用于治疗朊病毒病的1-(2-氟联苯-4-基)-环丙烷羧酸衍生物
阅读：553发布：2020-05-17
专利汇可以提供用于治疗朊病毒病的1-(2-氟联苯-4-基)-环丙烷羧酸衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及1-(2-氟联苯-4-基)-环丙烷 羧酸 的衍 生物 用于 预防 和/或 治疗 动物和人类的 朊病毒 病的 治疗用途 。，下面是用于治疗朊病毒病的1-(2-氟联苯-4-基)-环丙烷羧酸衍生物专利的具体信息内容。
1.用于预防和/或治疗朊病毒病的通式(I)的化合物或其多晶型物、药学上可接受的盐或前药，
其中
R表示1个或多个卤素原子，所述卤素原子可以彼此相同或不同，优选为氯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述卤素原子是氯。
3.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物是1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸(CHF 5074)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物用于预防和/或治疗人朊病毒病。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述疾病选自：克雅病(CJD)、格-施-沙(GSS)综合征、家族致命性失眠症(FFI)以及库鲁和阿尔佩斯综合征。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物用于预防和/或治疗动物朊病毒病。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述疾病选自：羊瘙痒病、传染性水貂脑病(TME)、慢性消耗性疾病(CWD)和牛海绵状脑病(BSE)。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物,其中，所述朊病毒病由感染造成。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物,其中，所述朊病毒病是散发形式。
用于治疗朊病毒病的1-(2-氟联苯-4-基)-环丙烷羧酸衍
技术领域
背景技术
[0002] 传播性海绵状脑病(TSE)是人类和动物的一组罕见的、致命的神经变性疾病，其特征在于，在中枢神经系统(CNS)中存在淀粉样蛋白斑块、神经胶质增生、空泡形成和由细胞凋亡引起的神经元死亡。目前，认为朊病毒是这些疾病的致病因子；它是一种由通常存在c sc于脑细胞中的蛋白(PrP)的非常规异常同种型(PrP )组成的传染性病原体，因为它对内源蛋白酶具有抗性，它会积累在CNS中。
[0003] 因为该原因，TSE也称作朊病毒病。
[0004] 朊病毒病可能以下述形式发生：散发形式（sporadic form），遗传形式（与朊病毒蛋白基因(PRNP)内的突变有关），和获得形式（通过朊病毒的经口或医源性传播）。
[0005] 最常见的人朊病毒病是克雅病(CJD)。
[0006] 散发形式通常发生在70岁或以后，且具有通常较短的病程(平均4-6个月)，而继承(遗传)形式通常在更年轻的年龄开始，且具有更延长的病程。
[0007] 在人类中，朊病毒病发生在全世界，散发性疾病每年的发病率为大约1/106人口，7-8
而遗传性疾病每年的发病率为1/10 。
而遗传性疾病每年的发病率为1/10 。
[0009] 所有朊病毒病都是致命的，且仍不存在已经批准的能够预防或逆转所述疾病的药物。
[0010] 以前的研发工作的一个具体焦点是，预防突触毒性的β-淀粉样蛋白(Aβ)肽在脑中的形成和它聚集成斑块。
[0011] 由于蛋白错误折叠和淀粉样蛋白在CNS中的沉积是朊病毒病和阿尔茨海默氏病共有的发病机制特征，提议用于治疗后一种病的药物（诸如γ-分泌酶抑制剂）也已经被提议用于治疗朊病毒病。
[0012] 但是，由于它们对Notch-1蛋白的裂解的抑制活性，已经产生了对这类化合物的治疗用途的安全性忧虑。
[0013] 在专利申请WO 2004/074232中，首次将用于治疗阿尔茨海默氏病的1-(2-氟联苯-4-基)-环丙烷羧酸的衍生物描述为诸如阿尔茨海默氏病等神经变性疾病的不同类别候选治疗剂之一。具体地，已经发现化合物1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸会起γ分泌酶调节剂的作用。还已经用实验代码CHF 5074来表示它。
[0014] 在WO2008/36733中，所述化合物被归类在用于治疗囊泡运输障碍的众多潜在治疗剂中。
[0015] 现在已经发现，在用朊病毒病的致病因子实验性地感染的小鼠的动物模型中，1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸(CHF 5074)会显著地增加存活。
[0016] 因此，CHF 5074和密切相关的化合物可以有利地用于预防和/或治疗朊病毒病，尤其是用于延迟散发的和/或获得性的(饮食的和医源性的)形式的朊病毒病的发作和/或减慢其进展。
发明内容
[0017] 根据上述方面，本发明涉及用于预防和/或治疗朊病毒病的通式(I)的化合物[0018]
[0019] 其中
[0020] R表示1个或多个卤素原子，所述卤素原子可以彼此相同或不同，优选为氯。
[0021] 优选地，式(I)化合物是1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸，也以代码CHF 5074为人所知。
[0022] 本发明也涉及通式(I)的化合物在生产药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗朊病毒病。
[0023] 在另一个方面，本发明也涉及多晶型物、其药学上可接受的盐和前药的用途。
[0025] 图1显示了腹膜内感染的且CHF 5074治疗的动物相对于腹膜内感染的但是未治疗的动物的存活概率。
[0026] 图2显示了通过腹膜内途径(ip)治疗的和未治疗的受感染动物相对于对照动物的平均损害分布。
[0027] 图3显示了在用媒介物或CHF5074治疗的、腹膜内感染的小鼠的小脑、海马和顶叶sc sc皮层中的PrP 沉积的平均定量评分。柱指示通过免疫组织化学对PrP 染色的平均严重性评分。误差棒表示平均值标准误差。
[0028] 定义
[0029] 术语“朊病毒”表示一种小的蛋白性传染性颗粒，它对调节核酸的处理灭活具有抗性。
[0031] 表述“由遗传原因造成的朊病毒病”是指，明显的遗传性孟德尔法则（hereditary mendelian transmission）传递的疾病。在朊病毒病是遗传形式的情况下，它看起来并不符合传染性病原体。
[0032] 术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。
[0034] 表述“基本上纯的多晶型物”表示这样的样品：其中存在的一种多晶型物远远超过相同化合物的其它多晶型物，即相对于样品中的化合物的总重量，其量超过75%、更优选地超过90%、甚至更优选地超过95%和最优选地超过99重量%。
[0035] 术语“前药”表示这样的物质：其以无活性形式施用，然后在体内代谢成活性化合物，以便优化吸收、分布、代谢和排泄。具体地，在本申请的上下文中，前药用于提高CNS药物水平，对通常作为限制因素的血脑屏障的穿透性较差。
[0036] 术语“预防”表示用于减少疾病的发生的用途。
具体实施方式
[0038] 本发明涉及用于预防和/或治疗朊病毒病的通式(I)的化合物
[0039]
[0040] 其中
[0041] R具有上述的含义；
[0042] 及其多晶型物、药学上可接受的盐和前药。
[0043] 有利地，R表示氯原子，且优选地式(I)化合物是1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸，在下文中用代码CHF 5074表示。
[0044] 根据在共同未决的申请WO 2009/149797中描述的规程，可以制备通式(I)的化合物。
[0045] 所述化合物可以有利地以任意形式（无定形形式或结晶形式和其溶剂化物或水合物）使用。优选地，它们以晶体形式使用。
[0046] 如在共同未决的申请EP 10158954.7（其整个内容通过引用并入本文）中公开的，CHF 5074可以以3种稳定的结晶性多晶型形式存在。因此，本发明包括所述多晶型物中的任一种的用途，无论是基本上纯的形式，还是任意比例相混合。
[0047] 考虑到游离酸形式的通式(I)化合物和盐形式的那些之间的密切关系，本发明也涉及它们的药学上可接受的盐的用途。
[0048] 根据本发明的药学上可接受的盐包括用常见的有机碱和无机碱形成的那些盐。
[0049] 具体地，当使用根据本发明的优选化合物时，可以有利地使用在共同未决的专利申请EP 10158954.7（通过引用并入本文）中公开的盐。
[0050] 通式(I)化合物也可以以前药的形式施用。
[0052] 具体地，因为在朊病毒病中，CNS是最严重的受累组织，可以有利地使用能够穿过血脑屏障的前药，诸如在WO 2006/016219中公开的那些。
[0053] 通式(I)化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂相组合，以提供合适的药物组合物。
[0054] 所述药学上可接受的载体或赋形剂可以有利地选自：稀释剂、润湿剂、乳化剂、粘合剂、包衣剂、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、pH缓冲剂、矫味剂等等。关于药用赋形剂的综合指南，参见：Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,第XVII版.Mack Pub.,N.Y.,U.S.A。
[0055] 本发明的药物组合物可以配制成通过任意方便的途径来给药，例如通过口服的、肠胃外的、局部的、吸入、经颊的、鼻的、直肠的、阴道的、透皮的给药。合适的剂型可以包括：片剂、胶囊剂、囊片（caplet）、锭剂、栓剂、溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂、软膏剂、乳膏剂、油和散剂。优选地，使用适当的剂型，诸如胶囊剂、片剂、囊片等。
[0056] 通式(I)化合物和它们的盐和前药的剂量可以根据要治疗的疾病的性质、患者的类型和给药模式而在宽限度内变化。本领域技术人员可以确定每位患者的治疗有效量，并由此确定适当的剂量。当通过口服途径给人类施用本发明的优选化合物时，典型的每日剂量可能是在10mg至2000mg、优选地100-1000mg范围内，以单个或多个每日剂量单位施用。因而，本发明的药物制剂的单次剂量方便地包含约100-1000mg CHF5074或其盐或前药。
[0057] 本发明的化合物可以用于预防和/或治疗任何朊病毒病。它们也可以用于延迟所述疾病的发作或减慢所述疾病的进展。
[0059] 人 类 疾 病 包 括：CJD(克 雅 病)；vCJD(变 体 克 雅 病 )；GSS 格-施- 沙(Gerstmann-Straussler-Scheinker)综合征；FFI(家族致命性失眠症)；库鲁和阿尔佩斯综合征（Kuru and Alpers Syndrome）。
[0061] 优选地，本发明的化合物和具体地CHF 5074被用于预防由感染和/或散发形式造成的朊病毒病，或用于延迟所述朊病毒病的发作，或用于减慢所述朊病毒病的进展，或用于治疗所述朊病毒病。
[0062] 下述实施例详细例证了本发明。
[0063] 实施例
[0064] 本实施例的目的是，评估1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸(CHF5074)对用朊病毒病的致病因子实验性地感染的鼠类模型的治疗和/或预防活性。
[0065] 动物和组织收集
[0066] 使用91只3-4周龄、体重10-12g的CD1雌性小鼠，将它们圈养在限制环境(22±1℃、55±5%相对湿度、12h光照/黑暗周期)中，并随意进食。根据小鼠羊瘙痒病致病因子的RML(Rocky Mountains Laboratories)株的感染途径(大脑内地，ic；或腹膜内地，ip)，将所述动物随机地分组。将RML-感染的CD1脑在无菌盐水中的10%(重量/体积)匀浆物，在无菌盐水中稀释至1%的终浓度，并如Spilman等人,2008,PNAS,2008;29(105):105
95-10600所报道的，分别大脑内地(ic)和腹膜内地(ip)注射50μl或25μl悬浮液。
95-10600所报道的，分别大脑内地(ic)和腹膜内地(ip)注射50μl或25μl悬浮液。
[0067] 在每个感染组(ic或ip)的动物中，建立2个各15只动物的亚组，一个亚组用CHF5074口服治疗，另一个亚组是未治疗的小鼠(ic感染-治疗，ic感染-未治疗，ip感染-治疗，和ip感染-未治疗)。类似地，将未感染的动物分成2个各8只动物的亚组，治疗它们，并分别ic或ip接种相同体积的来自未感染的CD1小鼠的1%脑匀浆物(ic未感染-治疗，和ip未感染-治疗)。此外，建立阴性对照组。
[0068] 采用的实验设计报告在下表中。
[0069] 表：实验设计：动物组
[0070]动物的数目 感染途径 CHF5074治疗 名称
15 / 无 阴性对照
15 Ic 无 ic感染-未治疗
15 Ip 无 ip感染-未治疗
15 Ic 有 ic感染-治疗
15 Ip 有 ip感染-治疗
8 / 有 ic未感染-治疗
8 / 有 ip未感染-治疗
15 / 无 阴性对照
15 Ic 无 ic感染-未治疗
15 Ip 无 ip感染-未治疗
15 Ic 有 ic感染-治疗
15 Ip 有 ip感染-治疗
8 / 有 ic未感染-治疗
8 / 有 ip未感染-治疗
[0071] 在羊瘙痒病感染以前13天，开始治疗，所述治疗是含药饲料中经口施用CHF5074(375ppm/天)。给未治疗的动物饲喂标准实验室饲料。为了监测神经学征象的外观和发育，每天观察小鼠。在标准的临床终点处死所有小鼠，所述临床终点基于Thackry等 人 (Journal of Virology,2002;76(5):-2517) 和Meeker 等 人 (The mouse model for scrapie.Inoculation,clinical scoring and histopathological techniques.Methods inMolecular Biology,第299卷:Amyloid proteins:methods andprotocols.E.M.Sigurdsson编,Humana Press Inc,Totowa,NJ,2005；第309-323页)建立的晚期羊瘙痒病症状。
[0072] 在尸检时，取出大脑两半球、脑干和小脑，然后将每个脑纵向切开，一半在10%福尔马林中固定用于组织病理学和免疫组织化学分析，另一半在-20℃保藏用于蛋白印迹。
[0073] 蛋白印迹分析
[0074] 在裂解缓冲液(在Tris缓冲盐水pH 7.4中稀释的10%N-月桂酰基肌氨酸)中制备每个冷冻脑的10%(w/v)匀浆物。在温育20-30分钟以后，通过在10℃在22000×g离心20分钟(Optima TL-CE,Beckman Coulter)，使它们澄清。从每份上清液取出1ml的量，并用蛋白水解酶K(pK,40μg/mol)在37℃消化1小时。消化以后，加入10μl pK抑制剂苯基甲磺酰氟(PMSF，100mM)。然后将样品在10℃在215000×g离心1小时。将得到的沉淀物溶解于50μl Laemmli缓冲液中。在99℃煮沸5-10分钟以后，通过十二烷基-硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳在12%微型凝胶（minigel）上分离10μl每种提取物(10mg组织)，然后转移至聚偏氟乙烯(PVDF)膜(Immobilion P;Millipore,Billerica,MA)上。用TBS-BSA 5%封闭印迹，并与1:1000稀释的小鼠单克隆抗体SAF 70一起在4℃温育过夜，所述单克隆抗体SAF
70识别在氨基酸142-160(人编号)内的序列(Spi Bio,Cayman Chemical,Ann Arbor，MI)。
用碱性磷酸酶-缀合的山羊抗-小鼠IgG进行免疫检测，用化学发光底物(Immunostar，Bio-Rad)显影。将得到的胶片进行密度计分析。
70识别在氨基酸142-160(人编号)内的序列(Spi Bio,Cayman Chemical,Ann Arbor，MI)。
用碱性磷酸酶-缀合的山羊抗-小鼠IgG进行免疫检测，用化学发光底物(Immunostar，Bio-Rad)显影。将得到的胶片进行密度计分析。
[0075] 组织病理学和免疫组织化学分析
[0076] 根据Fraser等人,J Comp Path,1968;78(3):301-311，在固定以后，将脑冠向地切割成5份(髓质、脑桥和小脑、中脑、间脑、端脑)。根据标准的组织病理学操作，处理这些样品，并埋入石蜡中。将从每个半球得到的3μm厚切片置于具有正静电荷的载玻片上，并在37℃放置24小时。对每个脑切片进行苏木精-曙红染色。
[0077] 通过光学显微术，评价不同脑区域(髓质、小脑、中脑、下丘脑、丘脑、海马、旁终板体（para terminal body）、额皮质和顶叶皮层)中的棘细胞层水肿，并给检测到的不同模式分配强度等级：缺乏(0)，轻微(1)，中等(2)，显著(3)，非常显著(4)。
[0078] 通过常规方法，将用于免疫组织化学分析的载玻片脱蜡和再水合，然后浸入98%甲酸中15分钟。在水中洗涤以后，将切片在柠檬酸盐缓冲液(pH 6.1)中在121℃高压灭菌30分钟，以暴露抗原部位。在室温，在3%过氧化氢（在甲醇中稀释）中封闭内源过氧化物酶活性20分钟，并将样品在2-8℃在蒸馏水中放置过夜。为了封闭非特异性的组织抗原，用2%马封闭血清(pH 7.4)在室温温育切片20分钟，然后用1:1000稀释的小鼠单克隆抗体ICSM35在室温温育1小时，所述单克隆抗体ICSM35识别人PrP(D-Gen,London,UK)的序列93-102。在TBST中漂洗以后，将生物素化的山羊抗-小鼠第二抗体(1:200稀释度,Vector Laboratories,Burlingame,CA)应用于组织切片上在室温保持30分钟，随后根据生产商的方案应用抗生物素蛋白-生物素-过氧化物酶复合物(Vectastain ABCkit;Vector Laboratories,Burlingame,CA)。在TBST中漂洗以后，使用3,3’-二氨基sc联苯胺(Dakocytomation,Carpinteria,CA)作为色原体，使PrP 免疫反应性显影，用蒸馏水封闭。然后用Meyer的苏木素将切片复染色。
[0079] 通过光学显微术，评价PrPsc沉积。
[0080] 统计分析
[0081] 使用时序检验（log-rank test），进行存活分析。为了评价各组之间的PrPsc的差异，在检查方差的正态性（normality）和同质性的假设以后，通过ANOVA，对蛋白印迹分析所得到的定量结果进行分析。
[0082] 结果和讨论
[0083] 所有未感染的未治疗的或治疗的动物没有表现出疾病的任何临床征象。
[0084] 由羊瘙痒病的RML株诱导的朊病毒病的早期临床征象，在未治疗的小鼠中在分别ic或ip接种后约130天和约180天时开始。
[0085] 小鼠最初表现出绉褶的毛、假装的驼背姿势和表现出直立尾的倾向。这些朊病毒病的早期征象之后是不整齐的或摇摆的步态、共济失调和本体感受缺陷，正如提起尾巴时扣紧的脚所证实的。然后，它们变得极端倦怠、迟钝和虚弱，它们显得采取冻僵的姿势。
[0086] 在每个感染组中的所有小鼠（除了在ip感染并治疗的组中的2只动物以外）在非常类似的时间时达到晚期疾病。在接种后第145天时，我们开始处死在ic感染并治疗或未治疗的组中到达标准临床终点的小鼠，我们继续在未治疗的或治疗的组中在接种后第179或180天之前处死它们。在接种后第193和222天之间处死ip感染且未治疗的小鼠，而在接种后第208和250天之间安乐死ip感染且治疗的小鼠。没有生病的2只小鼠继续吃含药饲料，直到试验的第317天，此时停止治疗，并在44天后处死它们，仍然没有疾病的临床征象。
[0087] 存活统计分析表明，在通过大脑内途径(ic)感染的治疗的或未治疗的小鼠的存活时间之间没有差异。相反(参见图1)，在ip感染的未治疗的动物和ip感染的治疗的动物的存活时间之间存在显著差异(时序检验:P值=0.000)。
[0088] 对处死的没有疾病临床征象的小鼠的脑进行的组织学、免疫组织化学和蛋白印迹sc分析揭示，既不存在PrP ，也不存在与朊病毒病有关的神经学损害。
[0089] 在疾病临床晚期处死的所有小鼠都产生蛋白印迹分析阳性结果，具有与二糖基化、单糖基化和去糖基化形式的PrP(分子量在30-20kDa之间)相对应的3个pK-抗性的sc sc scPrP 带，在不同组之间的PrP 含量没有显著差异。免疫组织化学分析证实了PrP 在所有样品中的存在。苏木精-曙红染料允许检测神经组织中的棘细胞层水肿，并建立不同脑区域的损害分布，所述损害分布在所有感染组中表现得类似，特别是在通过腹膜内途径感染的动物中(参见图2)。
[0090] CHF 5074在CD1小鼠中的长期施用似乎是安全的，且被良好耐受，因为它没有产生副作用或毒性。
[0091] 2个腹膜内感染的小鼠没有发生朊病毒病，这非常可能是因为接种失败。它们甚至在治疗停止以后也没有生病，并在实验室分析中没有表现出神经学损伤。
[0092] 所有其它感染的动物表现出的疾病的发作和临床征象符合RML羊瘙痒病株在小鼠中诱发的朊病毒病。
[0093] 组织学分析、免疫组织化学和蛋白印迹证实了由朊病毒诱发的疾病的存在。PrPsc的存在（通过免疫组织化学和蛋白印迹定量揭示）以及在不同脑区域的平均损害分布之间的显著差异的缺失，证实了所有动物在相同终点时被处死。
[0094] 在腹膜内感染组的未治疗的和治疗的动物之间发现的存活时间的显著差异，证实了CHF 5074的长期施用会显著地延长通过腹膜内途径用RML羊瘙痒病致病因子感染的CD1小鼠的存活时间，但是它对大脑内感染的小鼠没有影响。
[0095] 此外，腹膜内感染的小鼠的免疫组织化学分析显示了与对照相比在CHF5074治疗sc的动物的不同脑区域(小脑、海马和顶叶皮层)中显著更低的PrP 沉积，如图3所示。
[0096] 不受理论的限制，基于所述发现，可以适当地假定，CHF 5074及其接近的类似物也可以用于减慢由感染和/或散发形式造成的人类朊病毒病的进展。
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