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抗焦虑化合物的盐、共晶体和多晶型物

阅读：1007发布：2020-07-04

专利汇可以提供抗焦虑化合物的盐、共晶体和多晶型物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了1-乙基-6-(茚满-2-基氨基)-3-(吗啉-4-羰基)-1,8- 萘啶-4- 酮 (化合物1)的无定形形式和结晶形式，及其盐、共晶体、和药物组合物。本发明还提供了使用所述无定形形式和结晶形式，及其盐、共晶体、和药物组合物治疗和/或预防疾病，诸如中枢神经系统疾病(例如，焦虑性紊乱)的方法。，下面是抗焦虑化合物的盐、共晶体和多晶型物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种以下式的化合物1的无定形形式A：
2.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A由熔体的骤冷获得。
3.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A基本上不含杂质。
4.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A基本上不含结晶的化合物
1。
5.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A是基本上无水的。
6.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A通过与图1中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
7.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A通过具有与图2中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
8.如权利要求1所述的无定形形式A，其中所述无定形形式A具有约148℃-156℃的观察到的熔点。
9.一种化合物1的结晶形式C。
10.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C是基本上无水的。
11.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C基本上不含杂质。
12.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C基本上不含无定形的化合物1。
13.化合物1的所述结晶形式C，其中所述结晶形式C通过与图3中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
14.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
15.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
16.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
。
17.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个峰来表征：
18.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的十六个峰来表征：
。
19.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过与在图4中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
20.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
21.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
22.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过与在图5中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图来表征。
23.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过具有吸热的DSC热分析图来表征，所述吸热具有约212℃的峰值温度(Tmax)。
24.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过具有约99J/g的ΔH的DSC热分析图来表征。
25.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过与图6中示出的DVS等温线基本上相似的DVS等温线来表征。
26.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C通过与在图7中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
27.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C具有约0.04mg/mL的观察到的水溶解度。
28.如权利要求9所述的结晶化合物，其中所述结晶形式C被表征为在25℃和60％相对湿度下储存持续至少24个月后具有基本上相同的XRPD图。
29.如权利要求9所述的结晶形式C，其中所述结晶形式C从乙醇/水获得。
30.一种化合物1的结晶形式D。
31.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D是基本上无水的。
32.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D基本上不含杂质。
33.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D基本上不含无定形的化合物
1。
34.化合物1的所述结晶形式D，其中所述结晶形式D通过与图9中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
35.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
36.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
。
37.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
。
38.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的七个或更多个峰来表征：
。
39.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的八个峰来表征：
。
40.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的二十八个峰来表征：
41.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过与图10中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
42.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
43.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
44.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过与图11中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图来表征。
45.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过具有吸热的DSC热分析图来表征，所述吸热具有约162℃、约176℃和约205℃的峰值温度(Tmax)。
46.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过具有约27.8J/g、约
24.3J/g和约13.7J/g的ΔH的DSC热分析图来表征。
47.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D通过与图12中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
48.如权利要求30所述的结晶化合物，其中所述结晶形式D被表征为在25℃和60％相对湿度下储存持续至少24个月后具有基本上相同的XRPD图。
49.如权利要求30所述的结晶形式D，其中所述结晶形式D由在真空下干燥权利要求50所述的结晶形式E来获得。
50.一种化合物1的结晶形式E。
51.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E是甲醇溶剂化物。
52.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶化合物是非化学计量的甲醇溶剂化物。
53.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E基本上不含杂质。
54.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E基本上不含无定形的化合物
1。
55.化合物1的所述结晶形式E，其中所述结晶形式E通过与图13中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
56.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
57.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
58.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
59.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
60.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的七个峰来表征：
61.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的二十七个峰来表征：
62.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过与图14中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
63.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
64.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
65.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E通过与图15中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
66.如权利要求50所述的结晶形式E，其中所述结晶形式E从甲醇获得。
67.一种化合物1的结晶形式F。
68.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F是乙醇溶剂化物。
69.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶化合物是非化学计量的乙醇溶剂化物。
70.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F基本上不含杂质。
71.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F基本上不含无定形的化合物
1。
72.化合物1的所述结晶形式F，其中所述结晶形式F通过与图16中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
73.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
74.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
75.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
76.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个峰来表征：
77.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三十四个峰来表征：
78.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过与图17中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
79.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
80.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
81.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F通过与图18中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
82.如权利要求67所述的结晶形式F，其中所述结晶形式F从乙醇获得。
83.一种化合物1的结晶形式G。
84.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G是异丙醇溶剂化物。
85.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶化合物是非化学计量的异丙醇溶剂化物。
86.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G基本上不含杂质。
87.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G基本上不含无定形的化合物
1。
88.化合物1的所述结晶形式G，其中所述结晶形式G通过与图19中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
89.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的两个或更多个峰来表征：
90.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
91.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个峰来表征：
92.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的十四个峰来表征：
93.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过与图20中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
94.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
95.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
96.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G通过与以下表中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征：
97.如权利要求83所述的结晶形式G，其中所述结晶形式G从异丙醇获得。
98.一种化合物1的结晶形式H。
99.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H是1-丁醇溶剂化物。
100.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶化合物是非化学计量的1-丁醇溶剂化物。
101.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H基本上不含杂质。
102.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H基本上不含无定形的化合物
1。
103.化合物1的所述结晶形式H，其中所述结晶形式H通过与图22中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
104.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的两个或更多个峰来表征：
105.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
。
106.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
107.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个峰来表征：
。
108.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的十三个峰来表征：
。
109.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过与以下表中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征：
。
110.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
111.如权利要求98所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
112.如权利要求97所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H通过与图24中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
113.如权利要求97所述的结晶形式H，其中所述结晶形式H从1-丁醇获得。
114.一种化合物1的结晶形式I。
115.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I是四氢呋喃溶剂化物。
116.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶化合物是非化学计量的四氢呋喃溶剂化物。
117.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I基本上不含杂质。
118.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I基本上不含无定形的化合物1。
119.化合物1的所述结晶形式I，其中所述结晶形式I通过与图25中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
120.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
。
121.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
122.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
123.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个峰来表征：
。
124.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的十九个峰来表征：
。
125.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过与图26中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
126.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
127.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
128.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I通过与图27中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
129.如权利要求114所述的结晶形式I，其中所述结晶形式I从四氢呋喃获得。
130.一种化合物1的结晶形式J。
131.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J是乙酸乙酯溶剂化物。
132.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶化合物是非化学计量的乙酸乙酯溶剂化物。
133.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J基本上不含杂质。
134.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J基本上不含无定形的化合物1。
135.化合物1的所述结晶形式J，其中所述结晶形式J通过与图28中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
136.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
137.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
138.如权利要求129所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
139.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个峰来表征：
140.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六十个峰来表征：
141.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过与图29中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
142.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
143.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
144.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J通过与图30中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
145.如权利要求130所述的结晶形式J，其中所述结晶形式J从乙酸乙酯获得。
146.一种化合物1的结晶形式K。
147.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K是二噁烷溶剂化物。
148.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶化合物是非化学计量的二噁烷溶剂化物。
149.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K基本上不含杂质。
150.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K基本上不含无定形的化合物1。
151.化合物1的所述结晶形式K，其中所述结晶形式K通过与图31中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
152.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
153.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
154.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
。
155.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
。
156.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的七个峰来表征：
。
157.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的二十个峰来表征：
158.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过与图32中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
159.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
160.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征来表征：
。
161.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K通过与图33中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
162.如权利要求146所述的结晶形式K，其中所述结晶形式K从二噁烷获得。
163.一种化合物1的结晶形式L。
164.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L是吡啶溶剂化物。
165.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶化合物是非化学计量的吡啶溶剂化物。
166.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L基本上不含杂质。
167.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L基本上不含无定形的化合物1。
168.化合物1的所述结晶形式L，其中所述结晶形式L通过与图34中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
169.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
。
170.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
171.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
。
172.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个峰来表征：
。
173.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的十九个峰来表征：
。
174.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过与图35中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
175.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
176.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
177.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L通过与图36中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
178.如权利要求163所述的结晶形式L，其中所述结晶形式L从吡啶/己烷获得。
179.一种化合物1的结晶形式M。
180.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M是二甲基亚砜溶剂化物。
181.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶化合物是非化学计量的二甲基亚砜溶剂化物。
182.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M基本上不含杂质。
183.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M基本上不含无定形的化合物1。
184.化合物1的所述结晶形式M，其中所述结晶形式M通过与图37中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
185.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
186.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
187.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
。
188.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
。
189.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的七个峰来表征：
。
190.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四十个峰来表征：
191.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过与图38中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
192.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
193.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
194.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M通过与图39中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
195.如权利要求179所述的结晶形式M，其中所述结晶形式M从二甲基亚砜/叔丁基甲基醚获得。
196.一种化合物1的结晶形式FUM-P3。
197.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3是化合物1和富马酸的共晶体。
198.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3是富马酸盐。
199.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3是半富马酸盐。
200.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3是丙酮溶剂化物。
201.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶化合物是非化学计量的溶剂化物。
202.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶化合物是半溶剂化物。
203.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3基本上不含杂质。
204.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3基本上不含无定形的化合物1。
205.化合物1的所述结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过与图40中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
206.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
207.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
208.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
209.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
。
210.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的七个峰来表征：
。
211.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三十九个峰来表征：
212.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过与图41中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
213.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
214.如权利要求205所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
。
215.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过与图42中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图来表征。
216.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过与图43中示出的DVS等温线基本上相似的DVS等温线来表征。
217.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3通过与图44中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
218.如权利要求196所述的结晶形式FUM-P3，其中所述结晶形式FUM-P3从丙酮获得。
219.一种化合物1的结晶形式FUM-P4。
220.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4是化合物1和富马酸的共晶体。
221.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4是富马酸盐。
222.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4是单富马酸盐。
223.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4是溶剂化物。
224.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4是四氢呋喃溶剂化物。
225.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶化合物是非化学计量的溶剂化物。
226.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4基本上不含杂质。
227.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4基本上不含无定形的化合物1。
228.化合物1的所述结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4通过与图45中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
229.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
。
230.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
231.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
232.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
。
233.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的七个峰来表征：
。
234.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的二十四个峰来表征：
235.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4通过与图46中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
236.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
237.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
。
238.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4通过与图47中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
239.如权利要求219所述的结晶形式FUM-P4，其中所述结晶形式FUM-P4从四氢呋喃获得。
240.一种化合物1的结晶形式MLA-P3。
241.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3是化合物1和L-苹果酸的共晶体。
242.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3是L-苹果酸盐。
243.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3是单L-苹果酸盐。
244.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3是基本上无水的。
245.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3基本上不含杂质。
246.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3基本上不含无定形的化合物1。
247.化合物1的所述结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过与图48中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
248.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
249.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
250.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
。
251.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的七个或更多个峰来表征：
。
252.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的八个或更多个峰来表征：
253.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的九个峰来表征：
。
254.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三十三个峰来表征：
255.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过与图49中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
256.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
。
257.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
。
258.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过与图50中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图来表征。
259.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过具有吸热的DSC热分析图来表征，所述吸热具有约212℃的峰值温度(Tmax)。
260.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3通过具有约
94J/g的ΔH的DSC热分析图来表征。
261.如权利要求240所述的结晶形式MLA-P3，其中所述结晶形式MLA-P3从丙酮获得。
262.一种化合物1的结晶形式MLA-P4。
263.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4是化合物1和L-苹果酸的共晶体。
264.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4是L-苹果酸盐。
265.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4是单L-苹果酸盐。
266.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4是基本上无水的。
267.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4基本上不含杂质。
268.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4基本上不含无定形的化合物1。
269.化合物1的所述结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4通过与图51中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
270.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
271.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
272.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
。
273.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的七个或更多个峰来表征：
。
274.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的八个峰来表征：
。
275.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的二十九个峰来表征：
276.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4通过与图52中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
277.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
278.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
。
279.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4通过与图53中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图来表征。
280.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4通过与图54中示出的DVS等温线基本上相似的DVS等温线来表征。
281.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4通过与图55中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
282.如权利要求262所述的结晶形式MLA-P4，其中所述结晶形式MLA-P4从乙腈获得。
283.一种化合物1的结晶形式SUC-P3。
284.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3是化合物1和琥珀酸的共晶体。
285.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3是琥珀酸盐。
286.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3是单琥珀酸盐。
287.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3是基本上无水的。
288.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3基本上不含杂质。
289.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3基本上不含无定形的化合物1。
290.化合物1的所述结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过与图56中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
291.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
292.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
293.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
。
294.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
。
295.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的七个或更多个峰来表征：
。
296.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的八个峰来表征：
。
297.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的二十八个峰来表征：
。
298.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过与图57中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
299.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
300.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
。
301.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过与图58中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图来表征。
302.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过具有吸热的DSC热分析图来表征，所述吸热具有约219℃的峰值温度(Tmax)。
303.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过具有约
103J/g的ΔH的DSC热分析图来表征。
304.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3通过与图59中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
305.如权利要求283所述的结晶形式SUC-P3，其中所述结晶形式SUC-P3从丙酮获得。
306.一种化合物1的结晶形式SUC-P4。
307.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4是化合物1和琥珀酸的共晶体。
308.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4是琥珀酸盐。
309.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4是半琥珀酸盐。
310.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4是基本上无水的。
311.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4基本上不含杂质。
312.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4基本上不含无定形的化合物1。
313.化合物1的所述结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过与图60中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
314.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的三个或更多个峰来表征：
315.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
316.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的五个或更多个峰来表征：
。
317.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个峰来表征：
。
318.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的十四个峰来表征：
。
319.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过与图61中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
320.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
321.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
322.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过与图62中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图来表征。
323.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过具有吸热的DSC热分析图来表征，所述吸热具有约169℃、约212℃或约215℃的峰值温度(Tmax)。
324.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过具有约
6.7J/g或约92.6J/g的ΔH的DSC热分析图来表征。
325.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过与图63中示出的DVS等温线基本上相似的DVS等温线来表征。
326.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4通过与图64中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
327.如权利要求306所述的结晶形式SUC-P4，其中所述结晶形式SUC-P4从乙腈获得。
328.一种化合物1的结晶形式SUC-P5。
329.如权利要求328所述的结晶形式SUC-P5，其中所述结晶形式SUC-P5是化合物1和琥珀酸的共晶体。
330.如权利要求328所述的结晶形式SUC-P5，其中所述结晶形式SUC-P5是琥珀酸盐。
331.如权利要求328所述的结晶形式SUC-P5，其中所述结晶形式SUC-P5是半琥珀酸盐。
332.如权利要求328所述的结晶形式SUC-P5，其中所述结晶形式SUC-P5基本上不含杂质。
333.如权利要求328所述的结晶形式SUC-P5，其中所述结晶形式SUC-P5基本上不含无定形的化合物1。
334.化合物1的所述结晶形式SUC-P5，其中所述结晶形式SUC-P5通过与图87中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
335.如权利要求328所述的结晶形式SUC-P5，其中所述结晶形式SUC-P5通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的两个或更多个峰来表征：
。
336.如权利要求328所述的结晶形式SUC-P5，其中所述结晶形式SUC-P5通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
337.如权利要求328所述的结晶形式SUC-P5，其中所述结晶形式SUC-P5通过与图88中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图来表征。
338.如权利要求328所述的结晶形式SUC-P5，其中所述结晶形式SUC-P5通过具有吸热的DSC热分析图来表征，所述吸热具有约207℃的峰值温度(Tmax)。
339.如权利要求328所述的结晶形式SUC-P5，其中所述结晶形式SUC-P5通过具有约
6.7J/g或约92.6J/g的ΔH的DSC热分析图来表征。
340.一种化合物1的结晶形式MLE-P4。
341.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4是化合物1和马来酸的共晶体。
342.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4是马来酸盐。
343.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4是非化学计量的马来酸盐。
344.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4是基本上无水的。
345.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4基本上不含杂质。
346.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4基本上不含无定形的化合物1。
347.化合物1的所述结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过与图65中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
348.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四个或更多个峰来表征：
。
349.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的六个或更多个峰来表征：
。
350.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的八个或更多个峰来表征：
。
351.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的十个或更多个峰来表征：
。
352.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的十二个峰来表征：
。
353.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过在其XRPD图中具有选自以下表中的那些的四十二个峰来表征：
354.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过与图66中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。
355.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
356.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱来表征：
。
357.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过与图67中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图来表征。
358.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过具有吸热的DSC热分析图来表征，所述吸热具有约112.8℃或约139.9℃的峰值温度(Tmax)。
359.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过具有约
55.5J/g或约51.3J/g的ΔH的DSC热分析图来表征。
360.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4通过与图68中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。
361.如权利要求340所述的结晶形式MLE-P4，其中所述结晶形式MLE-P4从丙酮获得。
362.一种化合物1的结晶形式MLE-P6。
363.如权利要求362所述的结晶形式MLE-P6，其中所述结晶形式MLE-P6是化合物1和马来酸的共晶体。
364.如权利要求362所述的结晶形式MLE-P6，其中所述结晶形式MLE-P6是马来酸盐。
365.如权利要求362所述的结晶形式MLE-P6，其中所述结晶形式MLE-P6是非化学计量的马来酸盐。
366.如权利要求362所述的结晶形式MLE-P6，其中所述结晶形式MLE-P6基本上不含杂质。
367.如权利要求362所述的结晶形式MLE-P6，其中所述结晶形式MLE-P6基本上不含化合物1的无定形马来酸盐。
368.化合物1的所述结晶形式MLE-P6，其中所述结晶形式MLE-P6通过与图84中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相似的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。
369.如权利要求362所述的结晶形式MLE-P6，其中所述结晶形式MLE-P6具有约140℃-
150℃的观察到的熔点。
370.如权利要求362所述的结晶形式MLE-P6，其中所述结晶形式MLE-P6从丙酮获得。
371.一种化合物1的酒石酸盐。
372.一种化合物1和酒石酸的共晶体。
373.如权利要求371或372所述的盐或共晶体，其中所述盐或共晶体是结晶。
374.如权利要求373所述的结晶形式，其中所述结晶是非化学计量的酒石酸盐。
375.如权利要求373所述的结晶形式，其中所述结晶形式基本上不含杂质。
376.如权利要求373所述的结晶形式，其中所述结晶形式基本上不含化合物1的无定形酒石酸盐。
377.如权利要求373所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有约140℃-200℃的观察到的熔点(分解)。
378.如权利要求373所述的结晶形式，其中所述结晶形式从丙酮获得。
379.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-7中任一项所述的无定形形式或权利要求9-378中任一项所述的结晶形式，和任选地药学上可接受的赋形剂。
380.如权利要求379所述的药物组合物，其中所述无定形形式或所述结晶形式为治疗有效量。
381.一种治疗需要其的受试者中的疾病的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用治疗有效量的权利要求379-380中任一项所述的药物组合物。
382.如权利要求381所述的方法，其中所述疾病是中枢神经系统的疾病。
383.如权利要求382所述的方法，其中所述中枢神经系统的疾病是情绪紊乱。
384.如权利要求383所述的方法，其中所述情绪紊乱是抑郁症。
385.如权利要求384所述的方法，其中所述抑郁症是重度抑郁性紊乱(MDD)、双相紊乱(BD)、非典型性抑郁症、忧郁性抑郁症、重度精神病性抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感紊乱、精神抑郁症、未特别指明的抑郁性紊乱(DD-NOS)、或物质引起的情绪紊乱。
386.如权利要求382所述的方法，其中所述中枢神经系统的疾病是焦虑性紊乱。
387.如权利要求386所述的方法，其中所述焦虑性紊乱是恐慌性紊乱、强迫性紊乱(OCD)、创伤后应激性紊乱(PTSD)、广泛性焦虑性紊乱(GAD)、物质引起的焦虑性紊乱、急性应激性紊乱(ASD)、肠易激综合症或纤维肌痛。
388.如权利要求387所述的方法，其中所述焦虑性紊乱是恐惧症。
389.如权利要求388所述的方法，其中所述恐惧症是社交恐惧症、广场恐怖症、或动物恐惧症。
390.如权利要求382所述的方法，其中所述中枢神经系统的疾病是神经退行性疾病。
391.如权利要求390所述的方法，其中所述神经退行性疾病是AIDS痴呆综合征、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿尔珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、贝敦氏症、牛海绵状脑病、脑干和小脑萎缩、Canavan病、皮质基底节变性、克-雅病、路易体痴呆、致死性家族性失眠、弗里德里希共济失调、家族性痉挛性下身轻瘫、额颞叶变性、亨廷顿氏病、小儿雷夫叙姆病、肯尼迪病、克拉伯病、莱姆病、Machado–Joseph病、单肢肌萎缩、多发性硬化、多系统萎缩症、神经棘红细胞增多症、尼曼-匹克病、脑组织铁沉积性神经变性、视性眼阵挛-肌阵挛、帕金森氏病、皮克氏病、原发性侧索硬化症、颗粒蛋白前体、进行性多灶性脑白质病、进行性核上性麻痹、蛋白聚集、雷夫叙姆病、桑霍夫病、弥漫性硬化、夏伊-德雷格综合征、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、脊髓和延髓性肌萎缩、脊髓亚急性联合变性、脊髓痨、泰-萨克斯病、中毒性脑病、传染性海绵状脑病、或刺猬摇摆综合征。
392.如权利要求364所述的方法，其中所述疾病是中风、脑出血、或脑缺血。
393.如权利要求381所述的方法，其中所述疾病是昼夜节律的紊乱。
394.如权利要求381所述的方法，其中所述疾病是疼痛或伤害性感受。
395.如权利要求381所述的方法，其中所述疾病是响应于神经突增生的疾病。
396.如权利要求381所述的方法，其中所述受试者是人类。

说明书全文

抗焦虑化合物的盐、共晶体和多晶型物

[0001] 发明背景

[0002] 其全部内容通过引用并入本文的美国专利号8,293,737描述了被用作抗焦虑剂的某些1,8-萘啶-4(1H)-酮化合物。此类化合物包括1-乙基-6-(茚满-2-基氨基)-3-(吗啉-4-羰基)-1,8-萘啶-4-酮(化合物1)。

[0003]

[0004] 化合物1具有抗焦虑活性而无镇静的副作用，并因此代表了对1,4-苯二氮杂类抗焦虑药诸如安定的有吸引力的替代物。

[0005] 发明概述

[0006] 现已发现，本文描述的盐形式和多晶型物及其组合物可被用作治疗剂并可用于制备药物组合物，并表现出对于此类目的的期望的特性。通常，这些盐形式和多晶型物及其药学上可接受的组合物，可用于治疗本文描述的多种疾病或紊乱(例如，焦虑性紊乱)或减轻其的严重程度。

[0007] 本文提供了化合物1的多种结晶形式。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是基本上无水的。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是溶剂化物(例如，水合物)。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是水合物。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式C。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式D。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式E。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式F。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式G。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式H。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式I。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式J。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式K。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式L。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式M。

[0008] 在一些实施方案中，本文提供了化合物1的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是酸加成盐。在一些实施方案中，所述盐是无定形的。在一些实施方案中，所述盐是结晶。在一些实施方案中，所述盐基本上是无水的。在一些实施方案中，所述盐是溶剂化物(例如，水合物)。在一些实施方案中，本文提供了化合物1的富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、和酒石酸盐。在一些实施方案中，本文提供了化合物1的富马酸、L-苹果酸、D-苹果酸、琥珀酸、马来酸、氢硫氰酸、草酸、苯甲酸、2-酮戊二酸和酒石酸共晶体。

[0009] 在另一个方面，本发明提供了另外的固体形式，诸如形式FUM-P3、形式FUM-P4、形式MLA-P3、形式MLA-P4、形式SUC-P3、形式SUC-P4、形式SUC-P5、形式MLE-P4和形式MLE-P6。在一些实施方案中，形式FUM-P3是化合物1的富马酸盐。在一些实施方案中，形式FUM-P4是化合物1的富马酸盐。在一些实施方案中，形式FUM-P5是化合物1的富马酸盐。在一些实施方案中，形式MLA-P3是化合物1的L-苹果酸盐。在一些实施方案中，形式MLA-P4是化合物1的L-苹果酸盐。在一些实施方案中，形式SUC-P3是化合物1的琥珀酸盐。在一些实施方案中，形式SUC-P4是化合物1的琥珀酸盐。在一些实施方案中，形式MLE-P4是化合物1的马来酸盐。在一些实施方案中，形式MLE-P6是化合物1的马来酸盐。

[0010] 本发明还提供了由化合物1和另外的化合物形成的共晶体。在某些实施方案中，所述共晶体是化合物1和所述另外的化合物的络合物。在某些实施方案中，另外的化合物是共形成体(coformer)，诸如溶剂和另外的药剂(例如，本文描述的另外的治疗剂剂或预防剂)。在一些实施方案中，形式FUM-P3是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式FUM-P4是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式MLA-P3是化合物
1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式MLA-P4是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式SUC-P3是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式SUC-P4是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式SUC-P5是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式MLE-P4是化合物1和另外的化合物的共晶体。在一些实施方案中，形式MLE-P6是化合物1和另外的化合物的共晶体。

[0011] 本发明还提供了化合物1的无定形形式。在某些实施方案中，所述无定形形式是形式A。

[0012] 在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含化合物1的结晶形式和任选地选自以下的另外的成分：药学上可接受的载体、稀释剂、和赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式C。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式D。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式E。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式F。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式G。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式H。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式I。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式J。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式K。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式L。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物1的形式M。在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含化合物1的富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸、或酒石酸盐，和任选地选自以下的另外的成分：药学上可接受的载体、稀释剂、和赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式FUM-P3。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式FUM-P4。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式MLA-P4。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式SUC-P3。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式MLE-P4。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式MLE-P6。

[0013] 在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含化合物1的无定形形式和任选地选自以下的另外的成分：药学上可接受的载体、稀释剂、和赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含形式A。

[0014] 本文还提供了预防和/或治疗多种疾病、紊乱或状况的方法，所述方法包括向受试者施用本文描述的药物组合物。本文描述的药物组合物和用途包含本文描述的化合物1的多晶型物(例如，形式C至形式M)或盐(例如，富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐)的一种或更多种。

[0015] 定义

[0016] 以下定义是贯穿本申请使用的更一般性术语：

[0017] 术语“溶剂化物”指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物(例如，化合物1)的形式。这种物理缔合可以包括氢键合。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。在某些实施方案中，溶剂化物使用3类溶剂形成。在例如International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH),“Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3),(2005年11月)中定义了溶剂的分类。例如，化合物可以以结晶形式来制备，并可被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，且还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物两者。在某些实例中，所述溶剂化物将能够分离，例如，当在结晶固体的晶格中一个或更多个溶剂分子被并入时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性溶剂化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。

[0018] 术语“水合物”指与水缔合的化合物(例如，化合物1)。通常，在化合物的水合物中包含的水分子的数目与水合物中的化合物分子的数目成一定比率。水合物包括化学计量的水合物和非化学计量的水合物两者。因此，例如，化合物的水合物可通过通式R·xH2O来表示，其中R是化合物，且其中x是大于0的数字。给定的化合物可形成多于一种类型的水合物，包括，例如，一水合物(化学计量的，x是1)、低级水合物(非化学计量的，x是大于0且小于1的数字，例如，半水合物(R·0.5H2O))、和多水合物(非化学计量的，x是大于1的数字，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。

[0019] 还要理解，具有相同分子式但在化合物的原子的键合的性质或顺序或化合物的原子在空间上的排列方面不同的化合物被称为“同分异构体”。

[0020] 术语“多晶型物”指化合物(例如，化合物1)或其盐、水合物或溶剂化物的以特定的晶体堆积排列的结晶形式。所有多晶型物具有相同的元素组成。如本文所用，术语“结晶”指由有序排列的结构单位组成的固态形式。相同的化合物、或其盐、水合物或溶剂化物的不同结晶形式起因于固体状态的分子的不同堆积，其导致不同的晶体对称性和/或晶胞参数。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可导致一种晶体形式占优势。化合物、或其盐、水合物或溶剂化物的各种多晶型物可通过在不同条件下结晶来制备。

[0021] 如本文所用，“共晶体”由形成具有独特性质的独特结晶结构的两个或更多个组分组成。结晶的盐和共晶体之间的唯一差别在于质子的转移。在晶体中质子从一个组分到另一个组分的转移取决于环境。由于这个原因，结晶的盐和共晶体可被认为是质子转移谱的两个端(end)，其中在一端盐已完成质子转移，而在另一端对于共晶体出现质子转移的不存在。

[0022] 如本文所用，术语“杂质”指在化合物(例如，化合物1)、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或多晶型物中包含的外来物质。外来物质包括与该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、或多晶型物不同的一种或更多种物质。在某些实施方案中，外来物质是不期望的外来物质。例如，当无水化合物是期望的时，在化合物中包含的溶剂(例如，水)是杂质。当结晶化合物是期望的时，在化合物中包含的化合物的无定形形式是杂质。当化合物的某些多晶型物是期望的时，在化合物中包含的不同多晶型物是杂质。术语“基本上不含杂质”意指化合物(例如，化合物1)、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、或多晶型物不包含显著量的外来杂质(例如，不期望的外来物质)。多少量的外来物质构成显著量取决于主体物质并且是被本领域所理解的。在某些实施方案中，在化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、或多晶型物中约1wt％、约2wt％、约3wt％、约5wt％、约7wt％、或约10wt％的外来物质是外来物质的显著量。

[0023] 构思向其施用的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，青年成人、中年成人、或老年成人))和/或其他非人类动物，例如，哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；商业上相关的哺乳动物诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫，和/或狗)和鸟(例如，商业上相关的鸟诸如鸡、鸭、鹅，和/或火鸡)。在某些实施方案中，所述动物是哺乳动物。所述动物可以是处于发育的任何阶段的雄性或雌性。所述动物可以是转基因动物或遗传上工程化的动物。在某些实施方案中，所述受试者是非人类动物。在某些实施方案中，所述动物是鱼。

[0024] 如本文所用，术语“施用(adminster)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”指在受试者中或上植入、吸收、摄取、注射、吸入、或否则引入化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、多晶型物、或药物组合物。

[0025] 如本文所用，术语“组合”和“共同施用”可互换地使用来指使用多于一种的疗法(例如，一种或更多种预防剂和/或治疗剂)。该术语的使用不限制其中向受试者施用疗法(例如，预防剂和/或治疗剂)的顺序。

[0026] 如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”指逆转、减轻、延迟“病理状况”(例如，疾病、紊乱、或状况，或其一种或更多种迹象或症状)的发作，或抑制其发展。在一些实施方案中，治疗可在一种或更多种迹象或症状已发展或已被观察到后被施用。在其他实施方案中，治疗可在疾病或状况的迹象或症状不存在下被施用。例如，治疗可在症状的发作之前向易感个体施用。例如，治疗还可在症状已转变为延迟或防止复发后继续。

[0027] 如本文所用，术语“预防(prevention)”、“预防(prevent)”和“预防(preventing)”指预先施用药剂(例如，化合物1、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、多晶型物、或药物组合物)以避免或预先阻止疾病或紊乱的一种或更多种症状的出现。医疗领域中的普通技术人员认识到术语“预防(prevention)”、“预防(prevent)”和“预防(preventing)”不是绝对的术语。在医学领域中这些术语应理解为指预防性施用药剂，以实质上减少状况的可能性或严重性、或状况的症状，并且这是本公开内容中所意在的意义。

[0028] 如本文所用，术语“状况”、“疾病”和“紊乱”可互换使用。

[0029] 本文所描述的化合物的“有效量”指足够引发期望的生物响应的量，所述生物响应例如治疗状况。如本领域普通技术人员将领会的，本文所描述的化合物的有效量可根据此类因素如期望的生物学终端、化合物的药代动力学、正被治疗的状况、施用的模式、和受试者的年龄和健康而变化。有效量包括治疗性和预防性治疗。例如，在治疗焦虑性紊乱中，有效量的发明的化合物可在焦虑性紊乱的治疗和/或预防中提供治疗性和/或预防性益处或延迟或最小化与焦虑性紊乱相关的一个或更多个症状。

[0030] 本文描述的化合物的“治疗有效量”是足以在状况(例如，焦虑性紊乱)的治疗中提供治疗性益处或延迟或最小化与该状况相关的一个或更多个症状的量。化合物的治疗有效量意指单独的或与其他疗法组合的治疗剂的量，所述量在状况的治疗中提供治疗性益处。术语“治疗有效量”可包括改善整个疗法的量、减少或避免状况的症状或病因的量、或增强另一种治疗剂的治疗效力的量。

[0031] 本文描述的化合物的“预防有效量”是足以预防状况(例如，焦虑性紊乱)，或与该状况相关的一种或更多种症状、或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指单独的或与其他剂组合的治疗剂的量，所述量在状况的预防中提供预防性益处。术语“预防有效量”可包括改善整个预防的量或增强另一种预防剂的预防效力的量。

[0032] 术语“神经突”指来自神经元的细胞体的任何突起。该突起可以是轴突或树突。神经突通常填充有微管束，神经突的生长由神经生长因子(NGF)以及tau蛋白、MAP1和MAP2刺激。神经细胞粘附分子N-CAM同时与另一个N-CAM和成纤维细胞生长因子受体结合，以使刺激该受体的酪氨酸激酶活性以诱导神经突的生长。

[0033] 疾病“对神经突增生响应”是可通过增强神经突增生来改善的疾病、紊乱、或状况。对神经突增生响应的疾病包括神经退行性疾病(例如，多发性硬化和帕金森氏病相关的紊乱)和涉及包括伤口愈合、脊髓损伤、和末梢神经紊乱的神经损伤的疾病。

[0034] 本申请涉及多种授权专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，将其全部通过引用并入本文。

[0035] 本文陈述了本发明的一个或更多个实施方案的细节。由详细说明、附图、实施例、和权利要求书，本发明的其他特征、目的和优势将变得明显。

[0036] 附图简述

[0037] 图1示出了形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图(中间的曲线)。

[0038] 图2示出了形式A的傅里叶变换拉曼(FT-拉曼)光谱(上部的曲线)。

[0039] 图3示出了形式C的XRPD图。

[0040] 图4示出了形式C的FT-拉曼光谱。

[0041] 图5示出了形式C的差示扫描量热法(DSC)热分析图。

[0042] 图6示出了形式C的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

[0043] 图7示出了形式C的热重-傅立叶变换红外(TG-FTIR)热分析图。

[0044] 图8示出了用形式C的正交偏光镜的显微图像。

[0045] 图9示出了形式D的XRPD图。

[0046] 图10示出了形式D的FT-拉曼光谱。

[0047] 图11示出了形式D的DSC热分析图。

[0048] 图12示出了形式D的TG-FTIR热分析图。

[0049] 图13示出了形式E的XRPD图。

[0050] 图14示出了形式E的FT-拉曼光谱。

[0051] 图15示出了形式E的TG-FTIR热分析图。

[0052] 图16示出了形式F的XRPD图。

[0053] 图17示出了形式F的FT-拉曼光谱。

[0054] 图18示出了形式F的TG-FTIR热分析图。

[0055] 图19示出了形式G的XRPD图。

[0056] 图20示出了形式G的FT-拉曼光谱。

[0057] 图21示出了形式G的TG-FTIR热分析图。

[0058] 图22示出了形式H的XRPD图。

[0059] 图23示出了形式H的FT-拉曼光谱。

[0060] 图24示出了形式H的TG-FTIR热分析图。

[0061] 图25示出了形式I的XRPD图。

[0062] 图26示出了形式I的FT-拉曼光谱。

[0063] 图27示出了形式I的TG-FTIR热分析图。

[0064] 图28示出了形式J的XRPD图。

[0065] 图29示出了形式J的FT-拉曼光谱。

[0066] 图30示出了形式J的TG-FTIR热分析图。

[0067] 图31示出了形式K的XRPD图。

[0068] 图32示出了形式K的FT-拉曼光谱。

[0069] 图33示出了形式K的TG-FTIR热分析图。

[0070] 图34示出了形式L的XRPD图。

[0071] 图35示出了形式L的FT-拉曼光谱。

[0072] 图36示出了形式L的TG-FTIR热分析图。

[0073] 图37示出了形式M的XRPD图。

[0074] 图38示出了形式M的FT-拉曼光谱。

[0075] 图39示出了形式M的TG-FTIR热分析图。

[0076] 图40示出了形式FUM-P3的XRPD图。

[0077] 图41示出了形式FUM-P3的FT-拉曼光谱。

[0078] 图42示出了形式FUM-P3的DSC热分析图。

[0079] 图43示出了形式FUM-P3的DVS等温线。

[0080] 图44示出了形式FUM-P3的TG-FTIR热分析图。

[0081] 图45示出了形式FUM-P4的XRPD图。

[0082] 图46示出了形式FUM-P4的FT-拉曼光谱。

[0083] 图47示出了形式FUM-P4的TG-FTIR热分析图。

[0084] 图48示出了形式MLA-P3的XRPD图。

[0085] 图49示出了形式MLA-P3的FT-拉曼光谱。

[0086] 图50示出了形式MLA-P3的DSC热分析图。

[0087] 图51示出了形式MLA-P4的XRPD图。

[0088] 图52示出了形式MLA-P4的FT-拉曼光谱。

[0089] 图53示出了形式MLA-P4的DSC热分析图。

[0090] 图54示出了形式MLA-P4的DVS等温线。

[0091] 图55示出了形式MLA-P4的TG-FTIR热分析图。

[0092] 图56示出了形式SUC-P3的XRPD图。

[0093] 图57示出了形式SUC-P3的FT-拉曼光谱。

[0094] 图58示出了形式SUC-P3的DSC热分析图。

[0095] 图59示出了形式SUC-P3的TG-FTIR热分析图。

[0096] 图60示出了形式SUC-P4的XRPD图。

[0097] 图61示出了形式SUC-P4的FT-拉曼光谱。

[0098] 图62示出了形式SUC-P4的DSC热分析图。

[0099] 图63示出了形式SUC-P4的DVS等温线。

[0100] 图64示出了形式SUC-P4的TG-FTIR热分析图。

[0101] 图65示出了形式MLE-P4的XRPD图。

[0102] 图66示出了形式MLE-P4的FT-拉曼光谱。

[0103] 图67示出了形式MLE-P4的DSC热分析图。

[0104] 图68示出了形式MLE-P4的TG-FTIR热分析图。

[0105] 图69示出了形式C的质子核磁共振(1H-NMR)谱。

[0106] 图70示出了形式D的1H-NMR谱。

[0107] 图71示出了形式H的1H-NMR谱。

[0108] 图72示出了形式I的1H-NMR谱。

[0109] 图73示出了形式J的1H-NMR谱。

[0110] 图74示出了形式K的1H-NMR谱。

[0111] 图75示出了形式L的1H-NMR谱。

[0112] 图76示出了形式M的1H-NMR谱。

[0113] 图77示出了形式FUM-P3的1H-NMR谱。

[0114] 图78示出了形式FUM-P4的1H-NMR谱。

[0115] 图79示出了形式MLA-P3的1H-NMR谱。

[0116] 图80示出了形式MLA-P4的1H-NMR谱。

[0117] 图81示出了形式SUC-P3的1H-NMR谱。

[0118] 图82示出了形式SUC-P4的1H-NMR谱。

[0119] 图83示出了形式MLE-P4的1H-NMR谱。

[0120] 图84示出了形式MLE-P6的XRPD图。

[0121] 图85A-85B示出了形式C的红外(IR)光谱。

[0122] 图86示出了形式C的另一个IR光谱。

[0123] 图87示出了形式SUC-P5的XRPD图。

[0124] 图88示出了形式SUC-P5的DSC热分析图。

[0125] 图89示出了形式SUC-P5的1H-NMR谱。

[0126] 某些实施方案的详述

[0127] 化合物1(1-乙基-6-(茚满-2-基氨基)-3-(吗啉-4-羰基)-1,8-萘啶-4-酮)已被报道引起抗焦虑效应。化合物1已显示出用于治疗多种中枢神经系统(CNS)紊乱，诸如焦虑性紊乱的显著潜力。参见，例如，美国专利号8,293,737。

[0128]

[0129] 在一些实施方案中，提供与无定形化合物1比较赋予改进的物理特性，诸如改进的水溶解度、稳定性、和/或易于配制的化合物1的结晶的多晶型物将是期望的。因此，本文提供了化合物1的多种结晶形式。

[0130] 在一些实施方案中，提供的化合物1的结晶形式是基本上无水的。在一些实施方案中，提供的化合物1的结晶形式是水合物。在一些实施方案中，提供的化合物1的结晶形式是半水合物。在一些实施方案中，提供的化合物1的结晶形式是非化学计量水合物。在一些实施方案中，提供的化合物1的结晶形式是溶剂化物。在一些实施方案中，提供的化合物1的结晶形式是半溶剂化物。在一些实施方案中，提供的化合物1的结晶形式是非化学计量溶剂化物。

[0131] 在一些实施方案中，提供与化合物1比较赋予诸如改进的水溶解度、稳定性、和易于配制的特性的化合物1的盐形式将是期望的。因此，本公开内容还提供了化合物1的盐。在某些实施方案中，提供的化合物1的盐是酸加成盐。本文还提供了化合物1的某些酸加成盐的结晶的多晶型物。本文还提供了化合物1的无定形形式(诸如无定形形式A)和化合物1的某些酸加成盐的无定形形式。

[0132] 在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的富马酸盐。在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的L-苹果酸盐。在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的D-苹果酸盐。在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的琥珀酸盐。在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的马来酸盐。在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的硫氰酸盐。在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的草酸盐。在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的苯甲酸盐。在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的2-酮戊二酸盐。在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的酒石酸盐。

[0133] 本领域普通技术人员将领会酸(例如，富马酸、L-苹果酸、D-苹果酸、琥珀酸、马来酸、硫氰酸、草酸、苯甲酸、或2-酮戊二酸)和化合物1离子键合，以形成酸加成盐。还将领会化合物1与提供的酸的多种化学计量是可能的。构思了化合物1的盐可以以多种物理形式存在。例如，化合物1的盐(例如，富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐)可在溶液、悬浮液中、或为固体形式。在某些实施方案中，化合物1的盐(例如，富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐)为固体形式。当化合物1的盐(例如，富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐)为固体形式时，所述化合物可以是无定形的、结晶的或其混合物。化合物1的盐的固体形式(例如，富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐)可以以纯净的(非溶剂化的)形式、或作为溶剂化物(例如，水合物)存在。示例性固体形式在下面被更详细地描述。

[0134] 在某些实施方案中，本发明提供了基本不含杂质的化合物1、或其富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐。此类外来杂质可包括过量的形成盐的酸、过量的化合物1、残留溶剂，或任何其他杂质，所述任何其他杂质可由化合物1、或其富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐的制备和/或分离导致。在某些实施方案中，存在按重量计至少约95％的化合物1。在某些实施方案中，存在按重量计至少约95％的化合物1的富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐。在某些实施方案中，存在按重量计至少约99％的化合物1。在某些实施方案中，存在按重量计至少约99％的化合物1的富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐。

[0135] 在某些实施方案中，化合物1以至少约97、97.5、98、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在，其中百分比基于所述组合物的总重。在某些实施方案中，化合物1的富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐以至少约97、97.5、98、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在，其中百分比基于所述组合物的总重。在某些实施方案中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物1包含不超过约3.0HPLC面积百分比的总有机杂质，且在某些实施方案中，不超过约1.5HPLC面积百分比的总有机杂质。在某些实施方案中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物1的富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐包含不超过约3.0HPLC面积百分比的总有机杂质，且在某些实施方案中，不超过约1.5HPLC面积百分比的总有机杂质。在其他实施方案中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物1包含不超过约1.0HPLC面积百分比的任何单种杂质，且在某些实施方案中，不超过约0.6HPLC面积百分比的任何单种杂质，且在某些实施方案中，不超过约0.5HPLC面积百分比的任何单种杂质。在其他实施方案中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物1的富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐包含不超过约1.0HPLC面积百分比的任何单种杂质，且在某些实施方案中，不超过约0.6HPLC面积百分比的任何单种杂质，且在某些实施方案中，不超过约0.5HPLC面积百分比的任何单种杂质。

[0136] 示出的化合物1、或其盐的结构还意指包括化合物1或其盐的所有互变异构形式。另外，本文示出的结构还意指包括仅在一个或更多个同位素富集的原子的存在方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替换，或碳被13C-或14C-富集的碳替换之外，具有化合物1的结构的化合物、或其富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐在本发明的范围内。

[0137] 固体形式

[0138] 已发现化合物1、或其富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、或酒石酸盐以多种固体形式存在。此类形式包括多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式。本文涵盖所有此类形式。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1，所述化合物1作为选自化合物1的多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式的一种或更多种固体形式的成分。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的富马酸盐，所述化合物1的富马酸盐作为选自化合物1的富马酸盐的多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式的一种或更多种固体形式的成分。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的L-苹果酸盐，所述化合物1的L-苹果酸盐作为选自化合物1的L-苹果酸盐的多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式的一种或更多种固体形式的成分。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的D-苹果酸盐，所述化合物1的D-苹果酸盐作为选自化合物1的D-苹果酸盐的多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式的一种或更多种固体形式的成分。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的琥珀酸盐，所述化合物1的琥珀酸盐作为选自化合物1的琥珀酸盐的多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式的一种或更多种固体形式的成分。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的马来酸盐，所述化合物1的马来酸盐作为选自化合物1的马来酸盐的多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式的一种或更多种固体形式的成分。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的硫氰酸盐，所述化合物1的硫氰酸盐作为选自化合物1的硫氰酸盐的多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式的一种或更多种固体形式的成分。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的草酸盐，所述化合物1的草酸盐作为选自化合物1的草酸盐的多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式的一种或更多种固体形式的成分。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的苯甲酸盐，所述化合物1的苯甲酸盐作为选自化合物1的苯甲酸盐的多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式的一种或更多种固体形式的成分。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的2-酮戊二酸盐，所述化合物1的2-酮戊二酸盐作为选自化合物1的2-酮戊二酸盐的多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式的一种或更多种固体形式的成分。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的酒石酸盐，所述化合物1的酒石酸盐作为选自化合物1的酒石酸盐的多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式的一种或更多种固体形式的成分。

[0139] 化合物的不同固体形式通常基于分子在固体形式中的排列(例如，分子在晶格中的排列)而在其物理和化学性质方面不同。给定的物质可产生多种固体形式，特别是多种结晶形式，其中每种形式具有不同且独特的物理和化学性质，诸如溶解度特性、热力学和化学稳定性、熔点、拉曼光谱、和/或x射线衍射峰。

[0140] 化合物的不同固体形式可通常通过X射线衍射、特别是X射线粉末衍射(XRPD)和通过其它方法，诸如，例如，差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法、和/或拉曼光谱法来区分。

[0141] 形式A

[0142] 化合物1可以以无定形固体形式存在。无定形固体是本领域普通技术人员熟知的，并通常通过此类方法如冻干法、熔融、和从超临界流体沉淀，以及其他来制备。

[0143] 在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的无定形形式，在本文中被称为无定形形式A(形式A)。在某些实施方案中，形式A基本上不含杂质。在某些实施方案中，形式A按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式A按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式A按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式A基本上不含结晶的化合物1。在某些实施方案中，形式A基本上不含化合物1的盐。在某些实施方案中，形式A基本上不含化合物1的溶剂化物。在某些实施方案中，无定形形式A是基本上无水的。在某些实施方案中，形式A包含按重量计至少约95％的无定形化合物1。在某些实施方案中，形式A包含按重量计至少约97％的无定形化合物1。在某些实施方案中，形式A包含按重量计至少约99％的无定形化合物1。

[0144] 形式A可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在某些实施方案中，形式A通过与图1中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在某些实施方案中，形式A通过与图2中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。

[0145] 在某些实施方案中，形式A具有约148℃-156℃的观察到的熔点。

[0146] 在某些实施方案中，形式A由熔体的骤冷(quench cooling)来获得。在某些实施方案中，形式A通过从卤代烃溶剂(例如，二氯甲烷(DCM))快速蒸发来获得。

[0147] 形式C

[0148] 化合物1还可以以固体结晶形式存在。在某些实施方案中，化合物1作为结晶固体存在，所述结晶固体基本上不含无定形化合物1。在某些实施方案中，存在按重量计至少95％的结晶化合物1。在某些实施方案中，存在按重量计至少99％的结晶化合物1。

[0149] 在某些实施方案中，化合物1是纯净的晶体形式，并因此不具有被并入晶体结构的任何水或溶剂。已发现化合物1可以以至少两种不同的纯净的(即，无水的)结晶形式即形式C和形式D存在。在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的多晶形式，在本文中被称为形式C。

[0150] 在某些实施方案中，形式C基本上不含杂质。在某些实施方案中，形式C按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式C按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式C按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式C基本上不含无定形化合物1。在某些实施方案中，形式C基本上不含化合物1的其他结晶形式。在某些实施方案中，形式C基本上不含化合物1的盐。形式C不是化合物1的溶剂化物或水合物。

[0151] 形式C可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，化合物1的形式C通过与图3中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式C被表征为它在它的X射线粉末衍射图中具有选自在表2中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物1的形式C通过在其X射线粉末衍射图中的选自在表2中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、或至少十六个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式C被表征为它在它的X射线粉末衍射图中具有一个或更多个峰，所述一个或更多个峰选自表2中的强和非常强的峰。

[0152] 表2.形式C的X射线粉末衍射图。

[0153]

[0154]

[0155] 本文在表中所用术语与XRPD数据具有以下含义：术语“vs”代表“非常强”。术语“s”代表“强”。术语“m”代表“中等”。术语“w”代表“弱”。术语“vw”代表“非常弱”。

[0156] 在一些实施方案中，化合物1的形式C通过在其X射线粉末衍射图中的选自表3中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式C通过在其X射线粉末衍射图中的选自表3中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或至少六个峰来表征。

[0157] 表3.形式C的X射线粉末衍射图的选择的特征峰。

[0158]

[0159] 在一些实施方案中，化合物1的形式C通过与图4中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式C通过在其拉曼光谱中的选自表4中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式C通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表4中的那些波数处具有特征峰。

[0160] 表4.形式C的拉曼光谱。

[0161]

[0162]

[0163]

[0164] 在一些实施方案中，化合物1的形式C通过在其拉曼光谱中的选自表5中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式C通过在其拉曼光谱中的选自表5中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、或至少九个峰来表征。

[0165] 表5.形式C的拉曼光谱的选择的特征峰

[0166]

[0167] 在一些实施方案中，形式C具有与图5中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图。在一些实施方案中，形式C被表征为其具有这样的DSC热分析图：具有吸热，所述吸热具有约212℃的峰值温度(Tmax)。在一些实施方案中，形式C被表征为其具有这样的DSC热分析图：具有约99J/g的ΔH。

[0168] 在一些实施方案中，形式C具有与图6中示出的DVS等温线基本上相似的DVS等温线。

[0169] 在一些实施方案中，形式C具有与图7中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。

[0170] 在一些实施方案中，化合物1的形式C通过与图85A和85B中示出的IR光谱基本上相似的IR光谱来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式C通过与图86中示出的IR光谱基本上相似的IR光谱来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式C通过在其IR光谱中的选自表85中的那些的一个或更多个峰来表征。

[0171] 表85.IR光谱

[0172]号 cm-1 ％T 号 cm-1 ％T 号 cm-1 ％T
1 3324.68 20.8781 2 3066.26 71.334 3 3023.84 67.3925
4 2996.84 75.1349 5 2968.87 42.8261 6 2915.84 56.8473
7 2878.24 54.994 8 2859.92 48.5373 9 1832.04 85.8173
10 1603.52 0.306526 11 1499.38 2.08717 12 1482.99 18.9158
13 1461.78 11.4636 14 1445.39 11.5874 15 1394.28 41.3824
16 1373.07 28.15 17 1345.11 29.8025 18 1318.11 31.4519
19 1270.86 25.2928 20 1240.97 7.18615 21 1157.08 84.3949
22 1131.05 53.4389 23 1113.69 13.9215 24 1087.66 62.5416
25 1070.3 59.1501 26 1031.73 62.5165 27 1015.34 70.778
28 993.16 39.8618 29 940.128 71.7559 30 916.022 55.1066
31 887.095 54.0377 32 853.347 66.128 33 806.099 48.9103
34 785.85 58.69 35 737.639 24.5861 36 682.677 66.7085
37 635.43 62.8494 38 576.612 34.7937 39 554.434 63.3669
40 519.722 65.9416 41 485.009 74.4132 42 464.761 67.9772
43 417.513 78.5559 44 408.835 77.593

[0173] 在某些实施方案中，形式C是细毛状或细针状。在某些实施方案中，形式C具有与图8中示出的正交偏光镜的显微镜图像基本上相似的正交偏光镜的显微镜图像。

[0174] 在某些实施方案中，形式C具有从约204℃至约211℃的观察到的熔点。在一些实施方案中，形式C在约25℃下具有约0.04mg/mL的观察到的水溶解度。在一些实施方案中，形式C从乙醇/水来获得。在一些实施方案中，形式C从乙醇/水(1:1v/v)来获得。在一些实施方案中，形式C在约25℃和约60％相对湿度下持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、或至少约3年是稳定的。在一些实施方案中，形式C在约25℃和约60％相对湿度下在储存持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、或至少约3年后具有基本上相同的XRPD图。在一些实施方案中，形式C在约25℃和约60％相对湿度下在储存持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、或至少约3年后具有基本上相同的IR光谱。

[0175] 在一些实施方案中，形式C在约40℃和约75％相对湿度下持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约8个月、至少约10个月、至少约12个月、至少约18个月、或至少约24个月是稳定的。在一些实施方案中，形式C在约40℃和约75％相对湿度下储存持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约8个月、至少约
10个月、至少约12个月、至少约18个月、或至少约24个月后具有基本上相同的XRPD图。在一些实施方案中，形式C在约40℃和约75％相对湿度下在储存持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约8个月、至少约10个月、至少约12个月、至少约18个月、或至少约24个月后具有基本上相同的IR光谱。

[0176] 形式D

[0177] 在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的多晶形式，在本文中被称为结晶形式D(形式D)。在某些实施方案中，形式D是基本上无水的。在某些实施方案中，形式D是按重量计99％无水的。在某些实施方案中，形式D是按重量计97％无水的。在某些实施方案中，形式D是按重量计95％无水的。在某些实施方案中，形式D基本上不含杂质。在某些实施方案中，形式D按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式D按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式D按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，结晶形式D基本上不含无定形的化合物1。在某些实施方案中，结晶形式D基本上不含化合物1的其他结晶形式。在某些实施方案中，结晶形式D基本上不含化合物1的盐。在某些实施方案中，结晶形式D基本上不含化合物1的溶剂化物。

[0178] 形式D可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式D通过与图9中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式D被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表6中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式D通过在其X射线粉末衍射图中的选自表6中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个、至少二十七个、或至少二十八个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式D被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表6中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0179] 表6.形式D的X射线粉末衍射图。

[0180]

[0181]

[0182] 在一些实施方案中，化合物1的结晶形式D通过在其X射线粉末衍射图中的选自表7中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式D通过在其X射线粉末衍射图中的选自表7中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、或至少八个来表征。

[0183] 表7.形式D的X射线粉末衍射图的选择的特征峰。

[0184]

[0185] 在一些实施方案中，化合物1的结晶形式D通过与图10中示出的拉曼光谱基本上相似拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式D通过在其拉曼光谱中的选自表8中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式D通过具有这样的拉曼光谱来表征：在大约表8中的那些波数处具有特征峰。

[0186] 表8.形式D的拉曼光谱。

[0187]

[0188]

[0189] 在一些实施方案中，化合物1的结晶形式D通过在其拉曼光谱中的选自表9中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式D通过在其拉曼光谱中的选自表9中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、或至少十个峰来表征。

[0190] 表9.形式D的拉曼光谱的选择的特征峰。

[0191]

[0192] 在一些实施方案中，形式D具有与图11中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图。在一些实施方案中，形式D被表征为它具有这样的DSC热分析图：具有约162℃、约176℃、和约205℃的吸热峰值温度(Tmax)。在一些实施方案中，形式D被表征为它具有这样的DSC热分析图：具有约27.8J/g、约24.3J/g、和约13.7J/g的ΔH值。

[0193] 在一些实施方案中，形式D通过与图12中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。

[0194] 在一些实施方案中，形式D由在真空下干燥形式E来获得。在一些实施方案中，形式D由在低于约5毫巴的压力持续约12小时、约1天、约2天、或约3天来干燥形式E而获得。在一些实施方案中，形式D在约25℃和约60％相对湿度下持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、或至少约3年是稳定的。

[0195] 在某些实施方案中，化合物1是溶剂化的晶体形式，并因此具有并入晶体结构的溶剂(例如，MeOH、EtOH、2-PrOH、1-BuOH、THF、EtOAc、二噁烷、吡啶、或DMSO)。已发现化合物1可以以多种溶剂化物晶体形式、或多晶型物存在。在一些实施方案中，本发明提供了化合物1的多晶型形式，在本文中被称为结晶形式E。

[0196] 在某些实施方案中，形式E基本上不含杂质。在某些实施方案中，形式E按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式E按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式E按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式E基本上不含无定形的化合物1。在某些实施方案中，形式E基本上不含化合物1的其他结晶形式。在某些实施方案中，形式E基本上不含化合物1的盐。

[0197] 形式E可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式E通过与图13中示出的X射线粉末衍射图基本上相似X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式E被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表10中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式E通过在其X射线粉末衍射图中的选自表10中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、在至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个、至少二十七个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式E被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表10中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0198] 表10.形式E的X射线粉末衍射图。

[0199]

[0200]

[0201] 在一些实施方案中，形式E通过在其X射线粉末衍射图中的选自表11中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式E通过在其X射线粉末衍射图中的选自表11中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或至少七个峰来表征。

[0202] 表11.形式E的X射线粉末衍射图的选择的特征峰。

[0203]

[0204] 在一些实施方案中，形式E通过与图14中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式E通过在其拉曼光谱中的选自表12中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式E通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表12中的那些波数处具有特征峰。

[0205] 表12.形式E的拉曼光谱。

[0206]

[0207]

[0208]

[0209] 在一些实施方案中，形式E通过在其拉曼光谱中的选自表13中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式E通过在其拉曼光谱中的选自表13中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、或至少八个峰来表征。

[0210] 表13.形式E的拉曼光谱的选择的特征峰。

[0211]

[0212] 在一些实施方案中，形式E具有与图15中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。

[0213] 在一些实施方案中，形式E从甲醇获得。在一些实施方案中，形式E是甲醇溶剂化物。在一些实施方案中，形式E是非化学计量的溶剂化物。在一些实施方案中，形式E是非化学计量的甲醇溶剂化物。

[0214] 形式F

[0215] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式F(形式F)。在某些实施方案中，形式F基本上不含杂质。在某些实施方案中，形式F按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式F按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式F按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式F基本上不含无定形的化合物1。在某些实施方案中，形式F基本上不含化合物1的其他结晶形式。在某些实施方案中，形式F基本上不含化合物1的盐。

[0216] 形式F可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式F通过与图16中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式F被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表14中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式F通过在其X射线粉末衍射图中的选自表14中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、在至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个、至少二十七个、至少二十八个、至少二十九个、至少三十个、至少三十一个、至少三十二个、至少三十三个、或至少三十四个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式F被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表14中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0217] 表14.形式F的X射线粉末衍射图。

[0218]

[0219]

[0220] 在一些实施方案中，形式F通过在其X射线粉末衍射图中的选自表15中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式F通过在其X射线粉末衍射图中的选自表15中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或至少六个峰来表征。

[0221] 表15.形式F的X射线粉末衍射图的选择的特征峰。

[0222]

[0223] 在一些实施方案中，形式F通过与图17中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式F通过在其拉曼光谱中的选自表16中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式F通过在其拉曼光谱中的选自表16中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、或至少十个峰来表征。

[0224] 表16.形式F的拉曼光谱。

[0225]

[0226]

[0227] 在一些实施方案中，形式F通过在其拉曼光谱中的选自表17中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式F通过在其拉曼光谱中的选自表17中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、或至少九个峰来表征。

[0228] 表17.形式F的拉曼光谱的选择的特征峰。

[0229]

[0230] 在一些实施方案中，形式F具有与图18中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。

[0231] 在一些实施方案中，形式F从乙醇获得。在一些实施方案中，形式F是乙醇溶剂化物。在一些实施方案中，形式F是非化学计量的溶剂化物。在一些实施方案中，形式F是非化学计量的乙醇溶剂化物。

[0232] 在一些实施方案中，形式F在约25℃和约60％相对湿度下持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、或至少约3年是稳定的。

[0233] 形式G

[0234] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式G(形式G)。在某些实施方案中，形式G基本上不含杂质。在某些实施方案中，形式G按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式G按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式G按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式G基本上不含无定形的化合物1。在某些实施方案中，形式G基本上不含化合物1的其他结晶形式。在某些实施方案中，形式G基本上不含化合物1的盐。

[0235] 形式G可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式G通过与图19中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式G被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表18中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式G通过在其X射线粉末衍射图中的选自表18中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、或至少十四个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式G被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表18中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0236] 表18.形式G的X射线粉末衍射图。

[0237]

[0238] 在一些实施方案中，形式G通过在其X射线粉末衍射图中的选自表19中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式G通过在其X射线粉末衍射图中的选自表19中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、或至少四个峰来表征。

[0239] 表19.形式G的X射线粉末衍射图的选择的特征峰。

[0240]

[0241] 在一些实施方案中，形式G通过与图20中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式G通过在其拉曼光谱中的选自表20中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式G通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表20中的那些波数处具有特征峰。

[0242] 表20.形式G的拉曼光谱。

[0243]

[0244]

[0245] 在一些实施方案中，形式G通过在其拉曼光谱中的选自表21中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式G通过在其拉曼光谱中的选自表21中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、或至少八个峰来表征。

[0246] 表21.形式G的拉曼光谱的选择的特征峰。

[0247]

[0248] 在一些实施方案中，形式G具有与图21中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。

[0249] 在一些实施方案中，形式G从异丙醇获得。在一些实施方案中，形式G是异丙醇溶剂化物。在一些实施方案中，形式G是非化学计量的溶剂化物。在一些实施方案中，形式G是非化学计量的异丙醇溶剂化物。

[0250] 形式H

[0251] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式H(形式H)。

[0252] 在某些实施方案中，形式H基本上不含杂质。在某些实施方案中，形式H按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式H按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式H按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式H基本上不含无定形的化合物1。在某些实施方案中，形式H基本上不含化合物1的其他结晶形式。在某些实施方案中，形式H基本上不含化合物1的盐。

[0253] 形式H可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式H通过与图22中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式H被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表22中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式H通过在其X射线粉末衍射图中的选自表22中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、或至少十三个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式H被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表22中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0254] 表22.形式H的X射线粉末衍射图。

[0255]

[0256] 在一些实施方案中，形式H通过在其X射线粉末衍射图中的选自表23中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式H通过在其X射线粉末衍射图中的选自表23中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、或至少五个峰来表征。

[0257] 表23.形式H的X射线粉末衍射图的选择的特征峰。

[0258]

[0259] 在一些实施方案中，形式H通过与图23中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式H通过在其拉曼光谱中的选自表24中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式H通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表24中的那些波数处具有特征峰。

[0260] 表24.形式H的拉曼光谱。

[0261]

[0262]

[0263] 在一些实施方案中，形式H通过在其拉曼光谱中的选自表25中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式H通过在其拉曼光谱中的选自表25中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、或至少八个峰来表征。

[0264] 表25.形式H的拉曼光谱的选择的特征峰。

[0265]

[0266] 在一些实施方案中，形式H具有与图24中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。

[0267] 在一些实施方案中，形式H从1-丁醇获得。在一些实施方案中，形式H是1-丁醇溶剂化物。在一些实施方案中，形式H是非化学计量的溶剂化物。在一些实施方案中，形式H是非化学计量的1-丁醇溶剂化物。

[0268] 形式I

[0269] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式I。在某些实施方案中，形式I基本上不含杂质。在某些实施方案中，形式I按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式I按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式I按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式I基本上不含无定形的化合物1。在某些实施方案中，形式I基本上不含化合物1的其他结晶形式。在某些实施方案中，形式I基本上不含化合物1的盐。

[0270] 形式I可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式I通过与图25中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式I被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表26中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式I通过在其X射线粉末衍射图中的选自表26中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、或至少十九个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式I被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表26中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0271] 表26.形式I的X射线粉末衍射图。

[0272]

[0273]

[0274] 在一些实施方案中，形式I通过在其X射线粉末衍射图中的选自表27中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式I通过在其X射线粉末衍射图中的选自表27中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或至少六个峰来表征。

[0275] 表27.形式I的X射线粉末衍射图的选择的特征峰。

[0276]

[0277] 在一些实施方案中，形式I通过与图26中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式I通过在其拉曼光谱中的选自表28中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式I通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表28中的那些波数处具有特征峰。

[0278] 表28.形式I的拉曼光谱。

[0279]

[0280]

[0281] 在一些实施方案中，形式I通过在其拉曼光谱中的选自表29中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式I通过在其拉曼光谱中的选自表29中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、或至少九个峰来表征。

[0282] 表29.形式I的拉曼光谱的选择的特征峰。

[0283]

[0284] 在一些实施方案中，形式I具有与图27中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。

[0285] 在一些实施方案中，形式I从四氢呋喃获得。在一些实施方案中，形式I是四氢呋喃溶剂化物。在一些实施方案中，形式I是非化学计量的溶剂化物。在一些实施方案中，形式I是非化学计量的四氢呋喃溶剂化物。

[0286] 形式J

[0287] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式J。在某些实施方案中，形式J基本上不含杂质。在某些实施方案中，形式J按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式J按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式J按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式J基本上不含无定形的化合物1。在某些实施方案中，形式J基本上不含化合物1的其他结晶形式。在某些实施方案中，形式J基本上不含化合物1的盐。

[0288] 形式J可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式J通过与图28中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式J被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表30中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式J通过在其X射线粉末衍射图中的选自表30中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个、至少二十七个、至少二十八个、至少二十九个、至少三十个、至少三十一个、至少三十二个、至少三十三个、至少三十四个、至少三十五个、至少三十六个、至少三十七个、至少三十八个、至少三十九个、至少四十个、至少四十一个、至少四十二个、至少四十三个、至少四十四个、至少四十五个、至少四十六个、至少四十七个、至少四十八个、至少四十九个、至少五十个、至少五十一个、至少五十二个、至少五十三个、至少五十四个、至少五十五个、至少五十六个、至少五十七个、至少五十八个、至少五十九个、至少六十个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式J被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表30中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0289] 表30.形式J的X射线粉末衍射图。

[0290]

[0291]

[0292] 在一些实施方案中，形式J通过在其X射线粉末衍射图中的选自表31中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式J通过在其X射线粉末衍射图中的选自表31中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或至少六个峰来表征。

[0293] 表31.形式J的X射线粉末衍射图的选择的特征峰。

[0294]

[0295] 在一些实施方案中，形式J通过与图29中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式J通过在其拉曼光谱中的选自表32中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式J通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表32中的那些波数处具有特征峰。

[0296] 表32.形式J的拉曼光谱。

[0297]

[0298]

[0299] 在一些实施方案中，形式J通过在其拉曼光谱中的选自表33中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式J通过在其拉曼光谱中的选自表33中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、或至少八个峰来表征。

[0300] 表33.形式J的拉曼光谱的选择的特征峰。

[0301]

[0302] 在一些实施方案中，形式J具有与图30中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。在一些实施方案中，形式J从乙酸乙酯获得。在一些实施方案中，形式J是乙酸乙酯溶剂化物。在一些实施方案中，形式J是非化学计量的溶剂化物。在一些实施方案中，形式J是非化学计量的乙酸乙酯溶剂化物。

[0303] 形式K

[0304] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式K(形式K)。在某些实施方案中，形式K基本上不含杂质。在某些实施方案中，形式K按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式K按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式K按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式K基本上不含无定形的化合物1。在某些实施方案中，形式K基本上不含化合物1的其他结晶形式。在某些实施方案中，形式K基本上不含化合物1的盐。

[0305] 形式K可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式K通过与图31中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式K被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表34中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式K通过在其X射线粉末衍射图中的选自表34中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、或至少二十个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式K被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表34中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0306] 表34.形式K的X射线粉末衍射图。

[0307]

[0308]

[0309] 在一些实施方案中，形式K通过在其X射线粉末衍射图中的选自表35中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式K通过在其X射线粉末衍射图中的选自表35中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰来表征。

[0310] 表35.形式K的X射线粉末衍射图的选择的特征峰。

[0311]

[0312] 在一些实施方案中，形式K通过与图32中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式K通过在其拉曼光谱中的选自表36中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式K通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表36中的那些波数处具有特征峰。

[0313] 表36.形式K的拉曼光谱。

[0314]

[0315]

[0316] 在一些实施方案中，形式K通过在其拉曼光谱中的选自表37中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式K通过在其拉曼光谱中的选自表37中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或至少六个峰来表征。

[0317] 表37.形式K的拉曼光谱的选择的特征峰。

[0318]

[0319] 在一些实施方案中，形式K具有与图33中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。在一些实施方案中，形式K从二噁烷获得。在一些实施方案中，形式K是二噁烷溶剂化物。在一些实施方案中，形式K是非化学计量的溶剂化物。在一些实施方案中，形式K是非化学计量的二噁烷溶剂化物。

[0320] 形式L

[0321] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式L。在某些实施方案中，形式L基本上不含杂质。在某些实施方案中，形式L按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式L按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式L按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式L基本上不含无定形的化合物1。在某些实施方案中，形式L基本上不含化合物1的其他结晶形式。在某些实施方案中，形式L基本上不含化合物1的盐。

[0322] 形式L可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式L通过与图34中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式L被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表38中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式L通过在其X射线粉末衍射图中的选自表38中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、或至少十九个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式L被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表38中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0323] 表38.形式L的X射线粉末衍射图。

[0324]

[0325] 在一些实施方案中，形式L通过在其X射线粉末衍射图中的选自表39中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式L通过在其X射线粉末衍射图中的选自表39中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或至少六个峰来表征。

[0326] 表39.形式L的X射线粉末衍射图的选择的特征峰。

[0327]

[0328]

[0329] 在一些实施方案中，形式L通过与图35中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式L通过在其拉曼光谱中的选自表40中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式L通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表40中的那些波数处具有特征峰。

[0330] 表40.形式L的拉曼光谱。

[0331]

[0332]

[0333] 在一些实施方案中，形式L通过在其拉曼光谱中的选自表41中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式L通过在其拉曼光谱中的选自表41中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、或至少十一个峰来表征。

[0334] 表41.形式L的拉曼光谱的选择的特征峰。

[0335]

[0336] 在一些实施方案中，形式L具有与图36中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。在一些实施方案中，形式L从吡啶/已烷获得。在一些实施方案中，形式L是吡啶溶剂化物。在一些实施方案中，形式L是非化学计量的溶剂化物。在一些实施方案中，形式L是非化学计量的吡啶溶剂化物。

[0337] 形式M

[0338] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式M。在某些实施方案中，形式M基本上不含杂质。在某些实施方案中，形式M按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式M按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式M按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式M基本上不含无定形的化合物1。在某些实施方案中，形式M基本上不含化合物1的其他结晶形式。在某些实施方案中，形式M基本上不含化合物1的盐。

[0339] 形式M可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式M通过与图37中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式M被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表42中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式M通过在其X射线粉末衍射图中的选自表14中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、在至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个、至少二十七个、至少二十八个、至少二十九个、至少三十个、至少三十一个、至少三十二个、至少三十三个、至少三十四个、至少三十五个、至少三十六个、至少三十七个、至少三十个八个、至少三十九个、或至少四十个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式M被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表42中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0340] 表42.形式M的X射线粉末衍射图。

[0341]

[0342] 在一些实施方案中，形式M通过在其X射线粉末衍射图中的选自表43中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式M通过在其X射线粉末衍射图中的选自表43中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰来表征。

[0343] 表43.形式M的X射线粉末衍射图的选择的特征峰。

[0344]

[0345] 在一些实施方案中，形式M通过与图38中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式M通过在其拉曼光谱中的选自表44中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式M通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表44中的那些波数处具有特征峰。

[0346] 表44.形式M的拉曼光谱。

[0347]

[0348]

[0349] 在一些实施方案中，形式M通过在其拉曼光谱中的选自表45中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式M通过在其拉曼光谱中的选自表45中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或至少六个峰来表征。

[0350] 表45.形式M的拉曼光谱的选择的特征峰。

[0351]

[0352] 在一些实施方案中，形式M具有与图39中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。在一些实施方案中，形式M从二甲基亚砜/叔丁基甲基醚获得。在一些实施方案中，形式M是二甲基亚砜(DMSO)溶剂化物。在一些实施方案中，形式M是非化学计量的溶剂化物。在一些实施方案中，形式M是非化学计量的DMSO溶剂化物。

[0353] 富马酸盐、共晶体和形式FUM-P3

[0354] 本发明还提供了化合物1的多种盐或盐形式。在某些实施方案中，提供了化合物1的富马酸盐形式。富马酸盐可以是无定形的或以一种或更多种结晶形式存在。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式，指定的形式FUM-P3。在一些实施方案中，形式FUM-P3是化合物1的盐。在一些实施方案中，形式FUM-P3是化合物1的富马酸盐。在一些实施方案中，形式FUM-P3是化合物1的半富马酸盐。

[0355] 本发明还提供了化合物1和富马酸的共晶体。在化合物1的盐形式和化合物1与另外的化合物的共晶体之间的主要区别是，在盐形式中化合物1被离子化并以可容易地发生质子转移的方式与盐形成体络合。然而，在共晶体中，化合物1以不需要化合物1的离子化和质子转移的方式与另外的化合物络合。本文描述的共晶体可用于改进化合物1的性质(例如，水溶解度、稳定性和易于配制)。在一些实施方案中，形式FUM-P3是化合物1和富马酸的共晶体。

[0356] 在某些实施方案中，形式FUM-P3基本上不含杂质。在某些实施方案中，所述杂质是呈游离碱形式的化合物1。在某些实施方案中，形式FUM-P3按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式FUM-P3按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式FUM-P3按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式FUM-P3基本上不含化合物1的无定形富马酸盐。在某些实施方案中，形式FUM-P3基本上不含化合物1的富马酸盐的其他结晶形式。

[0357] 形式FUM-P3可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式FUM-P3通过与图40中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式FUM-P3被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表46中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式FUM-P3通过在其X射线粉末衍射图中的选自表46中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、在至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个、至少二十七个、至少二十八个、至少二十九个、至少三十个、至少三十一个、至少三十二个、至少三十三个、至少三十四个、至少三十五个、至少三十六个、至少三十七个、至少三十个八个、或至少三十九个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式FUM-P3被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表46中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0358] 表46.来自X射线粉末衍射图的峰。

[0359]

[0360]

[0361] 在一些实施方案中，形式FUM-P3通过在其X射线粉末衍射图中的选自表47中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式FUM-P3通过在其X射线粉末衍射图中的选自表47中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰来表征。

[0362] 表47.来自形式FUM-P3的X射线粉末衍射图的选择的特征峰

[0363]

[0364] 在一些实施方案中，形式FUM-P3通过与图41中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式FUM-P3通过在其拉曼光谱中的选自表48中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式FUM-P3通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表48中列出的那些波数处具有特征峰。

[0365] 表48.拉曼光谱。

[0366]

[0367]

[0368]

[0369] 在一些实施方案中，形式FUM-P3通过在其拉曼光谱中的选自表49中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式FUM-P3通过在其拉曼光谱中的选自表49中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、或至少十个峰来表征。

[0370] 表49.形式FUM-P3的拉曼光谱的选择的特征峰。

[0371]

[0372] 在一些实施方案中，形式FUM-P3通过与图42中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图来表征。

[0373] 在一些实施方案中，形式FUM-P3通过与图43中示出的DVS等温线基本上相似的DVS等温线来表征。

[0374] 在一些实施方案中，形式FUM-P3通过与图44中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。

[0375] 在一些实施方案中，形式FUM-P3是溶剂化物。在一些实施方案中，形式FUM-P3是半溶剂化物。在一些实施方案中，形式FUM-P3是非化学计量的溶剂化物。在一些实施方案中，形式FUM-P3通过从丙酮重结晶化合物1的富马酸盐来获得。在一些实施方案中，形式FUM-P3是丙酮溶剂化物。

[0376] 形式FUM-P4

[0377] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式FUM-P4(形式FUM-P4)。在一些实施方案中，形式FUM-P4是化合物1的盐。在一些实施方案中，形式FUM-P4是化合物1的富马酸盐。在一些实施方案中，形式FUM-P4是化合物1的单富马酸盐。在一些实施方案中，形式FUM-P4是化合物1和富马酸的共晶体。

[0378] 在某些实施方案中，形式FUM-P4基本上不含杂质。在某些实施方案中，所述杂质是游离碱形式的化合物1。在某些实施方案中，形式FUM-P4按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式FUM-P4按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式FUM-P4按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式FUM-P4基本上不含无定形的化合物1。在某些实施方案中，形式FUM-P4基本上不含化合物1的其他结晶形式。

[0379] 形式FUM-P4可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式FUM-P4通过与图45中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式FUM-P4被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表50中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式FUM-P4通过在其X射线粉末衍射图中的选自表50中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、在至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、或至少二十四个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式FUM-P4被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有表50中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0380] 表50.X射线粉末衍射图。

[0381]

[0382]

[0383] 在一些实施方案中，形式FUM-P4通过在其X射线粉末衍射图中的选自表51中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式FUM-P4通过在其X射线粉末衍射图中的选自表51中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、或至少七个峰来表征。

[0384] 表51.X射线粉末衍射图。

[0385]

[0386] 在一些实施方案中，形式FUM-P4通过与图46中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式FUM-P4通过在其拉曼光谱中的选自表52中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式FUM-P4通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表52中的那些波数处具有特征峰。

[0387] 表52.拉曼光谱。

[0388]

[0389]

[0390] 在一些实施方案中，形式FUM-P4通过在其拉曼光谱中的选自表53中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式FUM-P4通过在其拉曼光谱中的选自表53中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、或至少十个峰来表征。

[0391] 表53.拉曼光谱。

[0392]

[0393]

[0394] 在一些实施方案中，形式FUM-P4通过与图47中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图来表征。

[0395] 在一些实施方案中，形式FUM-P4是溶剂化物。在一些实施方案中，形式FUM-P4是非化学计量的溶剂化物。在一些实施方案中，形式FUM-P4从四氢呋喃获得。在一些实施方案中，形式FUM-P4是四氢呋喃溶剂化物。

[0396] 苹果酸盐、共晶体和形式MLA-P3

[0397] 本发明还提供了化合物1的苹果酸(例如，L-苹果酸和D-苹果酸)盐形式。苹果酸盐可以是无定形的或以一种或更多种结晶形式存在。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式MLA-P3(形式MLA-P3)。在一些实施方案中，形式MLA-P3是化合物1的盐。在一些实施方案中，形式MLA-P3是化合物1的L-苹果酸盐。在一些实施方案中，形式MLA-P3是化合物1的单L-苹果酸盐。在一些实施方案中，形式MLA-P3是化合物1和L-苹果酸的共晶体。

[0398] 在某些实施方案中，形式MLA-P3基本上不含杂质。在某些实施方案中，所述杂质是游离碱形式的化合物1。在某些实施方案中，形式MLA-P3按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式MLA-P3按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式MLA-P3按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式MLA-P3基本上不含化合物1的无定形L-苹果酸盐。
在某些实施方案中，形式MLA-P3基本上不含化合物1的其他结晶形式。

[0399] 形式MLA-P3可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式MLA-P3通过与图48中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式MLA-P3被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表54中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式MLA-P3通过在其X射线粉末衍射图中的选自表54中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、在至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个、至少二十七个、至少二十八个、至少二十九个、至少三十个、至少三十一个、至少三十二个、或至少三十三个峰来表征＝。在一些实施方案中，化合物1的形式MLA-P3被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表54中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0400] 表54.X射线粉末衍射图。

[0401]

[0402]

[0403] 在一些实施方案中，形式MLA-P3通过在其X射线粉末衍射图中的选自表55中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式MLA-P3通过在其X射线粉末衍射图中的选自表55中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、或至少九个峰来表征。

[0404] 表55.X射线粉末衍射图。

[0405]

[0406] 在一些实施方案中，形式MLA-P3通过与图49中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式MLA-P3通过在其拉曼光谱中的选自表56中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式MLA-P3通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表56中的那些波数处具有特征峰。

[0407] 表56.拉曼光谱。

[0408]

[0409]

[0410]

[0411] 在一些实施方案中，形式MLA-P3通过在其拉曼光谱中的选自表57中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式MLA-P3通过在其拉曼光谱中的选自表57中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、或至少十二个峰来表征。

[0412] 表57.拉曼光谱。

[0413]

[0414] 在一些实施方案中，形式MLA-P3具有与图50中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图。在一些实施方案中，形式MLA-P3具有这样的DSC热分析图：具有吸热，所述吸热具有约212℃的峰值温度(Tmax)。在一些实施方案中，形式MLA-P3具有这样的DSC热分析图：具有约94J/g的ΔH。

[0415] 在一些实施方案中，形式MLA-P3是基本上无水的。在一些实施方案中，形式MLA-P3从丙酮获得。

[0416] 形式MLA-P4

[0417] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式MLA-P4(形式MLA-P4)。在一些实施方案中，形式MLA-P4是化合物1的盐。在一些实施方案中，形式MLA-P4是化合物1的L-苹果酸盐。在一些实施方案中，形式MLA-P4是化合物1的单L-苹果酸盐。在一些实施方案中，形式MLA-P4是化合物1和L-苹果酸的共晶体。

[0418] 在某些实施方案中，形式MLA-P4基本上不含杂质。在某些实施方案中，所述杂质是游离碱形式的化合物1。在某些实施方案中，形式MLA-P4按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式MLA-P4按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式MLA-P4按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式MLA-P4基本上不含化合物1的无定形L-苹果酸盐。
在某些实施方案中，形式MLA-P4基本上不含化合物1的其他结晶形式。

[0419] 形式MLA-P4可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式MLA-P4通过与图51中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式MLA-P4被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表58中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式MLA-P4通过在其X射线粉末衍射图中的选自表58中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、在至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个、至少二十七个、至少二十八个、或至少二十九个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式MLA-P4被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表58中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0420] 表58.X射线粉末衍射图。

[0421]

[0422]

[0423] 在一些实施方案中，形式MLA-P4通过在其X射线粉末衍射图中的选自表59中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式MLA-P4通过在其X射线粉末衍射图中的选自表59中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、或至少八个峰来表征。

[0424] 表59.X射线粉末衍射图。

[0425]

[0426]

[0427] 在一些实施方案中，形式MLA-P4通过与图52中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式MLA-P4通过在其拉曼光谱中的选自表60中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式MLA-P4通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表60中的那些波数处具有特征峰。

[0428] 表60.拉曼光谱。

[0429]

[0430]

[0431] 在一些实施方案中，形式MLA-P4通过在其拉曼光谱中的选自表61中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式MLA-P4通过在其拉曼光谱中的选自表61中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、或至少十二个峰来表征。

[0432] 表61.拉曼光谱。

[0433]

[0434] 在一些实施方案中，形式MLA-P4具有与图53中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图。

[0435] 在一些实施方案中，形式MLA-P4具有与图54中示出的DVS等温线基本上相似的DVS等温线。

[0436] 在一些实施方案中，形式MLA-P4具有与图55中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。

[0437] 在一些实施方案中，形式MLA-P4是基本上无水的。在一些实施方案中，形式MLA-P4由从乙腈结晶来获得。

[0438] 琥珀酸盐、共晶体和形式SUC-P3

[0439] 本发明还提供了化合物1的琥珀酸盐形式。琥珀酸盐可以是无定形的或以一种或更多种结晶形式存在。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式SUC-P3(形式SUC-P3)。在一些实施方案中，形式SUC-P3是化合物1的盐。在一些实施方案中，形式SUC-P3是化合物1的琥珀酸盐。在一些实施方案中，形式SUC-P3是化合物1的单琥珀酸盐。在一些实施方案中，形式SUC-P3是化合物1和琥珀酸的共晶体。

[0440] 在某些实施方案中，形式SUC-P3基本上不含杂质。在某些实施方案中，所述杂质是游离碱形式的化合物1。在某些实施方案中，形式SUC-P3按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式SUC-P3按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式SUC-P3按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式SUC-P3基本上不含化合物1的无定形琥珀酸盐。在某些实施方案中，形式SUC-P3基本上不含化合物1的其他结晶形式。

[0441] 形式SUC-P3可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式SUC-P3通过与图56中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式SUC-P3被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表62中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式MLA-P4通过在其X射线粉末衍射图中的选自表62中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、在至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个、至少二十七个、或至少二十八个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式SUC-P3被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表62中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0442] 表62.X射线粉末衍射图。

[0443]

[0444] 在一些实施方案中，形式SUC-P3通过在其X射线粉末衍射图中的选自表63中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式SUC-P3通过在其X射线粉末衍射图中的选自表63中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、或至少八个峰来表征。

[0445] 表63.X射线粉末衍射图。

[0446]

[0447] 在一些实施方案中，形式SUC-P3通过与图57中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式SUC-P3通过在其拉曼光谱中的选自表64中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式SUC-P3通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表64中的那些波数处具有特征峰。

[0448] 表64.拉曼光谱。

[0449]

[0450]

[0451] 在一些实施方案中，形式SUC-P3通过在其拉曼光谱中的选自表65中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式SUC-P3通过在其拉曼光谱中的选自表65中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、或至少十二个峰来表征。

[0452] 表65.拉曼光谱。

[0453]波数绝对强度归一化强度

[0454]-1
(cm ) (％)
1628 0.168 41.8
1601 0.402 100.0
1567 0.175 43.5
1502 0.171 42.5
1449 0.139 34.6
1429 0.154 38.3
1392 0.133 33.1
1353 0.122 30.3
1028 0.192 47.8
808 0.186 46.3
791 0.204 50.7
720 0.134 33.3

[0455] 在一些实施方案中，形式SUC-P3具有与图58中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图。在一些实施方案中，形式SUC-P3具有这样的DSC热分析图：具有吸热，所述吸热具有约219℃的峰值温度(Tmax)。在一些实施方案中，形式SUC-P3具有这样的DSC热分析图：具有约103J/g的ΔH。

[0456] 在一些实施方案中，形式SUC-P3具有与图59中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。

[0457] 在一些实施方案中，形式SUC-P3是基本上无水的。在一些实施方案中，形式SUC-P3由从丙酮重结晶来获得。

[0458] 形式SUC-P4

[0459] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式SUC-P4(SUC-P4)。在一些实施方案中，形式SUC-P4是化合物1的盐。在一些实施方案中，形式SUC-P4是化合物1的琥珀酸盐。在一些实施方案中，形式SUC-P4是化合物1的非化学计量的琥珀酸盐。在一些实施方案中，形式SUC-P4是化合物1的半琥珀酸盐。在一些实施方案中，形式SUC-P4是化合物1和琥珀酸的共晶体。

[0460] 在某些实施方案中，形式SUC-P4基本上不含杂质。在某些实施方案中，所述杂质是游离碱形式的化合物1。在某些实施方案中，形式SUC-P4按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式SUC-P4按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式SUC-P4按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式SUC-P4基本上不含化合物1的无定形琥珀酸盐。在某些实施方案中，形式SUC-P4基本上不含化合物1的其他结晶形式。

[0461] 形式SUC-P4可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式SUC-P4通过与图60中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式SUC-P4被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表66中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式SUC-P4通过在其X射线粉末衍射图中的选自表66中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、或至少十四个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式SUC-P4被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表66中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0462] 表66.X射线粉末衍射图。

[0463]

[0464] 在一些实施方案中，形式SUC-P4通过在其X射线粉末衍射图中的选自表67中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式SUC-P4通过在其X射线粉末衍射图中的选自表67中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或至少六个峰来表征。

[0465] 表67.X射线粉末衍射图。

[0466]

[0467] 在一些实施方案中，形式SUC-P4通过与图61中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式SUC-P4通过在其拉曼光谱中的选自表68中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式SUC-P4通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表68中的那些波数处具有特征峰。

[0468] 表68.拉曼光谱。

[0469]

[0470]

[0471] 在一些实施方案中，形式SUC-P4通过在其拉曼光谱中的选自表69中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式SUC-P4通过在其拉曼光谱中的选自表69中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、或至少十一个峰来表征。

[0472] 表69.拉曼光谱。

[0473]

[0474]

[0475] 在一些实施方案中，形式SUC-P4具有与图62中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图。在一些实施方案中，形式SUC-P4具有这样的DSC热分析图：具有吸热，所述吸热具有约169℃、约212℃、或约215℃的峰值温度(Tmax)。在一些实施方案中，形式SUC-P4具有这样的DSC热分析图：具有约6.7J/g或约92.6J/g的ΔH。

[0476] 在一些实施方案中，形式SUC-P4具有与图63中示出的DVS等温线基本上相似的DVS等温线。

[0477] 在一些实施方案中，形式SUC-P4具有与图64中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。

[0478] 在一些实施方案中，形式SUC-P4是基本上无水的。在一些实施方案中，形式SUC-P4由从乙腈重结晶来获得。

[0479] 形式SUC-P5

[0480] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式SUC-P5(SUC-P5)。在一些实施方案中，形式SUC-P5是化合物1的盐。在一些实施方案中，形式SUC-P5是化合物1的琥珀酸盐。在一些实施方案中，形式SUC-P5是化合物1的非化学计量的琥珀酸盐。在一些实施方案中，形式SUC-P5是化合物1的半琥珀酸盐。在一些实施方案中，形式SUC-P5是化合物1和琥珀酸的共晶体。

[0481] 在某些实施方案中，形式SUC-P5基本上不含杂质。在某些实施方案中，所述杂质是游离碱形式的化合物1。在某些实施方案中，形式SUC-P5按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式SUC-P5按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式SUC-P5按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式SUC-P5基本上不含化合物1的无定形琥珀酸盐。在某些实施方案中，形式SUC-P5基本上不含化合物1的其他结晶形式。

[0482] 形式SUC-P5可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、DSC热分析图、TGA热分析图、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式SUC-P5通过与图87中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式SUC-P5被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表76中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式SUC-P5通过在其X射线粉末衍射图中的选自表76中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式SUC-P5被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表76中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0483] 表76.X射线粉末衍射图。

[0484]

[0485] 在一些实施方案中，形式SUC-P5通过在其X射线粉末衍射图中的选自表77中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式SUC-P5通过在其X射线粉末衍射图中的选自表77中的那些的至少一个、至少两个、至少三个或至少四个峰来表征。

[0486] 表77.X射线粉末衍射图。

[0487]

[0488]

[0489] 在一些实施方案中，形式SUC-P5具有与图88中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图。在一些实施方案中，形式SUC-P5具有这样的DSC热分析图：具有207℃-208℃的吸热峰值温度。在一些实施方案中，形式SUC-P5具有这样的DSC热分析图：具有约207℃-208℃的吸热峰值温度，达到该点具有约7％-8％的重量损失。

[0490] 在一些实施方案中，SUC-P5在约40℃和约75％的相对湿度下持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月是稳定的。在一些实施方案中，SUC-P5在约40℃和约75％的相对湿度下储存持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月后具有基本上相同的XRPD图。在一些实施方案中，SUC-P5在约40℃和约75％的相对湿度下储存持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月后在DSC中具有基本上相同的吸热事件，所述吸热事件在约Tmax＝205℃-210℃处具有峰。在一些实施方案中，SUC-P5在约
25C和约60％相对湿度下持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、或至少约3年是稳定的。

[0491] 马来酸盐、共晶体和形式MLE-P4

[0492] 本发明还提供了化合物1的马来酸盐形式。马来酸盐可以是无定形的或以一种或更多种结晶形式存在。在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式MLE-P4(形式MLE-P4)。在一些实施方案中，形式MLE-P4是化合物1的盐。在一些实施方案中，形式MLE-P4是化合物1的马来酸盐。在一些实施方案中，形式MLE-P4是化合物1的非化学计量的马来酸盐。在一些实施方案中，形式MLE-P4是化合物1和马来酸的共晶体。

[0493] 在某些实施方案中，形式MLE-P4基本上不含杂质。在某些实施方案中，所述杂质是游离碱形式的化合物1。在某些实施方案中，形式MLE-P4按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式MLE-P4按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式MLE-P4按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式MLE-P4基本上不含化合物1的无定形马来酸盐。在某些实施方案中，形式MLE-P4基本上不含化合物1的其他结晶形式。

[0494] 形式MLE-P4可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式MLE-P4通过与图65中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，形式MLE-P4被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表70中的那些的一个或更多个峰。在一些实施方案中，形式MLE-P4通过在其X射线粉末衍射图中的选自表70中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、在至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个、至少二十七个、至少二十八个、至少二十九个、至少三十个、至少三十一个、至少三十二个、至少三十三个、至少三十四个、至少三十五个、至少三十六个、至少三十七个、至少三十个八个、至少三十九个、至少四十个、至少四十一个或至少四十二个峰来表征。在一些实施方案中，化合物1的形式MLE-P4被表征为它在其X射线粉末衍射图中具有选自表70中的强和非常强的峰的一个或更多个峰。

[0495] 表70.X射线粉末衍射图。

[0496]

[0497]

[0498] 在一些实施方案中，形式MLE-P4通过在其X射线粉末衍射图中的选自表71中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式MLE-P4通过在其X射线粉末衍射图中的选自表71中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、或至少十二个峰来表征。

[0499] 表71.X射线粉末衍射图。

[0500]

[0501] 在一些实施方案中，形式MLE-P4通过与图66中示出的拉曼光谱基本上相似的拉曼光谱来表征。在一些实施方案中，形式MLE-P4通过在其拉曼光谱中的选自表72中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式MLE-P4通过具有这样的拉曼光谱来表征：在约表72中的那些波数处具有特征峰。

[0502] 表72.拉曼光谱。

[0503]

[0504]

[0505]

[0506] 在一些实施方案中，形式MLE-P4通过在其拉曼光谱中的选自表73中的那些的一个或更多个峰来表征。在一些实施方案中，形式MLE-P4通过在其拉曼光谱中的选自表73中的那些的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、或至少十一个峰来表征。

[0507] 表73.拉曼光谱。

[0508]

[0509] 在一些实施方案中，形式MLE-P4具有与图67中示出的DSC热分析图基本上相似的DSC热分析图。在一些实施方案中，形式MLE-P4具有这样的DSC热分析图：具有吸热，所述吸热具有约112.8℃或约139.9℃的峰值温度(Tmax)。在一些实施方案中，形式MLE-P4具有这样的DSC热分析图：具有约55.5J/g或约51.3J/g的ΔH。

[0510] 在一些实施方案中，形式MLE-P4具有与图68中示出的TG-FTIR热分析图基本上相似的TG-FTIR热分析图。

[0511] 在某些实施方案中，形式MLE-P4具有约140℃-150℃的熔点。在一些实施方案中，形式MLE-P4是基本上无水的。在一些实施方案中，形式MLE-P4由从丙酮重结晶来获得。

[0512] 形式MLE-P6

[0513] 在某些实施方案中，本发明提供了化合物1的结晶形式MLE-P6。在一些实施方案中，形式MLE-P6是化合物1的盐。在一些实施方案中，形式MLE-P6是化合物1的马来酸盐。在一些实施方案中，形式MLE-P6是化合物1的非化学计量的马来酸盐。在一些实施方案中，形式MLE-P6是化合物1和马来酸的共晶体。

[0514] 在某些实施方案中，形式MLE-P6基本上不含杂质。在某些实施方案中，形式MLE-P6按重量计99％不含杂质。在某些实施方案中，形式MLE-P6按重量计97％不含杂质。在某些实施方案中，形式MLE-P6按重量计95％不含杂质。在某些实施方案中，形式MLE-P6基本上不含无定形的化合物1。在某些实施方案中，形式MLE-P6基本上不含化合物1的其他结晶形式。

[0515] 形式MLE-P6可通过本文描述的特征中的一个或更多个来表征，所述本文描述的特征包括但不限于XRPD衍射图和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热分析图、DVS等温线、TG-FTIR热分析图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度和稳定性。在一些实施方案中，形式MLE-P6通过与图84中示出的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图来表征。

[0516] 在一些实施方案中，形式MLE-P6是基本上无水的。在一些实施方案中，形式MLE-P6由从丙酮重结晶来获得。

[0517] 药物组合物

[0518] 在一些实施方案中，本发明提供了组合物，所述组合物包含本文描述的化合物1的固体形式或盐形式和任选地药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本发明提供了组合物，所述组合物包含化合物1的富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、和酒石酸盐(例如，本文描述的化合物1的富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、和酒石酸盐的固体形式)和任选地药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，在本文描述的组合物中化合物1、或化合物1的富马酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、硫氰酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、2-酮戊二酸盐、和酒石酸盐的量是以使得其有效治疗和/或预防疾病、紊乱或状况。在某些实施方案中，提供的组合物被配制用于施用至需要此类组合物的患者。在某些实施方案中，提供的组合物被配制用于口服施用至患者。在某些实施方案中，提供的组合物被配制成口服剂型。在某些实施方案中，提供的组合物被配制成片剂、散剂、丸剂、胶囊剂等，用于由患者口服摄取。

[0519] 合适的技术、载体和赋形剂包括在以下中发现的那些：例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第19版，Mack Publishing Company,Easton,PA 1995；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,编著，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,NY 1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版，Lippincott Williams&Wilkins,1999，其的全部通过引用以其整体并入本文。

[0520] 通常，提供的药物组合物应用于成人治疗的剂量通常在每天约0.01mg至约5000mg的范围内。在某些实施方案中，应用于成人治疗的剂量为每天从约1mg至约1000mg。在某些实施方案中，期望的剂量以单剂量或以同时施用的分剂量(或在短的时间段内)或以适当的间隔，例如，每天作为两个、三个、四个或更多个亚剂量方便地呈现。

[0521] 将理解对于任何特定患者的特定剂量和治疗方案可取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄的速率、药物组合、以及治疗医师的判断和正被治疗的具体疾病的严重程度。在组合物中所提供的化合物的量还可取决于组合物中的特定化合物。

[0522] 在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式C。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式D。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式E。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式F。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式G。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式H。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式I。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式J。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式K。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式L。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式M。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含化合物1的富马酸盐。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式FUM-P3。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式FUM-P4。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含化合物1的L-苹果酸盐。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含化合物1的D-苹果酸盐。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式MLA-P3。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式MLA-P4。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含化合物1的琥珀酸盐。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式SUC-P3。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式SUC-P4。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式SUC-P5。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含化合物1的马来酸盐。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式MLE-P4。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含化合物1的马来酸盐。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含形式MLE-P6。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含化合物1的硫氰酸盐。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含化合物1的草酸盐。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含化合物1的苯甲酸盐。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含化合物1的2-酮戊二酸盐。在一些实施方案中，提供的药物组合物包含化合物1的酒石酸盐。

[0523] 处理、使用和施用的方法

[0524] 本公开内容构思了中枢神经系统的疾病的治疗或预防，所述中枢神经系统的疾病诸如情绪紊乱(例如，抑郁症)、焦虑性紊乱和神经退行性疾病。术语神经退行性疾病包括导致神经元的结构或功能的进行性丧失的状况，包括神经元死亡。本文构思的神经退行性疾病的实例包括但不限于AIDS痴呆综合征、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿尔珀斯病、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、贝敦氏症(Batten disease)、牛海绵状脑病、脑干和小脑萎缩、Canavan病、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、克-雅病(Creutzfeldt–Jakob disease)、路易体痴呆、致死性家族性失眠、弗里德里希共济失调、家族性痉挛性下身轻瘫、额颞叶变性、亨廷顿氏病、小儿雷夫叙姆病、肯尼迪病(Kennedy’s disease)、克拉伯病、莱姆病、Machado–Joseph病(Machado–Joseph disease)、单肢肌萎缩、多发性硬化、多系统萎缩症、神经棘红细胞增多症、尼曼-匹克病、脑组织铁沉积性神经变性(neurodegeneration with brain iron accumulation)、视性眼阵挛-肌阵挛、帕金森氏病、皮克氏病、原发性侧索硬化症、颗粒蛋白前体(progranulin)、进行性多灶性脑白质病、进行性核上性麻痹、蛋白聚集、雷夫叙姆病、桑霍夫病、弥漫性硬化(diffuse myelinoclastic sclerosis)、夏伊-德雷格综合征、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、脊髓和延髓性肌萎缩、脊髓亚急性联合变性、脊髓痨、泰-萨克斯病(Tay–Sachs disease)、中毒性脑病、传染性海绵状脑病、和刺猬摇摆综合征(Wobbly hedgehog syndrome)。

[0525] 在某些实施方案中，化合物1和/或化合物1的一种或更多种盐形式或多晶型物可用于治疗、改善CNS疾病、紊乱或状况的迹象和/或症状，防止或否则延迟CNS疾病、紊乱或状况的发作或发展。

[0526] 因此，本文教导了本文描述的化合物1和/或化合物1的一种或更多种盐形式或多晶型物、或其药学上可接受的制品在制备用于治疗和/或预防需要其的受试者中的中枢神经系统紊乱，诸如情绪紊乱(例如，抑郁症)、焦虑性紊乱或神经退行性疾病的药剂中的用途。

[0527] 本文还提供了治疗或预防中枢神经系统紊乱诸如情绪紊乱(例如，抑郁症)、焦虑性紊乱或神经退行性疾病的方法，所述方法包括对需要其的受试者施用有效量的本文描述的化合物1和/或化合物1的一种或更多种盐形式或多晶型物、或其药学上可接受的制品。

[0528] 如本文所用的情绪紊乱被广泛认知并被相关DSM-IV-TR(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版Text Revision)标准清楚地定义。因此，有抑郁性紊乱和双相紊乱(BD)，最著名且研究最多的抑郁性紊乱是重度抑郁性紊乱(MDD)，通常被称为临床抑郁症或重度抑郁症，双相紊乱(BD)以前被称为躁郁症并以狂躁或轻度狂躁的间歇性发作为特征，通常与抑郁交织发作。其他抑郁性紊乱包括：非典型性抑郁症、忧郁性抑郁症、重度精神病性抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感紊乱、精神抑郁症、未特别指明的抑郁性紊乱(DD-NOS)(例如，复发性短暂抑郁症、轻度抑郁性紊乱)、物质引起的情绪紊乱(例如，酒精引起的情绪紊乱、苯二氮平类引起的情绪紊乱、干扰素α引起的情绪紊乱)。

[0529] 本领域的技术人员将熟知传统的抗抑郁药物的滞后期，并在治疗的早期在看到抗抑郁效果之前伴随由新一代抗抑郁药产生的加剧的焦虑，所述新一代抗抑郁药包括SSRI的、SNRI的和NRI的。因此，在某些实施方案中，本文描述的化合物可作为传统抗抑郁药物的替代物(substitue)或替代品(replacement)被施用至需要其的受试者。在其他实施方案中，本文描述的化合物可作为传统抗抑郁药物的补充物被施用至需要其的受试者。在其他实施方案中，提供了用于治疗或预防受试者中的抑郁症的方法，所述方法包括在辅助抗抑郁药疗法的不存在下向所述受试者施用本文描述的化合物(例如，化合物1的无定形形式或结晶形式)或其实施方案(embodiment)，或者其盐形式或药物组合物的步骤。

[0530] 用本发明化合物代替传统抗抑郁药物可以是有利的，特别是当传统药物被与一种或更多种副作用(例如，焦虑、恶心、头痛、勃起功能障碍、早发性自杀倾向等)联系在一起时，。传统抗抑郁药物的实例将为本领域技术人员所知，并且包括但不限于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、锂和其他情绪稳定剂、非典型的抗抑郁药和激素诸如雌激素或孕激素。

[0531] 在其他实施方案中，本发明化合物被连同传统抗抑郁药一起施用至需要其的受试者，持续约2-4周的时期，以解决抑郁症的症状，同时选择停止用本发明化合物的治疗的同时继续用传统疗法。在其他实施方案中，用本发明化合物和一种或更多种传统抗抑郁药物两者(按顺序或组合施用)来治疗受试者，持续治疗时期的时间段。此类组合疗法可以是特别有用的，例如，当本发明化合物和一种或更多种传统抗抑郁药物的组合在治疗时期的急性滞后期提供减轻抑郁时和/或当期望加性或协同的抗抑郁药治疗效应时。

[0532] 抑郁症复发还可发生在用传统的抗抑郁药物治疗的患者中。许多此类化合物被施用持续从月到年的任何时间段，并且伴随如此的长期使用通常看到效力的减少，导致显著的持续抑郁症和功能障碍。抑郁症复发对于一些患者可突然发作，而对于其他患者抑郁症复发作为情绪和功能上的逐渐下降会是明显的，所述情绪和功能随着患者接近复发的状态而随时间减少。因此，经历抑郁症复发的突然发作或逐渐的抑郁症复发的患者将受益于本文公开的方法，因为本发明化合物、或其盐形式或多晶型物可抵消传统抗抑郁药疗法的减小效应。因此，本发明化合物、或其盐形式或多晶型物的应用可预防或部分地缓解在服用传统抗抑郁药物的患者中常见的抑郁复发。

[0533] 因此，在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或预防接受抗抑郁药疗法的受试者中的复发的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物1、或其盐形式或多晶型物、或其药物组合物的步骤。

[0534] 与受试者中潜在的抑郁症复发相关的传统抗抑郁药疗法将是本领域技术人员所知的。实例包括但不限于剂量增加、替代性SSRI或SNRI、和非SSRI抗抑郁药诸如去甲肾上腺素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、锂和其他情绪稳定剂、非典型抗抑郁药和激素诸如雌激素和孕激素，所述传统抗抑郁药在本文中也被称为“第二抗抑郁化合物”。

[0535] 期望的治疗活性或效应通常将取决于正被治疗的状况。例如，当受试者被治疗抑郁症时，治疗效应可以是减少抑郁症的至少一种临床症状，所述临床症状包括但不限于认知障碍、食欲不振、情绪不振和/或不活动。

[0536] 在某些实施方案中，本文描述的化合物1、或其一种或更多种盐形式或多晶型物、或其药学上可接受的制品顺序地(即，在前或在后)或与第二抗抑郁化合物(例如，与现有抗抑郁药疗法)组合被施用至所述受试者。

[0537] 在某些实施方案中，本发明化合物、或其盐形式或多晶型物具有超过传统的疗法的另外的更多的优势，因为它们表现出减少的镇静副作用，所述镇静副作用可不利地影响患者的生活质量。在某些实施方案中，本发明化合物、或其盐形式或多晶型物无可测量的镇静副作用。

[0538] 抗抑郁药物的突然中断可产生由对药物的生理依赖引起的戒断作用。可在简单动物模型中针对生理依赖性评价药物，其中在长期服药的时期(例如，持续14-20天)后，停止所研究的药物，并在接下来的5天内进行食物摄取、体重和体温的测量。药物的突然中断的症状是显示的，如显著的食欲减少、体重减轻和体温下降。这种模型适用于检测广泛范围的药物种类的效应，所述药物种类包括阿片类、抗抑郁药、和苯二氮平类。本文描述的化合物、或其盐形式或多晶型物还可被用作联合疗法，例如，将该治疗与其他抗抑郁药联合，所述其他抗抑郁药诸如苯二氮平类(例如，阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)(例如，西酞普兰、达泊西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、吲达品、帕罗西汀、舍曲林、齐美利定(zimelidine)、维拉佐酮)、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(例如，文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、米那普仑)、单胺氧化酶抑制剂(例如，苯乙肼、吗氯贝胺)、三环类抗抑郁药(例如，三甲丙咪嗪、丙咪嗪)、四环类抗抑郁药(例如，mertazepine、马普替林)、情绪稳定剂(例如，锂、丙戊酸钠、丙戊酸)、非典型抗抑郁药(例如、安非他酮)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明(revastigmine))、非典型抗精神病药(例如，利培酮、阿立哌唑、喹硫平、奥氮平)、和激素诸如雌激素和孕激素。

[0539] 因此将理解化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗和/或预防疾病，所述疾病诸如响应于神经突增生或与其相关的疾病。在某些实施方案中，使用化合物1、或其盐形式或多晶型物治疗和/或预防的神经突增生响应疾病是神经退行性疾病。在某些实施方案中，神经退行性疾病是多发性硬化或帕金森氏病相关的紊乱。在另外的实施方案中，神经退行性疾病是多发性硬化。在另外的实施方案中，疾病可包括涉及神经损害的状况，包括但不限于伤口愈合、脊髓损伤、和外周神经紊乱。

[0540] 本文还构思了阈下的疾病、状况、状态、紊乱或创伤。在一个实施方案中，疾病、状况、状态、紊乱或创伤伤由其症状来定义。因此，本文构思的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于改善CNS的疾病、状况、状态、紊乱或创伤的症状。在某些实施方案中，CNS的创伤包括中风、脑出血，或影响CNS的系统性脉管系统的另一种状况或事件。CNS的疾病、状况、状态、紊乱或创伤的症状将为本领域技术人员所熟悉。此类症状的实例包括情绪紊乱，诸如抑郁症。因此，在某些实施方案中，本文描述的化合物形式被用于治疗患者中的归因于神经退行性疾病(或与之相关)的抑郁症。

[0541] 本文描述的化合物的形式还可作为疗法使用，例如，将治疗与其他神经退行性治疗和多发性硬化的治疗(例如，Avonex、倍泰龙、克帕松、Tysabri、Gilenya)联合，所述其他神经退行性治疗诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，安理申、艾斯能)。

[0542] 在另外的实施方案中还提供了治疗中枢神经系统的紊乱的方法，所述方法包括将有效量的化合物1、或其盐形式或多晶型物施用至需要其的受试者。

[0543] 将理解如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗与焦虑相关的焦虑或状况/疾病状态，诸如肠易激综合症和纤维肌痛。

[0544] 在某些实施方案中，焦虑性紊乱被分类为以下之一：

[0545] ·恐慌性紊乱、

[0546] ·强迫性紊乱(OCD)、

[0547] ·创伤后应激性紊乱(PTSD)、

[0548] ·社交恐惧症(或社交焦虑性紊乱(SAD)、

[0549] ·特定恐惧症、

[0550] ·广泛性焦虑性紊乱(GAD)、

[0551] ·物质引起的焦虑性紊乱和

[0552] ·急性应激性紊乱(ASD)。

[0553] 在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗恐慌性紊乱。

[0554] 在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗强迫性紊乱(OCD)。

[0555] 在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗创伤后应激性紊乱(PTSD)。

[0556] 在一个实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗社交恐惧症(或社交焦虑性紊乱-SAD)。

[0557] 在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗特定恐惧症。在某些实施方案中，如本文描述的化合物1或其盐形式或多晶型物可用于广场恐怖症或无恐慌性紊乱史的广场恐怖症。在某些实施方案中，如本文描述的化合物1或其盐形式或多晶型物可用于动物恐惧症。

[0558] 在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗物质引起的焦虑性紊乱。

[0559] 在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗急性应激性紊乱(ASD)。

[0560] 在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗广泛性焦虑性紊乱(GAD)。

[0561] 广泛性焦虑性紊乱标准包括：

[0562] (i)对多种事件和情况的至少6个月的“过度的焦虑和担忧”。通常，“过度的”可被解释为超过对于特定的情况或事件会预期到的。对某些事情大多数人变得焦虑，但焦虑的强度通常与情况一致。

[0563] (ii)在控制焦虑和担忧方面存在显著困难。如果某人对恢复控制、放松或处理焦虑和担忧具有非常艰难的斗争，则满足该要求。

[0564] (iii)存在以下症状的3个或更多个(对于儿童仅1个)持续前述6个月的大多数天数：

[0565] 1.感觉激动(wound-up)、紧张、或烦躁不安

[0566] 2.容易变得疲惫或筋疲力尽

[0567] 3.注意力问题

[0568] 4.烦躁

[0569] 5.肌肉显著紧张

[0570] 6.睡眠困难

[0571] (iv)所述症状不是另一种精神紊乱的一部分。

[0572] (v)所述症状导致“临床上显著的困扰”或日常生活中的机能问题。“临床上显著的”是依赖于治疗提供者的角度的部分。有些人可具有上述症状的很多种并很好地处理它们，足以维持高水平的机能。

[0573] (vi)所述状况不归因于物质或医学问题。

[0574] 在某些实施方案中，待用如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物治疗的受试者可通过以上用于广泛性焦虑性紊乱的标准的一个或更多个来识别。

[0575] 在某些实施方案中，可使用如本文描述的化合物1或其盐形式或多晶型物来治疗或预防与焦虑性紊乱相关的一种或更多种症状。

[0576] 每种焦虑性紊乱具有不同的症状，但所有症状紧紧环绕过度的、非理性的恐惧和畏惧。

[0577] 在另一个实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗抑郁症，例如，重度抑郁性紊乱。

[0578] 重度抑郁紊乱标准包括：

[0579] (i)在相同的2周的时间段期间已存在以下症状的至少五个，并表现出从先前的机能的变化：症状的至少一个是以下的任何一个：

[0580] 1)情绪抑郁，或

[0581] 2)失去兴趣或乐趣。

[0582] (ii)一天的大部分时间、几乎每一天情绪抑郁，如通过主观报告(例如，感到悲伤或空虚)或由其他人进行观察(例如，出现含泪)所指示的。

[0583] (iii)一天的大部分时间、几乎每一天对所有的活性或几乎所有的活动兴趣或乐趣显著减少(如通过主观解释或由其他人进行观察所指示的)。

[0584] (iv)当未节食时显著减重，或重量增加(例如，在一个月中体重变化超过5％)，或几乎每天食欲减少或增加。

[0585] (v)几乎每天失眠或睡眠过度。

[0586] (vi)几乎每天精神运动性激动或迟缓(由其他人可观察的，不仅是主观感觉坐立不安或迟缓)。

[0587] (vii)几乎每天疲备或无力。

[0588] (viii)几乎每天感觉无意义或过度或不适当的内疚(其可以是妄想的)(不仅是对于生病的自责或内疚)。

[0589] (ix)几乎每天思考或集中精力的能力减弱，或犹豫不定(由主观解释或如由其他人观察的)。

[0590] (x)经常想到死亡(不仅恐惧死亡)，没有特定计划的经常出现自杀构想，或对于自杀的自杀企图或具体计划。

[0591] (xi)症状不满足混合型发作的标准。

[0592] (xii)症状导致在社交方面、职业方面或职责的其他重要领域方面的临床上显著的困扰或的损害。

[0593] (xiii)症状并非由于物质(例如滥用的药物、药剂)或一般的身体状况(例如，甲状腺功能减退)的直接生理影响。

[0594] (xiv)症状无法通过丧亲来做出更好的解释，所述丧亲即失去所爱之人，症状持续超过2个月，或以显著的功能损害、病态的专注于无意义、自杀构想、精神病症状、或精神运动性迟缓为特征。

[0595] 以上标准已源自American Psychiatric Association(2000)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第4版，文本修订版).Washington DC:American Psychiatric Association。

[0596] 在某些实施方案中，待用如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物治疗的受试者可通过以上针对重度抑郁性紊乱的标准的一个或更多个来识别。

[0597] 在另一个实施方案中，如本文描述的化合物1或其盐形式或多晶型物可用于治疗或预防与抑郁症相关的一种或更多种症状。

[0598] 如本文描述的化合物1或其盐形式或多晶型物可对其有益的另外的紊乱包括疼痛和伤害感受；呕吐，包括急性、延迟和先行的呕吐，特别是由化疗或辐射，以及晕动病引起的呕吐，以及手术后的恶心和呕吐；饮食紊乱，包括神经性厌食症和暴食症；经前期综合征；肌肉痉挛或痉挛，例如在截瘫患者中的；听力紊乱，包括耳鸣和年龄相关的听力损伤；尿失禁；和物质滥用或依赖的影响，包括戒酒、神经症、惊厥、偏头痛、抑郁性紊乱、双相紊乱、精神病性紊乱、由脑缺血引起的神经变性、注意力缺陷多动紊乱、Tourette综合征、言语紊乱、昼夜节律紊乱、单次发作或复发性重度抑郁性紊乱、精神抑郁性紊乱、双相I型或双相II型狂躁性紊乱、循环性精神紊乱、精神分裂症和口吃。

[0599] 在实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗脑缺血。在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗由脑缺血引起的神经变性。

[0600] 在实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗昼夜节律紊乱。

[0601] 在实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗疼痛和伤害感受。

[0602] 在实施方案中，如本文描述的化合物1、或其盐形式或多晶型物可用于治疗阿尔茨海默病。

[0603] 应领会本文描述的化合物1或其盐形式或多晶型物可以以治疗有效量被施用至受试者。在一些实施方案中，治疗有效量是治疗上有效的量或预防上有效的量。

[0604] 给药可以几分钟、几小时、几天、几周、几个月或几年的间隔时间或在这些时间段的任何一个中连续地发生。合适的剂量在每剂每kg体重约0.1ng至每kg体重1g的范围内。剂量可在每剂每kg体重1μg至1g的范围内，诸如在每剂每kg体重1mg至1g的范围内。在一个实施方案中，剂量可在每剂每kg体重1mg至500mg的范围内。在另一个实施方案中，剂量可在每剂每kg体重1mg至250mg的范围内。在又另一个实施方案中，剂量可在每剂每kg体重1mg至100mg的范围内，诸如多达每剂每体重50mg。

[0605] 在某些实施方案中，提供的方法包括以剂的方式向需要其的受试者施用本发明的化合物或其盐形式或多晶型物，以提供体内有效量，所述体内有效量将增强神经突增生(神经发生)，包括但不限于治疗的急性期(例如，在从治疗开始的1、2、3或4周内)。在实施方案中，体内有效量具有体外等价的浓度，该体外等价的浓度在神经突增生测定，例如本文描述的神经突增生测定中足以使神经突增生增加至少5％、至少10％、至少20％、或至少50％。确定本发明化合物的体外等价浓度的方法会是本领域技术人员所熟悉的。例如，在向受试者施用本发明化合物后从约10分钟至约60分钟，采取血液样品，并通过HPLC、ELISA、气相色谱，或通过其他合适的测定来测定以确定每ml血液的浓度。在考虑诸如受试者的体重、受试者的适当的血液体积和本发明化合物跨越血液-脑屏障扩散的适当速率后，等价有效浓度然后可被用于体外测定。在另一个实施方案中，当发现本发明化合物刺激体外神经突增生(与对照比较)时，受试者的近似体内有效量可通过将体外浓度外推到体内等价浓度来确定。诸如受试者的体重、受试者的适当的血液体积和本发明化合物跨越血液-脑屏障扩散的适当速率的因素可被用于外推体内有效量，并且从而对于所述体内有效量存在适当的剂量。

[0606] 此后，用化合物1或其盐形式或多晶型物治疗可被继续贯穿治疗期间，或其可被停止或用传统治疗化合物代替。确定对于体内增强神经突增生(神经发生)所需要的化合物1或其盐形式或多晶型物的有效量的方法会是本领域技术人员所熟悉的。例如，神经发生的增强可通过测量CNS紊乱的症状来确定，所述CNS紊乱的症状包括但不限于认知损害、癫痫或颤抖的程度和频率、运动功能障碍、头痛和情绪(例如，幸福的程度)。

[0607] 在某些实施方案中，用于向70kg成人一天施用一次或更多次的化合物1或其盐形式或多晶型物的有效量可包括每单位剂型约0.0001mg至约3000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg、或约100mg至约1000mg的化合物。

[0608] 在某些实施方案中，化合物1或其盐形式或多晶型物可以为如下剂量水平：足够每天递送从约0.001mg/kg至约100mg/kg、从约0.01mg/kg至约50mg/kg、从约0.1mg/kg至约40mg/kg、从约0.5mg/kg至约30mg/kg、从约0.01mg/kg至约10mg/kg、从约0.1mg/kg至约
10mg/kg、和从约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重，一天一次或更多次，以获得期望的治疗效果。

[0609] 合适的剂量和给药方案可由主治医师来确定，并可取决于被治疗的具体状况、状况的严重程度以及受试者的一般年龄、健康和体重。将领会如本文描述的剂量范围为向成人施用所提供的药物组合物提供指导。例如，待向儿童或青少年施用的量可由执业医师或本领域技术人员来确定并可低于向成人施用的量或与向成人施用的量相同。

[0610] 活性成分可以以单一剂量或一系列剂量来施用。虽然单独地施用活性成分是可能的，但是将其作为组合物、优选地作为药物组合物呈现是优选的。此类组合物的制剂是本领域技术人员熟知的。组合物可包含任何合适的载体、稀释剂或赋形剂。这些包括所有常规溶剂、分散媒介物、填充剂、固体载体、涂层、抗真菌剂和抗菌剂、皮肤渗透剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。将理解本发明的组合物还可包括其他辅助生理活性剂。

[0611] 本文描述的化合物、盐、多晶型物、和药物组合物用于与一种或更多种另外的治疗剂的联合疗法。对于具有多于一种活性剂的联合治疗，当活性剂在不同的剂性制剂中时，活性剂可单独地或联合被施用。另外，一种成分的施用可在施用其他剂之前、与其同时或在其之后。

[0612] 当与其他剂共同施用时，例如，当与其他抗焦虑药物或抗抑郁药物共同施用时，第二剂的有效量将取决于所用药物的类型。对于经批准的剂合适的剂量是已知的，并可由本领域技术人员根据受试者的状况、被治疗的状况的类型和所使用的本文描述的化合物的量来调整。在其中量未被明确指出的情况下，应假定有效量。例如，本文描述的化合物可以以以下的剂量范围施用至受试者：从在约0.01至约10,000mg/kg体重/天之间、约0.01至约5000mg/kg体重/天、约0.01至约3000mg/kg体重/天、约0.01至约1000mg/kg体重/天、约0.01至约500mg/kg体重/天、约0.01至约300mg/kg体重/天、约0.01至约100mg/kg体重/天。

[0613] 当采用联合疗法时，有效量可使用化合物1或其盐或多晶型物的第一量和另外的合适的治疗剂的第二量来实现。

[0614] 在某些实施方案中，如本文描述的化合物1或其盐或多晶型物、或其药学上可接受的盐、和另外的治疗剂各自以有效量(即，各自为如果单独地被施用会是治疗上有效的量)来施用。在其他实施方案中，如本文描述的化合物1或其盐或多晶型物、或其药学上可接受的盐、和另外的治疗剂各自以单独不提供治疗效应的量(亚治疗剂量)来施用。在又其他实施方案中，如本文描述的化合物1或其盐或多晶型物可以以有效量被施用，同时另外的治疗剂以亚治疗剂量被施用。在仍其他实施方案中，如本文描述的化合物1或其盐或多晶型物可以以亚治疗剂量被施用，同时另外的治疗剂以有效量被施用。

[0615] 共同施用包括以基本上同时的方式施用第一量和第二量的化合物，诸如在单个药物组合物例如具有固定比率的第一量和第二量的胶囊或片剂中，或在用于各自的多个、单独的胶囊或片剂中。另外，此类共同施用还包括以任一顺序的连续的方式使用每种化合物。当共同施用包括单独施用第一量的如本文描述的化合物1或其盐或多晶型物和第二量的另外的治疗剂时，化合物在时间上足够接近地被施用以得到期望的治疗效果。例如，每次施用之间的可导致期望的治疗效果的时间段，可从几分钟至几小时变动，并且可考虑每种化合物的特性诸如效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期、和动力学曲线来确定。例如，如本文描述的化合物1或其盐或多晶型物和第二治疗剂可以以任何顺序在彼此的约24小时内、在彼此的约16小时内、在彼此的约8小时内、在彼此的约4小时内、在彼此的约1小时内或在彼此的约30分钟内被施用。

[0616] 更具体地，第一疗法(例如，预防剂或治疗剂诸如本文描述的化合物)可在施用第二疗法之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)、与之同时或在其之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)对受试者施用。

[0617] 可与化合物1或其盐形式或多晶型物组合(单独施用或在同一药物组合物中被施用)的治疗剂的实例包括但不限于肌肉松弛剂、抗惊厥药、安眠药、麻醉剂、镇痛药、胆碱能药药、抗抑郁药、情绪稳定剂、和抗焦虑药。

[0618] 在某些实施方案中，第二治疗剂是选自以下的SSRI：西酞普兰(西普兰、喜普妙、Cipram、Dalsan、Recital、Emocal、Sepram、Seropram、Citox、Cital)、达泊西汀(Priligy)、依他普仑(Lexapro、Cipralex、Seroplex、Esertia)、氟西汀(百忧解、Fontex、Seromex、Seronil、Sarafem、Ladose、Motivest、Flutop、Fluctin(EUR)、Fluox(NZ)、Depress(UZB)、Lovan(AUS)、Prodep(IND))、氟伏沙明(Luvox、Fevarin、Faverin、Dumyrox、Favoxil、Movox)、帕罗西汀(Paxil、Seroxat、Sereupin、Aropax、Deroxat、Divarius、Rexetin、Xetanor、Paroxat、Loxamine、Deparoc)、舍曲林(Zoloft、Lustral、Serlain、Asentra)、和维拉佐酮(Viibryd)。

[0619] 在某些实施方案中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的四环类抗抑郁药(TeCA)：阿莫沙平(Amokisan、Asendin、Asendis、Defanyl、Demolox、Moxadil)、马普替林(Deprilept、Ludiomil、Psymion)、马吲哚(Mazanor、Sanorex)、米安色林(Bolvidon、Depnon、Norval、Tolvon)、米氮平(Remeron、Avanza、Zispin、Miro)和司普替林(Tecipul)。

[0620] 在某些实施方案中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)：去甲文拉法辛(Pristiq)、度洛西汀(Cymbalta、Ariclaim、Xeristar、Yentreve、Duzela)、米那普仑(Ixel、Savella、Dalcipran、Toledomin)和文拉法辛(Effexor,Efexor)。

[0621] 在某些实施方案中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)：托莫西汀(Tomoxetine、Strattera、Attentin)、马吲哚(Mazanor、Sanorex)、瑞波西汀(Edronax、Norebox、Prolift、Solvex、Davedax、Vestra)和维洛沙秦(Vivalan、Emovit、Vivarint、Vicilan)。

[0622] 在某些实施方案中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的单胺氧化酶抑制剂(MAOI)：苯莫辛(Nerusil、Neuralex)、肼苯哒嗪(Apresoline)、异丙氯肼(Sursum)、异烟酰异丙肼(Marsilid、Iprozid、Ipronid、Rivivol、Propilniazida)、异卡波肼(Marplan)、异烟肼(Laniazid、Nydrazid)、甲苄肼(Actomol)、烟肼酰胺(Niamid)、奥他莫辛(Ximaol、Nimaol)、苯乙肼(Nardil、Nardelzine)、苯异丙肼(Catron)、苯氧丙肼(Drazine)、新戊酰苯酰吖嗪(Tersavid)、甲基苄肼(Matulane、Natulan、Indicarb)、卡罗沙酮(Surodil、Timostenil)、蓝枣砂定碱(echinopsidine)(Adepren)、呋喃唑酮(Furoxone、Dependal-M)、利奈唑胺(Zyvox、Zyvoxam、Zyvoxid)、反苯环丙胺(Parnate、Jatrosom)、溴法罗明(Consonar)、美曲吲哚(Inkazan)、米那普林(minaprine)(Cantor)、吗氯贝胺(Aurorix、Manerix)、吡吲哚(pirlindole)(Pirazidol)、托洛沙酮(Humoryl)、拉扎贝胺(Pakio、Tempium)、帕吉林(Eutonyl)、雷沙吉兰(Azilect)、和司来吉兰(Deprenyl、Eldepryl、Emsam)。

[0623] 在某些实施方案中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的三环类抗抑郁药(TCA)：阿米替林(Tryptomer、Elavil、Tryptizol、Laroxyl、Sarotex、Lentizol)、布替林(Evadene、Evadyne、Evasidol、Centrolese)、氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明(Norpramin、Pertofrane)、度硫平(Prothiaden、Dothep、Thaden和Dopress)、多虑平(Aponal、Adapine、Doxal、Deptran、Sinquan、Sinequan、Zonalon、Xepin、Silenor)、丙咪嗪(Antideprin、Deprimin、Deprinol、Depsol、Depsonil、Dynaprin、Eupramin、Imipramil、Irmin、Janimine、Melipramin、Surplix、Tofranil)、洛夫帕明(Gamanil、Tymelyt、Lomont)、去甲替林(Sensoval、Aventyl、Pamelor、Norpress、Allegron、Noritren、Nortrilen)、普罗替林(Vivactil)和三甲丙咪嗪(Surmontil、Rhotrimine、Stangyl)。

[0624] 本文提供的化合物和组合物可通过任何途径被施用，所述任何途径包括肠内(例如，口服)、肠胃外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、经皮、皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(例如，通过粉剂、软膏、乳膏、和/或滴剂)、粘膜、鼻、口腔、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾、鼻喷雾和/或气雾剂。特别地构思的途径是口服施用、静脉内施用(例如，系统性静脉内注射)、经由血液和/或淋巴供给的局部施用、和/或直接施用至受影响的部位。通常，最合适的施用途径将取决于多种因素，包括剂的性质(例如，其在胃肠道的环境中的稳定性)、和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够忍受口服施用)。

[0625] 实现有效量所需要的化合物的精确量将根据例如物种、年龄和受试者的一般状况、副作用或紊乱的严重程度、特定化合物的身份(identity)、施用模式等在受试者间变化。所期望的剂量可一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周、或每四周被递送。在某些实施方案中，所期望的剂量可利用多次施用(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次、或更多次施用)来递送。实施例

[0626] 为了使本文描述的本发明可更全面地被理解，阐述了以下实施例。这些实施例仅用于例证性目的，并且不被解释为以任何方式限制本发明。

[0627] 实施例1.仪器测量的一般方法

[0628] FT-拉曼光谱法。带有OPUS 6.5 软件的Bruker RFS100或带有OPUS7.0软件的-1Multi-RAM；Nd:YAG 1064-nm激发器、Ge检测器，3500-100cm 范围；通常的测量条件：50-
300mW额定激光功率、64-128次扫描、2cm-1分辨率。

[0629] XRPD。Bruker D8；反射几何，Bragg-Brentano；Cu-Kα辐射，40kV/40mA；可变发散狭缝；带有3°窗口的LynxEye检测器；0.02°2θ步长；37s步进时间。在测量期间对样品进行转动。样品制备：样品通常无需任何特殊处理来制备，而不是应用轻微压力以获得平的表面。硅单晶样品架，0.1mm深。

[0630] 1H-NMR。Bruker DPX300光谱仪；300.13MHz的质子频率；30°激发脉冲；循环延时1s；累积16次扫描；氘化的DMSO作为溶剂；溶剂峰值用于参考；以TMS规模报告化学位移。

[0631] TG-FTIR。带有Bruker FT-IR光谱仪Vector 22的Netzsch Thermo-Microbalance TG 209；铝坩埚(带有微孔)、N2环境、10K/min加热速率、25℃-250℃或25℃-350℃范围。

[0632] DSC。Perkin Elmer DSC 7；封闭的金坩埚、在N2环境中填充样品、10K/min加热速率、-50℃至250℃范围、有时在扫描与扫描之间骤冷(以-200K min-1)至-50℃。

[0633] DVS。Projekt Messtechnik Sorptions Prüfsystem SPS 11–100n或Surface Measurement Systems DVS-1。将样品放置在微量分析仪顶部的铝或铂支架上，并允许在50％r.h下平衡2h，然后开始两个预定义的湿度程序之一：

[0634] (1)在50％r.h.下2h；

[0635] (2)50→0％r.h.(5％/h)；在0％r.h.下5h；

[0636] (3)0→95％r.h.(5％/h)；在95％r.h.下5h；和

[0637] (4)95→50％r.h.(5％/h)；在50％r.h.下2h；

[0638] 或

[0639] (1)在50％r.h.下2h；

[0640] (2)50→95％r.h.(5％/h)；在95％r.h.下5h；

[0641] (3)95→0％r.h.(5％/h)；在0％r.h.下5h；和

[0642] (4)0→50％r.h.(5％/h)；在50％r.h.下2h。

[0643] 如下基于在85％r.h.下相对于起始质量的质量增加对吸湿性分类如下：易潮解的(吸收足够的水以形成液体)、非常吸湿的(质量增加≥15％)、吸湿的(质量增加<15％且≥2％)、轻度吸湿的(质量增加<2％且≥0.2％)或非吸湿的(质量增加<0.2％)。

[0644] 溶剂。对于所有的实验，使用Fluka、Merck或ABCR分析纯溶剂。

[0645] 大约的溶解度确定。大约的溶解度通过逐步稀释在0.05mL溶剂中的约10mg物质的悬浮液来确定。如果物质通过加入总计>10mL的溶剂而不溶解，则溶解度表示为<1mg/mL。由于这种方法中固有的实验误差，溶解度值意图被认为是粗略评估，并单独用于结晶实验的设计。

[0646] 水溶解度确定。将约0.3mL重蒸水加入至待测量的3-10mg物质。将所得的悬浮液/溶液在25℃下在温度控制的Eppendorf Thermomixer Comfort 振荡器中以500rpm的震荡速率平衡持续2h。通过过滤离心(0.10-μm PVDF膜)回收固相，并通过FT-拉曼光谱仪来检查。相应溶液的pH用Metrohm 713pH计来确定。溶液的浓度通过HPLC来确定(参见下文)。

[0647] HPLC：对于水溶解度测量，使用表77中给出的HPLC方法。制备0.2-0.05mg/mL浓度范围的化合物1的SP196-FD-P1游离药物和化合物1的L-苹果酸盐(SP196-MLA-P4)的标准溶液，用于构建校准曲线。

[0648] 表77:用于溶解度确定的HPLC方法。

[0649]

[0650] 实施例2.结晶和干燥的一般方法

[0651] 以在室温下鉴定热力学上稳定的多晶型物以及水合物、溶剂化物和最相关的亚稳形式为目标，进行六十个基于溶剂的结晶和干燥实验。

[0652] 使用数种不同的结晶方法，包括悬浮液平衡(实施例3)、冷却结晶(实施例4)、蒸发(实施例5)、沉淀(实施例6)、蒸气扩散(实施例7)、和反向蒸气扩散(实施例7)。还进行了包括干燥和溶剂化物/水合物的去溶剂化的实验(实施例8)。

[0653] 提供了化合物1的晶体形式；PP445-P1是示例性批次。制备了化合物1的无定形形式(实施例10)，并且被用作用于结晶实验的除了结晶的化合物1之外的起始材料。

[0654] 针对溶剂的物理-化学参数的差异来选择溶剂，所述物理-化学参数诸如溶解度、极性、亲质子性/质子惰性、挥发性等。在具有多种水活性的水/溶剂混合物中进行若干实验以搜寻水合物。在已在分子筛上干燥以确保其不含水的溶剂中进行其他实验。

[0655] 小心谨慎，以确保探索到大量的结晶技术和溶剂性质。

[0656] 获得的化合物1的固体形式通过XRPD、FT-拉曼、DSC、DVS、TG-FTIR、1H-NMR、熔点、溶解度和/或稳定性来表征。另外，确定XRPD图中的峰，并且然后使用PANalytical X’Pert(Highscore Plus)软件对图分类。

[0657] 实施例3.悬浮液平衡的一般方法

[0658] 悬浮液平衡实验在多种温度下在多种不同的溶剂和溶剂混合物中进行。

[0659] 这种基于溶剂的结晶方法旨在在所应用的条件(溶剂系统和温度)下获得热力学上稳定的多晶形式(或水合物或溶剂化物)。

[0660] 溶剂和溶剂混合物基于化合物的溶解度(理想地约2-30mg/mL)和溶剂的物理化学性质来选择。

[0661] 在对水合物的搜寻中，在具有多种水活性的水/溶剂混合物中进行了若干实验。对于其他实验，使用已在分子筛上干燥的溶剂，以确保它们不含水。

[0662] 实验(22℃-23℃、14天持续时间、溶剂＝MeOH、EtOH、MeCN、丙酮、EtOAc、THF、2-PrOH、9:1THF/H2O、93:7MeCN/H2O、或95:52-PrOH/H2O)的目标是以高的可能性发现化合物1的在室温下的最稳定的多晶形式。

[0663] 在升高的温度下的实验(50℃，4-天持续时间，溶剂＝丙酮、DMF、THF、或EtOH)应提供不同的形式在该温度下是否更稳定的指示，其可对开发用于API产品的最终步骤的控制冷却结晶方法特别重要。另外，高温的使用可有助于克服多态互变的动力学屏障。

[0664] 由于在低温下的实验有利于溶剂化物和水合物形成，所以在5℃下进行实验，以搜寻化合物1的溶剂化(和另外的水化)的形式。

[0665] 无定形材料被用作起始材料，用于数个悬浮液平衡实验(温度＝5℃、30℃、75℃、或90℃；持续时间＝1d、5d、或7d；溶剂＝THF、96:4丙酮/H2O、98.5/1.5丙酮/H2O、2-PrOH、或水)。由于无定形形式处于比起始材料化合物1的结晶形式更高的能量状态，所以潜在的动力学屏障可不构成转换的障碍那么多。化合物1的无定形形式被用作实验的起始材料，以通过在多种水活性水平下平衡来确定化合物1的稳定性范围。

[0666] 在完成悬浮液平衡实验后，在过滤后和在室温下真空下干燥30min后立即通过拉曼光谱来检查回收的产物。如此程序可允许不稳定的溶剂化物的鉴定，在实验室规模上所述不稳定的溶剂化物迅速地转换成其他形式。

[0667] 实施例4.从热溶液冷却结晶的一般方法

[0668] 当结晶自发并迅速地发生时，从热溶液的冷却结晶不仅可产生热力学上稳定的形式，还产生亚稳形式。另外，热的应用可改变分子在溶液中的能量和流动性。因此，不同的构型(即，构象和基于溶液的簇)可以是可得的的，导致不同的多晶形式的结晶。

[0669] 在室温下具有已知(或估计)的低溶解度(例如，1-5mg/mL)的溶剂和溶剂混合物对于这种类型的实验是理想的。另外，由于Tmax受限于溶剂的沸点(或受限于溶剂混合物的最低沸点)，所以使用具有不同沸点的溶剂以探究较大的温度范围。

[0670] 在表78中给出了总结。

[0671] 表78:从PP445-P1开始的冷却实验。

[0672]溶剂/混合物a Tmax Tmin 冷却
二噁烷/甲苯 90℃ 0℃ 0.15K/min
2PrOH/H2O 75℃ 0℃ 0.125K/min
EtOH/庚烷 75℃ 0℃ 0.125K/min
THF/IPE 60℃ 0℃ 0.10K/min

[0673]二噁烷 85℃ 0℃ 快速
MeCN 80℃ 0℃ 快速b
EtOAc 75℃ 0℃ 快速b

[0674] a 有机溶剂被在分子筛上干燥。

[0675] b仅在部分蒸发溶剂后沉淀。

[0676] 实施例5.蒸发的一般方法

[0677] 蒸发是另一种结晶方法，其可取决于溶剂除去的速度而导致快速或缓慢沉淀。因此，蒸发在N2流或环境条件(开放的小瓶)下进行。

[0678] 所有蒸发实验使用化合物1的无定形形式作为起始材料来进行(在N2流下或在开放的小瓶中；温度＝室温(r.t.)；溶剂＝MeCN、EtOAc、DCM、或甲基乙基酮(MEK))。

[0679] 实施例6.沉淀的一般方法

[0680] 沉淀实验可通过将抗溶剂(AS)缓慢地或迅速地加入至化合物的溶液中或通过将化合物的溶液缓慢地或迅速地加入至抗溶剂的浴器中来进行。甚至当使用相同的溶剂混合物时，这些不同的技术可潜在地导致不同的形式。

[0681] 选择具有相对高的溶解度(理想地约10-50mg/mL)的溶剂和具有低的溶解度(例如，<1mg/mL)的抗溶剂。另外，溶剂和抗溶剂对应是可自由地混合的。为了避免可能的溶剂化物和/或水合物形成，沉淀实验还可在升高的温度下进行。沉淀实验用结晶化合物1起始材料来进行(表79)。

[0682] 表79:用结晶起始材料化合物1(样品PP445-P1)的沉淀实验。

[0683]溶剂抗溶剂 T 条件
吡啶 TBME r.t. 将AS加入至溶液
二噁烷庚烷 40℃ 将AS加入至溶液
1BuOH 甲苯 40℃ 将AS加入至溶液
DCM 己烷 r.t. 将溶液加入至AS
丙酮 DEE 5℃ 将溶液加入至AS

[0684] 另外，进行尝试以再生形式SUC-P3(溶剂＝丙酮、温度＝r.t.、持续时间＝1d)。重复实验SP196-SUC-P3和SP196-MLA-P3，而不使用琥珀酸或L-苹果酸盐形成物(如PP445-P38)。从饱和的丙酮溶液自发沉淀产生形式C。

[0685] 然后，在实验PP445-P39中，用少量的形式SUC-P3接种饱和丙酮溶液。形成悬浮液。但是，所获得的固体材料也相应于形式C而非形式SUC-P3。因此，不使用盐形成物而再生形式SUC-P3是不可能的。

[0686] 考虑所有的结果和数据，得出结论形式SUC-P3不是游离药物的多晶型物，而是具有与苹果酸盐相似的晶格结构的琥珀酸盐。

[0687] 实施例7.蒸汽扩散和反向蒸汽扩散的一般方法

[0688] 蒸汽扩散是旨在在所应用的条件(溶剂系统和温度)下获得稳定形式的结晶材料的缓慢结晶方法。允许挥发性抗溶剂缓慢扩散进化合物的溶液中，并从而逐渐减少在溶剂混合物中的溶解度，导致饱和、过饱和，并最终结晶。这种类型的结晶实验可在数周的进程内发生。

[0689] 反向蒸汽扩散实验通过将API溶解在溶剂/抗溶剂混合物中来进行，在所述溶剂/抗溶剂混合物中溶剂是更易挥发的组分。然后允许部分蒸发发生，并且由于更易挥发的溶剂蒸发较快，溶解度会随时间减小，而导致过饱和和沉淀的缓慢积累。

[0690] 通过使用两种互补的技术，宽的溶剂空间可被探究。选择在其蒸汽压方面有大的差异的溶剂/抗溶剂对。溶剂理想地具有相对高的溶解度(例如，约10mg/mL)，而抗溶剂具有低的溶解度(例如，<1mg/mL)。

[0691] 在表80和表81中分别总结了蒸汽扩散和反向蒸汽扩散实验。

[0692] 表80:以PP445-P1开始的蒸汽扩散实验。

[0693]溶剂抗溶剂条件
DMSO TBME r.t.→4℃
DMF DEE r.t.
吡啶己烷 r.t.
1BuOH 庚烷 r.t.→4℃

[0694] 表81:以PP445-P1开始的反向蒸汽扩散实验。

[0695]溶剂抗溶剂条件
THF H2O r.t.
DCM 甲苯 r.t.
MEK 庚烷 70℃
MeOH 甲苯 60℃
丙酮己烷 15℃

[0696] 实施例8.干燥和去溶剂化的一般方法

[0697] 干燥和去溶剂化实验用每种获得的溶剂化物和水合物(包括起始材料化合物1)的至少一个样品来进行。

[0698] 使溶剂化/水合形式在r.t.或升高的温度下在真空(<5毫巴)下干燥，或在多种温度下在非溶剂化物形成溶剂/溶剂混合物中悬浮并平衡。

[0699] 使用具有可能不同的构象和/或不同的分子内和分子间相互作用的多种起始材料(即，不同的溶剂化物)，可导致新的无水多晶形式的形成。

[0700] 在表82和表83中提供了实验的总结。

[0701] 表82:在真空下干燥所获得的溶剂化物/水合物。

[0702]形式温度条件
E(MeOH溶剂化物) r.t. 过夜
F(EtOH溶剂化物) r.t. 过夜
G(2-PrOH溶剂化物) r.t. 过夜
H(1-BuOH溶剂化物) r.t. 3d
I(THF溶剂化物) 40℃ 过夜
J(EtOAc溶剂化物) r.t. 过夜
K(二噁烷溶剂化物) r.t. 3d
L(吡啶溶剂化物) 40℃ 过夜

[0703] 表83:通过在非溶剂化物形成溶剂中悬浮溶剂化物/水合物的去溶剂化实验。

[0704]形式条件溶剂
M(DMSO溶剂化物) 在35℃下5d 1:1丙酮/TBME
L(吡啶溶剂化物) 在35℃下5d 1:1DCM/己烷
I(THF溶剂化物) 在35℃下5d EtOAc
F(EtOH溶剂化物) 在90℃下7d 庚烷
G(2-PrOH溶剂化物) 在110℃下7d i-BuOAc
G(2-PrOH溶剂化物) 在130℃下2d 苯胺

[0705] 实施例9.盐筛选的一般方法

[0706] 对于盐筛选蒸发实验，游离药物化合物1的储备溶液在THF、MeCN、2-PrOH和丙酮中制备。大多数盐形成物的储备溶液也在THF、MeCN、2-PrOH、和丙酮中来制备。由于在有机溶剂中的低溶解度，一些盐形成物的储备溶液仅在H2O中制备(表84)。

[0707] 表84:游离药物1和盐形成物(FUM、MLA、MLE、和SUC)在储备溶液中的浓度(以mol/l)。

[0708] THF MeCN 2-PrOH 丙酮
游离药物1 0.038 0.019 0.021 0.021
FUM(富马酸) 0.050 -- 0.050 0.037
MLA(L-苹果酸) 0.050 0.050 0.050 0.050

[0709]MLE(马来酸) 0.050 0.050 0.050 0.050
SUC(琥珀酸) 0.050 0.043 0.050 0.050

[0710] 通过根据微量滴定板布局以总样品体积约200μL混合化学计量体积的每种储备溶液(游离药物和相应盐形成物)来制备盐。

[0711] 通过在室温下在N2流下蒸发溶剂进行结晶。所得的固体通过拉曼显微术来检查。对每种获得的残留物收集两个拉曼光谱和显微图像。

[0712] 对于相平衡(浆体)实验，选择了第二组四种溶剂：庚烷、EtOAc、二异丙醚(IPE)和甲苯。将100μL的溶剂加入蒸发实验的残留物：庚烷至柱1至3(孔A1至H3)、EtOAc至柱4至6(孔A4至H6)、IPE至柱7-9(孔A7至H9)、和甲苯至柱10至12(孔A10至H12)。将微量滴定板在Eppendorf Thermo-混合器上以500rpm、用温度循环程序(20℃-30℃)摇动持续3天。在控制的N2流下在r.t.下再一次蒸发溶剂。所得的固体通过拉曼显微术来检查。对于每种残留物收集两个拉曼光谱和显微图像。

[0713] 实施例10.形式A的制备

[0714] 在表85中例证了制备无定形形式A的方法。使用化合物1在r.t.下在N2流下由快速蒸发实验获得的固体材料(PP442-P22)显示出这样的衍射图：在从～10°2θ至30°2θ的宽晕的顶部具有从～3°2θ至30°2θ的数个宽的未分辨的特征(feature)，其是无定形物质特有的(图1)。在该样品中一些结构可已被保留。

[0715] 表85.旨在制备化合物1的形式A的实验。

[0716]

[0717] 无定形形式A通过熔体的骤冷(PP445-P23)被成功地制备(表1)。所获得的玻璃状物质的衍射图(图1)显示无独特的峰，而只有从～10°2θ至30°2θ的宽晕，所述宽晕是无定形物质的特有的。

[0718] PP445-P23的FT-拉曼光谱(图2)与结晶形式C比较显示出相对宽的峰。它被定义为形式A的参考光谱。

[0719] 由于无定形物质在通过XRPD重新检查(数据未显示)后无变化，其在环境条件下似乎持续至少5天是稳定的。

[0720] 实施例11.形式C的制备和表征

[0721] 形式C可根据以下方法来制备：将化合物1的样品(10mg)放置在小玻璃试管(约8mm直径)中，加入EtOH(250μL；在r.t.下AR级)，并使所得的混合物变温(电风机)直到所有固体材料完全溶解。然后将溶液用温水(250μL Milli-Q，预温至30℃-40℃)稀释。允许所得的澄清溶液冷却至室温，导致固体的形成。通过倾析母液，并然后用少量(100μL)的50％乙醇溶液(AR级EtOH和Milli-Q水的50:50混合物；r.t.)洗涤残留固体来分离固体。使最终固体材料在真空干燥器中干燥以产生形式C。

[0722] 可选地可根据以下方法制备形式C：将20g化合物1悬浮在200ml丙酮(试剂级)中，并伴随剧烈搅拌(在2000-ml烧瓶中使用磁棒)加热至50℃-55℃。在50℃-55℃下搅拌30min内，该悬浮液变成非常厚的块状物。将100ml的丙酮加入至该块状物，同时保持反应温度至50℃-55℃(搅拌再一次开始)。在30分钟(约8min间隔)内重复加入丙酮三次。在50℃-55℃下搅拌所得的悬浮液持续2h。将反应容器从油浴移除并冷却至r.t.(～30min)并将所分离的固体过滤、干燥和粉末化以产生形式C。

[0723] FT-拉曼光谱在图4中示出。

[0724] XRPD图在图3中示出。

[0725] TG-FTIR(样品PP445-P13，图7)显示从50℃至250℃逐渐损失～0.7wt％的DMF(<0.05当量)，最可能是由于不完全干燥(样品在真空下干燥持续1h)引起的残留溶剂。分解在温度>250℃下开始。

[0726] 1H-NMR谱与化合物1的结构相符(图69)。

[0727] 形式C的样品(样品PP445-P38，图8)的显微图像显示出非常细的毛状物或针状物。

[0728] DSC热分析图(样品PP445-P13，图5)显示了在Tmax＝212.4℃处具有峰的强烈的吸热事件(ΔH＝99.0J/g)，其可能相应于熔化，并且直至250℃没有另外的事件。

[0729] DVS等温线(样品PP445-P13，图6)显示了在相对湿度(r.h.)从50％r.h.减少至0％之后，～0.3wt％的可逆的质量损失。在0％r.h.下达到平衡。在相对湿度从50％r.h.增加至95％r.h.后，观察到～0.6wt％的质量增加。在95％r.h.下达到平衡。在相对湿度从95％r.h.减少至50％r.h.后，出现质量损失并且最终质量等于起始质量。

[0730] 从50％至85％r.h.质量增加～0.2wt％将材料分类为轻度吸湿的。

[0731] 材料在DVS测量后的FT-拉曼光谱与材料在DVS测量之前的光谱对应。

[0732] 在25℃下平衡2h后形式C(样品PP445-P43)的水溶解度是0.04mg/mL(pH＝7.5的饱和溶液)。固体残留物的FT-拉曼光谱未改变。

[0733] 因此，形式C相应于化合物1的结晶、无水、轻度吸湿的多晶型物。至少在从25℃至60℃的温度范围内形式C是化合物1的热力学上稳定的多晶型物。

[0734] 实施例12.形式D的制备和表征

[0735] 形式D(诸如样品PP445-P2-T1)通过在r.t.下在真空(<5毫巴)下过夜干燥形式E来获得。

[0736] 形式D的FT-拉曼光谱在图10中给出。

[0737] 与甲醇溶剂化物(形式E)比较，XRPD图(图9)被改变并且不与起始材料(化合物1)或无水形式C对应。

[0738] TG-FTIR热分析图(图12)显示出从50℃至180℃无显著的质量损失(～0.2wt％H2O)，并且在温度>250℃下分解。

[0739] 1H-NMR谱(图70)与化合物1的给定的结构相符，无任何溶剂内容物。

[0740] DSC热分析图(图11)显示了在Tmax＝162.0℃(ΔH≈27.8J/g)和Tmax＝175.6℃(ΔH≈24.3J/g)处具有峰的两个重叠的吸热事件，随后是在Tmax＝204.5℃(ΔH＝13.7J/g)处具有峰的第三吸热事件。

[0741] 因此，形式D相应于化合物1的结晶、无水的多晶型物。至少在从25℃至60℃的温度范围内，形式D比形式C在热力学上较不稳定。

[0742] 实施例13.形式E的制备和表征

[0743] 形式E(诸如样品PP445-P2)由在23℃下在MeOH中针对化合物1的悬浮液平衡实验来制备。在一组实验中，将99.2mg的化合物1(样品PP445-P1)悬浮在0.5mL的MeOH中；将该悬浮液在23℃和500rpm下进行平衡；在14天后，固体通过过滤离心(0.2-μm PTFE膜)来回收以产生形式E(样品PP445-P2)。

[0744] 形式E的FT-拉曼光谱和XRPD图分别在图14和图13中给出。

[0745] TG-FTIR热分析图(图15)示出从50℃至200℃损失～4.8wt％MeOH和H2O(≤0.65当量MeOH)，并且在温度>250℃下分解。

[0746] 这些结果表明形式E是化合物1的甲醇溶剂化物。

[0747] 实施例14.对形式E的干燥实验

[0748] 将形式E的样品(PP445-P2)干燥以尝试使其去溶剂化(如样品PP445-P2-T1)。将固体材料PP445-P2在r.t.下在真空(<5毫巴)下过夜储存。在形式E中包含的溶剂在干燥前是4.8％MeOH和H2O。在形式E的样品中包含的溶剂在干燥后是0.2％H2O。所干燥的样品的FT-拉曼光谱和XRPD图相应于形式D。

[0749] 实施例15.形式F的制备和表征

[0750] 形式F(诸如样品PP445-P3和PP445-P27)由在23℃或50℃下在EtOH中对化合物1的悬浮液平衡实验来获得。在一组实验中，将99.2mg的化合物1(样品PP445-P1)悬浮在0.5mL的EtOH中；悬浮液在23℃和500rpm下；在14天后，通过过滤离心(0.2-μm PTFE膜)回收固体以产生形式F(样品PP445-P3)。

[0751] FT-拉曼光谱在图17中给出。XRPD图在图16中示出。

[0752] TG-FTIR(样品PP445-P27，图18)显示从50℃至180℃损失～7.5wt％EtOH(～0.75当量)，从170℃至250℃另外损失～1.4wt％EtOH，并且在温度>250℃下分解。测量前样品已在r.t.、真空下被干燥了持续1h。因此，大部分EtOH内容物(沸点＝78℃)可能被束缚在结构内。

[0753] 这些结果表明形式F是化合物1的乙醇溶剂化物。

[0754] 实施例16.对形式F的干燥实验

[0755] 将形式F的样品(PP445-P27)干燥以尝试使其去溶剂化(如样品PP445-P27-T1)。将固体材料PP445-P27在r.t.、真空(<5毫巴)下储存过夜。在该样品中包含的溶剂在干燥前和干燥后分别是8.9％EtOH和2.7％EtOH。

[0756] 该干燥的样品的XRPD图仅显示出少数的宽峰，表明该干燥的样品与干燥前的材料比较具有较低的结晶度。

[0757] TG-FTIR热分析图显示从50℃至160℃损失～2.2wt％EtOH(和一些H2O)，且从160℃至240℃又损失～0.5wt％EtOH。分解在温度>250℃下开始。

[0758] 因此，部分去溶剂化已可能平行于形式F的晶体结构的分解而发生。未观察到转化为已知或新的无水形式。

[0759] 实施例17.形式G的制备和表征

[0760] 形式G(诸如样品PP445-P8)由在23℃下在2-PrOH中的对化合物1的悬浮液平衡实验来制备。在一组实验中，将99.0mg的化合物1(样品PP445-P1)悬浮在0.5mL的2PrOH中；悬浮液在23℃和500rpm下平衡；在数天后加入0.5mL溶剂；在总共14天后，通过过滤离心(0.2-μm PTFE膜)回收固体以产生形式G(样品PP445-P8)。

[0761] 形式G的FT-拉曼光谱和XRPD图分别在图20和图19中给出。

[0762] TG-FTIR热分析图(图21)显示从50℃至220℃损失～4.5wt％2-PrOH(～0.3当量)，并且在温度>280℃下分解。测量前样品在r.t.、真空下被干燥了持续1h。因此，大部分2-PrOH内容物(沸点(b.p.)＝82℃)可能被束缚在结构内。

[0763] 这些结果表明形式G是化合物1的2-丙醇溶剂化物。

[0764] 实施例18.对形式G的干燥实验

[0765] 将形式G的样品(PP445-P8)干燥以尝试使其去溶剂化(如样品PP445-P8-T1)。将固体材料PP445-P8在r.t.、真空(<5毫巴)下储存过夜。在该样品中包含的溶剂在干燥前和干燥后分别是4.5％2-PrOH(与有一些H2O)和4.0％2-PrOH(带有微量的H2O)。

[0766] 该干燥的样品的XRPD图仅显示出少数的宽峰，表明该干燥的样品与干燥前的材料比较具有较低的结晶度。

[0767] TG-FTIR热分析图显示从50℃至200℃损失～4.0wt％2-PrOH(带有微量的H2O)。分解在温度T>200℃下开始。

[0768] 因此，部分去溶剂化已可能平行于形式G的晶体结构的分解而发生。未观察到转化为已知或新的无水形式。

[0769] 实施例19.形式H的制备和表征

[0770] 形式H(诸如样品PP445-P37)由对在～1:61-丁醇/甲苯中的化合物1的沉淀/冷却/蒸发实验来获得。在一组实验中，将98.8mg的化合物1(样品PP445-P1)悬浮在2.5mL的1-BuOH中，并且将该悬浮液加热至40℃。逐步地加入2.5mL的1BuOH，以获得澄清的溶液，并在40℃下搅拌溶液。1h后缓慢并逐步地加入30.0mL甲苯(溶液保持澄清)，在40℃下搅拌溶液，并在2d后未观察到变化。将溶液储存在4-5℃下，并在8d后未观察到变化。在r.t.下在N2流下使溶剂蒸发以获得作为黄色固体物质的形式H(样品PP445-P37)。

[0771] 形式H的FT-拉曼光谱和XRPD图分别在图23和图22中给出。

[0772] TG-FTIR热分析图(图24)显示从50℃至220℃损失～6.0wt％1-BuOH(～0.4当量)，并且在温度>250℃下分解。大部分1-BuOH内容物(沸点＝117℃)可能被束缚在结构内。

[0773] 1H-NMR测量(图71)与给定的结构相符。所测量的样品包含～0.3当量1-BuOH，其与TG-FTIR测量很相符。

[0774] 因此，形式H可能是化合物1的1-丁醇溶剂化物。

[0775] 实施例20.对形式H的干燥实验

[0776] 将形式H的样品(PP445-P37)干燥以尝试使其去溶剂化(如样品PP445-P37-T1)。将固体材料PP445-P37在r.t.、真空(<5毫巴)下储存持续3天。在该样品中包含的溶剂在干燥前和干燥后分别是6.0％1-BuOH和5.4％1-BuOH。

[0777] 所干燥的样品的XRPD图与在干燥前材料的图比较显示出一些强度变化，但无其他显著差异。

[0778] TG-FTIR热分析图显示从50℃至250℃损失～5.4wt％1-BuOH(带有一些H2O)。分解在温度>250℃下开始。

[0779] 因此，未发生显著的去溶剂化。未观察到转化为已知或新的结晶形式。

[0780] 实施例21.形式I的制备和表征

[0781] 形式I(诸如样品PP445-P28)由在5℃下在THF中以化合物1的无定形形式起始的悬浮液平衡实验来获得。在一组实验中，将98.1mg的化合物1(样品PP445-P1)加热至190℃并且获得黄色熔体。在冰浴中使带有熔融物的小瓶迅速冷却以获得被认为是无定形形式的黄色玻璃状物质。加入0.5mL的THF(以 MS干燥)以获得浅黄色悬浮液，在5℃下平衡悬浮液同时搅拌(伴随着悬浮液变得对于搅拌来说太浓)，并加入2x0.5mL溶剂。在5d后，通过过滤离心(0.2-μm PTFE膜)回收固体以获得形式I(样品PP445-P28)。

[0782] 形式I的FT-拉曼光谱和XRPD图分别在图26和图25中给出。

[0783] TG-FTIR热分析图(图27)显示从50℃至250℃损失～6.3wt％THF(～0.4当量)，并且在温度>250℃下分解。测量前样品在r.t.、真空下被干燥了持续2h。因此，如果不是全部，则大部分的THF内容物(沸点＝66℃)可能被束缚在结构内。

[0784] 1H-NMR谱(图72)与给定的结构相符。所测量的样品包含～0.4当量THF，其与TG-FTIR测量良好地相符。

[0785] 因此，形式I可能是化合物1的THF溶剂化物。

[0786] 实施例22.对形式I的干燥实验

[0787] 将形式I的样品(PP445-P28)干燥以尝试使其去溶剂化(如样品PP445-P28-T1)。将固体材料PP445-P28在40℃、真空(<5毫巴)下储存过夜。在该样品中包含的溶剂在干燥前和干燥后分别是6.3wt％THF和5.0wt％THF。

[0788] 干燥的样品的XRPD图显示出较低强度的较宽的峰，表明该干燥的材料与干燥前的样品比较具有较低的结晶度。

[0789] TG-FTIR热分析图显示从50℃至250℃损失～5.0wt％THF(带有微量的H2O)。分解在温度T>250℃下开始。

[0790] 因此，部分去溶剂化可能已平行于形式I的晶体结构的部分分解而发生。未观察到转化为已知或新的无水形式。

[0791] 实施例23.形式J的制备和表征

[0792] 形式J(诸如样品PP445-P48)由在EtOAc中使化合物1冷却结晶来获得。在一组实验中，将99.2mg的化合物1(样品PP445-P1)悬浮在1.0mL的EtOAc中，并且将该悬浮液加热至75℃。逐步地加入19.0mL的EtOAc以获得澄清溶液。使澄清溶液在75℃下保持持续30min，然后在冰浴中使带有溶液的小瓶迅速冷却。使样品在冰浴中储存持续～4h并在5℃下过夜。观察澄清溶液。在冰浴中在N2流下使溶剂部分蒸发，并且未观察到沉淀。使溶液在5℃下储存过夜。在冰浴中在N2流下使溶剂部分蒸发，并且未观察到沉淀。再一次使溶液在5℃下储存过夜，并且观察到浅黄色悬浮液。通过真空过滤(P4孔径)回收固体物质以获得为亮黄色物质的形式J(样品PP445-P48)。

[0793] 形式J的FT-拉曼光谱和XRPD图分别在图29和图28中给出。

[0794] TG-FTIR热分析图(图30)显示从100℃至160℃损失～2.0wt％EtOAc，从160℃至240℃另外损失～1.8wt％EtOAc，并且在温度T>250℃下分解。在测量前样品在r.t.、真空下被干燥了持续1h。因此，EtOAc内容物(沸点＝76℃)可能被束缚在结构内，4wt％EtOAc相应于0.2eq。

[0795] 1H-NMR谱(图73)与给定的结构相符。所测量的样品包含～0.2-0.3当量EtOAc，其与TG-FTIR测量良好地相符。

[0796] 因此，形式J可能是化合物1的EtOAc溶剂化物。

[0797] 实施例24.对形式J的干燥实验

[0798] 将形式J的样品(PP445-P48)干燥以尝试使其去溶剂化(如样品PP445-P48-T1)。使固体材料PP445-P48在r.t.、真空(<5毫巴)下过夜储存。在该样品中包含的溶剂在干燥前和干燥后分别是3.8％EtOAc(带有微量的H2O)和4.7％EtOAc(带有一些H2O)。

[0799] 所干燥的样品的XRPD图与在干燥前材料的图比较无变化。

[0800] TG-FTIR热分析图显示从～130℃至250℃损失～4.7wt％EtOAc(带有一些水)。

[0801] 实施例25.形式K的制备和表征

[0802] 形式K(诸如样品PP445-P46)由在二噁烷中使化合物1冷却结晶来获得。在一组实验中，将99.8mg的化合物1(样品PP445-P1)悬浮在1.0mL的二噁烷中，并且将悬浮液加热至80℃以获得澄清溶液。将澄清溶液加热至85℃，使澄清溶液在85℃下保持持续30min，并在冰浴中使带有溶液的小瓶迅速冷却。将样品在冰浴中储存持续30min，然后加温至r.t.以获得悬浮液。在r.t.下搅拌悬浮液持续2h，并通过过滤离心(0.2-μm PTFE膜)回收固体物质以产生形式K(样品PP445-P46)。

[0803] 形式K的FT-拉曼光谱和XRPD图分别在图32和图31中给出。

[0804] TG-FTIR热分析图(图33)显示从25℃至240℃损失～16.1wt％二噁烷(～0.9当量)，并且在温度T>250℃下分解。在测量前样品在r.t.、真空下被干燥了持续2h。因此，大部分二噁烷内容物(沸点＝100℃)可能被束缚在结构内。

[0805] 1H-NMR谱(图74)与给定的结构相符。所测量的样品包含～1当量二噁烷，其与TG-FTIR测量良好地相符。

[0806] 因此，形式K可能是化合物1的二噁烷溶剂化物。

[0807] 实施例26.对形式K的干燥实验

[0808] 将形式K的样品(PP445-P46)干燥以尝试使其去溶剂化(如样品PP445-P46-T1)。将固体材料PP445-P46在r.t.、真空(<5毫巴)下储存持续3天。在该样品中包含的溶剂在干燥前和干燥后分别是16.1％二噁烷和7.7％二噁烷(带有一些水)。

[0809] 该干燥的样品的XRPD图仅显示出少数低强度的宽峰，表明该干燥的样品与干燥前的材料比较具有较低的结晶度。

[0810] TG-FTIR热分析图显示从50℃至230℃损失～7.7wt％二噁烷(带有一些水)。分解在温度T>230℃下开始。

[0811] 因此，部分去溶剂化可能已平行于形式K的晶体结构的分解而发生。未观察到转化为已知或新的结晶形式。

[0812] 实施例27.形式L的制备和表征

[0813] 形式L(诸如样品PP445-P14)由对包含吡啶和己烷的化合物1的蒸汽扩散实验来获得。在一组实验中，将99.7mg的化合物1(样品PP445-P1)溶解在0.7mL的吡啶中以获得几乎澄清、浅黄色的溶液。通过0.2-μm PTFE膜过滤溶液并在r.t.下在用己烷饱和的气氛中储存开放的小瓶。2d后观察到白色沉淀物。除去液相以产生形式L(样品PP445-P14)。

[0814] 形式L的FT-拉曼光谱和XRPD图分别在图35和图34中给出。

[0815] TG-FTIR热分析图(图36)显示从50℃至200℃损失～5.1wt％吡啶(～0.3当量)，并且在温度T>200℃下分解。测量前样品在真空下干燥了1h。很可能至少一些吡啶内容物(115℃的沸点)被束缚在结构内，并且该形式L相应于吡啶溶剂化物。

[0816] 1H-NMR谱(图75)与给定的结构相符，并且～0.3eq的吡啶内容物与TG-FTIR测量良好地相符。

[0817] 因此，形式L可能是化合物1的吡啶溶剂化物。

[0818] 实施例28.对形式L的干燥实验

[0819] 将形式L的样品(PP445-P14)干燥以尝试使其去溶剂化(如样品PP445-P14-T1)。将固体材料在40℃、真空(<5毫巴)下储存过夜。在该样品中包含的溶剂在干燥前和干燥后分别是5.1％吡啶和1.4％吡啶。

[0820] 所干燥的样品的XRPD图与在干燥前材料的图比较无变化。

[0821] TG-FTIR热分析图显示从～50℃至240℃损失～1.4wt％吡啶。

[0822] 因此，部分去溶剂化可能已发生，并且未观察到结构中的变化。

[0823] 该干燥的样品中的吡啶损失在显著高于115℃的沸点的温度下发生，表明形式L的吡啶的至少一些被束缚在结构内。因此，形式L可能是吡啶溶剂化物。

[0824] 实施例29.形式M的制备和表征

[0825] 形式M(诸如样品PP445-P12)由对包含DMSO和TBME(叔丁基甲基醚)的化合物1的蒸汽扩散实验来获得。在一组实验中，将99.7mg的化合物1(样品PP445-P1)溶解在5.0mL的DMSO中以获得几乎澄清、浅黄色的溶液。通过0.2-μm PTFE膜过滤溶液。在r.t.下在用TBME饱和的气氛下储存开放的小瓶，并在一个月后观察到澄清的溶液。将澄清的溶液储存在4℃下，并在3d后观察到浅黄色沉淀物。使样品加温至r.t.，并且通过真空过滤(P4孔径)回收沉淀物以产生为浅黄色固体物质的形式M(样品PP445-P12)。

[0826] 形式M的FT-拉曼光谱和XRPD图分别在图38和图37中给出。

[0827] TG-FTIR热分析图(图39)显示从50℃至350℃损失～17.8wt％DMSO(带有微量的H2O)。由于在DMSO的沸点(沸点＝189℃)以上大部分溶剂内容物(相应于～1.2当量)显著损失，因此可能形式M相应于DMSO溶剂化物。

[0828] 1H-NMR谱(图76)与化合物1的结构相符，并包含(除了氘化的d6-DMSO溶剂之外)～1.5当量未氘化的DMSO。

[0829] 因此，形式M可能是化合物1的DMSO溶剂化物。

[0830] 实施例30.形式FUM-P3的制备和表征

[0831] 形式FUM-P3(诸如样品SP196-FUM-P3)通过使富马酸(盐形成物)和化合物1(游离药物)的浓缩溶液(1:1比率的富马酸与化合物1)在丙酮中化合来制备。发生结晶固体的自发沉淀。溶剂在N2流下部分地蒸发。所得的悬浮液在40℃和20℃之间过夜平衡。将固体材料回收、在真空下干燥并表征。在一组实验中，将27.8mg的富马酸溶解在6.0mL的丙酮中以获得澄清的溶液。加入9.6mL的SP196-FD-储备溶液(1:1比率的FD与sf)以获得浅黄色溶液。通过将438.5mg的化合物1(样品PP445-P1＝样品SP196-FD-P1)溶解在42.0mL的丙酮中，获得澄清的溶液，并通过0.2-μm PTFE膜过滤溶液来制备SP196-FD-储备溶液。在r.t.下搅拌溶液，并在2h后观察到黄色悬浮液。在N2流下使溶剂部分地蒸发，对悬浮液进行声处理持续5min，并以过夜温度循环(在20℃下保持持续1h，在1h内加热至30℃，在30℃下保持持续1h，在1h内冷却至20℃，重复)使悬浮液平衡。通过过滤离心(0.45-μm PTFE膜)回收固体以产生形式FUM-P3(样品SP196-FUM-P3)。

[0832] 放大实验的产物SP196-FUM-P3的FT-拉曼光谱很合理地与盐筛选先导的光谱相应(SP196-FUM-P2-F1b，图41)。

[0833] SP196-FUM-P3的XRPD图(图40)证实了材料的结晶度。

[0834] SP196-FUM-P3的1H-NMR谱与游离药物和0.5当量的富马酸内容物的结构相符(图77)。样品还包含～0.8当量丙酮。

[0835] SP196-FUM-P3的TG-FTIR热分析图(图44)显示从50℃至200℃损失～8.9wt％丙酮，并且在温度T>200℃下分解。损失似乎发生于在两个步骤中，并相应于0.8当量的丙酮，1
表现为半富马酸盐(2:1比率的游离药物与盐形成物)与 H-NMR谱相符。由于在丙酮的沸点(沸点＝56℃)以上显著发生溶剂损失，所以溶剂最可能被束缚在结构内。

[0836] 元素组分分析符合1:0.5:0.5比率的游离药物与盐形成物与丙酮溶剂内容物(表74)。

[0837] 表74.SP196-FUM-P3的元素分析结果。

[0838]

[0839]

[0840] a超过±0.3％的测量误差的差异被示为有阴影。

[0841] 因此，形式FUM-P3可以是半富马酸盐(0.5当量盐形成物)的半丙酮溶剂化物(0.5当量丙酮)。

[0842] SP196-FUM-P3的DSC热分析图(图42)显示了起始于约114℃的数个吸热事件和放热事件，在这点上其难以解释和指定。游离富马酸盐形成物的熔点是约287℃。

[0843] 在DVS实验(图43)的开始，样品质量在50％r.h.下平衡2h后减少了1.2wt％。将相对湿度增加至95％r.h.后，样品质量进一步减少了2.9wt％(相对于起始重量总的质量损失为4.1wt％)。在95％r.h.下平衡5h后未达到平衡。将相对湿度从95％r.h.减少至0％r.h.后，该样品逐渐损失1.7wt％(相对于起始重量总的质量损失5.7wt％)。在0％r.h.下平衡5h后，质量保持稳定并达到平衡。增加相对湿度返回至50％，质量增加了0.8wt％。因此，最终质量保持比起始质量低4.9wt％。

[0844] 在DVS测量后材料的FT-拉曼光谱(图41)主要相应于游离药物起始材料(SP196-FD-P1＝PP445-P1，相应于水合物)的光谱，所述起始材料带有富马酸盐SP196-FUM-P3和游离富马酸盐形成物的另外的组分。

[0845] 因此，可想象在DVS循环期间大部分(或全部)的丙酮(0.5当量相应于5.7wt％)，并且可能还有一些富马酸盐形成物(0.5当量相应于11.5wt％)损失(在0％r.h.下总的质量损失为5.7wt％)，并用水部分地代替，以将盐部分地转化为游离药物水合物。

[0846] 实施例31.形式FUM-P4的制备和表征

[0847] 形式FUM-P4(诸如样品SP196-FUM-P4)通过在40℃(以防止形成游离药物的THF溶剂化物)下将化合物1(游离药物)加入至富马酸(盐形成物)在THF中的饱和溶液来制备。使所得的悬浮液在40℃下平衡持续两天。将固体材料回收、在真空下干燥并表征。在一组实验中，将100.6mg的富马酸在40℃下溶解在2.0mL的THF中以获得澄清的溶液。逐步地加入固体化合物1(样品SP196-FD-P1)直到形成浅黄色悬浮液。在40℃下平衡悬浮液，同时搅拌过夜。第二天观察到非常稀薄的悬浮液。添加一铲尖的固体SP196-FD-P1材料，继续在40℃下平衡，并在1d后通过过滤离心(0.2-μm PTFE膜)回收固体以产生形式FUM-P4(样品SP196-FUM-P4)。

[0848] 放大实验的SP196-FUM-P4的FT-拉曼光谱可与放大的样品SP196-FUM-P3的光谱对应，具有小的移位和差异。光谱还包含THF峰(图46)。

[0849] 放大实验SP196-FUM-P4的XRPD图显示出具有低分辨率的宽峰。该图可与放大的样品SP196-FUM-P3的图对应，具有一些小的移位和差异(图45)。

[0850] 放大的样品SP196-FUM-P4的1H-NMR谱与游离药物和1.0当量的富马酸盐形成物内容物的结构相符(图78)。样品还包含～0.8当量THF。

[0851] 放大的样品SP196-FUM-P4的TG-FTIR热分析图(图47)显示从50℃至200℃损失～11.3wt％THF，并且在温度T>200℃下分解。损失相应于0.8当量的富马酸盐(1:1比率的游离药物与盐形成物)，与1H-NMR谱相符。由于在THF的沸点(沸点＝66℃)以上显著地发生溶剂损失，所以溶剂最可能被束缚在结构内。

[0852] 因此，该材料可能相应于单富马酸盐的THF溶剂化物。由于该THF溶剂化物的FT-拉曼光谱和XRPD图与丙酮溶剂化物(SP196-FUM-P3)的光谱/图非常相似，所以这两种溶剂化物会是同晶/同型的。然而，令人感兴趣的是，丙酮溶剂化物(FUM-P3)似乎相应于半盐(带有0.5当量溶剂内容物)，而THF溶剂化物(FUM-P4)可能是单盐(带有～0.8至～1.0当量溶剂内容物)。

[0853] 实施例32.形式MLA-P3的制备和表征

[0854] 形式MLA-P3(例如，样品SP196-MLA-P3)通过使L-苹果酸(盐形成物)和化合物1(游离药物)的浓缩溶液在丙酮中化合来制备。在N2流下使溶剂部分地蒸发。结晶固体的自发沉淀后，使悬浮液在40℃和20℃之间过夜平衡。将固体物质回收、在真空下干燥并表征。在一组实验中，将32.1mg的L-苹果酸溶解在0.3mL的丙酮中以获得澄清的溶液。加入9.6mL的SP196-FD-储备溶液(1:1比率的FD与sf)以获得浅黄色溶液。在r.t.下搅拌溶液，并在2h后观察到黄色悬浮液。使溶剂在N2流下部分地蒸发，对悬浮液声处理持续5min，并以温度循环(在20℃下保持持续1h，在1h内加热至30℃，在30℃下保持持续1h，在1h内冷却至20℃，重复)使悬浮液过夜平衡。通过过滤离心(0.2-μm PTFE膜)回收固体以产生形式MLA-P3(样品SP196-MLA-P3)。

[0855] FT-拉曼光谱在图49中示出。

[0856] 盐放大的样品SP196-MLA-P3的XRPD图(图48)与样品SP196-SUC-P3的图非常相似，表明这两种形式是同晶/同型的。该图不与游离药物的任何已知图对应。

[0857] SP196-MLA-P3的1H-NMR谱(图79)与游离药物的结构相符。该样品包含～0.3当量L-苹果酸盐形成物和<0.01当量丙酮溶剂残留物。

[0858] DSC热分析图(图50)显示出在Tmax＝212.3℃处具有峰的强烈的吸热事件(ΔH＝94.4J/g)，其可能相应于熔化，并且直至230℃无另外的事件。必须注意该最大峰与样品SP196-SUC-P3的DSC热分析图(峰在Tmax＝219.1℃处)比较移位了～7℃。

[0859] SP196-MLA-P3和SP196-SUC-P3样品的相似XRPD图表明两者不相应于盐，而相应于游离药物的同一个形式。然而，DSC热分析图中最大峰的差异表明这两种样品确实相应于两种不同的盐(其具有几乎相同的晶格结构，即，是同晶的)。L-苹果酸和琥珀酸盐形成物的相似结构可能能提供对于XRPD图相似的解释。

[0860] 实施例33.形式MLA-P4的制备和表征

[0861] 形式MLA-P4(例如，样品SP196-MLA-P4)通过将固体化合物1(游离药物)加入至L-苹果酸(盐形成物)在MeCN中的饱和溶液来制备。所得的悬浮液在温度循环(20℃-30℃)下平衡持续两天。将固体物质回收、在真空下干燥并表征。在一组实验中，将47.2mg的L-苹果酸盐形成物溶解在1.0mL的丙酮中以获得澄清的溶液。逐步地加入数铲尖的固体SP196-FD-P1直到形成浅色悬浮液，对悬浮液声处理持续1min，并获得较浓的悬浮液。以温度循环(在20℃下保持持续1h，在1h内加热至30℃，在30℃下保持持续1h，在1h内冷却至20℃，重复)使悬浮液平衡持续2d。通过过滤离心(0.2-μm PTFE膜)回收固体以产生形式MLA-P4(样品SP196-MLA-P4)。

[0862] 放大的样品SP196-MLA-P4的FT-拉曼光谱在图52中示出。

[0863] XRPD图(图51)证实了材料的结晶度。该图不与游离药物的任何已知图对应。

[0864] 1H-NMR谱(图80)与游离药物、～1.0-1.2当量的L-苹果酸盐形成物内容物的结构相符，且无溶剂贡献。

[0865] 元素组分分析符合1:2比率的游离药物与带有～0.6wt％H2O(～0.2当量)的盐形成物，与TG-FTIR和NMR结果相符。

[0866] TG-FTIR热分析图(图55)显示从50℃至140℃损失～0.6wt％H2O，并且在温度T>140℃下分解。由于少量的水可能未被束缚，该样品可能相应于无水形式，而不是水合物。

[0867] DSC热分析图(图53)显示了起始于约92℃的数个吸热事件和放热事件。

[0868] DVS等温线(图54)显示了在将相对湿度从50％r.h.减少至0％之后～2.5wt％的可逆质量损失。在0％r.h.下达到平衡。将相对湿度从50％r.h.增加至95％r.h.时，在～52％和62％r.h.之间观察到～6.4wt％的突然质量增加，随后是仅在62％r.h.以上较平缓的质量增加，并且然后再一次以比率增加直至95％r.t.(从50％r.h.至95％r.h.总的质量增加为～46.6wt％)。在95％r.h.下未达到平衡。在将相对湿度从95％r.h.减少至50％r.h.后，出现平缓的质量损失并且最终质量保持比起始质量高～4.2wt％。

[0869] 从50％至85％r.h.～17.6wt％的质量增加表明形式MLA-P4是非常吸湿的。

[0870] 材料在DVS测量后的FT-拉曼光谱与材料在DVS测量之前的光谱对应。

[0871] 实施例34.形式SUC-P3的制备和表征

[0872] 形式SUC-P3(例如，样品SP196-SUC-P3)通过使琥珀酸(盐形成物)和化合物1(游离药物)的浓缩溶液在丙酮中化合来制备。在N2流下使溶剂部分地蒸发。结晶固体自发沉淀之后，使悬浮液在40℃和20℃之间过夜平衡。将固体物质回收、在真空下干燥并表征。在一组实验中，将28.2mg的琥珀酸溶解在1.2mL的丙酮中以获得澄清的溶液。加入9.6mL的SP196-FD-储备溶液(1:1比率的FD与sf)以获得浅黄色溶液。在r.t.下搅拌溶液，并在2h后观察到黄色悬浮液。在N2流下使溶剂部分地蒸发，对悬浮液声处理持续5min，并加入0.5mL丙酮。以温度循环(在20℃下保持持续1h，在1h内加热至30℃，在30℃下保持持续1h，在1h内冷却至20℃，重复)使悬浮液过夜平衡。通过过滤离心(0.2-μm PTFE膜)回收固体以产生形式SUC-P3(样品SP196-SUC-P3)。

[0873] FT-拉曼光谱在图57中示出。

[0874] XRPD图(图56)与样品SP196-MLA-P3的图非常相似。该图不与游离药物的任何已知图对应。

[0875] 1H-NMR谱(图81)与化合物1的琥珀酸盐的结构相符。样品包含～0.3当量琥珀酸盐形成物和<0.01当量的丙酮溶剂残留物。

[0876] TG-FTIR热分析图(图59)显示从50℃至180℃无质量损失，并且在温度T>180℃下分解。

[0877] DSC热分析图(图58)显示了在Tmax＝219.2℃处具有峰的强烈的吸热事件(ΔH＝102.7J/g)，其可能相应于熔化，并且直至250℃无另外的事件。该最大峰与样品SP196-MLA-P3的DSC热分析图(在Tmax＝212.3℃下的峰值)比较移位了～7℃。

[0878] SP196-MLA-P3和SP196-SUC-P3样品的相似的XRPD图首先表明两者不相应于盐，而相应于游离药物的同一个形式。然而，在DSC热分析图中最大峰之间的差异表明这两种样品确实相应于具有几乎相同的晶格结构的两种不同的盐形式。L-苹果酸和琥珀酸盐形成物的相似结构可能能提供对于XRPD图相似的解释。

[0879] 实施例35.形式SUC-P4的制备和表征

[0880] 形式SUC-P4(例如，样品SP196-SUC-P4)通过使琥珀酸(盐形成物)和化合物1(游离药物)的浓缩溶液在MeCN中化合来制备。发生结晶固体的自发沉淀。使悬浮液平衡持续2h。将固体物质回收、在真空下干燥并表征。在一组实验中，将102.1mg的化合物1(样品SP196-FD-P1)溶解在13.0mL的MeCN中，并且使溶液通过0.2-μm PTFE膜过滤以获得澄清溶液。将
28.0mg琥珀酸盐形成物溶解在4.6mL的MeCN中，并通过0.2-μm PTFE膜过滤溶液。使两种溶液化合，并对溶液声处理持续1h。溶液保持澄清。在r.t.下搅拌溶液，并在1h后观察到浅黄色悬浮液。使溶液平衡持续2h；通过真空过滤(P4孔径)回收固体以产生形式SUC-P4(样品SP196-SUC-P4)。

[0881] 放大的样品SP196-SUC-P4的FT-拉曼光谱在图61中示出。

[0882] SP196-SUC-P4的XRPD图(图60)证实了材料的结晶度。该图不与游离药物的任何已知图对应。

[0883] SP196-SUC-P4的1H-NMR谱(图82)与化合物1的琥珀酸盐的结构相符。该样品包含～0.45当量琥珀酸盐形成物和～0.24当量MeCN溶剂残留物。

[0884] SP196-SUC-P4的TG-FTIR热分析图(数据未示出)显示从25℃至150℃平缓损失～2.1wt％的H2O和MeCN。但是，这种损失的大部分发生在溶剂的沸点之前或溶剂的沸点处。因此，溶剂内容物可能归因于未被束缚的表面水/溶剂。为证实这种假设，将样品在r.t.、真空下干燥并通过XRPD和TG-FTIR重新分析(作为样品SUC-P4a)。XRPD图(数据未示出)无变化。

[0885] 这种干燥的样品SP196-SUC-P4a的TG-FTIR热分析图(图64)显示从25℃至170℃无显著的质量损失，并且在温度T>170℃下分解。因此，该样品可能相应于无水形式。

[0886] 元素组分分析(样品SP196-SUC-P4a)符合1:0.5比率的游离药物与盐形成物(表75)。

[0887] 表75.SP196-SUC-P4a的元素分析结果。

[0888]

[0889] a超过±0.3％的测量误差的差异被示为有阴影。

[0890] 因此，SUC-P4/P4a的物质可能相应于化合物1的无水半琥珀酸盐(1:0.5比率的游离药物与盐形成物)。

[0891] DSC热分析图(图62)显示了在Tmax＝169.1℃处具有峰的小的吸热事件(ΔH＝6.7J/g)，和在Tmax＝212.2℃和Tmax＝215.4℃处具有两个峰的较大的吸热事件(总计ΔH＝
92.6J/g)，并且直至250℃无另外的事件。游离琥珀酸盐形成物的熔点是约184℃。

[0892] DVS等温线(图63)显示了在相对湿度从50％r.h.减少至0％之后～0.6wt％的可逆质量损失。在0％r.h.下达到平衡。将相对湿度从50％r.h.增加至95％r.h.时，在～50％和60％r.h.之间观察到～1.6wt％的突然质量增加，然后在60％和95％r.h.之间～2.6wt％的较平缓的质量增加(从50％r.h.至95％r.h.总的质量增加为～4.2wt％)。在95％r.h.下未达到平衡。将相对湿度从95％r.h.减少至50％r.h.时，在95％r.h.和60％r.h.之间发生～
2.1wt％的平缓的质量损失，且在60％和50％r.h.之间发生～2.0wt％的更突然的质量损失。最终质量保持比起始质量高～0.1wt％。

[0893] 从50％至85％r.h.质量增加～2.5wt％表明形式SUC-P4是吸湿的。

[0894] 材料在DVS测量后的FT-拉曼光谱与材料在DVS测量之前的光谱对应。

[0895] 实施例36.形式SUC-P5的制备和表征

[0896] 形式SUC-P5(例如，SUC-P5样品1)通过使琥珀酸(盐形成物)和化合物1(游离药物)在EtOAc中的热溶液化合，随后缓慢冷却至室温来制备。结晶固体的自发沉淀在50℃下发生。使悬浮液平衡持续1h。将固体材料回收、在真空下干燥并表征。在放大实验中，形式SUC-P5(例如，SUC-P5样品1)通过使琥珀酸(盐形成物)和化合物1(游离药物)在EtOAc中的溶液在约70℃下混合，随后冷却至65℃并在EtOAc中加入种子(SUC-P5样品1)的浆体来制备。然后将混合物在55℃-65℃下搅拌持续1小时，并然后缓慢冷却至室温，并使悬浮液平衡持续16h。将固体材料回收、在真空下干燥并表征。

[0897] SUC-P5的XRPD图(三个不同批次SUC-P5样品1、SUC-P5样品2、SUC-P5样品3)(图87)证实了该材料的结晶度。该图不与游离药物的任何已知图对应。

[0898] SUC-P5样品1的1H-NMR谱(图89)与化合物1的琥珀酸盐的结构相符。样品包含～0.5当量琥珀酸盐形成物和～0.1当量EtOAc溶剂残留物物。干燥的样品SUC-P5样品1的1H-NMR谱显示出EtOAc的显著量的损失。

[0899] DSC热分析图(图88)显示了在207℃-208℃处具有峰的吸热事件，与直至该点约7％-8％的重量损失。至300℃无另外的事件。游离琥珀酸盐形成物的熔点是约184℃。

[0900] 实施例37.形式MLE-P4的制备和表征

[0901] 盐放大样品SP196-MLE-P4的FT-拉曼光谱在图66中示出。该样品可包含少量的游离马来酸盐形成物。在一组实验中，将106.2mg的马来酸盐形成物溶解在1.0mL的MeCN中以获得澄清的溶液。逐步地加入数铲尖的固体化合物1(样品SP196-FD-P1)直到形成浅黄色悬浮液。对悬浮液声处理持续1min以获得较浓的悬浮液。以温度循环(在20℃下保持持续1h，在1h内加热至30℃，在30℃下保持持续1h，在1h内冷却至20℃，重复)平衡悬浮液持续2d。通过过滤离心(0.2-μm PTFE膜)回收固体以产生形式MLE-P4(样品SP196-MLE-P4)。

[0902] XRPD图(图65)证实了材料的结晶度。该图不与化合物1游离药物的任何已知图相应。该样品可包含少量的游离马来酸盐形成物。

[0903] 1H-NMR谱(图83)与化合物1的马来酸盐(马来酸盐形成物内容物：～1.7当量；无溶剂内容物)的结构相符。

[0904] TG-FTIR热分析图(图68)显示从25℃至120℃无质量损失，从120℃至250℃损失～16.3wt％(～0.7当量)马来酸(带有一些水)，并在温度T>250℃下分解。因此，样品可能相应于具有低的热稳定性的无水形式。

[0905] DSC热分析图(图67)显示了在Tmax＝112.8℃处具有峰的强烈吸热(ΔH≈55.5J/g)，随后是在Tmax＝139.9℃处具有第二显著峰的另外的吸热事件(总计ΔH≈51.3J/g)。分解可能起始于T>145℃。游离马来酸盐形成物在融化前在约135℃分解。

[0906] 实施例38.形式MLE-P6的制备和表征

[0907] 形式MLE-P6根据以下方法来制备。在25ml锥形烧瓶中，将化合物1(100mg)在50℃-55℃下溶解在丙酮中，并将马来酸(30mg)加入至该溶液。通过在50℃-55℃下摇动持续5min使溶液变得澄清。使溶液通过滤纸快速过滤(例如，在一秒内)至干净的25ml锥形烧瓶中，并在环境温度下静置，伴随非常轻微的蒸发。将分离的尖的针状物过滤，并通过经过空气以及然后在高真空下持续1小时来干燥。

[0908] 形式MLE-P6的熔点是约140℃-150℃。

[0909] 1HNMR(CDCl3)：δ8.37(d,1H,J＝3.0Hz)、8.28(s,1H)、7.55(d,1H,J＝3.0Hz)、7.28-7.15(m,4H)、6.29(bs,1H)、6.26(s,1H)、4.44-4.31(m,3H)、3.40-3.28(m,9H)、2.88-
2.81(m,2H)、2.08(s,1.5H),1.34(t,3H,J＝6.9Hz)ppm。

[0910] 实施例39.酒石酸盐的制备和表征

[0911] 化合物1的酒石酸盐根据以下方法来制备。在25ml锥形烧瓶中，将化合物1(418mg)在约50℃-55℃下溶解在丙酮(15ml)中，并将酒石酸(150mg，1.0当量)加入至溶液。加热溶液，伴随在约50℃-55℃下摇动持续10min以溶解所有固体。将热的溶液通过滤纸快速过滤到干净的25ml锥形烧瓶中，并在环境温度下静置，伴随非常轻微的蒸发。将所得的棒状晶体过滤，并通过经过空气和然后经受高真空持续1小时来干燥。

[0912] 酒石酸盐的熔点是约140℃-200℃(分解)。

[0913] 1HNMR(DMSO-d6):δ8.41(d,1H,J＝3.3Hz)、8.32(s,1H)、7.59(d,1H,J＝3.0Hz)、7.32-7.18(m,4H)、6.29(bd,1H,J＝6.6Hz)、5.14(bs,1H)、4.83-4.41(m,5H)、3.44-3.30(m,
9H)、2.92-2.85(m,2H)、2.12(s,2H)、1.38(t,3H,J＝6.9Hz)ppm。

[0914] 等同物和范围

[0915] 除非有相反指明，或否则从上下文明显，在权利要求中，冠词诸如“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”可意指一个或多于一个。除非有相反指明，或否则从上下文明显，如果组成员中的一个、多于一个、或全部存在于、被采用于给定的产物或方法中或否则与给定产物或方法相关，则在组的一个或更多个成员之间包括“或”的权利要求书或说明书被认为是符合要求的。本发明包括其中该组的精确地一个成员存在于、被采用于给定产物或方法中或否则与给定产物或方法相关的实施方案。本发明包括其中该组成员中的多于一个、或全部存在于、被采用于给定产物或方法中或否则与给定产物或方法相关的实施方案。

[0916] 另外，本发明包括所有变化、组合和排列，其中来自一个或更多个所列权利要求的一个或更多个限制因素、要素、条款和描述性术语被引入至另一项权利要求中。例如，从属于另一项权利要求的任何权利要求可被修改以包括在从属于相同的基础权利要求的任何其他权利要求中发现的一个或更多个限制因素。当元素作为列表，例如，以马库什组(Markush group)格式存在时，该元素的每个亚组也被公开，并且任何元素可从该组中去除。应理解通常当本发明或本发明的方面被指作包含特定元素和/或特征时，本发明的某些实施方案或本发明的方面由此类元素和/或特征组成、或基本上由此类元素和/或特征组成。为了简单起见，在本文中那些实施方案还未以这些词(haec verba)特别地阐明。还应注意，术语“包含(comprising)”和“包含(containing)”企图是开放性的并允许包含另外的要素或步骤。当给定范围时，包括端点。另外，除非另有指明或否则从上下文或本领域普通技术人员的理解是明显的，被表示为范围的值可假定在本发明的不同实施方案中声明的范围内的任何特定值或子范围，至该范围的下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确指明。

[0917] 本申请引用多种授权专利、公布的专利申请、期刊文章和其他出版物，其的全部通过引用并入本文。如果在任何并入的参考文献和本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，落在现有技术内的本发明的任何具体实施方案可被明确地排除在本权利要求的任何一项或更多项之外。因为此类实施方案被视为是本领域普通技术人员已知的，所以即使本文未明确列出排除，它们可被排除。不管与现有技术的存在是否相关，本发明的任何具体实施方案可以以任何理由排除在任一项权利之外。

[0918] 本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验确定本文描述的特定实施方案的许多等同物。本文描述的本发明实施方案的范围并非意图被限定于以上说明，而是如在所附的权利要求书中被阐明的。本领域普通技术人员将领会可对本说明书做出各种变化和修改而不偏离如在以下权利要求书中限定的本发明的精神或范围。

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