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作为TLR活性调节剂的化合物和组合物

阅读：844发布：2022-02-04

专利汇可以提供作为TLR活性调节剂的化合物和组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一类新的化合物、包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物来 治疗 或 预防 与包括TLR7和TLR8在内的Toll样受体有关的 疾病 或病症的方法。在一个方面，所述化合物可用作增强 疫苗 功效的佐剂(式I)，其中：X3是N；X4是N或CR3；X5是-CR4＝CR5。，下面是作为TLR活性调节剂的化合物和组合物专利的具体信息内容。

1.式(I-A)的化合物，或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：
其中：
X3为N；
X4为N或CR3，
X5为-CR4＝CR5-；
R1和R2为H；
R3为H；
R4 和 R5 各 自 独 立 地 选 自：H、 卤 素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、-N(R11R12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-SR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1-C6 烷 基、C1-C6杂 烷 基、C1-C6卤 代 烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R4和R5的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8；
或者，当R3和R4、或者R4和R5、或者R5和R6存在于相邻的环原子上时，其可以任选地连接在一起从而形成5-6元环，其中所述5-6元环任选地被R7取代；
每一个L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基各自任选地被1-4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2；
R7选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C8杂环烷基，其中R7的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个R13基团取代，并且每一个R13独立地选自卤素、-CN、-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)
8 8 9 8 9 8 9
R、-LC(O)NROH、-LNRC(O)R、-LNRC(O)OR、-LS(O)2N(R)2、-OLS(O)2N(R
9 9 8 9 9 8 8
)2、-LNRS(O)2R、-LC(O)NRLN(R)2、-LP(O)(OR)2、-LOP(O)(OR)2、-LP(O)
10 10
(OR )2和-OLP(O)(OR )2；
8 10
每一个R 独立地选自H、-CH(R )2、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷
8
基和C1-C6卤代烷氧基，其中R 的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自-CN、
11 11 11 11 11 9 11 9
R 、-OR 、-SR 、-C(O)R 、-OC(O)R 、-C(O)N(R)2、-C(O)OR 、-NRC(O)
11 9 10 11 12 9 9 10 11 12
R 、-NR R 、-NR R 、-N(R )2、-OR 、-OR 、-C(O)NR R 、-C(O)
11 11 11 11 12 11 11 11
NR OH、-S(O)2R 、-S(O)R 、-S(O)2NR R 、-NR S(O)2R 、-P(O)(OR )2
11
和-OP(O)(OR )2；
9 8 8 10
每 一 个 R 独 立 地 选 自 H、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)R 、-C(O)
10 10 9
OR 、-S(O)2R 、-C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C3-C6环烷基，或每一个R 独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基与它们所连接的N一起形成C3-C8杂环烷基，其中C3-C8
9
杂环烷基环任选地含有其他的选自N、O和S的杂原子，并且其中R 的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所
11 11 11 11 11
述的取代基独立地选自-CN、R 、-OR 、-SR 、-C(O)R 、-OC(O)R 、-C(O)
11 11 12 11 12 11 11 11 11
OR 、-NR R 、-C(O)NR R 、-C(O)NR OH、-S(O)2R 、-S(O)R 、-S(O)2NR R
12 11 11 11 11
、-NR S(O)2R 、-P(O)(OR )2和-OP(O)(OR )2；
10
每一个R 独立地选自芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂坏烷基和杂芳基，其中芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代，
8 8 9 9 9 9
所 述 的 取 代 基 选 自 卤 素、-R、-OR、-LR、-LOR、-N(R)2、-NRC(O)
8 9 8 8 8 9
R、-NRCO2R、-CO2R、-C(O)R 和-C(O)N(R)2；
11 12
R 和R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳
11 12
基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R 和R 的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取
8 8 8 8
代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、R、-OR、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)
8 9 8 8 8 8 9
OR、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-C(O)N(R)2、C3-C8杂环烷基、-S(O)
8 9 9 8
2R、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
11 12
或者，R 和R 各自独立地为C1-C6烷基并且其与它们所连接的N原子一起形成任选地被取代的C3-C8杂环烷基环，该C3-C8杂环烷基环任选地含有其他的选自N、O和S的杂原子；
A
环A为芳基或杂芳基，其中环A的芳基和杂芳基任选地被1-3个R 基团取A 8 7 7 8 10 10 8
代，其中每一个R 独立地选自-R、-R、-OR、-OR、-R 、-OR 、-SR、-N
9 9 8 9 8 9 9 9
O2、-CN、-N(R )2、-NRC(O)R、-NRC(S)R 、-NRC(O)N(R)2、-NR C(S)
9 9 8 9 9 8 9 9 9 9 9 8
N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)R、-NRNRC(O)N(R)2、-NRNRCO2R、-C(O)
8 8 8 8 8 8
C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-CO2R、-(CH2)nCO2R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)
9 9 9 8 8 8 8 8
N(R)2、-C(S)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R
8 8 9 8 9 9 9 8
、-S(O)2R、-S(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-P(O)
8 8 10 10 8 8
(OR )2、OP(O)(OR )2、-P(O)(OR )2、-OP(O)(OR )2、-N(OR )R 、-CH ＝
8 9 8 A
CHCO2R、-C(＝NH)-N(R)2和-(CH2)nNHC(O)R ；或环A上的2个相邻的R 取代基形成5-6元环，该环含有最多2个作为环原子的杂原子；
在每一种情况下，n独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
每一个m独立地选自1、2、3、4、5和6，和
t为1、2、3、4、5、6、7或8。
2.权利要求1的化合物，其中：
4 5
R 和R 中的一者为H；
4 5 7 7 11 12 11
且R 和R 中的另一者选自卤素、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)N(R R )、-N(R R
12 9 9 8 10 8 10 7 7
)、-N(R)2、-NHN(R)2、-LR、-LR 、-OLR、-OLR 、-SR、-(CH2)nOR、-(CH2)
7
nR、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷
4 5
氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R 和R的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3
7 8 8
个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、-R、-OR、-C(O)R、-OC(O)
8 8 9 8 8 10
R、-C(O)OR、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-OP(O)(OR)2、-P(O)(OR )2、-OP(O)
10 9 8 9 9 8
(OR )2、-C(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2和-NRS(O)2R。
3.权利要求1-2的任意一项的化合物，其中环A为苯基、萘基、芴基、茚基、A A
薁基或蒽基，其中的每一个任选地被1-3个R 基团取代，其中每一个R 独立地选
8 7 7 8 10 10 8 9 9
自-R、-R、-OR、-OR、-R 、-OR 、-SR、-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)
8 9 8 9 9 9 9 9 8 9 9
R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)
8 9 9 9 9 9 8 8
R 、-NR NR C(O)N(R )2、-NR NR CO2R 、-C(O)C(O)R 、-C(O)CH2C(O)
8 8 8 8 8 9
R 、-CO2R 、-(CH2)nCO2R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)N(R )2、-C(S)
9 9 8 8 8 8 8 8
N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R、-S(O)2R、-S
8 9 8 9 9 9 8 8
(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-P(O)(OR)2、-OP(O)
8 10 10 8 8 8
(OR)2、-P(O)(OR )2、-OP(O)(OR )2、-N(OR)R、-CH ＝ CHCO2R、-C( ＝
9 8
NH)-N(R)2和-(CH2)nNHC(O)R。
4.权利要求3的化合物，其中环A为苯基或萘基。
5.权利要求1-2的任意一项的化合物，其中环A为苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂 基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、吲哚啉-2-酮、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异 唑基、异噻唑基、1，8-萘啶基、 唑基、氧杂吲哚基、 二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三A A
唑基或四唑基，其中的每一个任选地被1-3个R 基团取代，其中每一个R 独立地选
8 7 7 8 10 10 8 9 9
自-R、-R、-OR、-OR、-R 、-OR 、-SR、-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)
8 9 8 9 9 9 9 9 8 9 9
R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)
8 9 9 9 9 9 8 8
R 、-NR NR C(O)N(R )2、-NR NR CO2R 、-C(O)C(O)R 、-C(O)CH2C(O)
8 8 8 8 8 9
R 、-CO2R 、-(CH2)nCO2R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)N(R )2、-C(S)
9 9 8 8 8 8 8 8
N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R、-S(O)2R、-S
8 9 8 9 9 9 8 8
(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-P(O)(OR)2、-OP(O)
8 10 10 8 8 8
(OR)2、-P(O)(OR )2、-OP(O)(OR )2、-N(OR)R、-CH ＝ CHCO2R、-C( ＝
9 8
NH)-N(R)2和-(CH2)nNHC(O)R。
6.权利要求5的化合物，其中环A为吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基。
7.权利要求1-3的任意一项的化合物，其中化合物具有式(X-A)的结构：
8.权利要求7的化合物，其中化合物具有式(XI)的结构：
9.权利要求1-8的任意一项的化合物，其中化合物具有式(XII)或式(XIII)的结构：
10.权利要求1-9的任意一项的化合物，其中，
4 5 7 7 11 12 11 1
R 和R 独立地选自H、卤素、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)N(R R )、-N(R R
2 9 9 8 10 8 10 7 7
)、-N(R)2、-NHN(R)2、-LR、-LR 、-OLR、-OLR 、-SR、-(CH2)nR、-(CH2)
7
nOR、-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基和C1-C6烷氧基，其中
4 5
R 和R 的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基和C1-C6烷氧基各自
7 8
任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、-R、-OR、-C(O)
8 8 8 9 8 8
R、-OC(O)R、-C(O)OR 、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-OP(O)(OR )2、-P(O)
10 10 9 8 9 8
(OR )2、-OP(O)(OR )2、-C(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2和-NHS(O)2R。
11.权利要求1-10的任意一项的化合物，其中，
4 5 7 7 11 12 11 12
R 和R 独立地选自H、卤素、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)N(R R )、-N(R R
9 9 8 10 8 10 7 7
)、-N(R)2、-NHN(R)2、-LR、-LR 、-OLR、-OLR 、-SR、-(CH2)nOR、-(CH2)
7
nR、-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基和C1-C6烷氧基，其中-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基和C1-C6烷氧基各自任选地
7
被R 取代。
12.权利要求1-11的任意一项的化合物，其中化合物具有式(XIV)的结构：
13.权利要求1-12的任意一项的化合物，其中，
7 7
R 选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R
13
的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个R
13 9 9 9 10 10
基团取代并且每一个R 独立地选自卤素、-CN、-LR、-LOR、-OLR、-LR 、-LOR
10 8 8 8 8 10 8 8
、-OLR 、-LR、-LOR、-OLR、-LSR、-LSR 、-LC(O)R、-OLC(O)R、-LC(O)
8 10 8 9 11 9 8 9 9
OR、-LC(O)R 、-LOC(O)OR、-LC(O)NRR 、-LC(O)NRR、-LN(R)2、-LNR
8 9 10 9 8 8 8 9
R、-LNRR 、-LC(O)N(R)2、-LS(O)2R、-LS(O)R、-LC(O)NROH、-LNRC(O)
8 9 8 9 9 9 8
R、-LNRC(O)OR、-LS(O)2N(R)2、-OLS(O)2N(R)2、-LNRS(O)2R、-LC(O)
9 9 8 8 10 10
NRLN(R)2、-LP(O)(OR)2、-LOP(O)(OR)2、-LP(O)(OR )2和-OLP(O)(OR )2。
14.权利要求1-13的任意一项的化合物，其中，
7
R 选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中C1-C6
13
烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个R 基团取代
13 8 9 8 8
并且每一个R 独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、-LR、LR、-LOR 和-OLR。
15.权利要求1-14的任意一项的化合物，其中化合物具有式(XV)或式(XVI)的结构：
16.权利要求1-15的任意一项的化合物，其中，
R13选自-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR
8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2。
17.权利要求1-16的任意一项的化合物，其中，
R10为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基选自卤素、-R8、-OR8、-LR9、-LOR9和-N(R9)2。
18.权利要求1-17的任意一项的化合物，其中，
R10为任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、-R8、-OR8和-N(R9)2。
19.权利要求1-18的任意一项的化合物，其中，
每一个RA独立地选自-R7、-OR7、-R8、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-CH ＝ CHCO2R8、(CH2)nCO2R8、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2。
20.权利要求1-19的任意一项的化合物，其中，
R8选自H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
21.权利要求1的化合物，其选自：
2-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(3-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-甲酸甲酯；
(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-基)甲醇；
苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；
2-(2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(3-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-甲酸乙酯；
8-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
3-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(2-(萘-2-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸；
3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸；
2-(3-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；
2-(4-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-丁基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(2，4，5-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2，5-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-异丙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-庚基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-异丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(烯丙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(3-苯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(庚-4-基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(4-甲基戊-3-烯基氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-环己基乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-异丙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(3，3-二甲基丁氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-(2-环丙基乙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-(2-环丙基乙基)-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-甲基-9-对甲苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
8-甲基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)乙酸甲酯；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)乙酸；
6-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)己-1-醇；
7-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)庚酸；
11-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)十一烷-1-醇；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸；
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙酸；
6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己酸；
8-甲基-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(己氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-苯乙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(4-甲基戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(3-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；
2-(3，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(3，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(3，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(2-硝基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(氨基甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2
N，8-二甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-苯基乙醇；
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇；
2-(联苯-2-基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(2，6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸；
5-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；
6-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)吡啶-3-醇；
8-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸；
(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯；
(E)-8-(2-环丙基乙烯基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(E)-8-(2-环丙基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-(2-环丙基乙基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；
(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；
3-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；
2-(2-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-乙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-乙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-叔丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(3，5-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-羟基苯甲脒；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈；
8-甲基-2-(4-(1-吗啉代乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-氨基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)胍；
8-甲基-2-(4-(1-(苯乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f]1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙腈；
2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基)哌啶-4-醇；
2-(4-(氨基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-((乙基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
1-(1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-甲酸；
8-甲基-2-(4-(1-(苯基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；
8-甲基-2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚；
2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙醇；
3-甲基-9-苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；
8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；
1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)丙-2-醇；
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙腈；
N-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙酰胺；
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇；
2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇；
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯；
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；
2-(4-(氨基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯；
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙-1，
3-二醇；
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸；
5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯；
8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇；
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸；
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇；
8-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；
8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸；
3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯；
3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；
3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-1-醇；
5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醇；
5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；
1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙醇；
1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙酮；
8-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-(甲氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；
苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；
8-(氨基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
3-氟-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；
3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；
3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；
8-异丁基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-(2-环丙基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(5-氨基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-(2-环丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(5-氨基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；
(5-氨基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；
(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；
N-(2-乙酰氨基乙基)-4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，
3-二甲基苯甲酰胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；
2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(联苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-((1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(异戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸丙基酯；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯；
2-(4-(环戊基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(环丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；
8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙基酯；
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸；
2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；
2-(2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸乙基酯；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸；
2-(4-(异戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸己基酯；
2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；
3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯；
3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯；
二甲基氨基磺酸4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯；
(5-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；
2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；
1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟；
8-甲基-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)乙醇；
8-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)乙醇；
1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙醇；
8-甲基-2-(4-( 唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙腈；
(2R)-2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙-1-醇；
8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
((2S)-1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)甲醇；
1 2
N-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N，
2
N-二甲基乙-1，2-二胺；
3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙酸；
8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2 1
N-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N，
1
N-二甲基丙-1，2-二胺；
8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
1 2
N-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N，
2
N-二乙基乙-1，2-二胺；
2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-甲酸；
4-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)苯酚；
1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-醇；和
2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
22.式(XVI)化合物，或其药学上可接受的盐：
4 A 13
其中每一个R、R 和R 独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH
3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-4OH、-O(CH2)2-4-OH、-O(CH2)2-4-(PO3H2)、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4-CH(CH3)2、被1-3个选自-OH、-CH3、环丙基、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4(PO3H2)、-COOH、COOCH3和-COOCH2CH3的取代基取代的C2-C6烷基。
4
23.权利要求22的化合物，其中R 为H。
13
24.权利要求22或权利要求23的化合物，其具有1-3个R 基团。
A
25.权利要求22-24的任意一项的化合物，其中R 为H或-CH3。
13 13
26.权利要求22-25的任意一项的化合物，其具有2个R 基团，所述的R 基团选 自 -CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-4OH、-O(CH2)2-4-OH、-O(CH2)2-4-(PO3H2)、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4-CH(CH3)2、具有1-3个选自-OH、-CH3、环丙基、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4(PO3H2)、-COOH、COOCH3和-COOCH2CH3的取代基的C2-C6烷基。
27.权利要求22的化合物，选自：
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；
2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺，和
2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
28.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-27的任意一项的化合物和药学上可接受的载体。
29.用于治疗涉及调节TLR受体的疾病或病症的药物，其中该药物包含治疗有效量的权利要求1-27的任意一项的化合物。
30.权利要求29的药物，其中TLR受体为TLR7。
31.权利要求29的药物，其中TLR受体为TLR8。
32.权利要求29的药物，其中化合物为TLR激动剂。
33.权利要求30的药物，其中化合物为TLR7激动剂。
34.权利要求31的药物，其中化合物为TLR8激动剂。
35.权利要求1-27的任意一项的化合物用于制备治疗涉及调节TLR受体的患者的疾病或病症的药物的用途。
36.调节TLR的方法，其包括向对其有需要的系统或个体给予治疗有效量的权利要求
1-27的任意一项的化合物、或者其药学上可接受的盐或药物组合物，从而调节TLR。
37.治疗涉及调节TLR受体的疾病或病症的方法，其包括向需要该治疗的系统或个体给予有效量的权利要求1-27的任意一项的化合物、或者其药学上可接受的盐或药物组合物，从而治疗该疾病或病症。
38.权利要求36或权利要求37的方法，其中TLR为TLR7。
39.权利要求36或权利要求37的方法，其中TLR为TLR8。
40.权利要求36或权利要求37的方法，其中化合物为TLR激动剂。
41.权利要求36或权利要求37的方法，其中化合物为TLR7激动剂。
42.权利要求36或权利要求37的方法，其中化合物为TLR8激动剂。
43.权利要求36-42的方法，其包括向细胞或组织系统或者向人或动物个体给予该化合物。
44.权利要求37的方法，其中疾病或病症为传染病、炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤病或自身免疫性疾病。
45.权利要求44的方法，其中疾病或病症为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV或狼疮。
46.治疗细胞增殖性病症的方法，其包含向需要该治疗的系统或个体给予有效量的权利要求1-27的任意一项的化合物、或者其药学上可接受的盐或药物组合物；其中细胞增殖性病症是淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤，或乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫或胃肠道的肿瘤。
47.药物组合物，其包含权利要求1-27的任意一项的化合物、抗原和药学上可接受的载体，其中该药物组合物是致免疫组合物和该化合物是免疫增强剂。
48.权利要求47的药物组合物，其中药物组合物还包含另外的免疫调节剂。
49.权利要求47的药物组合物，其中另外的免疫调节剂是选自含矿物质的成分、油乳剂、皂苷制剂、病毒体、病毒样颗粒、细菌衍生物、微生物衍生物、人免疫调节剂、生物粘附剂、粘膜粘附剂、微粒、脂质体、聚氧乙烯醚制剂、聚氧乙烯酯制剂、聚膦腈、胞壁酰肽或咪唑并喹啉酮化合物的佐剂。
50.权利要求49的药物组合物，其中佐剂是油乳剂。
51.权利要求47-50的任意一项的药物组合物，其中化合物所存在的量足以在给药时产生免疫刺激作用。
52.增强致免疫组合物的效果的方法，其包括向致免疫组合物中加入有效量的根据权利要求1-27的任意一项的化合物。
53.致免疫组合物，其包含权利要求22-27的任意一项的化合物和抗原，其中化合物的量足以在接受组合物给药的个体内有效增强对抗原的免疫应答。
54.权利要求53的致免疫组合物，其中抗原是细菌抗原。
55.权利要求54的致免疫组合物，其中细菌抗原是脑膜炎奈瑟氏球菌的菌株的抗原。
56.权利要求53的致免疫组合物，其中抗原是病毒抗原或真菌抗原。
57.权利要求53的致免疫组合物，其还包含另外的佐剂。
58.权利要求53-57的致免疫组合物，其中抗原是多肽。
59.权利要求58的致免疫组合物，其中多肽具有与选自SEQ ID NO：1-6的序列至少
85％的同一性。

说明书全文

作为TLR活性调节剂的化合物和组合物

[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2008年3月3日提交的美国临时专利申请序号61/033,139和2009年1月29日提交的美国临时专利申请序号61/148,336的优先权利益。 优先权申请的内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。
[0003] 政府支持的声明
[0004] 本发明是在由国防部授予的DTRA基金号HDTRA1-07-9-0001下部分地受政府支持完成的。 在本发明中，政府享有某些权利。

技术领域

[0005] 本发明涉及Toll样受体(TLR)的调节剂和使用这些化合物的方法。

背景技术

[0006] 借助模式识别受体(PRR)的帮助，可通过先天免疫系统实现特定种类的病原体的早期检测。 被检测的病原体包括病毒、细菌、原生动物和真菌，并且每一个都组成性地表达一系列被称为病原相关的分子模式(PAMP)的种类特异性的突变抗性分子。 这些分子标记物可以由蛋白质、碳水化合物、脂类、核酸或其组合组成，并且其可以位于内部或外部。 PAMP的实例包括细菌的碳水化合物(脂多糖或LPS、甘露糖)、核酸(细菌或病毒的DNA或RNA)、肽聚糖和脂磷壁酸(来自革兰氏阳性菌)、N-甲酰甲硫氨酸、脂蛋白和真菌葡聚糖。
[0007] 模式识别受体已经发展成利用3种PAMP特性。 第一，组成型表达允许宿主检测出在任何生命周期阶段的病原体。 第二，PAMP是种类特异性的，这使宿主辨别出不同病原体从而确定其应答。 第三，突变抗性使宿主识别任何特定株系的病原体。
[0008] 模式识别受体不仅仅涉及通过其PAMP识别病原体。 一旦结合，模式识别受体趋向于聚集，募集其他胞内和胞外的蛋白质到复合体内，并引发最终影响转录的信号级联放大。 此外，模式识别受体涉及响应于病原体检测的补体激活、聚沉、吞噬、炎症和凋亡功能。
[0009] 模式识别受体(PRR)可以被分为胞吞PRR或信号PRR。 信号PRR包括一大族的膜结合Toll样受体(TLR)和胞质NOD-样受体，而胞吞PRR通过吞噬细胞促进对微生物的附着、吞食和破坏，但不传递胞内信号，在所有吞噬细胞上都发现了胞吞PRR，其介导凋亡细胞的清除。此外，胞吞PRR识别碳水化合物，并且包括巨噬细胞的甘露糖受体、在所有吞噬细胞上存在的葡聚糖受体和识别带电的配体的清道夫受体。
[0010] 发明概述
[0011] 本文提供化合物及其药物组合物，其是Toll样受体的有用的调节剂。
[0012] 在一个方面，本文提供具有如本文所述的式(I)的结构的化合物、及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物。本发明的某些实施方案包括式(I-A)的化合物、使用它们的方法和包含这些化合物的药物组合物：
[0013]
[0014] 其中：
[0015] X3为N；X4为N或CR3，且X5为-CR4＝CR5-；
[0016] R1和R2为H；R3为H；
[0017] R4和R5各自独立地选自：H、卤素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、11 12 9 9 7 7 7 8 10
-N(R R )、-N(R)2、-NHN(R)2、-SR、-(CH2)nOR、-(CH2)nR、-LR、-LR 、-OL
8 10
R、-OLR 、-C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中
4 5
R 和R 的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自任选地
7 8
被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R、-OR、-C(O)
8 8 8 9 8 8
R、-OC(O)R、-C(O)OR 、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-OP(O)(OR )2、-P(O)
10 10 9 8 9 9 8
(OR )2、-OP(O)(OR )2、-C(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2和-NRS(O)2R ；
3 4 4 5
或者，当R 和R 或者R 和R 存在于相邻的环原子上时，其能够任选地连接在一起从而
7
形成5-6元环，其中所述5-6元环任选地被R 取代；
[0018] 每一个L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基各自任选地被1-4个取代8 8 9 8
基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-R、-OR、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-OP(O)
8 10 10
(OR)2、-P(O)(OR )2和-OP(O)(OR )2；
[0019] R7选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C8杂环7
烷基，其中R 的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C8杂环烷基
13 13 9
各自任选地被1-3个R 基团取代，并且每一个R 独立地选自卤素、-CN、-LR、-LOR
9 9 10 10 10 8 8 8 8 10
、-OLR、-LR 、-LOR 、-OLR 、-LR、-LOR、-OLR、-LSR、-LSR 、-LC(O)
8 8 8 10 8 9 11
R、-OLC(O)R、-LC(O)OR、-LC(O)R 、-LOC(O)OR、-LC(O)NRR 、-LC(O)
9 8 9 9 8 9 10 9 8
NRR、-LN(R)2、-LNR R、-LNRR 、-LC(O)N(R )2、-LS(O)2R、-LS(O)
8 8 9 8 9 8 9
R、-LC(O)NROH、-LNRC(O)R、-LNRC(O)OR、-LS(O)2N(R)2、-OLS(O)2N(R
9 9 8 9 9 8 8
)2、-LNRS(O)2R、-LC(O)NRLN(R)2、-LP(O)(OR)2、-LOP(O)(OR)2、-LP(O)
10 10
(OR )2和-OLP(O)(OR )；
[0020] 每一个R8独立地选自H、-CH(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、8
C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基，其中R 的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独
11 11 11 11 11 9
立地选自-CN、R 、-OR 、-SR 、-C(O)R 、-OC(O)R 、-C(O)N(R)2、-C(O)
11 9 11 9 10 11 12 9 9 10
OR 、-NR C(O)R 、-NR R 、-NR R 、-N(R )2、-OR 、-OR 、-C(O)
11 12 11 11 11 11 12 11 11
NR R 、-C(O)NR OH、-S(O)2R 、-S(O)R 、-S(O)2NR R 、-NR S(O)2R 、-P(
11 11
O)(OR )2和-OP(O)(OR )2；
[0021] 每 一 个 R9独 立 地 选 自 H、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)R10、-C(O)10 10 9
OR 、-S(O)2R 、-C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C3-C6环烷基，或每一个R 独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基与它们所连接的N一起形成C3-C8杂环烷基，其中C3-C8
9
杂环烷基环任选地含有其他的选自N、O和S的杂原子，并且其中R 的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所
11 11 11 11 11
述的取代基独立地选自-CN、R 、-OR 、-SR 、-C(O)R 、-OC(O)R 、-C(O)
11 11 12 11 12 11 11 11 11
OR 、-NR R 、-C(O)NR R 、-C(O)NR OH、-S(O)2R 、-S(O)R 、-S(O)2NR R
12 11 11 11 11
、-NR S(O)2R 、-P(O)(OR )2和-OP(O)(OR )2；
[0022] 每一个R10独立地选自芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或杂芳基，其中芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述的取8 8 9 9 8 9 8 8 8
代基选自卤素、-R、-OR、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRCO2R、-CO2R、-C(O)R
9
和-C(O)N(R)2；
[0023] R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、11 12
杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R 和R 的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3
8 8 8
个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、R、-OR、-C(O)R、-OC(O)
8 8 9 8 8 8 8 9
R、-C(O)OR、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-C(O)N(R)2、C3-C8杂环烷
8 9 9 8
基、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基，其
11 12
中R 和R 的芳基和杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自
8 8 8 8 8 9 9
卤素、-CN、R、-OR、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、
8 9 9 8
C3-C8杂环烷基、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤
11 12
代烷氧基；或R 和R 各自独立地为C1-C6烷基并且其与它们所连接的N原子一起形成任选地被取代的C3-C8杂环烷基环，该C3-C8杂环烷基环任选地含有其他的选自N、O和S的杂原子；
[0024] 环A为芳基或杂芳基，其中环A的芳基和杂芳基任选地被1-3个RA基团A 8 7 7 8 10 10 8取代，其中每一个R 独立地选自-R、-R、-OR、-OR、-R 、-OR 、-SR、-
9 9 8 9 8 9 9 9
NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)
9 9 8 9 9 8 9 9 9 9 9 8
N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)R、-NRNRC(O)N(R)2、-NRNRCO2R、-C(O)
8 8 8 8 8 8
C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-CO2R、-(CH2)nCO2R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)
9 9 9 8 8 8 8 8
N(R)2、-C(S)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R
8 8 9 8 9 9 9 8
、-S(O)2R、-S(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-P(O)
8 8 10 10 8 8
(OR )2、OP(O)(OR )2、-P(O)(OR )2、-OP(O)(OR )2、-N(OR )R 、-CH ＝
8 9 8 A
CHCO2R、-C(＝NH)-N(R)2和-(CH2)nNHC(O)R ；或环A上的2个相邻的R 取代基形成5-6元环，该环含有最多2个作为环原子的杂原子；在每一种情况下，n独立地为
0、1、2、3、4、5、6、7或8；每一个m独立地选自1、2、3、4、5和6，t为1、2、3、
4、5、6、7或8。
[0025] 在式(I)或(I-A)的化合物的某些实施方案中，R4和R5中的一者为H；R4和5 7 7 11 12 11 12
R 中的另一者选自卤素、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)N(R R )、-N(R R )、-N(
9 9 8 10 8 10 7 7 7
R)2、-NHN(R)2、-LR、-LR 、-OLR、-OLR 、-SR、-(CH2)nOR、-(CH2)nR、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧
4 5
基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R 和R的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3
7 8 8
个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、-R、-OR、-C(O)R、-OC(O)
8 8 9 8 8 10
R、-C(O)OR、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-OP(O)(OR)2、-P(O)(OR )2、-OP(O)
10 9 8 9 9 8
(OR )2、-C(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2和-NRS(O)2R。
[0026] 在式(I)或(I-A)的化合物的某些实施方案中，环A为苯基、萘基、芴基、茚A A基、薁基或蒽基，其中的每一个任选地被1-3个R 基团取代，其中每一个R 独立地选
8 7 7 8 10 10 8 9 9
自-R、-R、-OR、-OR、-R 、-OR 、-SR、-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)
8 9 8 9 9 9 9 9 8 9 9
R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)
8 9 9 9 9 9 8 8
R 、-NR NR C(O)N(R )2、-NR NR CO2R 、-C(O)C(O)R 、-C(O)CH2C(O)
8 8 8 8 8 9
R 、-CO2R 、-(CH2)nCO2R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)N(R )2、-C(S)
9 9 8 8 8 8 8 8
N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R、-S(O)2R、-S
8 9 8 9 9 9 8 8
(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-P(O)(OR)2、-OP(O)
8 10 10 8 8 8
(OR)2、-P(O)(OR )2、-OP(O)(OR )2、-N(OR)R、-CH ＝ CHCO2R、-C( ＝
9 8
NH)-N(R)2和-(CH2)nNHC(O)R。 在式(I)或(I-A)的化合物的某些实施方案中，环A为苯基或萘基。
[0027] 在式(I)或(I-A)的化合物的某些实施方案中，环A为苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并 唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂 基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、吲哚啉-2-酮、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异 唑基、异噻唑基、1，8-萘啶基、 唑基、氧杂吲哚基(oxaindolyl)、 二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑A基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基或四唑基，其中的每一个任选地被1-3个RA 8 7 7 8 10 10 8
基团取代，其中每一个R 独立地选自-R、-R、-OR、-OR、-R 、-OR 、-SR、
9 9 8 9 8 9 9 9
-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)
9 9 8 9 9 8 9 9 9 9 9 8
N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)R、-NRNRC(O)N(R)2、-NRNRCO2R、-C(O)
8 8 8 8 8 8
C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-CO2R、-(CH2)nCO2R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)
9 9 9 8 8 8 8 8
N(R)2、-C(S)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R
8 8 9 8 9 9 9 8
、-S(O)2R、-S(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-P(O)
8 8 10 10 8 8
(OR)2、-OP(O)(OR)2、-P(O)(OR )2、-OP(O)(OR )2、-N(OR )R、-CH ＝
8 9 8
CHCO2R、-C(＝NH)-N(R)2和-(CH2)nNHC(O)R。 在式(I)或(I-A)的化合物的某些实施方案中，环A为吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基。
[0028] 在式(I)和式(I-A)的化合物的某些实施方案中，化合物具有式(X-A)的结构：
[0029]
[0030] 在式(I)或式(I-A)的化合物的某些实施方案中，化合物具有式(XI)的结构：
[0031]
[0032] 在式(I)或式(I-A)的化合物的某些实施方案中，化合物具有式(XII)或式(XIII)的结构：
[0033]
[0034] 在式(I)或(I-A)、式(X-A)和(XI)至(XIII)的化合物的某些实施方案中，R45 7 7 11 12 11 12
和R 独立地选自H、卤素、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)N(R R )、-N(R R )、-N(R
9 9 8 10 8 10 7 7 7
)2、-NHN(R)2、-LR、-LR 、-OLR、-OLR 、-SR、-(CH2)nR、-(CH2)nOR、-C1-C6
4 5
烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基和C1-C6烷氧基，其中R 和R 的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基和C1-C6烷氧基各自任选地被1-3个
7 8 8
取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、-R、-OR、-C(O)R、-OC(O)
8 8 9 8 8 10
R、-C(O)OR、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-OP(O)(OR)2、-P(O)(OR )2、-OP(O)
10 9 8 9 8
(OR )2、-C(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2和-NHS(O)2R。在式(I)或(I-A)、
4 5
式(X-A)和(XI)至(XIII)的化合物的其他实施方案中，R 和R 独立地选自H、卤
7 7 11 12 11 12 9 9
素、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)N(R R )、-N(R R )、-N(R)2、-NHN(R)2、-LR
8 10 8 10 7 7 7
、-LR 、-OLR、-OLR 、-SR、-(CH2)nOR、-(CH2)nR、-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基和C1-C6烷氧基，其中-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
7
C2-C8链烯基、C2-C8炔基和C1-C6烷氧基各自任选地被R 取代。
[0035] 在式(I)和式(I-A)的化合物的某些实施方案中，化合物具有式(XIV)的结构：
[0036]4 7
[0037] 在式(XIV)的化合物的某些实施方案中，R 选自H、卤素、-C(O)OR、-C(O)7 11 12 11 12 7 7 7
R、-C(O)N(R R )、-N(R R )、-SR、-(CH2)nR、-(CH2)nOR、-C1-C6 烷 基、
4 5
C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基和C1-C6烷氧基，其中R 和R 的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基和C1-C6烷氧基各自任选地被1-3个
7 8 8
取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、-R、-OR、-C(O)R、-OC(O)
8 8 9 8 8 10
R、-C(O)OR、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-OP(O)(OR)2、-P(O)(OR )2、-OP(O)
10 9 8 9 8
(OR )2、-C(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2 和 -NHS(O)2R。 在 式 (XIV)
4 7 7
化合物的其他实施方案中，R 选自H、卤素、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)
11 12 11 12 7 7 7
N(R R )、-N(R R )、-SR、-(CH2)nOR、-(CH2)nR、-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基和C1-C6烷氧基，其中-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
7
C2-C8链烯基、C2-C8炔基和C1-C6烷氧基各自任选地被R 取代。
7
[0038] 在式(I)或(I-A)、式(X-A)和(XI)至(XIV)的化合物的某些实施方案中，R7
选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R 的C1-C6烷
13
基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个R 基团取代并且
13 9 9 9 10 10 10
每一个R 独立地选自卤素、-CN、-LR、-LOR、-OLR、-LR 、-LOR 、-OLR 、-L
8 8 8 8 10 8 8 8
R、-LOR、-OLR、-LSR、-LSR 、-LC(O)R、-OLC(O)R、-LC(O)OR、-LC(O)
10 8 9 11 9 8 9 9 8 9 10
R 、-LOC(O)OR、-LC(O)NRR 、-LC(O)NRR、-LN(R)2、-LNRR、-LNRR 、
9 8 8 8 9 8 9
-LC(O)N(R)2、-LS(O)2R、-LS(O)R、-LC(O)NROH、-LNRC(O)R、-LNRC(O)O
8 9 9 9 8 9 9
R、-LS(O)2N(R)2、-OLS(O)2N(R)2、-LNRS(O)2R、-LC(O)NRLN(R)2、-LP(O)
8 8 10 10
(OR)2、-LOP(O)(OR)2、-LP(O)(OR )2和-OLP(O)(OR )2。
7
[0039] 在式(I)或(I-A)、式(X-A)和(XI)至(XIV)的化合物的某些实施方案中，R选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中C1-C6烷基、13
芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个R 基团取代并且每
13 8 9 8 8
一个R 独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、LR、LR、-LOR 和-OLR。
[0040] 在式(I)或(I-A)、式(X-A)和(XI)至(XIV)的化合物的某些实施方案中，其具有式(XV)或式(XVI)的结构：
[0041]
[0042] 在式(I)或(I-A)、式(X-A)和(XI)至(XVI)的化合物的某些实施方案中，R13选自-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2。
[0043] 在式(I)或(I-A)、式(X-A)和(XI)至(XVI)的化合物的某些实施方案中，R10为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基选自卤素、-R8、-OR8和-N(R9)2。
[0044] 在式(I)或(I-A)、式(X-A)和(XI)至(XVI)的化合物的某些实施方案中，R10为任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、-R8、-OR8和-N(R9)2。
[0045] 在式(I)或(I-A)、式(X-A)和(XI)至(XVI)的化合物的某些实施方案中，R8选自H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在式XIII、XIV、XV或XVI的化合物的某些实施方案中，化合物选自：2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺和2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 这些化合物中的每一个各自包含本文所述的化合物、组合物和方法的优选的实施方案。
[0046] 在本文所述的化合物、组合物和方法的某些实施方案中，式(I)的化合物选自：2-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；2-(3-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-甲酸甲酯；5-氨基-N-甲基苯并[f][1，7]萘啶-3-甲酰胺；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-基)甲醇；8-苯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(乙氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；苯并[f][1，7]萘啶-3，5-二胺；苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸乙酯；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-甲酸；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-甲醛；2-(2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-甲酸乙酯；8-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(甲基磺酰基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
3-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-丁氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氯苯并[f][1，7]萘
3 3 3
啶-5-胺；N，N-二甲基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-二胺；N-丁基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-二胺；3-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
3-氟 苯 并 [f][1，7]萘 啶 -5-胺；2-苯 乙 基 苯 并[f][1，7] 萘 啶-5- 胺；8- 甲基-2-(2-(萘-1-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-2-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸；3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸；2-(3-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；
2-(4-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f]1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，
5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2，4，5-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2，5-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-庚基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(烯丙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(3-苯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(庚-4-基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊-3-烯基氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-环己基乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；2-(4-异丙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(3，
3-二甲基丁氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(2，
4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；N-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺；3-甲基-9-对甲苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄腈；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯甲酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)乙酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)乙酸；6-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)己-1-醇；
7-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)庚酸；11-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-2-基)十一烷-1-醇；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙酸；6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己酸；8-甲基-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(己氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯乙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(4-甲基戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；2-(3，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(3，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-硝基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(氨基甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N2，8-二甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-苯基乙醇；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇；2-(联苯-2-基)-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸；5-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；6-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)吡啶-3-醇；8-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸；(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯；8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲腈；(E)-8-(3-甲基丁-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-甲基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(戊-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(E)-8-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；9-苯乙基吡啶并[1，2-c][1，7]萘啶-6-胺；5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯；8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯；5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯；3-氯-8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-3-氯苯并[f][1，
7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-氟苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛；2-(4-(2-(5-氨基-8-氟苯并[f][1，
7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)乙醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-氟苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)丙-1-醇；8-氟-2-(4-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；2-(2-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-乙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-叔丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(3，5-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-羟基苯甲脒；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈；
8-甲基-2-(4-(1-吗啉代乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氨基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)胍；8-甲基-2-(4-(1-(苯乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙腈；2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基)哌啶-4-醇；2-(4-(氨基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((乙基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-甲酸；8-甲基-2-(4-(1-(苯基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；8-甲基-2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚；2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙醇；3-甲基-9-苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；
1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)丙-2-醇；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙腈；N-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙酰胺；
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇；2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；2-(4-(氨基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙-1，3-二醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸；5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯；8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇；8-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；
8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-1-醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙醇；1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙酮；8-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(甲氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；8-(氨基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氟-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-氯苯并[f][1，
7]萘啶-5，8-二胺；3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；8-异丁基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，
7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；
(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；N-(2-乙酰氨基乙基)-4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，
3-二甲基苯甲酰胺；2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(联苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(异戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸丙基酯；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯；2-(4-(环戊基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(环丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮；
5-(4-(2-(5-氨 基-8-甲 基苯 并[f][1，7]萘 啶-2- 基)乙 基)苯 氧基 )戊酸；
2-(4-(2-(5-氨 基-8-甲 基苯 并[f][1，7]萘 啶-2-基 )乙 基)苯 氧基 )乙醇；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙基酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨 基 苯 并[f][1，7]萘 啶 -2-基)乙 基 )-3-甲 基 苯 氧 基) 乙 醇；
2-(2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；
4-(2-(5-氨基-8-甲 基苯并[f][1，7]萘 啶-2-基)乙基) 苯基碳酸 乙基酯；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯；
4-(4-(2-(5-氨 基-8-甲 基苯 并[f][1，7]萘 啶-2- 基)乙 基)苯 氧基 )丁 酸；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸；
2-(4-(异戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸己基酯；2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯；3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯；二甲基氨基磺酸4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯；(5-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮；2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(1-(二甲 基 氨基 )乙基 )苯乙 基)-8-甲 基 苯并[f][1，7] 萘啶-5- 胺；
1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟；8-甲基-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)乙醇；8-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)乙醇；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙醇；8-甲基-2-(4-( 唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(1-(4-(2-(5-氨基-8- 甲 基 苯 并 [f][1，7] 萘 啶 -2- 基) 乙 基 )苯 基 )乙 基 氨 基 ) 丙 腈；
(2R)-2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙-1-醇；8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
((2S)-1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)甲醇；N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺；3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙酸；8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘 啶 -2- 基) 乙 基 ) 苯 基 ) 乙 基 )-N1，N1- 二 甲 基 丙-1，2- 二 胺；8- 甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二乙基乙-1，2-二胺；2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-甲酸；4-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)苯酚；1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-醇；和2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[0047] 在本文所述的化合物、组合物和方法的某些实施方案中，式(I-A)的化合物选自以下化合物及其药学上可接受盐：
[0048] 2-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-甲酸甲酯；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-基)甲醇；苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；2-(2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-甲酸乙酯；8-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-2-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸；3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸；2-(3-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；2-(4-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2，4，5-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，5-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-庚基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(烯丙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(3-苯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(庚-4-基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊-3-烯基氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-环己基乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(3，3-二甲基丁氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
N-(4-(2-(5-氨 基-8-甲 基苯 并[f][1，7]萘 啶-2-基)乙 基)苯基) 乙酰 胺；
N-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺；3-甲基-9-对甲苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄腈；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯甲酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)乙酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)乙酸；
6-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)己-1-醇；7-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)庚酸；11-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)十一烷-1-醇；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸；
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙酸；
6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己酸；8-甲基-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(己氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯乙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；2-(3，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-硝基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(氨基甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N2，8-二甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-苯基乙醇；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇；2-(联苯-2-基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸；5-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；6-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)吡啶-3-醇；8-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，
3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸；(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；2-(2-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-叔丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，5-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-羟基苯甲脒；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈；8-甲基-2-(4-(1-吗啉代乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氨基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
1-(4-(2-(5-氨 基-8- 甲 基 苯 并[f][1，7]萘 啶 -2-基) 乙 基)苯 基 )胍；8- 甲基-2-(4-(1-(苯乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙腈；2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基)哌啶-4-醇；2-(4-(氨基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((乙基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-甲酸；8-甲基-2-(4-(1-(苯基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；8-甲基-2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚；2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙醇；3-甲基-9-苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)丙-2-醇；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙腈；N-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙酰胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇；2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；2-(4-(氨基 甲基) 苯乙基)-8- 甲基苯 并[f][1，7]萘啶 -5-胺；
(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙-1，
3-二醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸；5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯；8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇；8-甲基-2-(2，4，
6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-1-醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙醇；1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙酮；8-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-(甲氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，
7]萘啶-8-基)甲醇；苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；8-(氨基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氟-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5，
8-二胺；8-异丁基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1，
7]萘啶-8-基)甲醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-(2-环丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，
3-二甲基苯甲酰胺；N-(2-乙酰氨基乙基)-4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，
3-二甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺；2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(联苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(异戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸丙基酯；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯；2-(4-(环戊基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(环丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙基酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨 基 苯 并[f][1，7]萘 啶 -2-基)乙 基 )-3-甲 基 苯 氧 基) 乙 醇；
2-(2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；
4-(2-(5-氨基-8-甲 基苯并[f][1，7]萘 啶-2-基)乙基) 苯基碳 酸乙基 酯；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯；
4-(4-(2-(5-氨 基-8-甲 基苯 并[f][1，7]萘 啶-2- 基)乙 基)苯 氧基 )丁 酸；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸；
2-(4-(异戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸己基酯；2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯；3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯；二甲基氨基磺酸4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯；(5-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮；2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(1-(二 甲基 氨基 )乙基 )苯乙 基)-8-甲 基 苯并[f][1，7] 萘啶-5- 胺；
1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟；8-甲基-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)乙醇；8-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)乙醇；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙醇；8-甲基-2-(4-( 唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(1-(4-(2-(5-氨基-8- 甲 基 苯 并 [f][1，7] 萘 啶 -2- 基) 乙 基) 苯 基 )乙 基 氨 基 ) 丙 腈；
(2R)-2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙-1-醇；8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
((2S)-1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)甲醇；N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺；3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙酸；8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘 啶 -2- 基) 乙 基 ) 苯 基 ) 乙 基 )-N1，N1- 二 甲 基 丙-1，2- 二 胺；8- 甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二乙基乙-1，2-二胺；2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-甲酸；4-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)苯酚；1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-醇；和2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
4 A
[0049] 在式(XVI)的化合物或其药学上可接受盐的某些实施方案中，每一个R、R 和13
R 独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-COOCH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、-COOCH2CH3、CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-4OH、-O(CH
2)2-4-OH、-O(CH2)2-4-(PO3H2)、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4-CH(CH3)2、被1-3个选自-OH、-CH3、环丙基、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4(PO3H2)、-COOH、COOCH3和-COOCH2CH3的取代基取代的C2-C6烷基。在这些式(XVI)的化合物的其他实施方案
4 13
中，R 为H。 在这些式(XVI)的化合物的其他实施方案中，其具有1-3个R 基团。 在A
这些式(XVI)的化合物的其他实施方案中，R 为H或甲基。 在这些式(XVI)的化合物
13 13
的其他实施方案中，其具有2个R 基团，所述的R 基团选自-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-4OH、-O(CH2)2-4-OH、-O(CH2)2-4-(PO3H2)、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4-CH(CH3)2、被1-3个选自-OH、-CH3、环丙基、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4(PO3H2)、-COOH、COOCH3和-COOCH2CH3的取代基取代的C2-C6烷基。 在其他实施方案中，这些式(XVI)的化合物选自：2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺和2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[0050] 本文所提供的另一方面是药物组合物，其包括治疗有效量的上述的式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
[0051] 在该方面的某些实施方案中，配制药物组合物用于静脉内给药、玻璃体内给药、肌内给药、口服给药、直肠给药吸入、鼻内给药、局部给药、眼部给药或耳内给药。 在其他实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻腔喷雾溶液、栓剂、溶液、乳剂、软膏剂、滴眼剂或滴耳剂。 在其他实施方案中，药物组合物进一步包括一种或多种其他的治疗剂。
[0052] 本文所提供的另一方面是用于治疗涉及调节TLR受体的患者的疾病或病症的药物并且该药物包括治疗有效量的式(I)的化合物。 在该药物的某些实施方案中，TLR受体为TLR7。 在该药物的其他实施方案中，TLR受体为TLR8。 在该药物的某些实施方案中，化合物为TLR受体激动剂。 在该药物的某些实施方案中，化合物为TLR7受体激动剂。 在该药物的某些实施方案中，化合物为TLR8受体激动剂。
[0053] 本文所提供的另一方面是式(I)的化合物在制备治疗涉及调节TLR受体的患者的疾病或病症的药物中的用途。
[0054] 本文所提供的另一方面包括调节TLR受体的方法，其中该方法包括向对其有需要的系统或个体给予治疗有效量的式(I)的化合物、或者其药学上可接受盐或药物组合物从而调节TLR受体。 在该方法的某些实施方案中，TLR受体为TLR7。 在该方法的其他实施方案中，TLR受体为TLR8。 在该方法的某些实施方案中，化合物为TLR受体激动剂。 在该方法的某些实施方案中，化合物为TLR7受体激动剂。 在该方法的某些实施方案中，化合物为TLR8受体激动剂。 在该方法的某些实施方案中，该方法包括向细胞或者组织系统或者人或动物个体给予该化合物。
[0055] 在本文所提供的用于治疗涉及TLR的个体的特定状况或病症的方法的某些实施方案中，该方法进一步包括鉴别个体是否需要该治疗的任选步骤。
[0056] 本文所提供的另一方面包括用于治疗涉及调节TLR受体的疾病或病症的方法，其中该方法包括向需要该治疗的系统或个体给予有效量的式(I)的化合物、或者其药学上可接受盐或药物组合物从而治疗该疾病或病症。 在该方法的某些实施方案中，TLR受体为TLR7。 在该方法的其他实施方案中，TLR受体为TLR8。 在该方法的某些实施方案中，化合物为TLR受体激动剂。 在该方法的某些实施方案中，化合物为TLR7受体激动剂。 在该方法的某些实施方案中，化合物为TLR8受体激动剂。 在该方法的某些实施方案中，该方法包括向细胞或者组织系统或者人或动物个体给予该化合物。
[0057] 在该方法的某些实施方案中，疾病或病症为传染病、炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤病或自身免疫性疾病。 在该方法的某些实施方案中，疾病或病症为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV或狼疮。
[0058] 本文所提供的另一方面包括治疗细胞增殖性疾病的方法，其包含向需要该治疗的系统或个体给予有效量的式(I)的化合物、或者其药学上可接受盐或药物组合物；其中细胞增殖性疾病是淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、或乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫的肿瘤或胃肠道肿瘤。
[0059] 本文所提供的另一方面是药物组合物，其包括式(I)或(I-A)的化合物、抗原和药学上可接受的载体，其中该药物组合物是致免疫的组合物，和该化合物是免疫增强剂并且其存在的量足以在接受该组合物的个体内有效增强对抗原的免疫应答。 在某些实施方案中，该药物组合物进一步包括一种或多种免疫调节剂。 在某些实施方案中，所述一种或多种免疫调节剂包括一种或多种佐剂。 在某些实施方案中，该佐剂选自为含矿物质的成分、油乳剂、皂苷制剂、病毒体、病毒样颗粒、细菌衍生物、微生物衍生物、人免疫调节剂、生物粘附剂、粘膜粘附剂、微粒、脂质体、聚氧乙烯醚制剂、聚氧乙烯酯制剂、聚膦腈、胞壁酰肽或咪唑并喹啉酮化合物的佐剂。 在某些实施方案中，佐剂是油乳剂。 在某些实施方案中，致免疫组合物用作疫苗，并且在给药时化合物的存在的量足以产生免疫刺激作用。
[0060] 本文所提供的另一方面包括增强致免疫组合物的效果的方法，其包含将有效量的式(I)或(I-A)化合物加入到致免疫组合物中。
[0061] 本文所提供的另一方面是致免疫组合物，其包含式(I-A)的化合物和抗原，其中化合物的量足以在接受组合物给药的个体内有效增强对抗原的免疫应答。 在该致免疫组合物的某些实施方案中，抗原是细菌抗原。 在该致免疫组合物的某些实施方案中，细菌抗原是脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)的菌株的抗原。 在该致免疫组合物的其他实施方案中，抗原是病毒抗原或真菌抗原。 在该致免疫组合物的其他实施方案中，其进一步包含另外的佐剂。在该致免疫组合物的某些实施方案中，抗原是多肽。 在该致免疫组合物的某些实施方案中，多肽具有与选自本文所提供的SEQ IDNO：1-6的序列至少85％的同一性。附图说明
[0062] 图1表示用于增强对细菌抗原的免疫应答的本文公开的某些化合物的血清杀菌抗体( “SBA”)效价。 以μg为单位的化合物的剂量在左侧标出，和由MF59/3MenB引发的应答的变化倍数在每条柱的右侧显示。 结果与“CpG”(CpG寡核苷酸)、R848和Immiquimod(ImiQ)相比较。
[0063] 图2表示用于增强对细菌抗原的免疫应答的本文公开的化合物47的血清杀菌抗体(“SBA”)效价。 以μg为单位的化合物的剂量在左侧标出，和由MF59/3MenB引发的应答的变化倍数在每条柱的右侧显示。 结果与“CpG”(CpG寡核苷酸)、R848和Immiquimod(ImiQ)相比较。
[0064] 图3表示用于增强对细菌抗原的免疫应答的本文公开的化合物47的血清杀菌抗体(“SBA”)效价。 以μg为单位的化合物的剂量在左侧标出，和由MF59/3MenB引发的应答的变化倍数在每条柱的右侧显示。 结果与“CpG”(CpG寡核苷酸)、R848和Immiquimod(ImiQ)相比较。
[0065] 图4表示用于增强对细菌抗原的免疫应答的本文公开的化合物169的血清杀菌抗体(“SBA”)效价。 以μg为单位的化合物的剂量在左侧标出，和由MF59/3MenB引发的应答的变化倍数在每条柱的右侧显示。 结果与“CpG”(CpG寡核苷酸)、R848和Immiquimod(ImiQ)相比较。
[0066] 图5是在图1-4中所示的数据的汇编。
[0067] 发明详述
[0068] 定义：
[0069] 如本文所用的术语“链烯基”是指具有至少1个碳-碳双键的部分不饱和的支链或直链烃。关于双键的定向的原子处于顺式(Z)或反式(E)构象。链烯基能够任选地被取代。 如本文所用，术语“C2-C3链烯基”、“C2-C4链烯基”、“C2-C5链烯基”、“C2-C6链烯基”、“C2-C7链烯基”和“C2-C8链烯基”是指分别含有至少2个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的链烯基。除非另有说明，链烯基通常是C2-C6链烯基。如本文所用，链烯基的非限制性的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
[0070] 如本文所用的术语“亚链烯基”是指由链烯基衍生而来的部分不饱和的支链或直链二价烃基。 亚链烯基可以任选地被取代。 如本文所用，术语“C2-C3亚链烯基”、“C2-C4亚链烯基”、“C2-C5亚链烯基”、“C2-C6亚链烯基”、“C2-C7亚链烯基”和“C2-C8亚链烯基”是指分别含有至少2个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的亚链烯基。 除非另有说明，亚链烯基通常是C1-C6亚链烯基。 如本文所用的亚链烯基的非限制性的实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基、亚壬烯基、亚癸烯基等。
[0071] 如本文所用的术语“烷基”是指饱和的支链或直链烃。 烷基可以任选地被取代。 如本文所用，术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基和”C1-C8烷基“是指分别含有至少1个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。 除非另有说明，烷基通常是C1-C6烷基。 如本文所用的烷基的非限制性的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
[0072] 如本文所用的术语“亚烷基”是指由烷基衍生而来的饱和的支链或直链二价烃基。 亚烷基可以任选地被取代。 如本文所用，术语“C1-C3亚烷基”、“C1-C4亚烷基”、“C1-C5亚烷基”、“C1-C6亚烷基”、“C1-C7亚烷基”和“C1-C8亚烷基”是指分别含有至少1个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基。 除非另有说明，亚烷基通常是C1-C6亚烷基。如本文所用的亚烷基的非限制性的实例包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚己基等。
[0073] 如本文所用的术语“炔基”是指具有至少1个碳-碳三键的部分不饱和的支链或直链烃。炔基可以任选地被取代。如本文所用，术语“C2-C3炔基”、“C2-C4炔基”、“C2-C5炔基”、“C2-C6炔基”、“C2-C7炔基″和″C2-C8炔基”是指分别含有至少2个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基。 除非另有说明，炔基通常是C2-C6炔基。 如本文所用的炔基的非限制性的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
[0074] 如本文所用的术语“亚炔基”是指由炔基衍生而来的部分不饱和的支链或直链二价烃基。 亚炔基可以任选地被取代。 如本文所用，术语“C2-C3亚炔基”、“C2-C4亚炔基”、“C2-C5亚炔基”、“C2-C6亚炔基”、“C2-C7亚炔基”和“C2-C8亚炔基”是指分别含有至少2个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的亚炔基。除非另有说明，亚炔基通常是C2-C6亚炔基。如本文所用的亚炔基的非限制性的实例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、亚庚炔基、亚辛炔基、亚壬炔基、亚癸炔基等。
[0075] 如本文所用的术语“烷氧基”是指-ORa基团，其中Ra是如本文所定义的烷基。烷氧基可以任选地被取代。 如本文所用，术语“C1-C3烷氧基”、“C1-C4烷氧基”、“C1-C5烷氧基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C7烷氧基”和“C1-C8烷氧基”是指其中的烷基部分含有至少1个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷氧基。 如本文所用的烷氧基的非限制性的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚基氧、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。
[0076] 如本文所用的术语“芳基”是指总共具有5-14个环原子的单环、二环和三环系统，其中系统中的至少1个环是芳香族的并且其中系统中的每一个环含有3-7个环原子。芳基可以任选地被取代。 如本文所用的芳基的非限制性的实例包括苯基、萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等。
[0077] 如所用的术语“亚芳基”是指由芳基衍生而来的二价基团。 亚芳基可以任选地被取代。
[0078] 如本文所用的术语“氰基”是指-CN基团。
[0079] 如本文所用的术语“环烷基”是指饱和的或部分不饱和的单环、稠合的二环、稠合的三环或桥连的多环集合。 如本文所用，术语“C3-C5环烷基”、“C3-C6环烷基”、“C3-C7环烷基”、“C3-C8环烷基、 ″C3-C9环烷基”和“C3-C10环烷基”是指其中的饱和的或部分不饱和的单环、稠合的二环或桥连的多环集合含有至少3个和至多5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基。环烷基可以任选地被取代。如本文所用的环烷基的非限制性的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环戊烯基、环己烯基、十氢萘基、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基等。
[0080] 如本文所用的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
[0081] 如本文所用的术语“卤代”是指卤素取代基：氟代(-F)、氯代(-Cl)、溴代(-Br)和碘代(-I)。
[0082] 如本文所用的术语“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”是指被一个或多个卤素基团取代的烷基，其中卤素基团是相同的或不同的。卤代烷基可以任选地被取代。 如本文所用的该支链或直链的卤代烷基的非限制性的实例包括被一个或多个卤素基团取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基，其中卤素基团是相同的或不同的，其非限制性地包括三氟甲基、五氟乙基等。
[0083] 如本文所用的术语“卤代链烯基”或“卤素取代的链烯基”是指被一个或多个卤素基团取代的如本文所定义的链烯基，其中卤素基团是相同的或不同的。 卤代链烯基可以任选地被取代。 如本文所用的该支链或直链的卤代链烯基的非限制性的实例包括被一个或多个卤素基团取代的乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等，其中卤素基团是相同的或不同的。
[0084] 如本文所用的术语“卤代炔基”或“卤素取代的炔基”是指被一个或多个卤素基团取代的如上所定义的炔基，其中卤素基团是相同的或不同的。 卤代炔基可以任选地被取代。 如本文所用的该支链或直链的卤代炔基的非限制性的实例包括被一个或多个卤素基团取代的乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等，其中卤素基团是相同的或不同的。
[0085] 如本文所用的术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素基团取代的如本文所定义的烷氧基，其中卤素基团是相同的或不同的。卤代烷氧基可以任选地被取代。 如本文所用的该支链或直链的卤代烷氧基的非限制性的实例包括被一个或多个卤素基团取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚基氧、辛氧基、壬氧基、癸氧基等，其中卤素基团是相同的或不同的。
[0086] 如本文所用的术语“杂烷基”是指其中的一个或多个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮或其组合代替的如本文所定义的烷基。
[0087] 如本文所用的术语“杂芳基”是指总共具有5-14个环原子的单环、二环和三环系统，其中系统中的至少1个环是芳香族的，系统中的至少1个环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中系统中的每一个环含有3-7个环原子。 杂芳基可以含有一个或多个取代基。杂芳基可以任选地被取代。 如本文所用的杂芳基的非限制性的实例包括苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并 唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂 基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、吲哚啉-2-酮、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异 唑基、异噻唑基、1，8-萘啶基、唑基、氧杂吲哚基、 二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和四唑基。
[0088] 如本文所用的术语“杂环烷基” 是指其中的一个或多个环碳原子被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分代替的如本文所定义的环烷基，其中R为氢、C1-C4烷基或氮保护基团，条件是所述的基团的环不含有2个相邻的O或S原子。 杂环烷基可以任选地被取代。 如本文所用的杂环烷基的非限制性的实例包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，4-二 烷基、1，4-二噻烷基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂 基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、噻 烷基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、硫杂环丁烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二 烷基、1，3-二氧戊环基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基和3-氮杂二环[4.1.0]庚基。
[0089] 如本文所用的术语“杂原子”是指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅。
[0090] 如本文所用的术语“羟基”是指-OH基团。
[0091] 如本文所用的术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如本文所定义的烷基。 如本文所用的支链或直链的“C1-C6羟基烷基”的非限制性的实例包括被一个或多个羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。
[0092] 如本文所用的术语“异氰酸基”是指-N＝C＝O基团。
[0093] 如本文所用的术语“异硫氰酸基”是指-N＝C＝S基团。
[0094] 如本文所用的术语“烷硫基”是指(烷基)S-基团。
[0095] 如本文所用的术语“任选地被取代”是指所述的基团可以被或者可以不被一个或多个另外的基团取代，所述的另外的基团分别地和独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、全卤代烷基、全氟代烷基和氨基(包括单-和二-取代的氨基)及其被保护的衍生物。任选的取代基的非限制性的实例包括卤素、-CN、＝O、＝N-OH、＝N-OR、＝N-R、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR2、-OC(O)NHR、-OC(O)NR2、-SR-、-S(O)R、-S(O)2R、-NHR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、S(O)2NHR、-S(O)2N(R)2、-NHS(O)2NR2、-NRS(O)2NR2、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤代的C1-C8烷基和卤代的C1-C8烷氧基，其中每一个R独立地选自H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤代的C1-C8烷基和卤代的C1-C8烷氧基。 这些取代基的位置和数量取决于所公知的每一个基团的化合价限制，例如＝O是烷基的合适的取代基、但却不是芳基的合适的取代基。
[0096] 如本文所用的术语“溶剂化物”是指由溶质(例如，如本文所述的式(I)的化合物或其盐)和溶剂形成的化学计量可变的络合物。 溶剂的非限制性的实例是水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。
[0097] 如本文所用的关于制剂、组合物或组分的术语“可接受的”是指对接受治疗的个体的一般健康没有持续的有害作用。
[0098] 术语化合物的“给药”是指向需要治疗的个体提供式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或前药。
[0099] 如本文所用的术语“癌症”是指倾向于以不受控制的方式增殖和在某些情况下转移(扩散)的细胞的异常生长。 癌症的类型非限制性地包括实体瘤(例如膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤)的实体瘤或血液肿瘤(例如白血病)。
[0100] 如本文所用的术语“载体”是指促进如本文所述的化合物吸收进入细胞或组织的化合物或化学试剂。
[0101] 如本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等包括向单个患者给予选定的治疗剂并且包括不需要以相同的给药途径或同时进行给药的治疗方案。
[0102] 如本文所用的术语“皮肤病”是指皮肤病症。 该皮肤病非限制性地包括皮肤的增殖性或炎性病症，例如特应性皮炎、大疱性疾病、胶原病、接触性皮炎湿疹、川畸病、红斑痤疮、舍格伦-拉索综合征、光化性角化病、基底细胞癌和荨麻疹。
[0103] 如本文所用的术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释本文所述的化合物的化合物。 稀释剂也能用于使本文所述的化合物稳定。
[0104] 如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所给予的本文所述的化合物的足够的量，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或情况的一种或多种症状。 结果可以是疾病的体征、症状或病因的减少和/或缓解或者任意其他想要的生物系统的变化。例如，用于治疗的“有效量”是提供疾病症状的临床上显著降低所需的包含如本文所公开的化合物的组合物的量。在任何各种情况下，利用技术(例如剂量按比例增加的研究)可以确定合适的“有效的”量。
[0105] 如本文所用的术语“增强”是指在效能或持续时间方面增加或延长预期的效果。 因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效能或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对系统的效果的能力。 如本文所用的“增效的量”是指足以增强另一治疗剂在需要的系统中的效果的量。
[0106] 如本文所用的术语“纤维化”或“纤维化病症”是指伴随急性或慢性炎症并且与细胞和/或胶原的异常堆积有关的情况，其非限制性地包括个别器官或组织(例如心脏、肾、关节、肺或皮肤)的纤维化，并且包括如特发性肺纤维化和隐原性纤维化肺泡炎的病症。
[0107] 如本文所用的术语“医源性的”是指由医疗或外科治疗产生或加重的情况、病症或疾病。
[0108] 如本文所用的术语“免疫学有效量”是指向个体以单剂量或系列剂量的部分给予足以有效地治疗或预防免疫性疾病或病症的量。 该量因所治疗的个体的健康和身体状况、年龄、所治疗的个体的分类群(例如非人灵长类动物、灵长类动物等)、个体的免疫系统合成抗体的能力、需要的保护程度、疫苗的制剂、主治医生对医疗情况的评估和其他的相关因素而改变。 可以预见该量将落在能够通过常规试验确定的相对宽的范围内。
[0109] 如本文所用的术语“炎性病症”是指以疼痛(因产生有害物质和神经刺激而引起的疼痛)、发热(因血管舒张而引起的灼热)、发红(因血管舒张和血流增加而引起的发红)、肿胀(因液体的过量的流入或受限的流出而引起的肿块)和机能丧失(可以是部分的或完全的、临时的或永久的机能丧失)中的一种或多种体征为特征的那些疾病或情况。 炎症有多种形式，其非限制性地包括以下的一种或多种：急性的、粘连性的、萎缩性的、卡他性的、慢性的、硬变性的、扩散性的、弥散性的、渗出性的、纤维性的、纤维化的、局部的、肉芽肿的、增生的、肥大的、间质性的、转移性的、坏死的、闭塞的、实质的、塑性的、产生性的、增殖的、假膜的、化脓性的、致硬化的、浆液纤维蛋白性的、血清的、单纯的、特异的、亚急性的、化脓性的、中毒性的、创伤性的和/或溃疡性的。 炎性病症进一步非限制性地包括那些影响血管的病症(多动脉炎、暂时性关节炎)；影响关节的病症(关节炎：结晶性、骨性、银屑病性、反应性、类风湿性、莱特病引发的)；影响胃肠道的病症(疾病)；影响皮肤的病症(皮炎)；或影响多器官和组织的病症(全身性红斑狼疮)。
[0110] 如本文所用的术语“调节”是指直接或间接地与靶点相互作用从而改变靶点的活性，其举例性地包括增强靶点的活性、抑制靶点的活性、限制靶点的活性或扩展靶点的活性。
[0111] 如本文所用的术语“调节剂”是指直接或间接地与靶点相互作用的分子。 该相互作用非限制性地包括激动剂或拮抗剂的相互作用。
[0112] 如本文所用的术语“眼部疾病”是指影响眼并且有可能影响其外围组织的疾病。 眼部疾病非限制性地包括结膜炎、视网膜炎、巩膜炎、眼色素层炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、乳头性结膜炎和巨细胞病毒(CMV)视网膜炎。
[0113] 如本文所用的术语“药学上可接受的”是指没有本文所述的化合物的生物活性或性质的材料，例如载体或稀释剂。 向个体给予该材料而不会导致不希望的生物效应或不以有害的方式与其所在的组合物的任何组分发生相互作用。
[0114] 如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指对给药的器官没有显著刺激并且没有本文所述的化合物的生物活性或性质的化合物的制剂。
[0115] 如本文所用的术语“组合”或“药物组合”是指通过混合或联合多于1种活性成分而得到并且包括活性成分的固定和不固定的组合的产品。 术语“固定组合”是指将活性成分(例如式(I)的化合物)和另外的治疗剂以单一实体或剂量的形式同时都给予患者。 术语“不固定组合”是指将活性成分(例如式(I)的化合物)和另外的治疗剂以分开的实体同时、共同或无特定时间限制地先后给予患者，其中该给药提供患者体内的治疗上有效水平的2种化合物。 后者也应用于鸡尾酒疗法，例如3种或更多种活性成分的给药。
[0116] 如本文所用的术语“组合物”或“药物组合物”是指至少1种化合物(例如本文所述的式(I)的化合物)和至少1种和任选地多于一种的其他药学上可接受的化学成分(例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。
[0117] 如本文所用的术语“前药”是指在体内转化为母药的物质。 本文所述的化合物的前药的非限制性实例是以酯给药的本文所述的化合物，该酯一旦进入细胞就代谢水解为羧酸、活性实体。 前药的另外的实例是短肽结合到酸基上，其中肽被代谢从而暴露出活性部分。
[0118] 如本文所用的术语“呼吸系统疾病”是指影响涉及呼吸的器官(例如鼻、咽、喉、气管、支气管和肺)的疾病。 呼吸系统疾病非限制性地包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变态反应原引发的哮喘、阿司匹林敏感哮喘、运动引发的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童期发病的哮喘、成人发病的哮喘、咳嗽变异的哮喘、职业性哮喘、激素抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或肺气肿)、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧。
[0119] 如本文所用的术语“个体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。 哺乳动物的实例非限制性地包括人、黑猩猩、猿猴类、牛、马、绵羊、山羊、猪；兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳动物的实例非限制性地包括鸟、鱼等。 个体经常是人，并且可以是已经被诊断为需要对本文所公开的疾病或病症进行治疗的人。
[0120] 如本文所用的术语“TLR调节剂”是指调节TLR受体的化合物。
[0121] 如本文所用的术语“TLR疾病”或“与TLR活性相关的疾病或病症”是指与toll样受体相关的任何疾病状态。该疾病或病症非限制性地包括传染病、炎性疾病、呼吸系统疾病和自身免疫性疾病，举例性地例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDs)、克罗恩病、支气管炎、皮炎、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化症、癌、HIV和狼疮。
[0122] 如本文所用的术语“治疗有效量”是指与没有接受该量的相应的个体相比改善了疾病、病症或副作用的治疗、痊愈、预防或改善或者疾病或病症的进展速率降低的化合物的任何量。 在其范围内，该术语也包括有效增强正常生理机能的量。
[0123] 如本文所用的术语“治疗”是指缓解、减轻或改善疾病或症状、预防其他的症状、改善或预防症状的潜在代谢原因、抑制疾病或情况、阻止疾病或情况的发展、缓解疾病或情况、导致疾病或情况的消退、缓解因疾病或情况的引起的状况、或预防性地和/或治疗性地阻止疾病或情况的症状的方法。
[0124] 通过以下的详细描述，本文所述的方法、组合物和组合的其他目的、特征和优点将变得很明显。 然而，应该理解仅仅以举例说明的方式给出详细的描述和表示特定的实施方案的特定实例。
[0125] 优选的实施方案的描述
[0126] 本文提供作为toll样受体(TLR)调节剂的化合物及其药物组合物。 在某些实施方案中，本文所述的某些化合物及其药物组合物是toll样受体的激动剂。 在其他实施方案中，该化合物及其药物组合物是TLR7的激动剂。 在其他实施方案中，该化合物及其药物组合物是TLR8的激动剂。在其他实施方案中，该化合物及其药物组合物是TLR7和TLR8两者的激动剂，即该化合物及其药物组合物是TLR7和TLR8的双重激动剂。
[0127] 本文提供化合物、药物组合物和治疗和/或预防与TLR活性相关的疾病和/或病症的方法。 在某些实施方案中，该TLR是TLR7和TLR8。
[0128] 本文所提供的TLR调节剂包括具有式(I)的结构的化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体：
[0129] 本文提供具有式(I)的结构的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物：
[0130]
[0131] 其中：
[0132] X1为N或CN(R1R2)；X2为N或CN(R1R2)，条件是当X1为CN(R1R2)时，则2
X 为N；
[0133] X3为N或CR6；
[0134] X4为N或CR3；和X5为-CR4＝CR5-、-CR4＝N-或-N＝CR5-；
[0135] R1和R2各自独立地选自H、-C(O)R8、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，
[0136] 其中R1和R2的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷 基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、＝O、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷8 8 8 8 9 9
基、-OR、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)OR、-N(R )2、-C(O)N(R)2、C3-C8
8 9 9 8 8
杂 环 烷 基、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N RS(O)2R、-LP(O)(OR)2、-LOP(O)
8 10 10
(OR)2、-LP(O)(OR )2、-OLP(O)(OR )2、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基，和[0137] 其中R1和R2的芳基和杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环
8 8 8 8 9 9
烷 基、-OR、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、C3-C8
8 9 9 8 8
杂 环 烷 基、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-LP(O)(OR)2、-LOP(O)
8 10 10
(OR)2、-LP(O)(OR )2、-OLP(O)(OR )2、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基，[0138] 或者R1和R2各自独立地为可以如上所述地被取代的C1-C6烷基并且与它们连接的N原子一起形成任选地被取代的C3-C8杂环烷基；
[0139] R3和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，
[0140] 其中R3和R6的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所7 8 8 8
述的取代基独立地选自卤素、-CN、＝O、R、-OR、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)
8 9 9 8 9 9 8
OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2和-NRS(O)2R，和
[0141] 其中R3和R6的芳基和杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独7 8 8 8 8 9
立地选自卤素、-CN、R、-OR、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)OR、-N(R)2、-C(O)
9 8 9 9 8
N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2和-NRS(O)2R ；
[0142] R4 和 R5 各 自 独 立 地 选 自 H、 卤 素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)11 12 11 12 9 9 7 7
N(R R )、-N(R R )、-N(R )2、-NHN(R )2、-SR 、-(CH2)nOR 、-(CH2)
7 8 10 8 10
nR、-LR、-LR 、-OLR、-OLR 、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，
[0143] 其中R4和R5的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷 基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、7 8 8 8 8 9
＝ O、-NO2、-R、-OR、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)OR、-N(R)2、-P(O)
8 8 10 10
(OR )2、 -OP(O)(OR )2、 -P(O)(OR )2、 -OP(O)(OR )2、 -C(O)
9 8 8 8 9 9 8
N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)R、-S(O)2N(R)2和-NRS(O)2R，和
[0144] 其中R4和R5的芳基和杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述7 8 8 8
的取代基独立地选自卤 素、-CN、-R、-OR、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)
8 9 8 8 10
OR 、 -N(R )2、 -P(O)(OR )2、-OP(O)(OR )2、-P(O)(OR )2、-OP(O)
10 9 8 8 8 9
(OR )2、-C(O)N(R )2、-Si(R )3、-S(O)2R 、 -S(O)R 、-S(O)2N(R )2
9 8
和-NRS(O)2R ；
[0145] 或者R3和R4，或者R4和R5，或者R5和R6，当其存在于相邻的环原子上时，其7
可以任选地连接在一起从而形成5-6元环，其中该5-6元环任选地被R 取代；
[0146] 每一个L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基各自任选地被1-4个取代8 8 9 8
基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-R、-OR、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-OP(O)
8 10 10
(OR)2、-P(O)(OR )2和-OP(O)(OR )2；
[0147] R7选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C8杂环烷基，
[0148] 其中R7的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C3-C8杂环烷基各自任选地13 13 9 9
被1-3个R 基团取代，并且每一个R 独立地选自卤素、-CN、＝O、-LR、-LOR
9 10 10 10 8 8 8 8 10
、-OLR、-LR 、-LOR 、-OLR 、-LR、-LOR、-OLR、-LSR、-LSR 、-LC(O)
8 8 8 10 8 9 11
R、-OLC(O)R、-LC(O)OR、-LC(O)R 、-LOC(O)OR、-LC(O)NRR 、-LC(O)
9 8 9 9 8 9 10 9 8
NRR、-LN(R)2、-LNR R、-LNRR 、-LC(O)N(R )2、-LS(O)2R、-LS(O)
8 8 9 8 9 8 8 8
R、-LC(O)NROH、-LNRC(O)R、-LNRC(O)OR、-LC(＝N-OR)R、-LC(＝
8 9 9 9 8
NH)-NHOR、-NHC(＝NH)NH2、-LS(O)2N(R)2、-OLS(O)2N(R)2、-LNRS(O)2R
9 9 8 8 10
、-LC(O)NRLN(R)2、-LP(O)(OR)2、-LOP(O)(OR)2、-LP(O)(OR )2和-OLP(O)
10
(OR )2；
[0149] 其中R7的芳基和杂芳基各自任选地被1-3个R13基团取代，并且每一个R139 9 9 10 10 10 8
独立地选自卤素、-CN、-LR、-LOR、-OLR、-LR 、-LOR 、-OLR 、-LR、-
8 8 8 10 8 8 8
LOR、-OLR、-LSR、-LSR 、-LC(O)R、-OLC(O)R、-LC(O)OR、-LC(O)
10 8 9 11 9 8 9 9 8 9 10
R 、-LOC(O)OR、-LC(O)NRR 、-LC(O)NRR、-LN(R)2、-LNRR、-LNRR 、
9 8 8 8 9 8 9
-LC(O)N(R)2、-LS(O)2R、-LS(O)R、-LC(O)NROH、-LNRC(O)R、-LNRC(O)
8 8 8 8 9
OR、-LC(＝N-OR)R、-LC(＝NH)-NHOR、-NHC(＝NH)NH2、-LS(O)2N(R)
9 9 8 9 9 8
2、-OLS(O)2N(R)2、-LNRS(O)2R、-LC(O)NRLN(R)2、-LP(O)(OR)2、-LOP(O)
8 10 10
(OR)2、-LP(O)(OR )2和-OLP(O)(OR )2；
[0150] 每一个R8独立地选自H、-CH(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、8
C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基，其中R 的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独
11 11 11 11 11 9
立地选自-CN、R 、-OR 、-SR 、-C(O)R 、-OC(O)R 、-C(O)N(R)2、-C(O)
11 9 11 9 10 11 12 9 9 10
OR 、-NR C(O)R 、-NR R 、-NR R 、-N(R )2、-OR 、-OR 、-C(O)
11 12 11 11 11 11 12 11 11
NR R 、-C(O)NR OH、-S(O)2R 、-S(O)R 、-S(O)2NR R 、-NR S(O)2R 、-P(
11 11
O)(OR )2和-OP(O)(OR )2；
[0151] 每 一 个 R9独 立 地 选 自 H、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)R10、-C(O)10 8 10 9
OR 、-Si(R)3、-S(O)2R 、-C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C3-C6环烷基，或者每一个R独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基与它们所连接的N一起形成C3-C8杂环烷基，其中
9
该C3-C8杂环烷基环任选地含有其他的选自N、O和S的杂原子，并且其中R 的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，
11 11 11 11 11
所述的取代基独立地选自-CN、R 、-OR 、-SR 、-C(O)R 、-OC(O)R 、-C(O)
11 11 12 11 12 11 11 11 11
OR 、-NR R 、-C(O)NR R 、-C(O)NR OH、-S(O)2R 、-S(O)R 、-S(O)2NR R
12 11 11 11 11
、-NR S(O)2R 、-P(O)(OR )2和-OP(O)(OR )2；
[0152] 每一个R10独立地选自芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基，其中芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基任选地被1-3个取代基取8 8 9 9 9 9
代，所述的取代基选自卤素、-R、-OR、-LR、-LOR、-N(R)2、-NRC(O)
8 9 8 8 8 9
R、-NRCO2R、-CO2R、-C(O)R 和-C(O)N(R)2；
[0153] R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，
[0154] 其中R11和R12的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤8 8 8 8 8 9 8
素、-CN、＝O、R、-OR、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)OR、-N(R)2、-NRC(O)
8 8 8 9 8 9 9
R、-NRC(O)OR、-C(O)N(R)2、C3-C8杂环烷基、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-NRS
8
(O)2R、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基，和
[0155] 其中R11和R12的芳基和杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述8 8 8 8
的取 代 基独 立 地选 自 卤 素、-CN、R、-OR、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)
8 9 8 8 8 8 9
OR、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-C(O)N(R)2、C3-C8杂环烷基、-S(O)
8 9 9 8
2R、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基，
[0156] 或者R11和R12各自独立地为C1-C6烷基并且其与它们连接的N原子一起形成任选地被取代的C3-C8杂环烷基环，该C3-C8杂环烷基环任选地含有其他的选自N、O和S的杂原子；
[0157] 环A为芳基或杂芳基，其中环A的芳基和杂芳基任选地被1-3个RA基团取A 8 7 7 8 10 10 8代，其中每一个R 独立地选自卤素、-R、-R、-OR、-OR、-R 、-OR 、-SR、
9 9 8 9 8 9 9 9
-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)
9 9 8 9 9 8 9 9 9 9 9 8
N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)R、-NRNRC(O)N(R)2、-NRNRCO2R、-C(O)
8 8 8 8 8 8
C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-CO2R、-(CH2)nCO2R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)
9 9 9 8 8 8 8 8
N(R)2、-C(S)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R
8 8 9 8 9 9 9 8
、-S(O)2R、-S(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-P(O)
8 8 10 10 8 8
(OR)2、-OP(O)(OR)2、-P(O)(OR )2、-OP(O)(OR )2、-N(OR )R、-CH ＝
8 9 8
CHCO2R、-C(＝NH)-N(R)2和-(CH2)nNHC(O)R，并且环A上的2个相邻的取代基可以相连从而形成可以含有最多2个作为环原子的杂原子的5-6元环；
[0158] 在每一种情况下，n独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
[0159] 每一个m独立地选自1、2、3、4、5和6，和
[0160] t为1、2、3、4、5、6、7或8。
[0161] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(I-A)的结构：
[0162]
[0163] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(I-B)的结构：
[0164]
[0165] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(II)的结构：
[0166]
[0167] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(III)的结构：
[0168]
[0169] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(IV)的结构：
[0170]
[0171] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(V)的结构：
[0172]
[0173] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(VI)的结构：
[0174]
[0175] 式(VI)
[0176] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(VII)的结构：
[0177]
[0178] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(VIII)的结构：
[0179]
[0180] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(IX)的结构：
[0181]
[0182] 在式(I)-(IX)、式(I-A)和式(I-B)的化合物的某些实施方案中，环A选自苯基、萘基、芴基、茚基、薁基和蒽基，其中的每一个任选地被1-3个RA基团取代，其中每一个RA独立地选自-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH ＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8。 在式(I)-(IX)、式(I-A)和式(I-B)的化合物的其他实施方案中，环A为苯基或萘基，其中的每一个任选地被1-3个RA基团取代，其中每一个RA独立地选自-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH ＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8。
[0183] 在式(I)-(IX)、式(I-A)和式(I-B)的化合物的某些实施方案中，环A选自苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并 唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂 基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、吲哚啉-2-酮、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异 唑基、异噻唑基、1，8-萘啶基、 唑基、氧杂吲哚基、 二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和四唑基，其中的每一个任选地被1-3个A A 8 7 7 8 10 10 8R 基团取代，其中每一个R 独立地选自-R、-R、-OR、-OR、-R 、-OR 、-SR
9 9 8 9 8 9 9 9
、-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)
9 9 8 9 9 8 9 9 9 9 9 8
N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)R、-NRNRC(O)N(R)2、-NRNRCO2R、-C(O)
8 8 8 8 8 8
C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-CO2R、-(CH2)nCO2R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)
9 9 9 8 8 8 8 8
N(R)2、-C(S)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R
8 8 9 8 9 9 9 8
、-S(O)2R、-S(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-P(O)
8 8 10 10 8 8
(OR)2、-OP(O)(OR)2、-P(O)(OR )2、-OP(O)(OR )2、-N(OR )R、-CH ＝
8 9 8
CHCO2R、-C(＝NH)-N(R)2和-(CH2)nNHC(O)R。 在式(I)-(IX)、式(I-A)和
式(I-B)的化合物的其他实施方案中，环A选自吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、A
噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基，其中的每一个任选地被1-3个R 基团A 8 7 7 8 10 10 8
取代，其中每一个R 独立地选自-R、-R、-OR、-OR、-R 、-OR 、-SR、-
9 9 8 9 8 9 9 9
NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)
9 9 8 9 9 8 9 9 9 9 9 8
N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)R、-NRNRC(O)N(R)2、-NRNRCO2R、-C(O)
8 8 8 8 8 8
C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-CO2R、-(CH2)nCO2R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)
9 9 9 8 8 8 8 8
N(R)2、-C(S)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R
8 8 9 8 9 9 9 8
、-S(O)2R、-S(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-P(O)
8 8 10 10 8 8
(OR)2、-OP(O)(OR)2、-P(O)(OR )2、-OP(O)(OR )2、-N(OR )R、-CH ＝
8 9 8
CHCO2R、-C(＝NH)-N(R)2和-(CH2)nNHC(O)R。
[0184] 在式(I)-(IX)、式(I-A)和式(I-B)的化合物的某些实施方案中，环A选自苯基、噻吩基和吡啶基，和在其他实施方案中该苯基、噻吩基和吡啶基任选地被1-3个A A 8 7 7 8 10 10 8R 基团取代，其中每一个R 独立地选自-R、-R、-OR、-OR、-R 、-OR 、-SR
9 9 8 9 8 9 9 9
、-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)
9 9 8 9 9 8 9 9 9 9 9 8
N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)R、-NRNRC(O)N(R)2、-NRNRCO2R、-C(O)
8 8 8 8 8 8
C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-CO2R、-(CH2)nCO2R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)
9 9 9 8 8 8 8 8
N(R)2、-C(S)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R
8 8 9 8 9 9 9 8
、-S(O)2R、-S(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-P(O)
8 8 10 10 8 8
(OR)2、-OP(O)(OR)2、-P(O)(OR )2、-OP(O)(OR )2、-N(OR )R、-CH ＝
8 9 8
CHCO2R、-C(＝NH)-N(R)2和-(CH2)nNHC(O)R。
[0185] 在式(I)-(IX)、式(I-A)和式(I-B)的化合物的某些实施方案中，环A为任选A A 8 7 7 8地被1-3个R 基团取代的苯基，其中每一个R 独立地选自-R、-R、-OR、-OR、
10 10 8 9 9 8 9 8 9
-R 、-OR 、-SR、-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)
9 9 9 9 8 9 9 8 9 9
N(R )2、-NR C(S)N(R )2、-NR CO2R 、-NR NR C(O)R 、-NR NR C(O)
9 9 9 8 8 8 8
N(R )2、-NRNR CO2R 、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-CO2R、-(CH2)
8 8 8 9 9 9
nCO2R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)
8 8 8 8 8 8 8 9
R、-C(O)N(OR)R 、-C(NOR)R、-S(O)2R 、-S(O)3R、-SO2N(R )2、-S(
8 9 9 9 8 8 8
O)R 、-NR SO2N(R )2、-NR SO2R 、-P(O)(OR )2、-OP(O)(OR )2、-P(O)
10 10 8 8 8 9
(OR )2、-OP(O)(OR )2、-N(OR)R、-CH ＝ CHCO2R、-C( ＝ NH)-N(R )2
8
和-(CH2)nNHC(O)R。 在式(I)-(IX)、式(I-A)和式(I-B)的化合物的某些实施A A
方案中，环A为任选地被1-3个R 基团取代的吡啶基，其中每一个R 独立地选
8 7 7 8 10 10 8 9 9
自-R、-R、-OR、-OR、-R 、-OR 、-SR、-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)
8 9 8 9 9 9 9 9 8 9 9
R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)
8 9 9 9 9 9 8 8
R 、-NR NR C(O)N(R )2、-NR NR CO2R 、-C(O)C(O)R 、-C(O)CH2C(O)
8 8 8 8 8 9
R 、-CO2R 、-(CH2)nCO2R 、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)N(R )2、-C(S)
9 9 8 8 8 8 8 8
N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R、-S(O)2R、-S
8 9 8 9 9 9 8 8
(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-P(O)(OR)2、-OP(O)
8 10 10 8 8 8
(OR)2、-P(O)(OR )2、-OP(O)(OR )2、-N(OR)R、-CH ＝ CHCO2R、-C( ＝
9 8
NH)-N(R)2和-(CH2)nNHC(O)R。
[0186] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(X)的结构：
[0187]
[0188] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(X-A)的结构：
[0189]
[0190] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(XI)的结构：
[0191]
[0192] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(XII)或式(XIII)的结构：
[0193]
[0194] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XIII)的化合物的某些实施方案中，当存在R4和R5时，R4和R5独立地选自H、卤素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、-N(R11R12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-SR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R4和R5的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-CN、＝ O、-NO2、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、 -OP(O)(OR8)2、 -P(O)(OR10)2、 -OP(O)(OR10)2、 -C(O)
N(R9)2、-Si(R8)3、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2 和 -NR9S(O)2R8， 和 其 中R4和R5的芳基和杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤 素、-CN、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、 -OP(O)(OR8)2、 -P(O)(OR10)2、 -OP(O)(OR10)2、 -C(O)
N(R9)2、-Si(R8)3、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8。 在其他实施方案中，当R3和R4、或者R4和R5、或者R5和R6存在于相邻的还原子上时，其可以任选地连接在一起从而形成5-6元环，其中该5-6元环任选地被R7取代。
[0195] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XIII)的化合物的某些实施方案中，每一个L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基各自任选地被1-4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2。
[0196] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XIII)的化合物的某些实施方案中，当存在R4和R5时，R4和R5独立地选自H、卤素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、-N(R11R12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-SR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R4和R5的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、
7
芳基和杂芳基各自任选地被1-3个R 取代。
[0197] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(XIV)的结构：
[0198]
[0199] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XIV)的化合物的某些实施方案中，R7选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔7
基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C8杂环烷基，其中R 的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、
13 13
C1-C6卤代烷氧基和C3-C8杂环烷基各自任选地被1-3个R 基团取代并且每一个R 独
9 9 9 10 10 10 8
立地选自卤素、-CN、＝O、-LR、-LOR、-OLR、-LR 、-LOR 、-OLR 、-LR
8 8 8 10 8 8 8
、-LOR、-OLR、-LSR、-LSR 、-LC(O)R、-OLC(O)R、-LC(O)OR、-LC(O)
10 8 9 11 9 8 9 9 8 9 10
R 、-LOC(O)OR、-LC(O)NRR 、-LC(O)NRR、-LN(R)2、-LNRR、-LNRR 、
9 8 8 8 9 8 9
-LC(O)N(R)2、-LS(O)2R、-LS(O)R、-LC(O)NROH、-LNRC(O)R、-LNRC(O)
8 8 8 8 9
OR、-LC(＝N-OR)R、-LC(＝NH)-NHOR、-NHC(＝NH)NH2、-LS(O)2N(R)
9 9 8 9 9 8
2、-OLS(O)2N(R)2、-LNRS(O)2R、-LC(O)NRLN(R)2、-LP(O)(OR)2、-LOP(O)
8 10 10
(OR)2、-LP(O)(OR )2和-OLP(O)(OR )2。
[0200] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XIV)的化合物的某些实施方案中，R7为任选13 13 9
地被1-3个R 基团取代的芳基或杂芳基并且每一个R 独立地选自卤素、-CN、-LR、
9 9 10 10 10 8 8 8 8 10
-LOR、-OLR、-LR 、-LOR 、-OLR 、-LR、-LOR、-OLR、-LSR、-LSR 、-LC(
8 8 8 10 8 9 11
O)R、-OLC(O)R、-LC(O)OR、-LC(O)R 、-LOC(O)OR、-LC(O)NRR 、-LC(O)
9 8 9 9 8 9 10 9 8
NRR、-LN(R)2、-LNR R、-LNRR 、-LC(O)N(R )2、-LS(O)2R、-LS(O)
8 8 9 8 9 8 8 8
R、-LC(O)NROH、-LNRC(O)R、-LNRC(O)OR、-LC(＝N-OR)R、-LC(＝
8 9 9 9 8
NH)-NHOR、-NHC(＝NH)NH2、-LS(O)2N(R)2、-OLS(O)2N(R)2、-LNRS(O)2R
9 9 8 8 10
、-LC(O)NRLN(R)2、-LP(O)(OR)2、-LOP(O)(OR)2、-LP(O)(OR )2和-OLP(O)
10
(OR )2。
[0201] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XIV)的化合物的某些实施方案中，R7选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，并且C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C3-C813 13
杂环烷基各自任选地被1-3个R 基团取代并且每一个R 独立地选自卤素、＝O、C1-C6
8 9 8 8
卤代烷基、LR、LR、OLR 和-LOR。
[0202] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XIV)的化合物的某些实施方案中，R7为任选13 13
地被1-3个R 基团取代的芳基或杂芳基并且每一个R 独立地选自卤素、C1-C6卤代烷
8 9 8 8
基、LR、LR、OLR 和-LOR。
[0203] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XIV)的化合物的某些实施方案中，每一个L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基各自任选地被1-4个取代基取代，所述的取8 8 9 8 8
代基独立地选自卤素、-R、-OR、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-OP(O)(OR)2、-P(O)
10 10
(OR )2和-OP(O)(OR )2。
[0204] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(XV)的结构：
[0205]
[0206] 在某些实施方案中，式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体和异构体的混合物具有式(XVI)的结构：
[0207]4 A 13
[0208] 在式(XV)或(XVI)的某些化合物中，R、R 和R 独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-4OH、-O(CH2)2-4-OH、-O(CH2)2-4-(PO3H2)、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4-CH(CH3)2、被1-3个选自-OH、-CH3、环丙基、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4(PO3H2)、-COOH、COOCH3和-COOCH2CH3的取代基取代的4
C2-C6烷基。 在该化合物的某些实施方案中，R 为H。 在某些化合物中，苯乙基的苯基
13 A
环具有1-3个R 基团。 任选地，R 为H或-CH3。 在某些实施方案中，这些化合物具
13 13
有2个R 并且那些R 基团选自-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-4OH、-O(CH2)2-4-OH、-O(CH2)2-4-(PO3H2)、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4-CH(CH3)2、被
1-3个选自-OH、-CH3、环丙基、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4(PO3H2)、-COOH、COOCH3和-COOCH2CH3的取代基取代的C2-C6烷基。
[0209] 在式XIII、XIV、XV或XVI的化合物的某些实施方案中，化合物选自：2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺和2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 这些化合物中的每一个各自包含本文所述的化合物、组合物和方法的优选的实施方案。
[0210] 在某些实施方案中，如本文所述的式(I)的化合物与抗原和任选的载体、药学上可接受的赋形剂或佐剂组合从而提供致免疫组合物。 在某些实施方案中，如本文所述的式(XVI)的化合物与抗原和任选的载体、药学上可接受的赋形剂或佐剂组合从而提供致免疫组合物。在其他实施方案中，该致免疫组合物包含式(I)的化合物和抗原，其中抗原非限制性地包括细菌抗原、病毒抗原、真菌抗原、肿瘤抗原或与STD、阿尔茨海默病、呼吸系统病症、自身免疫性病症(例如类风湿性关节炎或狼疮)、儿科病症和肥胖相关的抗原，和其中化合物的量是在被给予组合物的个体内有效增强对抗原的免疫应答的量。在其他实施方案中，该致免疫组合物包含式(XVI)的化合物和抗原，其中抗原非限制性地包括细菌抗原、病毒抗原、真菌抗原、肿瘤抗原或与STD、阿尔茨海默病、呼吸系统病症、自身免疫性病症(例如类风湿性关节炎或狼疮)、儿科病症和肥胖相关的抗原，和其中化合物的量是在被给予组合物的个体内有效增强对抗原的免疫应答的量。 用于该致免疫组合物的合适的抗原如本文所述。
[0211] 在某些实施方案中，该致免疫组合物包括脑膜炎奈瑟氏球菌菌株的细菌抗原，例如血清群A、C、W135、Y和/或B。 用于这些组合物中的特定的抗原如本文所述。在其他实施方案中，该致免疫组合物和本文所提供的其他组合物用作疫苗；其用于治疗与组合物中所包括的抗原相关的病症的用途如本文所述。
[0212] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XVI)的化合物的某些实施方案中，13 10 10 8 8 8 10
每 一 个R 独 立 地 选 自LR 、LOR 、LR、-LOR、-LSR、LSR 、-LC(O)
8 9 9 8 8 8
OR、-LN(R)2、-LC(O)N(R)2、-LS(O)2R、-LS(O)R、-LP(O)(OR)2、-OLP(O)
8 10 10
(OR)2、-LP(O)(OR )2和-OLP(O)(OR )2。
[0213] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XVI)的化合物的某些实施方案中，每一个L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基各自任选地被1-4个取代基取代，所述的取8 8 9 8 8
代基独立地选自卤素、-R、-OR、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-OP(O)(OR)2、-P(O)
10 10
(OR )2和-OP(O)(OR )2。
[0214] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XVI)的化合物的某些实施方案中，R1和R2各自为H。
[0215] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XVI)的化合物的某些实施方案中，当R3和R63 6
存在时，R 和R 独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基和C1-C6烷氧基。
[0216] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XVI)的化合物的某些实施方案中，R10为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基选自卤8 8 9 9
素、-R、-OR、LR 和-N(R)2。 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XVI)的化合物的
10 8 8 9
其他实施方案中，R 为任选地被选自卤素、-R、-OR 和-N(R)2的1-3个取代基取代的苯基。
[0217] 在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)-(XVI)的化合物的某些实施方案中，R8选自H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
[0218] 在某些实施方案中，式(I)的化合物为：
[0219] 3-氯-2-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；嘧啶并[4，5-c]喹啉-5-胺；2-(乙氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；嘧啶并[4，5-c]喹啉-3，5-二胺；3-(甲硫基)嘧啶并[4，5-c]喹啉-5-胺；(E)-2-(2-环丙基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(戊-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；2-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(3-苯基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-环丙基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-2-甲基丁-2-醇；2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-苯基丙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-甲基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-异丁基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(2，4-二氟苯乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(己-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
(E)-2-(2-环己基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；E)-2-(3-(三氟甲基)苯乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-甲基-2-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-环己基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-己基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-甲酸甲酯；5-氨基-N-甲基苯并[f][1，7]萘啶-3-甲酰胺；(5-氨基苯并[f][1，
7]萘啶-3-基)甲醇；8-苯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(乙氧基甲基)苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；苯并[f][1，7]萘啶-3，5-二胺；苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸；5-氨基苯并[f][1，
7]萘啶-8-甲酸乙酯；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-甲酸；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-甲醛；2-(邻甲苯基乙炔基)苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；2-(间甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(对甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
3-氯-2-(乙氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；吡嗪并[2，3-c]喹啉-5-胺；9-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；9-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；10-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-甲酸乙酯；
5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-甲酸；8-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；7-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(甲基磺酰基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
3-丁氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-甲基苯
3 3
并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N，N-二甲基苯并[f][1，7]
3
萘啶-3，5-二胺；N-丁基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-二胺；3-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-苯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲氧基丙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；苯并[c][1，8]萘啶-6-胺；吡啶并[3，2-f][1，7]萘啶-6-胺；噻吩并[2，3-c]喹啉-4-胺；8-甲基-2-(萘-2-基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-2-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(萘-1-基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸；3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸；2-(3-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；2-(4-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(三氟甲基)菲啶-6-胺；苯并[c][2，7]萘啶-5-胺；2-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-叔丁氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-醇；2-((4-丁基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-苄基-5-氯-7-(三氟甲基)-1，2-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3(4H)-酮；2-(2-(6-甲氧基萘-2-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2，4，5-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，5-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-异丙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-庚基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(Z)-2-(2-(联苯-4-基)乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-N-丁基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(烯丙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(3-苯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(庚-4-基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊-3-烯基氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-环己基乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；2-(4-异丙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(3，
3-二甲基丁氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(2，
4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(2-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-基氨基)丙基膦酸二乙基酯；
(E)-N-(4-(2-(5-氨 基 苯 并[f][1，7] 萘 啶 -2-基 )乙 烯 基 )苯 基)乙 酰 胺；
N-(4-(2-(5-氨 基-8-甲 基苯 并[f][1，7]萘 啶-2-基)乙 基)苯基) 乙酰 胺；
N-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺；3-甲基-9-对甲苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄腈；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯甲酰胺；2-(4-(2-(5-氨基-3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)乙酸；(S)-2-(4-(2-(5-氨基-3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸；
4-(2-(5-氨基-3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)乙酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)乙酸；6-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-2-基)己-1-醇；7-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)庚酸；11-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)十一烷-1-醇；2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙酸；6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己酸；
8-甲基-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(己氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯乙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-环丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-溴-3-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((2-氟苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-((3-氟苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((4-氟苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(噻吩-3-基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙炔基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酸乙酯；5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酸乙酯；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；2-(3，
4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-1-(3-苯基丙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(Z)-2-(2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(Z)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(1-苯基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯基丁基)苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(1-苯基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-乙氧基乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(氯甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-硝基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲基)丙二酸二乙基酯；
2-(异丙基磺酰基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((甲氧基甲氧基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-((甲基氨基)甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；8-甲基-2-((苯基氨基)甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(氨基甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2
8-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N-(2，4-二甲氧基苄
2 2
基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；N，N，8-三甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，
2
5-二胺；N，8-二甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；8-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-苯基乙醇；
2-(2-氨基乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-肼基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇；2-(联苯-2-基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；2-(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸；5-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；6-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)吡啶-3-醇；3-甲基二苯并[b，f][1，7]萘啶-6-胺；8-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，
3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸；(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧
3 5
基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯；N，N-二丁基苯并[f][1，
7]萘啶-3，5-二胺；8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲腈；(E)-8-(3-甲基丁-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-甲基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(戊-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；吡啶并[1，2-c][1，7]萘啶-6-胺；9-苯乙基吡啶并[1，2-c][1，7]萘啶-6-胺；5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯；8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯；5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯；3-氯-8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-氟苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛；2-(4-(2-(5-氨基-8-氟苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)乙醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-氟苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)丙-1-醇；8-氟-2-(4-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；
3-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；2-(2-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-叔丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，5-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-羟基苯甲脒；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈；8-甲基-2-(4-(1-吗啉代乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氨基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)胍；
8-甲基-2-(4-(1-(苯 乙基氨 基)乙基) 苯乙基)苯 并[f][1，7]萘啶-5- 胺；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙腈；2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基)哌啶-4-醇；2-(4-(氨基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((乙基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-甲酸；8-甲基-2-(4-(1-(苯基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；8-甲基-2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚；2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙醇；3-甲基-9-苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；
1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)丙-2-醇；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙腈；N-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙酰胺；
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇；2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；2-(4-(氨基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙-1，3-二醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸；5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯；8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇；8-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；
8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯；(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-1-醇；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；1-(5-氨基苯并[f][1，
7]萘啶-8-基)乙醇；1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙酮；8-异丙基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；8-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-(甲氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；8-(氨基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氟-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；8-异丁基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；
N-(2-乙酰氨基乙基)-4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺；2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(联苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(异戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲 基苯并[f][1，7]萘 啶-2-基)乙基) 苯基碳 酸丙基 酯；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯；2-(4-(环戊基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(环丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙基酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨 基 苯 并[f][1，7]萘 啶 -2-基)乙 基 )-3-甲 基 苯 氧 基)乙 醇；
2-(4-(2-(5-氨 基 苯 并[f][1，7]萘 啶 -2-基)乙 基)-3-甲 基 苯 氧 基) 乙 醇；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；
4-(2-(5-氨基-8-甲 基苯并[f][1，7]萘 啶-2-基)乙基)苯 基碳酸 乙基酯；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯；
4-(4-(2-(5-氨 基-8-甲 基苯 并[f][1，7]萘 啶-2-基 )乙 基)苯 氧基 )丁酸；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸；
2-(4-(异戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸己基酯；2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯；3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯；二甲基氨基磺酸4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯；(5-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮；2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(1-(二 甲基 氨基 )乙基 )苯乙 基)-8-甲 基 苯并[f][1，7] 萘啶-5- 胺；
1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟；8-甲基-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)乙醇；8-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)乙醇；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙醇；8-甲基-2-(4-( 唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(1-(4-(2-(5-氨基-8- 甲 基 苯 并 [f][1，7] 萘 啶 -2- 基) 乙 基 )苯 基 )乙 基 氨 基 ) 丙 腈；
(2R)-2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙-1-醇；8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
((2S)-1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)甲醇；N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯
2 2
基)乙基)-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙酸；8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙
2
基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N1，N1-二甲基丙-1，2-二胺；8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N1-(1-(4-(2-(5-氨
2 2
基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N，N-二乙基乙-1，2-二胺；2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-甲酸；4-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)苯酚；1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-醇；和2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[0220] 本文所提供的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物也包括该化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物的所有合适的同位素变体。 本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体定义为其中至少1个原子被具有相同原子序数、但原子量与通常实际发现的原子量不同的原子代替。 可以引入本文所提供的化合物及其药学2 3
上可接受的盐的同位素的实例非限制性地包括氢、碳、氮和氧的同位素，例如 H、H、
11 13 14 15 17 18 35 18 36 123
C、 C、 C、 N、 O、 O、 S、 F、 Cl和 I。 本文所提供的化合物及其药学上可
3 14
接受的盐的某些同位素变体(例如将例如 H或 C的放射性同位素引入其中的那些)用于
3 14
药物和/或底物组织分布研究。 在特殊的实例中，H和 C同位素因其易于制备和检测
2
而可以被使用。在其他实例中，具有例如 H的同位素的代替物可以提供某些由更好的代谢稳定性(例如体内半衰期增加或剂量需求减少)带来的治疗优势。 通过使用合适的试剂的合适的同位素变体的常规方法制备本文所提供的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物的同位素变体。
[0221] 制备式(I)的化合物的方法
[0222] 制备式(I)的化合物的一般方法记载于以下实施例中。 在所述的反应中，可以将在最终产物中所需要的反应性官能团(例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基)保护起来从而避免其参与到不需要的反应。 根据标准操作规程可以使用常规的保护基团(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”John Wileyand Sons，1991)。
[0223] 在某些实施方案中，通过使游离碱形式的式(I)的化合物与药学上可接受的有机酸或无机酸反应从而将本文所述的式(I)的化合物制成药学上可接受的酸加成盐。在其他实施方案中，通过使游离酸形式的式(I)的化合物与药学上可接受的有机碱或无机碱反应制备本文所述的式(I)的化合物的药学上可接受的碱加成盐。或者，使用起始原料或中间体的盐制备本文所述的式(I)的化合物的盐形式。 在某些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物是非限制性地包括草酸盐和三氟乙酸的其他盐的形式。 在某些实施方案中，形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
[0224] 该式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐非限制性地包括氢溴化物、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸酯、己二酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)、己酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、鞣酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。
[0225] 用于形成式(I)的化合物的某些药学上可接受的酸加成盐的有机酸或无机酸非限制性地包括氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸(例如2-萘磺酸)或己酸。
[0226] 该式(I)的化合物的药学上可接受的碱加成盐非限制性地包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐。
[0227] 在某些实施方案中，分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备游离酸或游离碱形式的本文所述的式(I)的化合物。 例如，通过用合适的碱处理(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)将酸加成盐形式的式(I)化合物转化成相应的游离碱。 例如，通过用合适的酸处理(例如盐酸)将碱加成盐形式的式(I)化合物转化成相应的游离酸。
[0228] 在某些实施方案中，通过在合适的惰性有机溶剂中(例如乙腈、乙醇、二 烷水溶液等)在0-80℃用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理由式(I)的化合物的N-氧化物制备未氧化形式的式(I)的化合物。
[0229] 在某些实施方案中，用本领域的普通技术人员已知的方法制备式(I)化合物的前药衍生物(例如，进一步的细节参见Saulnier等，(1994)，生物有机和药物化学快报(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)，第4卷，第1985页)。 例如，通过非衍生化的式(I)的化合物与合适的氨甲酰化剂(例如1，1-酰氧基烷基碳酰氯、对硝基苯基碳酸酯等)反应制备合适的前药。
[0230] 在某些实施方案中，用本领域的普通技术人员已知的方法将式(I)的化合物制成被保护的衍生物。 应用于产生保护基团和将其除去的技术的详细描述可见T.W.Greene，“有机化学中的保护基团(Protecting Groups inOrganic Chemistry)”，第3版，John Wiley and Sons公司，1999。
[0231] 在某些实施方案中，将式(I)的化合物制成或形成为溶剂化物(例如水合物)。在某些实施方案中，通过用例如二 英、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂从水/有机溶剂混合物中重结晶来制备式(I)的化合物的水合物。
[0232] 在某些实施方案中，将式(I)的化合物制成其单个的立体异构体。在其他实施方案中，通过化合物的外消旋混合物与旋光活性的拆分试剂反应从而形成一对非对映异构化合物、分离非对映异构体和回收光学纯的对映异构体，将本文所述的式(I)的化合物制成其单个的立体异构体。在某些实施方案中，用式(I)的化合物的共价的非对映衍生物或者通过使用可离解的复合体(例如晶体非对映体盐)来拆分对映异构体。 非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且利用这些不同点容易地分离。 在某些实施方案中，通过色谱法或基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。 然后通过任何不会导致外消旋化的实用的方法回收光学纯的对映异构体和拆分试剂。 应用于从其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见Jean Jacques，Andre Collet，SamuelH.Wilen，“对映异构体、消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates andResolutions)”John Wiley And Sons公司，1981。
[0233] 用本文所述的方法制备式(I)的化合物并且在实施例中举例说明。 在某些实施方案中，式(I)的化合物通过以下来制备：
[0234] (a)任选地将式(I)的化合物转化为药学上可接受的盐；
[0235] (c)任选地将盐形式的式(I)的化合物转化为非盐形式；
[0236] (d)任选地将未氧化的形式的式(I)的化合物转化为药学上可接受的N-氧化物；
[0237] (e)任选地将N-氧化物形式的式(I)的化合物转化为其未氧化的形式；
[0238] (f)任选地从异构体的混合物拆分式(I)化合物的单个的异构体；
[0239] (g)任选地将非衍生化的式(I)的化合物转化为药学上可接受的前药衍生物；和[0240] (h)任选地将式(I)的化合物的前药衍生物转化为其非衍生化的形式。
[0241] 在反应方案(I)-(XI)中举例说明了用于制备本文所述的式(I)化合物的合成方案的非限制性实例。
[0242] 方案(I)举例说明通过取代的或未取代的2-(叔丁氧基羰基-氨基)苯基硼酸(1)与取代的或未取代的3-卤素吡啶-2-甲腈衍生物(2)在存在钯催化剂的情况下偶联来合成苯并萘啶(3)。 举例来说，3-卤素吡啶-2-甲腈衍生物的卤素部分是溴或氯。 如本文1 2 3 4
所述，苯并萘啶(3)上的官能团(R、R、R、R)任选地进一步被修饰。
[0243] 方案(I)
[0244]
[0245] 在某些实施方案中，根据方案(II)合成用于式(I)化合物的合成的苯基硼酸。在方案(II)中，取代的或未取代的苯胺(4)在碱性条件下被Boc保护从而得到(5)，然后通过邻位锂化并且与硼酸三甲酯反应，然后用水后处理从而转化为硼酸(1)。
[0246] 方案(II)
[0247]
[0248] 将硼酸(1)用于方案(I)中并且与取代的或未取代的氰基吡啶(2)反应从而得到取代的或未取代的苯并萘啶(3)。
[0249] 在某些实施方案中，将硼酸等效物(非限制性地包括取代的或未取代的硼酸酯)用于式(I)的化合物的合成。 方案(III)举例说明在取代的或未取代的苯并萘啶(3)的合成中用作硼酸等效物的取代的或未取代的硼酸酯(8)的合成。在方案(III)中，取代的或未取代的2-卤代苯胺(6)在碱性条件下被Boc保护从而得到(7)，然后用钯介导的催化将其转化为取代的或未取代的硼酸酯(8)。 这些硼酸酯(8)用于方案(I)中并且与取代的或未取代的氰基吡啶(2)反应从而得到取代的或未取代的苯并萘啶(3)。
[0250] 方案(III)
[0251]
[0252] 在某些实施方案中，用于方案(III)的取代的或未取代的2-溴苯胺是由其相应的取代的或未取代的硝基苯化合物合成的，如下所示：
[0253]
[0254] 在某些实施方案中，用方案(IV)中所述的方法合成具有与氧相连的取代基的式(I)的化合物。
[0255] 方案(IV)
[0256]
[0257] 在方案(IV)中，首先用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)将苄腈(9)氧化为N-氧化物(10)，然后将其转化为吡啶酮(11)。在特定的碱性条件下，吡啶酮(11)在氧上选择性地进行烷基化从而得到烷氧基吡啶-2-甲腈(12)。 如在方案(I)中所述，使用钯介导的条件，烷氧基吡啶-2-甲腈(12)的衍生物与取代的或未取代的硼酸(1)(或者取代的或未取代的硼酸酯(8))偶联从而得到具有与氧相连的取代基的取代或未取代的苯并萘啶(13)。在某些实施方案中，具有与氧相连的取代基的苯并萘啶(13)水解从而得到相应的苯并萘啶酮(14)。
[0258] 在其他实施方案中，用方案(V)中所述的方法合成具有各种取代基的式(I)的化合物。
[0259] 方案(V)
[0260]
[0261] 在方案(V)中，首先用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)将在2-位上取代(如方案(V)2
中R 所示)的5-溴吡啶(15)氧化从而得到N-氧化物16，然后将其转化为苄腈(17)。
如同在方案(I)中所述，使用钯介导的条件，苄腈(17)的衍生物与取代的或未取代的硼酸(1)(或者取代的或未取代的硼酸酯(8))偶联从而得到在3-位上具有各种取代基的取代的或未取代的苯并萘啶(18)。 在其他实施方案中，通过用在3-位上取代的5-溴吡啶开始制备得到在2-位上具有各种取代基的苯并萘啶。
[0262] 在某些实施方案中，苯并萘啶(18)的3-位上的取代基是氯原子，并且该3-氯-苯并萘啶(19)进一步修饰从而得到苯并萘啶的3-位上的其他的取代基。 该修饰的非限制性的实例在方案(VI)中举例说明。
[0263] 方案(VI)
[0264]
[0265] 在某些实施方案中，如方案(VI)中所示，通过加热该氯-衍生物(19)和各种胺，经SNAr反应得到具有N-连接的取代基的式(I)的化合物((20)的衍生物)。 在某些实施方案中，如方案(VI)中所示，使用钯介导的条件与各种硼酸或硼酸酯经Suzuki偶联得到具有碳-连接的取代基的式(I)的化合物((21)的衍生物)。 在某些实施方案中，如方案(VI)中所示，通过用氟化钾处理该氯-衍生物(19)使式(I)的化合物氟化，从而得到(3-氟苯并[f][1，7]-萘啶-5-胺(22))。
[0266] 在其他实施方案中，用方案(VII)中所述的方法合成具有各种取代基的式(I)的化合物。
[0267] 方案(VII)
[0268]
[0269] 在方案(VII)中，首先将3-氯苯甲醛(23)(在5-位具有取代基R3)转化为相应的羟基胺(24)，然后将其用于制备相应的腈(25)。 如在方案(I)中所述，使用钯介导的条件，腈(25)的衍生物与取代的或未取代的硼酸(1)(或者取代的或未取代的硼酸酯(8))偶联从而得到在2-位上具有各种取代基的苯并萘啶(26)。
[0270] 在其他实施方案中，用方案(VIII)中所述的方法合成具有与氧相连的取代基的某些式(I)的化合物。
[0271] 方案(VIII)
[0272]
[0273] 在方案(VIII)中，用3，5-二卤代吡啶-2-甲腈(例如3，5-二氯吡啶-2-甲腈(27))制备在2-位上具有各种不同的与氧相连的R3取代基的苯并萘啶，其首先被烷氧基附属物单取代从而得到相应的吡啶-2-甲腈(28)。 然后如在方案(I)中使用钯介导的条件，腈(27)的衍生物与取代的或未取代的硼酸(1)(或者取代的或未取代的硼酸酯(8))偶联从而得到在2-位上具有各种与氧相连的取代基的苯并萘啶(29)。
[0274] 在某些实施方案中，用方案(IX)中所示的合成路线制备具有羟基取代基的式(I)的化合物(包括在2-位上具有羟基取代基的苯并萘啶)。
[0275] 方案(IX)
[0276]
[0277] 在方案(IX)中，5-卤代吡啶-3-醇(例如3，5-溴吡啶-3-醇(30))是在羟基上进行苄基-保护从而得到(31)，然后将其转化为相应的N-氧化物(32)。 N-氧化物(32)进一步转化为腈(33)。 然后如在方案(I)中使用钯介导的条件，腈(33)的衍生物与取代的或未取代的硼酸(1)(或者取代的或未取代的硼酸酯(8))偶联从而得到苯并萘啶(34)，其通过氢化得到在2-位上具有羟基取代基的苯并萘啶(35)。
[0278] 在其他实施方案中，用方案(X)中所示的合成路线制备具有碳-连接的取代基的某些式(I)的化合物(包括在2-位上具有各种碳-连接的取代基的苯并萘啶)。
[0279] 方案(X)
[0280]
[0281] 在方案(X)中，首先用硼酸/酯的等效物使3，5-二卤素吡啶-2-甲腈(例如3，5-二氯吡啶-2-甲腈(27))被单取代从而得到相应的吡啶-2-甲腈(36)。 如在方案(I)中使用更强烈的钯介导的条件，腈(36)的衍生物与取代的或未取代的硼酸(1)(或者取代的或未取代的硼酸酯(8))偶联从而得到在2-位上具有碳-连接的取代基的苯并萘啶(37)。 在某些实施方案中，碳-连接的取代基是链烯基，而在其他实施方案中，该链烯基通过氢化而进一步被修饰，从而得到在2-位上具有烷基的苯并萘啶。
[0282] 在其他实施方案中，用方案(XI)中所述的方法合成具有各种取代基的某些式(I)的化合物(包括在1-位上具有各种取代基的苯并萘啶)。
[0283] 方案(XI)
[0284]
[0285] 在方案(XI)中，首先将在4位上取代的2，5-二卤代吡啶(例如5-溴-2-氯吡啶(38))转化为相应的N-氧化物(39)，然后将其转化为相应的腈(40)。如在方案(I)中使用钯介导的条件，腈(40)的衍生物与取代的或未取代的硼酸(1)(或者取代的或未取代的硼酸酯(8))偶联从而得到在1-位具有取代基的苯并萘啶(41)。 在某些实施方案中，苯并萘啶(41)进一步脱氯从而得到苯并萘啶(42)。
[0286] 在其他实施方案中，用方案(XII)中所述的方法合成具有各种取代基的某些式(I)的化合物(包括在2-位上具有各种取代基的苯并萘啶)。
[0287] 方案(XII)
[0288]
[0289] 在方案(XII)中，首先将在5位取代的2，3-二卤代吡啶(43)(例如(5，6-二氯吡啶-3-基)甲醇)转化为相应的腈(25)。 如在方案(I)中使用钯介导的条件，腈(25)的衍生物与取代的或未取代的硼酸(1)(或者取代的或未取代的硼酸酯(8))偶联从而得到在2-位上具有取代基的苯并萘啶(26)。
[0290] 根据方案XIII中所例举的一般方法制备各种3-卤代萘啶。
[0291] 方案(XIII)
[0292]
[0293] 在方案(XIII)中，如在方案(I)中使用钯介导的条件，3，6-二卤素-2-氰基吡啶(例如3-溴-6-氯吡啶-2-甲腈)与取代的或未取代的硼酸(1)(或者取代的或未取代的硼酸酯(8))偶联从而得到在3-位上具有卤素取代基的苯并萘啶(45)。 苯并萘啶(45)的进一步的卤素交换产生在3-位上具有不同的卤素取代基的苯并萘啶(46)。
[0294] 在其他实施方案中，用方案(XIV)中所述的方法合成某些式(I)的化合物。
[0295] 方案(XIV)
[0296]
[0297] 在方案(XIV)中，使用钯介导的条件，用各种R3’基团取代的芳基溴化物或芳基碘化物(47)与三乙基(乙炔基)硅烷(或其等效物)偶联从而得到48。 在甲硅烷基保护基团脱保护后，使用钯介导的条件，乙炔衍生物(49)与3，5-二氯吡啶-2-甲腈(50)偶联从而得到3-氯-2-氰基吡啶(51)。 51的衍生物(例如3-氯-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-甲腈)与取代的或未取代的硼酸(1)(或者取代的或未取代的硼酸酯(8))偶联从而得到苯并萘啶(52)。 然后化合物52经过氢化从而得到在R3’位置上具有不同取代基的苯并萘啶53。
[0298] 在其他实施方案中，用方案(XV)中所述的方法合成某些式(I)的化合物。
[0299] 方案(XV)
[0300]
[0301] 在方案(XV)中，使用钯介导的条件，用各种R3’基团取代的芳基溴化物或芳基碘化物(47)与三乙基(乙炔基)硅烷(或其等效物)偶联从而得到48。在甲硅烷基保护基团脱保护后，使用钯介导的条件，乙炔衍生物(49)与3，5-二氯吡啶-2-甲腈(50)偶联从而得到3-氯-2-氰基吡啶(51)。在氢化条件下，将51的衍生物(例如3-氯-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-甲腈)还原为相应的3-氯-5-苯乙基吡啶-2-甲腈(54)。 化合物54与取代的或未取代的硼酸(1)(或者取代的或未取代的硼酸酯(8))偶联从而得到在R3’位置上具有不同取代基的苯并萘啶53。
[0302] 用标准的有机转化能够将具有各种取代基的苯并萘啶进一步转化为其他的官能团。 在某些实施方案中，用方案(XVI)中所述的方法合成某些式(I)的化合物。
[0303] 方案(XVI)
[0304]
[0305] 例如，在方案(XVI)中，将具有羟基的苯并萘啶(55)转化为相应的醚或碳酸酯(56)。 例如，将具有羧酸基团的苯并萘啶(57)转化为相应的酯(58)或酰胺(59)。 例如，将具有醛基或酮基的苯并萘啶(60)转化为相应的胺(61或62)。 使用标准的有机转化能够进一步修饰这些苯并萘啶。
[0306] 在某些实施方案中，用方案(XVII)中所述的方法合成某些式(I)的化合物。
[0307] 方案(XVII)
[0308]
[0309] 在方案(XVII)中，通过标准的有机转化将具有各种取代基的苯并萘啶进一步转化为不同的官能团。例如，使用标准的还原剂通过还原将具有酯基的苯并萘啶(63)转化为相应的醇(64)。将化合物64氧化为相应的醛(65)，其通过维蒂希反应进一步烷基化、然后加氢从而得到衍生物66。 使用标准的有机转化能够进一步修饰这些苯并萘啶。
[0310] 在某些实施方案中，用方案(XVIII)中所述的方法合成某些式(I)的化合物。
[0311] 方案(XVIII)
[0312]
[0313] 在方案(XVIII)中，通过标准的有机转化将具有各种取代基的苯并萘啶进一步转化为不同的官能团。例如，使用标准的还原剂通过还原将具有硝基的苯并萘啶(67)或具有氰基的苯并萘啶(69)转化为相应的胺(68)或甲基胺(70)。 使用标准的有机转化能够进一步修饰这些苯并萘啶。
[0314] 在某些实施方案中，用方案(XIX)中所述的方法合成某些式(I)的化合物。
[0315] 方案(XIX)
[0316]
[0317] 在方案(XIX)中，将2，3-二氯-5-甲基吡啶(71)转化为相应的腈(72)。 在羟醛缩合条件下形成醇73，其中化合物72与醛或酮发生反应。 然后73的衍生物与硼酸(1)或硼酸酯(8)偶联从而得到苯并萘啶(74)。
[0318] 以下实例是为了非限制性地举例说明本文所提供的式(I)的化合物和所述化合物的制剂。
[0319] 药理学和用途
[0320] 当外来抗原激发免疫系统时，其通过启动保护应答来做出反应，其特征在于先天的和后天的免疫系统的协调的相互作用。 这2个相互依赖的系统满足2个互相排他性的要求：速度(由先天的系统推动)和特异性(由适应性系统推动)。
[0321] 先天免疫系统作为防御侵入的病原体的第一道防线，在适应性反应成熟的同时保持对病原体的检验。 在感染的几分钟之内就以抗原非依赖性的形式激发，广泛地对病原体内的保守模型作出应答(但其不是非特异性的并且能够辨别出自身和病原体)。 重要地，其也产生炎性和共刺激环境(有时是指危险信号)，其增强适应性免疫系统并且控制(或者使其极化)指向最适合与传染源对抗的细胞或体液应答。 用于先天免疫的治疗靶点的TLR调节剂的进展已经有综述(参见天然药物(Nature Medicine)，2007，13，552-559；今日药物发现：治疗策略(Drug Discovery Today：Therapeutic Stategies)，
2006，3，343-352和免疫学杂志(Journal of Immunology)，2005，174，1259-1268)。
[0322] 经过几天或几周适应性反应变得有效，但最终提供完全消除病原体和产生免疫记忆所需的良好的抗原特异性。 其主要由已经经历胚系基因重排并且以特异性和持久记忆为特征的T和B细胞介导。 然而，其也涉及先天免疫系统的元件的募集，包括吞噬细菌和甚至相对大的原生动物寄生虫的专门的吞噬细胞(巨噬细胞、嗜中性白细胞等)和粒细胞(嗜碱细胞、嗜酸性细胞等)。一旦适应性免疫应答已经成熟，由于已经产生了在以后接触其同源抗原就会迅速被激活的高度特异性的记忆细胞，以后再接触病原体就可导致其迅速的清除。
[0323] 自身免疫疾病被定义为：(i)对自身抗原的体液或自身抗体应答(例如具有对TSH受体的抗体的格雷夫斯原发性甲状腺机能亢进)，或(ii)细胞应答，其中免疫细胞破坏产生自身抗原的非免疫细胞(例如甲状腺细胞(桥本甲状腺炎)或胰岛β细胞(1型糖尿病))。 许多自身免疫疾病是两种现象的组合，例如桥本病和1型糖尿病也具有自身抗体，抗甲状腺过氧化物酶(TPO)或抗谷氨酸脱羧酶(GAD)/胰岛细胞。 自身免疫疾病通常具有炎性成分，其非限制性地包括粘附分子的增加(例如血管细胞粘附分子-1(VCAM-1))和白细胞对脉管系统的粘附的改变(例如结肠炎、全身性红斑狼疮、全身性硬化症和糖尿病的血管并发症)。
[0324] Toll样受体(TLR)是I型跨膜蛋白，其特征在于细胞外的N-末端富亮氨酸的重复(LRR)结构域、随后是富半胱氨酸区、TM域和含有名为Toll/IL-1受体(TIR)域的保守区的细胞内的(胞质)尾。 TLR是主要表达在免疫细胞上的模式识别受体(PRR)，所述的免疫细胞非限制性地包括树突细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞和天然杀伤细胞。 LLR域对于配体结合和相关信号传导是重要的并且是PRR的共同特征。 TIR域对于蛋白质-蛋白质相互作用是重要的并且其与先天免疫有关。 TIR域也结合由3个亚组组成的较大的IL-1 R/TLR超家族。第一组的成员在其胞外区具有免疫球蛋白域并且包括IL-1和IL-18受体以及辅助蛋白和ST2。第二组包括TLR。 第三组包括对于信号传导很重要的胞内的衔接蛋白。
[0325] TLR是一组模式识别受体，其结合到来源于细菌、真菌、原生动物和病毒的病原体相关分子模式(PAMP)上，并且作为防御侵入的病原体的第一道防线。 TLR本质上诱导参与炎症应答的基因表达，并且TLR和先天免疫系统是抗原特异性的后天免疫发育的关键步骤。
[0326] 适应性(体液的或细胞介导的)免疫与先天免疫的TLR信号机制有关。 先天免疫是保护性免疫细胞应答，其迅速发挥功能以对抗环境损害，所述环境损害非限制性地包括细菌或病毒物质。 适应性免疫是较慢的应答，其涉及原始T淋巴细胞的分化和激活为T辅助细胞1(Th1)或T辅助细胞2(Th2)型。 Th1细胞主要促进细胞免疫，而Th2细胞主要促进体液免疫。尽管是主要的宿主保护系统，但由TLR路径发出的先天免疫信号的病理表达参与启动自身免疫性-炎性疾病。
[0327] 全部TLR都以同源二聚体或异源二聚体发挥作用，其识别在病原生物上存在的特异性的或一套特异性的分子决定簇，包括细菌细胞表面脂多糖、脂蛋白、细菌鞭毛蛋白、来自细菌和病毒的DNA和病毒RNA。 对TLR激活的细胞应答涉及一个或多个转录因子的激活，其导致细胞因子和共刺激分子(例如有助于杀死和清除病原侵入的干扰素、TNF-、白细胞介素、MIP-1和MCP-1)的产生和分泌。
[0328] TLR的空间表达符合宿主的环境界面。 虽然只有少数其他的Toll样蛋白已经在果蝇属(Drosophila)中克隆，但人TLR家族由至少11个成员组成，TLR1到TLR11，因其细胞表达和其开启的信号通路不同而导致不同生物反应的重叠。 每一种TLR表达在不同亚组的白细胞上，并且每一种TLR的表达模式和PAMP敏感度都是特异性的，并且鉴别病原体的不同亚型从而通过免疫系统来实现预警。
[0329] Toll样受体1(TLR1)
[0330] TLR1定位于染色体4p14并且其序列编码具有18个N-末端LRR的推定的786个氨基酸(aa)的蛋白质，计算分子量为84kDa。 TLR1与TLR6和TLR10最接近，分别有68％和48％的总的(aa)序列同一性。
[0331] TLR1 mRNA被普遍地表达并且被发现比其他TLR处于更高的水平。 在主要的白细胞群中，TLR1在单核细胞上表达最高，但其也由巨噬细胞、树突细胞、多形核白细胞、B、T和NK细胞表达。 在体内，发现了TLR1的2个不同大小的转录物，这表明mRNA可选择地剪接从而产生2种不同形式的蛋白质。 在体外，当发生PMA-诱导的分化时，在单核细胞白血病(THP-1)细胞中上调TLR1 mRNA和蛋白表达。 TLR1表达由自分泌IL-6上调，并且其也被IFN-γβ、IL-10和TNF-α提高。 然而，TLR1水平不受暴露于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的影响。 在体外，在暴露于革兰氏阴性菌之后，单核细胞和粒细胞TLR1表达下调。 TLR1与TLR2形成异源二聚体。 TLR1也与TLR4异源二聚体化，其抑制TLR4活性。
[0332] Toll样受体2(TLR2)
[0333] TLR2定位于染色体4q31-32并且其序列编码具有19个N-末端LRR的推定的784(aa)蛋白质，计算分子量84kDa。TLR2与TLR6最接近，有31％的总的(aa)序列同一性。
[0334] 在脑、心脏、肺和脾组织中发现了TLR2 mRNA表达，并且在PBL，特别是骨髓单核细胞来源的PBL中最高。 在体内，发现了TLR2的2个不同大小的转录物，这表明mRNA可选择地剪接。 在体外，当发生PMA-诱导的分化时，在单核细胞白血病(THP-1)细胞中上调TLR2 mRNA和蛋白表达。TLR2由自分泌IL-6和TNF-α、IL-1β以及IL-10上调。在暴露于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之后，提高TLR2 mRNA表达。TLR2与TLR1、TLR6、以及可能TLR10形成异源二聚体，每一个复合体对TLR2-相关的PAMP的亚型特别敏感。 TLR2复合体识别宽范围的PAMP，大多数来自于细菌。 其非限制性地包括脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)、脂多糖(LPS)、脂磷壁酸(LTA)、肽聚糖(PGN)、以及其他糖脂、糖蛋白和脂蛋白。TLR2复合体也能够检测病毒(其非限制性地包括麻疹病毒(MV)、人巨细胞病毒(HCMV)和丙肝病毒(HCV))和真菌PAMP(非限制性地包括酵母多糖)。 TLR2识别来自各种病原体(例如革兰氏阳性菌、分枝杆菌、克鲁斯锥虫、真菌和密螺旋体)的各种脂蛋白/脂肽。 此外，TLR2识别来自非肠细菌(例如问号钩端螺旋体、龈紫单胞菌(Porphyromonas gingivalis)和幽门螺旋杆菌)的LPS制备物。TLR2复合体能够检测非自身的模式和检测改变的自身模式，例如坏死的细胞显示的那些。 TLR2被募集到吞噬体中并且其参与由细胞进行的微生物产物的内化作用。
[0335] Toll样受体3(TLR3)
[0336] TLR3定位于染色体4q35并且其序列编码具有24个N-末端LRR的推定的904(aa)蛋白质，计算分子量97kDa。 TLR3与TLR5、TLR7和TLR8最接近，每一个有
26％的总的(aa)序列同一性。
[0337] TLR3 mRNA在胎盘和胰腺中表达水平最高。 TLR3由树突细胞、T和NK细胞表达。 在体内，发现了TLR3的2个不同大小的转录物，这表明mRNA可选择地剪接从而产生2种不同形式的蛋白质。 在体外，PMA-分化的THP-1 TLR3被自分泌IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α温和地上调。 在暴露于革兰氏阴性菌之后，提高TLR3 mRNA，并且在应答革兰氏阳性菌时甚至提高的更多。 在体外，当暴露于革兰氏阴性菌时，在单核细胞和粒细胞中提高TLR3表达。 TLR3形成同源二聚体并且识别病毒双链RNA(dsRNA)。 通常认为TLR在细胞表面上表达，但对内在PAMP(例如在TLR3的情况下的dsRNA)敏感的那些TLR在胞内定位于溶酶体隔室。
[0338] Toll样受体4(TLR4)
[0339] TLR4定位于染色体9q32-33并且全部(aa)序列表现出与dToll高度相似性。TLR4序列编码具有22个N-末端LRR区和90kDa的计算分子量的839(aa)蛋白质。TLR4与TLR1和TLR6最接近，每一个有25％的总的(aa)序列同一性。
[0340] 在体内，TLR4 mRNA表达成单一转录物，并且发现其在脾和PBL中处于最高水平。 在PBL中，TLR4被B细胞、树突细胞、单核细胞、巨噬细胞、粒细胞和T细胞表达。 TLR4也在骨髓单核细胞中表达并且在单核细胞中中是最高的。 在体外，当发生PMA-诱导的分化时，在THP-1细胞中上调TLR4 mRNA和蛋白表达。 TLR4被自分泌IFN-γ、IL-1β适度地上调。 TLR4 mRNA在THP-1细胞中的表达不受暴露于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的影响。 在体外，粒细胞和单核细胞当暴露于革兰氏阴性菌时，TLR4表达被上调。
[0341] TLR4形成同源二聚体并且需要另外的组分MD-2的细胞外联合。虽然TLR2复合体能够识别脂多糖(LPS)，但是TLR4通常被视为LPS受体。 然而，MD-2-联合的TLR4同源二聚体不直接结合LPS。 LPS必须首先与可溶的LPS结合蛋白(LBP)结合。然后LBP再与可溶的或GPI-相连的CD14结合。 TLR4检测LPS所需的其他的细胞型依赖的组分包括CXCR4、GDF-5、CD55、各种热休克蛋白(HSPs)和补体受体(CRs)。
TLR4复合体也识别少数其他的细菌PAMP，其包括LTA。另外，TLR4复合体识别病毒，其包括呼吸道合胞病毒(RSV)、丙肝病毒(HCV)和小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)。 TLR4复合体也能够识别内源性的配体，例如热休克蛋白(HSP60和HSP70)、纤维蛋白原、纤连蛋白的A域、透明质酸的低聚糖、类肝素硫酸盐、表面活性蛋白A(SP-A)和β-防御素。 TLR4与TLR5(增强其活性)、与TLR1(抑制其活性)也形成异源二聚体。
[0342] Toll样受体5(TLR5)
[0343] TLR5定位于染色体1q41-42并且基因编码具有91kDa的计算分子量的推定的858(aa)蛋白质。 其与TLR3最接近，有26％的总的(aa)序列同一性。
[0344] 在体内，在卵巢、前列腺和PBL中TLR5 mRNA表达成单一转录物。 TLR5被若干PBL群表达，在单核细胞中具有最高表达。 TLR5也在肠上皮细胞的基底外侧和上皮下隔室的肠内皮细胞表达。在体外，在PMA-分化的THP-1细胞中通过自分泌IL-6、IL-10和TNF-α来上调TLR5，但也通过IFN-γβ来提高TLR5。 在暴露于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之后提高TLR5 mRNA表达。 在体外，当暴露于革兰氏阴性菌时，粒细胞和单核细胞TLR5表达被下调。 TLR5形成同源二聚体和与TLR4形成异源二聚体。 两种复合体都能够识别鞭毛细菌的鞭毛蛋白。 在CHO细胞中的人TLR5的表达带来对鞭毛蛋白的应答，该蛋白是细菌鞭毛的单体成分。 鞭毛蛋白激活肺上皮细胞从而导致产生炎性细胞因子。TLR5中的终止密码子多态性与对由有鞭毛的细菌嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila)引起的肺炎的易感性相关。
[0345] Toll样受体6(TLR6)
[0346] TLR6定位于染色体4p14并且TLR6序列编码具有91kDa的计算分子量的、含有20个N-末端LRR基序的796(aa)蛋白质。 TLR6与TLR1、TLR10和TLR2最接近，分别有68％、46％和31％的总的(aa)序列同一性。
[0347] 在体内，在胸腺、脾和肺中发现了TLR6转录物。 TLR6 mRNA表达在B细胞和单核细胞中最高。 在体外，当发生PMA-诱导的分化时，在THP-1细胞中上调TLR6 mRNA表达。 TLR6被自分泌IFN-γ、IL-1β适度地上调。 然而，TLR6 mRNA在THP-1细胞中的表达不受暴露于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的影响。 在体外，当暴露于革兰氏阴性菌时，单核细胞和粒细胞TLR6表达被下调。 TLR6与TLR2形成异源二聚体。类似于TLR1，认为TLR6指定或增强TLR2的PAMP敏感性并且通过异源二聚化作用促进其发送信号的能力。
[0348] Toll样受体7(TLR7)
[0349] TLR7定位于人染色体Xp22并且TLR7序列编码具有121kDa的计算分子量的、含有27个N-末端LRR的1049(aa)蛋白质。 TLR7与TLR8和TLR9最接近，分别有43％和36％的总的(aa)序列同一性。
[0350] 在体内，TLR7 mRNA在肺、胎盘、脾、淋巴结和扁桃体中表达。 TLR7mRNA表达在单核细胞、B细胞和浆细胞样树突细胞中最高。 在体外，当发生PMA-诱导的分化时，在THP-1细胞中上调TLR7 mRNA表达。 暴露于IL-6使TLR7被高度地上调，暴露于自分泌IFN-γ、IL-1β使TLR7被较轻微地上调。 在暴露于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之后，在THP-1细胞中的TLR7 mRNA表达被提高。 在体外，在暴露于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之后，在单核细胞中TLR7的表达被提高并且在粒细胞中被更大程度地提高。 TLR7在内体中表达。 作为应答病毒侵入的方法，TLR7的作用是在细胞内检测“外来的”单链RNA的存在。 TLR7是结构上高度保守的蛋白质，其识别来自病毒(例如人免疫缺陷病毒、水泡性口膜炎病毒和流感病毒)的富鸟嘌呤或尿嘧啶的单链RNA(ssRNA)。
[0351] Toll样受体8(TLR8)
[0352] TLR8定位于染色体Xp22并且TLR8序列编码具有120kDa的计算分子量的、含有26个N-末端LRR的1041(aa)蛋白质。TLR8与TLR7和TLR9最接近，分别有43％和35％的总的(aa)序列同一性。
[0353] 在体内，TLR8 mRNA在肺、胎盘、脾、淋巴结、骨髓和PBL中表达，发现在源自骨髓的细胞(例如单核细胞、粒细胞和骨髓树突细胞)中具有最高表达。 在体外，当发生PMA-诱导的分化时，在THP-1细胞中上调TLR8mRNA表达。 TLR8被自分泌IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α高度地上调，并且暴露于IFN-γ甚至使其更加被增强。在暴露于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之后，在THP-1细胞中的TLR8 mRNA表达被提高。在体外，当暴露于革兰氏阴性菌时，单核细胞TLR8表达增加，而粒细胞表达减少。
TLR8在内体中表达。 作为应答病毒侵入的方法，TLR8的作用是在细胞内检测“外来的”单链RNA的存在。TLR8是结构上高度保守的蛋白质，其识别来自病毒(例如人免疫缺陷病毒、水泡性口膜炎病毒和流感病毒)的富鸟嘌呤或尿嘧啶的单链RNA(ssRNA)。
[0354] Toll样受体9(TLR9)
[0355] TLR9定位于染色体3p21并且TLR9序列编码具有116kDa的计算分子量的、含有27个N-末端LRR的1032(aa)蛋白质。TLR9与TLR7和TLR8最接近，分别有36％和35％的总的(aa)序列同一性。
[0356] 在体内，TLR9 mRNA在脾、淋巴结、骨髓和PBL中表达。 特别地，TLR9 mRNA在B细胞和树突细胞中以最高水平表达。 在体外，在PMA分化的THP-1细胞中TLR9被自分泌IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α适度地上调。 TLR9 mRNA在THP-1细胞中的表达不受暴露于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的影响。 在体外，在单核细胞中和特别在粒细胞中，为应答革兰氏阴性菌而下调TLR9表达。TLR9形成同源二聚体并且识别未甲基化的细菌DNA。TLR9参与对细菌DNA和寡核苷酸(其含有未甲基化的CpG DNA序列)的炎症应答。 TLR9可能内部定位于溶酶体或胞吞区室中，在该处其更可能遭遇PAMP(其包括未甲基化的CpG DNA序列)。
[0357] TLR9是CpG DNA的受体并且识别细菌的和病毒的CpG DNA。 细菌和病毒的DNA含有未甲基化的CpG基序，这带来其免疫刺激活性。 在脊椎动物中，CpG基序的频率严重减少并且CpG基序的胞嘧啶残基被高度甲基化，这导致免疫刺激活性的消除。在结构上，有至少2种类型的CpGDNA：B/K型CpG DNA是炎性细胞因子(例如IL-12和TNF-α)的有效诱导剂；A/D型CpG DNA具有更强的诱导浆细胞样树突细胞(PDC)产生IFN-α的能力。 TLR9也参与自身免疫性疾病的发病，并且可能在格雷夫斯自身免疫甲状腺功能亢进和由自身反应性B细胞产生类风湿因子中是重要的。 类似地，借助含有IgG和染色质的免疫复合体，通过Fc受体的内化作用能够导致IFN-α的由TLR9介导的PDC诱导作用，其参与全身性红斑狼疮(SLE)的发病。 TLR9通过识别染色质结构参与若干自身免疫性疾病的发病。
[0358] Toll样受体10(TLR10)
[0359] TLR10序列编码具有95kDa分子量的推定的811(aa)蛋白质。 TLR10与TLR1和TLR6最接近，分别有48％和46％的总的(aa)序列同一性。
[0360] 在体内，TLR10 mRNA在与免疫系统相关的组织(包括脾、淋巴结、胸腺和扁桃体)中表达最高。TLR10 mRNA在B细胞和浆细胞样树突细胞(PDCs)上最高地表达。在体外，在PMA分化的THP-1细胞中TLR10被自分泌IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α适度地上调。 在暴露于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之后，在THP-1细胞中的TLR10 mRNA表达被提高。 在体外，当暴露于革兰氏阴性菌时，单核细胞TLR10表达增加，而粒细胞表达减少。
[0361] Toll样受体11(TLR11)
[0362] TLR11在膀胱上皮细胞中表达并且调节对小鼠体内的尿路病原细菌造成的感染的抵抗力。
[0363] 如上所述，TLR2和TLR4分别识别革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌细胞壁产物；TLR5识别细菌鞭毛蛋白的结构表位；TLR3、TLR7、TLR8和TLR9识别不同形式的来源于细菌的核苷酸。
[0364] TIR域与若干含TIR域的衔接分子(MyD88)、含TIR域的衔接蛋白(TIRAP)、含TIR域的诱导IFN-β的衔接体(TRIF)和与TRIF相关的衔接分子(TRAM)相互作用，其激活级联反应，导致转录因子的诱导。
[0365] TLR信号通路
[0366] TLR遍布于细胞中。 TLR1、TLR2、TLR3和TLR4在细胞表面上表达，而TLR3、TLR7、TLR8和TLR9在胞内的隔室(例如内体)中表达。 TLR3-、TLR7-或TLR9-介导的其配体的识别需要内体的成熟和处理。 当转变成抗原呈现细胞的巨噬细胞、单核细胞、树突细胞或非免疫细胞通过吞噬作用吞入细菌时，细菌降解物和CpG DNA被释放到吞噬体-溶酶体或内体-溶酶体之中，其中它们能够与当非特异性摄取CpG DNA时从内质网募集的TLR9相互作用。 此外，当病毒通过受体介导的内吞作用侵入细胞时，通过病毒膜与内体膜的融合，病毒的内容物暴露于细胞质。 这导致在吞噬体/溶酶体或内体/溶酶体隔室中的TLR配体(例如dsRNA、ssRNA和CpG DNA)暴露于TLR9。
[0367] 在TIR域的信号通路下游，含TIR域的衔接体(MyD88)是通过所有TLR诱导炎性细胞因子(例如TNF-α和IL-12)所必需的。 尽管含TIR域的衔接分子(MyD88)是所有TLR公用的，但是每一个TLR信号通路是发散的并且特异的TLR的激活导致略微不同类型的基因表达特征。 举例来说，TLR3和TLR4信号通路的激活导致诱导I型干扰素(IFNs)，而TLR2-和TLR5-介导的通路的激活却不导致诱导I型干扰素(IFNs)。 然而，TLR7、TLR8和TLR9信号通路的激活也导致诱导I型IFNs，但其发生机制不同于TLR3/4-介导的诱导。
[0368] 一旦参与，TLR启动信号转导级联，这导致经由衔接蛋白的骨髓分化初级应答基因88(MyD88)激活NFκB和募集IL-1受体相关激酶(IRAK)。 MyD88-依赖性通路与通过IL-1受体的信号转导类似，并且认为MyD88(其带有C-末端TIR域和N-末端死亡结构域)结合TLR的TIR域。 当发生刺激时，MyD88通过这两种分子的死亡结构域的相互作用向TLR募集IRAK-4，并且促进IRAK-4-介导的IRAK-1的磷酸化。 然后IRAK-1的磷酸化导致募集TNF-受体相关因子6(TRAF6)，这导致激活2个不同的信号通路。 一个通路导致通过激活MAP激酶来激活AP-1转录因子。 另一个通路激活TAK1/TAB复合体，该复合体增强IκB激酶(IKK)复合体的活性。 一旦被激活，IKK复合体诱导NFκB抑制物IκB的磷酸化作用和随后的降解，导致转录因子NFκB的核转位和启动其启动子含有NFκB结合位点的基因的转录(例如细胞因子)。 MyD88-依赖性通路在通过所有TLR产生炎性细胞因子中发挥关键作用并且是必需的。
[0369] 表达TLR8的细胞(例如PBMC)的刺激导致产生高水平的IL-12、IFN-γ、IL-1、TNF-α、IL-6和其他的炎性细胞因子。 类似地，表达TLR7的细胞(例如浆细胞样树突细胞)的刺激导致产生高水平的干扰素-α(IFNα)和低水平的炎性细胞因子。因此，通过激活树突细胞和其他的抗原呈递细胞，预期TLR7、TLR8或TLR9的衔接和细胞因子的产生可激活不同的先天和后天的免疫应答机制，导致病原体、受感染细胞和肿瘤细胞的破坏。
[0370] 本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合可用作Toll样受体活性的调节剂，并且其用于治疗多种与该受体相关的疾病和/或病症。 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、和药物组合物是TLR7活性的调节剂并且用于治疗与TLR7相关的疾病和/或病症。 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、和药物组合物是TLR7活性的激动剂并且用于治疗与TLR7相关的疾病和/或病症。 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、和药物组合物是TLR8活性的调节剂并且用于治疗与TLR8相关的疾病和/或病症。 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、和药物组合物是TLR8活性的激动剂并且用于治疗与TLR8相关的疾病和/或病症。
[0371] 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合可用于治疗呼吸系统疾病和/或病症，其非限制性地包括哮喘、支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、运动诱发的哮喘、药物诱发的哮喘(包括阿司匹林和非甾体抗炎药诱发的)和粉尘诱发的哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎(包括感染性和嗜酸性支气管炎)；肺气肿；支气管扩张症；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关的疾病；过敏性肺炎；肺纤维化(包括隐原性纤维化肺泡炎)、特发性间质性肺炎、抗瘤治疗并发的纤维化和慢性感染(包括结核病和曲霉病和其他真菌感染；肺移植的并发症；肺脉管系统的脉管炎和血栓疾病和肺动脉高血压症；止咳活动(包括治疗与气道的炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽)和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎(包括药物性鼻炎)和血管舒缩性鼻炎；全年性和季节性过敏性鼻炎(包括神经性鼻炎(枯草热)；鼻息肉病；急性病毒感染(包括普通感冒)和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。
[0372] 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗皮肤病，其非限制性地包括银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮炎、和迟发型超敏反应；植物和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化萎缩苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、基底细胞癌、光化性角化病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大庖性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征、韦伯-克里斯迁综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎(感染性的和非感染性的)；脂膜炎；皮肤淋巴细胞瘤、非黑色素瘤皮肤癌和其他发育不良性病变；药物诱发的病症(包括固定性药疹)。
[0373] 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗眼科疾病和/或病症，其非限制性地包括睑炎；结膜炎(包括全年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前和后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自身免疫的、变性的或炎性的病症；眼炎(包括交感性眼炎)；结节病；感染(包括病毒的、真菌的和细菌的感染)。
[0374] 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗泌尿生殖系统疾病和/或病症，其非限制性地包括肾炎(包括间质性肾炎和肾小球性肾炎)；肾病综合征；膀胱炎(包括急性和慢性(间质性)膀胱炎)和杭纳溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼氏病；勃起机能障碍(男性和女性)。
[0375] 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗同种异体移植物排斥，其非限制性地包括急性和慢性的例如肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植或输血后的排斥；或者慢性移植物抗宿主病。
[0376] 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗其他的自身免疫和变态反应性疾病，其非限制性地包括类风湿性关节炎、肠易激综合征、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、桥本甲状腺炎、克罗恩病、炎性肠病(IBD)、格雷夫斯病、艾迪生病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和Sazary综合征。
[0377] 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、和药物组合物用于治疗癌症，其非限制性地包括前列腺、乳房、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑的肿瘤以及影响骨髓(包括白血病)和淋巴组织增殖系统的恶性肿瘤(例如何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及副肿瘤综合征。 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、和药物组合物用作Toll样受体活性的调节剂，并且其用于治疗瘤形成，非限制性地包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑色素瘤、癌、肉瘤、白血病、肾细胞癌、卡波西肉瘤、髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤。
[0378] 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗感染性疾病，其非限制性地包括病毒性疾病，例如尖锐湿疣、单纯疣、足底疣、呼吸道合胞病毒(RSV)、乙型肝炎、丙型肝炎、登革热病毒、单纯疱疹病毒(例如HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、触染性软疣、牛痘、天花、慢病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、肠病毒、腺病毒、冠状病毒(例如SARS)、流感、副流感、腮腺炎病毒、麻疹病毒、乳多泡病毒、肝炎DNA病毒、黄病毒、逆转录病毒、沙粒病毒(例如LCM、胡宁病毒、马丘坡病毒、瓜纳瑞托病毒和拉沙热)和纤丝病毒(例如埃博拉病毒或马尔堡病毒)。
[0379] 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗细菌的、真菌的和原生动物的感染，其非限制性地包括结核和鸟分枝杆菌、麻风；卡氏肺囊虫病、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染、利什曼病，由埃希氏菌属、肠杆菌属、沙门氏菌属、葡萄球菌属、克雷伯氏菌属、变形杆菌属、假单胞菌属、链球菌属和衣原体属引起的感染，和真菌感染(例如念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、隐球菌脑膜炎)。
[0380] 在某些实施方案中，式(I)和(I-A)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体用作免疫增强剂。在某些实施方案中，本文所提供的化合物包括在致免疫组合物中或者用于与致免疫组合物的组合中。 在某些实施方案中，致免疫组合物用作疫苗，并且化合物的存在量足以增强对疫苗或对与该化合物混合的抗原的免疫应答。 疫苗包含至少1种抗原，其可以是细菌抗原或癌症相关抗原、或病毒抗原。在某些实施方案中，本文所提供的式(I)或(I-A)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、以及药物组合物包括在治疗性疫苗中或者用于与治疗性疫苗的组合中。在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、和药物组合物包括在预防性疫苗中或者用于与预防性疫苗的组合中。 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、和药物组合物包括在治疗性病毒疫苗中或者用于与治疗性病毒疫苗的组合中。 在某些实施方案中，本文所提供的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、和药物组合物包括在癌症疫苗中或者用于与癌症疫苗的组合中。
[0381] 在其他实施方案中，本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗受损的或老化的皮肤，例如瘢痕和皱纹。
[0382] 给药和药物组合物
[0383] 为了本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体的治疗用途，化合物以治疗有效量单独或作为药物组合物的一部分进行给药。 相应地，本文提供药物组合物，其包含至少1种本文所述的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，该化合物和组合物单独地或与一种或多种其他的治疗剂联合进行给药。 该化合物和组合物的给药方法非限制性地包括口服给药、直肠给药、胃肠外给药、静脉内给药、玻璃体内给药、肌内给药、吸入、鼻内给药、局部给药、眼部给药或耳内给药。
[0384] 治疗有效量因指示的疾病、疾病的严重性、个体的年龄和相对健康、所给予的化合物的药效、给药方式和所需要的治疗而不同。 在某些实施方案中，式(I)的化合物的每日剂量，全身给药获得满意结果的每日剂量为约0.03-2.5mg/kg每体重。在某些实施方案中，吸入法给药的式(I)的化合物的每日剂量范围在0.05微克每千克体重(μg/kg)至100微克每千克体重(μg/kg)。 在其他实施方案中，口服给药的式(I)的化合物的每日剂量范围在0.01微克每千克体重(μg/kg)至100毫克每千克体重(mg/kg)。在较大的哺乳动物(例如人)中指示的每日剂量范围在约0.5mg至约100mg的式(I)的化合物，例如以多达一日四次的分份剂量或以控释的形式方便地给药。 在某个实施方案中，口服给药的单位剂量形式包含约1-50mg的式(I)的化合物。
[0385] 本文提供的其他方面是制备包含至少1种本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的药物组合物的方法。 在某些实施方案中，该方法包括将本文所述的式(I)的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。 在某些实施方案中，通过混合、制粒和/或包衣方法制备药物组合物，所述的药物组合物包含游离形式的或药学上可接受的盐或溶剂化物形式的式(I)的化合物和至少1种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。 在其他实施方案中，该组合物任选地含有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。 在其他实施方案中，该组合物经灭菌。
[0386] 口服剂型
[0387] 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的药物组合物以离散的剂型进行口服给药，其中该剂型非限制性地包括胶囊剂、明胶胶囊剂、小胶囊、片剂、咀嚼片、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、调味糖浆剂、水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、可食的泡沫剂或棒、和水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
[0388] 通过用常规的药物配方技术将至少1种式(I)的化合物(活性成分)与至少一种赋形剂混合在一起来制备用于至少1种式(I)的化合物的口服给药的胶囊剂、明胶胶囊剂、小胶囊、片剂、咀嚼片、粉剂或颗粒剂。 用于本文所述的口服剂型的赋形剂的非限制性的实例非限制性地包括粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收剂、着色剂、调味剂、防腐剂和增甜剂。
[0389] 该粘合剂的非限制性的实例非限制性地包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、淀粉糊、预胶化淀粉或其他淀粉、糖、明胶、天然或合成的树胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、西黄蓍胶、瓜尔胶)、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素)、硅酸镁铝、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
[0390] 该填充剂的非限制性的实例非限制性地包括滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。 在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中的粘合剂或填充剂占药物组合物或剂型的约50至约99重量百分比。
[0391] 该崩解剂的非限制性的实例非限制性地包括琼脂、海藻酸、海藻酸钠、碳酸钙、碳酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚克立林钾、羧甲基淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶及其组合。 在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中所用的崩解剂的量为约0.5至约15重量百分比，而在其他实施方案中，该量为约1至约5重量百分比的崩解剂。
[0392] 该润滑剂的非限制性的实例非限制性地包括硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇类、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉子油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、二氧化硅、syloid硅胶(由W.R.Grace公司，巴尔的摩，马里兰州生产的AEROSIL 200)、合成二氧化硅的凝结的气溶胶(由德固赛公司，Plano，得克萨斯州销售)、CAB-O-SIL(由Cabot公司，波士顿，马萨诸塞州销售的焦化的二氧化硅产品)及其组合。 在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中所用的润滑剂的量低于药物组合物或剂型的约1重量百分比。
[0393] 该稀释剂的非限制性的实例非限制性地包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸或其组合。
[0394] 在某些实施方案中，通过将至少1种式(I)的化合物(活性成分)与液体载体、细分的固体载体或两者均匀地混合、然后如果需要的话将产品成形为需要的规格来制备片剂和胶囊剂。在某些实施方案中，通过压片制备片剂。 在其他实施方案中，通过模塑制备片剂。
[0395] 在某些实施方案中，至少1种式(I)的化合物以控释剂型口服给药。 该剂型用于提供一种或多种式(I)的化合物的缓慢或控制的释放。 使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合来实现控释。 在某些实施方案中，控释剂型用于延长式(I)的化合物的活性、降低给药频率和增加患者顺应性。
[0396] 以单位剂型制备以口服液(例如溶液剂、糖浆剂和酏剂)给药的式(I)的化合物，使给定量的溶液剂、糖浆剂或酏剂含有预定量的式(I)的化合物。通过将化合物溶解于适当调味的水溶液中来制备糖浆剂，而通过使用无毒的含酒精的溶媒来制备酏剂。 通过将化合物分散于无毒的溶媒中来配制混悬剂。 用于口服给药的口服液中所用的赋形剂的非限制性的实例非限制性地包括增溶剂、乳化剂、调味剂、防腐剂和着色剂。 增溶剂和乳化剂的非限制性的实例非限制性地包括水、二醇类、油类、醇类、乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚。防腐剂的非限制性的实例非限制性地包括苯甲酸钠。 调味剂的非限制性的实例非限制性地包括薄荷油或天然增甜剂或糖精或其他人工增甜剂。
[0397] 胃肠外剂型
[0398] 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的药物组合物通过各种途径进行胃肠外给药，其非限制性地包括皮下、静脉内(包括快速推注)、肌内和动脉内。
[0399] 该胃肠外剂型以无菌或灭菌注射液、混悬液、易于溶解或混悬于药学上可接受的注射用溶媒中的干燥和/或冻干产品(可重构的粉末)和乳液的形式进行给药。用于该剂型的溶媒非限制性地包括美国药典级注射用水；水性溶媒(非限制性地例如氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸盐林格注射液)；与水互溶的溶媒(非限制性地例如乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇)；和非水溶媒(非限制性地例如玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、和苯甲酸苄酯)。
[0400] 经皮剂型
[0401] 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的药物组合物进行经皮给药。该经皮剂型包括″贮库型″或″基质型″贴剂，将其施用于皮肤并且在特定的时期内使用从而允许透过需要量的式(I)的化合物。 举例来说，该经皮装置是绷带的形式，其包含衬垫、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障从而在延长的时间内以控制的和预定的速率向宿主的皮肤递送化合物、和将装置固定于皮肤上的手段。 在其他实施方案中，使用基质经皮制剂。
[0402] 式(I)的化合物的经皮给药的制剂包括有效量的式(I)的化合物、载体和任选的稀释剂。 载体非限制性地包括可吸收的药学上可接受的溶剂从而协助通过宿主的皮肤，例如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其组合。
[0403] 在某些实施方案中，该经皮给药系统包括渗透促进剂从而协助将一种或多种式(I)的化合物递送到组织。该渗透促进剂非限制性地包括丙酮；各种醇类(例如乙醇、油烯基和四氢呋喃基；烷基亚砜(例如二甲基亚砜)；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon级(聚维酮)；尿素；和各种水溶性或水不溶性糖酯(例如吐温80(聚山梨醇酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
[0404] 在其他实施方案中，调整该经皮药物组合物或剂型的pH、或药物组合物或剂型所施用的组织的pH从而改善一种或多种式(I)的化合物的给药。 在其他实施方案中，调整溶剂载体的极性、其离子强度或张力从而改善给药。 在其他实施方案中，加入化合物(例如硬脂酸盐)从而有利地改变一种或多种式(I)的化合物的亲水性或亲脂性以便改善给药。 在某些实施方案中，该硬脂酸盐作为制剂的脂类溶媒、作为乳化剂或表面活性剂、和作为递送增强剂或渗透增强剂。在其他实施方案中，式(I)的化合物的不同的盐、水合物或溶剂化物用于进一步调整所得的组合物的性质。
[0405] 局部剂型
[0406] 在某些实施方案中，至少1种式(I)的化合物通过局部施用洗液、凝胶剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或乳膏剂形式的含有至少1种式(I)的化合物的药物组合物来进行给药。 用于向皮肤局部施用的合适的制剂是水溶液、软膏、乳膏或凝胶，而用于眼部给药的制剂是水溶液。 该制剂任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0407] 该局部制剂包括至少1种载体、和任选地至少1种稀释剂。 该载体和稀释剂非限制性地包括水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其组合。
[0408] 在某些实施方案中，该局部制剂包括渗透增强剂从而协助将一种或多种式(I)的化合物递送到组织。 该渗透增强剂非限制性地包括丙酮；各种醇类(例如乙醇、油烯基和四氢呋喃基)；烷基亚砜(例如二甲基亚砜)；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮)；Kollidon级(聚维酮)；尿素；和各种水溶性或水不溶性糖酯(例如吐温80(聚山梨醇酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
[0409] 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的药物组合物通过吸入进行给药。将用于吸入给药的剂型配制成气雾剂或干粉。 用于吸入给药的气雾剂包含在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的至少1种式(I)的化合物的溶液或微细的混悬剂。此外，该药物组合物任选地包含粉末基质，例如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉，和任选的性能改良剂(例如L-亮氨酸或其他氨基酸、和/或硬脂酸的金属盐(例如硬脂酸镁或钙)。
[0410] 在某些实施方案中，使用定量吸入器(″MDI″)或干粉吸入器(DPI)装置通过吸入直接向肺部给予式(I)的化合物，所述的定量吸入器利用含有合适的低沸点抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)的金属罐，所述的干粉吸入器装置利用气体爆发从而在容器内产生干粉云，该干粉云然后被患者吸入。 在某些实施方案中，配制用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊或药筒，其含有式(I)的化合物的粉末混合物和例如乳糖或淀粉的粉末基质。在某些实施方案中，用液体喷雾装置将式(I)的化合物递送到肺部，其中该装置使用极小的喷嘴孔从而使液体药物制剂气溶胶化，然后能够将其直接吸入到肺部。 在其他实施方案中，使用喷雾器将式(I)的化合物递送到肺部，其中喷雾器利用超声能来产生液体药物制剂的气溶胶从而形成能够容易被吸入的细颗粒。 在其他实施方案中，用电流体动力(″EHD″)将式(I)的化合物递送到肺部，其中该EHD气雾剂装置利用电能使液体的药物溶液或混悬剂气溶胶化。
[0411] 在某些实施方案中，含有本文所述的至少1种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物的药物组合物也含有一种或多种吸收促进剂。 在某些实施方案中，该吸收促进剂非限制性地包括甘氨胆酸钠、癸酸钠、N-月桂基-β-D-麦芽吡喃糖苷、EDTA和混合胶束。
[0412] 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的药物组合物进行鼻腔给药。将用于鼻腔给药的剂型配制成气雾剂、溶液剂、滴剂、凝胶剂或干粉剂。
[0413] 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的药物组合物以栓剂、灌肠剂、软膏剂、乳膏剂、直肠泡沫或直肠凝胶剂的形式进行直肠给药。 在某些实施方案中，由脂肪乳剂或混悬剂、可可豆脂或其他甘油酯制备该栓剂。
[0414] 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的药物组合物以滴眼液进行眼部给药。 该制剂是任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂的水溶液。
[0415] 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的药物组合物以滴耳液进行耳内给药。 该制剂是任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂的水溶液。
[0416] 在某些实施方案中，将含有至少1种式(I)的化合物的药物组合物配制成贮库制剂。 该长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌肉注射进行给药。 在某些实施方案中，该制剂包括聚合的或疏水的材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或略溶的衍生物(例如略溶的盐)。
[0417] 本文提供用于调节TLR活性的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐和溶剂化物、和含有至少1种式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂化物的药物组合物，并且其因此用于预防或治疗与TLR活性相关的疾病和/或病症。 在某些实施方案中，该式(I)的化合物、其药学上可接受的盐和溶剂化物、和药物组合物是TLR7的激动剂，并且其因此用于治疗与TLR7相关的疾病和/或病症。 在某些实施方案中，该式(I)的化合物、其药学上可接受的盐和溶剂化物、和药物组合物是TLR8的激动剂，并且其因此用于治疗与TLR8相关的疾病和/或病症。
[0418] 本文也提供治疗患有与TLR活性相关的疾病和/或病症的个体的方法，其中该方法包括向个体给予有效量的单独的或作为如本文所述的药物组合物的一部分的式(I)的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物。
[0419] 本文提供式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗与TLR活性相关的疾病或病症的药物的用途。 在某些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗与TLR7相关的疾病或病症的药物。 在某些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗与TLR8相关的疾病或病症的药物。
[0420] 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于口服给药治疗与TLR7或TLR8活性相关的病毒性疾病和/或病症。
[0421] 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于口服给药治疗与TLR7或TLR8活性相关的感染性疾病和/或病症。
[0422] 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于口服给药治疗与TLR7或TLR8活性相关的细菌性疾病和/或病症.
[0423] 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于口服给药治疗与TLR7或TLR8活性相关的真菌性疾病和/或病症.
[0424] 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于口服给药治疗与TLR7或TLR8活性相关的癌症。
[0425] 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于静脉内给药治疗与TLR7或TLR8活性相关的癌症。
[0426] 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于口服给药治疗与TLR7或TLR8活性相关的同种异体移植物排斥的疾病和/或病症。
[0427] 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于口服给药治疗与TLR7或TLR8活性相关的泌尿生殖系统疾病和/或病症。
[0428] 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于以滴眼液给药治疗与TLR7或TLR8活性相关的眼科疾病和/或病症。
[0429] 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于局部给药治疗与TLR7或TLR8活性相关的皮肤疾病和/或病症。
[0430] 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于局部给药治疗光化性角化病。 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于以乳膏剂局部给药治疗光化性角化病。
[0431] 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于局部给药治疗基底细胞癌。 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于以乳膏剂局部给药治疗基底细胞癌。
[0432] 在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物适合于吸入给药治疗与TLR7或TLR8活性相关的呼吸系统疾病和/或病症。在某些实施方案中，所述呼吸系统疾病是过敏性哮喘。
[0433] 联合治疗
[0434] 在某些实施方案中，本文所述的式(I)-(XVI)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或含有至少1种本文所述的式(I)-(XVI)的化合物的药物组合物单独进行给药(没有另外的治疗剂)用于治疗一种或多种与本文所述的TLR活性相关的疾病和/或病症。
[0435] 在其他实施方案中，本文所述的式(I)-(XVI)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或含有至少1种本文所述的式(I)-(XVI)的化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂联合给药用于治疗一种或多种与本文所述的TLR活性相关的疾病和/或病症。
[0436] 在其他实施方案中，本文所述的式(I)-(XVI)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或含有至少1种本文所述的式(I)-(XVI)的化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂联合配制并且给药用于治疗一种或多种与本文所述的TLR活性相关的疾病和/或病症。
[0437] 本文所述的式(I)-(XVI)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或含有至少1种本文所述的式(I)-(XVI)的化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂先后地给药用于治疗一种或多种与本文所述的TLR活性相关的疾病和/或病症。
[0438] 在其他实施方案中，本文所提供的联合治疗包括在一种或多种另外的治疗剂给药之前给予本文所述的式(I)-(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或含有式(I)-(XVI)的化合物的药物组合物，用于治疗一种或多种与本文所述的TLR活性相关的疾病和/或病症。
[0439] 在其他实施方案中，本文所提供的联合治疗包括在一种或多种另外的治疗剂的给药之后给予本文所述的式(I)-(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或含有式(I)-(XVI)的化合物的药物组合物，用于治疗一种或多种与本文所述的TLR活性相关的疾病和/或病症。
[0440] 在某些实施方案中，本文所提供的联合治疗包括本文所述的式(I)-(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或含有式(I)-(XVI)的化合物的药物组合物同时与一种或多种另外的治疗剂进行给药，用于治疗一种或多种与本文所述的TLR活性相关的疾病和/或病症。
[0441] 在某些实施方案中，本文所提供的联合治疗包括与一种或多种另外的治疗剂配制的本文所述的式(I)-(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或含有式(I)-(XVI)的化合物的药物组合物给药，用于治疗一种或多种与本文所述的TLR活性相关的疾病和/或病症。
[0442] 在本文所述的联合治疗的某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是TLR活性的调节剂。 在本文所述的联合治疗的某些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物是TLR7激动剂。在本文所述的联合治疗的某些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物是TLR8激动剂。
[0443] 在本文所述的联合治疗的某些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂累加地发挥作用。 在本文所述的联合治疗的某些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂协同地发挥作用。
[0444] 在其他实施方案中，将本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或含有式(I)的化合物的药物组合物给予先前未曾经历过或当前没有经历用另一种治疗剂治疗的患者。
[0445] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的另外的治疗剂非限制性地包括抗生素或抗菌剂、止吐剂、抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂、免疫调节剂、细胞因子、抗抑郁剂、激素、烷化剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞生长抑制剂、抗侵袭剂、抗血管生成剂、病毒复制的生长因子功能抑制物的抑制剂、病毒酶抑制剂、抗癌剂、α-干扰素、β-干扰素、病毒唑、激素、细胞因子和其他的Toll样受体调节剂。
[0446] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的抗生素或抗菌剂非限制性地包括盐酸缬更昔洛韦、甲硝哒唑、β-内酰胺、大TM环内酯类(例如阿齐霉素、妥布霉素(TOBFI )、头孢菌素(例如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢曲嗪、头孢吡酮、头孢克肟、头孢唑兰、TM TM
头孢咪唑、头孢呋肟、头孢匹胺、头孢罗齐、头孢匹罗、KEFLEX 、VELOSEF 、TM TM TM TM TM
CEFTIN 、CEFZIL 、CECLOR 、SUPRAX 和DURICEF )、克拉霉素(例如克拉
TM TM TM
霉素和BIAXIN )、红霉素(例如红霉素和EMYCIN )、环丙沙星、CIPRO 、诺氟沙TM
星(例如NOROXIN )、氨基糖苷抗生素(例如阿泊拉霉素、阿贝卡星、班贝霉素、丁胺菌素、地贝卡星、新霉素、新霉素、十一烯酸酯、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西苏霉素和大观霉素)、amphenicol抗生素(例如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考和甲砜霉素)、安沙霉素抗生素(例如利福酰胺和甲哌力复霉素)、碳头孢烯类(例如洛拉卡比)、碳青霉烯类(例如比阿培南和亚胺培南)、头霉素类(例如头孢拉宗、头孢美唑和头孢克肟)、单酰胺菌素(例如氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南)、氧头孢烯类(例如夫洛莫西和拉氧头孢)、青霉素类(例如氮卓西林、匹美西林、阿莫西林、巴氨西林、苄基青霉酸、青霉素G钠、依比青霉素、苯苄青霉素、氟氯青霉素、penamccillin、氢碘酸喷沙西林、邻苯乙苄胺青霉素、青霉素0、青霉素V、苄星青霉素V、海巴明青霉素V、青哌四环TM TM
素、氨苯乙基青霉素钾、V-CILLIN K 和PEN VEE K )、林可酰胺类(例如克林霉素和林可霉素)、安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩多霉素、结核放线菌素、四环素类(例如阿匹四环素、氯四环素、氯莫环素和地美环素)、2，4-二氨基嘧啶类(例如溴莫普林)、硝基呋喃类(例如呋喃他酮和盐酸呋噻咪唑)、喹诺酮类及其类似物(例如TM
氟喹诺酮、氧氟沙星、西诺沙星、克林沙星、氟甲喹、grepagloxacin和FLOXIN )、磺胺类(例如磺胺乙酰甲氧吡嗪、苄磺胺、诺丙磺胺、酞磺乙酰胺、偶氮磺胺和磺胺乙胞嘧啶)、砜类(例如麝酚砜、葡糖砜钠和苯丙砜)、环丝氨酸、莫匹罗星、马铃薯球蛋白及其组合。
[0447] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的止吐剂非限制性地包括甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、奥坦西隆、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹酰胺、氨醇醋茶碱、溴必利、氯苯丁嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌马嗪、东茛菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其组合。
[0448] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的抗真菌剂非限制性地包括两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、膦氟康唑、intrathecal、氟胞嘧啶、咪康唑、布托康唑、伊曲康唑、克霉唑、制霉菌素、特康唑、噻康唑、伏立康唑、环吡司、益康唑、卤普罗近、萘替芳、特比萘芬、十一烯酸酯和灰黄霉素。
[0449] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的抗炎剂非限制性地包括非甾体抗炎药(例如水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲灭酸、甲氯灭酸钠、托美汀、痛力克、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、甲氧萘丙酸钠、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、 丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、哚昔康、吡罗昔康、替诺昔康、萘丁美酮、保泰松、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗和尼美舒利)、白三烯拮抗剂(其非限制性地包括齐留通、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金钠和金诺芬)、甾体(其非限制性地包括二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍氯米松、倍他米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、氯可托龙戊酸酯、氢化可的松、氢化可的松衍生物、地奈德、去羟米松、地塞米松、氟尼缩松、flucoxinolide、氟氢缩松、氯氟舒松、甲羟松、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、糠酸莫米松、醋酸对氟米松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙叔丁乙酯、泼尼松、去炎松、曲安奈德、双醋酸去炎松和己曲安奈德)，和其他的抗炎剂，非限制性地包括甲氨喋呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、沙利度胺或其衍生物、5-氨基水杨酸、维甲酸、蒽三酚或卡泊三醇、苯磺唑酮和苯溴马隆。
[0450] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的抗病毒剂非限制性地包括蛋白酶抑制剂、核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、CCR1拮抗剂、CCR5拮抗剂和核苷类似物。 抗病毒剂非限制性地包括福米韦生、地达诺新、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、阿昔洛韦、泛西洛维、缬昔洛韦、更昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、扎那米韦、奥司他韦、阿糖腺苷、碘苷、曲氟尿苷、利巴韦林、viramidine和病毒唑，以及膦甲酸、金刚烷胺、金刚乙胺、沙奎那韦、印地那韦、奈非那韦、安泼那韦、洛匹那韦、利托那韦、α-干扰素；β-干扰素；阿德福韦、clevadine、恩替卡韦、普来可那立、HCV-086、EMZ702、恩曲他滨、西戈斯韦、valopicitabine、HCV蛋白酶抑制剂(例如BILN 2061、SCH-503034、ITMN-191或VX-950)、NS5B聚合酶抑制剂(例如NM107(及其前药NM283)、R1626、R7078、BILN1941、GSK625433、GILD9128或HCV-796)、依法韦仑、HBY-097、奈韦拉平、TMC-120(dapivirine)、TMC-125、BX-471、etravirine、地拉夫定、DPC-083、DPC-961、卡普韦林、rilpivirine、5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二甲腈、GW-678248、GW-695634、MIV-150、calanolide、TAK-779、SC-351125、ancriviroc、vicriviroc、maraviroc、PRO-140、aplaviroc 40、Ono-4128、AK-602)、AMD-887CMPD-167、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰基氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.-2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯、3-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.-1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰基氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.-2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯和N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，-5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)、BMS-806、BMS-488043、5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺和4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺、恩夫韦地(T-20)、西夫韦肽SP-01A、T1249、PRO 542、AMD-3100、可溶的CD4、HMG CoA还原酶抑制剂、阿托伐他汀、3-O-(3′3′-二甲基琥珀酰)桦木脑酸(另外称为PA-457)和αHGA。
[0451] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的免疫调节剂非限制性地包括硫唑嘌呤、他克莫司、环孢霉素、甲氨蝶呤、来氟米特、皮质类固醇、环磷酰胺、环孢素A、环孢素G、麦考酚酸莫酯、子囊霉素、雷帕霉素(西罗莫司)、FK-506、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布喹那、麦考酚酸、丙二腈酰胺类(例如来氟米特)、T细胞受体调节剂和细胞因子受体调节剂、肽模拟物和抗体(例如人的、人源化的、嵌合的、单克隆的、多克隆的、Fv、ScFv、Fab或F(ab)2片段或表位结合片段)、核苷酸分子(例如反义核苷酸分子和三重螺旋)、小分子、有机化合物和无机化合物。 T细胞受体调节剂的实例非限制性地包括抗T细胞受体抗体(例如抗CD4TM抗体(例如cM-T412(Boehringer)、IDEC-CE9.1 (IDECand SKB)、mAB 4162W94、Orthoclone和OKTcdR4a(Janssen-Cilag))、抗CD3抗体(例如Nuvion(Product Design Labs)、OKT3(Johnson &Johnson)或Rituxan(IDEC))、抗CD5抗体(例如抗CD5的偶联了蓖麻毒蛋白的免疫缀合物)、抗CD7抗体(例如CHH-380(Novartis))、抗CD8抗体、抗CD40配体单克隆抗体(例如IDEC-131(IDEC))、抗CD52抗体(例如CAMPATH
1H(Ilex))、抗CD2抗体、抗CD11a抗体(例如Xanelim(Genentech))、抗B7抗体(例如IDEC-114(IDEC))、CTLA4-免疫球蛋白和其他的toll样受体(TLR)调节剂。 细胞因子受体调节剂的实例非限制性地包括可溶的细胞因子受体(例如TNF-α受体的细胞外域或其片段、IL-1β受体的细胞外域或其片段和IL-6受体的细胞外域或其片段)、细胞因子或其片段(例如白细胞介素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ和GM-CSF)、抗细胞因子受体抗体(例如抗IFN受体抗体、抗IL-2受体抗体(例如赛尼哌(Protein Design Labs))、抗IL-4受体抗体、抗IL-6受体抗体、抗IL-10受体抗体和抗IL-12受体抗体)、抗细胞因子抗体(例如抗IFN抗体、抗TNF-α抗体、抗IL-1β抗体、抗IL-6抗体、抗IL-8受体(例如ABX-IL-8(Abgenix))和抗IL-12抗体)。
[0452] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的细胞因子或细胞因子功能调节剂非限制性地包括白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-3(IL-3)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-5(IL-5)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-7(IL-7)、白细胞介素-9(IL-9)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-12(IL-12)、白细胞介素15(IL-15)、白细胞介素18(IL-18)、血小板衍生生长因子(PDGF)、促红细胞生成素(Epo)、上皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、催乳激素、α-、β-和γ-干扰素、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素α-1、干扰素α-2a(罗扰素)、干扰素α-2b、PEG化的干扰素(例如PEG干扰素α-2a和PEG干扰素α-2b)、内含子、PEG-内含子、派罗欣、共有干扰素(干复津)、白蛋白-干扰素α和Albuferon。
[0453] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的抗抑郁剂非限制性地包括苯萘达林、卡罗沙酮、西酞普兰、二甲沙生、苯双胺咖啡碱、吲达品、盐酸茚洛秦、奈福泮、氨苯甲异喹、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西丁、舍曲林、硫西新、曲唑酮、苯酰甲苄肼、蓝刺头碱碘化物、乙色胺、异丙氯肼、异丙异烟肼、异唑肼、甲苄肼、metfendrazine、尼亚拉胺、帕吉林、奥他莫辛、苯乙肼、苯异丙肼、苯氧异丙肼、匹戊肼、沙夫肼、司来吉兰、L-丙炔苯丙胺、可替宁、罗利普令、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平、阿地唑仑、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、多塞平、三氟丙嗪、米帕明、米帕明N-氧化物、胺丙吲哚、洛非帕明、四甲蒽丙胺、美他帕明、去甲替林、诺昔替林、羟乙哌卓、苯噻啶、丙吡氮卓、普罗替林、奎纽帕明、噻萘普丁、三甲丙咪嗪、阿屈非尼、贝那替秦、丁氨苯丙酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左芬氟拉明、美地沙明、米那普仑、米那普令、吗氯贝胺、萘法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、苯咯戊烷、吡琥胺酯、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、二苯甲氧胺、托洛沙酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙秦和齐美定。
[0454] 在某些实施方案中，用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的抗抑郁剂为MAO-抑制剂，其非限制性地包括苯莫辛、蓝刺头碱碘化物、乙色胺、异丙氯肼、异丙异烟肼、异唑肼、甲苄肼、metfendrazine、吗氯贝胺、尼亚拉胺、帕吉林、苯乙肼、苯异丙肼、苯氧异丙肼、匹戊肼、沙夫肼、司来吉兰、L-丙炔苯丙胺、托洛沙酮和反苯环丙胺。
[0455] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的激素非限制性地包括黄体生成素释放激素(LHRH)、生长激素(GH)、生长激素释放激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长激素抑制素、生长激素、促生长因子、甲状旁腺激素、下丘脑释放因子、胰岛素、高血糖素、脑啡肽、加压素、降钙素、肝素、低分子量肝素、肝素类似物、胸腺刺激素、合成的和天然的阿片样物质、胰岛素促甲状腺激素和内啡肽。
[0456] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的烷化剂非限制性地包括氮芥、氮丙啶、甲基蜜胺类、烷基磺酸酯、亚硝基脲、卡氮芥、洛莫司汀、三氮烯、美法仑、双氯乙基甲胺、顺铂、奥沙利铂、碳铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、白消安、卡氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪和替莫唑胺。
[0457] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的抗代谢剂非限制性地包括阿糖胞苷、吉西他滨和抗叶酸素，例如氟嘧啶类(例如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷和羟基脲。
[0458] 与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的抗肿瘤抗生素非限制性地包括蒽环类抗生素、博来霉素、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素。
[0459] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的抗有丝分裂剂非限制性地包括长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷类(例如紫杉酚、紫杉醇和泰索帝)和polo激酶抑制剂。
[0460] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的拓扑异构酶抑制剂非限制性地包括表鬼臼毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)、安吖啶、托泊替康、依立替康和喜树碱。
[0461] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的细胞生长抑制剂非限制性地包括抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和Idoxyfene)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂(例如非那雄胺)。
[0462] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的抗侵袭剂非限制性地包括c-Src激酶家族抑制剂(例如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基羟喹唑啉(AZD0530)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib，BMS-354825))和金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他，尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物受体功能的抑制剂类肝素酶的抗体)。
[0463] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的抗血管生成剂非限制性地包括抑制血管内皮生长因子的作用的那些，例如抗血TM管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AVASTIN )和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474)、
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787)和SUI 1248(舒尼替尼))、利诺胺和整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生成抑制因子。
[0464] 用于与至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合的生长因子功能抑制剂非限制性地包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗TMerbB2抗体曲妥单抗(HERCEPTIN )、抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)、抗erbB1抗体西妥昔单抗(爱必妥，C225))、酪氨酸激酶抑制剂(例如表皮生长因子族的抑制剂(例如EGFR族酪氨酸激酶抑制剂(例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZDI 839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033))、erbB2酪氨酸激酶抑制剂(例如拉帕替尼(lapatinib))、肝细胞生长因子家族的抑制剂、血小板衍生生长因子家族的抑制TM
剂(例如伊马替尼，GLEEVEC )、丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂(例如法尼基转移酶抑制剂(例如索拉非尼(BAY43-9006))))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号的抑制剂、肝细胞生长因子族的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZDI 152、PH739358、VX-680、MLv8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如CDK2和/或CDK4抑制剂))。
[0465] 在其他实施方案中，至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与血管损害剂(例如考布他汀A4)联合使用。
[0466] 在其他实施方案中，至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与反义治疗(例如ISIS 2503，抗ras的反义序列)联合使用。
[0467] 在其他实施方案中，至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与基因治疗联合使用，所述的基因治疗包括例如置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因定向的酶前药疗法)法(例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法)，和增加患者对化学治疗或放射治疗的耐受性的方法(例如多药耐药基因治疗)。
[0468] 在其他实施方案中，至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与免疫治疗抗体联合使用，所述的免疫治疗包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法(例如用细胞因子(例如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染)、减少T细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞(例如细胞因子-转染的树突细胞)的方法、使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
[0469] 在其他实施方案中，至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与其他的治疗方法联合使用，所述的其他的治疗方法非限制性地包括手术和放射治疗(γ-辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)。
[0470] 在某些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂化物与吸收促进剂联合给药或配制，所述的吸收促进剂非限制性地包括甘氨胆酸钠、癸酸钠、N-月桂基-β-D-麦芽糖吡喃糖苷、EDTA和混合的胶束。 在某些实施方案中，该吸收促进剂靶向于淋巴系统。
[0471] 在某些实施方案中，用于本文所述的联合治疗的另外的治疗剂非限制性地包括以下物质：例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂(例如抗TNF单克隆受体(例如英夫利西单抗，CDP-870和阿达木单抗)和TNF受体免疫球蛋白分子(例如依那西普)；非选择性环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸类(例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬)、灭酸酯类(例如甲灭酸)、消炎痛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮类(例如保泰松)、水杨酸盐类(例如阿司匹林))、COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、芦米考昔、帕瑞考昔和艾托考昔)；糖皮质类固醇类；甲氨喋呤、来氟米特；羟氯喹、D-青霉胺、金诺芬或其他的胃肠外或口服的金制剂。
[0472] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与白三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；
Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃(例如ZenecaZD-2138)；化合物SB-210661；吡啶基-取代的
2-氰基萘化合物(例如L-739，010)；2-氰基喹啉化合物(例如L-746，530)；或者吲哚或喹啉化合物(例如MK-591、MK-886和BAYx1005)的联合。
[0473] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与白三烯(LTB4、LTC4、LTD4和LTE4)的受体拮抗剂(选自酚噻嗪-3-基，例如L-651，392)；脒基化合物(例如CGS-25019c)；苯并 唑胺(例如昂唑司特)；苯甲脒(例如BIIL 284/260)；和化合物(例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟TM鲁司特、SINGULAIR 、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195)的联合。
[0474] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如甲基黄嘌呤(包括茶碱和氨茶碱))；选择性PDE同工酶抑制剂(包括PDE4抑制剂(非限制性地包括西洛司特或罗氟司特)、PDE4D亚型的抑制剂或PDE5的抑制剂)的联合。
[0475] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与组胺1型受体拮抗剂(例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴司汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克利嗪或咪唑斯汀)的联合。
[0476] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与保护胃的组胺2型受体拮抗剂的联合。 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与组胺4型受体的拮抗剂的联合。
[0477] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与α-1/α-2肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经剂(例如丙己君、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、假麻黄碱、盐酸萘唑啉、盐酸羟间唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸丁苄唑啉、盐酸萘胺唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素)的联合。
[0478] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与抗胆碱剂(例如毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂(例如阿托品、东茛菪碱、格隆溴铵、异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替伦折平))的联合。
[0479] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)(例如异丙肾上腺素、舒喘灵、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、叔丁喘宁、奥西那林、甲磺酸比托特罗和吡布特罗)的联合。
[0480] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与色酮(例如色甘酸钠或萘多罗米钠)的联合。
[0481] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与I型胰岛素样生长因子(IGF-I)模拟剂的联合。
[0482] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与糖皮质激素(例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松的联合。
[0483] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂(即基质溶素、胶原酶和明胶酶、以及聚集蛋白聚糖酶；特别是胶原酶-1(MMP-I)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、基质溶素-1(MMP-3)、基质溶素-2(MMP-IO)和基质溶素-3(MMP-II)和MMP-9和MMP-12)的抑制剂的联合。
[0484] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与趋化因子受体功能的调节剂(例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对于C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对于C-X-C家族)和
CX3CR1(对于C-X3-C家族)的拮抗剂)的联合。
[0485] 在其他实施方案中，本文所述的联合包括本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与免疫球蛋白(Ig)、丙种球蛋白、Ig制剂或者调节Ig功能的拮抗剂或抗体(例如抗IgE(奥马珠单抗))的联合。
[0486] 作为免疫增强剂的式(I)的化合物
[0487] 在某些实施方案中，含有至少1种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物是致免疫组合物。 在某些实施方案中，该致免疫组合物用作疫苗。在某些实施方案中，该疫苗是预防剂(即为了预防感染)、而在其他实施方案中，该疫苗是治疗剂(即为了治疗感染)。
[0488] 在其他实施方案中，本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物是免疫增强剂并且与不含式(I)的化合物的致免疫制剂相比、其在给药时表现出免疫刺激作用。 在某些实施方案中，当式(I)的化合物包含于具有一种或多种免疫调节剂的致免疫组合物之中时，式(I)的化合物在给药时表现出免疫刺激作用，而在其他实施方案中，当式(I)的化合物包含于没有其他免疫调节剂的致免疫组合物之中时，式(I)的化合物在给药时表现出免疫刺激作用。
[0489] 免疫刺激作用在本文常指致免疫组合物的效力的增强。 在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的致免疫组合物的效力，致免疫组合物的效力增强了至少10％。 在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的致免疫组合物的效力，致免疫组合物的效力增强了至少20％。 某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的致免疫组合物的效力，致免疫组合物的效力增强了至少30％。 在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的致免疫组合物的效力，致免疫组合物的效力增强了至少40％。 在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的致免疫组合物的效力，致免疫组合物的效力增强了至少50％。 在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的致免疫组合物的效力，致免疫组合物的效力增强了至少60％。 在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的致免疫组合物的效力，致免疫组合物的效力增强了至少70％。 在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的致免疫组合物的效力，致免疫组合物的效力增强了至少80％。 在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的致免疫组合物的效力，致免疫组合物的效力增强了至少90％。 在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的致免疫组合物的效力，致免疫组合物的效力增强了至少100％。
[0490] 在某些实施方案中，通过实现其保护作用的致免疫组合物的效力增加来测定致免疫组合物的效力的增强。 在某些实施方案中，该增加的效力测定为接受致免疫组合物的个体经受致免疫组合物所预防的病症的概率降低、或者该病症的持续时间或严重性降低。 在其他实施方案中，该增加的效力测定为在接受治疗的个体中由致免疫组合物诱发的抗体的效价增加。
[0491] 与一种或多种本文所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物一起，该致免疫组合物包括有效量的一种或多种抗原和药学上可接受的载体。 该载体非限制性地包括蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚氨基酸、氨基酸共聚物、蔗糖、海藻糖、乳糖、脂质聚集物(例如油滴或脂质体)和无活性的病毒体。 致免疫组合物通常也含有稀释剂(例如水、盐水和甘油)，和任选地含有其他的赋形剂(例如润湿剂或乳化剂)和pH缓冲物质。
[0492] 在某些实施方案中，致免疫组合物任选地包括一种或多种免疫调节剂。 在某些实施方案中，一种或多种免疫调节剂包括一种或多种佐剂。 该佐剂非限制性地包括在下面进一步讨论的TH1佐剂和/或TH2佐剂。在某些实施方案中，用于本文所提供的致免疫组合物的佐剂非限制性地包括：
[0493] A.含矿物质的成分；
[0494] B.油乳剂；
[0495] C.皂苷制剂；
[0496] D.病毒核蛋白颗粒和病毒样颗粒；
[0497] E.细菌或微生物的衍生物；
[0498] F.人免疫调节剂；
[0499] G.生物粘附剂和粘膜粘附剂；
[0500] H.微粒；
[0501] I.脂质体；
[0502] J.聚氧乙烯醚和聚氧乙烯酯制剂；
[0503] K.聚膦腈(PCPP)；
[0504] L.胞壁酰肽和
[0505] M.咪唑并喹啉酮化合物。
[0506] 适合用作佐剂的含矿物质的成分非限制性地包括矿物盐，例如铝盐和钙盐。 例如，该矿物盐包括氢氧化物(例如羟基氧化物，其包括氢氧化铝和羟基氧化铝)、磷酸盐(例如羟基磷酸盐和正磷酸盐，其包括磷酸铝、羟基磷酸铝、正磷酸铝和磷酸钙)、硫酸盐(例如硫酸铝)，或不同无机化合物的混合物。 该矿物盐是任意合适的形式，例如凝胶、晶体和无定形形式。 在某些实施方案中，将该含矿物质的成分配制成金属盐的颗粒。在某些实施方案中，本文所述的致免疫组合物的组分被吸收到该矿物盐中。在某些实施方案中，氢氧化铝和/或磷酸铝佐剂用于本文所述的致免疫组合物。 在其他实施方案中，用于本文所述的致免疫组合物的抗原被吸收到该氢氧化铝和/或磷酸铝佐剂中。在某些实施方案中，磷酸钙佐剂用于本文所述的致免疫组合物。 在其他实施方案中，用于本文所述的致免疫组合物的抗原被吸收到该磷酸钙佐剂中。
[0507] 在某些实施方案中，磷酸铝用作本文所述的致免疫组合物中的佐剂。 在其他实施方案中，磷酸铝用作本文所述的致免疫组合物中的佐剂，其中该组合物包括流感嗜血杆菌糖抗原。在某些实施方案中，佐剂是无定形的羟基磷酸铝，其PO4/Al摩尔比在0.843+
和0.92之间，包含0.6mg Al /ml。 在其他实施方案中，使用具有低剂量的磷酸铝的吸
3+
附，例如在50和100μgAl 每缀合物每剂量之间。如果组合物中有多于1种缀合物，不需要吸收全部缀合物。
[0508] 适合用作佐剂的油乳剂非限制性地包括角鲨烯-水乳剂(例如MF59(5％角鲨烯、0.5％吐温80和0.5％司盘85，用微流化装置将其配制成亚微米颗粒))、完全弗氏佐剂(CFA)和不完全弗氏佐剂(IFA)。
[0509] 皂苷是在宽范围的植物物种的树皮、叶、茎、根和甚至花中发现的甾醇苷和三萜糖苷的异源组。 适合用作佐剂的皂苷制剂非限制性地包括来自皂树的树皮、菝葜(Smilax ornate)(sarsaprilla)、满天星(Gypsophillapaniculata)(brides veil)和肥皂草(皂根)的皂苷。 在某些实施方案中，适合用作佐剂的皂苷制剂非限制性地包括纯化的制剂，其非限制性地包括QS7、QS17、QS18、QS21、QH-A、QH-B和QH-C。 QS21TM以STIMULOM 在市场上销售。 在其他实施方案中，皂苷制剂包括甾醇、胆固醇和脂质制剂(例如由皂苷和胆固醇的组合形成的独特的颗粒，其被称为免疫刺激复合物(ISCOMs))。 在某些实施方案中，ISCOMs也包括磷脂，例如磷脂酰乙醇胺或磷脂酰胆碱。 任何已知的皂苷都能用于ISCOMs中。 在某些实施方案中，ISCOM包括一种或多种QuilA、QHA和QHC。 在其他实施方案中，ISCOMS任选地缺少另外的去垢剂。
[0510] 适合用作佐剂的病毒核蛋白颗粒和病毒样颗粒(VLPs)非限制性地包括一种或多种来自病毒的蛋白质，其任选地与磷脂联合或配制。该病毒核蛋白颗粒和VLPs通常是非致病性的、非复制性的并且其通常不含有任何天然的病毒染色体。 在某些实施方案中，病毒蛋白由重组产生，而在其他实施方案中，病毒蛋白分离自完整的病毒。
[0511] 适合用于病毒核蛋白颗粒和VLPs的病毒蛋白非限制性地包括源自流感病毒(例如HA或NA)、乙型肝炎病毒(例如核心蛋白或衣壳蛋白)、戊型肝炎病毒、麻疹病毒、辛德比斯病毒、轮状病毒、口蹄病病毒、逆转录病毒、诺瓦克病毒、人乳头状瘤病毒、艾滋病病毒、RNA-噬菌体、Qβ-噬菌体(例如外壳蛋白)、GA-噬菌体、fr-噬菌体、AP205噬菌体和Ty(例如反转录转座子Ty蛋白p1)的蛋白质。
[0512] 适合用作佐剂的细菌或微生物的衍生物非限制性地包括细菌或微生物的衍生物，例如肠道细菌脂多糖(LPS)的无毒衍生物、脂质A衍生物、免疫刺激的寡核苷酸和ADP-核糖基化毒素及其去毒衍生物。 该LPS的无毒衍生物非限制性地包括单磷酰脂质A(MPL)和3-O-脱乙酰MPL(3dMPL)。3dMPL是具有4、5或6个酰化的链的3脱-O-乙酰化单磷酰脂质A的混合物。其他的无毒LPS衍生物包括单磷酰脂质A模拟物，例如氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯衍生物(例如RC-529)。 脂质A衍生物非限制性地包括来源于大肠杆菌的脂质A的衍生物(例如OM-174)。
[0513] 用作佐剂的免疫刺激的寡核苷酸非限制性地包括含有CpG基序的核苷酸序列(含有由磷酸酯键连接到鸟苷的未甲基化的胞嘧啶的二核苷酸序列)。该CpG序列可以是双链或单链的。 在某些实施方案中，该核苷酸序列是双链的RNA或含有回文或聚(dG)序列的寡核苷酸。 在其他实施方案中，CpG包括核苷酸修饰/类似物，例如硫代磷酰修饰。
[0514] 在某些实施方案中，CpG序列定向于TLR9，和在某些实施方案中，基序是GTCGTT或TTCGTT。 在某些实施方案中，CpG序列对于诱导Th1免疫应答是特异性的(例如CpG-A ODN)，或者在其他实施方案中，CpG序列对于诱导B细胞应答是更特异性的(例如CpG-B ODN)。 在某些实施方案中，CpG是CpG-A ODN。
[0515] 在某些实施方案中，构建CpG寡核苷酸以便5′端易于受体识别。 在其他实施方案中，2个CpG寡核苷酸序列任选地附于其3′端从而形成“免疫体(immunomers)”。
[0516] 已知特别有用的基于免疫刺激寡核苷酸的佐剂是IC-31TM。在某些实施方案中，与本文所述的致免疫组合物一起使用的佐剂包括以下成分的混合物：(i)寡核苷酸(例如15-40个核苷酸)(其包括至少1个(并且优选地多个)CpI基序(例如连接到肌苷上的胞嘧啶从而形成二核苷酸))，和(ii)聚阳离子聚合物(例如寡肽(例如5-20个氨基酸)(其包括至少1个(并且优选地多个)Lys-Arg-Lys三肽序列))。在某些实施方案中，寡核苷酸是包含26个核苷酸的序列5′-(IC)13-3′的脱氧核苷酸。在其他实施方案中，聚阳离子聚合物是包含11个氨基酸的序列KLKLLLLLKLK的肽。
[0517] 在某些实施方案中，细菌ADP-核糖基化毒素及其去毒衍生物用作本文所述的致免疫组合物中的佐剂。 在某些实施方案中，该蛋白质源自大肠埃希杆菌(大肠杆菌不耐热肠毒素″LT″)、霍乱(″CT″)或百日咳(″PT″)。 在其他实施方案中，毒素或类毒素是全毒素的形式，其包含A和B亚基。 在其他实施方案中，A亚基含有去毒突变；而B亚基不突变。 在其他实施方案中，佐剂是去毒的LT突变体，例如LT-K63、LT-R72和LT-G192。
[0518] 适合用作佐剂的人免疫调节剂非限制性地包括细胞因子，例如白细胞介素(IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12)、干扰素(例如干扰素-γ)、巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子。
[0519] 在本文所述的致免疫组合物中用作佐剂的生物粘附剂和粘膜粘附剂非限制性地包括酯化的透明质酸微球、和聚(丙烯酸)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多糖和羧甲基纤维素的交联衍生物。 在某些实施方案中，壳聚糖及其衍生物用作本文所述的疫苗组合物中的佐剂。
[0520] 适合用作佐剂的微粒非限制性地包括由生物可降解和无毒的材料(例如聚(α-羟酸)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚酐、聚己内酯等)和聚(丙交酯-共-乙交酯)形成的微粒。 在某些实施方案中，处理该微粒从而使其具有带负电荷的表面(例如用SDS)或带正电荷的表面(例如用阳离子去垢剂，例如CTAB)。 适合用作佐剂的微粒具有约100nm至约150μm的颗粒直径。 在某些实施方案中，颗粒直径为约200nm至约30μm，并且在其他实施方案中，颗粒直径为约500nm至10μm。
[0521] 适合用作佐剂的聚氧乙烯醚和聚氧乙烯酯制剂非限制性地包括与辛苯聚醇联合的聚氧乙烯山梨坦酯表面活性剂、和与至少1种另外的非离子表面活性剂(例如辛苯聚醇)联合的聚氧乙烯烷基醚或酯表面活性剂。 在某些实施方案中，聚氧乙烯醚选自聚氧乙烯-9-月桂基醚(聚氧乙烯(9)单十二醚)、聚氧乙烯-9-硬脂醚、聚氧乙烯-8-硬脂醚、聚氧乙烯-4-月桂醚、聚氧乙烯-35-月桂醚和聚氧乙烯-23-月桂醚。
[0522] 适合用作佐剂的胞壁酰肽非限制性地包括N-乙酰基-胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷酰胺(苏氨酸-MDP)、N-乙酰基-去甲胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷酰胺(去甲-MDP)和N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺酰基-L-丙氨酸-2-(1′-2′-二棕榈酰-s-n-甘油-3-羟基磷酰基氧基)-乙基胺MTP-PE)。
[0523] 在某些实施方案中，具有一种或多种以上所定义的佐剂的组合的组合物包括用作免疫增强剂的一种或多种式(I)的化合物。 该组合非限制性地包括
[0524] (1)皂苷和水包油乳剂；
[0525] (2)皂苷(例如QS21)+无毒的LPS衍生物(例如3dMPL)；
[0526] (3)皂苷(例如QS21)+无毒的LPS衍生物(例如3dMPL)+胆固醇；
[0527] (4)皂苷(例如QS21)+3dMPTL+IL-12(任选地包括甾醇)；
[0528] (5)3dMPL与例如QS21和/或水包油乳剂的组合；
[0529] (6)SAF，其含有10％角鲨烷、0.4％吐温80TM、5％普流尼克-嵌段共聚物L121和苏氨酸-MDP，将其微流化为亚微米乳剂或将其涡旋从而产生较大粒径的乳剂；
[0530] (7)RIBITM佐剂系统(RAS)(Ribi Immunochem)，其含有2％角鲨烯、0.2％吐温80和来自单磷酰脂质A(MPL)、海藻糖霉菌酸酯(TDM)和细胞壁骨架(CWS)的一种或多种细菌细胞壁组分，优选MPL+CWS(Detox.TM.)；和
[0531] (8)一种或多种矿物盐(例如铝盐)+LPS的无毒衍生物(例如3dMPL)。
[0532] 在其他实施方案中，用于本文所述的致免疫组合的佐剂包括Th1和Th2佐剂的组合(例如CpG和明矾或者瑞喹莫德和明矾)。
[0533] 在某些实施方案中，本文所提供的致免疫组合物诱发细胞介导的免疫应答和体液免疫应答。 在其他实施方案中，免疫应答诱发长效(例如中和)抗体和在暴露于病原体后就迅速应答的细胞介导的免疫。
[0534] 通常认为2种类型的T细胞(CD4和CD8细胞)对于启动和/或增强细胞介导的免疫和体液免疫是必需的。 CD8T细胞能够表达CD8共受体并且其通常是指细胞毒T淋巴细胞(CTLs)。 CD8T细胞能够识别或与在I类MHC分子上显示的抗原相互作用。
[0535] CD4T细胞能够表达CD4共受体并且其通常是指T辅助细胞。CD4T细胞能够识别连接在II类MHC分子上的抗原性肽。 当与II类MHC分子相互作用时，CD4细胞能够分泌如细胞因子的因子。 这些分泌的细胞因子能够激活B细胞、细胞毒T细胞、巨噬细胞和参与免疫应答的其他细胞。 辅助T细胞或CD4+细胞能进一步分为2个从功能上区分的亚类：TH1表现型和TH2表现型，两者在其细胞因子和效应器功能上有所不同。
[0536] 活化的TH1细胞增强细胞免疫(包括抗原特异性CTL产生的增加)并且因此其对于对细胞内感染的应答特别有意义。活化的TH1细胞可以分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β中的一种或多种。 TH1免疫应答通过激活巨噬细胞、NK(自然杀伤)细胞和CD8细胞毒T细胞(CTLs)可以导致局部炎性反应。 TH1免疫应答通过用IL-12刺激B和T细胞的生长也可以扩展免疫应答。 TH1刺激的B细胞可以分泌IgG2a。
[0537] 活化的TH2细胞增强抗体生产并且因此其对于对细胞外感染的应答特别有意义。 活化的TH2细胞可以分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10中的一种或多种。 TH2免疫应答可以导致用于进一步防护的IgG1、IgE、IgA和记忆B细胞的产生。
[0538] 增强的免疫应答可以包括一种或多种增强的TH1免疫应答和TH2免疫应答。
[0539] TH1免疫应答可以包括CTLs的增加、一种或多种与TH1免疫应答相关的细胞因子(例如IL-2、IFN-γ和TNF-β)的增加、活化的巨噬细胞的增加、NK活性的增加或IgG2a产生的增加中的一种或多种。 优选地，增强的TH1免疫应答将包括IgG2a产生的增加。
[0540] TH1佐剂能够用于诱发TH1免疫应答。相对于没有佐剂的抗原的免疫，TH1佐剂通常将诱发IgG2a产生的水平增加。 适合用于本文所提供的致免疫组合物中的TH1佐剂非限制性地包括皂苷制剂、病毒核蛋白颗粒和病毒样颗粒、肠道细菌脂多糖(LPS)的无毒衍生物、免疫刺激的寡核苷酸。 在某些实施方案中，在本文所提供的致免疫组合物中用作TH1佐剂的免疫刺激寡核苷酸含有CpG基序。
[0541] TH2免疫应答可以包括一种或多种与TH2免疫应答相关的细胞因子(例如IL-4、IL-5、IL-6和IL-10)的增加或者IgG1、IgE、IgA和记忆B细胞的产生的增加中的一种或多种。 优选地，增强的TH2免疫应答将包括IgG1产生的增加。
[0542] TH2佐剂能够用于诱发TH2免疫应答。相对于没有佐剂的抗原的免疫，TH2佐剂通常诱发IgG1产生的水平增加。 适合用于本文所提供的致免疫组合物中的TH2佐剂非限制性地包括含矿物质的成分、油乳剂和ADP-核糖基化毒素及其去毒的衍生物。 在某些实施方案中，在本文所提供的致免疫组合物中用作TH2佐剂的含矿物质的成分是铝盐。
[0543] 在某些实施方案中，本文所提供的致免疫组合物包括TH1佐剂和TH2佐剂。在其他实施方案中，该组合物诱发增强的TH1和增强的TH2应答，例如相对于没有佐剂的免疫，IgG1和IgG2a的产生增加。 在其他实施方案中，相对于采用单一佐剂的免疫(即相对于只有TH1佐剂的免疫或只有TH2佐剂的免疫)，包含TH1和TH2佐剂的联合的该组合物诱发增加的TH1和/或增加的TH2免疫应答。
[0544] 在某些实施方案中，免疫应答是TH1免疫应答和TH2应答的之一或两者。在其他实施方案中，免疫应答提供增强的TH1应答和增强的TH2应答的之一或两者。
[0545] 在某些实施方案中，增强的免疫应答是全身免疫应答和粘膜免疫应答的之一或两者。 在其他实施方案中，免疫应答提供增强的全身免疫应答和增强的粘膜免疫应答的之一或两者。在某些实施方案中，粘膜免疫应答是TH2免疫应答。在某些实施方案中，粘膜免疫应答包括IgA产生的增加。
[0546] 在某些实施方案中，本文所提供的致免疫组合物用作疫苗，其中该组合物包括免疫有效量的一种或多种抗原)。
[0547] 本文所提供的致免疫组合物使用的抗原非限制性地包括一种或多种以下所述的抗原、或来源于一种或多种以下所述的病原体的抗原。
[0548] 细菌抗原
[0549] 适合用于本文所提供的致免疫组合物的细菌抗原非限制性地包括蛋白质、多糖、脂多糖和从细菌分离、纯化或衍生而得到的外膜囊泡。 在某些实施方案中，细菌抗原包括细菌的溶胞产物和灭活的细菌制剂。 在某些实施方案中，细菌抗原由重组表达而产生。 在某些实施方案中，细菌抗原包括在其生活周期的至少1个阶段暴露在细菌表面上的表位。细菌抗原优选是保守的跨多血清型。在某些实施方案中，细菌抗原包括来源于一种或多种以下所述的细菌的抗原和以下所确定的特异性抗原的例子：
[0550] 脑膜炎癸瑟氏球菌：脑膜炎奈瑟氏球菌的抗原非限制性地包括蛋白质、糖类(包括多糖、寡糖、脂低聚糖或脂多糖)、或从脑膜炎奈瑟氏球菌血清群(例如A、C、W135、Y、X和/或B)纯化或衍生而得到的外膜囊泡。 在某些实施方案中，脑膜炎蛋白抗原选自粘着物、自转运蛋白、毒素、Fe收集蛋白和膜相关的蛋白(优选外膜镶嵌蛋白)。
[0551] 肺炎链球菌：肺炎链球菌抗原非限制性地包括来自肺炎链球菌的糖(包括多糖或寡糖)和/或蛋白质。 糖可以是具有在纯化期间从细菌得到的糖的尺寸的多糖，或者TM其可以是通过该多糖裂解得到的寡糖。 例如，在7-价PREVNAR 产品中，糖中的6个呈递为完整的多糖，而1个(18C血清型)呈递为寡糖。 在某些实施方案中，糖抗原选自一种或多种以下的肺炎球菌血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、
10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和/或33F。 致免疫组合物可以包括多个血清型，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、
15、16、17、18、19、20、21、22、23或更多个血清型。 7-价、9-价、10-价、11-价和13-价缀合物组合是本领域中已知的，其是23-价非缀合的组合。 例如，10-价组合可以包括来自血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F的糖。 11-价组合可以进一步包括来自血清型3的糖。 12-价组合可以加入到10-价混合物中：血清型
6A和19A；6A和22F；19A和22F；6A和15B；19A和15B；r 22F和15B；13-价组合可以加入到11-价混合物中：血清型19A和22F；8和12F；8和15B；8和19A；8和22F；12F和15B；12F和19A；12F和22F；15B和19A；15B和22F等。 在某些实施方案中，蛋白抗原可以选自在WO98/18931、WO98/18930、美国专利6,699,703、美国专利6,800,744、WO97/43303、WO97/37026、WO02/079241、WO 02/34773、WO 00/06737、WO 00/06738、WO 00/58475、WO 2003/082183、WO 00/37105、WO 02/22167、WO 02/22168、WO2003/104272、WO 02/08426、WO 01/12219、WO 99/53940、WO 01/81380、WO 2004/092209、WO 00/76540、WO 2007/116322、LeMieux等人，Infect.Imm.(2006)74：2453-2456、Hoskins等人，J.Bacteriol.(2001)183：
5709-5717、Adamou等人，Infect.Immun.(2001)69(2)：949-958、Briles等人，J.Infect.Dis.(2000)182：1694-1701、Talkington 等 人，Microb.Pathog.(1996)21(1)：17-22、Bethe等人，FEMS Microbiol.Lett.(2001)205(1)：99-104、Brown等人，Infect.Immun.(2001)69：6702-6706、Whalen等人，FEMS Immunol.Med.Microbiol.(2005)43：73-80、Jomaa等人，疫苗(2006)24(24)：5133-5139中确定的蛋白质。 在其他实施方案中，肺炎链球菌蛋白可以选自聚三联组氨酸家族(PhtX)、胆碱结合蛋白家族(CbpX)、CbpX截短体、LytX家族、LytX截短体、CbpX截短体-LytX截短体嵌合蛋白质、肺炎球菌自溶酶(Ply)、PspA、PsaA、Spl28、SpIOl、Spl30、Spl25、Spl33、肺炎球菌菌毛亚单位。
[0552] 酿脓链球菌(A组链球菌)：A组链球菌抗原非限制性地包括在WO02/34771或WO 2005/032582中确定的蛋白质(包括GAS 40)、GAS M蛋白片段的融合体(包括在WO 02/094851和Dale，疫苗(Vaccine)(1999)17：193-200和Dale，疫苗(Vaccine)14(10)：944-948中所述的那些)、纤连蛋白结合蛋白(Sfb1)、链球菌血红素关联蛋白(Shp)和链球菌溶血素S(SagA)。
[0553] 粘膜炎莫拉菌：莫拉菌属抗原非限制性地包括在WO 02/18595和WO99/58562中确定的抗原、外膜蛋白抗原(HMW-OMP)、C-抗原和/或LPS。
[0554] 百日咳博德特菌：百日咳抗原非限制性地包括来自百日咳博德特菌的百日咳全毒素(PT)和丝状血凝素(FHA)，任选地也与百日咳杆菌粘附素和/或凝集原2和3组合。
[0555] 伯霍尔德杆菌属：伯霍尔德杆菌属抗原非限制性地包括鼻疽伯克霍尔德氏菌、类鼻疽伯霍尔德杆菌和洋葱伯霍尔德杆菌。
[0556] 金黄色葡萄球菌：金黄色葡萄球菌抗原非限制性地包括来自金黄色葡萄球菌的多糖和/或蛋白。 金黄色葡萄球菌多糖非限制性地包括5型和8型荚膜多糖(CP5TM和CP8)(其任选地缀合到无毒的重组绿脓假单胞菌外毒素A上(例如StaphVAX ))、
336型多糖(336PS)、多糖胞间粘着物(PIA，也已知是PNAG)。 金黄色葡萄球菌蛋白非限制性地包括来源于下述的抗原：表面蛋白、侵袭素(杀白细胞素、激酶、透明质酸酶)、抑制吞噬细胞的吞食的表面因子(荚膜、A蛋白)、类胡萝卜素、过氧化氢酶产生、A蛋白、凝固酶、凝固因子和/或溶解真核细胞膜的破膜毒素(任选地去毒)(溶血素、白细胞毒素、杀白细胞素)。 在某些实施方案中，金黄色葡萄球菌抗原可以选自在WO 02/094868、WO 2008/019162、WO 02/059148、WO 02/102829、WO 03/011899、WO 2005/079315、WO 02/077183、WO 99/27109、WO01/70955、WO 00/12689、WO
00/12131、WO 2006/032475、WO2006/032472、WO 2006/032500、WO 2007/113222、WO 2007/113223、WO 2007/113224中确定的蛋白质。 在其他实施方案中，金黄色葡萄球菌抗原可以选自IsdA、IsdB、IsdC、SdrC、SdrD、SdrE、ClfA、ClfB、SasF、SasD、SasH(AdsA)、Spa、EsaC、EsxA、EsxB、Emp、HlaH35L、CP5、CP8、PNAG、
336PS。
[0557] 表皮葡萄球菌：表皮葡萄球菌抗原非限制性地包括粘质相关抗原(SAA)。
[0558] 破伤风梭状芽胞杆菌(破伤风)：破伤风抗原非限制性地包括破伤风毒素(TT)。 在某些实施方案中，该抗原用作与本文所提供的致免疫组合物结合的载体蛋白。
[0559] 产气荚膜梭状芽胞杆菌：抗原非限制性地包括来自产气荚膜梭状芽胞杆菌的ε毒素。
[0560] 肉毒梭状芽胞杆菌(肉毒中毒)：肉毒中毒抗原非限制性地包括来源于肉毒梭状芽胞杆菌的那些。
[0561] 白喉杆菌：白喉抗原非限制性地包括白喉毒素，优选去毒的，例如CRM197。此外，认为能够调节、抑制或与ADP核糖基化相关的抗原用于与本文所提供的致免疫组合物的联合/共同给药/缀合。 在某些实施方案中，白喉类毒素用作载体蛋白。
[0562] B型流感嗜血杆菌(Hib)：Hib抗原非限制性地包括Hib糖抗原。
[0563] 绿脓假单胞菌：假单胞菌抗原非限制性地包括内毒素A、Wzz蛋白、绿脓假单胞菌LPS，分离自PAO1(O5血清型)的LPS和/或外膜蛋白(包括外膜蛋白F(OprF))。
[0564] 嗜肺军团病杆菌：来源于嗜肺军团病杆菌的细菌抗原。
[0565] 伯内特考克斯体：来源于伯内特考克斯体的细菌抗原。
[0566] 布鲁杆菌属：来源于布鲁杆菌属的细菌抗原，其非限制性地包括流产布鲁杆菌、犬布氏杆菌、马尔他布鲁杆菌、木鼠布杆菌、羊布鲁氏菌、猪布氏杆菌和鳍脚目布氏杆菌(B.pinnipediae)。
[0567] 弗朗西丝菌属：来源于弗朗西丝菌属的细菌抗原，其非限制性地包括新凶手弗朗西斯菌、F.philomiragia和土拉热弗朗西丝菌。
[0568] 无乳链球菌(B组链球菌)：B组链球菌抗原非限制性地包括在WO02/34771、WO 03/093306、WO 04/041157或WO 2005/002619中确定的蛋白或糖抗原(包括蛋白GBS 80、GBS 104、GBS 276和GBS 322，和包括来源于血清型Ia、Ib、Ia/c、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的糖抗原)。
[0569] 淋病奈瑟球菌：淋病奈瑟球菌抗原非限制性地包括Por蛋白(或孔蛋白)(例如PorB(参见Zhu等人，疫苗(Vaccine)(2004)22：660-669))、转移结合蛋白(例如TbpA和TbpB(参见Price等人，感染与免疫(Infection andImmunity)(2004)71(1)：277-283))、不透明蛋白(例如Opa)、还原可修饰蛋白(Rmp)和外膜囊(OMV)制备物(参见Plante等人，J Infectious disease(2000)182：848-855)，也参见例如WO99/24578、WO99/36544、WO99/57280、WO02/079243)。
[0570] 沙眼衣原体：沙眼衣原体抗原非限制性地包括来源于血清型A、B、Ba和C(沙眼剂，失明的原因)、血清型L1、L2和L3(与性病性淋巴肉芽肿相关)和血清型D-K的抗原。 在某些实施方案中，沙眼衣原体抗原非限制性地包括在WO 00/37494、WO03/049762、WO 03/068811或WO 05/002619中确定的抗原，其包括PepA(CT045)、LcrE(CT089)、ArtJ(CT381)、DnaK(CT396)、CT398、OmpH- 样 (CT242)、L7/L12(CT316)、OmcA(CT444)、AtosS(CT467)、CT547、Eno(CT587)、HrtA(CT823)和MurG(CT761)。
[0571] 梅毒密螺旋体(梅毒)：梅毒抗原非限制性地包括TmpA抗原。
[0572] 杜克雷嗜血杆菌(引起软下疳)杜克雷抗原非限制性地包括外膜蛋白(DsrA)。
[0573] 粪肠球菌或屎肠球菌：抗原非限制性地包括三糖重复区或其他的肠球菌来源的抗原。
[0574] 幽门螺杆菌：幽门螺杆菌抗原非限制性地包括Cag、Vac、Nap、HopX、HopY和/或脲酶抗原。
[0575] 腐生性葡萄球菌：抗原非限制性地包括腐生性葡萄球菌抗原的160kDa血凝素。
[0576] 小肠结肠炎耶尔森菌：抗原非限制性地包括LPS。
[0577] 大肠埃希杆菌：大肠埃希杆菌抗原可以来自肠产毒性大肠杆菌(ETEC)、肠聚集性大肠杆菌(EAggEC)、扩散黏附性大肠埃希菌(DAEC)、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、肠外致病性大肠杆菌(ExPEC)和/或肠出血性大肠杆菌(EHEC)。 ExPEC抗原非限制性地包括附属定居因子(orf3526)、orf353、细菌Ig样域(1组)蛋白(orf405)、orf1364、NodT族外膜因子脂蛋白流出转运蛋白(orf1767)、gspK(orf3515)、gspJ(orf3516)、tonB依赖性铁载体受体(orf3597)、菌毛蛋白(orf3613)、upec-948、upec-1232、1型菌毛蛋白的A链前体(upec-1875)、yap H同系物(upec-2820)和溶血素A(recp-3768)。
[0578] 炭疽杆菌(炭疽)：炭疽杆菌抗原非限制性地包括A-组分(致死因子(LF)和水肿因子(EF))，两者都能共享已知作为保护性抗原(PA)的共同的B-组分。 在某些实施方案中，炭疽杆菌抗原是任选地去毒的。
[0579] 鼠疫耶氏菌(鼠疫)：鼠疫抗原非限制性地包括F1荚膜抗原、LPS、鼠疫耶氏菌V抗原。
[0580] 结核分支杆菌：结核抗原非限制性地包括脂蛋白、LPS、BCG抗原、抗原85B(Ag85B)的融合蛋白、ESAT-6(其任选地配制在阳离子脂囊泡中)、结核分枝杆菌(Mtb)异柠檬酸脱氢酶相关抗原和MPT51抗原。
[0581] 立克次氏体：抗原非限制性地包括外膜蛋白，其包括外膜蛋白A和/或B(OmpB)、LPS和表面蛋白抗原(SPA)。
[0582] 单核细胞增生利斯特菌：细菌抗原非限制性地包括来源于单核细胞增生利斯特菌的那些。
[0583] 肺炎衣原体：抗原非限制性地包括在WO 02/02606中确定的那些。
[0584] 霍乱弧菌：抗原非限制性地包括蛋白酶抗原、LPS、特别是霍乱弧菌II的脂多糖、O1 Inaba O-特异性多糖、霍乱弧菌O139、IEM108疫苗的抗原和紧密连接(Zonula occludens)毒素(Zot)。
[0585] 伤寒沙门氏菌(伤寒)：抗原非限制性地包括荚膜多糖，优选是缀合物(Vi，即vax-TyVi)。
[0586] 博氏疏螺旋体(莱姆病)：抗原非限制性地包括脂蛋白(例如OspA、OspB、Osp C和Osp D)、其他的表面蛋白(例如OspE相关蛋白(Erps))、核心蛋白多糖结合蛋白(例如DbpA)和抗原性可变VI蛋白(例如与P39和P13相关的抗原(膜镶嵌蛋白)、VlsE抗原性变异蛋白。
[0587] 龈紫单胞菌：抗原非限制性地包括龈紫单胞菌的外膜蛋白(OMP)。
[0588] 克雷伯菌属：抗原非限制性地包括OMP，其包括OMP A、或任选地与破伤风类毒素缀合的多糖。
[0589] 用于本文所提供的致免疫组合物中的其他的细菌抗原非限制性地包括上述任意的荚膜抗原、多糖抗原或蛋白抗原。 用于本文所提供的致免疫组合物中的其他的细菌抗原非限制性地包括外膜囊泡(OMV)制备物。此外，用于本文所提供的致免疫组合物中的其他的细菌抗原非限制性地包括前述的细菌的任何活的、减毒的和/或纯化的类型。 在某些实施方案中，用于本文所提供的致免疫组合物中的细菌抗原来源于革兰氏阴性菌，而在其他实施方案中，其来源于革兰氏阳性菌。 在某些实施方案中，用于本文所提供的致免疫组合物中的细菌抗原来源于需氧菌，而在其他实施方案中，其来源于厌氧菌。
[0590] 在某些实施方案中，将任意以上来源于细菌的糖(多糖、LPS、LOS或寡糖)缀合到另一种物质或抗原上，例如载体蛋白(例如CRM197)。在某些实施方案中，该缀合是通过糖上的羰基部分的还原性氨化而直接缀合到蛋白质的氨基上。 在其他实施方案中，糖通过连接体缀合，例如通过琥珀酰胺或生物缀合技术(Bioconjugate Techniques)，1996和CRC，蛋白质缀合和交联化学(Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking)，1993中所提供的其他的连接。
[0591] 在某些实施方案中，用于治疗或预防奈瑟球菌属感染和相关疾病和病症的、用于本文所提供的致免疫组合物中的来源于脑膜炎奈瑟氏球菌的重组蛋白可以在 WO99/24578、WO99/36544、WO99/57280、WO00/22430、WO96/29412、WO01/64920、WO03/020756、WO2004/048404和WO2004/032958中找到。 该抗原可以单独或组合使用。如果组合多个纯化蛋白，那么使用10个或更少(例如9、8、7、6、
5、4、3、2)的纯化抗原是有益的。
[0592] 用于本文所提供的致免疫组合物中的抗原的特别有用的组合在Giuliani等人.(2006)Proc Natl Acad Sci U S A 103(29)：10834-9和WO2004/032958中公开，因此，致免疫组合物可以包括以下之中的1、2、3、4或5个：(1) ‘NadA’蛋白(aka GNA1994 和NMB1994)；(2) ‘fHBP’ 蛋 白 (aka ‘741’、LP2086、GNA1870和NMB1870)；(3) ‘936’ 蛋白(aka GNA2091和NMB2091)；(4) ‘953’ 蛋白(aka GNA1030和NMB1030)；和(5) ‘287’蛋白(aka GNA2132和NMB2132)。 其他可能的抗原组合可以包含转铁蛋白结合蛋白(例如TbpA和/或TbpB)和Hsf抗原。 用于本文所提供的致免疫组合物中的其他可能的纯化抗原包括蛋白质或多肽，所述的蛋白质包含以下氨基酸序列之一：来自WO99/24578的SEQ ID NO：650；来自WO99/24578的SEQ ID NO：878；来自WO99/24578的SEQ ID NO：884；来自WO99/36544的SEQ ID NO：4；来自WO99/57280的SEQ ID NO：598；来自WO99/57280的SEQ ID NO：818；来自WO99/57280的SEQ ID NO：864；来自WO99/57280的SEQ ID NO：866；
来自WO99/57280的SEQ IDNO：1196；来自WO99/57280的SEQ ID NO：1272；来自WO99/57280的SEQ ID NO：1274；来自WO99/57280的SEQ ID NO：1640；来自WO99/57280的SEQ ID NO：1788；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2288；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2466；来自WO99/57280的SEQ IDNO：2554；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2576；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2606；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2608；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2616；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2668；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2780；来自WO99/57280的SEQ IDNO：2932；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2958；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2970；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2988(每一个以上的氨基酸序列从引用的文献引入作为参考)，所述的多肽包含(a)50％或更多(例如、
60％、70％、80％、90％、95％、99％或更多)与所述序列的同一性；和/或(b)包含至少n个连续的来自所述序列的氨基酸的片段的氨基酸序列，其中n为7或更多(例如8、
10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、
250或更多)。 优选的(b)的片段包含来自相关序列的表位。 致免疫组合物可以包括1个以上的(例如2、3、4、5、6个)这些多肽。
[0593] fHBP抗原落入3种不同的变体(WO2004/048404)。基于利用本文所公开的化合物之一的本文所公开的致免疫组合物的脑膜炎奈瑟氏球菌血清群疫苗可以包括单个fHBP变体，但是其有益地包括来自2种或全部3种变体的每一个的fHBP。 因此致免疫组合物可以包括2种或3种不同的纯化fHBPs的组合，其选自：(a)第一蛋白，其包含具有至少a％与SEQ ID NO：1序列同一性的氨基酸序列和/或包含由至少x个来自SEQ ID NO：1的连续的氨基酸的片段组成的氨基酸序列；(b)第二蛋白，其包含具有至少b％与SEQ ID NO：2序列同一性的氨基酸序列和/或包含由至少y个来自SEQ IDNO：2的连续的氨基酸的片段组成的氨基酸序列；和/或(c)第三蛋白，其包含具有至少c％与SEQ ID NO：3序列同一性的氨基酸序列和/或包含由至少z个来自SEQ ID NO：3的连续的氨基酸的片段组成的氨基酸序列。
[0594] SEQ ID NO：1
[0595] VAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLNT
[0596] GKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQSHSALTAFQTEQIQDSEHSGKMVAK
[0597] RQFRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGNGKIEHLKSP
[0598] ELNVDLAAADIKPDGKRHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGKAQEVAGSAEVKTVNGIR
[0599] HIGLAAKQ
[0600] SEQ ID NO：2
[0601] VAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLNTG
[0602] KLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQIYKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSF
[0603] LVSGLGGEHTAFNQLPDGKAEYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQ
[0604] NVELAAAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEI
[0605] GIAGKQ
[0606] SEQ ID NO：3
[0607] VAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSIPQNGTLTLSAQGAEKTFKAGDKDNSLN
[0608] TGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYKQNHSAVVALQIEKINNPDKTDSLINQ
[0609] RSFLVSGLGGEHTAFNQLPGGKAEYHGKAFSSDDPNGRLHYSIDFTKKQGYGRIEHLKTL
[0610] EQNVELAAAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVH
[0611] EIGIAGKQ.
[0612] a的值为至少85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或更多。 b的值为至少85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、
95、96、97、98、99、99.5或更多。 c的值为至少85，例如86、87、88、89、90、91、
92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或更多。 a、b和c的值本质上互不相关。
[0613] x的值至少为7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、
120、140、160、180、200、225、250。 y的值至少为7，例如8、9、10、11、12、13、
14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、
45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250。 z的值至少为
7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、
26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、
200、225、250。 x、y和z的值本质上互不相关。
[0614] 在某些实施方案中，如本文所公开的致免疫组合物将包括被脂化(例如在N末端半胱氨酸上)的fHBP蛋白。 在其他实施方案中，其将不会被脂化。
[0615] 如本文所公开的有用的致免疫组合物包括纯化蛋白，其包含以下的混合物：(i)具有氨基酸序列SEQ ID NO：4的第一多肽；(ii)具有氨基酸序列SEQ ID NO：5的第二多肽；和(iii)具有氨基酸序列SEQ ID NO：6的第三多肽。 参见Giuliani等人，(2006)Proc Natl Acad Sci U S A 103(29)：10834-9和WO2004/032958。 如本文所公开的有用的致免疫组合物包括纯化蛋白，其包含以下的混合物：(i)具有至少a％与氨基酸序列SEQ ID NO：4序列同一性的第一多肽；(ii)具有至少b％与氨基酸序列SEQ ID NO：5序列同一性的第二多肽；和(iii)具有至少a％与氨基酸序列SEQ ID NO：6序列同一性的第三多肽。
[0616] SEQ ID NO：4
[0617] MASPDVKSADTLSKPAAPVVSEKETEAKEDAPQAGSQGQGAPSAQGGQDMAAVSEENT[0618] GNGGAAATDKPKNEDEGAQNDMPQNAADTDSLTPNHTPASNMPAGNMENQAPDAGES[0619] EQPANQPDMANTADGMQGDDPSAGGENAGNTAAQGTNQAENNQTAGSQNPASSTNPSA[0620] TNSGGDFGRTNVGNSVVIDGPSQNITLTHCKGDSCSGNNFLDEEVQLKSEFEKLSDADKIS[0621] NYKKDGKNDGKNDKFVGLVADSVQMKGINQYIIFYKPKPTSFARFRRSARSRRSLPAEMP[0622] LIPVNQADTLIVDGEAVSLTGHSGNIFAPEGNYRYLTYGAEKLPGGSYALRVQGEPSKGE[0623] MLAGTAVYNGEVLHFHTENGRPSPSRGRFAAKVDFGSKSVDGIIDSGDGLHMGTQKFKA[0624] AIDGNGFKGTWTENGGGDVSGKFYGPAGEEVAGKYSYRPTDAEKGGFGVFAGKKEQDG[0625] SGGGGATYKVDEYHANARFAIDHFNTSTNVGGFYGLTGSVEFDQAKRDGKIDITIPVANL[0626] QSGSQHFTDHLKSADIFDAAQYPDIRFVSTKFNFNGKKLVSVDGNLTMHGKTAPVKLKAE[0627] KFNCYQSPMAKTEVCGGDFSTTIDRTKWGVDYLVNVGMTKSVRIDIQIEAAKQ
[0628] SEQ ID NO：5
[0629] MVSAVIGSAAVGAKSAVDRRTTGAQTDDNVMALRIETTARSYLRQNNQTKGYTPQISVV[0630] GYNRHLLLLGQVATEGEKQFVGQIARSEQAAEGVYNYITVASLPRTAGDIAGDTWNTSK[0631] VRATLLGISPATQARVKIVTYGNVTYVMGILTPEEQAQITQKVSTTVGVQKVITLYQNYV[0632] QRGSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTY[0633] GNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQSHSALTAFQTEQIQDSE[0634] HSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQG[0635] NGKIEHLKSPELNVDLAAADIKPDGKRHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGKAQEVAGS[0636] AEVKTVNGIRHIGLAAKQ
[0637] SEQ ID NO：6
[0638] ATNDDDVKKAATVAIAAAYNNGQEINGFKAGETIYDIDEDGTITKKDATAADVEADDFK[0639] GLGLKKVVTNLTKTVNENKQNVDAKVKAAESEIEKLTTKLADTDAALADTDAALDATT[0640] NALNKLGENITTFAEETKTNIVKIDEKLEAVADTVDKHAEAFNDIADSLDETNTKADEAV[0641] KTANEAKQTAEETKQNVDAKVKAAETAAGKAEAAAGTANTAADKAEAVAAKVTDIKA[0642] DIATNKDNIAKKANSADVYTREESDSKFVRIDGLNATTEKLDTRLASAEKSIADHDTRLN[0643] GLDKTVSDLRKETRQGLAEQAALSGLFQPYNVG.
[0644] 细菌囊泡抗原
[0645] 如本文所公开的致免疫组合物可以包括外膜囊泡。 该外膜囊泡可以从宽范围的病原菌获得并且将其用作如本文所公开的致免疫组合物的抗原性组分。 用作该致免疫组合物的抗原性组分的囊泡包括通过破坏细菌外膜而形成包括外膜的蛋白成分的囊泡所获得的任何脂蛋白体囊泡。 因此，术语包括OMVs(有时称‘水泡’)、微泡(MVs，参见例如WO02/09643)和‘天然OMVs’( ‘NOMVs’，参见例如Katial等人，(2002)Infect.Immun.70：702-707)。 包括来自一种或多种病原菌的囊泡的如本文所公开的致免疫组合物能够用于治疗或预防由该病原菌引起的感染和相关的疾病和病症。
[0646] MVs和NOMVs是天然的膜囊，其在细菌生长期间形成并且释放到培养基中。通过在肉汤培养基中培养细菌(例如奈瑟氏菌)、从肉汤培养基中的较小MVs分离全细胞(例如通过过滤或通过低速离心仅使细胞而非较小的囊泡沉淀)、然后从缺乏细胞的培养基收集MVs(例如通过过滤、通过MVs的示差沉淀或聚集、通过高速离心从而使MVs沉淀)能够得到MVs。 通常能根据培养基中产生的MVs的量选择用于生产MVs的菌株(参见例如记载了具有高MV产量的奈瑟氏菌的美国专利6,180,111和WO01/34642)。
[0647] 从细菌人工制备OMVs并且可以用去垢剂处理(例如用脱氧胆酸盐)或用非去垢剂方法(参见例如WO04/019977)制备OMVs。 获得合适的OMV制备物的方法是本领域中熟知的。 形成OMVs的技术包括在不使去垢剂沉淀的足够高的pH下(参见例如WO01/91788)用胆汁酸盐去垢剂(例如石胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、胆烷酸等的盐，优选用去氧胆酸钠(EP0011243和Fredriksen等人，(1991)NIPH Ann.14(2)：67-80)处理奈瑟氏菌)处理细菌。用例如超声处理、匀化、微流化、空化、渗透压冲击、研磨、弗氏细胞压碎器、混合等的技术可以实施基本上没有去垢剂的其他技术(参见例如WO04/019977)。 不使用去垢剂或使用低去垢剂的方法能够保留有用的抗原(例如奈瑟氏菌OMVs中的NspA)。 因此方法可以使用含有约0.5％或更低(例如约0.2％、约0.1％、＜0.05％或零)的脱氧胆酸盐的OMV萃取缓冲剂。
[0648] 有用的OMV制备方法记载于WO05/004908中并且其包括对天然OMVs超滤而非高速离心。 在超滤之后，该方法可以包括超速离心步骤。
[0649] 能够由任何致病菌株(例如用于本发明的脑膜炎奈瑟氏球菌)制备囊泡。 来自脑膜炎奈瑟氏球菌血清群B的囊泡可以是任意的血清型(例如1、2a、2b、4、14、15、16等)、任意的血清亚型和任意的免疫型(例如L1；L2；L3；L3，3，7；L10等)。
脑膜炎球菌可以来自任何合适的谱系，其包括高侵入性和高毒性谱系，例如任意的以下7个高毒性谱系：亚群I；亚群III；亚群IV 1；ET 5复合体；ET 37复合体；A4簇；谱系
3。已经用多位点酶电泳(MLEE)定义这些谱系，但是也用多基因座序列分型法(MLST)对脑膜炎球菌进行分类，例如ET 37复合体是根据MLST的ST 11复合体，ET 5复合体是ST-32(ET-5)，谱系3是ST 41/44等。囊泡能够由具有以下亚型之一的菌株制备：P1.2；
P1.2，5；P1.4；P1.5；P1.5，2；P1.5，c；P1.5c，10；P1.7，16；P1.7，16b；P1.7h，
4；P1.9；P1.15；P1.9，15；P1.12，13；P1.13；P1.14；P1.21，16；P1.22，14。
[0650] 可以由野生型致病菌株(例如脑膜炎奈瑟氏球菌株)或突变株制备本文所公开的致免疫组合物中所包含的囊泡。 例如，WO98/56901公开了由具有改变的fur基因的脑膜炎奈瑟氏球菌得到的囊泡制备物。 WO02/09746教导了应该用同时porA和cps敲除上调nspA表达。 用于OMV生产的脑膜炎奈瑟氏球菌的其他敲除突变体在WO02/0974、WO02/062378和WO04/014417中公开。 WO06/081259公开了在其中fHBP被上调的囊泡。 Claassen等人，(1996)14(10)：1001-8公开了由经改良而表达6种不同的PorA亚型的菌株构建的囊泡。 也可以使用由LPS生物合成中所涉及的酶敲除所获得的具有低内毒素水平的奈瑟氏菌突变体(参见例如WO99/10497和Steeghs等人，(2001)i20：6937-6945)。 这些或其他的突变体都能用于本发明。
[0651] 因此，在某些实施方案中，本文所公开的致免疫组合物中所包括的脑膜炎奈瑟氏球菌血清群B菌株可以表达超过1种PorA亚型。 之前已经构建了6价和9价PorA菌株。 菌株可以表达2、3、4、5、6、7、8或9个PorA亚型：P1.7，16；P1.5-1，2-2；P1.19，15-1；P1.5-2，10；P1.121，13；P1.7-2，4；P1.22，14；P1.7-1，1 和 / 或P1.18-1，3，6。 在其他实施方案中，相对于野生型水平(例如相对于WO03/105890中所公开的菌株H44/76)，可以下调菌株的PorA表达，例如其中PorA的量已经减少了至少20％(例如＞30％、＞40％、＞50％、＞60％、＞70％、＞80％、＞90％、＞95％等)或甚至被敲除。
[0652] 在某些实施方案中脑膜炎奈瑟氏球菌血清群B菌株可以过表达(相对于相应的野生型菌株)某些蛋白。 例如，菌株可以过表达NspA、蛋白287(WO01/52885-也指NMB2132 和GNA2132)、 一 种 或 多 种 fHBP(WO06/081259和 美 国 专 利 公开 文 本 2008/0248065- 也 指 蛋 白 741、NMB1870 和 GNA1870)、TbpA 和 / 或TbpB(WO00/25811)、Cu，Zn-超氧化物歧化酶(WO00/25811)等。
[0653] 在某些实施方案中，脑膜炎奈瑟氏球菌血清群B菌株可以包括一种或多种敲除和/或过表达突变。 下调的和/或敲除的优选的基因包括：(a)Cps、CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA、和/或TbpB(WO01/09350)；(b)CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PhoP、PilC、PmrE、PmrF、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB(WO02/09746)；(c)ExbB、ExbD、rmpM、CtrA、CtrB、CtrD、GalE、LbpA、LpbB、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB(WO02/062378)；和(d)CtrA、CtrB、CtrD、FrpB、OpA、OpC、PilC、PorB、SiaD、SynA、SynB 和 / 或SynC(WO04/014417)。
[0654] 在使用突变株的情况下，在某些实施方案中其可以具有以下特征的一个或多个、或全部：(i)下调的或敲除的LgtB和/或GalE从而截短脑膜炎球菌的LOS；(ii)上调的TbpA；(iii)上调的Hsf；(iv)上调的Omp85；(v)上调的LbpA；(vi)上调的NspA；(vii)敲除的PorA；(viii)下调的或敲除的FrpB；(ix)下调的或敲除的Opa；(x)下调的或敲除的Opc；(xii)删除的cps基因复合体。截短的LOS能够不包括唾液酸-乳糖-N-新四糖表位，例如其可以是缺乏半乳糖的LOS。 LOS可以没有α链。
[0655] 如果LOS存在于囊泡中，那么可能处理囊泡以便连接其LOS和蛋白组分(“内泡”缀合体(WO04/014417))。
[0656] 本文所公开的致免疫组合物可以包括来自不同菌株的囊泡的混合物。 例如，WO03/105890公开了包含多价脑膜炎球菌囊泡成分的疫苗，其包含来源于具有在一个国家流行时采用的血清亚型的脑膜炎球菌株的第一囊泡，和来源于不必具有在一个国家流行时采用的血清亚型的第二囊泡。 WO06/024946公开了不同囊泡的有用的组合。 在某些实施方案中，可以使用来自L2和L3免疫型的各自的菌株的囊泡的组合。
[0657] 能够由除血清群B以外的脑膜炎奈瑟氏球菌血清群制备基于囊泡的抗原(例如WO01/91788公开了血清群A的方法)。 本文所公开的致免疫组合物相应地能够包括除B之外的血清群(例如A、C、W135和/或Y)和来自除奈瑟氏菌之外的细菌病原体制备的囊泡。
[0658] 病毒抗原
[0659] 适合用于本文所提供的致免疫组合物中的病毒抗原非限制性地包括灭活的(或杀死的)病毒、减毒病毒、裂解病毒(split virus)制剂、纯化的亚单位制剂、可以从病毒分离、纯化或衍生的病毒蛋白和病毒样颗粒(VLPs)。在某些实施方案中，病毒抗原来源于在细胞培养物或其他底物上繁殖的病毒。在其他实施方案中，重组表达病毒抗原。 在某些实施方案中，病毒抗原优选包括在其生活周期的至少1个阶段期间暴露于病毒表面上的表位。 病毒抗原优选是保守的跨多血清型或分离群。适合用于本文所提供的致免疫组合物中的病毒抗原非限制性地包括来源于一种或多种以下所述的病毒和以下所确定的特异性抗原实例的病毒抗原。
[0660] 正粘液病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于正粘液病毒的那些，例如流感A、B和C。在某些实施方案中，正粘液病毒抗原选自一种或多种病毒蛋白，其包括血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、基质蛋白(M1)、膜蛋白(M2)、一种或多种转录酶组分(PB1、PB2和PA)。 在某些实施方案中，病毒抗原包括HA和NA。 在某些实施方案中，流感抗原来源于两次流行爆发之间(每年)的流感菌株，而在其他实施方案中，流感抗原来源于有潜力引起大流行爆发的菌株(即与当前流行的菌株中的血细胞凝集素相比具有新的血细胞凝集素的流感菌株、或在禽个体中有致病性的并且具有在人群中水平传播的潜力的流感菌株、或对人有致病性的流感菌株)。
[0661] 副粘液病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于副粘液病毒的那些，例如肺病毒(RSV)、副粘病毒(PIV)、变性肺病毒和麻疹病毒(麻疹)。
[0662] 肺病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于肺病毒的那些，例如呼吸道合胞病毒(RSV)、牛呼吸道合胞病毒、鼠肺炎病毒和火鸡鼻气管炎病毒。 优选地，肺病毒是RSV。 在某些实施方案中，肺病毒抗原选自一种或多种以下蛋白，其包括表面融合蛋白(F)、糖蛋白(G)和小疏水蛋白(SH)、基质蛋白M和M2、核壳体蛋白N、P和L以及非结构蛋白NS1和NS2。 在其他实施方案中，肺病毒抗原包括F、G和M。 在某些实施方案中，肺病毒抗原也配制于或来源于嵌合病毒，例如包含RSV和PIV的组分的嵌合RSV/PIV病毒。
[0663] 副粘病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于副粘病毒的那些，例如1-4型副流感病毒(PIV)、流行性腮腺炎、仙台病毒、猿猴病毒5、牛副流感病毒、Nipah病毒、Henipa病毒和新城鸡瘟病毒。在某些实施方案中，副粘病毒为PIV或流行性腮腺炎。在某些实施方案中，副粘病毒抗原选自一种或多种以下蛋白：血凝素-神经氨酸酶(HN)、融合蛋白F1和F2、核蛋白(NP)、磷蛋白(P)、大蛋白(L)和基质蛋白(M)。 在其他实施方案中，副粘病毒蛋白包括HN、F1和F2。 在某些实施方案中，副粘病毒抗原也配置于或来源于嵌合病毒，例如包含RSV和PIV的组分的嵌合RSV/PIV病毒。 可购买得到的流行性腮腺炎疫苗包括单价形式的或与麻疹和风疹疫苗(MMR)组合的活的减毒流行性腮腺炎病毒。 在其他实施方案中，副粘病毒是Nipah病毒或Henipa病毒，并且抗原选自一种或多种以下蛋白：融合(F)蛋白、糖(G)蛋白、基质(M)蛋白、核壳体(N)蛋白、大(L)蛋白和磷蛋白(P)。
[0664] 痘病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于正痘病毒的那些，例如天花，其非限制性地包括重型天花和轻型天花。
[0665] 变性肺病毒：病毒抗原非限制性地包括变性肺病毒，例如人变性肺病毒(hMPV)和禽变性肺病毒(aMPV)。 在某些实施方案中，变性肺病毒抗原选自一种或多种以下蛋白，其包括表面融合蛋白(F)、糖蛋白(G)和小疏水蛋白(SH)、基质蛋白M和M2、核壳体蛋白N、P和L。 在其他实施方案中，变性肺病毒抗原包括F、G和M。 在某些实施方案中，变性肺病毒抗原也配制于或来源于嵌合病毒。
[0666] 麻疹病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于麻疹病毒的那些，例如麻疹。 在某些实施方案中，麻疹病毒抗原选自一种或多种以下蛋白：血凝素(H)、糖蛋白(G)、融合因子(F)、大蛋白(L)、核蛋白(NP)、聚合酶磷蛋白(P)和基质蛋白(M)。 可购买得到的麻疹疫苗包括活的减毒麻疹病毒，通常与流行性腮腺炎和风疹(MMR)组合。
[0667] 小核糖核酸病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于小核糖核酸病毒的那些，例如肠病毒、鼻病毒、嗜肝RNA病毒、心病毒和口蹄疫病毒。在某些实施方案中，抗原来源于肠病毒，而在其他实施方案中，肠病毒是脊髓灰质炎病毒。 在其他实施方案中，抗原来源于鼻病毒。 在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
[0668] 肠病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于肠病毒的那些，例如1、2或3型脊髓灰质炎病毒、1-22和24型柯萨奇A病毒、1-6型柯萨奇B病毒、1-9、11-27和29-34型埃可病毒(ECHO)和68-71型肠病毒。 在某些实施方案中，抗原来源于肠病毒，而在其他实施方案中，肠病毒是脊髓灰质炎病毒。 在某些实施方案中，肠病毒抗原选自一种或多种以下衣壳蛋白VP0、VP1、VP2、VP3和VP4。 可购买得到的脊髓灰质炎疫苗包括灭活的脊髓灰质炎疫苗(IPV)和口服脊髓灰质炎疫苗(OPV)。 在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒。
[0669] 布尼亚病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于正布尼亚病毒，例如加利福尼亚脑炎病毒、白蛉病毒、例如立夫特山谷病毒或内罗病毒、例如克里米亚-刚果出血热病毒。
[0670] 鼻病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于鼻病毒属的那些。 在某些实施方案中，鼻病毒抗原选自一种或多种以下衣壳蛋白：VP0、VP1、VP2、VP2和VP4。 在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
[0671] 嗜肝RNA病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于嗜肝RNA病毒属的那些，例如甲型肝炎病毒(HAV)。 可购买得到的HAV疫苗包括灭活的HAV疫苗。
[0672] 披膜病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于披膜病毒的那些，例如风疹病毒、α病毒或动脉炎病毒。 在某些实施方案中，抗原来源于风疹病毒，例如风疹病毒。 在某些实施方案中，披膜病毒抗原选自E1、E2、E3、C、NSP-1、NSPO-2、NSP-3或NSP-4。 在某些实施方案中，披膜病毒抗原选自E1、E2或E3。 可购买得到的风疹疫苗包括活的冷适应病毒，通常与流行性腮腺炎和麻疹疫苗(MMR)组合。
[0673] 黄病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于黄病毒属的那些，例如蜱传脑炎(TBE)病毒、登革热(1、2、3或4型)病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒、科萨努尔森林病毒、西尼罗河脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、俄罗斯春夏型脑炎病毒、波瓦生脑炎病毒。 在某些实施方案中，黄病毒抗原选自PrM、M、C、E、NS-1、NS-2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5。 在某些实施方案中，黄病毒抗原选自PrM、M和E。 可购买得到的TBE疫苗包括灭活的病毒疫苗。 在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
[0674] 瘟病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于瘟病毒属的那些，例如牛病毒性腹泻(BVDV)、典型猪霍乱(CSFV)或边界病(BDV)。
[0675] 嗜肝DNA病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于嗜肝DNA病毒属的那些，例如乙型肝炎病毒。 在某些实施方案中，嗜肝DNA病毒抗原选自表面抗原(L、M和S)、核心抗原(HBc、HBe)。 可购买得到的HBV疫苗包括包含表面抗原S蛋白的亚单位疫苗。
[0676] 丙肝病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于丙肝病毒(HCV)的那些。在某些实施方案中，HCV抗原选自E1、E2、E1/E2、NS345多聚蛋白、NS 345-核心多聚蛋白、核心、和/或来自非结构区域的肽的一种或多种。 在某些实施方案中，丙肝病毒抗原包括以下的一种或多种：HCV E1和或E2蛋白、E1/E2异源二聚体复合体、核心蛋白和非结构蛋白、或这些抗原的片段，其中非结构蛋白能够任选地被修饰从而去除酶活性、但保留免疫原性。 在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
[0677] 弹状病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于弹状病毒属的那些，例如狂犬病病毒(狂犬病病毒)和水泡性病毒(VSV)。 弹状病毒抗原可以选自糖蛋白(G)、核蛋白(N)、大蛋白(L)、非结构蛋白(NS)。 可购买得到的狂犬病病毒疫苗包含在人二倍体细胞或胎猕猴肺细胞上生长的杀死的病毒。
[0678] 杯状病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于杯状病毒的那些，例如诺瓦克病毒和诺瓦克样病毒，例如夏威夷病毒和雪山病毒。 在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
[0679] 冠状病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于冠状病毒、SARS，人呼吸道冠状病毒、禽传染性支气管炎(IBV)、小鼠肝炎病毒(MHV)和猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)的那些。 在某些实施方案中，冠状病毒抗原选自突起蛋白(S)、包膜蛋白(E)、基质蛋白(M)、核壳体蛋白(N)和血凝素-酯酶糖蛋白(HE)。在某些实施方案中，冠状病毒抗原来源于SARS病毒。 在某些实施方案中，冠状病毒来源于WO 04/92360中所述的SARS病毒抗原。
[0680] 逆转录病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于逆转录病毒的那些，例如肿瘤病毒、慢病毒或泡沫病毒(Spumavirus)。在某些实施方案中，肿瘤病毒原来源于HTLV-1、HTLV-2或HTLV-5。 在某些实施方案中，慢病毒抗原来源于HIV-1或HIV-2。 在某些实施方案中，抗原来源于HIV-1亚型(或进化枝)，其非限制性地包括A、B、C、D、F、G、H、J、K、O亚型(或进化枝)HIV-1。 在其他实施方案中，抗原来源于HIV-1在循环中的重组形式(CRF)，其非限制性地包括A/B、A/E、A/G、A/G/I等。 在某些实施方案中，逆转录病毒抗原选自gag、pol、env、tax、tat\rex、rev、nef、vif、vpu和vpr。 在某些实施方案中，HIV抗原选自gag(p24gag和p55gag)、env(gp160和gp41)、pol、tat、nef、rev vpu、小蛋白(miniproteins)(优选p55gag和gp140v缺失)。 在某些实施方案中，HIV抗原来源于一种或多种以下菌株：HIVIIIb、HIVSF2、HIVLAV、HIVLAI、HIVMN、HIV-1CM235、HIV-1US4、HIV-1SF162、HIV-1TV1、HIV-1MJ4。 在某些实施方案中，抗原来源于内源性人逆转录病毒，其非限制性地包括HERV-K( “老”HERV-K和“新”HERV-K)。
[0681] 呼肠孤病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于呼肠孤病毒的那些，例如正呼肠孤病毒、轮状病毒、环状病毒或科蜱病毒属。 在某些实施方案中，呼肠孤病毒抗原选自结构蛋白λ1、λ2、λ3、μ1、μ2、σ1、σ2或σ3、或者非结构蛋白σNS、μNS或σ1s。 在某些实施方案中，呼肠孤病毒抗原来源于轮状病毒。 在某些实施方案中，轮状病毒抗原选自VP1、VP2、VP3、VP4(或裂解产物VP5和VP8)、NSP 1、VP6、NSP3、NSP2、VP7、NSP4，或NSP5。 在某些实施方案中，轮状病毒抗原包括VP4(或裂解产物VP5和VP8)和VP7。
[0682] 细小病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于细小病毒属的那些，例如细小病毒B19。 在某些实施方案中，细小病毒抗原选自VP-1、VP-2、VP-3、NS-1和NS-2.在某些实施方案中，细小病毒抗原是衣壳蛋白VP1或VP-2。 在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
[0683] 丁型肝炎病毒(HDV)：病毒抗原非限制性地包括来源于HDV的那些，特别是来自HDV的δ-抗原。
[0684] 戊型肝炎病毒(HEV)：病毒抗原非限制性地包括来源于HEV的那些。
[0685] 庚型肝炎病毒(HGV)：病毒抗原非限制性地包括来源于HGV的那些。
[0686] 人疱疹病毒：病毒抗原非限制性地包括来源于人疱疹病毒的那些，例如单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、人疱疹病毒6(HHV6)、人疱疹病毒7(HHV7)和人疱疹病毒8(HHV8)。 在某些实施方案中，人疱疹病毒抗原选自即刻早期蛋白(α)、早期蛋白(β)和晚期蛋白(γ)。 在某些实施方案中，HSV抗原来源于HSV-1或HSV-2菌株。 在某些实施方案中，HSV抗原选自糖蛋白gB、gC、gD和gH、融合蛋白(gB)或免疫逃避蛋白(gC、gE或gI)。 在某些实施方案中，VZV抗原选自核心蛋白、核壳体蛋白、壳皮蛋白或包膜蛋白。 活的减毒VZV疫苗可购买得到。 在某些实施方案中，EBV抗原选自早期抗原(EA)蛋白、病毒衣壳抗原(VCA)和膜抗原(MA)的糖蛋白。 在某些实施方案中，CMV抗原选自衣壳蛋白、包膜糖蛋白(例如gB和gH)和壳皮蛋白。 在其他实施方案中，CMV抗原可以选自一种或多种以下蛋白：pp65、IE1、gB、gD，gH、gL、gM，gN、gO、UL128、UL129、gUL130、UL150、UL131、UL33、UL78、US27、US28、RL5A、RL6、RL10、RL11、RL12、RL13、UL1、UL2、UL4、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL10、UL11、UL14、UL15A、UL16、UL17、UL18、UL22A、UL38、UL40、UL41A、
UL42、UL116、UL119、UL120、UL121、UL124、UL132、UL147A、UL148、
UL142、UL144、UL141、UL140、UL135、UL136、UL138、UL139、UL133、UL135、UL148A、UL148B、UL148C、UL148D，US2、US3、US6、US7、US8、US9、US10、US11、US12、US13、US14、US15、US16、US17、US18、US19、US20、US21、US29、US30和US34A。 CMV抗原也可以是一种或多种CMV蛋白的融合，例如pp65/IE1(Reap等人，疫苗(2007)25：7441-7449)。在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
[0687] 乳多泡病毒：抗原非限制性地包括来源于乳多泡病毒的那些，例如乳头状瘤病毒和多瘤病毒。在某些实施方案中，乳头状瘤病毒包括HPV血清型1、2、4、5、6、8、11、13、16、18、31、33、35、39、41、42、47、51、57、58、63和65。在某些实施方案中，HPV抗原来源于血清型6、11、16或18。 在某些实施方案中，HPV抗原选自衣壳蛋白(L1)和(L2)、或E1-E7、或其融合体。 在某些实施方案中，将HPV抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。 在某些实施方案中，多瘤病毒包括BK病毒和JK病毒。 在某些实施方案中，多瘤病毒抗原选自VP1、VP2或VP3。
[0688] 腺病毒：抗原包括来源于腺病毒的那些。 在某些实施方案中，腺病毒抗原来源于腺病毒血清型36(Ad-36)。 在某些实施方案中，抗原来源于编码Ad-36外壳蛋白或其片段的蛋白质或肽序列(WO 2007/120362)。
[0689] 进一步提供记载于疫苗(Vaccines)，第4版(Plotkin和Orenstein编辑，2004)；医学微生物学(Medical Microbiology)第4版(Murray等人编辑，2002)；病毒学(Virology)，第3版(W.K.Joklik编辑，1988)；基础病毒学(Fundamental Virology)，第2版(B.N.Fields和D.M.Knipe编辑，1991)中的抗原、组合物、方法和微生物，将其与本文所提供的致免疫组合物组合。
[0690] 真菌抗原
[0691] 用于本文所提供的致免疫组合物中的真菌抗原非限制性地包括来源于一种或多种以下所述的真菌的那些。
[0692] 真菌抗原来源于皮肤真菌，其包括：絮状表皮癣菌、奥杜安氏小孢子菌、犬小孢子菌、扭曲小孢子菌、马类小孢子菌、石膏样小孢子菌、矮小孢子菌、同心发癣菌、马发癣菌、鸡发癣菌、石膏样发癣菌、麦格氏毛菌、须疮癣菌、昆克努发癣菌、红色发癣菌、舍恩莱发癣菌、断发发癣菌、疣状发癣菌、疣状发癣菌album变种、疣状发癣菌discoides变种、疣状发癣菌ochraceum变种、堇色发癣菌和/或黄癣菌(Trischophyton faviforme)；和
[0693] 真菌病原体来源于烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、构巢曲霉、土曲霉、聚多曲霉、淡黄曲霉、灰绿曲霉、头状芽生裂殖酵母、白色假丝酵母、Candidaenolase、热带假丝酵母、光滑假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、近平滑假丝酵母、星状假丝酵母、克柔假丝酵母、近平滑假丝酵母、葡萄牙假丝酵母、假热带假丝酵母、吉利蒙氏假丝酵母、卡里翁氏分支孢子菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌、新型隐球菌、棒地霉、荚膜组织胞浆菌、肺炎克雷白氏杆菌、微孢子目、脑炎微孢子虫属的物种、Septata intestinalis和比氏肠胞虫；较不常见的是小孢子虫属的物种、微孢子虫属的物种、微粒子虫属的物种、具褶孢虫属的物种、Trachipleistophora的物种、角膜微孢子的物种巴西副球孢子菌、卡氏肺囊虫、Pythiumn insidiosum、卵状糠秕孢子菌、酿酒酵母、布拉酵母、粟酒裂殖酵母、Scedosporium apiosperum、申氏孢子丝菌、白色毛孢子菌、鼠弓形体、马尼弗氏青霉菌、马拉色霉菌属的物种、产色芽生菌属的物种、瓶霉属的物种、孢子丝菌属的物种、蛙粪霉菌属的物种、耳霉属的物种、根霉菌属的物种、毛霉菌属的物种、犁头霉属的物种、被孢霉菌的物种、小克银霉属的物种、瓶霉属的物种、链格孢属的物种、弯孢霉属的物种、长蠕孢属的物种、镰刀菌属的物种、曲霉菌属的物种、青霉属的物种、链核盘菌属的物种、丝核菌属的物种、拟青霉属的物种、皮思霉属的物种和分枝孢子菌属的物种。
[0694] 在某些实施方案中，生产真菌抗原的方法包括该方法，其中从可从已经基本或至少部分除去了其细胞壁的真菌细胞获得的不溶部分提取并分离可溶部分，其特征在于该方法包含步骤：获得活的真菌细菌；获得已经基本或至少部分除去了其细胞壁的真菌细菌；使已经基本或至少部分除去了其细胞壁的真菌细菌破裂；获得不溶部分；和从不溶部分提取并分离可溶部分。
[0695] 原生动物抗原/病原体
[0696] 用于本文所提供的致免疫组合物中的原生动物抗原/病原体非限制性地包括来源于一种或多种以下原生动物的那些：溶组织内阿米巴、兰伯贾第虫、小隐孢子虫、卡晏环孢子虫和弓形虫。
[0697] 植物抗原/病原体
[0698] 用于本文所提供的致免疫组合物中的植物抗原/病原体非限制性地包括来源于蓖麻的那些。
[0699] STD抗原
[0700] 在某些实施方案中，本文所提供的致免疫组合物包括一种或多种来源于性传播疾病(STD)的抗原。 在某些实施方案中，该抗原提供STD(例如衣原体、生殖器疱疹、肝炎(例如HCV)、生殖器疣、淋病、梅毒和/或软下疳)的预防。在其他实施方案中，该抗原提供STD(例如衣原体、生殖器疱疹、肝炎(例如HCV)、生殖器疣、淋病、梅毒和/或软下疳)的治疗。 该抗原来源于一种或多种病毒性或细菌性STD。 在某些实施方案中，病毒性STD抗原来源于HIV、单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)、人乳头状瘤病毒(HPV)和肝炎(HCV)。 在某些实施方案中，细菌性STD抗原来源于奈瑟氏淋球菌、沙眼衣原体、梅毒密螺旋体、杜克雷嗜血杆菌、大肠埃希杆菌和无乳链球菌。 上文记载了来源于这些病原体的特异性抗原的实例。
[0701] 呼吸抗原
[0702] 在某些实施方案中，本文所提供的致免疫组合物包括一种或多种来源于引起呼吸系统疾病的病原体的抗原。 例如，该呼吸抗原来源于呼吸系统病毒，例如正粘病毒(流感)、肺病毒(RSV)、副粘病毒(PIV)、麻疹病毒(麻疹)、披膜病毒(风疹)、VZV和冠状病毒(SARS)。 在某些实施方案中，呼吸抗原来源于引起呼吸系统疾病的细菌，例如肺炎链球菌、绿脓假单胞菌、百日咳杆菌、结核分枝杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、炭疽杆菌和粘膜炎莫拉菌。 上文记载了来源于这些病原体的特异性抗原的实例。
[0703] 儿科疫苗抗原
[0704] 在某些实施方案中，本文所提供的致免疫组合物包括一种或多种适合用于儿科个体的抗原。 儿科个体通常小于约3岁、或小于约2岁、或小于约1岁。 在6个月、1、2或3年的过程中多次给予儿科抗原。 儿科抗原来源于可以靶向于儿科人群的病毒和/或来自易于感染的儿科人群的病毒。 儿科病毒抗原非限制性地包括来源于正粘病毒(流感)、肺病毒(RSV)、副粘病毒(PIV和流行性腮腺炎)、麻疹病毒(麻疹)、披膜病毒(风疹)、肠病毒(脊髓灰质炎)、HBV、冠状病毒(SARS)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)中的一种或多种的抗原。儿科细菌抗原包括来源于肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、酿脓链球菌(A组链球菌)、粘膜炎莫拉菌、百日咳杆菌、金黄色葡萄球菌、破伤风杆菌(破伤风)、白喉杆菌(白喉)、B型流感嗜血杆菌(Hib)、绿脓假单胞菌、无乳链球菌(B组链球菌)和大肠埃希杆菌中的一种或多种的抗原。上文记载了来源于这些病原体的特异性抗原的实例。
[0705] 适合用于老年或免疫妥协的个体的抗原
[0706] 在某些实施方案中，本文所提供的致免疫组合物包括一种或多种适合用于老年或免疫妥协的个体的抗原。 这些个体可能需要更频繁地、用更高剂量或用有佐剂的制剂进行疫苗接种从而改善其对靶抗原的免疫应答。 靶向用于老年或免疫妥协的个体的抗原包括来源于一种或多种以下病原体的抗原：脑膜炎奈瑟氏球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌(A组链球菌)、粘膜炎莫拉菌、百日咳杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、破伤风杆菌(破伤风)、白喉杆菌(白喉)、B型流感嗜血杆菌(Hib)、绿脓假单胞菌、嗜肺性军团病杆菌、无乳链球菌(B组链球菌)、粪肠球菌、幽门螺旋杆菌、肺炎衣原体、正粘病毒(流感)、肺病毒(RSV)、副粘病毒(PIV和流行性腮腺炎)、麻疹病毒(麻疹)、披膜病毒(风疹)、肠病毒(脊髓灰质炎)、HBV、冠状病毒(SARS)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)。上文记载了来源于这些病原体的特异性抗原的实例。
[0707] 适合用于青少年疫苗的抗原
[0708] 在某些实施方案中，本文所提供的致免疫组合物包括一种或多种适合用于青少年个体的抗原。青少年需要之前给予的儿科抗原的追加剂量。 上文记载了适合用于青少年的儿科抗原。 此外，为了在性活动开始之前确保预防性或治疗性免疫，青少年目标接受来源于STD病原体的抗原。 上文记载了适合用于青少年的STD抗原。
[0709] 肿瘤抗原
[0710] 在某些实施方案中，肿瘤抗原或癌抗原用于与本文所提供的致免疫组合物组合。 在某些实施方案中，肿瘤抗原是含肽的肿瘤抗原，例如多肽肿瘤抗原或糖蛋白肿瘤抗原。 在某些实施方案中，肿瘤抗原是含糖的肿瘤抗原，例如糖脂肿瘤抗原或神经节苷脂肿瘤抗原。 在某些实施方案中，肿瘤抗原是含多核苷酸的肿瘤抗原，其表达含多肽的肿瘤抗原，例如RNA载体构建体或DNA载体构建体，例如质粒DNA。
[0711] 适合与本文所提供的致免疫组合物联合使用的肿瘤抗原包括多种分子，例如(a)含多肽肿瘤抗原，其包括多肽(其长度范围能在例如8-20个氨基酸，但此范围之外的长度也是常见的)、脂多肽和糖蛋白，(b)含糖肿瘤抗原，其包括多糖、粘蛋白、神经节苷脂、糖脂和糖蛋白，和(c)表达抗原性多肽的多核苷酸。
[0712] 在某些实施方案中，肿瘤抗原例如是(a)与癌细胞相关的全长型分子、(b)其同系物和修饰的形式，其包括具有删除的、增加的和/或取代的部分的分子和(c)其片段。在某些实施方案中，以重组形式提供肿瘤抗原。 在某些实施方案中，肿瘤抗原包括例如通过CD8+淋巴细胞识别的I类限制性抗原或通过CD4+淋巴细胞识别的II类限制性抗原。
[0713] 在某些实施方案中，肿瘤抗原非限制性地包括(a)睾丸癌抗原，例如NY-ESO-1、SSX2、SCP1以及RAGE、BAGE、GAGE和MAGE家族多肽(例如GAGE-1、GAGE-2、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6
和MAGE-12(例如其能用于对付黑素瘤、肺肿瘤、头颈肿瘤、NSCLC、乳腺肿瘤、胃肠肿瘤和膀胱肿瘤))、(b)突变的抗原，例如p53(与各种实体瘤(例如结肠直肠癌、肺癌、头颈癌)相关)、p21/Ras(与例如黑素瘤、胰腺癌和结肠直肠癌相关)、CDK4(与例如黑素瘤相关)、MUM1(与例如黑素瘤相关)、半胱天冬酶-8(与例如头颈癌相关)、CIA0205(与例如膀胱癌相关)、HLA-A2-R1701、β连环蛋白(与例如黑素瘤相关)、TCR(与例如T细胞非霍奇金淋巴瘤相关)、BCR-abl(与例如慢性髓细胞性白血病相关)、磷酸丙糖异构酶、KIA 0205、CDC-27和LDLR-FUT，(c)过表达的抗原，例如半乳凝素4(与例如结肠直肠癌相关)、半乳凝素9(与例如何杰金氏病相关)、蛋白酶3(与例如慢性髓细胞性白血病相关)、WT1(与例如各种白血病相关)、碳酸酐酶(与例如肾癌相关)、醛缩酶A(与例如肺癌相关)、PRAME(与例如黑素瘤相关)、HER-2/neu(与例如乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌相关)、甲胎蛋白(与例如肝细胞瘤相关)、KSA(与例如结肠直肠癌相关)、胃泌素(与例如胰腺癌和胃癌相关)、端粒末端转移酶催化蛋白、MUC-1(与例如乳腺癌和卵巢癌相关)、G-250(与例如肾细胞癌相关)、p53(与例如乳腺癌、结肠癌相关)和癌胚抗原(与例如乳腺癌、肺癌和胃肠道的癌(例如结肠直肠癌)相关)、(d)共享抗原，例如黑素瘤-黑素细胞分化抗原，例如MART-1/Melan A、gp100、MC1R、黑素细胞刺激激素受体、酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1/TRP1和酪氨酸酶相关蛋白-2/TRP2(与例如黑素瘤相关)、(e)前列腺相关抗原，例如PAP、PSA、PSMA、PSH-P1、PSM-P1、PSM-P2(与例如前列腺癌相关)、(f)免疫球蛋白特异型(例如与骨髓瘤和B细胞淋巴瘤相关)和(g)其他的肿瘤抗原，例如含多肽和糖的抗原，其包括(i)糖蛋白，例如唾液酸基Tn和唾液酸基Lex(与例如乳腺癌和结肠直肠癌相关)以及各种粘蛋白；将糖蛋白偶联到载体蛋白上(例如将MUC-1偶联到KLH上)；(ii)脂多肽(例如连接到脂部分上的MUC-1)；(iii)多糖(例如Globo H合成己糖)，将其偶联到载体蛋白上(例如连接到KLH上)、(iv)神经节苷脂，例如GM2、GM12、GD2、GD3(与例如脑癌、肺癌、黑素瘤相关)，也将其偶联到载体蛋白(例如KLH)上。
[0714] 在某些实施方案中，肿瘤抗原非限制性地包括p15、Hom/Mel-40、H-Ras、E2A-PRL、H4-RET，IGH-IGK、MYL-RAR、EB病毒抗原、EBNA、人乳头状瘤病毒(HPV)抗原(包括E6和E7)、乙型肝炎和丙型肝炎病毒抗原、人T细胞亲淋巴病毒抗原、TSP-180、p185erbB2、p180erbB-3、c-met，mn-23H1、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、p16、TAGE、PSCA、CT7、43-9F、5T4、791 Tgp72、β-HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、
TA-90(Mac-2结合蛋白\亲环素C相关蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS等。
[0715] 与本文所提供的致免疫组合物联合使用的含多核苷酸的抗原包括编码多肽癌抗原(例如以上所列的那些)的多核苷酸。 在某些实施方案中，含多核苷酸的抗原非限制性地包括DNA或RNA载体构建体，例如质粒载体(例如pCMV)，其能够在体内表达多肽癌抗原。
[0716] 在某些实施方案中，肿瘤抗原来源于突变的或改变的细胞成分。 在发生变化之后，细胞成分不再执行其调控功能，因此细胞可以经历不受控制的生长。 改变的细胞成分的典型实例非限制性地包括ras、p53、Rb、由威尔姆斯瘤基因编码的改变的蛋白、泛素、粘蛋白、由DCC、APC和MCC基因编码的蛋白、以及受体或受体样结构(例如neu、甲状腺激素受体、血小板衍生生长因子(PDGF)受体、胰岛素受体、上皮生长因子(EGF)受体和集落刺激因子(CSF)受体)。
[0717] 此外，细菌性和病毒性抗原与本文所提供的致免疫组合物联合使用用于治疗癌症。在某些实施方案中，载体蛋白(例如CRM197、破伤风类毒素或鼠伤寒沙门氏菌抗原)与本文所提供的化合物联合/结合使用用于治疗癌症。 与现有的治疗相比，癌抗原联合治疗将表现出增加的效力和生物利用度。
[0718] 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括来自脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、C、W135和Y中的至少2种的荚膜糖。 在其他实施方案中，这些疫苗进一步包含来自以下的一种或多种的抗原：(a)血清群B脑膜炎奈瑟氏球菌；(b)B型流感嗜血杆菌；和/或(c)肺炎链球菌。
[0719] 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、C、W135和Y。 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群B、C、W135和Y。 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、B、C、W135和Y。 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括B型流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群C、W135和Y。 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括B型流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、C、W135和Y。 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括B型流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群B、C、W135和Y。 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括B型流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、B、C、W135和Y。 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群C、W135和Y。 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、C、W135和Y。 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群B、C、W135和Y。 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、B、C、W135和Y。 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括B型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群C、W135和Y。 在某些实施方案中，含有至少
1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括B型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、C、W135和Y。 在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括B型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群B、C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少1种式(I)的化合物的致免疫组合物包括B型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、B、C、W135和Y。
[0720] 药盒
[0721] 本文也提供药物包装或药盒，所述的药物包装或药盒包括一个或多个含有用于治疗或预防与Toll样受体相关的疾病或病症的式(I)-(XVI)的化合物的容器。 在其他实施方案中，这些药物包装或药盒包括一个或多个含有用于治疗或预防与Toll样受体相关的疾病或病症的式(I)-(XVI)的化合物的容器和一个或多个含有另外的治疗剂(其非限制性地包括以上所列的那些)的容器。 在某些实施方案中，这些药物包装或药盒任选地包括本文所公开的式(I)-(XVI)的化合物的给药说明书。 在这些药盒的某些实施方案中，以如本文所述的疫苗组合物的形式提供式(I)-(XVI)的化合物并且任选地包括向个体注射疫苗组合物的注射器。
[0722] 治疗、预防和疫苗给药的方法
[0723] 如本文所公开的致免疫组合物可以与疫苗联合使用从而改善疫苗的免疫原性，或者当致免疫组合物包括一种或多种抗原，致免疫组合物可以用作疫苗。 因此，在某个实施方案中，本文所公开的致免疫组合物可以用在提高或增强哺乳动物的免疫应答的方法中，其包含给予有效量的如本文所公开的致免疫组合物的步骤。 免疫应答优选是预防性的并且优选涉及抗体和/或细胞介导的免疫。 该方法可以提高回忆应答。
[0724] 在某些实施方案中，本文所公开的致免疫组合物可以用作药物，例如用于提高或增强哺乳动物的免疫应答。
[0725] 在某些实施方案中，本文所公开的致免疫组合物可以用于制备提高哺乳动物的免疫应答的药物。
[0726] 本发明也提供预装填了本文所公开的致免疫组合物的给药装置。
[0727] 通过用这些应用和方法提高哺乳动物的免疫应答，抗原包含在致免疫组合物中或与致免疫组合物联合给药，能够减少或者甚至预防哺乳动物被病原体感染。 哺乳动物优选是人，但其可以是例如牛、猪、鸡、猫或狗，因为本文所涵盖的病原体可以在宽范围的物种中存在。 当疫苗用于预防用途，人优选是儿童(例如蹒跚学步的小孩或婴儿)或青少年；当疫苗用于治疗用途，人优选是青少年或成人。 用于儿童的疫苗也可以向成人给药，例如为了评价安全性、剂量、免疫原性等。
[0728] 核查治疗处理的效力的1种方法包括在本文所公开的致免疫组合物给药后监测病原体感染。 核查预防处理的效力的1种方法包括在致免疫组合物(和抗原，如果分别给药的话)给药后全身地监测(例如监测IgG1和IgG2a产生的水平)和/或从粘膜上监测(例如监测IgA产生的水平)对抗原的免疫应答，所述抗原包含在本文所公开的致免疫组合物中或与本文所公开的致免疫组合物联合给药。 通常，在免疫接种之后、但在激发之前测定抗原特异性血清抗体应答，而在免疫接种之后和在激发之后测定抗原特异性粘膜抗体应答。
[0729] 如果抗原是蛋白质，评价本文所公开的致免疫组合物的免疫原性的另一种方法是以重组方式表达蛋白，从而通过免疫印迹和/或微芯片筛选患者血清或粘膜分泌物。蛋白质和患者样本之间的阳性反应表明患者已经对该蛋白质产生了免疫应答。 该方法也可以用于鉴别蛋白抗原内的免疫显性抗原和/或表位。
[0730] 在体内通过激发目的感染的病原体的合适动物模型也能够测定致免疫组合物的效力。
[0731] 通常将本文所公开的致免疫组合物向个体直接给药。 直接给药可以通过胃肠外注射(例如皮下、腹膜内、静脉内、肌内或向组织间隙)、或粘膜给药(例如通过直肠、口服(例如片剂、喷雾剂)、阴道、局部、透皮或经表皮、鼻内、眼、耳、肺或其他粘膜给药)来完成。
[0732] 致免疫组合物可以用于引发全身的和/或粘膜的免疫，优选引发增强的全身和/或粘膜的免疫。
[0733] 增强的全身和/或粘膜的免疫优选地反映在增强的TH1和/或TH2免疫应答上。优选地，增强的免疫应答包括IgG1和/或IgG2a和/或IgA的产生的增加。
[0734] 剂量可以是单剂量给药方案或多剂量给药方案。 多剂量可以用于初级免疫接种程序表和/或加强免疫接种程序表。 在多剂量给药方案中，可以通过相同或不同的途径给予各种剂量，例如胃肠外的初级免疫和粘膜的加强免疫、粘膜的初级免疫和胃肠外的加强免疫等。 多剂量给药通常相隔至少1周(例如约2周、约3周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约16周等)。
[0735] 包括一种或多种抗原的或与一种或多种抗原联合使用的本文所公开的致免疫组合物可以用于治疗儿童和成人。 因此，人类个体可以是小于1岁、1-5岁、5-15岁、15-55岁或至少55岁。 接受该致免疫组合物的优选的个体是老年人(例如＞50岁、＞
60岁和优选地＞65岁)、年轻人(例如＜5岁)、住院患者、健康护理人员、武装和军事人员、孕妇、慢性病人或免疫缺陷患者。 然而致免疫组合物不仅仅适合这些人群，并且可以更广泛地用于更多人群中。
[0736] 包括一种或多种抗原的或与一种或多种抗原联合使用的本文所公开的致免疫组合物可以与其他疫苗基本上相同时间向患者给药(例如在同一会诊或者回访健康护理人员或免疫接种中心期间)，例如与麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、风疹疫苗、MMR疫苗、水痘疫苗、MMRV疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、DTP疫苗、缀合的B型流感嗜血杆菌疫苗、灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗、乙型肝炎病毒疫苗、脑膜炎球菌缀合疫苗(例如四价的A C W135Y疫苗)、呼吸道合胞病毒疫苗等基本上同一时间。实施例
[0737] 提供以下实施例从而非限制性地举例说明本文所提供的式(I)的化合物和该化合物的制备。
[0738] 苯并[f][1，7]萘啶-5-胺类似物的制备
[0739] 实施例1
[0740] 苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0741]
[0742] 2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)在甲苯(0.44M)中的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。
合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白
1
色固体。 H NMR(丙酮d-6)：δ9.04(d，1H)、8.91(d，1H)、8.45(d，1H)、7.86(dd，
1H)、7.53-7.62(m，2H)、7.35(t，1H)、6.65(br，2H)。 LRMS[M+H]＝196.1[0743] 实施例2
[0744] 吡嗪并[2，3-c]喹啉-5-胺
[0745]
[0746] 2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-氯吡嗪-2-甲腈(1.0当量)在甲苯(0.44M)中的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。
合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用己烷中的0-50％乙酸乙酯进行纯化从而得到固
1
体。 H NMR(丙酮d-6)：δ9.14(s，1H)、8.95(s，1H)、8.77(d，1H)、7.63-7.66(m，
2H)、7.38(t，1H)、6.77(br，2H)。 LRMS[M+H]＝197.1
[0747] 实施例3
[0748] 9-氯苯并[f]1，7]萘啶-5-胺
[0749]
[0750] 步骤1：2-溴-4-氯苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0751] 在0℃在N2氛围下向四氢呋喃(0.2M)中的2-溴-4-氯苯胺(1.0当量)的溶液滴加1M NaHMDS(2.5当量)。 反应在0℃搅拌15分钟并且加入四氢呋喃中的二碳酸二叔丁酯溶液。 反应加热到室温过夜。 蒸发溶剂并且所得残余物用0.1N HCl水溶液猝灭。 水混悬液用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙酸乙酯进行纯化从而得到浅黄色油状的产物。
[0752] 步骤2：4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基-氨基甲酸叔丁基酯
[0753] 在N2氛围下，2-溴-4-氯苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤1)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和醋酸钠(4.5当量)在二 烷(0.2M)中进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 所得混悬液冷却至室温、用乙醚稀释、用硅藻土过滤并且真空浓缩滤出液。 粗混合物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-10％乙酸乙酯进行纯化从而得到
4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基-氨基甲酸叔丁基酯。
[0754] 步骤3：9-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0755] 在甲苯(0.44M)中的4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基-氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤2)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用己烷中的0-50％乙酸乙酯进行纯化、然后用二1
氯甲烷中的0-5％甲醇进行重新纯化从而得到固体。 H NMR(丙酮d-6)：δ9.08(d，
1H)、8.96(d，1H)、8.45(s，1H)、7.86-7.89(dd，1H)、7.60(d，1H)、7.54(d，1H)、
6.78(br，2H)。 LRMS[M+H]＝230.1
[0756] 实施例4
[0757] 8-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0758]
[0759] 步骤1：2-溴-5-氯苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0760] 在0℃在N2氛围下向四氢呋喃(0.2M)中的2-溴-5-氯苯胺(1.0当量)溶液滴加1M NaHMDS(2.5当量)。 反应在0℃搅拌15分钟并且加入四氢呋喃中的二碳酸二叔丁酯的溶液。反应加热到室温过夜。蒸发溶剂并且所得残余物用0.1N HCl水溶液猝灭。水混悬液用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％
乙酸乙酯进行纯化从而得到浅黄色油状的产物。
[0761] 步骤2：5-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基-氨基甲酸叔丁基酯
[0762] 在N2氛围下，2-溴-5-氯苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤1)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和醋酸钠(4.5当量)在二 烷(0.2M)中进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 所得混悬液冷却至室温、用乙醚稀释、用硅藻土过滤并且真空浓缩滤出液。 粗混合物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙酸乙酯进行纯化从而得到
5-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基-氨基甲酸叔丁基酯。
[0763] 步骤3：8-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0764] 在甲苯(0.44M)中的5-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基-氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤2)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用二氯甲烷中的0-5％甲醇进行纯化从而得到半纯的固体，然后在热的己烷中的10％乙酸乙酯中搅拌、过滤和干燥从而得到纯的固
1
体。 H NMR(丙酮d-6)：δ9.03(d，1H)、8.93(d，1H)、8.46(d，1H)、7.85-7.88(dd，
1H)、7.57(s，1H)、7.32(d，1H)、6.94(br，2H)。 LRMS[M+H]＝230.1
[0765] 实施例5
[0766] 8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0767]
[0768] 步骤1：2-溴-5-甲基苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0769] 在0℃在N2氛围下向四氢呋喃(0.2M)中的2-溴-5-甲基苯胺(1.0当量)溶液滴加1M NaHMDS(2.5当量)。 反应在0℃搅拌15分钟并且加入四氢呋喃中的二碳酸二叔丁酯的溶液。 反应加热到室温过夜。 蒸发溶剂并且所得残余物用0.1N HCl水溶液猝灭。 水混悬液用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙酸乙酯进行纯化从而得到浅黄色油状的产物。
[0770] 步骤2：5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0771] 在N2氛围下，2-溴-5-甲基苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤1)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和醋酸钠(4.5当量)在二 烷(0.2M)中进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 所得混悬液冷却至室温、用乙醚稀释、用硅藻土过滤并且真空浓缩滤出液。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-8％乙醚进行纯化从而得到5-甲
基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[0772] 步骤3：8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0773] 在甲苯(0.44M)中的5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤2)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在1
系统(ISCO)上、用甲苯中的0-40％乙酸乙酯进行纯化从而得到纯的固体。 H NMR(丙酮 d-6)：δ8.98(d，1H)、8.87(d，1H)、8.32(d，1H)、7.79-7.82(dd，1H)、7.42(s，
1H)、7.18(d，1H)、6.6(br，2H)、2.45(s，3H)。 LRMS[M+H]＝210.1
[0774] 实施例6
[0775] 9-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0776]
[0777] 步骤1：2-溴-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0778] 在0℃在N2氛围下向四氢呋喃(0.2M)中的2-溴-4-甲基苯胺(1.0当量)溶液滴加1M NaHMDS(2.5当量)。 反应在0℃搅拌15分钟并且加入四氢呋喃中的二碳酸二叔丁酯的溶液。 反应加热到室温过夜。 蒸发溶剂并且所得残余物用0.1N HCl水溶液猝灭。 水混悬液用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙酸乙酯进行纯化从而得到浅黄色油状的产物。
[0779] 步骤2：4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0780] 在N2氛围下，2-溴-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤1)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和醋酸钠(4.5当量)在二 烷(0.2M)中进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 所得混悬液冷却至室温、用乙醚稀释、用硅藻土过滤并且真空浓缩滤出液。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-8％乙醚进行纯化从而得到4-甲
基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[0781] 步骤3：9-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0782] 在甲苯(0.44M)中的4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤2)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用二氯甲烷中的0-5％甲醇进行纯化从而得到半纯的固体，然后使其在
1
热的乙酸乙酯中涡旋、过滤和干燥从而得到纯的固体。 H NMR(丙酮d-6)：δ9.02(d，
1H)、8.89(d，1H)、8.25(s，1H)、7.80-7.84(dd，1H)、7.52(d，1H)、7.40(d，1H)、
6.5(br，2H)、2.48(s，3H)。 LRMS[M+H]＝210.2
[0783] 实施例7
[0784] 10-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0785]
[0786] 步骤1：2-溴-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0787] 在0℃在N2氛围下向四氢呋喃(0.2M)中的2-溴-3-甲基苯胺(1.0当量)溶液滴加1M NaHMDS(2.5当量)。 反应在0℃搅拌15分钟并且加入四氢呋喃中的二碳酸二叔丁酯的溶液。 反应加热到室温过夜。 蒸发溶剂并且所得残余物用0.1N HCl水溶液猝灭。 水混悬液用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙酸乙酯进行纯化从而得到浅黄色油状的产物。
[0788] 步骤2：3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0789] 在N2氛围下，2-溴-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤1)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和醋酸钠(4.5当量)在二 烷(0.2M)中进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 所得混悬液冷却至室温、用乙醚稀释、用硅藻土过滤并且真空浓缩滤出液。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用己烷中的0-10％乙醚进行纯化从而得到3-甲
基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[0790] 步骤3：10-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0791] 在甲苯(0.44M)中的3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤2)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用甲苯中的0-40％乙酸乙酯进行纯化从而得到半纯的固体，然后使其在热的己烷中的10％乙酸乙酯中涡旋、过滤和干燥从而得到纯的固
1
体。 H NMR(丙酮d-6)：δ9.22(d，1H)、8.90(d，1H)、7.82-7.85(dd，1H)、7.54(d，
1H)、7.45(t，1H)、7.19(d，1H)、6.6(br，2H)、2.98(s，3H)。 LRMS[M+H]＝210.2。
[0792] 实施例8
[0793] 5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-甲酸乙酯
[0794]
[0795] 步骤1：3-溴-4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯
[0796] 在0℃在N2氛围下向四氢呋喃(0.2M)中的4-氨基-3-溴苯甲酸酯(1.0当量)溶液滴加1M NaHMDS(2.5当量)。 反应在0℃搅拌15分钟并且加入四氢呋喃中的二碳酸二叔丁酯的溶液。 反应加热到室温过夜。 蒸发溶剂并且所得残余物用0.1N HCl水溶液猝灭。 水混悬液用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙酸乙酯进行纯化从而得到浅黄色油状的产物。
[0797] 步骤2：4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸乙酯
[0798] 在N2氛围下，3-溴-4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯(来自步骤1)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和醋酸钠(4.5当量)在二 烷(0.2M)中进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 所得混悬液冷却至室温、用乙醚稀释、用硅藻土过滤并且真空浓缩滤出液。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用己烷中的0-10％乙醚进行纯化从而得到4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸乙酯。
[0799] 步骤3：5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-甲酸乙酯
[0800] 在甲苯/乙醇(10∶1，0.23M)中的4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸乙酯(来自步骤2)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和无水碳酸钾(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。
合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用甲苯中的0-40％乙酸乙酯进行纯化从而得到半
纯的固体，然后使其在热的己烷中的10％乙酸乙酯中涡旋、过滤和干燥从而得到纯的固
1
体。 HNMR(丙酮d-6)：δ9.11(d，1H)、9.05(s，1H)、8.95(d，1H)、8.14(d，1H)、
7.89-7.92(dd，1H)、7.63(d，1H)、4.38(q，2H)、1.40(t，3H)。 LRMS[M+H]＝268.2.[0801] 实施例9
[0802] 5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-甲酸
[0803]
[0804] 5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-甲酸乙酯(实施例8)(1.0当量)与乙醇(0.12M)中的1N NaOH(2.0当量)进行混合。反应加热到80℃并且搅拌36小时。真空除去溶剂。残余物悬浮于水中并且用5％柠檬酸水溶液调节pH至中性。 混悬液离心(2500rpm，5min)并除去上层清液。 所得固体通过涡流重新悬浮于水中、离心(2500rpm，5min)并除去上层清液。 用热的甲醇、热的乙酸乙酯和乙醚重复重悬浮、离心和除去上层清液的步骤从1
而得到纯的固体。 H NMR(DMSO)：δ12.86(s，1H)、9.15(d，1H)、9.00(s，1H)、
8.97(d，1H)、8.07(d，1H)、7.88-7.91(dd，1H)、7.56-7.59(m，3H)。 LRMS[M+H] ＝
240.1
[0805] 实施例10
[0806] 8-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0807]
[0808] 步骤1：2-溴-5-甲氧基苯胺
[0809] 1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯(1.0当量)、铁粉(3.0当量)和浓HCl(1.04当量)的溶液在乙醇(0.64M)中混合在一起并且加热回流。 反应搅拌24小时并且蒸发溶剂。所得残余物用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释。 水层用乙酸乙酯萃取3次和合并的有机层用水、盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用己烷中的0-15％乙酸乙酯进行纯化从而得到油
样的产物。
[0810] 步骤2：2-溴-5-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0811] 在0℃在N2氛围下向四氢呋喃(0.2M)中的2-溴-5-甲氧基苯胺(1.0当量)(来自步骤1)溶液滴加1M NaHMDS(2.5当量)。 反应在0℃搅拌15分钟并且加入四氢呋喃中的二碳酸二叔丁酯的溶液。 反应加热到室温过夜。 蒸发溶剂并且所得残余物用0.1N HCl水溶液猝灭。 水混悬液用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙酸乙酯进行纯化从而得到浅黄色油状的产物。
[0812] 步骤3：5-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0813] 在N2氛围下，2-溴-5-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤2)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和醋酸钠(4.5当量)在二 烷(0.2M)中进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 所得混悬液冷却至室温、用乙醚稀释、用硅藻土过滤并且真空浓缩滤出液。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用己烷中的0-15％乙醚进行纯化从而得到5-甲
氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[0814] 步骤4：8-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0815] 在甲苯/乙醇(10∶1，0.23M)中的5-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤3)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和无水碳酸钾(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的
2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。
合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用二氯甲烷中的0-5％甲醇进行纯化从而得到半
1
纯的固体，然后将其在乙酸乙酯中重结晶、过滤和干燥从而得到纯的固体。 H NMR(丙酮 d-6)：δ8.91(d，1H)、8.82(d，1H)、8.33(d，1H)、7.76-7.79(dd，1H)、7.07(s，
1H)、6.96(d，1H)、6.6(br，2H)、3.90(s，3H)。 LRMS[M+H]＝226.1
[0816] 实施例11
[0817] 7-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0818]
[0819] 步骤1：2-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0820] 在0℃在N2氛围下向四氢呋喃(0.2M)中的2-氟苯胺(1.0当量)溶液滴加1M NaHMDS(2.5当量)。 反应在0℃搅拌15分钟并且加入四氢呋喃中的二碳酸二叔丁酯的溶液。 反应加热到室温过夜。 蒸发溶剂并且所得残余物用0.1N HCl水溶液猝灭。 水混悬液用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙
酸乙酯进行纯化从而得到浅黄色油状的产物。
[0821] 步骤2：2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基硼酸
[0822] 在-78℃在N2氛围下向四氢呋喃(0.25M)中的2-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤1)(1.0当量)溶液滴加1.7M叔丁基锂(2.4当量)。反应缓慢加热2小时至-40℃并且加入纯的硼酸三甲酯(3.8当量)。 反应加热30分钟至室温。 将1N NaOH水溶液缓慢加入到反应中并且搅拌15分钟。 将混合物倒入乙酸乙酯中并用3N HCl酸化从而溶解固体。水层用乙酸乙酯萃取2次和合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 所得固体在1∶1乙醚/己烷中搅拌、过滤和干燥。 固体不需进一步纯化就进入下一步骤。
[0823] 步骤3：7-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0824] 在甲苯(0.44M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基硼酸(来自步骤2)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。经后处理后，将粗产物悬浮于热的甲苯中，离心(2500rpm，5min)并除去上层清液。 用
1
热的乙酸乙酯、乙醚和己烷重复混悬、离心和除去上层清液步骤从而得到纯的固体。 H NMR(丙 酮d-6)：δ9.04(d，1H)、8.96(d，1H)、8.27(d，1H)、7.86-7.90(dd，1H)、
7.28-7.34(m，2H)、6.9(br，2H)。 LRMS[M+H]＝214.1
[0825] 实施例12
[0826] 8-(甲基磺酰基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0827]
[0828] 步骤1：2-溴-5-(甲基磺酰基)苯胺
[0829] 1-溴-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯(1.0当量)、铁粉(3.0当量)和浓HCl(1.04当量)的溶液在乙醇(0.64M)中混合在一起并且加热回流。反应搅拌24小时并且蒸发溶剂。所得残余物用乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液稀释。 水层用乙酸乙酯萃取3次和合并的有机层用水、盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 原料通过在1∶1己烷/乙醚中研磨进行纯化从而得到浅黄色固体。
[0830] 步骤2：2-溴-5-(甲基磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0831] 在0℃在N2氛围下向四氢呋喃(0.2M)中的2-溴-5-(甲基磺酰基)苯胺(来自步骤1)(1.0当量)溶液滴加1M NaHMDS(2.5当量)。 反应在0℃搅拌15分钟并且加入四氢呋喃中的二碳酸二叔丁酯的溶液。反应加热到室温过夜。 蒸发溶剂并且所得残余物用0.1N HCl水溶液猝灭。 水混悬液用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙酸乙酯进行纯化从而得到2-溴-5-(甲基磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[0832] 步骤3：5-(甲基磺酰基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0833] 在N2氛围下，2-溴-5-(甲基磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤2)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和醋酸钠(4.5当量)在二 烷(0.2M)中进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 所得混悬液冷却至室温、用乙醚稀释、用硅藻土过滤并且真空浓缩滤出液。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-50％乙酸乙酯进行纯化从而得到固体，然后将其在10％乙醚/己烷中研磨从而得到白色固体的5-(甲基磺酰基)-2-(4，
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[0834] 步骤4：8-(甲基磺酰基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0835] 在甲苯(0.24M)中的5-(甲基磺酰基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤3)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(4.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用二氯甲烷中的0-5％甲醇进行纯化从而得到固体，然后将其在1∶1己烷/乙酸乙酯中研磨从而得到8-(甲基磺酰基)苯并[f][1，7]萘
1
啶-5-胺。 HNMR(丙酮d-6)：δ9.16(d，1H)、9.03(d，1H)、8.71(d，1H)、8.11(s，
1H)、7.93-7.96(dd，1H)、7.81(d，1H)、7.0(br，2H)、3.19(s，3H)。 LRMS[M+H] ＝
274.1
[0836] 实施例13
[0837] 8-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0838]
[0839] 步骤1：2-溴-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0840] 在0℃在N2氛围下向四氢呋喃(0.2M)中的2-溴-5-(三氟甲基)苯胺(1.0当量)溶液滴加1M NaHMDS(2.5当量)。 反应在0℃搅拌15分钟并且加入四氢呋喃中的二碳酸二叔丁酯的溶液。 反应加热到室温过夜。 蒸发溶剂并且所得残余物用0.1N HCl水溶液猝灭。水混悬液用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙酸乙酯进行纯化从而得到浅黄色油状的产物。
[0841] 步骤2：2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0842] 在N2氛围下，2-溴-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤1)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和醋酸钠(4.5当量)在二 烷(0.2M)中进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 所得混悬液冷却至室温、用乙醚稀释、用硅藻土过滤并且真空浓缩滤出液。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-10％乙醚进行纯化从而得到不纯的产物，其不需进一步纯化就进入下一步骤。
[0843] 步骤3：8-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0844] 在甲苯(0.24M)中的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤2)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(4.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用甲苯中的0-40％乙酸乙酯进行纯化从
而得到固体，然后将其在己烷中的10％乙酸乙酯中研磨从而得到8-(三氟甲基)苯并[f]
1
[1，7]萘啶-5-胺。 HNMR(丙酮d-6)：δ9.13(d，1H)、9.00(d，1H)、8.67(d，1H)、
7.91-7.94(dd，1H)、7.86(s，1H)、7.58(d，1H)、6.9(br，2H)。 LRMS[M+H]＝264.1[0845] 实施例14
[0846] 8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0847]
[0848] 步骤1：2-溴-5-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0849] 在0℃在N2氛围下向四氢呋喃(0.2M)中的2-溴-5-氟苯胺(1.0当量)溶液滴加1M NaHMDS(2.5当量)。 反应在0℃搅拌15分钟并且加入四氢呋喃中的二碳酸二叔丁酯的溶液。 反应加热到室温过夜。 蒸发溶剂并且所得残余物用0.1N HCl水溶液猝灭。 水混悬液用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙酸乙酯进行纯化从而得到浅黄色油状的产物。
[0850] 步骤2：5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[0851] 在N2氛围下，2-溴-5-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤1)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和醋酸钠(4.5当量)在二 烷(0.2M)中进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 所得混悬液冷却至室温、用乙醚稀释、用硅藻土过滤和真空浓缩滤出液。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙醚进行纯化从而得到黄色固
体的产物。
[0852] 步骤3：8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0853] 在甲苯(0.24M)中的5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自步骤2)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(4.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用甲苯中的0-40％乙酸乙酯进行纯化从而得到固体，然后将其在己烷中
1
的10％乙酸乙酯中研磨从而得到8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮d-6)：
δ9.00(d，1H)、8.90(d，1H)、8.46-8.50(dd，1H)、7.83-7.87(dd，1H)、7.26(d，
1H)、7.15(t，1H)、6.9(br，2H)。 LRMS[M+H]＝214.1
[0854] 实施例15
[0855] 5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3(4H)-酮
[0856]
[0857] 步骤1：3-溴-2-氰基吡啶1-氧化物
[0858] 向氯仿(0.3M)中的3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)溶液加入77％间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(1.8当量)并在60℃加热2天。 在冷却至室温之后，加入Ca(OH)2(2.5当量)并且所得沉淀物搅拌30分钟。沉淀物进行过滤并用二氯甲烷中的5％甲醇洗涤。 滤出液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。 水层用二氯甲烷中的3％甲醇萃取若干次。 合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。 粗产物在热的己烷/乙酸乙酯(1∶1)中搅拌、过滤和干燥从而得到白色固体的想要的产物。
[0859] 步骤2：3-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲腈
[0860] 在醋酸酐(0.5M)中的3-溴-2-氰基吡啶1-氧化物(来自步骤1)溶液在150℃加热24小时。反应冷却至室温并且真空除去溶剂。残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-90％乙酸乙酯进行纯化从而得到O-乙酸酯，将其在室温在2N NaOH/甲醇(1∶1，0.2M)中进行水解2小时。 所得的混合物用水稀释并且用5％柠檬酸酸化。 浅黄色沉淀物过滤并用9∶1己烷/乙酸乙酯和乙醚洗涤从而得到3-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲腈。
[0861] 步骤3：3-溴-6-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-甲腈
[0862] 在DMF(0.2M)中的3-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲腈(来自步骤2)(1.0当量)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBSCl)(1.8当量)和咪唑(2.5当量)的溶液加热至60℃并且搅拌过夜。反应混合物用水稀释并用乙醚萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。 残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-20％乙酸乙酯进行纯化从而得到3-溴-6-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-甲腈。
[0863] 步骤4：3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0864] 在甲苯/乙醇(10∶1，0.2M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-6-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-甲腈(来自步骤3)(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-50％乙酸乙酯进行纯化从而得到固体。
[0865] 步骤5：5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3(4H)-酮
[0866] 向四氢呋喃(0.05M)中的3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自步骤4)(1.0当量)溶液加入四正丁基氟化铵(TBAF)(1.0当量)和乙酸(1.0当量)。反应搅拌15分钟，然后真空浓缩。粗残余物悬浮于水中并通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和到pH7。 固体过滤、用丙酮洗涤和干燥从而得到5-氨基苯并[f][1，7]萘1
啶-3(4H)-酮。 H NMR(DMSO d-6)：δ8.59(d，1H)、8.20(d，1H)、7.49(d，1H)、
7.37-7.41(dd，1H)、7.23-7.27(dd，1H)、6.88(br，2H)、6.79(d，1H)。LRMS[M+H]＝
212.1
[0867] 实施例16
[0868] 3-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0869]
[0870] 步骤1：3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲腈
[0871] 在甲苯(0.2M)中的3-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲腈(来自实施例15/步骤2)(1.0当量)、碳酸银(1.3当量)和碘甲烷(1.2当量)溶液在黑暗中在常温搅拌过夜。 真空浓缩溶剂和所得的残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲腈。
[0872] 步骤2：3-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0873] 在甲苯(0.44M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲腈(来自步骤1)(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-50％乙酸
1
乙酯进行纯化从而得到黄色固体的3-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮d-6)：8.91(d，1H)、8.34(d，1H)、7.63(d，1H)、7.51-7.53(dd，1H)、7.27-7.33(m，
2H)、6.65(br，2H)、4.11(s，3H)。 LRMS[M+H]＝226.1
[0874] 实施例17
[0875] 3-丁氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0876]
[0877] 步骤1：3-溴-6-丁氧基吡啶-2-甲腈
[0878] 在丙酮(0.3M)中的3-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲腈(来自实施例15/步骤2)(1.0当量)、碳酸钾(1.3当量)和1-碘丁烷(1.2当量)的溶液在70℃搅拌过夜。真空浓缩溶剂和所得的残余物吸收到水和乙酸乙酯中。 水层用乙酸乙酯萃取3次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过系统(ISCO)、用己烷中的0-30％乙酸乙酯进行纯化从而得到无色固体。
[0879] 步骤2：3-丁氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0880] 在甲苯(0.44M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-6-丁氧基吡啶-2-甲腈(来自步骤1)(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。反应加热到100℃并且搅拌过夜。在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用甲醇中的0-5％乙酸乙酯
1
进行纯化从而得到白色固体的3-丁氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮d-6)：
δ8.91(d，1H)、8.34(d，1H)、7.61(d，1H)、7.48-7.52(dd，1H)、7.27-7.33(m，2H)、
6.51(br，2H)、6.55(t，2H)、1.81-1.88(m，2H)、1.50-1.59(m，2H)、1.00(t，3H)。
LRMS[M+H]＝268.1
[0881] 实施例18
[0882] 3-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0883]
[0884] 步骤1：6-(苄氧基)-3-溴吡啶-2-甲腈
[0885] 在甲苯(0.16M)中的3-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲腈(来自实施例15/步骤2)(1.0当量)、碳酸银(1.3当量)和苄基溴化物(1.2当量)的溶液在黑暗中在50℃搅拌过夜。 真空浓缩溶剂和所得的残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-20％乙酸乙酯进行纯化从而得到6-(苄氧基)-3-溴吡啶-2-甲腈。
[0886] 步骤2：3-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0887] 在甲苯(0.44M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和6-(苄氧基)-3-溴吡啶-2-甲腈(来自步骤1)(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的1
0-50％乙酸乙酯进行纯化从而得到黄色固体的3-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR( 丙 酮 d-6)：δ8.95(d，1H)、8.35(d，1H)、7.58-7.63(m，2H)、7.49-7.53(dd，
1H)、7.30-7.44(m，5H)、6.61(br，2H)、5.64(s，2H)。 LRMS[M+H]＝302.1[0888] 实施例19
[0889] 3-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0890]
[0891] 步骤1：5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物
[0892] 向氯仿(0.38M)中的5-溴-2-甲基吡啶(1.0当量)溶液加入77％间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(4.0当量)并且在60℃加热20小时。在冷却至室温之后，加入Ca(OH)2(5.3当量)并且所得的沉淀物搅拌30分钟。 沉淀物过滤并且用3∶1CHCl3/甲醇洗涤。 真空浓缩滤出液从而得到固体，其在己烷中的30％乙酸乙酯中搅拌并且过滤从而得到想要的N-氧化物。 真空浓缩滤出液并且残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-100％乙酸乙酯进行纯化从而得到更多需要的N-氧化物。 这两批进行合并并且进入下一步骤。
[0893] 步骤2：3-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈
[0894] 向乙腈(0.2M)中的5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物(来自步骤1)(1.0当量)溶液加入三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)(4.0当量)和三乙胺(3.0当量)。 反应在100℃加热过夜。 在冷却至室温之后，真空浓缩溶剂并且残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-50％乙酸乙酯进行纯化从而得到3-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈。
[0895] 步骤3：3-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0896] 在甲苯(0.44M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈(来自步骤2)(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-70％乙酸乙酯
1
进行纯化从而得到黄色固体的3-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(甲醇d-4)：
δ8.85(d，1H)、8.38(d，1H)、7.72(d，1H)、7.53-7.61(m，2H)、7.34-7.38(dd，1H)、
2.76(s，3H)。 LRMS[M+H]＝210.1
[0897] 实施例20
[0898] 3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0899]
[0900] 步骤1：5-溴-2-氯吡啶1-氧化物
[0901] 向氯仿(0.38M)中的5-溴-2-氯吡啶(1.0当量)溶液加入77％间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(4.0当量)并且在60℃加热20小时。 在冷却至室温之后，加入Ca(OH)2(5.3当量)并且所得的沉淀物搅拌30分钟。 沉淀物过滤并且用3∶1CHCl3/甲醇洗涤。 真空浓缩滤出液从而得到固体，其在己烷中的30％乙酸乙酯中搅拌并过滤从而得到想要的N-氧化物。真空浓缩滤出液并且残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-100％乙酸乙酯进行纯化从而得到更多想要的N-氧化物。 这两批进行合并并且进入下一步骤。
[0902] 步骤2：3-溴-6-氯吡啶-2-甲腈
[0903] 向乙腈(0.2M)中的5-溴-2-氯吡啶1-氧化物(来自步骤1)(1.0当量)溶液加入三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)(4.0当量)和三乙胺(3.0当量)。 反应在100℃加热过夜。 在冷却至室温之后，真空浓缩溶剂并且残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-40％乙酸乙酯进行纯化从而得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲腈。
[0904] 步骤3：3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0905] 在甲苯(0.44M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-6-氯吡啶-2-甲腈(来自步骤2)(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-50％乙酸乙酯
进行纯化从而得到固体，然后将其在己烷中的10％乙酸乙酯中研磨从而得到3-氯苯并[f]
1
[1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮d-6)：δ9.10(d，1H)、8.45(d，1H)、7.89(d，1H)、
7.58-7.65(m，2H)、7.35-7.39(dd，1H)、6.67(br，2H)。 LRMS[M+H]＝230.1[0906] 实施例21
[0907] N3，N3-二甲基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-二胺
[0908]
[0909] 将3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例20)(1.0当量)的溶液溶解于40％二甲基胺水溶液(0.26M)中和并且在微波反应器中在100℃加热30分钟。 真空浓缩反应混合物并且残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-90％乙酸乙酯进行纯化从而得到N3，N3-二甲基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-二胺。 1H NMR(甲醇d-4)：
δ8.63(d，1H)、8.20(d，1H)、7.55(d，1H)、7.41-7.45(dd，1H)、7.29-7.33(dd，
1H)、7.27(d，1H)、3.26(s，6H)。 LRMS[M+H]＝239.1
[0910] 实施例22
[0911] N3-丁基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-二胺
[0912]
[0913] 将3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例20)(1.0当量)溶液溶解于正丁基胺(0.1M)中并且在110℃加热过夜。 真空浓缩反应混合物并且残余物通过系统(ISCO)、用己烷中的0-90％乙酸乙酯进行纯化从而得到N3-丁基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-二胺。1H NMR(甲醇d-4)：δ8.42(d，1H)、8.13(d，
1H)、7.53(d，1H)、7.38-7.42(dd，1H)、7.25-7.29(dd，1H)、6.96(d，1H)、3.48(t，
2H)、1.63-1.71(m，2H)、1.43-1.52(m，2H)、0.99(t，3H)。 LRMS[M+H]＝267.2[0914] 实施例23
[0915] 3-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0916]
[0917] 在甲苯/乙醇(4∶1，0.1M)中的3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例20)(1.0当量)、4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.2当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)的溶液加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应内容物用乙酸乙酯和水稀释。使2相分离并且水层用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-50％乙酸乙酯进行纯化从而得到固体，然后将其在己烷中的10％乙酸乙酯中研磨从而得到3-乙烯基苯并[f]
1
[1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮d-6)：δ8.99(d，1H)、8.42(d，1H)、8.01(d，1H)、
7.53-7.62(m，2H)、7.30-7.35(dd，1H)、7.03-7.10(dd，1H)、6.77(br，2H)、6.56(d，
1H)、5.66(d，1H)。 LRMS[M+H]＝222.1
[0918] 实施例24
[0919] 3-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0920]
[0921] 向乙酸乙酯/乙醇(1∶1，0.07M)中的3-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例23)溶液加入10重量％的钯/碳(0.2当量)。 经气球引入氢气并且反应搅拌过夜。混合物用硅藻土垫过滤、用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤出液从而得到白色固体的3-乙基
1
苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。H NMR(丙酮d-6)：δ8.93(d，1H)、8.41(d，1H)、7.76(d，
1H)、7.61(d，1H)、7.51-7.55(dd，1H)、7.30-7.34(dd，1H)、6.55(br，2H)、6.03(q，
2H)、1.41(t，3H)。 LRMS[M+H]＝224.1
[0922] 实施例25
[0923] 3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0924]
[0925] 在N-甲基吡咯烷酮(NMP)(0.4M)中的3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例20)(1.0当量)、氟化钾(3.0当量)和18-冠-6(0.2当量)的溶液在微波反应器中在210℃加热80分钟。在冷却至室温之后，粗反应混合物通过HPLC、用水中的10-50％乙
1
腈进行纯化从而得到3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 HNMR(丙酮d-6)：δ11.40(br，
2H)、9.38-9.42(dd，1H)、8.60(d，1H)、7.89-7.92(dd，1H)、7.81-7.83(m，2H)、
7.59-7.66(m，1H)。 LRMS[M+H]＝214.1
[0926] 实施例26
[0927] 2-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0928]
[0929] 步骤1：3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛肟
[0930] 在乙醇中的3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(1.0当量)、盐酸羟基胺(5.0当量)和吡啶(4.0当量)的溶液加热至95℃并且搅拌1小时。 反应冷却至室温并且用乙酸乙酯和水稀释。有机层用盐水、水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩从而得到固体，其不需进一步纯化就进入下一步骤。
[0931] 步骤2：3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
[0932] 在四氢呋喃(0.5M)中的3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛肟(1.0当量)和Burgess试剂(1.5当量)的溶液加热至65℃并且搅拌1小时。反应冷却至室温并且用乙酸乙酯和水稀释。有机层用水、盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩从而得到固体，其不需进一步纯化就进入下一步骤。
[0933] 步骤3：2-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0934] 在甲苯(0.44M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(来自步骤2)(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。反应加热到100℃并且搅拌过夜。在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-50％乙酸1
乙酯进行纯化从而得到2-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮d-6)：
δ9.44(s，1H)、9.20(s，1H)、8.65-8.63(d，1H)、7.70-7.61(m，2H)、7.44-7.36(m，
1H)、6.84(br，2H)。 LRMS[M+H]＝264.2
[0935] 实施例27
[0936] 2-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0937]
[0938] 步骤1：3-氯-5-甲氧基吡啶-2-甲腈
[0939] 向二甲基甲酰胺(DMF)(0.5M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1.0当量)溶液加入甲醇钠(1.5当量)并且加热至75℃。在搅拌14小时之后，反应用乙酸乙酯和水稀释。有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤3次、用水洗涤3次、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的15％乙酸乙酯进行纯
化从而得到2种甲氧基位置异构体的混合物，其中之一是想要的产物。 混合物不需进一步纯化就进入下一步骤。
[0940] 步骤2：2-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0941] 在甲苯(0.44M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-氯-5-甲氧基吡啶-2-甲腈(来自步骤1)(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。 两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。
粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的50-100％
乙酸乙酯进行纯化从而得到2-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[0942] 实施例28
[0943] 2-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0944]
[0945] 步骤1：3-(苄氧基)-5-溴吡啶
[0946] 在甲苯(0.1M)中的5-溴吡啶-3-醇(1.0当量)、苄基溴化物(1.2当量)和碳酸银(1.3当量)的溶液加热至50℃并搅拌18小时。 在冷却至室温之后，反应混合物过滤、用乙酸乙酯洗脱。真空浓缩滤出液而形成残余物，残余物通过系统(ISCO)、用己烷中的20％乙酸乙酯进行纯化从而得到3-(苄氧基)-5-溴吡啶。
[0947] 步骤2：3-(苄氧基)-5-溴吡啶1-氧化物
[0948] 在二氯甲烷(0.1M)中的3-(苄氧基)-5-溴吡啶(来自步骤1)(1.0当量)和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(4.0当量)的溶液在室温搅拌18小时。 反应用饱和的NaHCO3水溶液猝灭并且用二氯甲烷萃取3次。 合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。 粗残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-100％乙酸乙酯进行纯化从而得到3-(苄氧基)-5-溴吡啶1-氧化物。
[0949] 步骤3：5-(苄氧基)-3-溴吡啶-2-甲腈
[0950] 向乙腈(0.2M)中的53-(苄氧基)-5-溴吡啶1-氧化物(来自步骤2)(1.0当量)溶液加入三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)(4.0当量)和三乙胺(3.0当量)。反应在100℃加热过夜。 在冷却至室温之后，真空浓缩溶剂并且残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-40％乙酸乙酯进行纯化从而得到2种苄氧基位置异构体的混合物，其中之一是想要的产物。 混合物不需进一步纯化就进入下一步骤。
[0951] 步骤4：2-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0952] 在甲苯(0.44M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和5-(苄氧基)-3-溴吡啶-2-甲腈(来自步骤3)(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。反应加热到100℃并且搅拌过夜。在冷却到室温后，用在二氯甲烷中的2％甲醇和水稀释反应内容物。两相分离并且水层用在二氯甲烷中的2％甲醇萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的50-100％乙1
酸乙酯进行纯化从而得到2-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮d-6)：
δ8.36(s，1H)、7.86(s，1H)、7.59-7.56(d，2H)、7.46-7.42(dd，2H)、7.40-7.37(d，
1H)、7.20-7.15(dd，1H)、7.12-7.09(d，1H)、6.88-6.86(d，1H)、6.77-6.73(dd，1H)、
5.51(s，2H)、4.74(br，2H)。 LRMS[M+H]＝302.3。
[0953] 实施例29
[0954] 2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0955]
[0956] 步骤1：3-氯-5-乙烯基吡啶-2-甲腈
[0957] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.04M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1.0当量)、4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.4当量)的溶液在95℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应内容物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离并且水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白
色固体。
[0958] 步骤2：2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0959] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-氯-5-乙烯基吡啶-2-甲腈(来自步骤1)(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应内容物用甲醇稀释。滤出不溶固体并且真空浓缩滤出液从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化1
从而得到黄色固体的2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(甲醇-d4-CDCl3)：
δ8.87(d，1H)、8.69(d，1H)、8.28(d，1H)、7.49-7.58(m，2H)、7.32(dt，1H)、
6.90(dd，1H)、6.09(d，1H)、5.54(d，1H)。 LRMS[M+H]＝222.1。
[0960] 实施例30
[0961] 2-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0962]
[0963] 向乙酸乙酯/甲醇(1∶4，0.05M)中的2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例29)溶液加入10重量％的钯/碳(0.2当量)。 经气球引入氢气和反应搅拌3小时。混合物用硅藻土垫过滤、二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤出液并且通过
系统(ISCO)、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到固体的2-乙基苯并[f][1，7]
1
萘啶-5-胺。 H NMR(甲醇-d4)：δ8.78-8.81(m，2H)、8.45(d，1H)、7.55-7.63(m，
2H)、7.35-7.40(m，1H)、2.97(q，2H)、1.43(t，2H)。 LRMS[M+H]＝224.1。
[0964] 实施例31
[0965] 2-苯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0966]
[0967] 步骤1：3-氯-5-苯基吡啶-2-甲腈
[0968] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.04M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1.0当量)、4，4，5，5-四甲基-2-苯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.4当量)的溶液在100℃搅拌2小时，然后在80℃搅拌
4小时。 在冷却到室温后，反应内容物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进
行纯化从而得到白色固体。
[0969] 步骤2：2-苯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0970] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-氯-5-苯基吡啶-2-甲腈(来自步骤1)(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mo1％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应内容物用甲醇稀释。滤出不溶固体和真空浓缩滤出液从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从1
而得到白色固体的2-苯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(dmso-d6)：δ9.13(d，
1H)、9.03(d，1H)、8.56(d，1H)、7.98(d，2H)、7.43-7.56(m，5H)、7.27(m，1H)、
7.13(bs，2H)。 LRMS[M+H]＝272.2。
[0971] 实施例32
[0972] (E)-2-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0973]
[0974] 步骤1：(E)-3-氯-5-苯乙烯基吡啶-2-甲腈
[0975] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.04M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1.0当量)、(E)-4，4，5，5-四甲基-2-苯乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.4当量)的溶液在100℃搅拌2小时，然后在80℃搅拌4小时。 在冷却到室温后，反应内容物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯
进行纯化从而得到白色固体。
[0976] 步骤2：(E)-2-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0977] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和(E)-3-氯-5-苯乙烯基吡啶-2-甲腈(来自步骤1)(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应内容物用甲醇稀释。 滤出不溶固体和真空浓缩滤出液从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到褐色固体的(E)-2-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘
1
啶 -5- 胺。 H NMR(dmso-d6)：9.22(d，1H)、9.06(d，1H)、8.51(d，1H)、7.78(d，
1H)、7.66(d，2H)、7.46-7.56(m，3H)、7.70(t，2H)、7.26-7.32(m，2H)、7.08(bs，
2H)。 LRMS[M+H]＝298.2.
[0978] 实施例33
[0979] 2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0980]
[0981] 向乙酸乙酯/甲醇(1∶4，0.05M)中的(E)-2-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例32)溶液加入10重量％的钯/碳(0.2当量)。 经气球引入氢气和反应搅拌3小时。 混合物用硅藻土垫过滤、用二氯甲烷洗涤。 真空浓缩滤出液并且粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到黄色固体的2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 1H NMR(CDCl3)：
δ8.54(d，1H)、8.32(d，1H)、8.10(dd，1H)、7.63(dd，1H)、7.51(m，1H)、
7.03-7.32(m，6H)、6.16(bs，2H)、3.11(t，2H)、2.97(t，2H)。LRMS[M+H]＝300.1。
[0982] 实施例34
[0983] (E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0984]
[0985] 步骤1：(E)-3-氯-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)吡啶-2-甲腈
[0986] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.04M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1.0当量)、(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.4当量)的溶液在100℃搅拌2小时，然后在80℃搅拌4小时。 在冷却到室温后，反应内容物用乙酸乙酯和水稀释。
使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷
中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的(E)-3-氯-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)吡啶-2-甲腈。
[0987] 步骤2：(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0988] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和(E)-3-氯-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)吡啶-2-甲腈(来自步骤1)(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。在冷却到室温后，反应内容物用甲醇稀释。 滤出不溶固体和真空浓缩滤出液从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中
的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到黄色固体的(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f]
1
[1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(dmso-d6)：δ9.24(d，1H)、9.18(d，1H)、8.54(d，1H)、
7.52-7.58(m，2H)、7.31(m，1H)、7.11(bs，2H)、6.86-7.00(m，2H)、4.18(d，2H)、
3.36(s，3H)。 LRMS[M+H]＝266.2。
[0989] 实施例35
[0990] 2-(3-甲氧基丙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0991]
[0992] 向乙酸乙酯/甲醇(1∶4，0.05M)中的(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例34)溶液加入10重量％的钯/碳(0.2当量)。 经气球引入氢气并且反应搅拌3小时。 混合物用硅藻土垫过滤、用二氯甲烷洗涤。 真空浓缩滤出液，粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙1
酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的2-(3-甲氧基丙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.64(d，1H)、8.46(d，1H)、8.19(d，1H)、7.66(d，1H)、7.53(m，
1H)、7.31(m，1H)、6.56(bs，2H)、3.37(t，2H)、3.31(s，3H)、2.91(t，2H)、
1.93-2.00(m，2H)。 LRMS[M+H]＝268.1。
[0993] 实施例36
[0994] 2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0995]
[0996] 步骤1：3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-甲腈
[0997] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.04M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1.0当量)、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.4当量)的溶液在100℃搅拌2小时，然后在80℃搅拌4小时。 在冷却到室温后，反应内容物用乙酸乙酯和水稀释。使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。
粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙
酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-甲腈。
[0998] 步骤2：2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[0999] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-甲腈(来自步骤1)(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。在冷却到室温后，反应内容物用甲醇稀释。 滤出不溶固体和真空浓缩滤出液从而得到粗残余物。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙
酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
1
H NMR(dmso-d6)：δ9.03(d，1H)、8.96(d，1H)、8.55(d，1H)、7.47-7.53(m，2H)、
7.25(m，1H)、7.07(bs，2H)5.80(s，1H)、5.36(s，1H)、2.27(s，3H)。LRMS[M+H]＝
236.2.
[1000] 实施例37
[1001] 2-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1002]
[1003] 向乙酸乙酯/甲醇(1∶4，0.05M)中的2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例36)溶液加入10重量％的钯/碳(0.2当量)。 经气球引入氢气并且反应搅拌3小时。 混合物用硅藻土垫过滤、用二氯甲烷洗涤。 真空浓缩滤出液并且粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯1
进行纯化从而得到黄色固体的2-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(CDCl3)：
δ8.69(d，1H)、8.49(d，1H)、8.25(dd，1H)、7.65(dd，1H)、7.53(m，1H)、7.31(m，
1H)、6.02(bs，2H)、3.15(septet，1H)、1.37(d，6H)。 LRMS[M+H]＝238.2。
[1004] 实施例38
[1005] 1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1006]
[1007] 步骤1：5-溴-2-氯-4-甲基吡啶1-氧化物
[1008] 在氯仿(0.1M)中的5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(1.0当量)和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(2.5当量)的溶液在50℃搅拌过夜。 在冷却至室温之后，将Ca(OH)2(2.5当量)加入到反应混合物中。 沉淀物过滤并且用二氯甲烷中的5％甲醇和乙酸乙酯洗涤。滤出液用饱和的Na2S2O3水溶液和饱和的NaHCO3水溶液洗涤。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩从而得到浅白色固体，其不需进一步纯化就进入下一步骤。
[1009] 步骤2：3-溴-6-氯-4-甲基吡啶-2-甲腈
[1010] 向乙腈(0.2M)中的5-溴-2-氯-4-甲基吡啶1-氧化物(来自步骤1)(1.0当量)溶液加入TMSCN(4.0当量)和三乙胺(3.0当量)。 反应在100℃加热过夜。 在冷却至室温之后，真空浓缩溶剂和残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-50％乙酸乙酯进行纯化从而得到3-溴-6-氯-4-甲基吡啶-2-甲腈。
[1011] 步骤3：3-氯-1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1012] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-6-氯-4-甲基吡啶-2-甲腈(来自步骤2)(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。在冷却到室温后，反应内容物用甲醇稀释。滤出不溶固体和真空浓缩滤出液从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行1
纯化从而得到白色固体的3-氯-1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(dmso-d6)：
δ8.44(d，1H)、7.83(s，1H)、7.50-7.58(m，2H)、7.02(bs，2H)、2.98(s，3H)。
LRMS[M+H]＝244.1。
[1013] 步骤4：1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1014] 向乙酸乙酯/甲醇(1∶2，0.03M)中的3-氯-1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自步骤3)溶液加入10重量％的钯/碳(0.2当量)。 反应容器在氢气Parr装置上在50psi的氢气下振荡过夜。 混合物用硅藻土垫过滤、用二氯甲烷洗涤。 真空浓缩滤出液并且通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而
1
得到白色固体的1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.63(d，1H)、
8.44(d，1H)、7.71(dd，1H)、7.54(m，1H)、7.45(d，1H)、7.30(m，1H)、6.20(bs，
2H)、3.01(s，3H)。 LRMS[M+H]＝210.1。
[1015] 实施例39
[1016] 苯并[c][1，8]萘啶-6-胺
[1017]
[1018] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(1.0当量)和2-溴苄腈(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。在冷却到室温后，反应内容物用甲醇稀释。 滤出不溶固体和真空浓缩滤出液从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的
1
0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的苯并[c][1，8]萘啶-6-胺。 H NMR(甲醇-d4)：δ8.88(dd，1H)、8.67-8.63(m，2H)、8.30(d，1H)、7.90(dt，1H)、7.74(dt，
1H)、7.36(dd，1H)。 LRMS[M+H]＝196.1
[1019] 实施例40
[1020] 吡啶并[3，2-f][1，7]萘啶-6-胺
[1021]
[1022] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。在冷却到室温后，反应内容物用甲醇稀释。 滤出不溶固体和真空浓缩滤出液从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的吡啶并[3，2-f][1，7]萘啶-6-胺。
1H NMR(dmso-d6)：δ9.14(dd，1H)、8.98(dd，1H)、8.90(dd，1H)、7.93(dd，1H)、
7.60(bs，2H)、7.30(dd，1H)。 LRMS[M+H]＝197。
[1023] 实施例41
[1024] 2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1025]
[1026] 步骤1：8-甲基-2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1027] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)(1.0当量)和3-氯-5-乙烯基吡啶-2-甲腈(来自实施例29/步骤1)(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应内容物用甲醇稀释。滤出不溶固体并且滤出液真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸
乙酯进行纯化从而得到黄色固体的8-甲基-2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1028] 步骤2：2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1029] 向乙酸乙酯/甲醇(1∶4，0.05M)中的8-甲基-2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)溶液加入10重量％的钯/碳(0.2当量)。 经气球引入氢气并且反应搅拌3小时。 混合物用硅藻土垫过滤并且用二氯甲烷洗涤。 滤出液真空浓缩并且通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化1
从而得到灰白色固体的2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(CDCl3)：
δ8.61(d，1H)、8.42(d，1H)、8.10(d，1H)、7.44(s，1H)、7.12(dd，1H)、6.00(bs，
2H)、2.84(q，2H)、2.45(s，3H)、1.33(t，3H)。 LRMS[M+H]＝238.1。
[1030] 实施例42
[1031] (5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇
[1032]
[1033] 步骤1：5-氯-6-氰基烟酸乙酯
[1034] 在DMF(0.3M)中的5，6-二氯烟酸乙酯(1当量)、氰化锌(0.75当量)和四(三苯基-膦)钯(0.10当量)的溶液脱气，然后在100℃加热3小时。 真空除去溶剂从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的5-氯-6-氰基烟酸乙酯。
[1035] 步骤2：5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酸乙酯
[1036] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)(1.0当量)和5-氯-6-氰基烟酸乙酯(来自之前的步骤)(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。在冷却到室温后，反应内容物用甲醇稀释。滤出不溶固体并且滤出液真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从
而得到5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酸乙酯。
[1037] 步骤3：2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1038] 向在冰-水浴中冷却的THF(0.2M)中的5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-甲酸乙酯(来自之前的步骤)的搅拌的溶液加入1N THF(10当量)中的超级氢化物(super hydride)溶液。 当反应完成，反应用1N HCl猝灭并且用EtOAc萃取。 合并的有机提取物真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇。 1H NMR(CDCl3)：δ8.68(d，1H)、8.52(d，1H)、
8.04(d，1H)、7.44(s，1H)、7.12(dd，1H)、6.00(bs，2H)、4.90(s，2H)、2.45(s，
3H)。 LRMS[M+H]＝240.1
[1039] 实施例43
[1040] 8-甲基-2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1041]
[1042] 步骤1：(E)-3-氯-5-(丙-1-烯基)吡啶-2-甲腈
[1043] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.04M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1.0当量)、(E)-4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.4当量)的溶液在95℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应内容物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。
合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进
行纯化从而得到白色固体的(E)-3-氯-5-(丙-1-烯基)吡啶-2-甲腈。
[1044] 步骤2：(E)-8-甲基-2-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1045] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)(1.0当量)和(E)-3-氯-5-(丙-1-烯基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应内容物用甲醇稀释。 滤出不溶固体并且滤出液真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的
0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到黄色固体的(E)-8-甲基-2-(丙-1-烯基)苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺。
[1046] 步骤3：8-甲基-2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1047] 向乙酸乙酯/甲醇(1∶4，0.05M)中的(E)-8-甲基-2-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)溶液加入10重量％的钯/碳(0.2当量)。 经气球引入氢气并且反应搅拌3小时。 混合物用硅藻土垫过滤、用二氯甲烷洗涤。 滤出液真空浓缩并且通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化1
从而得到灰白色固体的8-甲基-2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(CDCl3)：
δ8.59(d，1H)、8.41(d，1H)、8.10(d，1H)、7.43(s，1H)、7.13(dd，1H)、5.94(bs，
2H)、2.78(t，2H)、2.44(s，3H)、1.75(m，2H)、0.95(t，3H)。 LRMS[M+H]＝252.1[1048] 实施例44
[1049] 2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1050]
[1051] 步骤1：54(三乙基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚
[1052] 向闪烁瓶加入碘代-1H-吲哚(1.1当量)、三乙基(乙炔基)硅烷(1当量)、三乙胺(5当量)和无水DMF(0.2M)。 真空并且氮气冲洗3次。 加入CuI(0.1当量)和二(三苯基膦)二氯-钯(II)(0.1当量)。 瓶密封并且在60℃加热过夜。 当通过TLC监测反应完成时，将瓶的内容物载入用己烷预处理的硅胶柱。 用己烷和乙乙醚冲柱直到收集全部含有产物的洗脱剂。 用旋转式蒸发器在最少量加热下小心地蒸馏出己烷和乙醚从而得到无色油状的产物5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚，其直接进入下一步骤。
[1053] 步骤2：5-乙炔基-1H-吲哚
[1054] 以滴加的方式用氟化四丁铵的溶液(0.5当量)处理在0℃冷却的THF(0.2M)中的5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚(来自之前的步骤)。 反应混合物变黑并在加热至室温之前继续搅拌30分钟。 TLC表现出完全转化。 反应用水猝灭并且用乙醚萃取。 合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且用旋转式蒸发器在最少量加热下浓缩。 色谱法(硅胶，乙醚)得到无色油状的产物5-乙炔基-1H-吲哚。
[1055] 步骤3：5-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-3-氯吡啶-2-甲腈
[1056] 向盖有隔膜的圆底烧瓶加入5-乙炔基-1H-吲哚(来自之前的步骤)(1.1当量)、3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1当量)、三乙胺(5当量)和无水DMF(0.2M)。真空并且氮气冲洗3次。加入CuI(0.05当量)和二(三苯基膦)二氯-钯(II)(0.05当量)。用回流冷凝器代替隔膜并且在氮气氛围下将烧瓶在60℃加热过夜。当通过TLC监测反应完成时，将瓶的内容物载入用己烷预处理的大硅胶柱。快速色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc(1∶4％))得到产物5-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-3-氯吡啶-2-甲腈。
[1057] 步骤4：2-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1058] 向具有回流冷凝器的圆底烧瓶加入5-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-3-氯吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)(1当量)、2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)(1.25当量)、K3PO4(2当量)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(0.05当量)和2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(0.1当量)。 加入正丁醇和水(5∶2，0.2M)并且内容物脱气(真空，然后氮气冲洗)3次。 在氮气下反应混合物在油浴中在100℃剧烈搅拌过夜。 内容物冷却并且吸收到200mL水中、然后用二氯甲烷萃取。 合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。 快速色谱法(硅胶，CH2Cl2中的0-50％EtOAc)得到黄色固体的产物2-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1059] 步骤5：2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1060] 用搅拌棒向圆底烧瓶加入2-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)(1当量)。 加入乙醇和二氯甲烷(1∶2，0.2M)，然后加入钯/碳(活化的粉末，湿的，10％在碳上，0.1当量)。 内容物抽真空、然后用氢气冲洗处理3次。 在氢气球下反应混合物在室温剧烈搅拌过夜。 然后反应混合物用硅藻土垫过滤并且硅藻土垫随后用二氯甲烷和EtOAc洗涤直到滤出液没有UV吸收。 合并的有机洗涤液浓缩。 快速色谱法(硅胶，CH2Cl2中的0-50％EtOAc)得到黄色固体的产物2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘
1
啶 -5- 胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.54(d，1H)、8.34(d，1H)、8.28(s，1H)、7.99(d，
1H)、7.64-7.56(m，1H)、7.50-7.35(m，1H)、7，24(d，1H)、7.12(t，1H)、7.08(dd，
1H)、6.92(dd，1H)、6.41(s，1H)、6.01(bs，2H)、3.16-3.12(m，2H)、3.10-3.05(m，
2H)、2.43(s，3H)。 LRMS[M+H]＝353.2
[1061] 实施例45
[1062] 2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1063]
[1064] 步骤1：3-氯-5-((4-乙氧基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈
[1065] 向盖有隔膜的圆底烧瓶加入1-乙氧基-4-乙炔基苯(1.1当量)、3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1当量)、三乙胺(5当量)和无水DMF(0.2M)。 真空并且氮气冲洗3次。加入CuI(0.05当量)和二(三苯基膦)二氯-钯(II)(0.05当量)。 用回流冷凝器代替隔膜并且在氮气氛围下烧瓶在60℃加热过夜。当通过TLC监测反应完成时，将瓶的内容物载入用己烷预处理的大硅胶柱。 快速色谱法(硅胶、己烷∶EtOAc(1∶4％))得到产物
3-氯-5-((4-乙氧基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈。
[1066] 步骤2：2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1067] 向具有回流冷凝器的圆底烧瓶加入3-氯-5-((4-乙氧基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)(1当量)、5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)(1.25当量)、K3PO4(2当量)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(0.05当量)和2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(0.1当量)。 加入正丁醇和水(5∶2，0.2M)并且内容物脱气(真空、然后氮气冲洗)3次。在氮气下反应混合物在油浴中在100℃剧烈搅拌过夜。内容物冷却并且吸收到200mL水中，然后用二氯甲烷萃取。 合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。 快速色谱法(硅胶，CH2Cl2中的0-50％EtOAc)得到产物2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1068] 步骤3：2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1069] 用搅拌棒向圆底烧瓶加入2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)(1当量)。 加入乙醇和二氯甲烷(1∶2，0.2M)，然后加入钯/碳(活化的粉末，湿的，10％在碳上，0.1当量)。 内容物在真空下脱气、然后氢气冲洗(3次)。在氢气球下反应混合物在室温剧烈搅拌过夜。然后反应混合物用硅藻土垫过滤并且硅藻土垫随后用二氯甲烷和EtOAc洗涤直到滤出液没有UV吸收。 合并的有机洗涤液浓缩。 快速色谱法(硅胶，CH2Cl2中的0-50％EtOAc)得到黄色固体产物。 用甲苯进一步重结晶得到白色细微结晶的产物2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]1
萘啶-5-胺。 HNMR(CDCl3)：δ8.52(d，1H)、8.30(d，1H)、8.10(d，1H)、7.46(s，
1H)、7.12(dd，1H)、7.06(d，2H)、6.75(d，2H)、5.95(bs，2H)、3.93(q，2H)、
3.11-3.05(dd，2H)、2.95-2.90(dd，2H)、2.44(s，3H)、1.33(t，3H)。 LRMS[M+H] ＝
358.2
[1070] 实施例46
[1071] 8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1072]
[1073] 步骤1：3-氯-5-((4-苯氧基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈
[1074] 按照实施例45、步骤1所述的操作，由1-乙炔基-4-苯氧基苯(可购买得到)制备3-氯-5-((4-苯氧基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈。
[1075] 步骤2：8-甲基-2-((4-苯氧基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1076] 按照实施例45、步骤2所述的操作，由3-氯-5-((4-苯氧基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)制备8-甲基-2-((4-苯氧基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1077] 步骤3：8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1078] 按照实施例45、步骤3所述的操作，由8-甲基-2-((4-苯氧基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)制备8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并1
[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.54(d，1H)、8.30(d，1H)、8.01(d，1H)、
7.45(s，1H)、7.25-7.20(m，2H)、7.12(dd，1H)、7.07-6.84(m，8H)、6.00(bs，2H)、
3.13-3.08(dd，2H)、2.99-2.94(dd，2H)、2.44(s，3H)。 LRMS[M+H]＝406.2[1079] 实施例47
[1080] 2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1081]
[1082] 步骤1：((2，4-二甲基苯基)乙炔基)三乙基硅烷
[1083] 按照实施例44、步骤1所述的操作，由1-碘代-2，4-二甲基苯(可购买得到)制备((2，4-二甲基苯基)乙炔基)三乙基硅烷。
[1084] 步骤2：1-乙炔基-2，4-二甲基苯
[1085] 按照实施例44、步骤2所述的操作，由((2，4-二甲基苯基)乙炔基)三乙基硅烷(来自之前的步骤)制备1-乙炔基-2，4-二甲基苯。
[1086] 步骤3：3-氯-5-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈
[1087] 按照实施例44、步骤3所述的操作，由1-乙炔基-2，4-二甲基苯(来自之前的步骤)制备3-氯-5-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈。
[1088] 步骤4：2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1089] 按照实施例44、步骤4所述的操作，由3-氯-5-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)-吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)制备2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1090] 步骤5：2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1091] 按照实施例44、步骤5所述的操作，由2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)制备2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘1
啶 -5- 胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.60(d，1H)、8.33(d，1H)、8.14(d，1H)、7.67(d，
1H)、7.54(t，1H)、7.31(t，1H)、6.96-6.86(m，3H)、6.29(bs，2H)、3.04-3.10(dd，
2H)、2.97-2.91(dd，2H)、2.24(s，3H)、2.20(s，3H)。 LRMS[M+H]＝328.2.[1092] 实施例48
[1093] 2-(2，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1094]
[1095] 步骤1：2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1096] 按照实施例44、步骤4所述的操作，由3-氯-5-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈(来自实施例47/步骤3)和5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)制备2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1097] 步骤2：2-(2，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1098] 按照实施例44、步骤5所述的操作，由1-乙炔基-4-苯氧基苯(来自之1
前的步骤)制备2-(2，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.56(d，1H)、8.28(d，1H)、8.00(d，1H)、7.46(s，1H)、7.14(dd，
1H)、6.95-6.85(m，3H)、6.26(bs，2H)、3.08-3.02(dd，2H)、2.96-2.90(dd，2H)、
2.45(s，3H)、2.23(s，3H)、2.19(s，3H)。 LRMS[M+H]＝342.2
[1099] 实施例49
[1100] 2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1101]
[1102] 步骤1：3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈
[1103] 按照实施例44/步骤3所述的操作，由1-乙炔基-4-甲氧基-2-甲基苯(可购买得到)制备3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈。
[1104] 步骤2：2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1105] 按照实施例44、步骤4所述的操作，由3-氯-5-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)制备2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1106] 步骤3：2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1107] 按照实施例44、步骤5所述的操作，由2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)制备2-(4-甲氧基-2-甲基苯1
乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.53(d，1H)、8.29(d，
1H)、8.01(d，1H)、7.44(s，1H)、7.12(dd，1H)、6.93(d，1H)、6.67(d，1H)、
6.60(dd，1H)、5.93(bs，2H)、3.70(s，3H)、3.05-3.00(dd，2H)、2.93-2.88(dd，2H)、
2.44(s，3H)、2.19(s，3H)。 LRMS[M+H]＝358.2
[1108] 实施例50
[1109] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚[1110]
[1111] 向冰-水浴中的在二氯甲烷(0.2M)中的2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例49)的搅拌的溶液以滴加方式加入1NCH2Cl2中的BBr3的溶液(2当量)。 在30分钟内，反应用甲醇猝灭并且真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用二氯甲烷中的0-20％甲醇进行纯化从而得到白色固体的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)、8.75(d，1H)、8.60(d，1H)、
8.27(d，1H)、7.28(s，1H)、7.09(dd，1H)、6.99(bs，2H)、6.88(d，1H)、6.49(d，
1H)、6.42(dd，1H)、3.02-2.96(dd，2H)、2.86-2.81(dd，2H)、2.38(s，3H)、2.13(s，
3H)。 LRMS[M+H]＝344.2
[1112] 实施例51
[1113] 2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1114]
[1115] 步骤1：((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)三乙基硅烷
[1116] 按照实施例44、步骤1所述的操作，由5-碘代-2，3-二氢苯并呋喃(可购买得到)制备((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)三乙基硅烷。
[1117] 步骤2：5-乙炔基-2，3-二氢苯并呋喃
[1118] 按照实施例44/步骤2所述的操作，由((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)三乙基硅烷(来自之前的步骤)制备5-乙炔基-2，3-二氢苯并呋喃。
[1119] 步骤3：3-氯-5-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-2-甲腈[1120] 按照实施例44/步骤3所述的操作，由5-乙炔基-2，3-二氢苯并呋喃(来自之前的步骤)制备3-氯-5-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶-2-甲腈。
[1121] 步骤4：2-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1122] 按照实施例44/步骤4所述的操作，由3-氯-5-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)制备2-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1123] 步骤5：2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1124] 按照实施例44/步骤5所述的操作，由2-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)制备2-(2-(2，3-二氢苯并呋1
喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.62(d，1H)、
8.40(d，1H)、8.11(d，1H)、7.53(s，1H)、7.21(dd，1H)、6.99(s，1H)、6.95(dd，
1H)、6.74(d，1H)、6.05(bs，2H)、4.57(t，2H)、3.19-3.13(m，4H)、3.03-2.98(dd，
2H)、2.54(s，3H)。 LRMS[M+H]＝356.2
[1125] 实施例52
[1126] 2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙醇
[1127]
[1128] 步骤1：(Z)-3-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)吡啶-2-甲腈
[1129] 按照实施例43/步骤1所述的操作，由(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(可购买得到)制备(Z)-3-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)吡啶-2-甲腈。
[1130] 步骤2：(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1131] 按照实施例43/步骤2所述的操作，由(Z)-3-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)制备(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1132] 步骤3：2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙醇
[1133] 在2∶5浓HCl和二 烷(0.1M)的混合物中的(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)溶液在60℃加热过夜。当冷却至室温时，反应混合物用过量NaHCO3饱和溶液处理，然后用EtOAc萃取。 合并的有机提取物浓缩和吸收到THF(0.2M)中，并且其在0℃用1NTHF中的超级氢化物溶液(10当量)处理。使反应混合物加热至室温并且搅拌过夜。按照实施例42/步骤3所述的操作进行反应从而得到白色固体的2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙醇。1H NMR(CDCl3)：
δ8.61(d，1H)、8.47(d，1H)、8.01(d，1H)、7.41(s，1H)、7，10(d，1H)、6.40(s，
1H)、6.01(bs，2H)、4.01(t，2H)、3.06(t，2H)、2.43(s，3H)。 LRMS[M+H]＝254.1[1134] 实施例53
[1135] 3-甲基-9-苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺[1136]
[1137] 步骤1：5-溴-2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物
[1138] 按照实施例19/步骤1所述的操作，由5-溴-2-氯-3-甲基吡啶(可购买得到)制备5-溴-2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物。
[1139] 步骤2：3-溴-6-氯-5-甲基吡啶-2-甲腈
[1140] 按照实施例19/步骤2所述的操作，由(Z)-3-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)制备3-溴-6-氯-5-甲基吡啶-2-甲腈。
[1141] 步骤3：3-溴-6-氯-5-(2-羟基-2-苯基乙基)吡啶-2-甲腈
[1142] 在THF(0.2M)中的3-溴-6-氯-5-甲基吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)溶液冷却至-78℃。 滴加LDA(2N溶液，2当量)。 反应在-78℃保持搅拌1小时，然后加入苯甲醛(1当量)。 反应在其缓慢加热至室温之前在-78℃保持再搅拌30分钟。 反应用饱和NH4Cl猝灭并且用EtOAc萃取。 合并的有机洗涤液浓缩。 快速色谱法(硅胶，己烷中的20-50％EtOAc)得到黄色固体的产物3-溴-6-氯-5-(2-羟基-2-苯基乙基)吡啶-2-甲腈。
[1143] 步骤4：3-甲基-9-苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺[1144] 按照实施例44/步骤4所述的操作，由3-溴-6-氯-5-甲基吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)制备3-甲基-9-苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，1
7] 萘 啶 -6- 胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.45(s，1H)、7.98(d，1H)、7.45(s，1H)、
7.40-7.28(m，5H)、7.12(d，1H)、5.93(t，1H)、5.93(brs，2H)、3.86(dd，1H)、
3.40(dd，1H)、2.44(s，3H)。 LRMS[M+H]＝328.1
[1145] 实施例54
[1146] 8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺
[1147]
[1148] 步骤1：5，6-二氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[1149] 向在0℃搅拌的THF(0.2M)中的5，6-二氯吡啶-3-胺(可购买得到)溶液加入(BOC)2O(1.2当量)。 反应混合物在40℃加热直到通过TLC监测完全转化。 然后反应混合物浓缩。粗产物的快速色谱法(硅胶，己烷中的20-50％EtOAc)得到5，6-二氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
[1150] 步骤2：5-氯-6-氰基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯
[1151] 按照实施例42/步骤1所述的操作，由5，6-二氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(来自之前的步骤)制备5-氯-6-氰基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
[1152] 步骤3：8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺
[1153] 按照实施例5/步骤2所述的操作，由5-氯-6-氰基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(来自之前的步骤)制备8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺(次要产物)和5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(主要产物)。1
HNMR(DMSO-d6)：δ10.11(s，1H)、9.02(s，1H)、8.82(d，1H)、8.06(d，1H)、
7.34(s，1H)、7，15(dd，1H)、6.99(s，2H)、2.44(s，3H)。 LRMS[M+H]＝225.1[1154] 实施例55
[1155] 1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)丙-2-醇
[1156]
[1157] 步骤1：3-溴-5-甲基吡啶-2-甲腈
[1158] 按照实施例42/步骤1所述的操作，由2，3-二溴-5-甲基吡啶(可购买得到)制备3-溴-5-甲基吡啶-2-甲腈。
[1159] 步骤2：3-溴-5-(2-羟基丙基)吡啶-2-甲腈
[1160] 按照实施例53/步骤3所述的操作，由3-溴-5-甲基吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)和乙醛制备3-溴-5-(2-羟基丙基)吡啶-2-甲腈。
[1161] 步骤3：1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)丙-2-醇
[1162] 按照实施例53、步骤4所述的操作，由3-溴-5-(2-羟基丙基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)制备1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)丙-2-醇。1
H NMR( 甲 醇 -d4)：δ8.72(d，1H)、8.68(d，1H)、8.24(d，1H)、7.38(s，1H)、7，
18(dd，1H)、4.16-4.07(m，1H)、3.05-2.99(m，2H)、2.97-2.90(m，2H)、2.47(s，
3H)、1.28(d，3H)。 LRMS[M+H]＝268.1
[1163] 实施例56
[1164] 2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙腈
[1165]
[1166] 步骤1：2，3-二氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶
[1167] 在0℃向CH2Cl2(0.2M)中的(5，6-二氯吡啶-3-基)甲醇(可购买得到)的搅拌的溶液加入三乙胺(3当量)和氯(甲氧基)甲烷(2当量)。 在0℃搅拌3小时之后，反应混合物浓缩并且粗产物通过色谱法(硅胶，己烷中的20-50％EtOAc)纯化从而得到无色油的2，3-二氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶。
[1168] 步骤2：3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶-2-甲腈
[1169] 按照实施例42/步骤1所述的操作，由2，3-二氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶(来自之前的步骤)制备3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶-2-甲腈。
[1170] 步骤3：3-氯-5-(羟基甲基)吡啶-2-甲腈
[1171] 向甲醇(0.2M)中的2，3-二氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶(来自之前的步骤)的搅拌的溶液加入浓HCl(10当量)。 在室温搅拌过夜之后，反应混合物在真空下浓缩并且所得粗产物通过色谱法(硅胶，己烷中的20-50％EtOAc)纯化从而得到3-氯-5-(羟基甲基)吡啶-2-甲腈。
[1172] 步骤4：3-氯-5-(氯甲基)吡啶-2-甲腈
[1173] 在0℃向CH2Cl2(0.2M)中的3-氯-5-(羟基甲基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)的搅拌的溶液加入加入亚硫酰氯(10当量)。在室温搅拌过夜之后，反应混合物在真空下浓缩并且所得粗产物通过色谱法(硅胶，己烷中的20-50％EtOAc)从而得到无色油的3-氯-5-(氯甲基)吡啶-2-甲腈。
[1174] 步骤5：3-氯-5-(氰基甲基)吡啶-2-甲腈
[1175] 向DMSO(0.2M)中的3-氯-5-(氯甲基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)的溶液加入氰化钠(1.25当量)。在微波辐射下反应混合物在130℃加热。反应混合物吸收到水和EtOAc中并且用EtOAc萃取。 有机相用无水Na2SO4干燥并且浓缩。 粗产物的快速色谱法(硅胶，己烷中的20-50％EtOAc)得到3-氯-5-(氰基甲基)吡啶-2-甲腈。
[1176] 步骤6：2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙腈
[1177] 按照实施例44/步骤4所述的操作，由3-氯-5-(氰基甲基)吡啶-2-甲腈(来1
自之前的步骤)制备2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙腈。 H NMR(甲醇 -d4)：δ8.79(d，1H)、8.78(d，1H)、8.20(d，1H)、7.66(s，2H)、7.36(s，1H)、
7，18(dd，1H)、4.15(d，2H)、2.43(s，3H)。 LRMS[M+H]＝249.1
[1178] 实施例57
[1179] N-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙酰胺
[1180]
[1181] 步骤1：N-(5，6-二氯吡啶-3-基)乙酰胺
[1182] 在0℃向CH2Cl2(0.2M)中的5，6-二氯吡啶-3-胺(可购买得到)和三乙胺(3当量)的搅拌的溶液加入乙酰氯(2当量)。 在室温搅拌过夜之后，反应混合物在真空下浓缩并且所得的粗残余物通过色谱法(硅胶，己烷中的20-50％EtOAc)纯化从而得到N-(5，6-二氯吡啶-3-基)乙酰胺。
[1183] 步骤2：N-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙酰胺
[1184] 按照实施例42/步骤1所述的操作，由N-(5，6-二氯吡啶-3-基)乙酰胺(来自之前的步骤)制备N-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙酰胺。
[1185] 步骤3：N-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙酰胺
[1186] 按照实施例44/步骤4所述的操作，由N-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙酰胺(来自之前的步骤)制备N-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙酰胺。1
H NMR(DMSO-d6)：δ10.99(s，1H)、8.18(d，1H)、8.95(d，1H)、8.12(d，1H)、
7.44(s，1H)、7，35(dd，1H)、2.43(s，3H)、2.16(s，3H)。 LRMS[M+H]＝267.1[1187] 实施例58
[1188] 2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇[1189]
[1190] 步骤1：3-溴-5-(2-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基乙基)吡啶-2-甲腈[1191] 按照实施例53/步骤3所述的操作，由3-溴-5-甲基吡啶-2-甲腈(实施例55/步骤1)和2，4-二甲基苯甲醛制备3-溴-5-(2-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基乙基)吡啶-2-甲腈。
[1192] 步骤2：2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇
[1193] 按照实施例53/步骤4所述的操作，由3-溴-5-(2-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基乙基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)制备2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘1
啶-2-基)-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇。 H NMR(CDCl3)：δ8.67(d，1H)、8.45(d，
1H)、8.06(d，1H)、7.57(s，1H)、7.42(d，1H)、7.23(d，1H)、7.11(d，1H)、7.01(s，
1H)、5.31(dd，1H)、3.28-3.25(m，2H)、2.53(s，3H)、2.35(s，3H)、2.33(s，3H)。
LRMS[M+H]＝358.2
[1194] 实施例59
[1195] 2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1196]
[1197] 步骤1：2-甲氧基-4-甲基-5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶
[1198] 按照实施例44/步骤1所述的操作，由5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(可购买得到)制备2-甲氧基-4-甲基-5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶。
[1199] 步骤2：5-乙炔基-2-甲氧基-4-甲基吡啶
[1200] 按照实施例44/步骤2所述的操作，由2-甲氧基-4-甲基-5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(来自之前的步骤)制备5-乙炔基-2-甲氧基-4-甲基吡啶。
[1201] 步骤3：3-氯-5-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-甲腈[1202] 按照实施例44/步骤3所述的操作，由5-乙炔基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(来自之前的步骤)制备3-氯-5-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-甲腈。
[1203] 步骤4：2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1204] 按照实施例44/步骤4所述的操作，由3-氯-5-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)制备2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1205] 步骤5：2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1206] 按照实施例44/步骤5所述的操作，由2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)制备2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡1
啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.65(d，1H)、
8.43(d，1H)、8.13(d，1H)、7.87(s，1H)、7.57(s，1H)、7.24(dd，1H)、6.60(s，
1H)、6.39(bs，2H)、3.91(s，3H)，3.17-3.11(dd，2H)、3.03-2.98(dd，2H)、2.54(s，
3H)、2.28(s，3H)。 LRMS[M+H]＝359.2
[1207] 实施例60
[1208] 4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇[1209]
[1210] 步骤1：4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)丁-3-炔-1-醇
[1211] 按照实施例44/步骤1所述的操作，由((4-溴苯基)乙炔基)三甲基硅烷(可购买得到)和丁-3-炔-1-醇(可购买得到)制备4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)丁-3-炔-1-醇。
[1212] 步骤2：4-(4-乙炔基苯基)丁-3-炔-1-醇
[1213] 按照实施例44/步骤2所述的操作，由4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)丁-3-炔-1-醇制备4-(4-乙炔基苯基)丁-3-炔-1-醇。
[1214] 步骤3：5-((4-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-甲腈[1215] 按照实施例44/步骤3所述的操作，由4-(4-乙炔基苯基)丁-3-炔-1-醇(来自之前的步骤)制备5-((4-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-甲腈。
[1216] 步骤4：4-(4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)丁-2-炔-1-醇
[1217] 按照实施例44/步骤4所述的操作，由5-((4-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)制备4-(4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)丁-2-炔-1-醇。
[1218] 步骤5：4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇
[1219] 按照实施例44/步骤5所述的操作，由4-(4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)丁-2-炔-1-醇(来自之前的步骤)制备4-(4-(2-(5-氨1
基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇。 H NMR(CDCl3)：
δ8.58(d，1H)、8.36(d，1H)、8.07(d，1H)、7.53(s，1H)、7.20(dd，1H)、7.10(dd，
4H)、6.20(bs，2H)、3.68(t，2H)、3.20-3.15(dd，2H)、3.06-3.01(dd，2H)、2.64(t，
2H)、2.52(s，3H)、1.75-1.57(m，4H)。 LRMS[M+H]＝386.2
[1220] 实施例61
[1221] 3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯[1222]
[1223] 步骤1：3-(4-碘苯基)丙酸甲酯
[1224] 在0℃向甲苯和甲醇(9∶1，0.2M)中的3-(4-碘苯基)丙酸(可购买得到)的搅拌的溶液加入(重氮甲基)三甲基硅烷(1N乙醚中的溶液，2当量)。在室温搅拌过夜之后，反应混合物在真空下浓缩并且所得的粗残余物通过色谱法(硅胶，己烷中的20-50％EtOAc)纯化从而得到3-(4-碘苯基)丙酸甲酯。
[1225] 步骤2：3-(4-乙炔基苯基)丙酸甲酯
[1226] 按照实施例44/步骤1和2所述的操作，由3-(4-碘苯基)丙酸甲酯(来自之前的步骤)制备3-(4-乙炔基苯基)丙酸甲酯。
[1227] 步骤3：3-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯
[1228] 按照实施例44/步骤3所述的操作，由3-(4-乙炔基苯基)丙酸甲酯(来自之前的步骤)制备3-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯。
[1229] 步骤4：3-(4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯
[1230] 按照实施例44/步骤4所述的操作，由3-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯(来自之前的步骤)制备3-(4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯。
[1231] 步骤5：3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯
[1232] 按照实施例44/步骤5所述的操作，由3-(4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯(来自之前的步骤)制备3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基1
苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯。 H NMR(DMSO-d6)：δ8.83(d，
1H)、8.72(d，1H)、8.32(d，1H)、7.35(s，1H)、7.21-7.12(m，5H)、7.05(br s，2H)、
7.05(dd，2H)、3.57(s，3H)、3.19-3.13(dd，2H)、3.06-3.00(dd，2H)、2.81(t，2H)、
2.60(t，2H)、2.45(s，3H)。 LRMS[M+H]＝400.2
[1233] 实施例62
[1234] 3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇[1235]
[1236] 按照实施例42/步骤3所述的操作，由3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯(来自实施例61)制备3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇。 1H NMR其TFA盐：(DMSO-d6)：δ9.56(s，1H)、9.24(s，1H)、8.92(d，1H)、8.81(d，1H)、8.43(d，1H)、7.44(d，
1H)、7.35(d，1H)、7.13(dd，2H)、7.05(dd，2H)、3.32(t，2H)、3.18-3.12(dd，2H)、
3.02-2.95(dd，2H)、2.50(t，2H)、2.44(s，3H)、1.65-1.57(m，2H)。 LRMS[M+H] ＝
372.2
[1237] 实施例63
[1238] 4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇
[1239]
[1240] 在0℃向THF(0.2M)中的3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯(来自实施例61)溶液以滴加方式加入THF(1.0M，2当量)中的氯化甲基镁溶液。 在室温搅拌过夜之后，反应混合物在真空下浓缩并且所得的粗残余物通过色谱法(硅胶，己烷中的50-100％EtOAc)纯化从而得到4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯1
并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇。 H NMR(CDCl3)：δ8.64(d，
1H)、8.34(d，1H)、8.06(t，1H)、7.57(d，1H)、7.30-7.20(m，2H)、7.18-7.07(m，
4H)、6.67(bs，2H)、3.24-3.16(dd，2H)、3.08-3.01(dd，2H)、2.73-2.66(m，2H)、
2.53(s，3H)、1.82-1.75(m，2H)、1.31(s，3H)、1.29(s，3H)。 LRMS[M+H]＝400.2[1241] 实施例64
[1242] 2-(4-(氨基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1243]
[1244] 步骤1：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈[1245] 按照实施例44/步骤3-5所述的操作，由4-乙炔基苄腈(可购买得到)制备4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈。
[1246] 步骤2：2-(4-(氨基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1247] 向在室温搅拌的乙醇和氢氧化铵(4∶1，0.2M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈(来自之前的步骤)溶液加入兰尼镍(10当量)。反应混合物在氢气氛围下搅拌直到由TLC显示转化完成。 反应混合物用短硅藻土垫过滤。 硅藻土垫用EtOAc洗涤。 合并的有机提取物在真空下浓缩并且所得的粗残余物通过色谱法(硅胶，己烷中的50-100％EtOAc)纯化从而得到产物2-(4-(氨基甲基)苯乙
1
基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 TFA盐的 H NMR：(甲醇-d4)：δ8.81(d，
1H)、8.79(d，1H)、8.38(d，1H)、7.51(s，1H)、7.44(dd，1H)、7.36(dd，4H)、
4.07(s，2H)、3.29(s，2H)、3.20-3.14(dd，2H)、2.55(s，3H)。 LRMS[M+H]＝343.2[1248] 实施例65
[1249] (E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯
[1250]
[1251] 步骤1：(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇
[1252] 按照实施例42/步骤3所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯(实施例115)制备(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇。
[1253] 步骤2：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醛
[1254] 向DMSO中的(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇(来自之前的步骤)溶液加入2-碘酰基苯甲酸(IBX、2.5当量)。 反应在用水稀释之前在室温搅拌3小时。 用EtOAc萃取、然后浓缩得到粗残余物，其通过色谱法(硅胶，己烷中的50-100％EtOAc)纯化从而得到4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醛。
[1255] 步骤3：(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯
[1256] 向在0℃搅拌的THF(0.2M)中的NaH(3当量)的混悬液加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(可购买得到)(3当量)。 在搅拌30分钟后，滴加THF(0.2M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醛(来自之前的步骤)溶液。使反应加热至室温并且搅拌过夜。反应用饱和NH4Cl溶液猝灭并且用EtOAc萃取。 合并的有机提取物干燥并且浓缩从而得到粗残余物，其通过色谱法(硅胶，己烷中的50-100％EtOAc)纯化从而得到白色固体的(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯。1H NMR：(CDCl3)：δ8.54(d，1H)、
8.29(d，1H)、7.99(d，1H)、7.57(d，1H)、7.44(s，1H)、7.23(dd，1H)、7.11(dd，
1H)、7.05(d，1H)、6.33(d，1H)、5.93(s，2H)、4.19(q，2H)、3.10-2.95(m，4H)、
2.44(s，3H)、2.23(s，3H)、1.26(t，3H)。 LRMS[M+H]＝426.2
[1257] 实施例66
[1258] 3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯
[1259]
[1260] 按照实施例44/步骤5所述的操作，由(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯(来自实施例65)制备3-(4-(2-(5-氨1
基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯。 H NMR：
(CDCl3)：δ8.55(d，1H)、8.26(d，1H)、7.99(d，1H)、7.45(s，1H)、7.12(dd，
1H)、6.98-6.88(m，3H)、6.02(s，2H)、4.06(q，2H)、3.04(dd，2H)、2.93(dd，2H)、
2.83(t，2H)、2.53(t，2H)、2.44(s，3H)、2.19(s，3H)、1.17(t，3H)。 LRMS[M+H]＝
428.2
[1261] 实施例67
[1262] 2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙-1，3-二醇
[1263]
[1264] 步骤1：2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙二酸二乙酯
[1265] 向无水甲苯中的(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇(来自实施例65/步骤1)(0.2M)和丙二酸二乙酯(2当量)的搅拌的溶液加1 1 2 2
入三丁基膦(2当量)和N，N，N，N-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺(2当量)。 反应混合物在120℃搅拌过夜。当反应完成，反应混合物在真空下浓缩并且所得的粗残余物通过色谱法(硅胶、己烷中的50-100％EtOAc)纯化从而得到白色固体的2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙二酸二乙酯。
[1266] 步骤2：2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙-1，3-二醇
[1267] 按照实施例42/步骤3所述的操作，由2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙二酸二乙酯(来自之前的步骤)制备2-(4-(2-(5-氨1
基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙-1，3-二醇。H NMR：(甲醇 -d4)：δ8.51(d，1H)、8.39(d，1H)、8.05(d，1H)、7.45(s，1H)、7.10(dd，1H)、
6.91-6.87(m，2H)、6.83(dd，1H)、3.42(d，4H)、3.08-3.02(m，2H)、2.96-2.91(m，
2H)、2.47(d，2H)、2.38(s，3H)、2.13(s，3H)。 LRMS[M+H]＝416.2
[1268] 实施例68
[1269] 3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸
[1270]
[1271] 在1N NaOH、THF和甲醇(1∶5∶2，0.1N)中的3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯(来自实施例66)溶液在60℃加热3小时。 在冷却至室温之后，用1N HCl中和反应混合物至pH 7并浓缩从而得到粗残余物，其通过色谱法(硅胶、0-20％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化从而得到白色固体的(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸1
乙酯。 H NMR：(甲醇-d4)：δ8.73(d，1H)、8.54(d，1H)、8.20(d，1H)、7.45(s，
1H)、7.37(d，1H)、7.00-6.97(m，2H)、6.92(d，1H)、3.19(t，2H)、3.04(t，2H)、
2.81(t，2H)、2.53(t，2H)、2.50(s，3H)、2.25(s，3H)。 LRMS[M+H]＝400.2[1272] 实施例69
[1273] 5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛
[1274]
[1275] 按照实施例65/步骤2所述的操作，由(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇(来自实施例108)制备5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基1
苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛。 H NMR：(CDCl3)：δ10.19(s，1H)、8.74(d，
1H)、8.43(d，1H)、8.32(d，1H)、8.18(d，1H)、7.88(dd，1H)、7.00(d，1H)、
6.76(d，1H)、6.70(dd，1H)、6.30(s，2H)、3.80(s，3H)、3.16(dd，2H)、3.02(dd，
2H)、2.29(s，3H)。 LRMS[M+H]＝372.2
[1276] 实施例70
[1277] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯[1278]
[1279] 步骤1：4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸乙酯
[1280] 在DMF(0.3M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(可购买得到)(1.0当量)、4-乙炔基苯甲酸乙酯(可购买得到)(1.0当量)、反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化亚铜(I)(20mol％)和三乙胺(5.0当量)的溶液在50℃搅拌3小时。 在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和10％氢氧化铵水溶液稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-20％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸乙酯。
[1281] 步骤2：4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯甲酸乙酯[1282] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.2M)中的4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸乙酯(来自之前的步骤)(1.0当量)、5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)(2.6当量)、四(三苯基膦)钯(10mol％)和碳酸钾(5.3当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应混合物用DCM中的2％MeOH稀释。 使2相分离。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用甲苯中的0-40％乙酸乙酯进行纯化从而得到4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯甲酸乙酯。
[1283] 步骤3：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯[1284] 用氮气冲洗THF/乙酸乙酯(1∶1，0.05M)中的4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯甲酸乙酯(来自之前的步骤)(1.0当量)溶液并且加入碳/钯(10重量％)。 反应容器抽真空、用氢气冲洗和在室温搅拌过夜。 反应混合物用硅藻土过滤、用DCM中的2％MeOH洗涤和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用DCM中的0-5％MeOH进行纯化从而得1
到4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯。 H NMR(丙酮 -d6)：δ8.80(s，1H)、8.69(s，1H)、8.25(d，1H)、7.90(d，2H)、7.40-7.42(m，
3H)、7.12(d，1H)、6.55(br，2H)、4.28(q，2H)、3.2-3.3(m，4H)、2.44(s，3H)、
1.31(t，3H)。 LRMS[M+H]＝386.2
[1285] 实施例71
[1286] 8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1287]
[1288] 步骤1：3-氯-5-(对甲苯基乙炔基)吡啶-2-甲腈
[1289] 在DMF(0.3M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(可购买得到)(1.0当量)、1-乙炔基-4-甲基苯(可购买得到)(1.0当量)、反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化亚铜(I)(20mol％)和三乙胺(5.0当量)溶液在50℃搅拌3小时。 在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和10％氢氧化铵水溶液稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。
原料通过在热的乙醚/己烷混合物中搅拌进行纯化并且过滤从而得到3-氯-5-(对甲苯基乙炔基)吡啶-2-甲腈。
[1290] 步骤2：8-甲基-2-(对甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1291] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.2M)中的3-氯-5-(对甲苯基乙炔基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)(1.0当量)、5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)(1.2当量)、四(三苯基膦)钯(10mol％)和2N碳酸钠水溶液(4.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。在冷却到室温后，反应混合物用DCM中的2％MeOH稀释。 使2相分离并且水层用DCM中的2％MeOH萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用甲苯中的0-40％乙酸乙酯进行纯化从而得到8-甲基-2-(对甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1292] 步骤3：8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1293] 用氮气冲洗EtOH/乙酸乙酯(1∶1，0.05M)中的8-甲基-2-(对甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)(1.0当量)溶液并且加入碳/钯(10重量％)。反应容器抽真空、用氢气冲洗和在室温搅拌过夜。反应混合物用硅藻土过滤、用DCM中的2％MeOH洗涤和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用DCM中的0-5％MeOH进行纯化从而得到8-甲基-2-(4-甲基苯乙
1
基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.74(s，1H)、8.68(s，1H)、
8.24(d，1H)、7.41(s，1H)、7.13-7.15(m，3H)、7.06(d，2H)、6.6(br，2H)、3.19(t，
2H)、3.06(t，2H)、2.44(s，3H)、2.25(s，3H)。 LRMS[M+H]＝328.1
[1294] 实施例72
[1295] 2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇[1296]
[1297] 在0℃向DCM中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯(来自实施例70)(1.0当量)溶液加入乙醚中的3.0M碘化甲基镁(10当量)并且加热至室温过夜。 反应冷却至0℃并且用1N HCl水溶液和乙醚猝灭。 在搅拌15分钟之后，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和反应混合物。 使2相分离和水层用乙醚萃取。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 原料通过RP-HPLC用水中的10-50％MeCN梯度进行纯化、然后在DCM中萃取从而得到2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯
1
并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.73(m，2H)、
8.22(d，1H)、7.40-7.44(m，3H)、7.20(d，2H)、7.12(d，1H)、6.5(br，2H)、3.94(s，
1H)、3.21(t，2H)、3.08(t，2H)、2.44(s，3H)、1.47(s，6H)。 LRMS[M+H]＝372.2[1298] 实施例73
[1299] (4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇[1300]
[1301] 在0℃向THF(0.1M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯(实施例70)(1.0当量)溶液加入1.0M THF(10当量)中的三乙基硼氢化锂并且加热2小时至室温。缓慢加入1N HCl水溶液从而使反应猝灭和混合物加热回流30分钟。用饱和的碳酸氢钠水溶液中和反应混合物。使2相分离和水层用乙酸乙酯(EA)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。原料通过RP-HPLC用水中的10-50％MeCN梯度进行纯化、然后在DCM中萃取从而得到(4-(2-(5-氨基-8-甲1
基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.77(s，1H)、
8.69(s，1H)、8.26(d，1H)、7.40(s，1H)、7.21-7.28(m，4H)、7.13(d，1H)、6.5(br，
2H)、4.56(s，2H)、4.1(br t，1H)、3.10-3.23(m，4H)、2.44(s，3H)。 LRMS[M+H]＝
344.2
[1302] 实施例74
[1303] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯[1304]
[1305] 步骤1：4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯
[1306] 向EtOH(0.3M)中的4-溴-3-甲基苯甲酸(可购买得到)(1.0当量)溶液加入亚硫酰氯(1.5当量)并且加热回流2小时。 真空浓缩溶剂和残余物稀释在乙醚中并且用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。使2相分离和水层用乙醚萃取。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩从而得到4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯。
[1307] 步骤2：3-甲基-4-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸乙酯
[1308] 在DMF(0.3M)中的4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯(来自之前的步骤)(1.0当量)、三乙基(乙炔基)硅烷(1.1当量)、反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化亚铜(I)(20mol％)和三乙胺(5.0当量)的溶液在60℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和10％氢氧化铵水溶液稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙酸乙酯进行纯化从而得到黄色油状的3-甲基-4-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸乙酯。
[1309] 步骤3：4-乙炔基-3-甲基苯甲酸乙酯
[1310] 在0℃向THF(0.3M)中的3-甲基-4-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸乙酯(来自之前的步骤)(1.0当量)溶液滴加1.0M THF中的TBAF(1.2当量)。 在0℃搅拌10分钟之后，反应用饱和的碳酸氢钠水溶液猝灭。 使2相分离和水层用乙醚萃取。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用己烷中的0-5％乙酸乙酯进行纯化从而得到白
色固体的4-乙炔基-3-甲基苯甲酸乙酯。
[1311] 步骤4：乙基4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯[1312] 在DMF(0.3M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1.0当量)、4-乙炔基-3-甲基苯甲酸乙酯(来自之前的步骤)(1.0当量)、反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化亚铜(I)(20mol％)和三乙胺(5.0当量)的溶液在50℃搅拌3小时。 在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和10％氢氧化铵水溶液稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-10％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯。
[1313] 步骤5：4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯
[1314] 在甲苯/乙醇(9∶1，0.2M)中的4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯(来自之前的步骤)(1.0当量)、5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)(1.1当量)、四(三苯基膦)钯(8mol％)和碳酸钾(3.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应混合物用DCM中的2％MeOH稀释。 使2相分离.合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在
系统(ISCO)上、用甲苯中的0-40％乙酸乙酯进行纯化从而得到4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯。
[1315] 步骤6：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯
[1316] 在THF/乙酸乙酯(1∶1，0.05M)中的4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯(来自之前的步骤)(1.0当量)溶液用氮气冲洗并且加入10％碳/钯(10重量％)。 反应容器抽真空、用氢气冲洗和在室温搅拌过夜。 反应混合物用硅藻土过滤、用DCM中的2％MeOH洗涤和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的30-100％EA进行纯化从而得到4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙
1
酯。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.79(s，1H)、8.71(s，1H)、8.24(d，1H)、7.80(s，1H)、
7.73(d，1H)、7.40(s，1H)、7.31(d，1H)、7.12(d，1H)、6.5(br，2H)、4.29(q，2H)、
3.19-3.22(m，4H)、2.44(s，3H)、2.39(s，3H)、1.31(t，3H)。 LRMS[M+H]＝400.2[1317] 实施例75
[1318] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸[1319]
[1320] 向EtOH中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯(来自实施例74)(1.0当量)溶液加入1N氢氧化钠水溶液(1.5当量)并且加热至80℃持续5小时。 通过加入1N HCl水溶液(1.5当量)中和反应混合物并真空浓缩。原料通过RP-HPLC用水中的10-50％MeCN梯度进行纯化、然后真空浓缩从而得到1
TFA盐。 H NMR(DMSO-d6)其TFA盐：δ7.94-7.96(m，2H)、7.55(d，1H)、7.00(s，
1H)、6.91(d，1H)、6.62-6.66(m，2H)、6.39(d，1H)、2.36-2.5(m，4H)、1.73(s，
3H)、1.54(s，3H)。 LRMS[M+H]＝372.2
[1321] 实施例76
[1322] (4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇[1323]
[1324] 在-78℃向THF(0.1M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯(来自实施例74)(1.0当量)溶液加入甲苯(10当量)中的1.0M DIBAL-H并且加热2小时至室温。缓慢加入1.5M罗谢尔盐(Rochelle salt)水溶液从而使反应猝灭，然后加入EA和混合物搅拌45分钟。使2相分离和水层用EA萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 原料通过RP-HPLC用水中的10-50％MeCN梯度进行纯化、然后在DCM中萃取而得到(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f]
1
[1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.77(s，1H)、
8.71(s，1H)、8.25(d，1H)、7.41(s，1H)、7.10-7.15(m，4H)、6.5(br，2H)、4.54(s，
2H)、4.05(br，1H)、3.08-3.18(m，4H)、2.44(s，3H)、2.31(s，3H)。 LRMS[M+H] ＝
358.2
[1325] 实施例77
[1326] 8-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1327]
[1328] 步骤1：3-氯-5-(均三甲苯基乙炔基)吡啶-2-甲腈
[1329] 在DMF(0.3M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1.0当量)、2-乙炔基-1，3，5-三甲基苯(可购买得到)(1.0当量)、反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化亚铜(I)(20mol％)和三乙胺(5.0当量)的溶液在50℃搅拌3小时。 在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和10％氢氧化铵水溶液稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-10％乙酸乙酯进行纯
化从而得到白色固体的3-氯-5-(均三甲苯基乙炔基)吡啶-2-甲腈。
[1330] 步骤2：2-(均三甲苯基乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1331] 在甲苯/乙醇(4∶1，0.2M)中的3-氯-5-(均三甲苯基乙炔基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)(1.0当量)、5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)(1.1当量)、四(三苯基膦)钯(8mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应混合物用DCM中的2％MeOH稀释。使2相分离。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用甲苯中的0-40％乙酸乙酯进行纯化从而得到2-(均三甲苯基乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1332] 步骤3：8-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1333] 在EtOH(0.05M)中的2-(均三甲苯基乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)(1.0当量)溶液用氮气冲洗并且加入碳/钯(10重量％)。 反应容器抽真空、用氢气冲洗和在室温搅拌过夜。 反应混合物用硅藻土过滤、用DCM中的2％MeOH洗涤和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-50％乙酸乙酯进行纯化从而得到8-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)
1
苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 HNMR(丙酮-d6)：δ8.73-8.74(m，2H)、8.25(d，1H)、
7.42(s，1H)、7.14(d，1H)、6.83(s，2H)、6.55(br，2H)、3.07(m，4H)、2.47(s，
3H)、2.29(s，6H)、2.22(s，3H)。 LRMS[M+H]＝356.2
[1334] 实施例78
[1335] 2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇
[1336]
[1337] 在0℃向DCM中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯(来自实施例74)(1.0当量)溶液加入3.0M乙醚中的碘化甲基镁(10当量)并且加热至室温过夜。 反应冷却至0℃并且用水猝灭。 在搅拌15分钟之后，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和反应混合物并且加入EA。 使2相分离和水层用EA萃取3次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用DCM中的0-5％MeOH进行纯化从而得到2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇。
1
H NMR(丙酮-d6)：δ8.72-8.75(m，2H)、8.23(d，1H)、7.41(s，1H)、7.32(s，1H)、
7.25(d，1H)、7.12-7.14(m，2H)、6.6(br，2H)、3.91(s，1H)、3.07-3.18(m，4H)、
2.44(s，3H)、2.31(s，3H)、1.48(s，6H)。 LRMS[M+H]＝386.2
[1338] 实施例79
[1339] 8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1340]
[1341] 步骤1：3-氯-5-((4-丙氧基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈
[1342] 在DMF(0.3M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1.0当量)、1-乙炔基-4-丙氧基苯(可购买得到)(1.0当量)、反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化亚铜(I)(20mol％)和三乙胺(5.0当量)的溶液在50℃搅拌3小时。在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和10％氢氧化铵水溶液稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用己烷中的0-10％乙酸乙酯进行纯化从而得到白
色固体的3-氯-5-((4-丙氧基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈。
[1343] 步骤2：3-氯-5-(4-丙氧基苯乙基)吡啶-2-甲腈
[1344] 在EtOH(0.05M)中的3-氯-5-((4-丙氧基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)(1.0当量)溶液用氮气冲洗并加入氧化铂(VI)(0.5当量)。反应容器抽真空、用氢气冲洗和在室温搅拌5小时。反应混合物用硅藻土过滤、用DCM中的2％MeOH洗涤和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-15％乙酸乙酯进行纯化从而得到3-氯-5-(4-丙氧基苯乙基)吡啶-2-甲腈。
[1345] 步骤3：8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1346] 在甲苯(0.2M)中的3-氯-5-(4-丙氧基苯乙基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)(1.0当量)、5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)(1.1当量)、四(三苯基膦)钯(8mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。在冷却到室温后，反应混合物用DCM中的2％MeOH稀释。 使2相分离。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用甲苯中的0-40％乙酸乙酯进行纯化从而得到8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f]
1
[1，7]萘啶-5-胺。 HNMR(丙酮-d6)：δ8.74(s，1H)、8.67(s，1H)、8.24(d，1H)、
7.41(s，1H)、7.15-7.17(m，3H)、6.81(d，2H)、6.5(br，2H)、3.87(t，2H)、3.18(t，
2H)、3.04(t，2H)、2.44(s，3H)、1.73(m，2H)、0.99(t，3H)。 LRMS[M+H]＝372.2[1347] 实施例80
[1348] (E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯
[1349]
[1350] 按照实施例65/步骤3所述的操作，由(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛(来自实施例69)和2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(可购买得到)制备E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯。 LRMS[M+H]＝442.2
[1351] 实施例81
[1352] (E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸
[1353]
[1354] 按照实施例68所述的操作，由(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯(来自实施例80)制备(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧1
基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸。 H NMR其TFA盐(DMSO-d6)：
δ12.66(s，1H)、9.09(s，1H)、8.88(s，1H)、8.66(d，1H)、7.95(d，1H)、7.91(s，
1H)、7.75(d，1H)、7.10(d，1H)、6.77-6.71(m，2H)、6.68(dd，1H)、3.70(s，3H)、
3.16(t，2H)、3.00(t，2H)、2.30(s，3H)。 LRMS[M+H]＝414.2
[1355] 实施例82
[1356] 3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯
[1357]
[1358] 按照实施例44/步骤5所述的操作，由(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯(来自实施例80)制备3-(5-氨基-2-(4-甲1
氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯。 H NMR(CDCl3)：
δ8.63(d，1H)、8.37(d，1H)、8.13(d，1H)、7.56(d，1H)、7.24(dd，1H)、7.02(d，
1H)、6.75(d，1H)、6.69(dd，1H)、6.15(br s，2H)、4.17(q，2H)、3.79(s，3H)、
3.12(dd，4H)、2.99(dd，2H)、2.75(t，2H)、2.29(s，3H)、1.27(t，2H)、0.99(t，
3H)。 LRMS[M+H]＝444.2
[1359] 实施例83
[1360] 3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸[1361]
[1362] 按照实施例68所述的操作，由3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(来自实施例82)制备3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸。 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.18(s，1H)、8.84(d，1H)、8.70(d，1H)、8.36(d，1H)、7.39(d，1H)、7.20(dd，1H)、7.09(m，
2H)、6.74(d，1H)、6.68(dd，1H)、3.70(s，3H)、3.09(dd，2H)、2.96(dd，4H)、
2.63(t，2H)、2.27(s，3H)。 LRMS[M+H]＝416.2
[1363] 实施例84
[1364] 3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-1-醇[1365]
[1366] 按照实施例42/步骤3所述的操作，由3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(来自实施例82)制备3-(5-氨基-2-(4-甲氧1
基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-1-醇。 H NMR(CDCl3)：δ8.54(d，
1H)、8.30(d，1H)、8.05(d，1H)、7.48(d，1H)、7.15(dd，1H)、6.93(d，1H)、
6.66(d，1H)、6.61(dd，1H)、5.98(br s，2H)、3.71(s，3H)、3.66(t，2H)、3.03(dd，
2H)、2.91(dd，2H)、2.81(t，2H)、2.20(s，3H)、1.98-1.90(m，2H)。 LRMS[M+H]＝
402.2
[1367] 实施例85
[1368] (5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
[1369]
[1370] 步骤1：2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸
[1371] 在CH3CN(0.3M)中的2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸盐酸盐(可购买得到)(1.0当量)、三乙胺(3.0当量)、二碳酸二叔丁酯(1.1当量)和DMAP(0.1当量)的溶液在40℃搅拌过夜。在冷却到室温后，反应混合物真空浓缩从而得到粗残余物。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-30％MeOH/DCM进行纯化从而得到褐色固体的2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。
[1372] 步骤2：5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯
[1373] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(来自之前的步骤)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应混合物过滤从而收集沉淀物。沉淀物用EtOAc清洗从而得到浅褐色固体的5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯。
[1374] 步骤3：(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
[1375] 在25℃向EtOH(0.03M)中的5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯(来自之前的步骤)(1.0当量)溶液加入NaBH4(10当量)。 溶液加热至80℃5小时。 在冷却到室温后，反应混合物真空浓缩。残余物在饱和的NaHCO3和EtOAc之间分配。分层并且水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和真空浓缩从而得到粗残余物。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-10％MeOH/DCM进行纯化从而得到灰白色固体的(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇。
1
H NMR(甲 醇-d4)：δ8.82(dd，1H)、8.77(dd，1H)、7.26(d，1H)、7.70(dd，1H)、
7.50(d，1H)、7.27(dd，1H)、4.66(s，2H)。 LRMS[M+H]＝226.1.
[1376] 实施例86
[1377] 5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醇
[1378]
[1379] 在N2下在-20℃向DCM(0.04M)中的8-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自实施例10)(1.0当量)溶液滴加BBr3(2.5当量)。 使反应加热30分钟至室温。 然后反应搅拌过夜。 反应用饱和的NaHCO3猝灭并用EtOAc萃取。 合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用0-20％MeOH/DCM进行纯化从而得到黄色固1
体的5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醇：H NMR(丙酮-d6)：δ8.90(dd，1H)、8.83(dd，
1H)、8.32(d，1H)、7.83(dd，1H)、7.11(br s，2H)、7.10(d，1H)、6.96(dd，1H)、
5.86(br s，1H)。 LRMS[M+H]＝212.1.
[1380] 实施例87
[1381] 5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛
[1382]
[1383] 在DCM(0.1M)中的(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇(来自实施例85)(1.0当量)和活化的MnO2(20当量)的溶液在室温搅拌过夜。 反应混合物用DCM稀释。 滤出MnO2并且滤出液真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用0-10％MeOH/DCM进行纯化从而得到黄色1
固体的5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛：H NMR(丙酮-d6)：δ10.19(s，1H)、
9.14(dd，1H)、9.01(dd，1H)、8.63(d，1H)、8.14(d，1H)、7.93(dd，1H)、7.81(dd，
1H)、6.96(br s，2H)。 LRMS[M+H]＝224.1
[1384] 实施例88
[1385] 1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙醇
[1386]
[1387] 在-78℃向THF(0.02M)中的5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛(来自实施例87)(1.0当量)溶液加入MeLi(2.5当量)。使反应加热至室温过夜。反应用饱和的NH4Cl猝灭并用EtOAc萃取。 合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-5％
MeOH/DCM进行纯化从而得到黄色固体的1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙醇：
1
H NMR(甲 醇-d4)：δ8.94(dd，1H)、8.88(dd，1H)、8.38(d，1H)、7.81(dd，1H)、
7.62(d，1H)、7.41(dd，1H)、4.97(q，1H)、1.53(d，3H)。 LRMS[M+H]＝240.1.[1388] 实施例89
[1389] 1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙酮
[1390]
[1391] 在DCM(0.1M)中的1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙醇(来自实施例88)(1.0当量)和活化的MnO2(20当量)的溶液在室温搅拌过夜。 反应混合物用DCM稀释。 滤出MnO2并且滤出液真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用0-5％MeOH/DCM进行纯化从而得到黄色固体
1
的1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙酮：H NMR(丙酮-d6)：δ9.11(dd，1H)、
8.99(dd，1H)、8.56(d，1H)、8.20(d，1H)、7.94-7.88(m，2H)、6.90(br s，2H)、
2.70(s，3H)。 LRMS[M+H]＝238.1。
[1392] 实施例90
[1393] 8-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1394]
[1395] 步骤1：2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-2-醇
[1396] 在-78℃向THF(0.02M)中的5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯(来自实施例85/步骤2)(1.0当量)溶液加入MeLi(10当量)。 使反应加热至室温过夜。 反应用饱和的NH4Cl猝灭并用EtOAc萃取。 合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-10％MeOH/DCM进行纯化从而得到如黄色油的2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-2-醇。
[1397] 步骤2：8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1398] 在甲苯(0.01M)中的2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-2-醇(来自之前的步骤)(1.0当量)和p-TsOH(2当量)的溶液在90℃搅拌6小时。 反应用饱和的NaHCO3猝灭并用EtOAc萃取。 合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-5％MeOH/DCM进行纯化从而得到黄色固体的8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1399] 步骤3：8-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1400] 在H2气球下在EtOH中的8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)(1.0当量)和Pd/C(湿的，10重量％)的溶液搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释。用硅藻土滤出Pd/C并且滤出液真空浓缩从而得到粗残余物。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-60％EtOAc/己烷进行纯化从而得到1
黄色固体的8-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺：H NMR(丙酮-d6)：δ8.98(dd，1H)、
8.88(dd，1H)、8.37(d，1H)、7.83(dd，1H)、7.49(d，1H)、7.27(dd，1H)、6.66(br s，
2H)、3.10-3.00(m，1H)、1.33(d，6H)。 LRMS[M+H]＝238.1。
[1401] 实施例91
[1402] 8-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1403]
[1404] 在-78℃向甲基三苯基碘化 (6.0当量)溶液加入nBuLi(7.0当量)。使反应混合物加热至0℃并搅拌30分钟(深橙色)。 反应再冷却至-78℃和向反应滴加THF中的5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛(来自实施例87)(1.0当量)。 使反应加热至室温过夜。 反应用饱和的NH4Cl猝灭并用EtOAc萃取。 合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和真空浓缩从而得到粗残余物。粗产物通过快速色谱法、在 系
统(ISCO)上、用0-50％EtOAc/己烷进行纯化从而得到白色固体的8-乙烯基苯并[f][1，
1 1
7]萘啶-5-胺：H NMR(丙酮-d6)：H NMR(丙酮-d6)：δ9.00(dd，1H)、8.90(dd，
1H)、8.41(d，1H)、7.84(dd，1H)、7.65(d，1H)、7.52(dd，1H)、6.91(dd，1H)、
6.77(br s，2H)、5.97(dd，1H)、5.34(dd，1H)。 LRMS[M+H]＝222.1.
[1405] 实施例92
[1406] 8-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1407]
[1408] 在H2气球下在EtOH中的8-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(1.0当量)(来自实施例91)和Pd/C(湿的，10重量％)的混合物搅拌过夜。 反应混合物用DCM稀释。 用硅藻土滤出Pd/C并且滤出液真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-60％EtOAc/己烷进行纯化从而得到白色泡沫的8-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺：1HNMR(丙酮-d6)：δ8.98(dd，1H)、
8.88(dd，1H)、8.35(d，1H)、7.82(dd，1H)、7.46(d，1H)、7.22(dd，1H)、6.63(br s，
2H)、2.78(q，2H)、1.30(t，3H)。 LRMS[M+H]＝224.1。
[1409] 实施例93
[1410] 8-(甲氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1411]
[1412] 步骤1：2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[1413] 在N2氛围下在0℃向THF(0.2M)中的2-氯-5-(甲氧基甲基)苯胺(可购买得到)(1.0当量)溶液滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃搅拌15分钟和加入在THF中的二碳酸二叔丁酯溶液。反应加热至室温过夜。蒸发溶剂并且所得残余物用0.1N HCl水溶液猝灭。 水混悬液用EtOAc萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-30％EtOAc/己烷进行纯化从而得到无色油状的2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[1414] 步骤2：5-(甲氧基甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[1415] 在N2氛围下，2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自之前的步骤)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.0当量)、Pd2dba3(2.5％)、XPhos(10％)和KOAc(3当量)在二 烷(0.2M)中进行混合。反应加热至110℃并且搅拌过夜。 所得的混悬液冷却至室温、用乙醚稀释、用硅藻土过滤并且滤出液真空浓缩。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-20％EtOAc/己烷进行纯化从而得到白色泡沫的5-(甲氧基甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[1416] 步骤3：8-(甲氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1417] 在甲苯(0.44M)中的5-(甲氧基甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自之前的步骤)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应混合物用DCM中的2％MeOH和水稀释。使2相分离并且水层用DCM中的2％MeOH萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用0-100％EtOAc/己烷进行纯化从而得到白色固
1
体的8-(甲氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺：H NMR(甲醇-d4)：δ8.97(dd，1H)、
8.91(dd，1H)、8.41(dd，1H)、7.83(dd，1H)、7.59(d，1H)、7.37(dd，1H)、4.62(s，
2H)、3.45(s，3H)。 LRMS[M+H]＝240.1。
[1418] 实施例94
[1419] (5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
[1420]
[1421] 步骤1：5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯
[1422] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(来自实施例85/步骤1)(1.0当量)和2-氯-6-苯乙基烟腈(按照实施例114/步骤3所述的操作由(E)-3-氯-5-苯乙烯基吡啶-2-甲腈(来自实施例32/步骤1)制备的)(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应混合物用EtOAc和水稀释。 使2相分离并且水层用EtOAc萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-60％EtOAc/己烷
进行纯化从而得到白色固体的5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯。
[1423] 步骤2：(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
[1424] 在0℃向THF(0.03M)中的5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯(来自之前的步骤)(1.0当量)溶液加入Super-H(10当量)。 使溶液加热30分钟至室温。 反应用水猝灭直到不起泡。 分层并且水层用EtOAc萃取。 合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-10％MeOH/DCM进行纯化从而得到灰1
白色固体(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇：H NMR(甲醇-d4)：
δ8.63(dd，1H)、8.56(dd，1H)、8.24(d，1H)、7.57(d，1H)、7.35(dd，1H)、
7.27-7.15(m，5H)、4.75(s，2H)、3.20(t，2H)、3.06(t，2H)。 LRMS[M+H]＝330.1.[1425] 实施例95
[1426] (5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
[1427]
[1428] 步骤1：5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯[1429] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(来自实施例85/步骤1)(1.0当量)和2-氯-6-(4-甲氧基苯乙基)烟腈(由按照实施例44/步骤3所述的操作进行的3，5-二氯吡啶-2-甲腈与1-乙炔基-4-甲氧基苯的反应和按照实施例114/步骤3所述的操作进行的产物还原制备的)(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。在冷却到室温后，反应混合物用EtOAc和水稀释。 使2相分离和水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用0-80％EtOAc/己烷进行纯化从而得到白色固
体的5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯。
[1430] 步骤2：(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇[1431] 在0℃向THF(0.03M)中的5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯(来自之前的步骤)(1.0当量)溶液加入Super-H(10当量)。 使溶液加热30分钟至室温。 反应用水猝灭直到不起泡。 分层并且水层用EtOAc萃取。 合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-100％EtOAc/己烷进行纯化从而得到灰白色固体的(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇(31％)：
1
H NMR( 丙 酮 -d6)：δ8.79(d，1H)、8.70(d，1H)、8.35(d，1H)、7.61(d，1H)、
7.33(dd，1H)、7.13(d，2H)、6.83(d，2H)、6.62(br s，2H)、4.47(s，2H)、4.40(br s，
1H)、3.75(s，3H)、3.22(t，2H)、3.06(t，2H)。 LRMS[M+H]＝360.2。
[1432] 实施例96
[1433] 苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺
[1434]
[1435] 步骤1：2-溴-5-硝基苯基氨基甲酸叔丁基酯
[1436] 在N2氛围下在0℃向THF(0.2M)中的2-溴-5-硝基苯胺(可购买得到)(1.0当量)溶液滴加1M NaHMDS(2.5当量)。 反应在0℃搅拌15分钟并加入THF中的二碳酸二叔丁酯溶液。 反应加热至室温过夜。 蒸发溶剂并且所得残余物用0.1N HCl水溶液猝灭。 水混悬液用EtOAc萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-30％EtOAc/己烷进行纯化从而得到无色油状的2-溴-5-硝基苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[1437] 步骤2：5-硝基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[1438] 在N2氛围下，2-溴-5-硝基苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自之前的步骤)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.8当量)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和醋酸钠(4.5当量)在二 烷(0.2M)中进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 所得的混悬液冷却至室温、用乙醚稀释、用硅藻土过滤并且滤出液真空浓缩。 残余物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-30％EtOAc/己烷进行纯化从而得到白色泡沫的5-硝基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[1439] 步骤3：8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1440] 在甲苯(0.44M)中的5-硝基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自之前的步骤)(1.0当量)和3-溴吡啶-2-甲腈(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。 反应加热到100℃并且搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应混合物过滤从而收集沉淀物。 沉淀物用EtOAc清洗从而得到黄色固体的8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1441] 步骤4：苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺
[1442] 在H2气球下在EtOH中的8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)(1.0当量)和Pd/C(湿的，10重量％)的混合物搅拌过夜。 反应混合物用DCM稀释。用硅藻土滤出不溶性固体并且滤出液真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物用丙酮洗涤从
1
而得到灰白色固体的苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺：H NMR(甲醇-d4)：δ8.73(dd，
1H)、8.71(dd，1H)、8.11(d，1H)、7.69(dd，1H)、6.86(d，1H)、6.82(dd，1H)。
LRMS[M+H]＝211.1.
[1443] 实施例97
[1444] 8-(氨基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1445]
[1446] 步骤1：2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基苯基硼酸
[1447] 根据实施例85/步骤1所述的操作、但用2-氨基-4-氰基苯基硼酸盐酸盐(可购买得到)作为起始材料制备标题化合物。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用0-30％MeOH/DCM进行纯化从而得到灰白色固体的2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基苯基硼酸。
[1448] 步骤2：5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲腈
[1449] 根据实施例96/步骤3所述的操作、但用2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基苯基硼酸(来自之前的步骤)作为起始材料制备标题化合物。 粗产物用1∶1EtOAc/己烷清洗从而得到浅黄色固体的5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲腈。
[1450] 步骤4：苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺
[1451] 在H2气球下在EtOH/氨(2∶1)中的8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)(1.0当量)和兰尼镍(湿的，10重量％)的混合物搅拌过夜。 反应混合物用DCM稀释。 用硅藻土滤出不溶性固体并且滤出液真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物用10％MeOH/DCM和70％EtOAc/己烷洗涤从而得到灰白色固体的苯并[f][1，7]萘1
啶-5，8-二胺：H NMR(甲醇-d4)：δ8.97(dd，1H)、8.90(dd，1H)、8.41(d，1H)、
7.83(dd，1H)、7.57(d，1H)、7.39(dd，1H)、3.96(s，2)。 LRMS[M+H]＝229.1。
[1452] 实施例98
[1453] 3-氟-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1454]
[1455] 步骤1：3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1456] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)中的5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)(1.0当量)和3-溴-6-氯吡啶-2-甲腈(来自实施例20/步骤2)(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应混合物用EtOAc和水稀释。 使2相分离和水层用EtOAc萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用0-40％EtOAc/己烷进行纯化从而得到浅黄色
固体的3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1457] 步骤2：3-氟-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1458] 在NMP(0.1M)中的3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)(1.0当量)氟化钾(4.0当量)和18-冠-6(0.4当量)的混合物在微波反应器中在210℃加热2小时。在冷却到室温后，反应残余物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-30％EtOAc/己烷进行纯化从而得到白色固体的3-氟-8-甲基苯并
1
[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)：δ9.20(dd，1H)、8.32(d，1H)、7.58(dd，
1H)、7.46(d，1H)、7.21(dd，1H)、6.51(brs，2H)、2.47(s，3H)。 LRMS[M+H] ＝
228.1。
[1459] 实施例99
[1460] (5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
[1461]
[1462] 步骤1：5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[1463] 根据实施例93/步骤1和2所述的操作、但用5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-氯苯胺(可购买得到)作为起始材料制备标题化合物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-20％EtOAc/己烷进行纯化从而得到白色泡沫的5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[1464] 步骤2：8-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1465] 根据实施例98/步骤1所述的操作、但用5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自之前的步骤)作为起始材料制备标题化合物。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用0-15％EtOAc/己烷进行纯化从而得到浅黄色固体的8-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1466] 步骤3：(5-氨基-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
[1467] 在THF中的8-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)(1.0当量)和TBAF(1.1当量)的溶液在室温搅拌过夜。 反应用饱和的NaHCO3猝灭。 使2相分离并且水层用Et2O萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-5％MeOH/DCM进行纯化从而得到白色固体的(5-氨基-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇。
[1468] 步骤4：(5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
[1469] 根据实施例98/步骤2所述的操作、但用(5-氨基-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇(来自之前的步骤)作为起始材料制备标题化合物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-40％EtOAc/己烷进行纯化从而得1
到白色固体的(5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇。 H NMR(甲醇-d4)：
δ9.15(dd，1H)、8.38(d，1H)、7.64(d，1H)、7.55(dd，1H)、7.41(dd，1H)、4.77(s，
2H)。 LRMS[M+H]＝244.1。
[1470] 实施例100
[1471] 3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺
[1472]
[1473] 步骤1：3-氯-8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1474] 根据实施例98/步骤1所述的操作、但用5-硝基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(可购买得到)作为起始材料制备标题化合物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、
用0-40％EtOAc/己烷进行纯化从而得到浅黄色固体的3-氯-8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1475] 步骤2：3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺
[1476] 在H2气球下在EtOH中的8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)(1.0当量)和兰尼镍(湿的，10重量％)的混合物搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释。用硅藻土滤出不溶性固体并且滤出液真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-100％EtOAc/己烷进行纯化从而得到
白色固体的3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺。1H NMR(甲醇-d4)：δ8.75(d，1H)、
8.08(dd，1H)、7.70(d，1H)、6.84-6.81(m，2H)。 LRMS[M+H]＝245.1。
[1477] 实施例101
[1478] 3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺
[1479]
[1480] 根据实施例98/步骤2所述的操作、但用3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺(来自实施例100)作为起始材料制备标题化合物。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用0-7％MeOH/DCM进行纯化从而得到白色固体1
的3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺。H NMR(甲醇-d4)：δ8.93(dd，1H)、8.09(d，
1H)、7.44(dd，1H)、6.86-6.83(m，2H)。 LRMS[M+H]＝229.1。
[1481] 实施例102
[1482] 8-异丁基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1483]
[1484] 按照实施例91(维蒂希反应)和实施例92(还原)所述的操作，由5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛(来自实施例87)和异丙基(三苯基)溴化 制备8-异丁基苯并1
[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.98(dd，1H)、8.88(dd，1H)、8.35(d，
1H)、7.82(dd，1H)、7.44(d，1H)、7.18(dd，1H)、6.73(br s，2H)、2.63(d，2H)、
2.04-1.94(m，1H)、0.94(d，6H)。 LRMS[M+H]＝252.1。
[1485] 实施例103
[1486] (E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1487]
[1488] 按照实施例91所述的操作，由5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛(来自实施例87)和乙基(三苯基)溴化 制备(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1
H NMR( 丙 酮 -d6)：δ8.98(dd，1H)、8.88(dd，1H)、8.36(d，1H)、7.83(dd，1H)、
7.54(d，1H)、7.43(dd，1H)、6.67(br s，2H)、6.60-6.42(m，2H)、1.92(dd，3H)。
LRMS[M+H]＝236.1.
[1489] 实施例104
[1490] 8-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1491]
[1492] 按照实施例92所述的操作，由(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺1
(来自实施例103)制备8-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)：8.99(dd，
1H)、8.88(dd，1H)、8.35(d，1H)、7.83(dd，1H)、7.45(d，1H)、7.21(dd，1H)、
6.64(br s，2H)、2.74(t，2H)、1.74(qt，2H)、0.98(t，3H)。 LRMS[M+H]＝238.1。
[1493] 实施例105
[1494] 8-(2-环丙基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1495]
[1496] 按照实施例91(维蒂希反应)和实施例92(还原)所述的操作，由5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛(来自实施例87)和(环丙基甲基)三苯基溴化 制备8-(2-环丙基1
乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。H NMR(丙酮-d6)：δ8.99(dd，1H)、8.88(dd，1H)、
8.35(d，1H)、7.83(dd，1H)、7.47(d，1H)、7.23(dd，1H)、6.64(br s，2H)、1.60(q，
2H)、1.34-1.25(m，1H)、0.91-0.72(m，2H)、0.45-0.41(m，2H)、0.11-0.07(m，2H)。
LRMS[M+H]＝264.1。
[1497] 实施例106
[1498] 8-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1499]
[1500] 按照实施例91(维蒂希反应)和实施例92(还原)所述的操作，由5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛(来自实施例87)和苄基三苯基溴化 制备8-苯乙基苯并[f][1，1
7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.99(dd，1H)、8.88(dd，1H)、8.35(d，1H)、
7.83(dd，1H)、7.49(d，1H)、7.29-7.15(dd，6H)、6.70(br s，2H)、3.10-3.00(m，
4H)。 LRMS[M+H]＝300.1。
[1501] 实施例107
[1502] (5-氨基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
[1503]
[1504] 按照实施例86所述的操作，由(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇(来自实施例95)制备(5-氨基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1，7]萘1
啶-8-基)甲醇。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.81(d，1H)、8.72(d，1H)、8.40(d，1H)、
7.68(d，1H)、7.39(dd，1H)、7.08(d，2H)、6.74(d，2H)、6.66(br s，2H)、4.49(s，
2H)、3.21(t，2H)、3.03(t，2H)。 LRMS[M+H]＝408.1.
[1505] 实施例108
[1506] (5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇[1507]
[1508] 按照实施例44/步骤4所述的操作由5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(实施例
99/步骤1)和3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈(来自实施例
49/步骤1)并且按照实施例99/步骤3所述的操作对TBS脱保护来制备(5-氨基-2-(4-甲
1
氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇。 HNMR(丙酮-d6)：δ8.79(s，
1H)、8.73(s，1H)、8.35(d，1H)、7.61(s，1H)、7.33(d，1H)、7.09(d，1H)、6.75(d，
1H)、6.68(dd，1H)、6.57(br s，2H)、4.47(d，2H)、4.32(t，1H)、3.58(s，3H)、
3.17(t，2H)、3.04(t，2H)、2.30(s，3H)。 LRMS[M+H]＝374.2。
[1509] 实施例109
[1510] 2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1511]
[1512] 和
[1513] 实施例110
[1514] 8-(2-环丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1515]
[1516] 步骤1：5-溴-2-氯苯基氨基甲酸叔丁基酯
[1517] 根据实施例5/步骤1所述的操作、但用5-溴-2-氯苯胺(可购买得到)作为起始材料制备标题化合物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-40％EtOAc/己烷进行纯化从而得到浅黄色固体的5-溴-2-氯苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[1518] 步骤2：(E)-2-氯-5-(2-环丙基乙烯基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[1519] 在甲苯(0.2M)中的5-溴-2-氯苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自之前的步骤)(1.0当量)和(E)-2-(2-环丙基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(商业上可获得的)(1.0当量)的溶液与四(三苯基-膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)进行混合。反应加热到100℃并且搅拌过夜。在冷却到室温后，反应混合物用EtOAc和水稀释。 使2相分离并且水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-5％EtOAc/己烷进行纯化从而得到浅黄色固体的(E)-2-氯-5-(2-环丙基乙烯基)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[1520] 步骤3：(E)-5-(2-环丙基乙烯基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[1521] 根据实施例93/步骤2所述的操作、但用(E)-2-氯-5-(2-环丙基乙烯基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自之前的步骤)作为起始材料制备标题化合物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-10％EtOAc/己烷纯化从而得到浅黄色固体的(E)-5-(2-环丙基乙烯基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
[1522] 步骤4：2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺和8-(2-环丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1523] 根据实施例44/步骤4(Suzuki偶联)和5(还原)所述的操作、但用(E)-5-(2-环丙基乙烯基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自之前的步骤)和3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈(来自实施例49/步骤1)作为起始材料制备标题化合物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用0-40％EtOAc/己烷进行纯化从而得1
到白色固体的实施例109：H NMR(丙酮-d6)：δ8.76(d，1H)、8.70(d，1H)、8.29(d，
1H)、7.44(d，1H)、7.18(dd，1H)、7.08(d，1H)、6.74(d，1H)、6.68(dd，1H)、
6.59(br s，2H)、3.74(s，3H)、3.18(t，2H)、3.04(t，2H)、2.75(t，2H)、2.29(s，
3H)、1.75-1.68(m，2H)、1.40-1.35(m，4H)、0.90(s，3H)；LRMS[M+H]＝414.3；和
1
灰白色固体的实施例110：H NMR(丙酮-d6)：δ8.76(d，1H)、8.70(d，1H)、8.28(d，
1H)、7.45(d，1H)、7.19(dd，1H)、7.08(d，1H)、6.74(d，1H)、6.67(dd，1H)、
6.55(br s，2H)、3.73(s，3H)、3.16(t，2H)、3.03(t，2H)、2.29(s，3H)、1.60(q，
2H)、1.29-1.28(m，1H)、0.89-0.74(m，2H)、0.44-0.41(m，2H)、0.10-0.07(m，2H)。
LRMS[M+H]＝412.3.
[1524] 实施例111
[1525] (5-氨基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇[1526]
[1527] 按照实施例44/步骤4、实施例99/步骤3(TBS的脱保护)和实施例77/步骤3(还原)所述的操作，由5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，
3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例99/步骤1)、2-乙炔基-1，3，5-三甲基苯(可购买得到)和3-氯-5-(均三甲苯基乙炔基)吡啶-2-甲腈(来自实施例77/步骤1)制备(5-氨基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘
1
啶-8-基)甲醇。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.77(s，2H)、8.34(d，1H)、7.61(s，1H)、
7.33(d，1H)、6.84(s，2H)、6.60(br s，2H)、4.77(d，2H)、4.35(t，1H)、3.08(s，
3H)、2.84(s，6H)、2.30-2.29(m，4H)。 LRMS [M+H]＝372.2。
[1528] 实施例112
[1529] (5-氨基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
[1530]
[1531] 按照实施例44/步骤4和实施例99/步骤3(TBS的脱保护)所述的操作，由8-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自实施例99/步骤1)和3-氯-5-(4-丙氧基苯乙基)吡啶-2-甲腈(来自实施例79/步骤2)制备(5-氨
1
基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇。 H NMR(丙酮-d6)：
δ8.79(d，1H)、8.70(d，1H)、8.35(d，1H)、7.61(d，1H)、7.33(dd，1H)、7.17(d，
2H)、6.83(d，2H)、6.57(br s，2H)、4.77(d，2H)、4.34(t，1H)、3.89(t，2H)、
3.22(t，2H)、3.06(t，2H)、1.83-1.70(m，2H)、1.00(t，3H)。 LRMS[M+H]＝388.2。
[1532] 实施例113
[1533] (2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇[1534]
[1535] 按照实施例44/步骤4和实施例99/步骤3(TBS的脱保护)所述的操作，由5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例99/步骤1)和5-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-3-氯吡啶-2-甲腈(来自实施例44/步骤3)制备(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇。 1H NMR(丙酮-d6)：δ10.19(t，1H)、
8.83(d，1H)、8.71(d，1H)、8.35(d，1H)、7.60(d，1H)、7.46(d，1H)、7.36-7.27(m，
3H)、7.04(dd，1H)、6.57(br s，2H)、6.38(dt，1H)、4.77(d，2H)、4.36(t，1H)、
3.29(t，2H)、3.19(t，2H)。 LRMS[M+H]＝369.2。
[1536] 实施例114
[1537] N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺[1538]
[1539] 步骤1：N-(4-乙炔基苯基)乙酰胺
[1540] 向二氯甲烷(0.04M)中的4-乙炔基苯胺(可购买得到)(1.0当量)和三乙胺(1.0当量)的溶液缓慢加入乙酰氯(1.5当量)。 然后反应混合物在0℃搅拌1小时。 在加热至室温之后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白
色固体的N-(4-乙炔基苯基)乙酰胺。
[1541] 步骤2：N-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)乙酰胺
[1542] 在DMF(0.04M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1.0当量)、N-(4-乙炔基苯基)乙酰胺(来自之前的步骤)(1.0当量)、二(三苯基-膦)钯氯化物(10mol％)、碘化亚铜(10mol％)和三乙胺(5.0当量)的溶液在60℃搅拌4小时。在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离。 有机层用水洗涤2次、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的N-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)乙酰胺。
[1543] 步骤3：N-(4-(2-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙基)苯基)乙酰胺
[1544] 向乙酸乙酯/甲醇(1∶4，0.05M)中的N-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)乙酰胺(来自之前的步骤)溶液加入10重量％的钯/碳(0.2当量)。 经气球引入氢气并且反应搅拌3小时。 混合物用硅藻土垫过滤、用二氯甲烷洗涤。滤出液真空浓缩并且通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到N-(4-(2-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙基)苯基)乙酰胺。
[1545] 步骤4：N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺
[1546] 在正丁醇/H2O(2.5∶1，0.04M)中的N-(4-(2-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙基)苯基)乙酰胺(来自之前的步骤)(1.0当量)、4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)(1.5当量)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(10mol％)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(20mol％)和磷酸钾(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯
1
基)乙酰胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.51(s，1H)、8.32(s，1H)、8.01(d，1H)、7.44(s，
1H)、7.33-7.36(m，2H)、7.03-7.19(m，3H)、5.98(br，2H)、3.07-3.11(m，2H)、
2.94-2.98(m，2H)、2.44(s，3H)、2.10(s，3H)。 LRMS[M+H]＝371.2。
[1547] 实施例115
[1548] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯[1549]
[1550] 步骤1：3-甲基-4-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
[1551] 在DMF(0.04M)中的4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0当量)、三乙基(乙炔基)硅烷(1.0当量)、二(三苯基-膦)钯氯化物(10mol％)、碘化亚铜(10mol％)和三乙胺(5.0当量)的溶液在60℃搅拌4小时。 在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离。 有机层用水洗涤2次、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-50％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的3-甲基-4-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯。
[1552] 步骤2：4-乙炔基-3-甲基苯甲酸甲酯
[1553] 在0℃向THF(0.2M)中的3-甲基-4-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(来自之前的步骤)(1.0当量)溶液缓慢加入TBAF(0.2当量)。然后反应混合物在0℃搅拌1小时。 在加热至室温之后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的4-乙炔基-3-甲基苯甲酸甲酯。
[1554] 步骤3：4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯
[1555] 在DMF(0.04M)中的3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1.0当量)、4-乙炔基-3-甲基苯甲酸甲酯(来自之前的步骤)(1.0当量)、二(三苯基-膦)钯氯化物(10mol％)、碘化亚铜(10mol％)和三乙胺(5.0当量)的溶液在60℃搅拌4小时。 在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离。 有机层用水洗涤2次、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯。
[1556] 步骤4：4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯
[1557] 在正丁醇/H2O(2.5∶1，0.04M)中的4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯(来自之前的步骤)(1.0当量)、4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例5/步骤2)(1.5当量)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(10mol％)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(20mol％)和磷酸钾(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯。
[1558] 步骤5：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯
[1559] 向乙酸乙酯/甲醇(1∶4，0.05M)中的4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯(来自之前的步骤)溶液加入10重量％的钯/碳(0.2当量)。 经气球引入氢气并且反应搅拌3小时。 混合物用硅藻土垫过滤、用二氯甲烷洗涤。 滤出液真空浓缩并且通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙
1
基)-3-甲基苯甲酸甲酯。 H NMR(CDCl3)：δ8.61(s，1H)、8.40(s，1H)、8.09(d，
1H)、7.83(s，1H)、7.81(d，1H)、7.54(s，1H)、7.18-7.20(m，2H)、6.17(br，2H)、
3.92(s，3H)、3.10-3.16(m，4H)、2.53(s，3H)、2.36(s，3H)。LRMS[M+H]＝386.2。
[1560] 实施例116
[1561] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺
[1562]
[1563] 步骤1：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸
[1564] 在甲醇(0.04M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯(来自实施例115)(1.0当量)和1N氢氧化钠(1.5当量)的溶液在60℃搅拌4小时。 在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离。 有机层用水洗涤2次、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-50％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸。
[1565] 步骤2：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯
[1566] 在亚硫酰氯中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸(来自之前的步骤)溶液在60℃搅拌3小时。 在冷却到室温后，反应混合物真空浓缩。 粗产物不需纯化就用于下一步骤。
[1567] 步骤3：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺
[1568] 向乙醚(0.05M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(来自之前的步骤)(实施例5)和三乙胺(2.5当量)的溶液加入甲胺(5.0当量)。 反应混合物搅拌过夜。 然后反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘
1
啶-2-基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.62(s，1H)、8.32(s，
1H)、8.04(d，1H)、7.60(s，1H)、7.46-7.52(m，2H)、7.09-7.11(m，2H)、6.05(br，
2H)、3.09-3.17(m，4H)、3.00(d，3H)、2.52(s，3H)、2.33(s，3H)。 LRMS[M+H] ＝
385.2。
[1569] 实施例117
[1570] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺
[1571]
[1572] 向乙醚(0.05M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙1 1
基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和三乙胺(2.5当量)的溶液加入N，N，
2
N-三甲基乙-1，2-二胺(5.0当量)。 反应混合物搅拌过夜。 然后反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系
统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲
1
基苯甲酰胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.66(s，1H)、8.37(s，1H)、8.07(d，1H)、7.63(s，
1H)、7.09-7.30(m，4H)、3.90(br，2H)、3.01-3.19(m，4H)、3.08(s，6H)、2.72(br，
5H)、2.52(s，3H)、2.33(s，3H)。 LRMS[M+H]＝456.3。
[1573] 实施例118
[1574] 2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1575]
[1576] 按照实施例45/步骤1-3所述的操作，由1-乙炔基-4-甲氧基苯(实施例116/步1
骤2)制备2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.69(s，
1H)、8.47(s，1H)、8.27(d，1H)、7.80(d，2H)、7.58-7.66(m，1H)、7.33-7.42(m，
1H)、7.15(d，2H)、6.90(d，2H)、6.25(br，2H)、3.86(s，3H)、3.13-3.23(m，2H)、
2.97-3.10(m，2H)。 LRMS[M+H]＝330.2。
[1577] 实施例119
[1578] 2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1579]
[1580] 按照实施例45/步骤1-3所述的操作，由1-乙炔基-4-甲氧基-2-甲基苯(可购1
买得到)制备2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。HNMR(CDCl3)：
δ8.60(s，1H)、8.37(s，1H)、8.18(d，1H)、7.69(d，1H)、7.49-7.57(m，1H)、
7.24-7.34(m，1H)、6.98(d，1H)、6.56-6.70(m，2H)、6.00(br，2H)、3.70(s，3H)、
3.00-3.09(m，2H)、2.83-2.96(m，2H)、2.20(s，3H)。 LRMS[M+H]＝344.2。
[1581] 实施例120
[1582] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺[1583]
[1584] 按照实施例117所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和氨制备4-(2-(5-氨基-8-甲1
基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺。 H NMR(CDCl3)：8.60(s，1H)、
8.35(s，1H)、8.05(d，1H)、7.65(s，1H)、7.51-7.53(m，2H)、7.13-7.21(m，2H)、
3.09-3.16(m，4H)、2.51(s，3H)、2.34(s，3H)。 LRMS[M+H]＝371.2
[1585] 实施例121
[1586] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺
[1587]
[1588] 按照实施例117所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和二甲基胺制备4-(2-(5-氨1
基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.68(s，1H)、8.32(s，1H)、8.04(d，1H)、7.66(s，1H)、7.31(d，
1H)、7.06-7.18(m，3H)、3.08-3.19(m，4H)、2.96(d，3H)、2.54(s，3H)、2.33(s，
3H)、2.05(s，3H)。 LRMS[M+H]＝399.2
[1589] 实施例122
[1590] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯甲酰胺
[1591]
[1592] 按照实施例117所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和2-氨基乙醇制备4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯甲酰胺。1HNMR(CDCl3)：8.59(s，1H)、8.34(s，1H)、8.04(d，1H)、7.50-7.62(m，3H)、
7.08-7.25(m，2H)、3.80(t，2H)、3.63(t，2H)、3.07-3.16(m，4H)、2.51(s，3H)、
2.32(s，3H)。 LRMS[M+H]＝415.2
[1593] 实施例123
[1594] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺
[1595]
[1596] 按照实施例117所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和N1，N1-二甲基乙-1，2-二胺制备4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺。 1H NMR(甲醇-d4)：δ8.60(s，1H)、8.39(s，1H)、
8.08(d，1H)、7.68(s，1H)、7.57-7.59(m，2H)、7.19-7.22(m，2H)、3.57-3.61(m，
2H)、3.07-3.16(m，4H)、2.64-2.67(m，2H)、2.52(s，3H)、2.38(s，6H)、2.35(s，
3H)。 LRMS[M+H]＝442.3
[1597] 实施例124
[1598] (4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
[1599]
[1600] 按照实施例117所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和吡咯烷制备(4-(2-(5-氨1
基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮。 H NMR(甲醇-d4)：δ8.60(s，1H)、8.42(s，1H)、8.09(d，1H)、7.34(s，1H)、7.23(s，
1H)、7.05-7.15(m，3H)、3.49(t，2H)、3.27(t，2H)、3.05-3.17(m，4H)、2.42(s，
3H)、2.26(s，3H)、1.88-1.91(m，2H)、1.73-1.77(m，2H)。 LRMS[M+H]＝425.2[1601] 实施例125
[1602] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺
[1603]
[1604] 按照实施例117所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和N1，N1-二乙基乙-1，2-二胺制备4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺。1H NMR(甲醇-d4)：δ8.55(s，1H)、8.48(s，1H)、8.10(d，1H)、7.56(s，1H)、7.47-7.50(m，1H)、7.33(s，1H)、7.10-7.14(m，2H)、3.44(t，
2H)、3.25(t，2H)、3.08-3.14(m，4H)、2.62-2.72(m，4H)、2.42(s，3H)、2.27(s，
3H)、1.05(t，6H)。 LRMS[M+H]＝470.3
[1605] 实施例126
[1606] (4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮
[1607]
[1608] 按照实施例117所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和1-乙基哌嗪制备(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲1
酮。 H NMR(甲醇-d4)：δ8.59(s，1H)、8.37(s，1H)、8.06(d，1H)、7.32(s，1H)、
7.00-7.12(m，4H)、3.67(br，2H)、3.06-3.13(m，4H)、2.45(br，4H)、2.37(q，2H)、
2.41(s，3H)、2.26(s，3H)、2.19(br，2H)、1.04(t，3H)。 LRMS[M+H]＝468.3[1609] 实施例127
[1610] (4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮
[1611]
[1612] 按照实施例117所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和哌嗪制备(4-(2-(5-氨基-8-甲1
基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮。 H NMR(甲醇 -d4)：δ8.66(s，1H)、8.55(s，1H)、8.19(d，1H)、7.38(s，1H)、7.21-7.23(m，
2H)、7.10-7.15(m，2H)、3.66(br，6H)、3.08-3.18(m，6H)、2.45(s，3H)、2.30(s，
3H)。 LRMS[M+H]＝440.2
[1613] 实施例128
[1614] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1615]
[1616] 按照实施例117所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和2-(吡咯烷-1-基)乙胺制备4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯1
烷-1-基)乙基)苯甲酰胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.58(s，1H)、8.38(s，1H)、8.07(d，
1H)、7.64(s，1H)、7.51-7.55(m，2H)、7.12-7.20(m，2H)、6.26(br，2H)、3.61(dd，
2H)、3.05-3.12(m，4H)、2.81(t，2H)、2.69(br，4H)、2.50(s，3H)、2.33(s，3H)、
1.83-1.85(m，4H)。 LRMS[M+H]＝468.3
[1617] 实施例129
[1618] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯甲酰胺
[1619]
[1620] 按照实施例117所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和乙-1，2-二胺制备4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯甲酰胺。1
HNMR(CDCl3)：δ8.59(s，1H)、8.37(s，1H)、8.07(d，1H)、7.63(s，1H)、7.51(br，
2H)、7.12-7.21(m，2H)、6.25(br，2H)、3.48-3.52(m，2H)、3.08-3.15(m，4H)、
2.94(t，2H)、2.51(s，3H)、2.34(s，3H)。 LRMS[M+H]＝414.2
[1621] 实施例130
[1622] 4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺
[1623]
[1624] 按照实施例117所述的操作，由4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙1 1 2
基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和N，N，N-三甲基乙-1，2-二胺制备
4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二
1
甲基苯甲酰胺。 H NMR(甲醇-d4)：δ8.84(s，1H)、8.63(s，1H)、8.39(d，1H)、
7.76-7.83(m，2H)、7.60-7.64(m，1H)、7.37(s，1H)、7.19-7.29(m，2H)、3.96(t，
2H)、3.48(t，2H)、3.32(t，2H)、3.20(t，2H)，3.09(s，3H)、3.06(s，6H)、2.42(s，
3H)。 LRMS[M+H]＝442.3
[1625] 实施例131
[1626] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺
[1627]
[1628] 按照实施例117所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘1 1 2
啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和N，N，N-三甲基乙-1，
2-二胺制备4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基
1
氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺。 H NMR(CDCl3)：δ8.64(s，1H)、8.36(s，1H)、
8.05(d，1H)、7.60(s，1H)、7.41(d，2H)、7.31(d，1H)、7.21(d，2H)、3.91(t，2H)、
3.44(t，2H)、3.25(t，2H)、3.12(t，2H)、3.03(s，3H)、3.01(s，6H)、2.53(s，3H)。
LRMS[M+H]＝442.3
[1629] 实施例132
[1630] 2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇[1631]
[1632] 按照实施例78所述的操作、但用4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯(其制备类似于实施例115、但在步骤4中使用2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯)制备2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇。 LRMS[M+H]＝372.2[1633] 实施例133
[1634] 2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1635]
[1636] 按照实施例45/步骤1-3所述的操作、但在步骤1中用1-丁氧基-4-乙炔基苯(可购买得到)和3，5-二氯吡啶-2-甲腈(可购买得到)制备2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲1
基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.75(s，1H)、8.68(s，1H)、
8.28(d，1H)、7.42(s，1H)、7.10-7.18(m，3H)、6.84(d，2H)、6.58(br，2H)、3.94(t，
2H)、3.21(t，2H)、3.05(t，2H)、2.46(s，3H)、1.65-1.75(m，2H)、1.41-1.58(m，
2H)、0.94(s，3H)。 LRMS[M+H]＝386.2.
[1637] 实施例134
[1638] 2-(2-(联苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1639]
[1640] 按照实施例45/步骤1-3所述的操作、但在步骤1中用4-乙炔基联苯(可购买得到)和3，5-二氯吡啶-2-甲腈(可购买得到)制备2-(2-(联苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.80(s，1H)、8.75(s，1H)、8.26(d，2H)、7.55-7.69(m，4H)、7.30-7.46(m，4H)、7.13(d，2H)、6.58(br，2H)、3.30(t，
2H)、3.18(t，2H)、2.45(s，3H)。 LRMS[M+H]＝390.2
[1641] 实施例135
[1642] 2-((1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1643]
[1644] 步骤1：2-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)甲醇[1645] 按照实施例45/步骤1-2所述的操作、但在步骤1中用(2-乙炔基苯基)甲醇(可购买得到)和3，5-二氯吡啶-2-甲腈(可购买得到)制备2-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)甲醇。
[1646] 步骤2：2-((1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1647] 向乙醇(0.05M)中的2-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)甲醇(1.0当量)(来自之前的步骤)溶液加入10重量％的钯/碳(按重量计0.2当量)。 然后通过气球引入氢气并且使反应搅拌18小时。 此时，混合物用硅藻土垫过滤、用甲醇洗涤。 真空除去挥发物并且所得的残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-60％乙酸乙酯进行纯化从而得到固体的2-((1，3-二氢异苯并呋
1
喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.78(s，
1H)、8.74(s，1H)、8.24(d，2H)、7.40-7.44(m，2H)、7.20-7.34(m，3H)、6.61(br，
2H)、5.63-5.69(m，1H)、4.89-5.00(dd，2H)、3.51-3.56(dd，1H)、3.28-3.34(dd，
1H)、2.46(s，3H)。 LRMS[M+H]＝342.1
[1648] 实施例136
[1649] 8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1650]
[1651] 向二甲基甲酰胺(0.10M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(来自实施例170)(1.0当量)溶液加入无水碳酸钾(1.5当量)，然后加入甲代烯丙基溴(1.2当量)。 所得的混合物在100℃搅拌18小时。 在冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使二相层分离并且水层用乙酸乙酯洗涤2次。 合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且真空除去挥发物。 所得的残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-60％乙酸乙酯进行纯化从而得到固体的8-甲基-2-(4-(2-甲
1
基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.75(s，
1H)、8.68(s，1H)、8.27(d，1H)、7.41(s，1H)、7.12-7.19(m，3H)、6.87(d，2H)、
6.60(br，2H)、5.06(s，1H)、4.93(s，1H)、4.43(s，2H)、3.20(t，2H)、3.05(t，2H)、
2.45(s，3H)、1.79(s，3H)。 LRMS[M+H]＝384.2
[1652] 实施例137
[1653] 2-(4-(异戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1654]
[1655] 按照实施例136所述的操作、但使用1-溴-3-甲基丁烷，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(来自实施例170)制备2-(4-(异戊1
氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.72(s，
1H)、8.69(s，1H)、8.26(d，1H)、7.43(s，1H)、7.12-7.18(m，3H)、6.84(d，2H)、
6.50(br，2H)、3.98(t，2H)、3.21(t，2H)、3.06(t，2H)、2.46(s，3H)、1.78-1.87(m，
1H)、1.61-1.67(dd，2H)、0.96(s，3H)、0.95(3H)。 LRMS[M+H]＝400.2
[1656] 实施例138
[1657] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸丙基酯[1658]
[1659] 在0℃向二氯甲烷(0.10M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(来自实施例170)(1.0当量)和三乙胺(2当量)的溶液加入氯甲酸乙酯(1.2当量)。 所得的混合物在0℃搅拌30分钟，随后其用水和二氯甲烷稀释。使二相层分离并且水层用二氯甲烷洗涤2次。 合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空除去挥发物。 所得残余物通过 系统(ISCO)、用己烷中的0-50％乙酸乙酯进行纯化从而得到固体的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)
1
苯基碳酸乙基酯。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.78(s，1H)、8.73(s，1H)、8.28(d，1H)、
7.43(s，1H)、7.33(d，2H)、7.10-7.17(m，3H)、6.64(br，2H)、4.18(t，2H)、3.25(t，
2H)、3.14(t，2H)、2.45(s，3H)、1.68-1.77(m，2H)、0.97(t，3H)。 LRMS[M+H] ＝
416.2
[1660] 实施例139
[1661] 5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯[1662]
[1663] 在22℃向二甲基甲酰胺(0.10M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(来自实施例170)(1.0当量)溶液加入60％矿物油中的氢化钠分散液(1.5当量)，所得的混合物搅拌30分钟。 此时，将5-溴戊酸乙酯(1.2当量)加入到该混合物中。 然后使反应混合物搅拌18小时，随后其用乙酸乙酯和水稀释。 使二相层分离和有机层用水洗涤2次。 有机层用无水Na2SO4干燥并且真空除去挥发物。所得的残余物通过RP-HPLC、用水中的10-50％MeCN梯度进行纯化。 然后通过使用TM
StratoSpheres PL-SO3H SPE离子交换树脂使所得的三氟乙酸盐转化为游离碱形式，从而得到固体的5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊
1
酸乙酯。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.80(s，1H)、8.74(s，1H)、8.33(d，1H)、7.47(s，
1H)、7.24(d，1H)、7.17(d，2H)、6.85(d，2H)、4.10(q，2H)、3.97(t，2H)、3.25(t，
2H)、3.07(t，2)、2.50(s，3H)、2.37(t，3H)、1.74-1.84(m，4H)、1.21(t，3H)。
LRMS[M+H]＝458.2
[1664] 实施例140
[1665] 2-(4-(环戊基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1666]
[1667] 按照实施例136所述的操作、但使用溴代环戊烷，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(来自实施例170)制备2-(4-(环戊基氧基)苯乙1
基)-8-甲基苯并[f][[1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.75(d，2H)、8.30(d，
1H)、7.45(s，1H)、7.20(d，1H)、7.14(d，2H)、6.79(d，2H)、4.73-4.81(m，1H)、
3.22(t，2H)、3.05(t，2H)、2.47(s，3H)、1.85-1.96(m，2H)、1.70-1.79(m，4H)、
1.56-1.64(m，2H)。 LRMS[M+H]＝398.2
[1668] 实施例141
[1669] 2-(4-(环丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1670]
[1671] 按照实施例136所述的操作、但使用(溴甲基)环丁烷，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(来自实施例170)制备2-(4-(环丁基甲氧基)苯1
乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.79(s，1H)、8.73(s，
1H)、8.33(d，1H)、7.47(s，1H)、7.26(d，1H)、7.16(d，2H)、6.82(d，2H)、3.90(d，
2H)、3.23(t，2H)、3.06(t，2H)、2.68-2.79(m，1H)、2.49(s，3H)、2.05-2.14(m，
2H)、1.80-1.98(m，4H)。 LRMS[M+H]＝398.2
[1672] 实施例142
[1673] 8-甲基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1674]
[1675] 按照实施例139所述的操作、但使用4-(2-溴乙基)吗啉，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(来自实施例170)制备8-甲1
基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)：
8.78(s，1H)、8.72(s，1H)、8.30(d，1H)、7.46(s，1H)、7.17-7.24(m，3H)、6.85(d，
2H)、4.08(t，2H)、3.56-3.62(m，4H)、3.45-3.53(m，2H)、3.24(t，2H)、3.07(t，
2H)、2.73(t，2H)、2.52-2.56(m，2H)、2.49(s，3H)。 LRMS[M+H]＝443.2[1676] 实施例143
[1677] 2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮
[1678]
[1679] 按照实施例139所述的操作、但使用2-溴-1-苯基乙酮，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(来自实施例170)制备2-(4-(2-(5-氨1
基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮。 H NMR(丙酮-d6)：
δ8.76(s，1H)、8.71(s，1H)、8.27(d，1H)、8.06(d，2H)、7.67(t，1H)、7.57(t，
2H)、7.43(s，1H)、7.17(d，3H)、6.90(d，2H)、5.45(s，2H)、3.21(t，2H)、3.06(t，
2H)、2.45(s，3H)。 LRMS[M+H]＝448.2
[1680] 实施例144
[1681] 5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸[1682]
[1683] 向乙醇(0.10M)中的5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯(1.0当量)(来自实施例139)溶液加入无水氢氧化钠(2.0当量)并且使所得的混合物在80℃搅拌2小时。在冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯和水稀释。使二相层分离并且水层用乙酸乙酯洗涤2次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且真空除去挥发物。所得的残余物通过 系统(ISCO)、用二氯甲烷中的0-10％甲醇进行纯化从而得到固体的5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙
1
基)苯氧基)戊酸。 H NMR(甲醇-d4)：δ8.61(s，1H)、8.57(s，1H)、8.20(d，1H)、
7.40(s，1H)、7.20(d，1H)、7.07(d，2H)、6.81(d，2H)、3.93(t，2H)、3.18(t，2H)、
3.00(t，2H)、2.48(s，3H)、2.25(t，2H)、1.74-1.81(m，2H)、0.86-0.96(m，2H)。
LRMS[M+H]＝430.2
[1684] 实施例145
[1685] 2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇[1686]
[1687] 步骤1：2-(4-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1688] 按照实施例139所述的操作、但使用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(来自实施例170)制备
2-(4-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1689] 步骤2：2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇
[1690] 向四氢呋喃(0.10M)中的2-(4-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)(1.0当量)溶液加入1.0M THF中的氟化四丁铵(5当量)溶液并且所得的混合物在22℃搅拌2小时。 此时，混合物用乙酸乙酯和水稀释。使二相层分离并且水层用乙酸乙酯洗涤2次。 合并的有机层用无水Na2SO4干燥和真空除去挥发物。所得的残余物通过 系统(ISCO)、用二氯甲烷中的0-10％甲醇进行纯化从而得到固体的2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f]
1
[1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.76(s，1H)、8.67(s，
1H)、8.28(d，1H)、7.40(s，1H)、7.15(t，3H)、6.84(d，2H)、6.54(br，2H)、4.00(t，
2H)、3.83(t，2H)、3.21(t，2H)、3.05(t，2H)、2.45(s，3H)。 LRMS[M+H]＝374.2[1691] 实施例146
[1692] 2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺
[1693]
[1694] 按照实施例139所述的操作、但使用2-溴-N，N-二甲基乙酰胺，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(来自实施例170)制备
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰
1
胺。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.75(s，1H)、8.70(s，1H)、8.28(d，1H)、7.40(s，1H)、
7.18(t，3H)、6.87(d，2H)、6.56(br，2H)、4.72(s，2H)、3.20(t，2H)、3.07(s，3H)、
3.05(t，2H)、2.87(s，3H)、2.45(s，3H)。 LRMS[M+H]＝415.2
[1695] 实施例147
[1696] 8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1697]
[1698] 按照实施例139所述的类似的操作、但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(来自实施例50)和4-(2-溴乙基)吗啉制备8-甲
1
基-2-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 HNMR(丙酮 -d6)：δ8.73(d，2H)、8.26(d，1H)、7.44(s，1H)、7.17(d，1H)、7.05(d，1H)、
6.76(s，1H)、6.67(d，1)、4.04-4.08(m，3H)、3.60-3.62(m，4H)、3.30(s，1H)、
3.16(t，2H)、3.04(t，2H)、2.71(t，2H)、2.50-2.52(m，2H)、2.47(s，3H)、2.28(s，
3H)。 LRMS[M+H]＝457.3
[1699] 实施例148
[1700] 2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇
[1701]
[1702] 步骤1：2-(4-(2-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1703] 按照实施例145/步骤1所述的类似的制备操作、但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(来自实施例50)和叔丁基(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)二甲基硅烷制备2-(4-(2-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1704] 步骤2：2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇
[1705] 按照实施例145/步骤2所述的操作，由2-(4-(2-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)制备2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧1
基)乙醇。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.74(s，1H)、8.69(s，1H)、8.27(d，1H)、7.41(s，
1H)、7.14(d，1H)、7.06(d，1H)、6.75(s，1H)、6.69(d，1)、6.54(br，2H)、4.07(t，
2H)、3.79(t，2H)、3.64(t，2H)、3.59(t，2H)、3.16(t，2H)、3.03(t，2H)、2.45(s，
3H)、2.29(s，3H)。 LRMS[M+H]＝432.2
[1706] 实施例149
[1707] 3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙基酯
[1708]
[1709] 按照实施例139所述的类似的制备操作、但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(来自实施例50)和3-溴丙基膦酸二乙基酯制备3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙基酯。 1H NMR(丙酮-d6)：δ9.52(s，1H)、9.47(s，1H)、9.03(d，1H)、8.21(s，1H)、7.93(d，1H)、7.84(d，1H)、7.60(br，2H)、7.53(s，1)、7.45(d，
1H)、4.76-4.91(m，6H)、3.93(t，2H)、3.81(t，2H)、3.24(s，3H)、3.06(s，3H)、
2.76-2.86(m，2H)、2.61-2.72(m，2H)、2.07(t，6H)。 LRMS[M+H]＝522.2[1710] 实施例150
[1711] 3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸
[1712]
[1713] 将12N盐酸(0.10M)溶液加入到3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙基酯(来自实施例149)中并且使所得的混合物在100℃搅拌18小时。此时，在减压下除去盐酸和所得的残余物通过RP-HPLC、用水中的10-50％MeCN梯度进行纯化。然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液使所得的三氟乙酸盐转化为游离碱形式，然后用乙酸乙酯洗涤3次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空除去挥发物从而得到固体的3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)1
乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸。H NMR(二甲基亚砜-d6)：δ9.72(br，1H)、9.01(s，
1H)、8.96(br，1H)、8.85(s，1H)、8.54(d，1H)、7.54(s，1H)、7.42(d，1H)、
7.08(d，1)、6.74(s，1H)、6.66(d，1H)、3.95(t，2H)、3.14(t，2H)、2.97(t，2H)、
2.50(s，3H)、2.27(s，3H)、1.81-1.91(m，2H)、1.56-1.67(m，2H)。 LRMS[M+H] ＝
466.2
[1714] 实施例151
[1715] 2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1716]
[1717] 按照实施例139所述的类似的制备操作、但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(来自实施例50)和1-溴丁烷制备2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.75(s，1H)、8.71(s，1H)、8.28(d，1H)、7.43(s，1H)、7.15(d，1H)、7.07(d，1H)、
6.75(s，1H)、6.69(d，1H)、6.54(br，2H)3.95(t，2H)、3.16(t，2H)、3.04(t，2H)、
2.47(s，3H)、2.30(s，3H)、1.69-1.77(m，2H)、1.43-1.54(m，2H)、0.97(t，3H)。
LRMS[M+H]＝400.2
[1718] 实施例152
[1719] 2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇[1720]
[1721] 步骤1：4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚[1722] 按照实施例145所述的类似的制备操作、但使用2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自实施例119)制备4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚。
[1723] 步骤2：2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇
[1724] 按照实施例145/步骤1-2所述的操作，由4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(来自之前的步骤)制备2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇。 LRMS[M+H]＝374.2
[1725] 实施例153
[1726] 2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇[1727]
[1728] 步骤1：4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚[1729] 按照实施例50所述的类似的制备操作、但使用2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自实施例119)制备4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚。
[1730] 步骤2：2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇
[1731] 按照实施例148/步骤1-2所述的操作制备2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇。 LRMS[M+H]＝418.2
[1732] 实施例154
[1733] 5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯
[1734]
[1735] 按照实施例139所述的操作、但使用5-溴戊酸乙酯，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(来自实施例50)制备5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯。 1H NMR(CDCl3)：δ8.64(s，1H)、8.27(s，1H)、8.02(d，1H)、7.66(s，1H)、7.32(d，1H)、6.91(d，1H)、6.66(s，1H)、6.63(d，1H)、4.13(q，2H)、3.93(t，2H)、3.14(t，
2H)、2.99(t，2H)、2.54(s，3H)、2.38(t，2H)、2.25(s，3H)、1.79-1.83(m，4H)、
1.26(t，3H)。 LRMS[M+H]＝472.3
[1736] 实施例155
[1737] 5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸
[1738]
[1739] 按照实施例144所述的操作，由5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯(来自之前的步骤)制备5-(4-(2-(5-氨1
基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸。 H NMR(CDCl3)：
δ8.52(s，1H)、8.27(s，1H)、8.02(d，1H)、7.65(s，1H)、7.32(d，1H)、6.86(d，
1H)、6.72(s，1H)、6.63(d，1H)、3.95(t，2H)、3.15(t，2H)、2.99(t，2H)、2.54(s，
3H)、2.45(t，2H)、2.23(s，3H)、1.79-1.83(m，4H)。 LRMS[M+H]＝444.2[1740] 实施例156
[1741] 2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇
[1742]
[1743] 按照实施例145/步骤1-2所述的操作、但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(来自实施例50)制备2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基1
苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.76(s，
1H)、8.69(s，1H)、8.28(d，1H)、7.40(s，1H)、7.15(d，1H)、7.09(d，1H)、6.75(s，
1H)、6.68(d，1H)、6.57(br，2H)、4.00(t，2H)、3.79-3.88(m，2H)、3.17(t，2H)、
3.04(t，2H)、2.46(s，2H)、2.29(s，2H)。 LRMS[M+H]＝388.5.
[1744] 实施例157
[1745] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸乙基酯[1746]
[1747] 按照实施例138所述的操作、但使用氯甲酸乙酯，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(来自实施例170)制备4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸乙基酯。 LRMS[M+H]＝402.2
[1748] 实施例158
[1749] 4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯[1750]
[1751] 按照实施例139的制备所述的操作、但使用4-溴丁酸甲酯，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(来自实施例170)制备4-(4-(2-(5-氨1
基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯。 HNMR(丙酮-d6)：
δ8.74(s，1H)、8.67(s，1H)、8.24(d，1H)、7.39(s，1H)、7.09-7.19(m，3H)、
6.82(d，2H)、6.53(br，2H)、3.97(t，2H)、3.60(s，3H)、3.19(t，2H)、3.04(t，2H)、
2.48(t，2H)、2.44(s，3H)、0.84-0.91(m，2H)。 LRMS[M+H]＝430.2。
[1752] 实施例159
[1753] 4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸[1754]
[1755] 按照实施例144所述的操作，由4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯(来自之前的步骤)制备4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基1
苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸。 H NMR(丙酮-d6)：δ7.47(s，1H)、
7.41(s，1H)、7.09(d，1H)、6.21(s，1H)、6.18(d，1H)、5.82(d，2H)、5.52(d，2H)、
2.66(t，2H)、1.99(t，2H)、1.77(t，2H)、1.28(s，3H)、1.17(t，2H)、0.70-0.79(m，
2H)。 LRMS[M+H]＝416.2。
[1756] 实施例160
[1757] 4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸
[1758]
[1759] 步骤1：4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸甲酯
[1760] 按照实施例158的制备所述的相同操作、但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(来自实施例50)制备4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸甲酯。
[1761] 步骤2：4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸
[1762] 按照实施例144所述的操作，由4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸甲酯(来自之前的步骤)制备4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸。 1H NMR(丙酮 -d6)：δ8.38(s，1H)、8.24(s，1H)、7.90(d，1H)、6.90(s，1H)、6.68(d，1H)、6.54-6.63(m，2H)、6.27(d，1H)、6.20(d，1H)、3.40(t，2H)、2.62(t，2H)、2.47(t，
2H)、1.99(s，3H)、1.80(s，2H)、1.45(t，2H)、1.27-1.39(m，2H)。 LRMS[M+H] ＝
430.2。
[1763] 实施例161
[1764] 2-(4-(异戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1765]
[1766] 按照实施例136所述的操作、但使用1-溴-3-甲基丁烷，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(来自实施例50)制备1
2-(4-(异戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮 -d6)：δ8.75(s，1H)、8.72(s，1H)、8.29(d，1H)、7.43(s，1H)、7.17(D，1H)、
7.10(d，1H)、6.76(d，1H)、6.68(d，1H)、6.56(br，2H)、4.00(t，2H)、3.17(t，2H)、
3.07(t，2H)、2.48(s，3H)、1.76-1.91(m，1H)、1.60-1.71(m，2H)、0.96(s，6H)。
LRMS[M+H]＝414.2。
[1767] 实施例162
[1768] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸己基酯[1769]
[1770] 按照实施例138所述的操作、但使用氯甲酸己酯，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(来自实施例170)制备4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸己基酯。 LRMS[M+H]＝458.2.
[1771] 实施例163
[1772] 2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1773]
[1774] 步骤1：2-(均三甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1775] 按照实施例45/步骤1所述的操作，由3-氯-5-(均三甲苯基乙炔基)吡啶-2-甲腈(实施例77/步骤1)和2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(可购买得到)制备2-(均三甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1776] 步骤2：2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1777] 按照实施例45/步骤2-3所述的操作，由2-(均三甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)制备2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘
1
啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.80(s，2H)、8.38(d，1H)、7.60(d，2H)、7.54(d，
2H)、7.31(t，1H)、6.84(s，2H)、6.61(br，2H)、3.08(s，2H)、2.30(s，6H)、2.23(s，
3H)。 LRMS[M+H]＝342.2。
[1778] 实施例164
[1779] (5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
[1780]
[1781] 步骤1：5-氨基-2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯
[1782] 按照实施例95/步骤1所述的操作，由3-氯-5-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈(来自实施例47/步骤3)和2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(来自实施例85/步骤1)制备5-氨基-2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯。
[1783] 步骤2：5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯[1784] 按照实施例44/步骤5所述的操作，由5-氨基-2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯(来自之前的步骤)制备5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯。
[1785] 步骤3：(5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇[1786] 按照实施例95/步骤2所述的操作，由5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲酸甲酯(来自之前的步骤)制备(5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)1
苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.79(s，1H)、8.73(s，1H)、
8.35(d，1H)、7.61(s，1H)、7.34(d，1H)、7.08(d，1H)、6.97(s，1H)、6.91(d，1H)、
6.51(br.2H)、4.77(s，2H)、3.16-3.20(m，2H)、3.04-3.10(m，2H)、2.28(s，3H)、
2.25(s，3H)。 LRMS[M+H]＝358.2。
[1787] 实施例165
[1788] 3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯
[1789]
[1790] 按照实施例139所述的操作、但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(来自实施例156)和3-(2-溴乙氧基)丙基膦酸二乙基酯制备3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯。 LRMS[M+H]＝566.3。
[1791] 实施例166
[1792] 3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯
[1793]
[1794] 按照实施例139所述的操作、但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(来自实施例148)和3-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯制备3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲1
基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.75(s，1H)、
8.70(s，1H)、8.26(d，1H)、7.42(s，1H)、7.16(d，1H)、7.09(d，1H)、6.77(s，1H)、
6.71(d，1H)、6.58(br，2H)、3.95-4.11(m，6H)、3.76-3.80(m，2H)、3.63-3.67(m，
2H)、3.55-3.58(m，2H)、3.57-3.51(m，2H)、3.14-3.18(m，2H)、3.04-3.05(m，2H)、
2.46(s，3H)、2.29(s，3H)、1.71-1.87(m，4H)、1.22-1.29(m，8H)。 LRMS[M+H] ＝
610.3。
[1795] 实施例167
[1796] 二甲基氨基磺酸4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯
[1797]
[1798] 按照实施例138所述的操作、但使用二甲基氨磺酰氯，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(来自实施例50)制备二甲基氨基磺酸1
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯。 HNMR(丙酮 -d6)：δ8.79(s，1H)、8.72(s，1H)、8.28(d，1H)、7.42(s，1H)、7.27(d，1H)、
7.17(s，1H)、7.14(t，1H)、7.05-7.10(d，1H)、3.19-3.25(m，2H)、3.11-3.17(m，
2H)、2.92(s，6H)、2.46(s，3H)、2.37(s，3H)。 LRMS[M+H]＝451.2。
[1799] 实施例168
[1800] (5-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇[1801]
[1802] 按照实施例45/步骤1-4中所述的操作、然后如实施例99/步骤3中的TBS基团的脱保护，由5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(来自实施例99/步骤1)和4-乙炔基-N，N-二甲基苯胺(可购买得到)制备(5-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.78(s，1H)、8.73(s，1H)、8.35(d，1H)、7.61(s，1H)、7.31-7.35(d，1H)、7.08(d，1H)、6.68(d，2H)、6.50(br，2H)、4.78(s，
2H)、4.34(s，1H)、3.16-3.20(m，2H)、3.03-3.10(m，2H)、2.83(s，3H)、2.80(s，
3H)。 LRMS[M+H]＝373.2。
[1803] 实施例169
[1804] 2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1805]
[1806] 按照实施例45/步骤1-3所述的操作、但在步骤1中使用4-乙炔基-N，N-二1
甲基苯胺制备2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)游离碱：δ8.60(s，1H)、8.55(s，1H)、8.15(d，1H)、7.28(s，1H)、
7.03(d，1H)、6.96(d，2H)、6.56(d，2H)、6.55(br s，2H)、3.05(t，2H)、2.88(t，
2H)、2.75(s，6H)、2.33(s，3H)。 LRMS[M+H]＝357.2
[1807] 实施例170
[1808] 4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚
[1809]
[1810] 步骤1：2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1811] 按照实施例79/步骤1-3所述的操作、但在步骤1中使用1-乙炔基-4-甲氧基苯制备2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1812] 步骤2：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚[1813] 按照实施例50所述的操作，由2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(来自之前的步骤)制备4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚。 1H NMR(甲醇-d4)：δ8.59
[1814] 实施例171
[1815] 1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮[1816]
[1817] 步骤1：5-((4-乙酰基苯基)乙炔基)-3-氯吡啶-2-甲腈
[1818] 1-(4-乙炔基苯基)乙酮(可购买得到)(1当量)、3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1当量)、二氯二(三苯基膦)-钯(II)(20mol％)、碘化亚铜(10mol％)和DMF∶三乙胺(10∶1)(0.13M)的溶液在室温搅拌过夜。 反应混合物然后用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液稀释。 使2相分离并且水相用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-100％乙酸乙酯进行纯化并且分离出黄色固体的5-((4-乙酰基苯基)乙炔基)-3-氯吡啶-2-甲腈。
[1819] 步骤2：5-(4-乙酰基苯乙基)-3-氯吡啶-2-甲腈
[1820] 向乙醇(0.1M)中的5-((4-乙酰基苯基)乙炔基)-3-氯吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)(1当量)溶液加入氧化铂(30mol％)。 经气球引入氢气和反应搅拌0.5小时。混合物用硅藻土垫过滤、用二氯甲烷洗涤。 滤出液真空浓缩并且通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-100％乙酸乙酯进行纯化从而得到灰白色固体的5-(4-乙酰基苯乙基)-3-氯吡啶-2-甲腈。
[1821] 步骤3：1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮
[1822] 在甲苯/乙醇(1∶1，0.09M)中的5-(4-乙酰基苯乙基)-3-氯吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)(1当量)和5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(10mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在微波条件下用BIOTAGE INITIATOR 2.0在150℃加热20分钟。在冷却到室温后，反应混合物用乙醇/水稀释。滤出不溶固体并且滤出液真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)
上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到黄色固体的1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基
1
苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮。 H NMR(甲醇-d4)TFA盐：δ8.69(d，
2H)、8.30(d，1H)、7.80(d，2H)、7.38(s，1H)、7.36(d，1H)、7.28(d，2H)、3.25(t，
2H)、3.13(t，2H)、2.47(s，3H)、2.45(s，3H)。
[1823] LRMS[M+H]＝356.2
[1824] 实施例172
[1825] 2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1826]
[1827] 步骤1：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛[1828] 按照实施例171/步骤1-3所述的操作，由4-乙炔基苯甲醛(可购买得到)制备4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛。
[1829] 步骤2：2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1830] 溶解于1，2-二氯乙烷(0.04M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛(来自之前的步骤)(1当量)、醋酸钠(3.5当量)和N，N’-二甲基胺盐酸盐(3.5当量)的溶液在密闭的瓶中在80℃加热2小时。 在冷却到室温后，反应混合物进一步冷却至0℃并且加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.25当量)。 反应混合物在室温搅拌1小时。 混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过制备HPLC、用
10-90％乙腈/水梯度进行纯化并且分离出作为TFA盐的灰白色粉末的2-(4-((二甲基
1
氨基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(甲醇-d4)TFA盐：
δ8.83(s，1H)、8.81(s，1H)、8.41(d，1H)、7.52(s，1H)、7.45(d，1H)、7.43(s，
1H)、7.40(m，3H)、4.29(s，2H)、3.30-3.24(m，4H)、2.79(s，6H)、2.60(s，3H)。
LRMS[M+H]＝371.2
[1831] 实施例173
[1832] 2-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1833]
[1834] 按照实施例172/步骤2所述的操作，由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)制备2-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯1
乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(甲醇-d4)TFA盐：δ8.84(s，1H)、
8.79(s，1H)、8.40(d，1H)、7.52(s，1H)、7.44-7.46(m，2H)、7.38-7.42(m，3H)、
4.45(m，1H)、3.31(t，2H)、3.19(t，2H)、2.83(s，3H)、2.66(s，3H)、2.56(s，3H)、
1.70(d，3H)。 LRMS[M+H]＝385.2
[1835] 实施例174
[1836] 1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟[1837]
[1838] 溶解于无水乙醇(0.028M)中的1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)(1当量)、盐酸羟胺(2当量)和1滴HOAc的溶液在室温搅拌1.5小时。 混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的10-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙
1
基)苯基)乙酮肟。 H NMR(甲醇-d4)：δ8.56(s，1H)、8.52(s，1H)、8.12(d，1H)、
7.45(d，2H)、7.31(s，1H)、7.12(m，3H)、4.51(s，OH)、3.15(t，2H)、3.01(t，2H)、
2.39(s，3H)、2.09(s，3H)。 LRMS[M+H]＝371.2
[1839] 实施例175
[1840] 8-甲基-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1841]
[1842] 按照实施例172、步骤2所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛(来自实施例172/步骤1)和甲基胺制备8-甲基-2-(4-((甲基1
氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.95(s，
1H)、8.88(s，1H)、8.43(d，1H)、7.58(s，1H)、7.54(d，2H)、7.42(d，1H)、7.37(d，
2H)、4.30(s，2H)、3.32-3.37(m，4H)、2.75(s，3H)、2.55(s，3H)。 LRMS[M+H] ＝
357.2
[1843] 实施例176
[1844] (4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)乙醇[1845]
[1846] 溶解于无水乙醇(0.018M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛(来自实施例172/步骤1)(1当量)、乙醇胺(8当量)和1滴HOAc的溶液在80℃搅拌2小时。 混合物冷却至0℃并且加入NaBH4(3.5当量)和反应混合物在室温再搅拌1小时。 混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过制备型HPLC、在19x50mm 10微米C18(Waters公司)系统上、用水(0.05％TFA)中的
10-90％乙腈(0.035％TFA)进行纯化从而得到作为TFA盐的浅黄色固体。 1H NMR(丙酮 -d6)TFA 盐：δ8.82(s，1H)、8.75(s，1H)、8.30(d，1H)、7.44(m，3H)、7.28(d，
1H)、7.21(d，2H)、4.22(s，2H)、3.72(t，2H)、3.22(t，2H)、3.09(m，2H)、3.07(t，
2H)、3.01(bs，OH)、2.41(s，3H)，LRMS[M+H]＝387.2
[1847] 实施例177
[1848] 8-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1849]
[1850] 按照实施例172、步骤2所述的操作，由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛(来自实施例172/步骤1)和吡咯烷制备8-甲基-2-(4-(吡1
咯烷-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)TFA盐：
δ8.88(s，1H)、8.82(s，1H)、8.82(s，1H)、8.43(d，1H)、8.38(d，1H)、7.58(s，
1H)、7.51(m，1H)、7.33(d，2H)、4.16(s，2H)、3.32-3.38(m，4H)、2.55(s，3H)、
2.20-2.32(m，4H)、1.90-1.99(m，4H)。 LRMS[M+H]＝397.2
[1851] 实施例178
[1852] 2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1853]
[1854] 按照实施例45/步骤1-3所述的操作，由4-乙炔基-1，2-二甲氧基苯(可购买1
得到)制备2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 HNMR(丙酮 -d6)：δ8.64(s，1H)、8.56(s，1H)、8.14(d，1H)、7.29(s，1H)、7.03(d，1H)、
6.77(s，1H)、6.71(s，1H)、6.62(d，1H)、6.45(bs，2H)、3.62(s，6H)、3.12(t，2H)、
2.94(t，2H)、2.33(s，3H)。 LRMS[M+H]＝374.2
[1855] 实施例179
[1856] 2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)乙醇
[1857]
[1858] 按照实施例176所述的操作，由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)和乙醇胺(可购买得到)制备
2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)乙
1
醇。 TFA 盐 的 H NMR( 丙 酮 -d6)：δ8.78(d，1H)、8.29(d，1H)、7.83(s，1H)、
7.45(m，3H)、7.28(m，3H)、4.22(m，1H)、3.52(m，2H)、3.23(t，2H)、3.09(t，
2H)、2.85(m，1H)、2.65(m，1H)、2.41(s，3H)、1.61(d，3H)。 LRMS[M+H]＝401.2[1859] 实施例180
[1860] 1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙醇[1861]
[1862] 如实施例173中所示，在还原氨化过程中分离出作为副产物的1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙醇(来自实施例171)。 TFA盐1
的 H NMR( 丙 酮 -d6)：δ8.90(s，1H)、8.88(s，1H)、8.42(d，1H)、7.57(s，1H)、
7.43(d，1H)、7.33(d，2H)、7.26(d，2H)、4.82(q，1H)、3.32(t，2H)、3.17(t，2H)、
3.012.55(s，3H)、1.41(s，3H)。 LRMS[M+H]＝358.2
[1863] 实施例181
[1864] 8-甲基-2-(4-( 唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1865]
[1866] 按照实施例45/步骤1-3所述的操作，从5-(4-乙炔基苯基) 唑(可购买得到)制备8-甲基-2-(4-( 唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 TFA盐的1
H NMR(丙酮-d6)：8.69(s，1H)、8.59(s，1H)、8.16(d，1H)、8.04(s，1H)、7.55(m，
2H)、7.38(s，1H)、7.28(m，2H)、7.01(m，2H)、3.16(t，2H)、3.07(t，2H)、2.33(s，
3H)。 LRMS[M+H]＝381.2
[1867] 实施例182
[1868] 3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙腈
[1869]
[1870] 溶解于无水乙醇(0.014M)中的1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)(1当量)、3-氨基丙腈(可购买得到)(2.5当量)的溶液在80℃搅拌2小时。 混合物冷却至0℃并加入NaCNBH3(2当量)和反应混合物在室温再搅拌1小时。 混合物用乙酸乙酯和氯化铵稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过制备HPLC、在19x50mm 10微米C18(Waters公司)系统上、用水(0.05％TFA)中的10-90％乙腈(0.035％TFA)进行纯化从而得到作为TFA盐的浅黄色固体的3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨
1
基)丙腈。 H NMR(丙酮-d6)：δ8.60(s，1H)、8.59(s，1H)、8.11(d，1H)、7.29(s，
1H)、7.16(d，2H)、7.09(d，2H)、7.03(d，1H)、6.43(bs，2H)、3.65(m，1H)、
3.12(t，2H)、2.99(t，2H)、2.56(m，2H)、2.35(m，2H)、2.32(s，3H)、1.16(d，
3H)。 LRMS[M+H]＝410.2
[1871] 实施例183
[1872] (2R)-2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙-1-醇
[1873]
[1874] 按照实施例182所述的操作，由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)和(R)-2-氨基丙-1-醇(可购买得到)制备(2R)-2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基1
氨基) 丙-1-醇。 H NMR(丙 酮-d6)：δ：8.94(m，2H)、8.45(m，1H)、7.64(d，
2H)、7.59(s，1H)、7.55(br s，2H)、7.41(m，3H)、4.65(m，1H)、3.81(m，1H)、
3.35(t，2H)、3.25(t，2H)、2.56(s，3H)、1.73(m，3H)、1.29(d，3H)、1.23(d，3H)。
LRMS[M+H]＝415.2
[1875] 实施例184
[1876] 8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1877]
[1878] 按照实施例182所述的操作，由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)和哌嗪(可购买得到)制备8-甲1
基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(甲醇-d4)TFA 盐：δ8.83(s，1H)、8.75(s，1H)、8.39(d，1H)、7.51(s，1H)、7.46(d，1H)、
7.26(m，4H)、3.62(m，1H)、3.25(t，2H)、3.12(t，2H)、2.80(m，4H)、2.69(m，
4H)、2.56(s，3H)、1.42(d，3H)。 LRMS[M+H]＝426.2
[1879] 实施例185
[1880] ((2S)-1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)甲醇
[1881]
[1882] 按照实施例182所述的操作，由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇(可购买得到)制备((2S)-1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙1
基)吡咯烷-2-基)甲醇。 H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.83(s，1H)、8.80(s，1H)、
8.43(d，1H)、7.36-7.53(m，6H)、4.68(m，1H)、3.69(m，2H)、3.19-3.21(m，4H)、
2.55(m，4H)、1.75-1.78(m，6H)、1.74(d，3H)。 LRMS[M+H]＝441.2
[1883] 实施例1861
[1884] N-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙2 2
基)-N，N-二甲基乙-1，2-二胺
[1885]
[1886] 按照实施例182所述的操作，由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘1 1
啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)和N，N-二甲基乙-1，2-二胺(可
1
购买得到)制备N-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)
2 2 1
乙基)-N，N-二甲基乙-1，2-二胺。 H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.85(m，2H)、
8.43(d，1H)、7.52(s，1H)、7.48(m，2H)、7.40(m，2H)、6.69(m，1H)、4.39(m，
1H)、3.42(m，2H)、3.18-3.25(m，6H)、2.87(s，6H)、2.56(s，3H)、1.69(d，3H)。
LRMS[M+H]＝428.2
[1887] 实施例187
[1888] 3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙酸
[1889]
[1890] 溶解于无水乙醇(0.042M)中的1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)(1当量)、3-氨基丙酸(可购买得到)(5当量)、三乙胺(3当量)的溶液在50℃搅拌3小时。 混合物冷却至0℃并且加入NaCNBH3(1当量)和反应混合物在室温再搅拌6小时。 然后加入另1当量的NaCNBH3并且反应混合物在50℃再搅拌1小时。 在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和饱和的氯化铵稀释。 使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过制备HPLC、在19x50mm 10微米C18(Waters公司)系统上、用水(0.05％TFA)中的10-90％乙腈(0.035％TFA)进行纯化从而得到作为TFA盐的白色固体的3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘
1
啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙酸。 H NMR(甲醇-d4)TFA盐：δ8.74(s，1H)、
8.42(d，1H)、7.66(m，2H)、7.50(m，1H)、7.31(d，2H)、7.23(m，2H)、4.24(m，
1H)、3.21(t，2H)、3.14(t，2H)、2.75-3.10(m，2H)、2.51(t，2H)、2.10(s，3H)、
1.55(d，3H)。 LRMS[M+H]＝429.2
[1891] 实施例188
[1892] 8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1893]
[1894] 按照实施例182所述的操作，由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)和1-甲基哌嗪(可购买得到)制备8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
1
HNMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.84(s，1H)、8.80(s，1H)、8.41(d，1H)、7.52(s，1H)、
7.42-7.46(m，3H)、7.36-7.38(m，2H)、3.53(m，1H)、3.18(m，2H)、3.12(m，2H)、
2.92(s，2H)、2.66(s，2H)、2.56(s，2H)、2.16(s，3H)、1.99(m，2H)、1.69(d，3H)、
1.30(s，3H)。 LRMS[M+H]＝440.2
[1895] 实施例189
[1896] N2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙1 1
基)-N，N-二甲基丙-1，2-二胺
[1897]
[1898] 按照实施例182所述的操作，由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘1 1
啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)和N，N-二甲基丙-1，2-二胺(可
2
购买得到)制备N-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯
1 1 1
基)乙基)-N，N-二甲基丙-1，2-二胺。 H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.83(m，
2H)、8.40(d，1H)、7.46-7.51(m，3H)、7.43(m，1H)、7.37(d，2H)、4.54(m，1H)、
3.74(m，1H)、3.19(m，4H)、2.90(s，3H)、2.77(s，3H)、2.55(s，3H)、2.41(d，
2H)、1.66(d，3H)、1.39(d，3H)。 LRMS[M+H]＝442.2
[1899] 实施例190
[1900] 8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1901]
[1902] 按照实施例182所述的操作，由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)和2-(吡啶-4-基)乙胺(可购买得到)制备8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，1
7]萘啶-5-胺。 H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.94(m，2H)、8.92(d，2H)、8.73(s，
1H)、8.43(d，1H)、7.60(m，2H)、7.40(m，2H)、7.16-7.26(m，3H)、4.55(m，1H)、
3.55(m，4H)、2.56(m，4H)、2.12(s，3H)、1.73(d，3H)LRMS[M+H]＝462.2[1903] 实施例191
[1904] N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙2 2
基)-N，N-二乙基乙-1，2-二胺
[1905]
[1906] 按照实施例182所述的操作，由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)和N1，N1-二乙基乙-1，2-二胺(可购买得到)制备N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二乙基乙-1，2-二胺。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ：8.81(s，1H)、8.75(s，1H)、8.23(d，1H)、7.60(d，2H)、7.39(d，2H)、7.28(m，2H)、4.51(m，
1H)、3.82(m，1H)、3.62(m，1H)、3.34(m，4H)、3.20(t，2H)、2.46(s，3H)、
2.10(m，4H)、1.74(d，3H)、1.34(t，6H)。 LRMS[M+H]＝456.2
[1907] 实施例192
[1908] 2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1909]
[1910] 步骤1：4-碘-N，N，3-三甲基苯胺
[1911] 在DMF((0.2M)中的4-碘-3-甲基苯胺(可购买得到)(1当量)、NaHCO3(2.5当量)和碘甲烷(2.5当量)的溶液在室温搅拌过夜。 然后反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。 使2相分离和水相用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化并且分离出黄色固体的4-碘-N，N，3-三甲基苯胺。
[1912] 步骤2：N，N，3-三甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺的合成[1913] 4-碘-N，N-3-三甲基苯胺(来自之前的步骤)(1当量)、乙炔基三甲基硅烷(1.5当量)、二氯二(三苯基膦)-钯(II)(20mol％)、碘化亚铜(20mol％)和三乙胺(0.4M)的溶液在室温搅拌过夜。 然后反应混合物用乙酸乙酯和氯化铵溶液稀释。 使2相分离和水相用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-100％乙酸乙酯进行纯化并且分离出黄色固体的N，N，3-三甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺。
[1914] 步骤3：4-乙炔基-N，N，3-三甲基苯胺
[1915] 在MeOH((0.15M)中的N，N-3-三甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(来自之前的步骤)(1当量)、K2CO3(2.5当量)的溶液在室温搅拌6小时。 滤出固体并将液体进行真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-80％乙酸乙酯进行纯化并且分离出黄色固体的4-乙炔基-N，N-3-三甲基苯胺。
[1916] 步骤4：3-氯-5-((4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈[1917] 4-乙炔基-N，N-3-三甲基苯胺(来自之前的步骤)(1当量)、3，5-二氯吡啶-2-甲腈(1.2当量)、二氯二(三苯基膦)-钯(II)(10mol％)、碘化亚铜(10mol％)和DMF：三乙胺(0.28M)的溶液在室温搅拌过夜。然后反应混合物用乙酸乙酯和氯化铵溶液稀释。 使2相分离和水相用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥和真空浓缩。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的0-100％乙酸乙酯进行纯化并且分离出灰黄色固体的3-氯-5-((4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈。
[1918] 步骤5：2-((4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1919] 在甲苯/乙醇(2∶1，0.17M)中的5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(1.3当量)和3-氯-5-((4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶-2-甲腈(来自之前的步骤)(1.0当量)、四(三苯基-膦)钯(10mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的溶液在100℃搅拌过夜。 在冷却到室温后，反应混合物用甲醇稀释。 滤出不溶固体并且滤出液真空浓缩从而得到粗残余物。 粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷中的
0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到黄色固体的2-((4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1920] 步骤6：2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺[1921] 向乙酸乙酯/乙醇(1∶5，0.035M)中的2-((4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(1当量)(来自之前的步骤)溶液加入10重量％的钯/碳(0.2当量)。经气球引入氢气和反应搅拌3.5小时。混合物用硅藻土垫过滤、用二氯甲烷洗涤。滤出液真空浓缩并且通过制备HPLC、在19x50mm 10微米C18(Waters公司)系统上、用水(0.05％TFA)中10-90％乙腈(0.035％TFA)进行纯化从而得到作为TFA盐的白色固体的2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f]
1
[1，7]萘啶-5-胺。 HNMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.81(s，1H)、8.74(s，1H)、8.34(d，
1H)、7.89(s，1H)、7.47(m，2H)、7.38(m，2H)、3.34(s，6H)、3.32(t，2H)、3.28(t，
2H)、2.57(s，3H)、2.34(s，3H)。 LRMS[M+H]＝371.2
[1922] 实施例193
[1923] 1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-甲酸
[1924]
[1925] 按照实施例187所述的操作(除了用乙酸代替三乙胺)，由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)和吡咯烷-3-甲酸(可购买得到)制备1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯1
基)乙基)吡咯烷-3-甲酸(30％)。H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.81(s，1H)、8.75(s，
1H)、8.70(s，1H)、8.28(d，1H)、7.59(d，2H)、7.37(m，3H)、4.46(m，1H)、4.21(m
1H)、3.45(m，2H)、3.32(m，2H)、3.21(m，2H)、3.17(m，2H)、2.27(m，2H)、
2.07(s，3H)1.77(d，3H)。 LRMS[M+H]＝455.2
[1926] 实施例194
[1927] 4-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)苯酚
[1928]
[1929] 按照实施例187所述的操作(除了用乙酸代替三乙胺)，由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)和4-氨基苯酚制备4-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)苯酚(28％)。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.83(s，1H)、8.73(s，1H)、8.33(d，1H)、7.44(s，1H)、7.40(d，2H)、7.36(d，1H)、7.24(d，2H)、7.10(d，2H)、6.76(d，2H)、
4.72(m，1H)3.27(t，2H)、3.12(t，2H)、2.50(s，3H)、2.06(d，3H)。 LRMS[M+H] ＝
449.2
[1930] 实施例195
[1931] 1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-醇
[1932]
[1933] 按照实施例187所述的操作(除了用乙酸代替三乙胺)，由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(来自实施例171)和吡咯烷-3-醇制备1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯1
烷-3-醇(20％)。 H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.83(s，1H)、8.76(s，1H)、8.72(s，
1H)、8.29(d，1H)、7.57(s，1H)、7.42(s，1H)、7.33-7.38(m，3H)、4.41(m，2H)、
3.77(m，2H)、3.33(t，2H)、3.21(t，2H)、3.19(m，2H)、3.10(m，2H)、2.10(s，
3H)、1.75(d，3H)。 LRMS[M+H]＝427.2
[1934] 实施例196
[1935] 2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
[1936]
[1937] 向溶解于无水THF(0.029M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈(来自实施例64、步骤1)(1当量)溶液非常缓慢地加入溴化甲基镁(6当量)并且反应混合物在室温搅拌半小时。然后历经10分钟向反应烧瓶中加入四异丙氧化钛(3当量)。反应混合物回流16小时。在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯和饱和的氯化铵稀释。使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。 粗产物通过制备HPLC、在19x50mm10微米C18(Waters公司)系统上、用水(0.05％TFA)中的10-90％乙腈(0.035％TFA)进行纯化从而得到作为TFA盐的白色固体的2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基
1
苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。 H NMR(甲醇-d4)TFA盐δ：9.01(s，2H)、8.92(s，1H)、
8.42(s，1H)、7.65(d，2H)、7.56(s，1H)、7.39(m，2H)、3.19(m，4H)、2.54(s，
3H)、1.82(6H)。 LRMS[M+H]＝371.2。
[1938] 实施例197
[1939] N-(2-乙酰氨基乙基)-4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺
[1940]
[1941] 向乙醚(0.05M)中的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例116/步骤2)和三乙胺(2.5当量)的溶液加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(5.0当量)。 反应混合物搅拌过夜。 然后反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。使2相分离和水层用乙酸乙酯萃取2次。 合并的有机层用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法、在 系统(ISCO)上、用己烷
中的0-80％乙酸乙酯进行纯化从而得到白色固体的N-(2-乙酰氨基乙基)-4-(2-(5-氨
1
基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺。 H NMR(CDCl3)：
δ8.61(s，1H)、8.38(s，1H)、8.07(d，1H)、7.65(s，1H)、7.51-7.56(m，2H)、
7.10-7.16(m，2H)、6.25(br，2H)、3.50-3.59(m，4H)、3.08-3.16(m，4H)、2.62(s，
3H)、2.52(s，3H)、2.35(s，3H)。 LRMS[M+H]＝455.2。
[1942] 按照以上所述的操作制备的其他代表性的式(I)的化合物列于表1中。
[1943] 表1
[1944]
[1945]
[1946]
[1947]
[1948]
[1949]
[1950]
[1951]
[1952]
[1953]
[1954]
[1955]
[1956]
[1957]
[1958]
[1959]
[1960]
[1961]
[1962]
[1963]
[1964]
[1965]
[1966]
[1967]
[1968]
[1969]
[1970]
[1971]
[1972]
[1973] 实施例198
[1974] 化合物在体内增强免疫应答的效力
[1975] 为了证明本文所公开的化合物当其与抗原向个体给药时增强对细菌抗原的免疫应答的能力，使用3种化合物与重组脑膜炎奈瑟氏球菌血清群B疫苗联合。 在本文中指“3MenB”的疫苗(其更全面地记载于Giuliani等人，(2006)Proc Natl Acad Sci U S A103(29)：10834-9和WO2004/032958中)与MF59一起或与MF59+本文所公开的化合物之一一起在小鼠体内进行试验。用3MenB/MF59+6种化合物之一或作为阳性对照的一定量的CpG寡核苷酸( “CpG”)、R848或Immiquimod(ImiQ)，采用肌内给药的2个剂量对小鼠进行免疫。 也比较其他3MenB/MF59+OMV(来源于脑膜炎奈瑟氏球菌血清群B菌株NZ98/254的外膜囊泡)的阳性对照。 在第二剂量之后2周，用标准CFU法或Alamar蓝法、用脑膜炎奈瑟氏球菌血清群菌株NZ98测定血清杀菌抗体( “SBA”)效价。SBA效价是FDA/EMEA，其是在人体内脑膜炎奈瑟氏球菌疫苗的公认的替代标记。
结果在图1中显示(左侧表示以μg为单位的化合物的剂量)。 由MF59/3MenB引起的应答的倍数变化(fold-change)显示在图1中每条柱的右侧。
[1976] 在第二个试验中，用相同的方案试验1种化合物(实施例47)的剂量效应。图2表示来自3个独立的SBA研究的平均结果，带有如误差条所示的标准偏差。用标准CFU法测定所有情况下的SBA效价。 以μg为单位的每一种化合物的剂量显示在图2的左侧。
[1977] 图3表示来自与用明矾代替MF59作为佐剂与3MenB一起应用相比的实施例47的剂量效应的2个独立研究的SBA效价。
[1978] 图4表示另一化合物(实施例169)的剂量效应比较的另一个研究的SBA效价。
[1979] 图5总结了来自6个全部的实验的数据。 效价＞1000与提供对抗在SBA效价中所测的病原体(即NZ/98脑膜炎奈瑟氏球菌血清群B菌株)的保护的免疫相关。 因此，100μg的实施例47、实施例169和实施例49中的每一个能够在小鼠体内提供保护性应答，从而证明本文所公开的化合物能够增强对抗原的免疫应答。使用3MenB/MF59的6个实验仅有一个产生了对NZ98细菌的保护应答。比较起来，使用本文所公开的化合物的8个实验中的7个产生了对NZ98细菌的保护应答。 图5中的化合物之上的＊＊和＊表示以p-值显示的在用化合物进行免疫和没有化合物进行免疫之间(即与3MenB/MF59对照相比)存在统计学上显著差异。 ns表示以p-值计差异在统计学上不显著。 与实施例47相比，用CpG寡核苷酸的免疫以p-值计没有统计学上显著差异。
[1980] 免疫接种之后，在早的时间点(第1天和第2天)和晚的时间点(第14天和第28天)测量小鼠的体重。 与3MenB/MF59+实施例169相比，用3MenB/MF59的免疫在体重下降方面不产生统计学上显著差异。用CpG寡核苷酸免疫接种的或用3MenB/OMV免疫接种的小鼠在免疫接种之后第1天产生微小的、但统计学上显著的重量下降。
[1981] 试验
[1982] 对本文所提供的式(I)的化合物进行试验从而测定其调节Toll样受体的能力。
[1983] 人外周血单核细胞试验
[1984] 根据由公共审查委员会(institutional review committee)批准的准则、使用独立的正常人供体名单、在人外周血试验(人PBMC)中测试所述的化合物的生物活性。 用Ficoll密度梯度(GE医疗17-1440-03)从新鲜的外周血分离出人PBMC。 30-35mL人外周血在15mL Ficoll上在50ml圆锥管中分层，然后在室温以1800rpm(在管上具有生物有害盖子的EppendorfCentrifuge 5810R)离心30分钟，无加速和制动。 然后收集棕黄色层并将其移至新的50ml圆锥管上并且在完全培养基中洗涤2次，所述的完全培养基由补充了10％热灭活的胎牛血清(Gibco 10099-141)、1％Pen-Strep(Gibco#15140-122)、1mM非必需氨基酸(Gibco#11140-050)、1mM丙酮酸钠(Gibco#11360-070)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco#25030-081)和1mMHEPES(Gibco#15630-080)的RPMI 1640(11875085，来自Invitrogen公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚)组成。 然后用台盼蓝染色法、在96孔平底5
板(Becton Dickinson#353070)中，以每孔2x10 细胞、在总体积200μl的完全培养基中计数活细胞。 然后将化合物加入到10个点的剂量效应模式中，起始浓度100μM，3倍稀释。 阴性对照孔加入相等浓度的DMSO。 在37℃、5％CO2孵育18-24小时之后，收集培养基上清液，在-20℃贮藏直到进一步使用。
[1985] 用Luminex试剂盒(Biorad)测定培养基上清液中的IL-6水平。 用来自GraphPad(San Diego，CA)的Prism软件进行数据分析。为每一个化合物绘制剂量效应曲线，并且将得到最大信号的50％处的浓度确定为EC50值。
[1986] 报告基因试验
[1987] 用人TLR7或TLR8和NF-kB驱动的萤光素酶的报告载体(pNifty-萤虫素酶)稳定转染人胚肾293(HEK 293)细胞。 作为对照试验，使用用pNifty-Luc转染的正常的Hek293。 在补充了2mM L-谷氨酰胺、10％热灭活的FBS、1％青霉素和链霉素、2μg/ml嘌呤霉素(InvivoGen#ant-pr-5)和5μg/ml杀稻瘟素(Invitrogen#46-1120)的DMEM中TM培养细胞。 由Promega#E263B和#E264B(分别是试验底物和缓冲剂)提供Bright-Glo萤光素酶试验缓冲剂和底物。由Greiner bio-one(#789163-G)提供透明底384孔板并且其是有GNF客户线编码的板子。
[1988] 在50μl的终体积的培养基中，细胞以25,000细胞/孔置于384-孔板中。 在37℃、5％CO2培养过夜(18小时)之后，细胞附着于板上。然后将连续稀释的测试化合物和阳性对照化合物分配到每一个孔中并且在37℃、5％CO2孵育7小时。 仅用DMSO刺激的细胞也用作阴性对照。 在孵育之后，根据制造商的说明书将30μl预混合试验缓冲剂和底物缓冲剂加入到每一个孔中。 在CLIPR仪上每板20秒的积分时间读取荧光信号。
[1989] 为每一个化合物绘制剂量效应曲线，并且把得到最大信号的50％的浓度确定为EC50值。
[1990] 一些试验结果
[1991] 各种游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)-(XVI)的化合物表现出药理学性质，例如在本申请中所述的体外试验所表现出的。 那些实验中的EC50值是所讨论的试验化合物产生在基线和最大效应之间一半的效应处的浓度。 在某些实例中，式(I)-(XVI)的化合物具有1nM-200μM的EC50值。 在某些实例中，式(I)-(XVI)的化合物具有0.01μM-100μM的EC50值。 在其他实例中，式(I)-(XVI)的化合物具有0.01μM-50μM的EC50值。在其他实例中，式(I)-(XVI)的化合物具有0.01μM-25μM的EC50值。在其他实例中，式(I)-(XVI)的化合物具有0.01μM-20μM的EC50值。 在其他实例中，式(I)-(XVI)的化合物具有0.01μM-15μM的EC50值。 在其他实例中，式(I)-(XVI)的化合物具有0.01μM-10μM的EC50值。 在其他实例中，式(I)-(XVI)的化合物具有0.01μM-5μM的EC50值。 在其他实例中，式(I)-(XVI)的化合物具有
0.01μM-2μM的EC50值。 在其他实例中，式(I)-(XVI)的化合物具有0.01μM-1μM的EC50值。 在某些实例中，相对于设为100％的瑞喹莫德(resiquimod)的活性而得到该EC50值。
[1992] 在其他实例中，式(I)-(XVI)的以下化合物具有1nM-200μM的EC50值：
[1993] 2-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-甲酸甲酯；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-基)甲醇；苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；2-(2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-甲酸乙酯；8-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-2-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸；3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸；2-(3-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；2-(4-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2，4，5-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，5-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-庚基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(烯丙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(3-苯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(庚-4-基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊-3-烯基氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-环己基乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(3，3-二甲基丁氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
N-(4-(2-(5- 氨基-8-甲 基苯 并[f][1，7]萘 啶-2-基)乙 基)苯基) 乙酰 胺；
N-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺；3-甲基-9-对甲苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄腈；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯甲酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)乙酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氨基)乙酸；
6-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)己-1-醇；7-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)庚酸；11-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)十一烷-1-醇；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸；
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙酸；
6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己酸；8-甲基-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(己氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯乙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；2-(3，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-硝基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(氨基甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N2，8-二甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-苯基乙醇；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇；2-(联苯-2-基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸；5-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；6-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)吡啶-3-醇；8-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，
3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸；(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；2-(2-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-叔丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，5-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-羟基苯甲脒；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈；8-甲基-2-(4-(1-吗啉代乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氨基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
1-(4-(2-(5-氨 基-8- 甲 基 苯 并[f][1，7]萘 啶 -2-基) 乙 基)苯 基 )胍；8- 甲基-2-(4-(1-(苯乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙腈；2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基)哌啶-4-醇；2-(4-(氨基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((乙基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-甲酸；8-甲基-2-(4-(1-(苯基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；8-甲基-2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚；2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙醇；3-甲基-9-苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)丙-2-醇；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙腈；N-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙酰胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇；2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；2-(4-(氨基 甲基)苯 乙基)-8- 甲基苯 并[f][1，7]萘啶 -5-胺；
(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙-1，
3-二醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸；5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯；8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇；8-甲基-2-(2，4，
6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-1-醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙醇；1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙酮；8-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-(甲氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，
7]萘啶-8-基)甲醇；苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；8-(氨基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氟-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5，
8-二胺；8-异丁基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1，
7]萘啶-8-基)甲醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
8-(2-环丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，
3-二甲基苯甲酰胺；N-(2-乙酰氨基乙基)-4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，
3-二甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺；2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(联苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(异戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸丙基酯；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯；2-(4-(环戊基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(环丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙基酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(2-(5-氨 基 苯 并[f][1，7] 萘 啶-2-基) 乙 基)-3-甲 基 苯 氧 基) 乙 醇；
2-(2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；
4-(2-(5-氨基-8-甲 基苯并[f][1，7]萘 啶-2-基)乙基) 苯基碳 酸乙基 酯；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯；
4-(4-(2-(5-氨 基-8-甲 基苯 并[f][1，7]萘 啶-2- 基)乙 基)苯 氧基 )丁 酸；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸；
2-(4-(异戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基碳酸己基酯；2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯；3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙基酯；二甲基氨基磺酸4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯；(5-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮；2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(4-(1-(二 甲基 氨基 )乙基 )苯乙 基)-8-甲 基 苯并 [f][1，7] 萘啶-5- 胺；
1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟；8-甲基-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)乙醇；8-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-5-胺；2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)乙醇；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙醇；8-甲基-2-(4-( 唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(1-(4-(2-(5-氨基-8- 甲 基 苯 并 [f][1，7] 萘 啶 -2- 基) 乙 基 )苯 基 )乙 基 氨 基 ) 丙 腈；
(2R)-2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙-1-醇；8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
((2S)-1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)甲醇；N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺；3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，
7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙酸；8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘 啶 -2- 基) 乙 基 ) 苯 基 ) 乙 基 )-N1，N1- 二 甲 基 丙-1，2- 二 胺；8- 甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二乙基乙-1，2-二胺；2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-甲酸；4-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)苯酚；1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-醇；和2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
[1994] 例如，化合物苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例1)在HEK293-TLR7、HEK293-TLR8和IL-6 hPBMC试验中分别具有＞100μM、14μM和0.84μM的EC50值。
[1995] 例如，化合物8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例5)在HEK293-TLR7、HEK293-TLR8和IL-6 hPBMC试验中分别具有15.8μM、9.01μM和0.396μM的EC50值。
[1996] 例如，化合物8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例14)在HEK293-TLR8和IL-6 hPBMC试验中分别具有37μM和6.38μM的EC50值。
[1997] 例如， 化 合物5- 氨基 苯 并[f][1，7]萘 啶-3(4H)- 酮(实 施例15) 在HEK293-TLR7试验中具有24.1μM的EC50值。
[1998] 例如，化合物2-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例30)在HEK293-TLR7、HEK293-TLR8和IL-6hPBMC试验中分别具有8.64μM、13μM和2.28μM的EC50值。
[1999] 例如，化合物2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例33)在HEK293-TLR7和IL-6 hPBMC试验中分别具有2.44μM和2.28μM的EC50值。
[2000] 例如，由某些其他的式(I)化合物对于TLR-7刺激的EC50列于以下表2中。 每一个化合物的编号号码是以上描述其合成的实施例的号。
[2001] 表2
[2002]实施例号 人TLR-7 EC50(nM)
44 107
46 347
47 361
61 582
62 35
63 24
126 275
138 213
147 14
178 562
[2003] 例如，由某些其他的式(I)化合物对于TLR-8刺激的EC50列于以下表3中。 每一个化合物的编号号码是以上描述其合成的实施例的号。
[2004] 表3
[2005]实施例号 人TLR-8 EC50(μM)
177 15
186 11
187 82
188 ＞100
189 6.2
190 4.3
191 6
193 24
195 5.3
196 2.6
[2006] 可以理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅是出于举例说明的目的，关于其各种修饰或变化对于本领域的技术人员而言是显而易见的并且包括在本申请的精神和范围以及所附的权利要求的范围之内。 本文所引用的全部公开物、专利和专利申请均引入作为参考，用于所有目的。
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