虫、巨型艾美球虫、禽艾美球虫或它们的组合的卵囊的组合物)；INOVOCOX(包含源自堆形艾美球虫、巨型艾美球虫、禽艾美球虫的卵囊和氯化钠溶液的组合物)；IMMUCOX(包含源自堆形艾美球虫、巨型艾美球虫、毒害艾美球虫、禽艾美球虫以及它们的组合的活卵囊的组合物)、Advent或其组合。疫苗还可以包含诸如下述各项的艾美球虫(Eimeria)属的活卵囊：Eimeria aurati、Eimeria baueri、Eimeria lepidosirenis、Eimeria leucisci、Eimeria rutile、Eimeria carpelli、Eimeria subepithelialis、Eimeria funduli和/或Eimeria vanasi。疫苗还可以包含来自Epeimeria属的卵囊，Epeimeria是一种新的感染鱼类的球虫。
[0169] 其他合适的疫苗包括但不限于 2000， Vibrio、Vibrio、 ERMSalar、ALPHA 1ILA、ALPHA
JECT micro 7ILA、ALPHA Panga、ALPHA 1000、ALHPA 2000、ALPHA
3000、ALPHA 3-3、ALPHA 4000、ALPHA 4-1、ALPHA 5-
1、ALPHA 5-3、ALPHA 6-2、 micro1ISA、ALPHA
micro2、ALPHA micro4、 -IHN、 ERM口服剂、 ERM
TM
浸泡剂、 FNM注射剂、 IPN口服剂、 RELERA 、
弧菌口服剂、 弧菌巴斯德氏菌注射剂、
TM TM
Vibrio浸泡和注射剂、AQUAVAC-COL 浸泡剂、AQUAVAC-ESC 浸泡剂、Birnagen Forte 2、Ermogen、Forte Micro、Forte V II、Forte V1、Fry Vacc 1、Furogen Dip、ICTHIOVAC JG注射剂、 PD浸泡剂、Lipogen DUO、Lipogen Forte、Microvib、
CompactPD注射剂、 Minova4WD、 Minova6注射剂、 STREPSi浸
泡和注射剂、Premium Forte Plus、Premium Forte Plus ILA、Renogen、Vibrogen 2或其组合。
JECT micro 7ILA、ALPHA Panga、ALPHA 1000、ALHPA 2000、ALPHA
3000、ALPHA 3-3、ALPHA 4000、ALPHA 4-1、ALPHA 5-
1、ALPHA 5-3、ALPHA 6-2、 micro1ISA、ALPHA
micro2、ALPHA micro4、 -IHN、 ERM口服剂、 ERM
TM
浸泡剂、 FNM注射剂、 IPN口服剂、 RELERA 、
弧菌口服剂、 弧菌巴斯德氏菌注射剂、
TM TM
Vibrio浸泡和注射剂、AQUAVAC-COL 浸泡剂、AQUAVAC-ESC 浸泡剂、Birnagen Forte 2、Ermogen、Forte Micro、Forte V II、Forte V1、Fry Vacc 1、Furogen Dip、ICTHIOVAC JG注射剂、 PD浸泡剂、Lipogen DUO、Lipogen Forte、Microvib、
CompactPD注射剂、 Minova4WD、 Minova6注射剂、 STREPSi浸
泡和注射剂、Premium Forte Plus、Premium Forte Plus ILA、Renogen、Vibrogen 2或其组合。
[0170] 另外的饲料补充剂包括任何合适的饲料补充剂。如前所述，另外的饲料补充剂可包括丝兰、奎拉雅或其组合。在某些实施方案中，饲料补充剂包含莫哈韦沙漠丝兰(Yucca schidigera)和奎拉雅皂树(Quillaja saponaria)。益生菌可以是本领域普通技术人员已知的任何合适的益生菌。在一些实施方案中，益生菌是如前所述的芽孢杆菌属物种。并且在某些实施方案中，益生菌包含凝结芽孢杆菌。
[0171] 在一些实施方案中，所公开的组合物与饲料一起施用。可以将组合物与饲料例如在混合物中混合，以形成饲料组合物。所述饲料可包含如下各项中的一种或更多种：碳酸盐(包括金属碳酸盐例如碳酸钙)；硫酸盐，包括金属硫酸盐，例如但不限于硫酸铜、硫酸锌、硫酸钠和/或硫酸钾；铜物质，例如提供铜离子的铜物质，例如铜盐，包括但不限于硫酸铜、氟化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氧化铜、碳酸铜、或其组合；微量矿物质，例如但不限于氯化物、氟化物、碘化物、铬、铜、锌、铁、镁、锰、钼、磷、钾、钠、硫、硒或其组合；填充剂；微量示踪剂，例如涂有染料的铁颗粒；酵母；载剂；着色剂；味道增强剂；防腐剂；油；维生素；丝兰；奎拉雅；益生菌；大蒜素；蒜氨酸；蒜氨酸酶；藻类；多酚或包含多酚的植物物质；山梨酸或其盐；或其组合，如上文所述的那样。
[0172] 在一些实施方案中，每天向动物施用所述组合物，其时间间隔被认为或确定为有效实现期望的结果，例如有益结果。该组合物可以每天单剂量施用或全天分剂量施用。
[0173] 该量可以是每只动物每天大于0至500克，例如0.5克至250克、5克至200克、或每只动物每天10克至70克。或者，该组合可以以每千克动物体重每天大于0至1000mg或更多的量饲喂或施用，例如每千克体重大于0至500mg。在另一些实施方案中，所述组合按每重量的动物饲料饲喂或施用。该组合可以以每吨(2000磅)饲料大于0至150千克、例如每吨饲料0.1千克至100千克的量饲喂或施用。可替选地，所述组合可以以大于0至20克/千克饲料、例如大于0至10克饲料的量饲喂或施用。
[0174] 在一个实施方案中，当直接掺入饲料中时，颗粒状饲料补充剂组合物可以以0.1至100kg/吨(2000磅)饲料的量加入。在一些实施方案中，颗粒状饲料补充剂组合物的加入量为每吨0.1至50千克或每吨饲料0.1至20千克。在另一些实施方案中，将颗粒状饲料补充剂组合物以每吨饲料0.5kg至10kg的量添加至动物饲料中。在某些实施方案中，颗粒状饲料补充剂组合物可以按每吨饲料1至5kg的量加入饲料中。
[0175] 当表示为饲料干物质的百分比时，颗粒状饲料补充剂组合物可以以按重量计0.01％至2.5％、例如按重量计0.0125％至2％的量添加至动物饲料中。在一个实施方案中，将颗粒状饲料补充剂组合物以按重量计0.05％至1.5％、例如按重量计0.06％至1％的量添加至动物饲料中。在另一个实施方案中，颗粒状饲料补充剂组合物的添加量为饲料的按重量计0.1％至0.7％，例如饲料的按重量计0.125％至0.5％。
[0176] 可替选地，颗粒状饲料补充剂组合物可以作为补充剂直接饲喂给动物，其量为大于0.01克至20克/千克活体重/天，例如0.01克至10克/千克活体重/天、0.01克至1克/千克活体重/天、0.01克至0.5克/千克活体重/天、或0.02克至0.4克/千克活体重/天。在一些实施方案中，可以按每天每千克活体重0.05克至0.20克的量提供颗粒状饲料补充剂组合物以给许多哺乳动物一起使用。
[0177] 对于牛，颗粒状饲料补充剂组合物可以以每头每天10克至每头每天70克、例如每头每天45克至每头每天70克、或者每头每天50克至每头每天60克的范围提供。本领域普通技术人员将理解，饲喂给动物的颗粒状饲料补充剂组合物的量可以根据许多因素而变化，这些因素包括动物种属、动物的大小和向其中添加颗粒状饲料补充剂组合物的饲料的类型。
[0178] 通常，颗粒状饲料补充剂组合物每天以被认为或确定对获得有益结果有效的时间间隔施用于动物。颗粒状饲料补充剂组合物可以每天单剂量施用或在一天中以分剂量施用。在一些情况下，颗粒状饲料补充剂组合物的一种或更多种单独组分可以在第一时间施用于动物，并且其余组分可以在同一天的一个或多个后续时间单独施用或组合施用。
[0179] D.用于制造饲料补充剂的方法
[0180] A.背景
[0181] 生产包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的合适的颗粒状饲料补充剂的尝试已经进行了数年。已尝试了几种不同的方法，如下文更详细讨论的，但那些方法不能产生适合于替代粉末状组合物的颗粒。将粉末状组合物充分混合，使得任意两个样品具有基本相同的组成，并且动物在每次施用时接受基本上一致剂量的组合物组分。另外，粉末状组合物在混合后需要最少的(如果有的话)加工，例如干燥和造粒，这降低了操作费用。
[0182] 一种尝试是以与粉末成分混合方式类似的方式将颗粒成分混合在一起。然而，通过该方法制备的组合物包含具有不同粒径和密度的不同材料的颗粒。这可导致成分的分离，使得产品的单独称重可能无法为后续混合饲喂提供均匀的组合物。
[0183] 还尝试了湿活化压实。在该方法中，加入水以在将成分压实之前将成分结合在一起。然而，这导致需要干燥步骤，这大大增加了操作成本。
[0184] 另一种尝试使用水分活化团聚。该方法使用淀粉粘合剂并添加水分以将成分结合在一起。虽然颗粒被制造和销售，但添加淀粉粘合剂引起霉菌在产品上生长的问题，导致保质期缩短，以及针对动物和人两者的潜在健康问题。此外，添加粘合剂可能会导致不同国家的监管并发，因为它会改变配方。此外，颗粒存在分散问题。分散是组合物在与液体接触时例如在被动物摄取时恢复其原始粉末形式的能力。如实施例14中参考方法6所述，通过水分活化的团聚制成的组合物在与液体接触时缓慢分散。例如，在用水喷雾2分钟后，64重量％的通过水分活化团聚制成的组合物仍保留在500目(25微米)筛上。这与仅16重量％粉末状组合物相当，而通过干法压制方法制备的所公开的颗粒状组合物为13重量％。
[0185] 另外，水分活化团聚存在分离问题，因为该方法产生具有显著不同组成的颗粒。这也是低/高剪切混合方法的问题，这是另一个已被尝试的方法。例如，对于这两种方法，观察到更细的颗粒具有与较大颗粒和粉末产品不同的组成。不受特定理论的束缚，这可能是由于在压实过程中组合物的一些组分比其它组分更好地粘在一起的事实，导致某些颗粒与其它通常较小的颗粒相比富含那些特定组分。
[0186] 还尝试了干压实。该方法简单地将粉末压实在一起以形成团聚物，随后可将其研磨至期望的尺寸。不添加粘合剂或水分。最初，该方法不能很好地工作，因为粉末流动问题阻止了均匀地引入压实辊。相反，它只是通过辊而滚动，没有进入轧区(nip zone)。这可能部分是由于可能积聚在粉末颗粒上的电荷，导致其他颗粒和表面的排斥。通过引入诸如螺杆或螺旋钻的进给机构来解决该问题，该进给机构帮助去除夹带的空气并将粉末推入压实区域。螺杆或螺旋钻可以具有连续的螺距，或者螺距可以沿着螺杆或螺旋钻的长度朝向压实区域变化，例如增加，以使粉末脱气和/或在压实区域之前预压实材料。螺杆或螺旋钻还可以帮助防止不同的成分在进入压实区域之前滚动时分离，从而确保每个颗粒具有基本相同的组成。
[0187] 干压实方法产生的颗粒的弹性足以在运输或处理过程中基本上不会破碎和/或改变粉尘，而且在动物摄取时能够容易地分散，从而确保动物获得组合物的完全有益的效果。如本文所讨论的，与施用了粉末饲料补充剂的动物或未施用饲料补充剂的动物相比，在施用于动物后，通过干压法制备的颗粒状饲料补充剂为动物提供了增加的益处。增加的益处可以是对于特定时间段而言，例如从施用的前28天到施用的至少前42天；和/或可以是对一种或更多种生物标志物(例如IL10RB)的有益改变。在一些实施方案中，所述时间段是施用的前28天，并且在另一些实施方案中，所述时间段是施用的前42天。
[0189] B.制造方法
[0190] 制备颗粒状饲料补充剂的一般方法包括压实包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的组合物以形成团聚物，并研磨和筛分团聚物以产生具有期望的尺寸或尺寸范围的颗粒，其中每个颗粒包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖。在一些实施方案中，不向组合物的组分中加入粘合剂和/或水分以形成团聚物。图3提供了制备颗粒状饲料补充剂的一般方法的流程图。在图3中，用虚线箭头表示可选的预混合和再循环过程。这些额外的过程可以帮助实现最佳的最终产品粒径。图4提供了造粒设备的示意图。
[0191] 通常，组合物的组分在压实之前以其期望的相对量预混合。在预混合之前，组合物的组分可以来源和/或制备成基本相同的尺寸，例如粉末组分。不受特定理论的束缚，具有基本相同尺寸的组分可有助于预混合过程以形成组分的紧密混合物。这进而可以帮助所公开的造粒方法形成颗粒，每个颗粒包含基本上相同的相对量的组合物组分。预混合可以利用以分批或连续模式配置的任何合适的混合装置进行，所述混合装置例如为鼓式混合器、带式混合器或桨式混合器。预混合可以在现场进行，或者可以在单独的位置进行，并且可以采用合适的技术将预混合的组合物输送到压实机，例如带式输送机、斗式提升机、气动系统、螺旋钻或升降机。
[0192] 图4提供了适用于生产所公开的颗粒状饲料补充剂的造粒设备的示意图。参考图4，诸如成分的预混合的、未压实的混合物的组分被输送到接收容器12，如箭头14所示。可以采用任何合适的技术运输成分，所述合适的技术为例如带式输送机、斗式提升机和/或气动系统。接收容器可以是任何合适的接收容器，例如料斗或过滤器接收器。可替选地，可以采用合适的方法(未示出)将组分分别添加到接收容器12中并在其中混合。如箭头18所示，将成分从接收容器12输送到料斗16。如箭头22所示，可任选地将成分(例如利用桨式混合器和/或螺杆)与来自容器20的再循环材料混合。组合的成分和任选的再循环材料可通过合适的技术脱气和/或致密化，例如通过真空、一个或多个压实螺杆24或其组合。然后将材料输送到压实机26。压实螺杆24还可有助于向压实机26提供基本恒定的非压实混合物流，和/或有助于防止在压实之前成分分开。在一些实施方案中，使用双螺杆压实设备。并且在替代实施例中，可以采用重力进给将未压实的混合物引入压实机26。
[0193] 压实机26可以是适于将混合物压实成压实形式的任何压实机。合适的压实机包括但不限于辊压机、压片机或压块机。在某些实施方案中，压实机26是辊压机，通常包括两个或更多个辊28，当混合物在辊之间通过时将混合物压实成团聚物。团聚物的形状通常取决于压实机的类型和/或辊的形状。团聚物的形状可以是但不限于团块、带、片、薄片、棒、笔或其组合。在一些实施方案中，单个团聚物的比重为60lb/ft3至150lb/ft3或更高，例如75lb/3 3 3 3 3 3
ft至120lb/ft 、90lb/ft至115lb/ft、或95lb/ft 到110lb/ft。相比之下，起始粉末状组合物的堆积密度可以为大于0至60lb/ft3，例如15lb/ft3至55lb/ft3、20lb/ft3至40lb/ft3、或25lb/ft3至45lb/ft3，从而得到45lb/ft3的总堆积密度。
ft至120lb/ft 、90lb/ft至115lb/ft、或95lb/ft 到110lb/ft。相比之下，起始粉末状组合物的堆积密度可以为大于0至60lb/ft3，例如15lb/ft3至55lb/ft3、20lb/ft3至40lb/ft3、或25lb/ft3至45lb/ft3，从而得到45lb/ft3的总堆积密度。
[0194] 图5提供了压实机26的示意图，示出了在辊压机中的两个辊28之间的轧区50。参考图5，轧区50位于两个辊子28之间，在辊子之间的距离接近最小距离52。箭头54表示辊子28的相应旋转方向。在轧区50上方是滑动区56。滑动区56中的颗粒可以在辊28之间滚动而不被压实。然而，一旦它们下降到轧区50中，辊28的作用将颗粒压实在一起以形成组合物的团聚物。随着辊子28继续转动，压实的组合物移动通过轧区50并随着辊子侧面之间的距离相对于最小距离52增加而释放。
[0195] 在一些实施方案中，机械输送系统，例如图4中的压实螺钉24，搅拌未压实的颗粒以释放至少一部分截留的空气和/或对未压实的颗粒施加压力(由图5中的箭头60指示)，从而将颗粒从滑动区56推入轧区50。
[0196] 在轧区50中，未压实的颗粒被压实成团块，例如压块。团块的比密度至少部分地取决于间隙宽度，而间隙宽度进而由辊的速度(辊速)、未压实颗粒进入轧区50的速度(进给速度)和压力设定点(辊压)决定。可以调节间隙宽度和辊速以获得期望的密度。并且在一些实施方案中，同时调节进料速度和辊速以基本上保持选定的比例，从而基本上保持团聚物的密度。
[0197] 再次参考图4，团聚物从压实机26输送到研磨机30，如箭头32和34所示。输送可以通过任何合适的设备36例如输送带、斗式提升机或其组合进行。诸如团块或片材的团聚物例如通过旋转轴来破裂和/或破碎，然后进一步被研磨以形成颗粒。研磨机30可以是任何合适的研磨机30，例如冲击研磨机、磨碎机、剪切研磨机、压缩研磨机或其组合。研磨机30可以是锤式研磨机、粉碎机或流体能量研磨机、塔式研磨机、滚式研磨机、机械冲击研磨机、锥形研磨机、压缩破碎机研磨机例如颚式破碎机、回转破碎机或辊式破碎机或其组合。在一些实施方案中，使用3级辊磨机，其具有逐渐变得更紧密的间隙宽度，将粒径减小至期望的大小范围。
[0198] 然后在筛选设备38中筛分研磨的产品，以选择大小在期望的大小范围内的颗粒。通常，筛选装置38包括至少双筛，双筛基本上除去过大的颗粒和过小的颗粒两者。合适的筛选装置38包括平坦的振动筛分器，但是也可以使用其他类型的筛分系统，例如辊筛分、振动筛分、旋转筛分或空气分筛。在一些实施方案中，首先使经碾磨的产品通过大网筛或筛子，以除去大于该大小范围上限的颗粒。然后将颗粒暴露于小筛网或筛子，所述小筛网或筛子允许小于期望大小范围下限的颗粒通过。在另一些实施方案中，首先将碾磨的产品暴露于小网筛或筛子，以除去大小过小的颗粒。然后使其余颗粒通过较大的筛网或筛子，以除去过大的颗粒。在任一实施方案中，剩余的颗粒具有期望的大小范围。通常，筛选设备38产生组合物，其中约95％的颗粒，例如97％或99％的颗粒，具有期望大小范围内的大小。颗粒尺寸可根据ANSI/ASAE标准5319.4“通过筛分确定和表达饲料原料细度的方法”测量，该文献在此通过引入并入本文。如箭头40所示，将所选择的颗粒输送到产品容器(未示出)，例如料斗，以便包装用于运输和/或销售。如箭头42所示，大小过大的材料和大小过小的材料可以任选地被输送回容器20，以通过合适的技术再循环，所述合适的技术为例如传送带、斗式提升机、减压气动或其组合。这种循环可以最大限度地减少过程中的浪费并有助于降低成本。
或者，将大小过大的材料与细粒分开，通过研磨机，例如研磨机30，并返回筛网系统进行再加工。和/或可以在筛分装置(未示出)中将来自压实机26的团聚物与细粒分开，以减少筛分系统38上的细粒负荷。
或者，将大小过大的材料与细粒分开，通过研磨机，例如研磨机30，并返回筛网系统进行再加工。和/或可以在筛分装置(未示出)中将来自压实机26的团聚物与细粒分开，以减少筛分系统38上的细粒负荷。
[0199] VI.实施例
[0200] 提供以下实施例以说明制备所公开的颗粒状组合物的示例性方法，并说明给动物施用包含二氧化硅、葡聚糖、甘露聚糖和矿物粘土的组合的某些有益效果。本领域普通技术人员将理解，所公开的实施方案的范围不限于这些工作实施例所例示的特征。
[0201] 实施例1
[0202] 小规模颗粒试验
[0203] 引言
[0204] 通过使用辊压压实机来获得颗粒状饲料补充剂以产生团聚物，随后将团聚物研磨并按尺寸筛分。该工艺是从相继使用较大的辊式压实机、铣床和筛分机收集的结果开发的，以实现全面工艺，例如图4所示的示例性全尺寸设备。
[0205] 研究小规模试验
[0206] 进行了中试水平研究，其中将包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的粉末状组合物压实在团块中。粉末状组合物的堆积密度为40lb/ft3，每个团块的密度约为103lb/ft3。使用Komarek B220辊压机和水平“预压实”螺杆实现压实。压实的团块被“轻轻压碎”，例如避免使用高速、高剪切研磨机，以在筛选后达到按重量计42％的12×20美国标准筛目尺寸(1.7mm至0.841mm)。
[0207] 表1列出了重要的操作参数。
[0208] 表1. B220辊压机主要操作参数
[0209]
[0210] 方法开发
[0211] 为了实现干压实，需要施加足够的力来克服范德华力，特别是静电荷引起的排斥，从而迫使颗粒相互作用。这是在具有足够力的辊式压实机的轧区(图5)内实现的。该试验研究证明了轧制压实有效，但最初尚不清楚压实螺杆是否是实现恒定进给压力所必需的(图5)。在通过重力进料进行测试之后，得出结论，在轧区施加的力是重要的，但不足以压实组合物。该组合物仅保留太多空气以单独使用辊压。添加螺杆以实现更一致的进给压力，并使用表2中列出的参数获得团块。
[0212] 表2. 75 ton Komarek MS Briquetter的操作参数
[0213]
[0214] 温度的大幅升高可能是由于辊子接触造成的，因为在辊子宽度上辊子间隙是不均匀的。在高于4.5吨(2000磅)/团块的整体闭合力下，滑动面应力裂缝(stress fracture)是明显的，这表明过度压实和随后的“回弹”从轧区发出。
[0215] 使用不同的研磨和筛分机对用这台机器生产的团块进行了测试。表3示出通过用辊磨机研磨团块所产生的产品大小的分布。筛分分析在 振荡器上进行3分钟。
[0216] 表3. 研磨型团块的筛分分析
[0217]微米大小 Wt克 ％ ％小于
3,350 0 0.00％ 100.00％
2,360 0.1 0.10％ 99.90％
1,700 0.4 0.40％ 99.50％
1,180 12.3 12.30％ 87.20％
850 24.7 24.70％ 62.50％
600 16.2 16.20％ 46.30％
425 6.9 6.90％ 39.40％
300 5.5 5.50％ 33.90％
212 5.3 5.30％ 28.60％
150 5.6 5.60％ 23.00％
106 6.2 6.20％ 16.80％
75 3.6 3.60％ 13.20％
53 2.5 2.50％ 10.70％
37 10.7 10.70％ 0.00％
总计 100 100.0％
3,350 0 0.00％ 100.00％
2,360 0.1 0.10％ 99.90％
1,700 0.4 0.40％ 99.50％
1,180 12.3 12.30％ 87.20％
850 24.7 24.70％ 62.50％
600 16.2 16.20％ 46.30％
425 6.9 6.90％ 39.40％
300 5.5 5.50％ 33.90％
212 5.3 5.30％ 28.60％
150 5.6 5.60％ 23.00％
106 6.2 6.20％ 16.80％
75 3.6 3.60％ 13.20％
53 2.5 2.50％ 10.70％
37 10.7 10.70％ 0.00％
总计 100 100.0％
[0218] 使用这些结果，选择600微米至1,700微米的最终产品大小作为颗粒状组合物的目标。接下来，测试振动筛分器以确定是否可以以期望的完全生产速率进行筛选，例如30吨/小时的生产量，以70％的细粒(具有小于600微米的粒径)负载。所选择的筛分器的筛选数据如表4-7所示。任何不符合600至1,700微米大小要求的材料都被回收到压实机中进行压实和再次研磨。
[0219] 表4. 饲料样品的筛选数据
[0220]
[0221]
[0222] 表5. 压实饲料补充剂的筛选数据
[0223]开口(mm) 重量(g) 百分比 累计
1.700 2.1 0.5 0.5
1.400 13.4 3.5 4.0
1.180 77.8 20.3 24.4
1.000 78.0 20.4 44.7
0.850 67.1 17.5 62.3
0.710 63.2 16.5 78.8
0.600 43.0 11.2 90.0
0.500 31.9 8.3 98.4
0.425 4.8 1.3 99.6
0.355 0.6 0.2 99.8
0.250 0.3 0.1 99.8
0.150 0.1 0.0 99.9
0.5 0.1 100.0
382.8
1.700 2.1 0.5 0.5
1.400 13.4 3.5 4.0
1.180 77.8 20.3 24.4
1.000 78.0 20.4 44.7
0.850 67.1 17.5 62.3
0.710 63.2 16.5 78.8
0.600 43.0 11.2 90.0
0.500 31.9 8.3 98.4
0.425 4.8 1.3 99.6
0.355 0.6 0.2 99.8
0.250 0.3 0.1 99.8
0.150 0.1 0.0 99.9
0.5 0.1 100.0
382.8
[0224] 表6. 在通过Texas Shaker五次以评估耐久性之后的压实饲料补充剂的筛选数据。
[0225]
[0226]
[0228]
[0229] 压实机/压实螺杆放大
[0230] 为了获得具有60-70％再循环的成品的期望生产能力，需要比Komarek MS测试机更大的压实机。Bollinger 230A被确定具有足够的整体闭合力(表8)和通量(表9)。
[0231] 表8. 1800 PSI液压下的闭合力
[0232]
[0233] 表9. Bollinger 230A辊式压实机的通量
[0234]
[0235] 使用从小规模试验和模拟获得的数据(参见实施例2)，设计压实螺杆以控制进入轧区的入口压力。螺杆被设计成能够取代至少2169.33ft3/小时。通过脱气预期使密度加倍(通常在螺杆压实中)的螺杆需要取代该体积的两倍。
[0236] 实施例2
[0237] 引言
[0238] 通过使用辊压机可以获得颗粒产品以产生团聚物。通过实验验证了Johanson辊压模型可以预测应力分布和压实密度。具体地，使用从实施例1中描述的材料研究中收集的信息作为模型的输入，将Johanson模型应用于包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的组合物，以预测诸如压实密度、通量和间隙宽度的输出。使用该信息，随后在较大机器上生产组合物的团块。假设控制压实密度将产生具有以下易处理参数的压实颗粒：
[0239] ·大小分布
[0240] ·水中溶解度
[0241] ·硬度/脆性
[0242] 换句话说，压实密度可用于确定在下游单元操作中产生的颗粒的质量。密度可以通过调整辊压参数直接控制，而所关注的颗粒性质将取决于另外的加工步骤。密度、辊子间隙宽度和辊子速度决定了生产率。一旦基于上述颗粒特征选择了一定密度的团块，就调整辊子间隙宽度和辊速以使所关注的团块类型的输出最大化。
[0243] 辊子压实模型
[0244] 使用用于辊子压实的Johanson模型和实施例1中的操作参数，模拟得到团块，该团块的压实密度在实施例1中于B220辊压机上产生的团块的1％以内(表10和表11)。
[0245] 表10. B220辊压机的操作条件
[0246]
[0247] 表11. 来自实验和模拟压实机的压缩密度
[0248]
[0249] 相反，使用现场Komarek辊压机的操作参数(表12)进行试验研究，对宽液压范围的密度分布进行了模拟(图6)。
[0250] 表12. Komarek辊压机的操作参数
[0251]
[0252] 表13示出模拟的团块密度与2000PSI和1500PSI的标称压力下的实验结果的匹配程度。
[0253] 表13. 来自实验和模拟Komarek压实机的压实密度
[0254]
[0255] 结果表明，通过Bollinger/Lewis Mechanical生产的全尺寸生产辊压机可以扩大理论模型以有效控制团块质量，对表14中的操作条件进行了模拟并且发现是令人满意的，而对机器没有显著改造。在表15和表16中对模拟结果和实际密度实验数据进行了比较。
[0256] 表14. Bollinger Roll Press的操作参数
[0257]
[0258] 表15. 来自实验和模拟布林线压实机的压实密度
[0259]
[0260] 表16. 实验和模拟布林线压实机的间隙宽度
[0261]
[0262] 模拟表明，压实密度对模拟的750-3000psi范围下端的压力变化更为敏感(图6)。这种非线性是控制设计的重要考虑因素。为了进一步阐明对输入变化的动态响应，进行了考虑材料平衡的模拟。引入物料平衡(等式1和2)允许我们在辊子压实模型中包含时间依赖性。
[0263]
[0264] 或
[0265] 通过迭代求解微分等式，可以模拟压实过程的动态行为。请注意，每个可控变量(辊子速度、压力设定点和螺杆速度，进而影响进给速度)会影响间隙宽度，从而非线性地影响团块密度。因此，重要的是确定每个可控变量如何独立地影响间隙宽度和密度。所有模拟都使用标称值进行，以便轻松地显示阶跃变化的影响。
[0266] 图7至图9示出了压力的阶跃变化(图7)对团块密度(图8)和间隙宽度(图9)的影响。随着压力从2,000增加到4,000psi(图7中的线1)，随着间隙宽度减小(图9中的线1)，密度增加(图8中的线1)。图7至图9中的线2和线3分别示出了将压力从2,000psi增加到3,000psi、或将压力从2,000psi减小到低于1,500psi的影响。
[0267] 图10至图12示出了辊子速度(图10)的阶跃变化对密度(图11)和间隙宽度(图12)的影响。随着辊子速度增加(图10中的线1和2)，密度增加(图11中的线1和2)并且间隙宽度减小(图12中的线1和2)。观察到滚动速度降低的相反影响(图10至图12中的线3)。
[0268] 进料速度的阶跃变化如图13所示。并且对密度和间隙宽度的相关影响分别示于图14和图15中。密度随着进给速度的逐步增加而减小(图13和14中的线1和2)，而间隙宽度增加(图15中的线1和2)。对于进料速度的阶跃降低观察到相反的影响(图13至图15中的线3)。
[0269] 为了确定团块质量的控制方案，需要选择这三个参数中的两个以将自由度降低到零并确定控制问题。相应地，考虑到变化的幅度，辊压对团块密度的影响最大。所有这三个变量都影响了间隙宽度，但是进给速度对密度的影响比例明显低于其他两个变量。因此，选择进料速度和辊压作为目标变量。此外，保持进给速度与辊速的恒定的比率使得能够保持给定的密度和间隙宽度(图16至图19)。这极大地降低了前馈控制模拟的复杂性，并允许在不严重影响质量或通过反馈控制的情况下即时进行调整。应当注意，间隙宽度和密度图(分别为图18和图19)中的初始峰是由于ODE解算器中的初始推测略微偏离，如y轴的变化幅度所示。
[0270] 为了进一步降低计算复杂度，如果Johannson压实模型中的起轧角线性地(或接近线性地)与间隙宽度成比例，则可以近似求解非线性方程。图20示出这是所公开的组合物的情况，因此进一步简化了控制问题。
[0271] 讨论
[0272] 通过模拟和后续实验，控制了压实过程的团块质量和产量。控制这些参数可以有效控制下游产品质量，并有助于确定其他设备的设定点，所述其他设备为例如振动盘、筛分机、研磨机等。
[0273] 用于模拟的Matlab示例代码如下：
[0274]
[0275]
[0276]
[0277]
[0278]
[0279] 实施例3
[0280] 用绵羊进行实验，目的是确定包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的组合物在免疫抑制动物中增加嗜中性粒细胞L-选择蛋白(先天免疫系统的标志物)的表达的能力。将动物(每组六只)分成两组：对照组和实验组。对照组接受高能量配给，包括随意提供的切碎干草、每头每天一磅玉米粉以及每头每天一磅烘焙小麦粉，持续28天。在此期间，他们还每天接受两次地塞米松(一种免疫抑制药物)注射。实验组接受每天摄入组合物(每头每天5克)，持续28天，并接受与对照相同的饮食和地塞米松注射方案。该实验组的组合物是65.8重量％的矿物粘土、0.20重量％的内切葡聚糖水解酶、9.0重量％的葡聚糖和葡甘露聚糖以及25重量％的煅烧硅藻土。在研究结束时，回收血样并使用Percoll梯度离心纯化嗜中性粒细胞。使用蛋白质印迹技术和对L-选择蛋白具有特异性的抗体评估嗜中性粒细胞中L-选择蛋白表达的量。
[0281] 如图21所示，在上图中，未接受该组合物的动物具有低的和可变的L-选择蛋白表达。如图21所示，在下图中，接受了该组合物的动物表现出L-选择蛋白表达的一致增加。上图表示六只对照免疫抑制动物。下图表示在其饮食中接受该组合物的六只实验性免疫抑制动物。
[0282] 实施例4
[0283] 在该研究中，当在颗粒饮食中提供实施例3的实验组合物时，检查对绵羊先天免疫系统的刺激。基础日粮由如下各项构成：21.55％的大麦、10.0％的双低菜粕、5％的酒糟、40％的玉米粉、1.50％的石灰石、0.01％的硫酸锰、0.01％的维生素E、4.0％的糖蜜、0.25％的mono-cal、0.25％的氯化钾、0.60％的氯化钠、0.03％的亚硒酸钠、15.79％的研磨小麦、
0.01％的硫酸锌、0.75％的硫酸铵和0.25％的硫酸钴。当将实验组合物添加到该饮食中时，其以0.6％包含其中以代替研磨小麦的那部分。将28只绵羊分成四个处理组，每个处理组由如下各项组成：对照组；接受粉末形式的实验组合物的组；接受颗粒形式的实验组合物的组，其中在160°F的温度下形成颗粒；和接受颗粒形式的实验组合物的组，其中在180°F下形成颗粒。通过每日注射地塞米松所有动物都被免疫抑制。为了形成颗粒形式，将水分加入到实验组合物中，并将所得混合物压缩并加热以形成粒料。通常，通过这种方法制备的粒料具有差的分散特性，这与实施例14中的方法6相似。
0.01％的硫酸锌、0.75％的硫酸铵和0.25％的硫酸钴。当将实验组合物添加到该饮食中时，其以0.6％包含其中以代替研磨小麦的那部分。将28只绵羊分成四个处理组，每个处理组由如下各项组成：对照组；接受粉末形式的实验组合物的组；接受颗粒形式的实验组合物的组，其中在160°F的温度下形成颗粒；和接受颗粒形式的实验组合物的组，其中在180°F下形成颗粒。通过每日注射地塞米松所有动物都被免疫抑制。为了形成颗粒形式，将水分加入到实验组合物中，并将所得混合物压缩并加热以形成粒料。通常，通过这种方法制备的粒料具有差的分散特性，这与实施例14中的方法6相似。
[0284] 使用与实施例3相同的方法进行该研究，不同之处在于组合物以通过在高温下形成粒料制备的粒料的形式来施用。进行该研究的基本原理是确定组合物的加热(如颗粒形成所需)是否会使组合物增强先天免疫的能力失活。如图22所示，未接受该组合物的绵羊(对照)在嗜中性粒细胞中表达非常低水平的L-选择蛋白。即使以颗粒化(加热)形式提供实验组合物仍显著增加嗜中性粒细胞L-选择蛋白的表达。
[0285] 在图22中，最上面的组表示在被饲喂了没有该组合物的对照饮食的免疫抑制动物中嗜中性粒细胞L-选择蛋白的表达。第二组(粉末)代表接受了如实施例3(实验组)中的未经加热的自由混合形式的实验组合物的免疫抑制动物中的L-选择蛋白表达。第3组和第4组表示接受了颗粒形式的实验组合物免疫抑制动物中的嗜中性粒细胞L-选择蛋白表达。在制造饲料期间，通过加热至160°F形成第3组中使用的粒料，通过加热至180°F形成第4组中使用的粒料。
[0286] 实施例5
[0287] 用大鼠进行实验以研究该组合物是否具有在非反刍动物模型中增强先天免疫的能力。在该研究中，将大鼠分配到两种处理中的一种：对照组(未添加补充剂的饮食)和实验组，其中将实施例3的组合物以饲料的1％干重添加到饮食中。在该实验中，向大鼠饲喂含有或不含有实验组合物的大鼠商业食物(commercial ground rat chow)。在该研究中未使用采用地塞米松注射方案的免疫抑制。14天后，通过心脏穿刺从麻醉的大鼠中取血样。使用Percoll梯度离心从血液样品中分离中性粒细胞，并使用 分离总RNA。
[0288] 然后通过定量逆转录酶聚合酶链反应(QRT-PCR)使用专门开发用于测定大鼠L-选择蛋白的引物测定编码中性粒细胞RNA样品中大鼠L-选择蛋白的信使RNA(mRNA)的浓度。通过将L-选择蛋白mRNA显示为β-肌动蛋白mRNA的比例来将L-选择蛋白mRNA的量标准化，β-肌动蛋白mRNA在所有细胞中以相当恒定的水平表达。如图23所示，与实施例3和实施例4中的结果一致，该组合物使L-选择蛋白mRNA的表达增加大于6倍(P<0.05)。
[0289] 该研究表明，实施例3和实施例4中通过蛋白质印迹显示的L-选择蛋白的表达增加可能是由编码该蛋白质的mRNA的增加引起的。这意味着该组合物改变了编码L-选择蛋白的基因的转录速率。
[0290] 实施例6
[0291] 嗜中性粒细胞－先天免疫系统的细胞能够通过白细胞介素-1β(IL-1β)的分泌通过获得性免疫系统发出信号，从而上调抗体的产生。为了研究组合物诱导嗜中性粒细胞增加IL-1β合成的能力，对取自与实施例3中所述的相同绵羊的嗜中性粒细胞中IL-1β的浓度进行了测定。为了完成该研究，采用了Western印迹和IL-1β特异性抗体。
[0292] 如图24所示，未接受每日提供该组合物的动物含有几乎检测不到的水平的IL-1β；然而，向动物提供该组合物引起IL-1β表达的显著增加(P<0.05)。在图24中，上图表示六只对照饲喂的免疫抑制动物。下图表示六只接受了该组合物的饲喂了实验组合物的免疫抑制动物。使用蛋白质印迹分析和IL-1β特异性抗体对IL-1β的浓度进行了测定。
[0293] 这些数据表明，该组合物不仅增加了先天免疫的标志物(例如，L-选择蛋白；实施例3、4和5)，而且还增加了上调适应性免疫系统的关键信号分子(即，IL-1β)的表达。
[0294] 实施例7
[0295] 该实验的目的是确定在将组合物饲喂给围产期奶牛后在嗜中性粒细胞中哪些基因差异表达。在该研究中，对组合物增加嗜中性粒细胞中IL-1β表达的机制进行了检查。围产期奶牛是很好的模型，因为怀孕的压力会引起免疫抑制，使奶牛特别容易受到感染。
[0296] 在这个实验中，8只围产期奶牛被分配到不含实验组合物的对照饮食，8只奶牛被分配到其饮食中接受了该组合物的实施方案的实验组(每头每天56克)。向动物饲喂所述饮食约28天直至分娩。在分娩后12-15小时，通过颈静脉穿刺回收500ml血液样品，并通过大规模Percoll梯度离心制备嗜中性粒细胞。
[0297] 使用 方法从嗜中性粒细胞中分离RNA，然后使用逆转录酶逆转录成cDNA。在逆转录期间，使用不同颜色的基于核苷酸的染料(Cy3和Cy5)，使得从两种不同处理(对照和实验)组合成的互补DNA(cDNA)掺入不同的颜色。然后将来自实验组和对照组的cDNA样品应用于BoTL-5微阵列载玻片。该微阵列制备于密歇根州立大学动物功能基因组学中心，并在载玻片上含有1500个基因(每个一式三份排列)。然后使得从实验组和对照组样品产生的cDNA竞争结合阵列上的1500个基因，然后通过比较阵列上每个点上的Cy3和Cy5信号的相对丰度来评估基因的相对表达。然后对数据进行统计学分析以鉴定差异表达的那些基因(那些基因，其中P<0.05)。
[0298] 结果表明，从实验组获得的奶牛嗜中性粒细胞中有20个以上的基因差异表达(P<0.05)。白细胞介素转换酶(ICE)是一种这样的上调基因。使用QRT-PCR和奶牛ICE序列特异性引物证实了这一点。ICE是无活性的原IL-1β转化为活性的分泌型IL-1β的限速酶。因此，该组合物可通过其增加嗜中性粒细胞ICE活性表达并因此增加IL-1β分泌的能力来上调适应性免疫(即，例如增加抗体滴度)。
[0299] 实施例8
[0300] 针对DIM、经产情况和产乳量，对关于商业乳制品的总共60头奶牛进行均衡，并分配给2个处理组中的1个：产犊后饲喂(1)该组合物的一个实施方案，包含15％至40％的二氧化硅、50％至81％的矿物粘土、1.0％至5.0％的β-葡聚糖、0.05％至3.0％β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶和1％至8.0％的甘露聚糖(EX，30头奶牛)或饲喂(2)对照(CON，30头奶牛)饮食，持续52天。在泌乳52天时，从两组(6EX和6CON)中随机选择(n＝12)头奶牛，并将其置于环境控制模块中21天。该组合用糖蜜作为载体包被(top-dressed)2×/天，并且CON奶牛接受糖蜜载体2×/天。两者都混合到TMR的前三分之一中。在研究的环境室阶段，饲喂了该组合(EX)的奶牛在热应激(HS)期间具有比CON更高的摄食量(46.8kg相对于42.9kg，P<0.0001)并且在热中性(TN)期间没有差异。使用68或更高的温度-湿度指数(THI)阈值来实现HS。在HS而非TN期间，与CON相比，饲喂该组合物保持了数值1kg的乳品产量优势(30.3kg相对于31.4kg，P＝0.26)。饲喂了该组合物的奶牛具有较低的乳脂(％)(4.2％相对于3.8％，P＝
0.02)和乳蛋白(％)(P＝0.04)。处理之间的3.5％FCM没有差异。与对照奶牛相比，耗水量较低(在经组合物处理的奶牛中为12.4升/天，P<0.01)。经处理的奶牛在1400小时和1700小时的呼吸率较低(呼吸速率为低4.7和8.4/分钟，P＝0.05，<0.001)，在经过处理的奶牛中直肠温度也较低(比CON低0.15摄氏度和0.25摄氏度，P＝0.05，<0.001)。饲喂该组合物降低了泌乳奶牛对热应激的生理反应。
0.02)和乳蛋白(％)(P＝0.04)。处理之间的3.5％FCM没有差异。与对照奶牛相比，耗水量较低(在经组合物处理的奶牛中为12.4升/天，P<0.01)。经处理的奶牛在1400小时和1700小时的呼吸率较低(呼吸速率为低4.7和8.4/分钟，P＝0.05，<0.001)，在经过处理的奶牛中直肠温度也较低(比CON低0.15摄氏度和0.25摄氏度，P＝0.05，<0.001)。饲喂该组合物降低了泌乳奶牛对热应激的生理反应。
[0301] 实施例9
[0302] 针对DIM、经产情况和产乳量，对关于商业乳制品的总共30头奶牛进行均衡，并分配给2个处理组中的1个：产犊后饲喂(1)该组合物(EX，15头奶牛)或饲喂(2)对照(CON，15头奶牛)饮食，持续90天。在泌乳90天时，从两组(6EX和6CON)中随机选择(n＝12)头奶牛，并将其置于环境控制模块中21天。该组合用糖蜜作为载体包被(top-dressed)2×/天。CON奶牛接受糖蜜载体2×/天。两者都混合到TMR的前三分之一中。在研究的环境室阶段，饲喂了该组合(EX)的奶牛在热应激(HS)期间具有比CON更高的摄食量(46.8kg相对于42.9kg，P<0.0001)并且在热中性(TN)期间没有差异。使用68或更高的温度-湿度指数(THI)阈值来实现HS。在HS而非TN期间，与CON相比，饲喂该组合物保持了数值1kg的乳品产量优势(30.3kg相对于31.4kg，P＝0.26)。饲喂了该组合物的奶牛具有较低的乳脂(％)(4.2％相对于
3.8％，P＝0.02)和乳蛋白(％)(P＝0.04)。处理之间的3.5％FCM没有差异。与对照奶牛相比，耗水量较低(在经组合物处理的奶牛中为12.4升/天，P<0.01)。经处理的奶牛在1400小时和1700小时的呼吸率较低(呼吸速率为低4.7和8.4/分钟，P＝0.05，<0.001)，在经过处理的奶牛中直肠温度也较低(比CON低0.15摄氏度和0.25摄氏度，P＝0.05，<0.001)。饲喂该组合物降低了泌乳奶牛对热应激的生理反应。
3.8％，P＝0.02)和乳蛋白(％)(P＝0.04)。处理之间的3.5％FCM没有差异。与对照奶牛相比，耗水量较低(在经组合物处理的奶牛中为12.4升/天，P<0.01)。经处理的奶牛在1400小时和1700小时的呼吸率较低(呼吸速率为低4.7和8.4/分钟，P＝0.05，<0.001)，在经过处理的奶牛中直肠温度也较低(比CON低0.15摄氏度和0.25摄氏度，P＝0.05，<0.001)。饲喂该组合物降低了泌乳奶牛对热应激的生理反应。
[0303] 实验设计：该研究包括两个阶段；1)商业乳品，和2)受控环境室。在商业乳品阶段期间，通过DIM、产乳量和经产情况(91±5.9DIM、36.2±2.5kg/天和3.1±1.4)对多产泌乳荷斯坦奶牛(n＝30)进行平衡。将奶牛分配给两组中的一组。对照组接受基础TMR，无补充剂。治疗组饲喂基础饮食加56克/头/天的组合物(EX)，该组合物混合到TMR中。测量每日产乳量。乳品阶段持续45天。使用乳制品部分来满足制造商建议的45天饲喂EX以发挥功能。
[0304] 在乳制品部分完成后，将12头奶牛(6头来自对照组和6头来自处理组)饲养在环境受控室中。奶牛在乳制品部分的相同处理组中继续ARC部分。
[0305] ARC部分持续21天。对奶牛实施了7天的TN条件、10天的HS和4天的恢复(TN)。每天测量摄食量、产乳量和乳成分。记录直肠温度和呼吸速率3×/天(600、1400和1800小时)。在ARC阶段期间，在第7天(TN)、第8天(HS)、第10天(HS)、第17天(HS)和第18天(TN)采集血样。
[0306] 使用PROC MIXED程序(9.3版，SAS Institute，Cary，NC)进行统计学分析。奶牛是实验单位(ARC部分)。数据以最小二乘方式表示，其中显著性以P值≤0.05表示。(见下表17)。
[0307] 向受热胁迫的奶牛饲喂所公开的组合物保持在热应激期间的摄食量。在组合物处理中，乳产量具有数值(1kg)的优势，但没有显著差异。在热应激期间，经处理动物的呼吸率和直肠温度较低。治疗时SCC也有所下降。在补充了组合物的奶牛中，在2000小时的8天(热应激的第一天)血清皮质醇水平较低(P＝0.03)。
[0308] 表17
[0309]
[0310] 实施例10
[0311] 将36只雄性CD大鼠(约225克)随机分配到6个治疗组以进行喂养试验。动物随意饲喂以下六种饮食中的一种，持续28天：
[0312] A.控制饮食(Teklad 8604粉末状饮食)。
[0313] B.补充有酵母细胞壁制剂的饮食(包括β-葡聚糖和葡甘露聚糖)。
[0314] C.补充有硅藻土和β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶的饮食。
[0315] D.补充有组合物B、硅藻土和β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶的酵母细胞壁制剂的饮食。
[0316] E.补充有组合物B、硅藻土、β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶和矿物粘土的酵母细胞壁制剂的饮食。
[0317] F.补充有0.5％w/w市售补充剂的饮食，包含9重量％的 酵母细胞壁材料(β-葡聚糖和甘露聚糖的来源)、25重量％的硅藻土、0.02重量％的木霉提取物(β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶的来源)、65.98重量％的AB20TM膨润土和B族维生素的混合物。
[0318] 在组合物B至E中，选择用于补充饮食的酵母细胞壁提取物、硅藻土、β-1,3(4)-葡聚糖水解酶和矿物粘土的量以反映如果饮食补充组合物F中所记载的商业添加剂时将添加的量。
[0319] 在第28天，用氯胺酮和甲苯噻嗪的混合物麻醉大鼠，并通过心脏穿刺取血样(6至10mL)。通过Percoll梯度离心从血液样品中分离出嗜中性粒细胞。使用 方法从所有动物的一部分嗜中性粒细胞中分离RNA。然后将其用于量化L-选择蛋白、白细胞介素-8受体(IL-8R)和β-肌动蛋白mRNA的浓度。来自所有动物的另一部分嗜中性粒细胞用于吞噬作用(细胞杀伤试验)。在该测定中，将从大鼠分离的嗜中性粒细胞与金黄色葡萄球菌以30：1的金黄色葡萄球菌细菌与嗜中性粒细胞的比例组合。使嗜中性粒细胞与细菌“反应”3小时，然后用分光光度法评估金黄色葡萄球菌的存活力。
[0320] 该研究发现，与组合物A(对照饮食)相比，组合物B(酵母细胞壁制剂)和组合物C(硅藻土和β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶)对任意三种受试先天免疫标志物中的任意一种都没有显著影响(图25-27)。
[0321] 虽然组合物B和组合物C都不会对中性粒细胞吞噬金黄色葡萄球菌的能力产生显著影响，但组合物D(其代表组合物B和C的组合)意外地将吞噬作用提高了20％，这是显著的(图25)。此外，与对照(组合物A)相比，添加矿物粘土(组合物E)导致IL-8R标志物的显著提高(图26)。与组合物D相比，组合物E还引起金黄色葡萄球菌生存力的进一步显著降低(图25)。发现组合物F(市售补充剂)具有在先天免疫中调节三种测量标志物的能力，并且基本上模拟了用组合物E获得的结果，表明市售补充剂中包含的B族维生素不显著影响这些先天免疫标志物的调节(图25至图27)。
[0322] 实施例11
[0323] 进行研究以鉴定由循环免疫细胞表达的基因，所述循环免疫细胞受包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的组合物的商业实施方案的调节。将大鼠(每组n＝6)随机分配到组合物和对照组。在组合物组中，组合物在饮食中以0.5％补充。从全血中纯化总RNA，并使用Rat Innate和适应性免疫应答RT2Profiler聚合酶链反应(PCR)阵列(SABiosciences，Qiagen)分析基因表达。阵列上总共有84个靶基因。在组合物补充的第7天、第14天、第22天和第28天分析循环免疫细胞的基因表达。在整个时间点补充组合物后，
67种基因的表达发生了变化。表18列出了组合物补充后具有改变的基因表达的基因，并且包括指示基因表达的刺激(+)或抑制(-)的信息。
67种基因的表达发生了变化。表18列出了组合物补充后具有改变的基因表达的基因，并且包括指示基因表达的刺激(+)或抑制(-)的信息。
[0324] 表18. 具有改变的表达的基因列表
[0325]
[0326]
[0327] 关于该组合物的其他主题可见于美国专利No.7,939,066、美国专利No.8,142,798、美国专利No.8,236,303、美国专利No.8,431,133、美国专利No.8,568,715、美国临时申请No.61/856,544和美国临时申请No.No.61/859,689，这些专利分别通过引用整体并入本文。
[0328] 实施例12-15
[0329] 通过不同方法制备颗粒状产品并相互比较，并与粉末状组合物相比较。关于实施例12-15：
[0330] 方法1生产粉末状组合物，通过提供粉末组分并用桨式混合器将其混合以形成组合物来制备；
[0331] 方法2生产颗粒成分的混合物，通过提供颗粒成分并用桨式混合器将其混合在一起而不压缩来制备；
[0332] 方法3是使用辊压压实机的干式压实方法，并且不向组合物中添加任何粘合剂或水分，例如水；
[0333] 方法4是水分活化的压实方法，包括向组合物中加入1.5重量％的水并使用辊式压实机压实。
[0334] 方法5是使用高强度混合器的低/高剪切混合工艺；
[0335] 方法6是水分活化的团聚方法，包括向组合物中加入30重量％的水以辅助结合；
[0336] 方法7是使用高强度混合器并且包括添加15重量％的木质素的低/高剪切混合方法；和
[0337] 方法8是不添加粘合剂或水的干法压实工艺，但还包括将大小过小和大小过大的颗粒再循环回到混合和压实步骤中，以使浪费最小化。
[0338] 实施例12
[0339] 使用 筛振器评估样品，以确定它们的粉尘和筛分曲线。样品在Ro- 中5分钟后获得的结果示于图28的表中和图29和30的图中。
[0340] 通过该方法制备的样品的筛分曲线示于图29中。目的是最小化+12目(大于1.7毫米)和-100目(小于0.15mm)的级分。可接受的筛分曲线是具有接近期望的最大值和最小值之间的正态分布的曲线的曲线，例如方法3。如图29所示，方法6和7导致样品具有太多的粗颗粒，而方法1、2、5和7产生具有太多细颗粒的样品。
[0341] 粉尘定义为-100目量的材料，即通过100目(0.15mm)筛网的材料。如所预期的，粉末样品包含大量粉尘大小的材料(图30)。出乎意料的是，方法5和7－低/高剪切方法也生产了具有大量-100目颗粒的样品(图30)。然而，方法3、4、6和8制备的样品都具有可接受的含尘量。
[0342] 实施例13
[0343] 测定松散填充样品和搅拌(例如通过拍击、摇动或搅拌)以释放一些截留空气的样品的密度，并通过不同方法计算许多样品的堆积密度差异。目的是具有最高的松散堆积密度和最小的堆积密度差异。图31提供了各种样品的体积密度和体积密度差异的表。图32和图33分别提供了对松散密度和压实密度进行比较的图表。图34提供了表示体积密度差异的图表。正如所预期的，通过方法1制备的粉末样品具有最大的堆积密度差异。通过方法3和6制备的样品具有最低的堆积密度差异，但通过方法4和8制备的样品也是可接受的。
[0344] 实施例14
[0345] 图35提供了数据表，说明通过不同方法制备的样品的耐久性和分散特性。通过损耗试验对耐久性进行了测量。首先将样品在40目(0.42mm)筛上进行剥皮，并将+40目的级分用于损耗试验。+40目的级分是未通过40目筛的部分。然后将+40目的级分与5个5/8英寸的滚珠轴承一起放在Ro- 振动筛中的50目(0.3mm)筛网上。旋转5分钟后，评估保留在50目筛网上的组合物的量。目的是在50目筛网上留下最大量。图36提供了结果。
[0346] 但是，需要将损耗试验的结果与分散试验的结果结合考虑。为了测试分散，将样品置于-500目筛上并用水喷射喷雾2、5和10分钟。测量未通过筛的量并报告为原始重量的百分比。500目筛具有约0.025mm(25微米)的开口。该试验评估了每种组合物在与水分接触时分散成非常小的颗粒的能力，例如当被动物摄入时。目的是通过方法2-8制备的颗粒产品的柱比通过方法1制备的粉末样品的柱小。图37至图39提供的图说明分别进行2分钟、5分钟和10分钟的分散测试的结果。
[0347] 如图36至图39所示，虽然方法5生产了非常耐用的产品，但它在与水接触时不能很好地分散。并且通过方法2、4和6制备的样品不具有可接受的耐久性或分散特性。然而，通过方法3和8(干压实方法)制备的样品在耐久性(图36)和分散性(图37至图39)之间提供了可接受的折衷。
[0348] 实施例15
[0349] 通过确定利用不同方法制备的样品的变异系数(C.V.)来评估分离。C.V.是不同颗粒之间组成变化的量度，例如每个样品中不同大小的颗粒。图40至图42提供通过方法1至8制备的样品的矿物C.V.的数据(图41)和常规成分C.V.(图42)，其分别说明样品中不同尺寸颗粒之间的矿物质和蛋白质含量的变化。目的是具有尽可能低的C.V.值。该数值越低，样品中成分的混合物越均匀。如图40所示，通过方法1制备的粉末状组合物具有15％的矿物质C.V.和56％的常规成分C.V.。通过方法2制备的颗粒成分的混合物的为粉末状组合物的C.V.值的约两倍，表明该混合物中的组分存在很大程度的分离。相比之下，通过方法3a、3b和8的干法压实方法生产的样品的矿物C.V.值为10％或更小(图41)，常规成分C.V.值为20％或更小(图42)。可以看出，通过方法6生产的样品具有非常低的C.V.值。然而，如此前在实施例14中所讨论的，通过该方法制备的样品不具有可接受的耐久性或分散特性(图36至图39)。
[0350] 在回顾所有比较数据后，明显的是方法3和8的干法压实方法生产的颗粒具有可接受的耐久性，同时仍具有可接受的分散性，并且具有期望的堆积密度差、含尘量、筛分曲线和变异系数。
[0351] 实施例16
[0352] 在动物饲料中加入颗粒状组合物和粉末状组合物后的免疫系统调节。
[0353] 目的：评估在提供了两种不同的饲料补充剂绵羊中的免疫系统应答。
[0354] 引言
[0355] 该项目的重点是研究在动物饮食中加入包含二氧化硅、矿物粘土、葡聚糖和甘露聚糖的饲料补充剂后反刍动物物种中的免疫系统应答。将动物分成三组：1.对照；2.粉末状组合物；和3.颗粒状组合物。每天将饲料补充剂直接添加到动物饲料中用于补充剂组，并且不向对照组添加补充剂。每天向每只动物的饲料中加入相同量(每只动物6盎司)。使用Calan Gate系统饲喂动物，该系统允许动物只从其指定的饲养箱中进食。Calan Gate饲喂系统确保动物食用其指定的补充剂，而且不会发生交叉饲喂。
[0356] 该项目进行了42天。每周对动物进行称重并在第0、14、28、35和42天收集血液。每天针对每只动物收集饲料摄取量。血液被用作循环免疫细胞总RNA的来源。使用总RNA作为模板进行基因表达分析，以确定补充是否改变已知调节循环免疫细胞功能的基因的表达。分析CXCR2(也称为IL8RB)和IL10RB的表达以评估免疫细胞功能。将管家基因β-肌动蛋白(BACTIN)用作参考基因，以提供参考点从而确定免疫系统相关基因CXCR2和IL10RB的表达变化。已知当将粉末状组合物作为补充剂包含在动物饲料中时，与对照相比，CXCR2的表达增加。
[0357] 方法
[0358] I.动物
[0359] 获得十六只约六月龄的减去毛发的多塞特母羊。将绵羊随机分配到围栏中，每支围栏中有四只绵羊，总共有四只围栏。使用小反刍动物Calangates(American Calan，NH USA)作为饲养系统，并且为这些绵羊提供总计9天的适应期。将绵羊随机分配到围栏中进行处理，并且所有处理均在每个围栏中进行。
[0360] II.饮食
[0361] 饮食处理剂包括阴性对照(对照，n＝6)、粉末状组合物(T1)和颗粒状组合物(T2)。所有饮食处理剂均在饲料中每天施用，并且向绵羊提供指定的补充剂(C-0g补充剂/头/天、T1-6g补充剂/头/天、T2-6g补充剂/头/天，天)。由草干草和苜蓿组成的基础饮食随意提供以允许摄入分析。
[0362] III.样品采集和RNA纯化
[0363] 用21号针从静脉内颈静脉穿刺收集血液到Tempus RNA血液管(目录号4342792，Thermo Fisher Scientific，Valencia，CA USA)。将管剧烈摇动15秒并在-20℃储存直至纯化。按照Tempus Spin RNA试剂盒(目录号4380204，Thermo Fisher Scientific)纯化RNA。测定样品浓度并通过260nm处的吸光度和260nm：280nm的吸光度比率评估RNA质量。
[0365] 使用 引物/探针组(Thermo Fisher Scientific)评估提供足够RNA的样品的白细胞介素-8受体(CXCR2；IL8Rβ)、白细胞介素10受体β(IL10RB)和β-肌动蛋白(BACTIN)。使用100ng总RNA并一式两份进行每个样品的定量实时逆转录酶PCR(qRT-PCR)。
向每个平板加入用于每个引物组的阴性对照和用于板对板校正的阳性对照。对所有样品进行使用一步qPCR的样品扩增。从分析中除去未扩增的样品。使用没有饮食效果的BACTIN参考基因计算倍数变化。
向每个平板加入用于每个引物组的阴性对照和用于板对板校正的阳性对照。对所有样品进行使用一步qPCR的样品扩增。从分析中除去未扩增的样品。使用没有饮食效果的BACTIN参考基因计算倍数变化。
[0366] V.统计分析
[0367] 参考基因分析
[0368] 使用GraphPad Prism 6.03的ROUT 0.2％程序来分析原始Ct值的极端值，然后使用D'Agostino&Pearson综合正态检验来检查正态。使用GraphPad Prism 6.03的普通One-WAY ANOVA程序分析正态分布的数据集。
[0369] 离群分析
[0370] 使用GraphPad Prism 6.03的ROUT 0.2％程序测试靶基因倍数变化(IL10RB和CXCR2)的极端值。从最终数据集中删除极端值。
[0371] 结果
[0372] 如在图43中可以看到的那样，CXCR2的表达在所有组中是相似的，直到第35天，在饲喂了粉末状组合物和颗粒状组合物的动物中表达更高。与对照相比，饲喂了粉末状组合物和颗粒状组合物的动物中CXCR2的更高表达在补充的第42天继续(p<0.01)。如引言中所述，预期了在饲喂了粉末状组合物的动物中CXCR2在循环免疫细胞中的更高表达。在饲喂了颗粒状组合物的动物中循环免疫细胞中CXCR2的更高表达遵循与粉末状组合物相似的模式。CXCR2是二聚化IL8受体复合物的一部分，其是IL8激活中性粒细胞功能所必需的。
[0373] 如在图44中可以看到的那样，在该项目的第0天，在所有组中，IL10RB的表达是相似的。在第14天，在所有动物中IL10RB的表达相似，然而，在第28天，在饲喂了颗粒状组合物的动物中，IL10RB在循环免疫细胞中的表达高于(p<0.07)来自饲喂了对照和粉末补充剂的动物的样品。在第35天和第42天，所有组的动物中IL10RB的表达相似。这意味着在补充的前28天期间，与粉末状组合物相比，颗粒状组合物提供对免疫系统细胞应答的独特调节。
IL10RB是一种蛋白质，它是受体复合物的一部分，在IL10与复合物结合后介导细胞信号传导。IL10是一种抗炎性细胞因子，与其他免疫调节例如增强B细胞存活和抗体产生有关。这些数据表明补充颗粒状组合物可激活抗炎机制和免疫细胞调节。
IL10RB是一种蛋白质，它是受体复合物的一部分，在IL10与复合物结合后介导细胞信号传导。IL10是一种抗炎性细胞因子，与其他免疫调节例如增强B细胞存活和抗体产生有关。这些数据表明补充颗粒状组合物可激活抗炎机制和免疫细胞调节。
[0374] 在该项目期间每天测量所有动物的干物质摄入量(DMI)。组之间的DMI没有差异(图45)。随着动物的成长，DMI随着时间的推移而增加。
[0375] 结论
[0376] 该项目的目的是确定包含两种饲料补充剂－粉末状组合物和颗粒状组合物是否会调节基因在循环免疫细胞中的表达。对由循环免疫细胞表达的两种基因CXCR2和IL10RB的表达进行了评估。与对照相比，动物摄入粉末状组合物和颗粒状组合物导致在补充35和42天后CXCR2的更高表达。相比之下，与粉末状组合物饮食和对照饮食相比，在动物饮食中包含颗粒状组合物导致在补充28天时IL10RB在循环免疫细胞中的更高表达。组间干物质摄入量没有差异，表明摄入量增加不影响免疫细胞功能。
[0377] 实施例17
[0378] 基于DIM、经产情况和产乳量选择关于商业乳品的奶牛，并将这些奶牛分配给每组约15至约20头奶牛的2个处理组中的1个。每个处理组的奶牛数量根据DIM、经产情况和产乳量进行平衡。向上述处理组饲喂(1)颗粒状组合物的一个实施方案，其包含15％至40％的二氧化硅、50％至81％的矿物粘土、1.0％至5.0％的β-葡聚糖、0.05％至3.0％的β-1,3(4)-内切葡聚糖水解酶和1％至8.0％甘露聚糖(EX)，或(2)对照(CON)饮食。试验通常进行至少90天。颗粒状组合物的施用可以在干燥期开始并持续至少90天，一旦泌乳开始，测量乳产量至少30至45天。颗粒状组合物包被2×/天，并混合到TMR的顶部三分之一中。据预测，在施用该组合物期间，EX组中的奶牛将具有比CON奶牛更高的产乳量。
[0379] 实施例18
[0380] 引言
[0381] 该项目的重点是调查在动物饮食中添加饲料补充剂后奶牛的免疫系统应答。将动物分成三组：1)对照；2)粉末状组合物和；3)颗粒状组合物。每天将饲料补充剂直接添加到动物饲料中用于补充剂组，并且不向对照组添加补充剂。每天向每只动物的饲料中加入相同量(每只动物56g)。使用Calan Gate系统饲喂动物，该系统允许动物只从其指定的饲养箱中进食。Calan gate饲喂系统确保动物食用其指定的补充剂，并且不会发生交叉饲喂。
[0382] 该项目进行了63天。每周对动物进行称重，并在第0、7、14、21、28、42、63天收集血液。每只动物每天收集饲料。血液用作循环免疫细胞总RNA的来源。使用总RNA作为模板进行基因表达分析，以确定补充是否改变已知调节循环免疫细胞功能的基因的表达。分析IL10RB的表达以评估免疫细胞功能。
[0383] 方法
[0384] 动物
[0385] 获得十六只约六月龄的荷斯坦母牛。将这些母牛随机分配到围栏中，每支围栏中有8只母牛，总共有两只围栏。使用Calan gates(American Calan，NH USA)作为饲养系统，并且为这些母牛提供总计14天的适应期。将这些母牛随机分配到围栏中进行处理，并且所有处理均在每个围栏中进行。
[0386] 饮食
[0387] 饮食处理剂包括阴性对照(对照)、粉末状组合物(T1)和所公开的颗粒状组合物(T2)。所有饮食处理剂每天在饲料中施用，并且向母牛提供指定的补充剂(C-0g补充剂/头/天，T1-56g补充剂/头/天，T2-56g补充剂/头/天，每天)。由干草、苜蓿、玉米片、豆粕和矿物质包组成的基础饮食随意提供以允许摄入分析。
[0388] 样品采集和RNA纯化
[0389] 用21号针从静脉内颈静脉穿刺收集血液到Tempus RNA血液管(目录号4342792，Thermo Fisher Scientific，Valencia，CA USA)。将管剧烈摇动15秒并在-20℃储存直至纯化。按照Tempus Spin RNA试剂盒(目录号4380204，Thermo Fisher Scientific)纯化RNA。测定样品浓度并通过260nm处的吸光度和260nm：280nm的吸光度比率评估RNA质量。
[0390] qRT-PCR和数据处理
[0391] 使用 引物/探针组(Thermo Fisher Scientific)评估提供足够RNA的样品的白细胞介素10受体β(IL10RB)。使用100ng总RNA并一式两份进行每个样品的定量实时逆转录酶PCR(qRT-PCR)。向每个平板加入所用的每个引物组的阴性对照和用于板对板校正的阳性对照。对所有样品进行使用一步qPCR的样品扩增。从分析中除去未扩增的样品。产生的放大器总ng基于标准曲线分析。从pUC载体切下IL10RB扩增区并稀释，使得每个qPCR板产生的DNA的ng的六点标准曲线用于确定每个样品中的扩增引物的量。将对照样品用作比较治疗组、T1和T2的基线，并且在从基线标准化后呈现数据。
[0392] 统计分析
[0393] 参考基因分析
[0394] 使用GraphPad Prism 6.03的ROUT 0.2％程序分析原始Ct值的极端值，然后使用D'Agostino&Pearson综合正态检验检查正态。使用GraphPad Prism 6.03的普通One-WAY ANOVA程序分析正态分布的数据集。
[0395] 离群分析
[0396] 使用GraphPad Prism 6.03的ROUT 0.2％程序测试IL10RB的靶基因倍数变化的极端值。从最终数据集中删除极端值。
[0397] 结果
[0398] 如在图46中可以看到的那样，在项目的第0天，在所有组中，IL10RB的表达是相似的。在第7天、第14天、第21天和第28天，在所有动物中，IL10RB的表达相似，然而，在第42天，在饲喂了颗粒状组合物的动物中，IL10RB在循环免疫细胞中的表达高于(p<0.1)来自饲喂了粉末补充剂的动物的样品。这表明，与母牛补充了42天的粉末状组合物相比，颗粒状组合物提供了对免疫系统细胞应答的独特调节。IL10RB是一种蛋白质，它是受体复合物的一部分，在IL10与复合物结合后介导细胞信号传导。IL10是一种抗炎性细胞因子，与其他免疫调节例如增强B细胞存活和抗体产生有关。这些数据表明，补充颗粒状组合物可激活抗炎机制和免疫细胞调节。然而，到第63天，饲喂粉末状组合物的组中IL10RB的表达与饲喂颗粒状组合物的组中IL10RB表达水平基本相同(图47)。这些结果表明，与饲喂粉末状组合物的奶牛中IL20RB表达水平相比，所提供的颗粒状组合物的施用在42天时增加了IL10RB的表达。
[0399] 在该项目期间每天测量所有动物的干物质摄入量(DMI)。组间DMI没有差异。
[0400] 结论
[0401] 该实施例的目的是确定包含两种饲料补充剂－粉末状组合物和颗粒状组合物是否会调节基因在母牛循环免疫细胞中的表达。对该表达和IL10RB进行了评估。与粉末状组合物饮食相比，在饲喂42天时动物饮食中饲喂颗粒状组合物导致IL10RB在循环免疫细胞中更高的表达。组间干物质摄入量没有差异，表明摄入量增加不影响免疫细胞功能。
[0402] 鉴于可以应用所公开发明的原理的许多可能的实施方案，应当认识到，所示实施方案只是本发明的优选示例，不应被视为限制本发明的范围。相反，本发明的范围由所附权利要求限定。因此，我们要求落入这些权利要求的范围和精神内的全部内容都受本发明保护。
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