包含信号提供试剂、植入物材料和药物的组合
阅读：994发布：2021-08-19
专利汇可以提供包含信号提供试剂、植入物材料和药物的组合专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于可植入医用装置的组合，包含至少一种在物理、化学和/或 生物 测量或验证方法中产生可检测 信号 的信号发生剂；至少一种用于制备可植入医用装置和/或可植入医用装置的至少一种组成部分的材料；和至少一种对动物或人类生物体直接或间接实现 治疗 功能的治疗活性剂。本发明进一步涉及包含这种组合的可植入医用装置，并且涉及测定活性剂从包含这种组合的可植入医用装置中释放程度的方法。，下面是包含信号提供试剂、植入物材料和药物的组合专利的具体信息内容。
1.一种用于可植入医用装置的组合，包含：
a)至少一种在物理、化学和/或生物测量或验证方法中产生可检测 信号的信号发生剂；
b)至少一种用于制备可植入医用装置和/或可植入医用装置的至少 一种组成部分的材料；
c)至少一种在动物或人类生物体中直接或间接地实现治疗功能的 治疗活性剂。
2.权利要求1所述的组合，其特征在于所述治疗活性剂可在动物 或人类生物体内从可植入医用装置或可植入医用装置的组成部分中直 接或间接地释放。
3.权利要求1所述的组合，其特征在于所述信号发生剂除其信号 发生功能外，还具有至少第二功能。
4.权利要求1所述的组合，其特征在于所述信号发生剂具有不需 物理或化学或生物刺激或者体内生理条件改变的信号发生特性。
5.权利要求1所述的组合，其特征在于所述信号发生剂通过物理、 化学或生物刺激得到其信号发生性能。
6.权利要求1所述的组合，其特征在于所述信号发生剂通过物理、 化学或生物、或体内生理条件的改变得到其信号发生性能。
7.权利要求1所述的组合，其特征在于用于制备可植入医用装置 的材料包括生物可降解的材料。
8.权利要求1所述的组合，其特征在于用于制备可植入医用装置 的材料包括生物不可降解的材料。
9.权利要求1所述的组合，其特征在于用于制备可植入医用装置 的材料包含生物不可降解的材料和生物可降解材料的组合。
10.权利要求3所述的组合，其特征在于所述第二功能或其它功能 为至少一种治疗活性剂的功能。
11.权利要求3所述的组合，其特征在于所述第二功能或其它功能 包括至少一种靶向基团的功能。
12.权利要求3所述的组合，其特征在于除信号发生功能外，在所 述组合中还存在至少一种治疗活性剂的功能和至少一种靶向基团的功 能。
13.上述权利要求之一所述的组合，其特征在于所述信号发生剂包 含彼此共价结合的第一和至少一种第二单元，其中所述第一单元具有信 号发生功能，所述第二单元或另外的单元具有其它功能。
14.上述权利要求之一所述的组合，其特征在于所述信号发生剂包 含彼此非共价结合的第一和至少一种第二单元，其中所述第一单元具有 信号发生功能，所述第二单元或另外的单元具有其它功能。
15.权利要求13或14所述的组合，其特征在于所述第二单元或另 外的单元的功能为至少一种治疗活性剂的功能。
16.权利要求13或14所述的组合，其特征在于所述第二单元或另 外的单元的功能为至少一种靶向基团的功能。
17.权利要求13或14所述的组合，其特征在于所述第二单元和至 少一种另外的单元的功能为治疗活性剂的功能和至少一种靶向基团的 功能。
18.上述权利要求之一所述的组合，其特征在于所述组合包含第二 信号发生剂，其中所述第二信号发生剂是使用测量或验证方法可检测 的，而所述第一信号发生剂使用所述测量或验证方法是基本上不可检测 的。
19.上述权利要求之一所述的组合，其特征在于所述可植入医用装 置至少包含在所述至少一种信号发生剂的局部分布中表现出浓度梯度 的区域。
20.上述权利要求之一所述的组合，其特征在于所述可植入医用装 置包含第一和第二涂层，其中所述至少一种信号发生剂在第一层中的浓 度与在第二涂层中的浓度不同。
21.上述权利要求之一所述的组合，其特征在于所述组合包含至少 一种佐剂。
22.权利要求21所述的组合，其特征在于所述佐剂选自聚合物。
23.权利要求21所述的组合，其特征在于所述佐剂选自非聚合物材 料。
24.权利要求21所述的组合，其特征在于所述佐剂选自无机材料。
25.权利要求21所述的组合，其特征在于所述佐剂选自有机材料。
26.权利要求21所述的组合，其特征在于所述佐剂来自无机-有机 复合材料。
27.权利要求21所述的组合，其特征在于所述佐剂包含有机物、无 机物、无机-有机复合物、聚合物和非聚合物佐剂的任意所需混合物。
28.上述权利要求之一所述的组合，其特征在于所述佐剂为生物可 降解的。
29.上述权利要求之一所述的组合，其特征在于所述佐剂为生物不 可降解的。
30.上述权利要求之一所述的组合，其特征在于所述佐剂为部分生 物可降解的。
31.上述权利要求之一所述的组合，其特征在于所述佐剂为部分生 物可降解的，或者包含不可降解的、可降解的和/或部分可降解的材料 的任意所需混合物。
32.上述权利要求之一所述的组合，其特征在于所述组合包含佐 剂，例如延缓剂，在所述装置暴露于生理流体和/或已植入人类或动物 生物体时，所述延缓剂能够控制所述至少一种治疗活性剂和/或所述至 少一种信号发生剂的释放。
33.一种用于制备上述权利要求中任意一项所述的可植入医用装 置的组合，包含在物理、化学和/或生物测量或验证方法中直接或间接 地产生可检测信号的第一信号发生剂和第二信号发生剂，其中在所述第 二试剂产生可检测信号的方法中，所述第一试剂是基本上不可检测的。
34.权利要求33所述的组合，其特征在于所述第一信号发生剂在诸 如以下的方法中产生可检测信号：常规的X-射线法；基于X-射线的裂 像方法，如计算机X线断层扫描术；透射型中子断层术；射频磁化，如 磁共振断层摄影术；其它基于放射性核素的方法，如闪烁照相术；单光 子发射计算机断层照相术(SPECT)；正电子发射计算机断层照相术 (PET)；基于超声的方法或荧光屏检查法、或基于发光或荧光的方法， 例如内渗荧光光谱法、拉曼光谱法、荧光发射光谱法、阻抗光谱法、比 色法、光学相干性断层摄影术、或电子自旋共振(ESR)；射频(RF)和微 波激光；和类似的方法。
35.权利要求33或34所述的组合，其特征在于所述第二信号发生 剂在如下方法中产生可检测信号：常规的X-射线法；基于X-射线的裂 像方法，如计算机X线断层扫描术；中子透射断层摄影术；射频磁化， 如磁共振断层摄影术；其它基于放射性核素的方法，如闪烁照相术；单 光子发射计算机断层照相术(SPECT)；正电子发射计算机断层照相术 (PET)；基于超声的方法或荧光屏检查法或基于发光或荧光的方法，例 如内渗荧光光谱法、拉曼光谱法、荧光发射光谱法、阻抗光谱法、比色 法、光学相干性断层摄影术、或电子自旋共振(ESR)；射频(RF)和微波 激光；和类似的方法。
36.权利要求33～35之一所述的组合，其特征在于所述第一信号发 生剂或第二信号发生剂或这两种试剂都选自：金属；金属氧化物；金属 碳化物；金属氮化物；金属氮氧化物；金属碳氮化物；金属碳氧化物； 金属氮氧化物；金属碳氮氧化物；金属氢化物；金属醇盐；金属卤化物； 无机或有机金属盐，例如来自原子数为57～83的镧系元素族或原子数 为21～29、42或44的过渡金属的盐和螯合物；以及金属聚合物；茂金 属；和其它有机金属化合物，例如与酞菁的金属复合物。
37.权利要求33～35之一所述的组合，其特征在于所述第一信号发 生剂或第二信号发生剂或这两种试剂选自：磁性和/或半导体材料或化 合物，例如具有顺磁性、抗磁性、超顺磁性、亚铁磁性或铁磁性的；和 /或对从γ射线到微波射线的波长范围内的射线具有吸收特性和/或具有 发射射线特性的来自第II-VI族、第III-V族或第IV族的半导体。
38.权利要求33～35之一所述的组合，其特征在于所述第一信号发 生剂和/或第二信号发生剂选自：离子和非离子性卤化试剂，例如3-乙 酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸、3，5-二乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸、2，4，6-三 碘-3，5-二丙酰氨基苯甲酸、3-乙酰氨基-5-((乙酰氨基)甲基)-2，4，6-三碘苯 甲酸、3-乙酰氨基-5-(乙酰基甲氨基)-2，4，6-三碘苯甲酸、5-乙酰氨基 -2，4，6-三碘-N-((甲基氨基甲酰基)甲基)间苯二甲氨酸、5-(2-甲氧基乙酰 氨基)-2，4，6-三碘-N-[2-羟基-1-(甲基氨基甲酰基)-乙基]-间苯二甲氨酸、 5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N-甲基间苯二甲氨酸、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘 -N-(2-羟乙基)间苯二甲氨酸、2-[[2，4，6-三碘-3[(1-氧代丁基)氨基]苯基] 甲基]丁酸、β-(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)-α-乙基丙酸、或碘帕醇、碘曲 仑、碘西醇、碘克沙醇、碘葡醇、碘葡胺、碘葡酰胺、碘美普尔、碘喷 托等。
39.权利要求33～35之一所述的组合，其特征在于所述第一信号发 生剂或第二信号发生剂或这两种试剂选自：碳物质，诸如例如碳化物， 富勒烯，尤其是富勒烯-金属复合物，含有稀土金属如铈、钕、钐、铕、 钆、铽、镝或钬的内嵌富勒烯，或卤代富勒烯。
40.权利要求33～35之一所述的组合，其特征在于所述第一信号发 生剂或第二信号发生剂选自阴离子和/或阳离子脂质，例如卤代的阴离 子或阳离子脂质。
41.权利要求33～35之一所述的组合，其特征在于所述第一信号发 生剂或第二信号发生剂选自气体或体内形成气体的物质，如空气、氮气、 氢气，或烷烃或卤代烃气体，诸如氯甲烷、全氟丙酮、全氟丁烷等，任 选地包括在微泡或微球中。
42.权利要求33～35之一所述的组合，其特征在于所述第一信号发 生剂或第二信号发生剂或这两种试剂都选自重组或非重组核酸、蛋白 质、肽或多肽，它们直接或间接地诱导信号发生剂的体内形成或富集， 例如包含用于表达信号发生剂的编码序列的核酸，诸如，例如金属-蛋 白质复合物，优选二羧酸盐蛋白质、乳铁蛋白或铁蛋白；或调节生理可 得到的信号发生剂的富集和/或稳态的那些，诸如铁调节蛋白(IRP)、运 铁蛋白受体、类红细胞5-氨基酮戊酸合酶。
43.权利要求36～42之一所述的组合，其特征在于以聚合物和/或 非聚合物纳米粒子或微米粒子的形式提供所述第一信号发生剂或第二 信号发生剂或这两种试剂，优选其平均尺寸为2nm～20μm，尤其是优 选2nm～5μm。
44.权利要求36～43之一所述的组合，其特征在于以微球、大球、 胶束或脂质体的形式提供所述第一信号发生剂或第二信号发生剂或这 两种试剂，或将它们包囊在聚合物壳中。
45.权利要求36～42之一所述的组合，其特征在于以生物载体的形 式提供所述第一信号发生剂或第二信号发生剂或这两种试剂，所述生物 载体例如为转染载体，诸如病毒颗粒或病毒，优选腺病毒、腺病毒伴随 病毒、单纯疱疹病毒、反转录病毒、α病毒、痘病毒、嵌沙样病毒、痘 苗病毒、流感病毒或脊髓灰质炎病毒。
46.权利要求36～42之一所述的组合，其特征在于选择的所述第一 信号发生剂或第二信号发生剂或这两种试剂处于含有信号发生剂或载 体的任意所需种类的细胞、细胞培养物、有组织的细胞培养物、组织、 器官和包含具有信号发生剂的编码序列的重组核酸的非人类生物体的 形式。
47.权利要求36～46之一所述的组合，其特征在于以溶液、悬浮液、 乳状液或分散体或固体物质或其任意混合物的形式提供所述第一信号 发生剂或第二信号发生剂或这两种试剂。
48.权利要求33～35之一所述的组合，其特征在于所述第一信号发 生剂共价地结合到所述第二信号发生剂。
49.权利要求33～35之一所述的组合，其特征在于所述第一信号发 生剂非共价地结合到所述第二信号发生剂。
50.一种可植入医用装置或可植入医用装置的组成部分，尤其是涂 层，其包含权利要求1～49的组合。
51.一种可植入医用装置或其组成部分，包含如权利要求1～49中 任意一项所定义的至少一种信号发生剂和至少一种治疗活性剂。
52.权利要求50或51所述的装置或组成部分，其特征在于所述可 植入医用装置或其组成部分由在应用于医疗技术的至少一种成像方法 中不可表现的材料构成。
53.权利要求52所述的装置或组成部分，其特征在于所述材料包含 如下的一种或多种聚合物，例如聚氨酯、胶原蛋白、清蛋白、明胶、透 明质酸、淀粉、纤维素(甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤蛋白原、 聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸 酯)、聚(碳酸烷基酯)、聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基戊酸)、聚二烷酮、 聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(苹果酸)、聚(丙醇二酸)、聚酐、 polyphosphohazenes、聚(氨基酸)、或共聚物或聚合物的任意混合物。
54.权利要求52所述的装置或组成部分，其特征在于所述材料包含 选自以下的一种或多种非聚合物材料：例如陶瓷、玻璃、金属、合金、 骨、石或矿物、或其任意的混合物。
55.权利要求52所述的装置或组成部分，其特征在于所述材料包含 一种或多种非聚合物材料和聚合物材料的如所需的混合物。
56.权利要求52所述的装置或组成部分，其特征在于所述材料包含 有机材料、无机材料或混合的无机-有机复合材料。
57.权利要求51所述的可植入装置或其组成部分，包含镁和/或锌。
58.权利要求57所述的装置，其为支架。
59.权利要求58所述的装置，其中所述支架至少部分涂敷有包含镁 和/或锌粒子或包含镁和/或锌的合金粒子的涂层。
60.权利要求58所述的装置，其中所述支架或其部分由包含镁和/ 或锌或任意这些金属的合金的材料制成。
61.权利要求50～60中任意一项所述的装置，包含在多孔网状结构 中的信号发生剂，所述多孔网状结构可以负载有治疗活性剂。
62.权利要求1～49之一的组合在制备可植入医用装置或可植入医 用装置的组成部分，尤其是这类装置的涂层中的用途。
63.一种测定从完全或部分可降解的可植入医用装置或者其完全 或部分可降解的组成部分中释放活性剂的程度的方法，所述装置包含： 至少一种信号发生剂，其在物理、化学和/或生物测量或验证方法，尤 其是成像方法中直接或间接地产生可检测信号；和待在人类或动物生物 体内释放的至少一种治疗活性剂，其中在将所述装置插入人类或动物生 物体后，所述装置在装置降解时至少部分释放治疗活性剂与信号发生 剂，使得可以通过使用非侵入性成像方法检测释放的信号发生剂来测定 治疗活性剂释放的程度。
64.一种用于测定从不可降解的可植入医用装置或其组成部分中 释放活性剂的程度的方法，所述装置包含：至少一种信号发生剂，其在 物理、化学和/或生物测量或验证方法，尤其是成像方法中直接或间接 地产生可检测信号；和待在人类或动物生物体内释放的至少一种治疗活 性剂，其中在将所述装置插入人类或动物生物体后，所述装置至少部分 释放治疗活性剂与信号发生剂，使得可以通过使用非侵入性成像方法检 测释放的信号发生剂来测定治疗活性剂释放的程度。
65.权利要求63或64所述的方法，其中所述可植入医用装置或其 组成部分包含权利要求1～49中任意一项定义的组合。
66.权利要求63～65中任意一项所述的方法，其中所述至少一种信 号发生剂共价或非共价地结合到所述至少一种治疗活性剂。
技术领域
本发明涉及用于不可降解和可降解的关于设定其信号发生特性和 控制其治疗有效性的可植入医用装置的材料的组合物或组合，并且涉及 基于其信号的产生，控制可降解或部分可降解的如此构成的医用装置的 降解的方法，并且涉及用于监控治疗活性成分的治疗有效性和/或从这 类装置中的释放的方法。
背景技术
由根据其具体的生化和机械特性选择的不同类型的材料制成：超短 期植入物；短期植入物，诸如矫形外科手术螺钉、夹板、指甲或导管和 注射针头；以及长期植入物，如关节假体、人造心脏瓣膜、血管假体、 支架；还有皮下或肌内类植入物。这些材料必须适合于永久地在体内使 用，不会释放毒性物质并且具有特定的机械和生化特性。使用新材料制 造这类植入物能够逐步改善植入物的功能性。特别是在这方面，使用部 分可降解/可溶解或完全(生物-)可降解的系统。
这类植入物的明显问题在于由于使用了新材料，所以提供的物理特 性有限，如在医学成像方法中，例如在施用，回访或控制正确的解剖位 置过程中或其它诊断或治疗原因，例如不足的射线不透性或抗磁性、顺 磁性、超顺磁性或铁磁性。特别地，生物可降解材料，诸如聚内酯酸及 其衍生物、胶原、清蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素等一般为射 线可透过的。这还适用于例如聚合物，如聚氨酯；聚(乙烯醋酸乙烯酯)； 聚硅氧烷；丙烯酸聚合物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰基氰 基丙烯酸酯；聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚(酯尿烷)、聚(醚尿烷)、聚(酯 脲)；聚醚，如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、普流尼克(pluronics)、聚四 亚甲基二醇；乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙烯 基乙酸邻苯二甲酸酯)；聚对二甲苯，其基于材料的特性，极其适合于 生物医学应用。特别地，它们还适合于不能再吸收的医用植入物，这些 植入物由聚合物或复合材料组成，并且基本上为仅弱的射线不透性的或 为射线可透过的。
与此相反，存在其它的材料要求，它们经受通过磁共振断层摄影术 方法的诊断。与基于施用电离辐射的常规X-射线诊断相反，磁共振断 层摄影术(MRI)并不基于电离辐射，而是基于磁场的产生、射频能量和 磁场梯度。产生的信号主要基于测定的激发质子的弛豫时间T1(纵向) 和T2(横向)和组织中的质子密度。由此，一般而言，例如，使用造影剂 材料以便影响组织或组织切片中产生的质子密度和/或弛豫时间，例如 T1、T2或质子密度。
另一个问题在于一般改进可植入医用装置，以便改善其成像特性。 例如，向聚合物材料中加入射线不透性填充剂以便改善其可见度。就此 而言，典型的填充剂为BaSO4、碱式碳酸铋或金属如钨、或其它铋盐， 如碱式硝酸铋和氧化铋[参见美国专利US3,618,614]。其它类型的改进例 如为将卤化的化合物或基团引入聚合物基质。作为其实例，本文引述美 国专利US4,722,344、US5,177,170和US5,346,981。
这类填充剂的缺陷例如在于改变了基础材料特性，诸如光学性能、 机械强度、柔性、耐酸和耐碱性。所述方法的另一个缺陷在于，例如一 般必须加入最少量的射线不透性填充剂或卤化成分，以便产生任何明显 的射线不透性，然而，这类填充剂材料在聚合物前体中的溶解性有限。
相当的问题在例如基于金属的植入物材料、血管内装置中确实普遍 存在，其暂时或永久地在体内。作为这类装置的实例，应提及支架，其 一般由金属制成。支架的施用是必须的侵入性方法，其中支架的正确定 位具有显著的临床重要性。为此，通常通过成像方法，例如X射线的方 法在施用期间和之后显影。基于使用的合金和低的材料重量，和其薄的 壁和低的材料强度，即使在其存在时显影很弱。可以按照现有技术使用 吸收电离辐射的某些射线不透性成分，和生物相容的那些金属合金，然 而，它们一般对机械和(生物-)化学特性具有负面影响。
其它现有技术的方法基于带标记(band marker)的施用，这些带 标记为压制的、粘结的或以电化学方式沉积的射线不透性材料或金属涂 层。
这些解决方案的缺陷在于，例如带标记在施用过程中可能完全移位 或分离，此外，如果它们为锋利的或连接在植入物的外缘上，那么它们 机械地损伤血管内壁组织并且使周围组织受损。在最坏的情况下，带标 记导致可以使植入物无效的并发症。此外，这类带可以产生粗糙的表面， 从而可能导致随后在其上形成血栓。
其它现有技术方法使用了基于金属的涂层，它们可以通过CVD、 PVD或电化学方法产生。然而，为了能够获得足够的射线不透性涂层， 产生粘合在金属基体上的涂层厚度不足以满足置于这类植入物上的机 械要求，由此不足以确保这类植入物的安全性和有效性。
另一方面，电化学法仅具有有限的适合性，因为涂层的沉积一般与 具有恶化的血液-相容性的粗糙表面相关，乃至根据下面的基体的不同， 与脆裂，腐蚀相关，或导致基体的基础材料特性的其它损害。一般已知 这类局限针对的是基于钛的合金，作为脆裂和与其相关植入物功能的结 果，其机械特性明显变差。
射线不透性材料的离子束辅助的植入存在缺陷，即它们极其昂贵， 成本高并且仅具有有限的应用性，尤其是因为发生从熔化金属中蒸发出 超过实际置于其上几倍的量，所以涂层的沉积和生长变得不规则并且难 以控制，且例如使得难以以受控方式实现来自熔化物合金的注入，这是 因为元素的不同的蒸发速率。
另外已知的是在植入体中或在植入体的部分中或在涂层中包含活 性成分的可植入医用装置。通过植入体、植入体的部分或涂层的完全或 部分降解或不降解，释放活性成分。这类可植入医用装置为本领域技术 人员在″组合装置″名称下所公知的。就包含活性成分的不可降解和可降 解的材料而言，特别需要控制活性成分在体内的释放。
有关现有技术的综述表明结合有活性成分的这类装置不能从体外 有效地控制活性成分的释放，这是因为所用的活性成分自身在处理时不 具有任何信号发生特性。此外，如果使用其中包埋活性成分的在生理流 体存在下可降解或可溶解的材料，那么其降解速率与活性成分的释放无 关，甚至通过信号检测方法可见基质材料的也是如此。尤其是考虑到现 有技术，这种情况的一个实例由药物-洗脱支架代表，其活性成分的释 放基于极其昂贵的临床前研究中昂贵的体外和体内研究确定。然而，在 这类临床研究中，仅可以通过间接参数，诸如植入后数月后的再狭窄率、 相关血管的壁厚、透入能力等采集装置的临床有用的信息。对于活性成 分释放控制的实际局限，在这点上参照Schwart等，Circulation.2002； 106：1867。
因此，对用于诊断和治疗目的通过成像方法在其施用期间或之后可 检测的医用植入物存在需求，所述成像方法基于电离辐射、射频辐射、 荧光或发光、或基于声音的方法等。
特别地，需要在产生图像的方法中可视的是完全或部分生物可降解 的或生物可蚀解的植入物，并且在相应的非侵入性测定和检测方法中， 例如产生图像的方法中的降解率在保留时间内是可控的，并且能够在植 入/组织限制和新组织生长的获得上、在植入有效性与治疗效果之间建 立相关性。
这类植入物的明显问题在于由于使用了新材料，所以提供的物理特 性有限，如在医学成像方法中，例如在施用，回访或控制正确的解剖位 置过程中或其它诊断或治疗原因，例如不足的射线不透性或抗磁性、顺 磁性、超顺磁性或铁磁性。特别地，生物可降解材料，诸如聚内酯酸及 其衍生物、胶原、清蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素等一般为射 线可透过的。这还适用于例如聚合物，如聚氨酯；聚(乙烯醋酸乙烯酯)； 聚硅氧烷；丙烯酸聚合物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰基氰 基丙烯酸酯；聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚(酯尿烷)、聚(醚尿烷)、聚(酯 脲)；聚醚，如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、普流尼克(pluronics)、聚四 亚甲基二醇；乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙烯 基乙酸邻苯二甲酸酯)；聚对二甲苯，其基于材料的特性，极其适合于 生物医学应用。特别地，它们还适合于不能再吸收的医用植入物，这些 植入物由聚合物或复合材料组成，并且基本上为仅弱的射线不透性的或 为射线可透过的。
与此相反，存在其它的材料要求，它们经受通过磁共振断层摄影术 方法的诊断。与基于施用电离辐射的常规X-射线诊断相反，磁共振断 层摄影术(MRI)并不基于电离辐射，而是基于磁场的产生、射频能量和 磁场梯度。产生的信号主要基于测定的激发质子的弛豫时间T1(纵向) 和T2(横向)和组织中的质子密度。由此，一般而言，例如，使用造影剂 材料以便影响组织或组织切片中产生的质子密度和/或弛豫时间，例如 T1、T2或质子密度。
另一个问题在于一般改进可植入医用装置，以便改善其成像特性。 例如，向聚合物材料中加入射线不透性填充剂以便改善其可见度。就此 而言，典型的填充剂为BaSO4、碱式碳酸铋或金属如钨、或其它铋盐， 如碱式硝酸铋和氧化铋[参见美国专利US3,618,614]。其它类型的改进例 如为将卤化的化合物或基团引入聚合物基质。作为其实例，本文引述美 国专利US4,722,344、US5,177,170和US5,346,981。
这类填充剂的缺陷例如在于改变了基础材料特性，诸如光学性能、 机械强度、柔性、耐酸和耐碱性。所述方法的另一个缺陷在于，例如一 般必须加入最少量的射线不透性填充剂或卤化成分，以便产生任何明显 的射线不透性，然而，这类填充剂材料在聚合物前体中的溶解性有限。
相当的问题在例如基于金属的植入物材料、血管内装置中确实普遍 存在，其暂时或永久地在体内。作为这类装置的实例，应提及支架，其 一般由金属制成。支架的施用是必须的侵入性方法，其中支架的正确定 位具有显著的临床重要性。为此，通常通过成像方法，例如X射线的方 法在施用期间和之后显影。基于使用的合金和低的材料重量，和其薄的 壁和低的材料强度，即使在其存在时显影很弱。可以按照现有技术使用 吸收电离辐射的某些射线不透性成分，和生物相容的那些金属合金，然 而，它们一般对机械和(生物-)化学特性具有负面影响。
其它现有技术的方法基于带标记(band marker)的施用，这些带 标记为压制的、粘结的或以电化学方式沉积的射线不透性材料或金属涂 层。
这些解决方案的缺陷在于，例如带标记在施用过程中可能完全移位 或分离，此外，如果它们为锋利的或连接在植入物的外缘上，那么它们 机械地损伤血管内壁组织并且使周围组织受损。在最坏的情况下，带标 记导致可以使植入物无效的并发症。此外，这类带可以产生粗糙的表面， 从而可能导致随后在其上形成血栓。
其它现有技术方法使用了基于金属的涂层，它们可以通过CVD、 PVD或电化学方法产生。然而，为了能够获得足够的射线不透性涂层， 产生粘合在金属基体上的涂层厚度不足以满足置于这类植入物上的机 械要求，由此不足以确保这类植入物的安全性和有效性。
另一方面，电化学法仅具有有限的适合性，因为涂层的沉积一般与 具有恶化的血液-相容性的粗糙表面相关，乃至根据下面的基体的不同， 与脆裂，腐蚀相关，或导致基体的基础材料特性的其它损害。一般已知 这类局限针对的是基于钛的合金，作为脆裂和与其相关植入物功能的结 果，其机械特性明显变差。
射线不透性材料的离子束辅助的植入存在缺陷，即它们极其昂贵， 成本高并且仅具有有限的应用性，尤其是因为发生从熔化金属中蒸发出 超过实际置于其上几倍的量，所以涂层的沉积和生长变得不规则并且难 以控制，且例如使得难以以受控方式实现来自熔化物合金的注入，这是 因为元素的不同的蒸发速率。
另外已知的是在植入体中或在植入体的部分中或在涂层中包含活 性成分的可植入医用装置。通过植入体、植入体的部分或涂层的完全或 部分降解或不降解，释放活性成分。这类可植入医用装置为本领域技术 人员在″组合装置″名称下所公知的。就包含活性成分的不可降解和可降 解的材料而言，特别需要控制活性成分在体内的释放。
有关现有技术的综述表明结合有活性成分的这类装置不能从体外 有效地控制活性成分的释放，这是因为所用的活性成分自身在处理时不 具有任何信号发生特性。此外，如果使用其中包埋活性成分的在生理流 体存在下可降解或可溶解的材料，那么其降解速率与活性成分的释放无 关，甚至通过信号检测方法可见基质材料的也是如此。尤其是考虑到现 有技术，这种情况的一个实例由药物-洗脱支架代表，其活性成分的释 放基于极其昂贵的临床前研究中昂贵的体外和体内研究确定。然而，在 这类临床研究中，仅可以通过间接参数，诸如植入后数月后的再狭窄率、 相关血管的壁厚、透入能力等采集装置的临床有用的信息。对于活性成 分释放控制的实际局限，在这点上参照Schwart等，Circulation.2002； 106：1867。
因此，对用于诊断和治疗目的通过成像方法在其施用期间或之后可 检测的医用植入物存在需求，所述成像方法基于电离辐射、射频辐射、 荧光或发光、或基于声音的方法等。
特别地，需要在产生图像的方法中可视的是完全或部分生物可降解 的或生物可蚀解的植入物，并且在相应的非侵入性测定和检测方法中， 例如产生图像的方法中的降解率在保留时间内是可控的，并且能够在植 入/组织限制和新组织生长的获得上、在植入有效性与治疗效果之间建 立相关性。
发明内容
因此，本发明在一个方面中提供了在产生图像的方法中可见的植入 物，其优选同时可以在尽可能多的基于不同物理原理的产生图像的方法 中可见。本发明的实施方案通常能够通过放射照相法，控制可植入医用 装置在施用过程中正确的原位解剖定位，而且能够使用基于非压迫性或 非侵入性的检测方法，例如基于MRI随访和监测治疗效果。
此外，本发明提供了可植入医用装置的组件，其含有治疗活性成分 并且控制地释放它们，例如就可降解或部分可降解的组成部分而言，降 解程度可与治疗活性成分的释放程度相关；或就不可降解的释放活性成 分的装置而言，使活性成分与信号发生剂偶联，并且装置或装置部件中 信号的衰减表明活性成分的释放程度。
此外，在另外的方面中本发明能够控制活性成分从植入物中的释 放，以便局部检测从可植入医用装置释放入生物体、器官、组织或细胞 的特定区室，尤其是在特定细胞类型中的活性成分的富集。另外，本发 明提供了用于可植入医用装置的方法和治疗有效性可受到或不受活性 成分释放控制的可植入医用装置，该方法通过在生物体、器官、组织或 细胞的区室，尤其是在特定细胞类型中富集信号发生剂来进行，其中这 些信号发生剂已经具有内在的信号发生特性或仅通过生物机制在体内 被转化成信号发生剂。例如，如果将可植入医用装置作为恶性组织中的 组织替代物施用，并且它在转移或肿瘤摘除后改变并且实现目的，即由 靶向基团导致的信号发生剂释放，由于选择性富集而使得植入物的直接 或可传染(communicable)环境再现，使得它们在这类改变的细胞或组织 类型中可见，那么这是尤其优选的。
此外，本发明提供了能够通过限制乃至破坏功能性的混合可检测的 物质而不损害植入物材料组成的方法。
在一个方面中，本发明提供了能够用于可植入医用装置或可植入医 用装置的组成部分的组合物或组合，其在信号发生特性方面是可调整 的。
在另一个方面中，本发明提供了用于可植入医用装置的组合物或组 合，其在鉴定期限方面即可检测特性的时间可利用性是可调整的。
在另一个方面中，本发明提供了用于可通过不同测量和检测方法检 测的可植入医用装置的组合物或组合。
另外，本发明的一个方面提供了用于可植入医用装置的组合物或组 合，其能够通过信号发生方法检测治疗活性成分释放范围，尤其是治疗 活性成分从可植入医用装置或从可植入医用装置的组成部分中的释放 范围或者从可植入医用装置或可植入医用装置的组成部分中释放的活 性成分在生物体区室、器官、组织、或者组织或细胞类型中的富集，或 这两种情况。
本发明的另一个方面提供了用于可植入医用装置的组合物或组合， 其能够优选通过使得植入物-组织边界可见的测量和检测方法或根据信 号发生剂的释放和/或其在生物体区室、器官、组织、或者组织或细胞 类型，优选在紧邻植入医用装置处的富集而控制植入物的有效性。
本发明的另一个方面提供了用于在插入动物或人体后释放用于诊 断和/或治疗目的的信号发生剂的可植入医用装置的组合物或组合。在 该方面的一个优选的实施方案中，信号发生和治疗/诊断剂基本上同时 释放，且最优选这些试剂彼此偶联或结合。
在另一个方面中，本发明提供了用于可植入医用装置或可植入医用 装置组成部分的组合物或组合，其能够实现信号发生特性的设立，即在 其中所述装置或其组成部分可检测的测量和检测方法中进行调整，或确 立信号发生剂和/或治疗活性成分的释放是否直接由可植入医用装置或 可植入医用装置的组成部分中释放，即导致所述装置或该装置的组成部 分中信号发生剂的缺失，或间接地通过在生物体区室、器官、组织、或 者组织或细胞类型中的富集，或它们两者。
在另一个方面中，本发明提供了用于基于其信号发生控制可降解或 部分可降解的如此构成的医用装置的方法，和监控其治疗有效性和/或 治疗活性成分从这类装置中释放的方法。
在另一个方面中，本发明提供了一种方法，该方法能测定活性成分 从可植入医用装置或可植入医用装置的组成部分中释放的程度，并且该 方面还提供了一种能测定从可植入医用装置或可植入医用装置的组成 部分中释放的活性成分的活性成分富集程度的方法。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供了下列组合，包含：
a.至少一种信号发生剂，其在物理、化学和/或生物测量或检测方法中 直接或间接地产生可检测信号；
b.至少一种用于制备可植入医用装置和/或可植入医用装置的至少一种 组成部分的材料；
c.至少一种治疗活性成分，其在动物或人生物体内直接或间接地实现治 疗功能，并且在动物或人生物体内直接或间接地从可植入医用装置或可 植入医用装置的组成部分中释放。
在另一个实施方案中，本发明提供了可植入医用装置或其组成部 分，包含如下文所定义的至少一种信号发生剂和至少一种治疗活性剂。 在一个优选的实施方案中，在装置插入人或动物体后，所述信号发生剂 和所述治疗剂同时从其中释放。
在另一个实施方案中，本发明包括用于制备可植入医用装置的组 合，其包含第一和第二信号发生剂，它们可在物理、化学和/或生物测 量或验证方法中直接或间接地产生可检测信号，其中在第二试剂产生可 检测信号的方法中基本上不可检测到第一试剂。
优选如上所述这种组合可以用于制备插入人或动物体内的可植入 医用装置，用于药物-递送植入物等，例如作为装置的涂层或涂层中的 成分，或作为装置自身的至少一部分或构成材料。在另一个实施方案中， 本发明涉及用于测定活性剂从完全或部分可降解或可溶解的可植入医 用装置或其组成部分中的释放程度的方法，所述装置包含：至少一种信 号发生剂，它在物理、化学和/或生物测量或验证方法，尤其是在成像 方法中直接或间接地产生可检测信号；和至少一种待在人或动物体中释 放的治疗活性剂，并且其中例如在将所述装置插入人或动物体后，该装 置在生理流体存在下至少部分释放治疗活性剂与信号发生剂，并且其中 可以通过使用非侵入性成像方法检测释放的信号发生剂来确定活性剂 释放的程度。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于测定活性剂从生物不可降解 的可植入医用装置或其组成部分中的释放程度的方法，所述生物不可降 解的可植入医用装置或其组成部分通过使用一种组合制备，该组合包 含：信号发生剂，它在物理、化学和/或生物测量或验证方法，尤其是 在成像方法中直接或间接地产生可检测信号；和待在人或动物体中释放 的治疗活性剂，并且其中可以通过使用非侵入性成像方法检测释放的信 号发生剂来确定活性剂释放的程度。
优选从本发明的实施方案中排除用于直接注入或引入人或动物体 的微球，其中任选包含金属和或药物的。
信号发生材料
本发明的信号发生材料可以选自可降解、部分可降解或不可降解的 无机物、有机物或无机-有机复合物。信号发生材料应理解为它们在物 理、化学和/或生物测量或验证方法中可产生可检测信号，例如在产生 图像的方法中。对本发明而言，信号处理是否仅针对诊断或治疗目的并 不重要。
一般的成像方法为：例如，基于电离辐射的放射照相法，例如常规 的X-射线法和基于X-射线的裂像(split-image)方法，诸如计算机X线断 层扫描术；透射型中子断层术；射频磁化，诸如磁共振断层摄影术；其 它基于放射性核素的方法，诸如闪烁照相术；单光子发射计算机断层照 相术(SPECT)；正电子发射计算机断层照相术(PET)；基于超声的方法 或荧光检查法或基于发光或荧光的方法，诸如内渗荧光光谱法、拉曼光 谱法、荧光发射光谱法、电阻抗波谱法、比色法、光学相干性断层摄影 术等，还有电子自旋共振(ESR)；射频(RF)和微波激光以及类似方法。
信号发生剂可以基于金属并且选自金属、金属氧化物、金属碳化物、 金属氮化物、金属氮氧化物、金属碳氮氧化物、金属碳氧化物、金属氮 氧化物、金属碳氮碳化物、金属氢化物、金属醇盐、金属卤化物、无机 或有机金属盐、金属聚合物、茂金属和其它选自粉末、溶液、分散体、 悬浮液、乳状液的有机金属化合物。
优选的基于金属的试剂尤其是来自0-价金属、金属氧化物或其混合 物的纳米形态的纳米粒子。所用的金属或金属氧化物还可以为磁性的； 实例为，但不限于其它金属-铁、钴、镍、锰或其混合物，例如铁-铂混 合物，或以磁性金属氧化物、氧化铁和铁酸盐作为实例。
可以优选使用半导体纳米粒子，其实例为来自II-VI族、III-V族、 IV族半导体。II-VI族半导体为，例如MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、 CaTe、SrS、SrSe、SrTe、BaS、BaSe、BaTe、ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、 CdSe、CdTe、HgS、HgSe、HgTe或其混合物。优选III-V族半导体的 实例为：例如GaAs、GaN、GaP、GaSb、InGaAs、InP、InN、InSb、 InAs、AlAs、AlP、AlSb、AlS及其混合物。将锗、铅和硅选作IV族半 导体的典型例子。此外，半导体还可以包含来自一个族以上的半导体的 混合物，包括上述所有的族。
此外，优选选择络合形成的基于金属的纳米粒子。本文包括所谓的 核-壳结构，正如Peng等在″Epitaxial Growth of Highly Luminescent CdSe/CdS Core/Shell Nanoparticles with Photo stability和Electronic Accessibility″，Journal of the American Chemical Society，(1997) 119：7019-7029中清楚描述的，并且通过引用清楚地包括于此。本文优 选半导体纳米粒子，其形成1-30nm直径，尤其优选1-15nm的核，在 其上形成在1-50单层，尤其优选1-15单层的其它半导体纳米粒子结晶。 在这种情况中，核和壳可以以如上所述任意所需组合存在，在具体的实 施方案中，优选将CdSe和CdTe作为核并且将CdS和ZnS作为壳。
在一个的具体的实施方案中，产生信号的纳米粒子对在γ射线到微 波射线波长范围内的射线具有吸收特性或具有发射射线，尤其是在60 nm或60nm以下范围内的射线的特性，其中可以优选通过对核和壳的 粒径和直径进行相应选择，来设定20～1000nm范围的光量子发射或选 择这类如果自身接触射线就发射不同波长量子的颗粒的混合物。在一个 优选的实施方案中，选择的纳米粒子为荧光的，尤其是无荧光淬灭。
此外，产生信号的基于金属的试剂可以选自盐或金属离子，它们优 选具有顺磁性，例如铅(II)、铋(II)、铋(III)、铬(III)、锰(II)、锰(III)、 铁(II)、铁(III)、钴(II)、镍(II)、铜(II)、镨(III)、钕(III)、钐(III)或镱(III)、 钬(III)或铒(III)等。尤其是基于显著磁矩，尤其最优选钆(III)、铽(III)、 镝(III)、钬(III)和铒(III)。此外，可以选自放射性同位素。少量可应用 的放射性同位素的实例包括H 3、Be 10、O 15、Ca 49、Fe 60、In 111、 Pb 210、Ra 220、Ra 224等。一般而言，这类离子作为螯合物或复合物 存在，其中例如使用诸如二亚乙三胺五乙酸(″DTPA″)、乙二胺四乙酸 (″EDTA″)或四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N-四乙酸(″DOTA″)作为镧系 元素和顺磁性离子化合物的螯合剂或配体。其它典型的有机络合剂为： 例如公布在Alexander，Chem.Rev.95：273-342(1995)和Jackels，Pharm. Med.Imag，Section III，Chap.20，p645(1990)中的那些。本发明中其它 有用的螯合剂可以在下列文献中找到：美国专利US 5,155,215、US 5,087,440、US 5,219,553、US 5,188,816、US 4,885,363、US 5,358,704、 US 5,262,532；和Meyer等，Invest.Radiol.25：S53(1990)；还有美国专 利US 5,188,816、US 5,358,704、US 4,885,363和US 5,219,553。最优选 原子序数为57-83的镧系元素族或具有原子序数为21-29或42或44的 过渡金属的盐和螯合物。
尤其优选顺磁性含有全氟烷基的化合物，例如它们描述在德国待审专利 DE 196 03 033、DE 197 29 013和WO 97/26017中，本发明将它们引入 本文，进一步作为参考的是如下通式的抗磁性含有全氟烷基的物质： R-L-G，其中R表示带有4～30个碳原子的全氟烷 基，L表示连接基且G表示亲水性基团。连接基L为直接键、 -SO2-基团或带有至多20个碳原子的直链或支链碳链，其可以被一个或 多个-OH、-COO<->、-SO3-基团和/或(如果必要)一个或多个-O-、-S-、 -CO-、-CONH-、-NHCO-、-CONR-、-NRCO-、-SO2-、-PO4-、-NH-、 -NR-基团、芳基环取代或含有哌嗪，其中R表示C1～C20烷基，其还可 以含有和/或具有一个或多个O原子和/或被-COO<->或SO3-基团取代。
亲水性基团G可以选自单糖或二糖、一个或多个-COO<->或 -SO3<->-基团、二羧酸、间苯二甲酸、吡啶甲酸、苯磺酸、四氢吡喃二 甲酸、2，6-吡啶二甲酸、季铵离子、氨基多元羧酸、氨基二聚乙二醇磺 酸、氨基聚乙二醇基团、SO2-(CH2)2-OH-基团、带有至少两个羟基的多 羟基烷基链或带有至少两个乙二醇单元的一个或多个聚乙二醇链，其中 聚乙二醇链被-OH或-OCH3-基团或类似连接终止。在这方面，明确地 将公布的德国专利DE 199 48 651引入作为参考。
在具体的实施方案中可以优选选择处于与酞菁的金属复合物形式 的顺磁性金属，尤其是如Phthalocyanine Properties and Applications， Vol.14，C.C.Leznoff和A.B.P.Lever，VCH Ed.中所述，其中作为实例 提及的有八(1，4，7，10-四氧杂十一基)Gd-酞菁、八(1，4，7，10-四氧杂十一 基)Gd-酞菁、八(1，4，7，10-四氧杂十一基)Mn-酞菁、八(1，4，7，10-四氧杂十 一基)Mn-酞菁，正如US 2004214810中所述并且明确地将其引入作为参 考。
进一步可以优选选自超顺磁性、铁磁性或亚铁磁性信号发生剂。例 如在磁性金属中，优选合金，在铁酸盐中，如γ氧化铁、磁铁矿或钴-、 镍-或锰-铁酸盐，优选选择相应的试剂，尤其是如下列文献中描述的颗 粒：WO83/03920；WO83/01738；WO85/02772和WO89/03675；美国 专利US4,452,773；US4,675,173；WO88/00060；和美国专利US 4,770,183；WO90/01295和WO90/01899，将这些文献明确地引入作为 参考。
此外，尤其是将具有4000埃以下直径的磁性、顺磁性、抗磁性或 超顺磁性金属氧化物晶体优选作为可降解的非有机试剂。合适的金属氧 化物可以选自氧化铁、氧化钴、氧化铟等，它们可提供合适的信号产生 特性并且尤其是具有生物相容性或为生物可降解的。最优选具有小于 500埃直径的该组晶体试剂。这些晶体可以与大分子物质共价结合或非 共价结合并且被修饰，如上述基于金属的信号发生剂。
此外，含沸石的顺磁体和含钆的纳米粒子选自多金属氧酸盐，优选 镧系元素的氧酸盐(例如K9GdW10O36)。
优选将磁性信号发生剂的平均粒径限制在最大5μm，以便将产生图 像的特性最优化，并且尤其优选磁性信号产生颗粒具有2nm～1μm， 最优选5nm～200nm的粒径。例如，超顺磁性信号发生剂可以选自所 谓的具有大于50nm粒径的SPIOs(超顺磁性氧化铁)或具有小于50nm 粒径的USPIOs(超小超顺磁性氧化铁)。
本发明可以优选选自内嵌富勒烯(endohedral fullerenes)的信号发生 剂，正如例如美国专利US5,688,486或WO 9315768所披露的，将这些 文献引入作为参考。进一步优选富勒烯衍生物及其金属复合物。尤其优 选富勒烯种类，其包含具有60，70，76，78，82，84，90，96或更多 碳原子的碳簇。可以从欧洲专利EP1331226A2中收集到这类物质的综 述，并且明确地将该文献引入本文作为参考。还可以选择其它的金属富 勒烯或具有任意金属基成分的内嵌碳-碳纳米粒子。特别优选这类内嵌 富勒烯或内金属富勒烯烃(endometallo fullerenes)，例如其含有稀土金 属，诸如铈、钕、钐、铕、钆、铽、镝或钬。此外，尤其优选使用碳涂 敷的金属纳米粒子，诸如碳化物。纳米形态的碳物质的选择并不限于富 勒烯烃，因为可以优选选自其它纳米形态的碳种类，诸如纳米管、onions 等。在另一个实施方案中，可以优选选自非-内嵌或内嵌形式的富勒烯， 其含有卤化的，优选碘化的基团，正如美国专利US 6,660,248中披露的， 将该文献引入本文作为参考。
在某些实施方案中，还使用了不同规格的这类信号发生剂的混合 物，这取决于所需信号发生材料特性的所需特性。所用的信号发生剂一 般可以具有0.5nm～1000nm的大小，优选0.5nm～900nm，尤其优选 0.7～100nm。在这方面，可以将基于金属的纳米粒子作为粉末、极性、 非极性或两性溶液、分散液、悬浮液或乳状液提供。纳米粒子基于其较 大的表面积与体积比易于修饰。例如，可以通过疏水性配体，例如使用 三辛膦以非共价结合的方式修饰或以共价结合方式修饰所选择的纳米 粒子。共价配体的实例为巯基脂肪酸、氨基脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪酸 酯基团或其混合物，例如油酸和油胺。
可以使用两亲成分将本发明的信号发生剂包囊在胶束或脂质体内 或可以将其包囊在聚合物壳内，其中胶束/脂质体可以具有2nm～800 nm的直径，优选5～200nm，尤其优选10～25nm。不限于具体的理 论，胶束/脂质体的大小依赖于疏水性和亲水性基团的数量、纳米粒子 的分子量和聚集数量。在水溶液中，尤其优选使用支链或非支链两亲物 质，以便实现将信号发生剂包囊在脂质体/胶束内。在一个优选的实施 方案中，根据所需的胶束大小的环境，胶束的疏水性核由此包含多个疏 水性基团，优选1～200个，尤其优选1～100个且最优选1～30个。
疏水性基团优选由烃基或残基或含硅的残基，例如聚硅氧烷链组 成。此外，它们可以优选选自基于烃的单体、低聚物和聚合物，或选自 脂质或磷脂或包含其组合，尤其是甘油酯，诸如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰 胆碱、或聚乙交酯、聚丙交酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基丁基醚、聚 苯乙烯、聚环戊二烯基甲基降冰片烯、聚乙烯丙烯、聚乙烯、聚异丁烯、 聚硅氧烷。此外，为在胶束中包囊，还选择了亲水性聚合物，取决于所 需胶束的特性，尤其优选聚苯乙烯磺酸、聚-N-烷基乙烯基吡啶卤化 物、聚(甲基)丙烯酸、聚氨基酸、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚羟乙基甲基 丙烯酸酯、聚乙烯基醚、聚乙二醇、聚环氧丙烷、多糖类如琼脂糖、葡 聚糖、淀粉、纤维素、直链淀粉、支链淀粉、或任意所需分子量的聚乙 二醇或聚乙烯亚胺。此外，可以使用疏水性或亲水性聚合物的混合物或 所用这类脂质-聚合物的组合物。在另一个具体的实施方案中，将聚合 物用作共轭嵌段聚合物，其中可以将疏水性或亲水性聚合物或其任意所 需的化合物选作2-，3-或多-嵌段共聚物。
此外，可以使包囊在胶束中的这类信号发生剂官能化，而使连接基 (基团)在任意所需的位置上连接，优选氨基-，巯基，羧基-，羟基-，琥 珀酰亚胺基，马来酰亚胺基，生物素，醛-或次氨基三乙酸酯基，可以 按照现有技术使其与任意所需的相应的其它分子或组合物以化学共价 或非共价方式结合。此处，尤其是特别优选生物分子，诸如蛋白质、肽、 氨基酸、多肽、脂蛋白、糖胺聚糖、DNA、RNA或类似的生物分子。
此外，优选选自基于非金属的信号发生剂的信号发生剂，例如选自 X-射线造影剂，它可以为离子型的或非离子型的。在离子型造影剂中包 括下列尤其优选的化合物的盐：3-乙酰氨基-2，4-6-三碘苯甲酸、3，5-二乙 酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸、2，4，6-三碘-3，5-二丙酰氨基-苯甲酸、3-乙酰氨 基-5-((乙酰氨基)甲基)-2，4，6-三碘苯甲酸、3-乙酰氨基-5-(乙酰基甲氨 基)-2，4，6-三碘苯甲酸、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N-((甲基氨基甲酰基)甲 基)-间苯二甲氨酸、5-(2-甲氧基乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N-[2-羟基-1-(甲基 氨基甲酰基)-乙氧基]-间苯二甲氨酸、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N-甲基间苯 二甲氨酸、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N-(2-羟乙基)-间苯二甲氨酸2-[[2，4，6- 三碘-3[(1-氧代丁基)-氨基]苯基]甲基]-丁酸、β-(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)- α-乙基-丙酸、3-乙基-3-羟基-2，4，6-三碘苯基-丙酸、3-[[(二甲氨基)-甲基] 氨基]-2，4，6-三碘苯基-丙酸(参见Chem.Ber.93：2347(1960))、α-乙基 -(2，4，6-三碘-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)-苯基)-丙酸、2-[2-[3-(乙酰氨 基)-2，4，6-三碘苯氧基]乙氧基甲基]丁酸、N-(3-氨基-2，4，6-三碘苯甲酰 基)-N-苯基-β-氨基丙酸、3-乙酰基-[(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)氨基]-2-甲 基丙酸、5-[(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)甲氨基]-5-氧基戊酸、4-[乙基-[2，4，6- 三碘-3-(甲氨基)-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸、3，3′-氧基-双[2，1-乙二基氧基 -(1-氧代-2，1-乙二基)亚氨基]双-2，4，6-三碘苯甲酸、4，7，10，13-四氧杂十六 烷-1，16-二酰基-双(3-羧基-2，4，6-三碘酰苯胺)、5，5′-(壬二酰基二亚氨基)- 双[2，4，6-三碘-3-(乙酰氨基)甲基-苯甲酸]、5，5′-(apidol二亚氨基)双(2，4，6- 三碘-N-甲基-间苯二甲氨酸)、5，5′-(癸二酰基-二亚氨基)-双(2，4，6-三碘 -N-甲基间苯二甲氨酸)、5，5-[N，N-二乙酰基-(4，9-二氧基-2，11-二羟基 -1，12-十二烷二基)二亚氨基]双(2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲氨酸)、 5，5′5″-(次氨基-三乙酰基三亚氨基)三(2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲氨 酸)、4-羟基-3，5-二碘-α-苯基苯丙酸、3，5-二碘-4-氧代-1(4H)-吡啶乙酸、 1，4-二氢-3，5-二碘-1-甲基-4-氧代-2，6-吡啶二甲酸、5-碘-2-氧代-1(2H)-吡 啶乙酸和N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-5-[2，4，6-三碘-3-(N-甲基乙酰氨 基)-5-(甲基氨基甲酰基)苯甲酰氨基]乙酰氨基]-间苯二甲氨酸等，以及其 它文献中提示的离子型X-射线造影剂，例如在下列文献中：J.Am. Pharm.Assoc，Sci.Ed.42：721(1953)，瑞士专利480071，JACS 78：3210(1956)，德国专利2229360，美国专利US3,476,802，Arch. Pharm.(Weinheim，Germany)306：11 834(1973)，J.Med.Chem.6： 24(1963)，FR-M-6777，Pharmazie 16：389(1961)，美国专利US 2,705,726， 美国专利US2,895,988，Chem.Ber.93：2347(1960)，SA-A-68/01614，Acta Radiol.12：882(1972)，英国专利870321，Rec.Trav.Chim.87：308(1968)， 东德专利67209，德国专利2050217，德国专利2405652，Farm Ed.Sci. 28：912(1973)，Farm Ed.Sci.28：996(1973)，J.Med.Chem.9：964(1966)， Arzheim.-Forsch 14：451(1964)，SE-A-344166，英国专利1346796，美国 专利US2,551,696，US1,993,039，Ann 494：284(1932)，J.Pharm. Soc.(Japan)50：727(1930)，和美国专利US4,005,188。将本文列出的公 开文献明确地引入本发明作为参考。
本发明中可应用的非离子型X-射线造影剂的实例为：如 DE-A-2031724中披露的甲泛葡胺；如BE-A-836355中披露的碘帕醇； 如GB-A-1548594中披露的碘海醇；如EP-A-33426中披露的碘曲仑； 如EP-A-49745中披露的碘西醇；如在EP-A-108638中的碘克沙醇；如 美国专利US4,314,055中披露的碘葡醇，如BE-A-846657中披露的碘葡 胺；如DE-A-2456685中的ioglunioe；如BE-A-882309中的碘葡酰胺 (iogulamide)；如EP-A-26281中的碘美普尔；如EP-A-105752中的碘喷 托；如在DE-A-2909439中的碘普罗胺；如在DE-A-3407473中的碘沙 考；如在DE-A-3001292中的碘西胺；如在EP-A-22056中的碘酞硫； 如EP-A-83964中披露的碘佛醇(iovarsul)/或WO87/00757中的碘昔 兰等。本发明引入了提供的参考文献。
在某些实施方案中，尤其优选基于纳米粒子信号发生剂选择试剂， 它们在释放入组织和细胞后被引入或在中间细胞区室中富集和/或在生 物体中具有特别长的保留时间。在具体的实施方案中，这类粒子选自水 不溶性试剂，在另一个实施方案中，它们含有重元素，如碘或钡，在第 三个实施方案中，作为单体、低聚物或聚合物的PH-50(具有实验式 C19H23I3N2O6和化学名6-乙氧基-6-氧代己基-3，5-双(乙酰氨基)-2，4，6- 三碘苯甲酸酯的碘化芳酰氧基酯)，在第四个实施方案中，为泛影酸的 酯，在第五个实施方案中，为碘化芳酰氧基酯，或在第六个实施方案中， 为其任意的组合。在这些实施方案中，优选可以被巨噬细胞结合的粒径。 其相应的方法披露在WO03039601中，并且选择的优选的试剂披露在公 开文献美国专利US 5,322,679、US 5,466,440、US 5,518,187、US 5,580,579 和US 5,718,388中，明确地将其凝胶引入本发明作为参考。尤其有利的 特别是被信号发生剂或诸如PH-50这类蓄积在细胞间的空隙并且可以 使得胞间质以及胞间质外(extrastitial)区室可见的信号发生剂标记的 纳米粒子。
此外，信号发生剂可以选自阴离子或阳离子脂质，正如已经在美国 专利US6,808,720中披露的并且明确地将该文献引入本文。尤其优选阴 离子脂质，如磷脂酰酸、磷脂酰甘油及其脂肪酸酯、或磷脂酰乙醇胺的 酰胺，如花生四烯酸乙醇胺(anandamide)和甲基花生四烯乙醇胺 (methanandamide)；磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及其脂肪酸酯；心磷 脂、磷脂酰乙二醇、酸性溶血脂质类(acid lysolipids)、棕榈酸、硬脂 酸、花生四烯酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、硫脂和硫苷脂类、 饱和与不饱和的游离脂肪酸及其带负电荷的衍生物等。此外，优选具体 卤化的，特别是氟化阴离子脂质。阴离子脂质优选含有来自下列的阳离 子：碱土金属金属铍(Be<+2>)、镁(Mg<+2>)、钙(Ca<+2>)、锶(Sr<+2>) 和钡(Ba<+2>)；或两性离子，如铝(Al<+3>)、镓(Ga<+3>)、锗(Ge<+3>)、 锡(Sn+<4>)或铅(Pb<+2>和Pb<+4>)，或过渡金属，如钛(Ti<+3>和 Ti<+4>)、钒(V<+2>和V<+3>)、铬(Cr<+2>和Cr<+3>)、锰(Mn<+2> 和Mn<+3>)、铁(Fe<+2>和Fe<+3>)、钴(Co<+2>和Co<+3>)、镍(Ni<+2 >和Ni<+3>)、铜(Cu<+2>)、锌(Zn<+2>)、锆(Zr<+4>)、铌(Nb<+3>)、 钼(Mo<+2>和Mo<+3>)、镉(Cd<+2>)、铟(In<+3>)、钨(W<+2>和 W<+4>)、锇(Os<+2>、Os<+3>和Os<+4>)、铱(Ir<+2>、r<+3>和 Ir<+4>)、汞(Hg<+2>)或铋(Bi<+3>)和/或稀土金属，如镧系元素，例如 镧(La<+3>)和钆(Gd<+3>)。尤其优选的阳离子为钙(Ca<+2>)、镁 (Mg<+2>)和锌(Zn<+2>)和顺磁性阳离子，如锰(Mn<+2>)或钆 (Gd<+3>)。
阳离子脂质选自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、甘油基-3-乙基磷脂酰 胆碱及其脂肪酸酯、二-和三-甲基铵丙烷、二-和三-乙基铵丙烷及其脂 肪酸酯。尤其优选的衍生物为N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲 基铵氯化物(″DOTMA″)；还有基于下列的合成阳离子脂质：例如天然 存在的脂质，如二甲基双十八基溴化铵；鞘脂；鞘磷脂；溶血脂质 (lysolipids)；糖脂，诸如，例如神经节苷脂GM1、硫苷脂、糖鞘脂、 胆固醇和胆固醇酯或盐；N-琥珀酰二油酰基磷脂酰乙醇胺、1，2，-二油酰 基-sn-甘油、1，3-二棕榈酰基-2-琥珀酰甘油、1，2-二棕榈酰基-sn-3-琥珀 酰甘油、1-十六烷基-2-棕榈酰基甘油基磷脂酰乙醇胺和棕榈酰基-高半 胱氨酸，最优选氟化的衍生的阳离子脂质。这类化合物特别披露在美国 专利US08/391,938中并且将其引入本文。
这类脂质还适合于用作信号发生脂质体的成分，其尤其可以具有pH 敏感性，正如US 2004197392中披露的并且明确地引入本文。
根据本发明，信号发生剂还可以选自所谓的微泡或微球，其含有稳 定的在液体载体物质中的分散液或悬浮液。选择的气体优选为空气、氮 气、二氧化碳、氢气或惰性气体，如氦、氩、氩或氪，或含硫的氟化气 体，如六氟化硫、十氟化二硫或三氟甲基硫五氟化物，或例如六氟化硒， 或卤化硅烷，如甲基硅烷或二甲基硅烷，还有短链烃类，如烷烃，特别 是甲烷、丙烷、丁烷或戊烷，或环烷烃，如环丙烷、环丁烷或环戊烷， 还有烯烃，如乙烯、丙烯、丙二烯或丁烯，或还有炔烃，如乙炔或丙炔。 还可以考虑或选择醚，诸如二甲醚，或酮，或酯或卤化短链烃类或上述 任意所需的混合物。尤其优选卤化或氟化烃气体，诸如溴氨二氟甲烷、 氯二氟甲烷、二氯二氟甲烷、溴三氟甲烷、氯三氟甲烷、氯五氟乙烷、 二氯四氟乙烷、氯三氟乙烯、氟乙烯、乙基氟、1，1-二氟乙烷或全氟烃 类，例如全氟烷烃、全氟环烷烃、全氟烯烃或全氟化炔烃。尤其优选液 体十二氟戊烷或十氟丁烷和山梨醇的乳状液或类似物，如 WO-A-93/05819中披露的并且明确地将其引入本文作为参考。
优选选择这类微泡，将其包囊在具有下列结构的化合物中：
R1-X-Z；
R2-X-Z；或
R3-X-Z′，
其中R1、R2包括和R3包含选自直链烯烃、烷基醚、烷基硫醚、烷 基二硫化物、聚氟烯烃和聚氟烷基醚的疏水性基团，Z包含来自 CO2-M<+>、SO3<->M<+>、SO4<->M<+>、PO3<->M<+>、PO4<->M<+>2、 (R)4<+>的极性基团或吡啶或取代的吡啶和两性离子基团，且最终X表 示连接残基与极性基团的连接基。
具有＜1000μm大小的气体填充的或原位除气的微球可以进一步选 自包括单体、二聚体或低聚物的生物相容性合成聚合物或共聚物，或下 列可聚合物质的前阶段的其它预聚物：丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯亚胺、 巴豆酸、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟乙 酯(HEMA)、内酯酸、乙醇酸、[ε]己内酯、丙烯醛、氰基丙烯酸酯、 双酚A、表氯醇、丙烯酸羟基烷基酯、硅氧烷、二甲基硅氧烷、环氧乙 烷、乙二醇、甲基丙烯酸羟基烷基酯、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的甲 基丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，4-戊二烯-1-醇、乙酸乙烯基酯、 丙烯腈、苯乙烯、对-氨基苯乙烯、对-氨基苄基苯乙烯、苯乙烯磺酸钠、 2-磺氧基乙基甲基丙烯酸钠、乙烯基吡啶、氨基乙基甲基丙烯酸酯、2- 甲基丙烯酰氧基三甲基铵氯化物和聚偏乙烯，诸如多官能可交联单体， 如，例如N，N′-亚甲基-双-丙烯酰胺、二甲基丙烯酸乙二醇酯、2，2′-(对- 亚苯二氧基)-二乙基二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、三烯丙基胺和亚甲 基-双-(4-苯基-异氰酸酯)，包括其任意所需的组合。优选的聚合物包含 聚丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚硅氧烷、 聚二甲基硅氧烷、聚内酯酸、聚([ε]-己内酯)、环氧树脂、聚(环氧乙烷)、 聚(乙二醇)和聚酰胺类(例如尼龙)等或其任意的混合物。其中优选的共 聚物中包含聚偏乙烯-聚丙烯腈、聚偏乙烯-聚丙烯腈-聚甲基丙烯酸甲酯 和聚苯乙烯-聚丙烯腈等或其任意所需的混合物。这类微球的制备方法 公布在下列文献中：例如Garner等，美国专利US4,179,546，Garner，美 国专利US3,945,956，Cohrs等，美国专利US4,108,806，Japan Kokai Tokkyo Koho 62 286534，英国专利GB1,044,680，Kenaga等，美国专利 US3,293,114，Morehouse等，美国专利US3,401,475，Walters，美国专利 US3,479,811，Walters等，美国专利US3,488,714，Morehouse等，美国专 利US3,615,972，Baker等，美国专利US4,549,892，Sands等，美国专利 US4,540,629，Sands等，美国专利US4,421,562，Sands，美国专利 US4,420,442，Mathiowitz等，美国专利US4,898,734，Lencki等，美国专 利US4,822,534，Herbig等，美国专利US3,732,172，Himmel等，美国专 利US3,594,326，Sommerville等，美国专利US(3,015,128，Deasy， Microencapsulation和Related Drug Processes，Vol.20，Chapters.9和 10，pp.195-240(Marcel Dekker，Inc.，N.Y.，1984)，Chang等，Canadian J of Physiology and Pharmacology，Vol 44，pp.115-129(1966)，和Chang， Science，Vol.146，pp.524-525(1964)等，并且将这些文献完整地引入本发 明作为参考。
本发明的其它信号发生剂可以选自在生物体内通过体外或体内细 胞、作为细胞培养物、体外组织的组成部分的细胞，或作为多细胞生物 体，诸如，例如真菌、植物或动物的组成部分的细胞内转化成信号发生 剂的试剂，在优选的实施方案中，为来自哺乳动物，如小鼠或人的细胞。 这类试剂可以以用于转染多细胞生物体的载体形式得到，其中载体含有 用于编码信号发生剂的重组核酸。在某些实施方案中，其与信号发生剂 相关，如金属结合蛋白。可以优选这类载体选自病毒，例如选自腺病毒、 腺病毒相关病毒、单纯疱疹病毒、反转录病毒、α病毒、痘病毒、嵌沙 样病毒(arena-viruses)、痘苗病毒、流感病毒、脊髓灰质炎病毒或任意 上述病毒的杂种。
此外，可以选择这类信号发生剂与递送系统的组合，以便将适合于 编码信号发生剂的核酸引入靶结构。尤其优选用于转染哺乳动物细胞的 病毒颗粒，其中病毒颗粒包含一种或多种用于如上所述信号发生剂中的 一种或多种编码序列。在这些情况中，颗粒从下列病毒中的一种或多种 中产生：腺病毒、腺伴病毒相关病毒、单纯疱疹病毒、反转录病毒、α 病毒、痘病毒、嵌沙样病毒、痘苗病毒、流感病毒和脊髓灰质炎病毒。
在其它实施方案中，这些信号发生剂可由适合于转染细胞，优选哺 乳动物细胞的悬浮液或乳状液制成，其中这些胶态悬浮液和乳状液包含 那些具有信号发生剂的一种或多种编码序列的核酸。这类胶态悬浮液或 乳状液可以包含大分子复合物、纳米囊、微球、珠、胶束、水包油型或 油包水型乳状液、混合的胶束和脂质体或任意所需的上述的混合物。
在其它实施方案中，可以选择包含具有信号发生剂的编码序列的重 组核酸的所需物种的细胞、细胞培养物、有组织的细胞培养物、组织、 器官以及非人生物体。在具体的实施方案中，生物体选自小鼠、大鼠、 狗、猴、猪、果蝇、线虫、鱼或植物或真菌。此外，所需物种的细胞、 细胞培养物、有组织的细胞培养物、组织、器官以及非人生物体可以包 含一种或多种如上所述载体。
信号发生剂优选在体内由蛋白质生产并且可以如上所述获得。这类 试剂优选直接或间接产生信号，而细胞通过转染产生(直接)信号产生蛋 白，或产生诱导(间接)信号产生蛋白生成的蛋白质。优选这些信号发生 剂在诸如MRI这类方法中可检测到，而弛豫时间T1、T2或它们两者 改变并且导致信号产生作用，可以将这些作用充分处理而用于成像。这 类蛋白质优选蛋白质复合物，尤其是金属蛋白复合物。直接信号产生蛋 白优选为这类在细胞中形成的金属蛋白复合物。间接信号发生剂为这类 蛋白质或核酸，它们例如可调节铁代谢中的稳态，用于产生信号发生剂 的内源性基因的表达和/或具有直接信号发生特性的内源性蛋白质的活 性，例如铁调节蛋白(IRP)、运铁蛋白受体(用于Fe的吸收)、类红细胞 -5-氨基bevulinate合酶(就Fe的储存目的而言，用于Fe，H-铁蛋白和 L-铁蛋白的利用)。在具体的实施方案中，可以优选将两种类型即直接 和间接类型的信号发生剂彼此合并，例如调节铁-稳态的间接信号发生 剂和代表金属结合蛋白的直接信号发生剂。
在优选将金属结合多肽选作间接试剂的这类实施方案中，如果多肽 结合具有信号发生特性的一种或多种金属是有利的。尤其优选这类在 Dorf轨道上具有未配对电子的金属，诸如，例如Fe、Co、Mn、Ni、 Gd等，其中尤其是Fe可以在生物体内以高生理浓度得到。此外，优选 这类试剂形成富含金属的聚集物，例如晶体聚集物，其直径大于10微 微米，优选大于100微微米，1nm，10nm或特别优选大于100nm。
优选这类金属结合化合物，它们具有解离常数小于10-15M，10-2M 或更小的亚纳摩尔浓度亲和力。典型的多肽类或金属结合蛋白为乳铁蛋 白、铁蛋白或其它二金属羧酸酯蛋白等或所谓的带有载铁(siderophoric) 基团的金属捕集器，例如血红蛋白。用于制备这类信号发生剂的可能方 法、其选择和可在体内产生并适合于作为信号发生剂的可能的直接或间 接试剂披露在WO 03/075747中并且将该文献引入本发明。
另一组信号发生剂可以为光物理信号发生剂，它由染料-肽-结合物 组成。优选这类可提供宽光谱最大吸收的染料-肽-结合物，例如聚甲炔 燃料，特别是菁蓝-、份菁-、oxonol-和squarilium染料。从这类聚甲炔 染料中尤其优选菁蓝染料，例如基于吲哚结构的靛炭-，靛二炭-和碘三 炭菁(indotricarbocyanines)。在具体的实施方案中可能优选这种染料， 其被合适的连接基取代并且可以根据需要使用其它基团官能化。在这方 面，另外参见DE 19917713，明确地将该文献引入作为参考。
根据本发明，可以如需地使信号发生剂官能化。应将优选借助于所 谓的″靶向″基团的官能化理解为：连接信号发生剂或其具体获得形式 (包囊，胶束、微球、载体等)到具体的官能位置或到确定的细胞类型、 组织类型或其它所需的靶结构的官能化学化合物。优选靶向基团能够使 信号发生剂蓄积在特定的靶结构中或在其上。因此，靶向基团可以选自 这类物质，其主要适合于通过物理、化学或生物途径或其组合以其具体 可供利用形式有目的的富集信号发生剂。所选择的有用的靶向基团由此 可以为抗体、细胞受体配体、激素、脂质、糖类、葡聚糖、醇类、胆汁 酸、脂肪酸、氨基酸、肽类和核酸，它们可以通过化学或物理方式与信 号发生剂结合，以便使信号发生剂连入/连接在具体所需的结构上。在 第一个实施方案中，选择靶向基团，其使信号发生剂富集在组织类型中 /其上或细胞表面上。此处就其功能而言不需要信号发生剂摄入细胞的 胞质内。优选将肽类用作靶向基团，例如将趋化肽用于借助于信号发生 剂使炎症反应在组织中可见；在这方面，也参见WO 97/14443，将该文 献明确地引入作为参考。
另外优选抗体，包括抗体片段，Fab，Fab2，单链抗体(例如Fv)， 嵌合抗体等，正如现有技术中公知的，还有抗体类物质，例如所谓的 anticalines，其中抗体在制备后是否被修饰，产生重组体或是否它们为 人或非人抗体并不重要。优选选自人源化或人抗体，非人抗体的人源化 形式的实例为嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或片段(如Fv、Fab、Fab′、 F(ab″)2或抗体的其它抗原结合亚序列，其部分包含非人抗体的序列； 人源化抗体包含例如人类免疫球蛋白(受体或受体抗体)，其中受体的 CDR(互补决定区)的部分通过非人(给体(spender)或供体抗体)的CDR 部分被取代，其中给体物种，例如小鼠、家兔等具有合适的特异性、亲 和力和结合靶抗原的能力。在少数形式中，人类免疫球蛋白的Fv构架 部分被相应的非人部分取代。人源化抗体还可以包含不在给体或接受者 的CDR或Fv构架序列中出现的部分。人源化抗体主要包含基本上至少 一种或优选两种可变结构域，其中CDR区的CDR成分中或Fv构架序 列的所有或主要成分相当于非人的免疫球蛋白的那些成分，并且FR区 中的所有或主要成分相当于人共有序列。本发明该实施方案的靶向基团 还可以为杂-结合的抗体。选择的抗体或肽的优选功能为细胞表面标志 物或分子，特别是癌细胞的细胞表面标志物或分子，其中在此处已知有 大量公知的表面结构，诸如HER2、VEGF、CA 15-3、CA 549、CA 27.29、 CA 19、CA 50、CA 242、MCA、CA 125、DE-PAN-2等。
此外，优选选择包含配体的功能性结合位点的靶向基团。它们可以 选自所有类型，这些类型适合于结合任意所需的细胞受体。可能的靶受 体的实例为，但不限于如下受体：胰岛素受体；胰岛素样生长因子受体 (例如IGF-I和IGF-2)；生长激素受体；葡萄糖转运蛋白(特别是GLUT 4受体)；运铁蛋白受体(运铁蛋白)；表皮生长因子受体(EGF)；低密度 脂蛋白受体；高密度脂蛋白受体；瘦蛋白受体；雌激素受体；白细胞介 素受体，包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、 IL-11、IL-12、IL-13、IL-15和IL-17受体；VEGF受体(VEGF)；PDGF 受体(PDGF)；转化生长因子受体(包括TGF-[α]和TGF-[β])；EPO受 体(EPO)；TPO受体(TPO)；睫状神经营养因子受体；促乳素受体和T- 细胞受体。
可以优选选择激素受体，尤其是如类固醇激素或基于蛋白质或肽的 激素这类激素，例如但不限于肾上腺素、甲状腺素、催产素(oxytocine)、 胰岛素、促甲状腺素、降钙素、绒膜促性腺素、促肾上腺皮质素、促卵 泡激素、胰高血糖素、促黄体生成素、促脂解素、促黑激素、去甲肾上 腺素、甲状旁腺素、促甲状腺素(TSH)、加压素、脑啡肽(encephalin)、 血清素、雌二醇、黄体酮、睾酮、可的松和糖皮质素。受体配体包括在 激素、脂质、蛋白质、二醇蛋白质、信号转导物、生长因子、细胞因子 和其它生物分子的细胞表面受体上的那些配体。此外，靶向基团可以选 自具有通式Cx(H2O)y的碳水化合物，其中在本文中还有单糖类、二糖 类和寡糖类-并且包括多糖类，以及其它由含有糖苷键的糖分子组成的 聚合物。特别优选的碳水化合物为那些全部或部分碳水化合物成分含有 糖基化蛋白的碳水化合物，包括半乳糖、甘露糖、果糖、半乳糖胺、葡 萄糖胺、葡萄糖、唾液酸的单体和低聚物，并且尤其是糖基化成分，它 们使得有可能结合特异性受体，尤其是细胞表面受体。所选择的其它有 用的碳水化合物包含葡萄糖、核糖、乳糖、棉子糖、果糖和其它生物存 在的碳水化合物，尤其是多糖类的单体和聚合物，例如但并非仅限于， 阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯树胶、甘露聚糖等，它们可用于将信号发生剂 导入细胞。在这方面的参考文献参见美国专利US5,554,386，将其引入 本发明。
此外，靶向基团可以选自脂质基团，其中还包括脂肪、脂肪油、蜡、 磷脂、糖脂、萜烯、脂肪酸和甘油酯，尤其是包括甘油三酯。此外，包 括类二十烷酸、类固醇、固醇，合适的化合物还可以为激素，如前列腺 素、阿片和胆固醇等。本发明可以将所有具有抑制特性的官能团选作靶 向基团，例如酶抑制剂，优选将信号发生剂连入/连接在酶上的那些。
在第二个实施方案中，靶向基团可以选自能够使信号发生剂摄入或 引入细胞，尤其是细胞质或特异性细胞区室或细胞器，例如细胞核内的 官能化合物。例如，优选包含HIV-I tat-蛋白、其类似物和衍生的或功 能类似的蛋白质的全部或部分并且按照这种方式尤其能够快速将物质 摄入细胞的靶向基团。作为实例参见Fawell等，PNAS USA 91：664(1994)；Frankel等，Cell 55：1189，(1988)；Savion等，J.Biol.Chem. 256：1149(1981)；Derossi等，J.Biol.Chem.269：10444(1994)；和Baldin 等，EMBO J.9：1511(1990)，明确地将这些文献引入本发明。
靶向基团可以进一步选自所谓的核定位信号(NLS)，其中应理解在 带正电荷(碱性)的短结构域与细胞核的特异性靶结构结合。已知大量 NLS及其氨基酸序列，包括单一碱性NLS，如SV40(猴病毒)大T抗原 (pro Lys Lys Lys Arg Lys Val)的NLS，Kalderon(1984)等，Cell， 39：499-509)；teinoic acid受体-β核定位信号(ARRRRP)；NFKB p50(EEVQRKRQKL；Ghosh等，Cell 62：1019(1990)；NFKB p65(EEKRKRTYE；Nolan等，Cell 64：961(1991)；及其它(例如，参见 Boulikas，J.Cell.Biochem.55(1)：32-58(1994))和双重碱性NLS类，例如 非洲爪蟾(xenopus)(非洲有爪蟾蜍)蛋白，核浆素(Ala Val Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Leu Asp)， Dingwall，等，Cell，30：449-458，1982和Dingwall，等，J.Cell Biol.， 107：641-849，1988。将这些文献全部引入本发明作为参考。大量定位研 究已经证实：构建到一般不会找到细胞核的合成肽内或偶联到受体蛋白 上的NLS可导致这类蛋白和肽类在细胞核中富集。在这方面，典型参 考文献参见Dingwall，和Laskey，Ann，Rev.Cell Biol.，2：367-390，1986； Bonnerot，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：6795-6799，1987；Galileo， 等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：458-462，1990。尤其优选选择用于肝 胆管系统的靶向基团，其中美国专利US5,573,752和US5,582,814中提 示了相应的基团。将这两篇公开文献包括在本文中作为参考。
治疗活性剂
根据本发明，除信号发生剂外还选择至少一种治疗剂。治疗剂包括 在动物，特别是在哺乳动物，例如按照本发明包括所有哺乳动物类中产 生局部和/或全身生理和/或药理作用的所有物质，所述哺乳动物例如是 但不仅限于家畜动物，如狗和猫；农用牲畜(agricultural beasts of burden)，如猪、牛、绵羊或山羊；实验室动物，如小鼠、大鼠；灵长 类，如猿、黑猩猩等；和人类。治疗剂可以以晶体、多晶型物或无定形 形式或其任意的混合物形式存在于本发明的组合物或组合中。有用的治 疗活性成分可以选自大量治疗活性物质，例如，但并不仅限于选自酶抑 制剂、激素、细胞因子、生长因子、受体配体、抗体、抗原、离子结合 物质，其中还包括冠醚和其它螯合剂；基本上互补的核酸；核酸结合蛋 白，包括转录因子、毒素等。额外有用的物质包括细胞因子，如红细胞 生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、白细胞介素(包括IL-I到IL-17)、 胰岛素、胰岛素样生长因子(包括IGF-1和IGF-2)、表皮生长因子(EGF)、 转化生长因子(包括TGF-[α]和TGF-[β])、人生长激素、运铁蛋白、表 皮生长因子(EGF)、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、瘦蛋白、VEGF、 PDGF、睫状神经营养因子、促乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、降钙 素、人绒毛膜促性腺激素、氢化可的松、雌二醇、促卵泡激素(FSH)、 促甲状腺素(TSH)、促黄体生成素(LH)、黄体酮、睾酮、毒素包括蓖麻 毒蛋白；和在公开文献Physician′s Desk Reference，58th Edition，Medical Economics Data Production Company，Montvale，NJ.，2004和Merck Index，13th Edition(尤其是Ther-1到Ther-29页上)中列举的所有其它物 质，明确地将这些文献引入本文作为参考。
在一个优选的实施方案中，治疗活性物质选自用于肿瘤疾病和细胞 或组织改变疗法的活性物质。有用的治疗剂例如是，但不仅限于：抗肿 瘤活性物质，包括烷化剂，如烷基磺酸酯(例如白消安、二丙胺磺酯、 哌泊舒凡)；氮杂环丙烷(例如苄替哌、卡波醌、美妥替哌、乌瑞替派)； 乙烯亚胺类和甲基蜜胺(例如六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三 亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲蜜胺)；所谓的氮芥(例如苯丁酸氮芥、萘氮 芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、 新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、三芥环磷酰胺、尿嘧啶氮芥)；亚 硝基脲化合物(卡莫司汀、氯脲菌素、fotenmustine、洛莫司汀、尼莫司 汀、雷莫司汀)；达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇； 哌泊溴烷；阿霉素；和顺铂(包括衍生物)等及其衍生物。在另一个优选 的实施方案中，治疗活性物质选自抗病毒和抗菌活性物质，包括阿柔比 星、放线菌素、氨茴霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、cuctinomycine、卡 柔比星、嗜癌霉素、色霉素、ductinomycine、柔红霉素、6-重氮基 -5-oxn-1-norieucine、多柔比星(duxorubicine)、表柔比星、丝裂霉素、 麦考酚酸、诺拉霉素(nogalumycine)、橄榄霉素、培洛霉素、普卡霉 素、泊非霉素、嘌罗霉素、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、 净司他丁、佐柔比星、氨基糖甙类或多烯烃化合物或大环内酯抗生素等 或其衍生物。
在一个优选的实施方案中，治疗活性物质选自放射增敏剂药物。
在另一个优选的实施方案中，治疗活性物质选自类固醇活性物质以 及非类固醇抗炎活性物质。
在另一个优选的实施方案中，治疗活性物质选自涉及血管发生的化 学物质，例如，但并不仅限于内皮他丁、血管他丁、干扰素、血小板因 子4(PF4)、血小板反应蛋白、转化生长因子β、金属蛋白酶-1、-2和 -3(TIMP-1、-2和-3)的组织抑制剂、TNP-470、马立马司他、新伐司他、 BMS-275291、COL-3、AG3340、沙利度胺、角鲨胺、考布他汀 (combrestastatin)、SU5416、SU6668、IFN-[α]、EMD121974、CAI、 IL-12和IM862等或其衍生物。
在另一个优选的实施方案中，治疗活性物质选自核酸，除核酸外还 包括寡核苷酸，并且其中至少两个核苷酸彼此共价连接以便例如，但并 不仅限于产生基因疗效或反义作用。核酸优选包含磷酸二酯键，其中还 包括那些作为具有各种骨架的类似物存在的物质。类似物还可以例如， 但非排它性地包含如下的作为骨架：磷酰胺(Beaucage等，Tetrahedron 49(10)：1925(1993)及其中的参考文献；Letsinger，J.Org.Chem. 35：3800(1970)；Sprinzl等，Eur.J.Biochem.81：579(1977)；Letsinger 等，Nucl.Acids Res.14：3487(1986)；Sawai等，Chem.Lett.805(1984)， Letsinger等，J.Am.Chem.Soc.110：4470(1988)；和Pauwels等，Chemica Scripta 26：141 91986))；硫代磷酸(Mag等，Nucleic Acids Res. 19：1437(1991)；和美国专利US5,644,048)；二硫代磷酸酯(Briu等，J.Am. Chem.Soc.111：2321(1989)；O-甲基亚磷酰胺化合物(参见Eckstein， Oligonucleotides and Analogues：A Practical Approach，Oxford University Press)；和肽-核酸骨架及其化合物(参见Egholm，J.Am. Chem.Soc.114：1895(1992)；Meier等，Chem.Int.Ed.Engl： 31：1008(1992)；Nielsen，Nature，365：566(1993)；Carlsson等，Nature 380：207(1996)，其中将这些参考文献明确地引入本发明。其它类似物包 含具有如下的那些：离子骨架，参见(Denpcy等，Proc.Natl.Acad.Sci. USA 92：6097(1995)，或非离子骨架，参见美国专利US5,386,023、 US5,637,684、US5,602,240、US5,216,141和US4,469,863；Kiedrowshi 等，Angew.Chem.Intl.Ed.English 30：423(1991)；Letsinger等，J.Am. Chem.Soc.110：4470(1988)；Letsinger等，Nucleosides&Nucleotides 13：1597(1994)；Chapter 2和3，ASC Symposium Series 580， ″Carbohydrate Modifications in Antisense Research″.Ed.Y.S.Sanghui 和P.Dan Cook；Mesmaeker等，Bioorganic&Medicinal Chem.Lett. 4：395(1994)；Jeffs等，J.Biomolecular NMR 34：17(1994)；Tetrahedron Lett.37：743(1996)；和非-核糖骨架，将美国专利US5,235,033和 US5,034,506以及Chapter 6和7，ASC Symposium Series 580， ″Carbohydrate Modifications in Antisense Research″，Ed.Y.S.Sanghui 和P.Dan Cook.中所述引入。将这些引述的参考文献明确地引入本发明。 同样，可以将具有一种或多种碳环糖的核酸用作本发明的核酸，参见 Jenkins等，Chem.Soc.Rev.(1995)pp 169-176，且其它如Rawls，C & E News，1997年6月2日，第35页中所述，并且将这些参考文献明确地 引入本文。除选择现有技术中已知的可用核酸和核酸类似物外，还可以 使用天然存在的核酸和核酸类似物的任何所需混合物或核酸类似物的 混合物。
在一个实施方案中，治疗活性物质选自金属离子复合物，如概括地 在PCT US95/16377、PCT US95/16377、PCT US96/19900、PCT US96/15527中所述，并且将这些文献完整地引入本文作为参考，其中 这类活性剂或可以降低其靶分子的生物活性或使其失活，所述靶分子优 选蛋白质，例如，但并不仅限于酶。
优选的治疗活性物质还为抗迁移、抗增殖或免疫抑制、抗炎和重新 内皮化(re-endothelialising)活性物质，例如，但并不仅限于：依维莫司 (everolimus)、他克莫司(Tacrolimus)、西罗莫司、麦考酚酸吗乙酯、 雷帕霉素、紫杉醇、放线菌素D、血管肽素、巴马司他、雌二醇、VEGF、 斯特汀及其衍生物和类似物。
尤其优选活性物质或活性物质的组合，其选自：肝素、合成肝素类 似物(例如fondaparinux)、水蛭素、抗凝血酶III、drotrecoginα；纤溶 剂如阿替普酶、纤溶酶、溶解激酶、因子XIIa、尿激酶原、尿激酶、阿 尼普酶、链激酶；thrombozytene聚集抑制剂，如乙酰水杨酸、噻氯匹 定、氯吡格雷、阿昔单抗(abciximab)、葡聚糖；皮质类固醇如阿氯米 松、安西缩松、加强倍他米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的 松、氯倍他索、氯可托龙、丙缩羟强龙、去羟米松、地塞米松、flucinolone、 氟轻松、氟羟可舒松、氟尼缩松、氟替卡松、哈西奈德、卤倍他索 (halobetasol)、氢化可的松、甲泼尼龙(methylprednisolone)、莫美达松、 泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙、去炎松；所谓的非类固醇抗炎药，如双 氯芬酸钠、二氟尼柳、依托度酸、苯氧布洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、 吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸盐、甲芬那酸、美洛昔康、萘 丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美汀、 塞来昔布、罗非克西；zyto-statiks如生物碱类和鬼臼毒素，如长春碱、 长春新碱；烷基化试剂，如亚硝基脲、不含氮的类似物；细胞毒性 (zytotoxic)抗生素，如柔红霉素、阿霉素和其它蒽环类抗生素和相关 物质、博来霉素、丝裂霉素；抗代谢物，如叶酸、嘌呤或嘧啶类似物； 紫杉醇、多西他赛、西罗莫司；铂化合物，如碳铂、顺铂或奥沙利铂 (oxali-platinum)；安吖啶、伊立替康、伊马替尼(imatinib)、拓扑替康、 干扰素α2a、干扰素α2b、羟基脲、米替福星、喷托他丁、卟菲尔钠 (porfimer)、阿地白介素(aldesleucine)、贝沙罗汀(bexarotene)、维A酸； 抗雄激素药和抗雌激素药；抗心律失常药(antiarrythmics)，尤其是I 类抗心律失常药，如奎尼丁类抗心律失常药，例如奎尼丁、 dysopyramide、阿义马林、重酒石酸普拉马林、重酒石酸地他义铵；利 多卡因类抗心律失常药，例如利多卡因、美西律、苯妥英(phenytoine)、 妥卡尼；IC类抗心律失常药，例如普罗帕酮、氟卡尼(乙酸盐)；II类抗 心律失常药；β-受体阻滞剂，如美托洛尔(metoprolole)、艾司洛尔、普 萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔；III类抗心律失常药，如胺 碘酮、索他洛尔；IV类抗心律失常药，如地尔硫、维拉帕米、加洛帕 米；其它抗心律失常药，如阿糖腺苷、奥西那林、异丙托溴铵；用于刺 激心肌中血管发生的试剂，如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维 细胞生长因子(bFGF)、非病毒DNA、病毒DNA、内皮生长因子：FGF-1、 FGF-2、VEGF、TGF；抗体、单克隆抗体、anticaline；干细胞、内皮 先祖细胞(EPC)；洋地黄糖苷，如乙酰基地高辛/甲基地高辛、洋地黄毒 苷、地高辛；心脏糖苷类，如quabaine、海葱次苷甲(proscillaridine)； 抗高血压药，如中枢作用抗肾上腺能物质，例如中枢活性抗肾上腺素能 物质，例如甲基多巴、咪唑啉受体-激动剂；二氢吡啶类钙通道阻滞剂， 如硝苯地平、尼群地平；ACE-抑制剂：喹那普利特、西拉普利、莫西 普利、川多普利、螺普利、咪哒普利、川多普利；血管紧张素-II-拮抗 剂：坎地沙坦西酯(candesartane cilexetil)、缬沙坦、替米沙坦、 olmesartane medoxomil、依普沙坦；外周起效的α-受体阻滞剂，如哌 唑嗪、乌拉地尔、多沙唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哚拉明；血管舒 张药，如双肼屈嗪、二氯乙酸二异丙胺、米诺地尔、硝普钠(nitroprussid sodium)；其它抗高血压药，如吲达帕胺、甲磺酸氢麦角碱(co-dergocrine mesilate)、甲磺酸氢化麦角碱、西氯他宁、波生坦、氟氢可的松；磷酸 二酯酶抑制剂，如米力农、依诺昔酮和抗低张性药，尤其是如肾上腺素 和多巴胺能药，尤其是肾上腺素能和多巴胺能，如多巴酚丁胺、肾上腺 素、依替福林、去甲苯福林、去甲肾上腺素、对羟麻黄碱(oxilofrin)、 多巴胺、米多君、福来君、ameziniummetil；和肾上腺素受体部分激动 剂，如双氢麦角胺；纤连蛋白、聚赖氨酸、亚乙基乙烯基乙酸酯；炎性 细胞因子，如：TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、 IGF-a、IL-I、IL-8、IL-6、生长激素；以及粘性物质，如氰基丙烯酸盐 (酯)、铍、二氧化硅；和生长因子，如红细胞生成素；激素，如促皮质 素、促性腺激素、促生长激素、促甲状腺激素、去氨加压素、特利加压 素、缩宫素、西曲瑞克、可的瑞林(corticorelin)、亮丙瑞林、曲普瑞林、 高那瑞林、加尼瑞克、布舍瑞林、奈法瑞林、古色瑞林以及调节肽类， 如促生长素抑制素、抑生长肽；骨和软骨刺激肽类、骨形态发生蛋白 (BMPs)，尤其是重组BMP′s，例如重组人BMP-2(rhBMP-2))、二膦酸 盐(例如利塞膦酸钠、氨羟二磷酸二钠、伊本膦酸钠、唑来膦酸(zoledronic acid)、氯屈膦酸、羟乙二膦酸、阿仑膦酸、替鲁膦酸)；氟化物，如氟 磷酸二钠、氟化钠；降钙素、dihydrotachystyrene；生长因子和细胞因 子，如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、成纤维细 胞生长因子(FGFs)、转化生长因子-b(TGFs-b)、转化生长因子 -a(TGF-a)、红细胞生成素(Epo)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰岛素 样生长因子-II(IGF-II)、白细胞介素-1(IL-I)、白细胞介素-2(IL-2)、白 细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、肿瘤 坏死因子-b(TNF-b)、干扰素-g(INF-g)、集落刺激因子(CSFs)；单核细 胞趋化蛋白、成纤维细胞刺激因子1、组胺、纤维蛋白或血纤蛋白原、 内皮缩血管肽-1、血管紧张素II、胶原、溴隐亭、二甲基麦角碱 (methylsergide)、甲氨蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺、和乙醇；还有银(离 子)、二氧化钛、抗生素和抗感染药，如尤其是β-内酰胺-抗生素，例如 β-内酰胺酶-敏感性青霉素类，如苄基青霉素(青霉素G)，苯氧甲基青霉 素(青霉素V)；β-内酰胺酶-抗性青霉素类，如氨基青霉素类，如阿莫西 林、氨苄西林、巴氨西林；酰氨基青霉素，如美洛西林、哌拉西林；羧 基青霉素类、头孢菌素类，如头孢唑林、头孢氨呋肟、头孢西丁、头孢 替安、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、氯拉卡比、头孢克肟、 cefuroximaxetil、头孢布烯、cefpodoximproxetil；氨曲南、艾他培南 (ertapenem)、美罗培南；β-内酰胺酶抑制剂，如舒巴坦、甲苯磺酸舒他 西林(sultamicillintosilate)；四环素类，如多西环素、米诺环素、四环素、 金霉素、土霉素；氨基糖苷类，如庆大霉素、新霉素、链霉素、妥布霉 素、阿米卡星、奈替米星、巴龙霉素、新霉素B、大观霉素；大环内酯 抗生素，如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、交沙 霉素；林可酰胺类抗生素，如克林霉素、林可霉素；促旋酶抑制剂，如 氟喹诺酮(fluorochinolone)，如环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟 沙星、加替沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左旋氧氟沙星；chinolones， 如吡哌酸(pipemide acid)；磺胺类药物、甲氧苄啶、磺胺嘧啶、磺胺 林；糖肽抗生素，如万古霉素、替考拉宁；多肽抗生素，如多粘菌素， 如多粘菌素E、多粘菌素-B；硝基咪唑衍生物，如甲硝唑、替硝唑； aminochinolones，如氯喹、甲氟喹、羟氯喹；双胍类，如氯胍；奎宁生 物碱和二氨基嘧啶，如乙胺嘧啶；amphenicoles，如氯霉素；利福布丁、 氨苯砜、褐霉酸、磷霉素、硝呋拉太、泰利霉素(telithromycin)、镰刀 霉素、磷霉素、依西酸喷他脒(pentamidindiisethionate)、利福平、都洛 宁、阿托伐醌、利奈唑胺(linezolid)；抑制病毒药，如阿昔洛韦、更昔 洛韦、泛昔洛韦、磷甲酸、肌苷-(二甲氨丙醇-4-乙酰氨基苯甲酸酯)、瓦 更昔洛韦、伐昔洛韦、西多福韦、溴呋啶；抗反转录病毒活性物质(核 苷类似物逆转录酶抑制剂和衍生物)，如拉米夫定、扎西他宾、双脱氧 腺苷、齐多夫定、替诺福韦(tenofovir)、司他夫定、阿巴卡韦；非-核苷 类似物逆转录酶抑制剂：安泼那韦、莫地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦 (lopinavir)、利托那韦、奈非那韦；金刚烷胺、利巴韦林、扎那米韦、 奥塞米韦和拉米夫定等；及其任意的组合和混合物。
此外，治疗活性物质可以选自微生物、植物或动物细胞，包括人类 细胞或细胞培养物和组织，尤其是重组细胞或有组织的细胞或组织，优 选其来自哺乳动物，尤其优选异体或自体细胞或组织、或转染的细胞， 其表达和释放生理或药理活性物质。优选干细胞、原代细胞以及分化原 代细胞的先祖细胞、或其任意混合物。此外，可以优选使用细胞或有组 织的细胞或组织作为治疗剂，其没有通过基因技术转固定(transfixed) 和/或改变。
多官能试剂
本发明的各种信号发生剂可以与双官能、三官能或多官能信号发生 剂彼此偶联，同时它们由彼此连接的几种功能单元构成。由此能够使任 意所需的不同信号发生剂彼此连接，使得复合信号发生剂在一种结合物 中合并不同的信号发生特性。此外，这类轭合的信号发生剂还可以另外 包含靶向基团或治疗活性物质，它们作为治疗基团与轭合的复合物连 接。因此，本发明的双官能信号发生剂由信号发生剂和另一种具有不同 信号发生特性的试剂组成，例如非排它性地为用于通过MRI发生信号 的顺磁性试剂和如WO 04/026344中披露的偶联的荧光标记、或如EP 1105162或WO 00/09170中披露的在MRI信号发生剂中偶联的顺磁性 和抗磁性基团；如美国专利US5,346,690中披露的超顺磁性或铁磁性和 X-射线造影剂成分的其它的二聚信号发生剂、或如美国专利 US5,242,683中披露的用于MRI和X-射线的顺磁性和碘化成分复合试 剂；将这些参考文献引入本发明。
本发明的双官能信号发生剂还由信号发生剂和治疗活性物质或由 信号发生剂和靶向基团组成。信号发生剂与治疗活性物质合并的实例披 露在下列文献中：美国专利US6,207,133、美国专利US6,479,033、德国 专利DE10151791、加拿大专利CA 1336164、WO 02/051301、WO 97/05904、欧洲专利EP0458079、德国专利DE 4035187、WO 04/071536、 美国专利US6,811,766、WO 04/080483等并且将它们明确地引入本文作 为参考。信号信号发生剂与靶向基团合并的实例披露在美国专利 US6,232,295、CN 1224622、WO 99/20312、WO 04/07 1536、美国专利 US6,207,133、WO 97/36619、美国专利US6,652,835、WO 03/011115、 WO 04/080483等中，并且将它们明确地引入本文。
三官能信号发生剂包含本发明的至少一种信号发生成分和另一种 信号发生成分或治疗活性成分或靶向基团。多官能信号发生剂可以相应 地选自具有至少一种其它可以任选的成分的三官能信号发生剂。它具体 披露在美国申请US08/690,612中，其中主要描述了如何制备多官能或 多聚化信号发生剂，将其明确地引入本文。
二、三和多官能信号发生剂可以相应于现有技术完全或部分地作为 共价或非共价结合的大分子、作为包囊在脂质体或包囊在聚合物或共价 结合在聚合物中的胶束或微球存在。就共价键而言，现有技术的官能团 形式的取代基与单个的成分偶联，例如待选择的为氨基、羧基、氧代或 巯基。这些基团可以直接或通过连接基彼此连接。现有技术的连接基已 经被描述了多次，例如，如Pierce Chemical Company catalogue， technical section on cross-linkers，155-200页，(1994)中所述同或异官能 连接基，并且将该文献引入本文作为参考。然而，优选的连接基非排它 性地包括：烷基，包括取代的烷基和带有杂原子基团的烷基，短链烷基 酯、酰胺类、胺类、环氧基团、核酸、肽、乙二醇、羟基、琥珀酰亚胺 基、maleicidyl、生物素、醛或次氨基三乙酸酯基及其衍生物。
本发明的单、双、三或多官能信号发生剂可以以非共价或部分或完 全共价方式连接，包囊在胶束中，其中胶束可以具有2nm～800nm的 直径，优选5～200nm，尤其优选10～25nm。不限于建立的理论，胶 束的大小基于疏水性和亲水性基团的数量、所用信号发生剂的分子量和 聚集数量。在水溶液中，尤其优选使用作为单体或低聚物或聚合物存在 的支链或非支链两亲物质，以便实现信号发生剂的包囊。根据所需的胶 束大小的环境，胶束的疏水性核由此包含多个疏水性基团，优选1～200 个。信号发生剂，本发明治疗剂的靶向基团还可以存在于胶束中以便提 供部分的彼此共价连接。
疏水性基团优选包含烃基或残基或硅氧烷，例如聚硅氧烷链。此外， 它们可以优选选自基于烃的单体、低聚物和聚合物，或选自脂质或磷脂 或任意所需的组合，特别是：甘油酯，诸如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱 或聚乙交酯、聚丙交酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基丁基醚、聚苯乙烯、 聚环戊二烯基甲基降冰片烯、聚乙烯丙烯、聚乙烯、聚异丁烯、聚硅氧 烷。此外，为在胶束中包囊，还选择了亲水性聚合物，尤其优选聚苯乙 烯磺酸、聚-N-烷基乙烯基吡啶卤化物、聚(甲基)丙烯酸、聚氨基酸、 聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基醚、聚乙二醇、 聚环氧丙烷、多糖如琼脂糖、葡聚糖、淀粉、纤维素、直链淀粉、支链 淀粉或任意分子量的聚乙二醇或聚乙烯亚胺，这取决于所需胶束的特 性。此外，可以使用疏水性或亲水性聚合物的混合物或使用所用的这类 脂质-聚合物化合物。在另一个具体的实施方案中，将聚合物用作共轭 嵌段聚合物，其中可以将疏水性或亲水性聚合物或其任意所需的混合物 选作2-，3-或多-嵌段共聚物。
这类包囊在胶束中的信号发生剂和其它功能性成分可以进一步被 官能化，而连接基连接在胶束的任意所需位置上，优选可以通过化学共 价键或非共价键结合现有技术其它分子或化合物的氨基、巯基、羧基、 羟基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、生物素、醛或次氨基三乙酸酯基。 此处尤其特别优选生物分子，诸如蛋白质、肽、氨基酸、多肽、脂蛋白、 糖胺聚糖、DNA、RNA或类似的生物分子。
本发明还提供了在微球和脂质体中通过非共价或部分或完全共价 连接的单-、双-、三-或多官能信号发生剂。优选的尺寸＜1000μm的微 球可以优选选自生物相容性合成聚合物或共聚物，它们由单体、二聚体 或低聚物或其它优选的下列可聚合物质的预聚物前体组成：丙烯酸、甲 基丙烯酸、乙烯亚胺、巴豆酸、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲 酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、内酯酸、乙醇酸、[ε]己内酯、丙 烯醛、双酚-A、表氯醇、丙烯酸羟基烷基酯、硅氧烷、二甲基硅氧烷、 环氧乙烷、乙二醇、甲基丙烯酸羟基烷基酯、N-取代的丙烯酰胺、N- 取代的甲基丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，4-戊二烯-1-醇、乙酸乙 烯基酯、丙烯腈、苯乙烯、对-氨基苯乙烯、对-氨基苄基苯乙烯、苯乙 烯磺酸钠、2-磺氧基乙基甲基丙烯酸钠、乙烯基吡啶、氨基乙基甲基丙 烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧基三甲基铵氯化物，还有聚偏乙烯，或多官能 可交联单体，例如N，N′-亚甲基-双-丙烯酰胺、二甲基丙烯酸乙二醇酯、 2，2′-(对-亚苯二氧基)-二乙基二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、三烯丙基胺 和亚甲基-双-(4-苯基-异氰酸酯)等、或其衍生物、或包括其任意组合的 共聚物。优选的聚合物包含聚丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚甲基丙烯酸、聚 甲基丙烯酸甲酯、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚内酯酸、聚([ε]-己 内酯)、环氧树脂、聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)和聚酰胺(例如尼龙)等或 其衍生物或共聚物或其任意所需的混合物。其中优选的共聚物包括聚偏 乙烯-聚丙烯腈、聚偏乙烯聚丙烯腈聚甲基丙烯酸甲酯、或聚苯乙烯聚 丙烯腈等或其衍生物或共聚物或其任意的混合物。这类微球的制备方法 例如公开在下列文献中：例如Garner等，美国专利US4,179,546，Garner， 美国专利US3,945,956，Cohrs等，美国专利US4,108,806，Japan Kokai Tokkyo Koho 62 286534，British Patent 1,044,680，Kenaga等，美国专利 US3,293,114，Morehouse等，美国专利US3,401,475，Walters，美国专利 US3,479,811，Walters等，美国专利US3,488,714，Morehouse等，美国专 利US3,615,972，Baker等，美国专利US4,549,892，Sands等，美国专利 US4,540,629，Sands等，美国专利US4,421,562，Sands，美国专利 US4,420,442，Mathiowitz等，U.S.Pat.No.4,898,734，Lencki等，美国专 利US4,822,534，Herbig等，美国专利US3,732,172，Himmel等，美国专 利US3,594,326，Sommerville等，美国专利US3,015,128，Deasy， Microencapsulation and Related Drug Processes，Vol.20，Chapters.9 and 10，pp.195-240(Marcel Dekker，Inc.，N.Y.，1984)，Chang等， Canadian J of Physiology and Pharmacology，Vol 44，pp.115-129(1966)， 和Chang，Science，Vol.146，pp.524-525(1964)等，并且将这些文献完整 地引入本发明作为参考。
根据本发明，通过非共价或完全共价连接的单、双、三或多官能 信号发生剂在脂质体中部分地得到。其优选选自如在适当章节中已经解 释的阴离子或阳离子脂质。
作为单、双、三或多官能试剂存在的信号发生剂还可以与聚合物 连接。在这方面的方法的一般性综述可以在PCT US95/14621和美国申 请US08/690,612中找到，将这两篇文献明确地引入本文。一般而言， 例如，信号发生剂可以与聚合物连接，而可利用的化学基团能够使得信 号发生剂与所选择的聚合物或聚合物混合物连接。将聚合物理解为包含 至少两种或三种彼此共价连接的亚单元的化合物。单体亚单元中的至少 一部分包含能够共价结合信号发生剂的一种或多种官能团。在少数实施 方案中，使用偶联基团以便使单体亚基与信号发生基连接。按照现有技 术，多种聚合物适合于此。然而，优选的聚合物非排它性地包括官能化 聚苯乙烯如氨基聚苯乙烯，官能化葡聚糖和聚氨基酸。优选的聚合物为 聚氨基酸、(聚-D-氨基酸和聚-L-氨基酸)，例如聚赖氨酸；和包含赖氨 酸或其它合适氨基酸的聚合物。其它有用的聚氨基酸为聚谷氨酸、聚天 冬氨酸、赖氨酸与谷氨酸或天冬氨酸的共聚物、赖氨酸与丙氨酸、酪氨 酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸和/或脯氨酸的共聚物。
所用的聚合物主要可以选自官能化或非官能化聚合物，例如非排 它性地为热固性材料、热塑性材料、合成橡胶、可挤出的聚合物、注塑 型聚合物、可模塑的聚合物等或混合物，另外如任意复合物的成分。此 外，可以选择改善用于生产所述材料的组分相容性的添加剂，例如偶联 试剂，如硅烷、表面活性剂或填充剂，如有机或无机填充剂。
在一个实施方案中，聚合物选自：聚丙烯酸酯，如聚甲基丙烯酸 酯；或选自不饱和聚酯；饱和聚酯；聚烯烃(例如聚乙烯、聚丙烯、聚 丁烯和类似物)；醇酸树脂；环氧-聚合物；聚酰胺；聚酰亚胺；聚醚酰 亚胺；聚酰胺酰亚胺；聚酯酰亚胺；聚酯酰胺酰亚胺；聚氨酯；聚碳酸 酯；聚苯乙烯；聚酚；聚乙烯酯；聚硅氧烷；聚缩醛；乙酸纤维素；聚 氯乙烯烃；聚乙酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚砜；聚苯砜；聚醚砜；聚酮； 聚醚酮；聚醚醚酮；聚醚酮酮；聚苯并咪唑；聚苯并唑；聚苯并噻唑； 聚氟烃；聚亚苯基醚；聚丙烯酸酯；氰酰酯-聚合物；上述两种或多种 的共聚物等。
有用的聚合物特别为丙烯酸类，由此优选单丙烯酸酯、二丙烯酸 酯、三丙烯酸酯、四丙烯酸酯、五丙烯酸酯等。聚丙烯酸酯的实例为聚 丙烯酸异冰片基酯、聚甲基丙烯酸异冰片基酯、聚丙烯酸乙氧基乙氧基 乙基酯、聚丙烯酸2-羧乙基酯、聚丙烯酸乙基己基酯、聚丙烯酸2-羟基 乙基酯、聚丙烯酸2-苯氧基乙基酯、聚甲基丙烯酸2-苯氧基乙基酯、聚 甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、聚甲基丙烯酸9-蒽基甲基酯、聚丙烯酸-4- 氯苯基酯、聚丙烯酸环己酯、聚丙烯酸二环戊烯氧基乙基酯、聚甲基丙 烯酸2-(N，N-二乙氨基)乙基酯、聚-丙烯酸二甲基aminoeopentyl酯、聚 -己内酯2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯、或聚甲基丙烯酸糠基酯、聚甲基丙烯 酸(乙二醇)酯、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸(丙二醇)酯。
来自可以生产聚丙烯酸酯的优选的有用的二丙烯酸酯的实例为 2，2-双(4-甲基丙烯酰氧基苯基)丙烷、1，2-丁二醇二丙烯酸酯、1，4-丁二 醇-二丙烯酸酯、1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，4-环己烷二醇二甲基丙 烯酸酯、1，10-癸二醇二甲基丙烯酸酯、双乙二醇二丙烯酸酯、双丙二醇 二丙烯酸酯、二甲基丙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、 四乙二醇二甲基丙烯酸酯、1，6-己二醇二丙烯酸酯、新戊二醇二丙烯酸 酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、三丙二醇二丙烯酸酯、2，2-双[4-(2-丙烯 酰氧基乙氧基)苯基]丙烷、2，2-双[4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基) 苯基]丙烷、双(2-甲基丙烯酰氧基乙基)N，N-1，9-壬烯双氨基甲酸酯、1，4- 环己烷二甲醇二甲基丙烯酸酯和二丙烯酸尿烷低聚物。
可以用于制备聚丙烯酸酯的三丙烯酸酯的实例优选为三(2-羟乙 基)异氰尿酸三甲基丙烯酸酯、三(2-羟乙基)异氰尿酸三丙烯酸酯、三羟 甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯或季戊四醇三丙烯 酸酯。优选的四丙烯酸酯的实例为季戊四醇四丙烯酸酯、双三羟甲基丙 烷四丙烯酸酯、或乙氧基化的季戊四醇四丙烯酸酯。五丙烯酸酯的实例 为二季戊四醇五丙烯酸酯和五丙烯酸酯-酯。
聚丙烯酸酯还包含其它脂族不饱和有机化合物，诸如聚丙烯酰胺 和来自不饱和二羧酸与二元醇的缩合反应的不饱和聚酯、和乙烯基化合 物，而且包含带有末端双键的化合物。乙烯基化合物的实例为N-乙烯 基吡咯烷酮、苯乙烯、乙烯基-萘或乙烯基邻苯二甲酰亚胺。特别优选 的甲基丙烯酰胺衍生物为N-烷基或N-亚烷基-取代或未被取代的(甲基) 丙烯酰胺，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-甲基甲 基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基 丙烯酰胺、N，N-二乙基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、N-甲基-N-乙 基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺、N-异丙基甲基丙 烯酰胺、N-正丙基甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰基酰基吡咯烷、N-甲基丙烯 酰基吡咯烷、N-丙烯酰基哌啶、N-甲基丙烯酰基哌啶、N-丙烯酰基六氢 吖庚因、N-丙烯酰基吗啉或N-甲基丙烯酰基吗啉。
本发明其它有用的聚合物为不饱和的和饱和的聚酯，特别是还包 括醇酸树脂。聚酯可以包含聚合物链、各种数目的饱和或芳族二元酸和 酸酐。可以用作单体、低聚物或聚合物的环氧树脂，尤其是那些包含一 个或多个环氧乙烷环的那些，具有脂族、芳族或混合的脂族-芳族分子 结构或仅为非苯型化合物(benzoides)，由此具有带有或不带有取代基的 脂族或环脂族结构，所述取代基如卤素、酯基、醚基、磺酸酯基、硅氧 烷基、硝基或磷酸酯基或其任意的组合。尤其优选缩水甘油基-环氧类 环氧树脂，例如它们带有双酚-A的二缩水甘油基醚基。此外，尤其优 选氨基-衍生的环氧树脂，四缩水甘油基二氨基二苯基甲烷、三缩水甘 油基-对-氨基苯酚、三缩水甘油基-间-氨基苯酚或三缩水甘油基氨基甲 酚及其异构体、苯酚-衍生的环氧树脂例如双酚-A-环氧树脂、双酚-F- 环氧树脂、双酚-S-环氧树脂、苯酚-酚醛环氧树脂、甲酚-酚醛环氧树脂 或间苯二酚环氧树脂、或脂环族环氧树脂。此外，比如为卤化的环氧树 脂、多元酚的缩水甘油基醚、双酚A的二缩水甘油基醚、苯酚-甲醛-酚 醛树脂的缩水甘油基醚和间苯二酚-二缩水甘油基醚以及如美国专利 US3,018,262所述其它环氧树脂，并且将该文献明确地引入本文作为参 考。本发明的选择并不仅限于提及的实例；特别地，还可以选择两种或 多种环氧树脂的混合物以及单-环氧成分。选择的环氧树脂还包括UV- 可交联的和环脂族树脂。
优选的聚合物还为聚酰胺(尼龙)，例如其中的脂族或芳族聚酰胺， 在具体的实施方案中还为尼龙-6-(聚己内酰胺)、尼龙6/6(聚六亚甲基己 二酰胺)、尼龙6/10、尼龙6/12、尼龙6/T(聚六亚甲基对苯二甲酰胺)、 尼龙7(聚庚酰胺)、尼龙8(聚辛内酰胺)、尼龙9(聚壬酰胺)、尼龙10、 尼龙11、尼龙12、尼龙55、尼龙XD6(聚间-苯二甲基己二酰胺)、尼龙 6/I、聚丙酰胺。
然而，并不限于此的优选使用的聚合物为聚酰亚胺类、聚醚酰亚 胺类、聚酰胺酰亚胺类、聚酯酰亚胺、聚酯酰胺酰亚胺类。
在一个具体的实施方案中，导电聚合物优选选自饱和或不饱和聚 对亚苯基亚乙烯，聚对亚苯基，聚苯胺，聚噻吩，聚吖嗪，聚呋喃，聚 吡咯，聚硒吩，聚-对-亚苯硫醚，作为或单体、低聚物或聚合物的聚乙 炔、与其它单体、低聚物或聚合物的任意组合或混合物、或上述单体的 共聚物。尤其优选的是含有一种或多种有机基团例如烷基或芳基或类似 物、或无机基团例如硅或锗等、或其任意的混合物。优选具有1012～105 Ohm·cm电阻率的导电或半导体聚合物。尤其可以优选选择这类聚合 物，其中包含络合的金属盐，这就是为何优选包含氮、氧、硫或卤化物 或不饱和双键或三键的聚合物和其它适合于复合物形成的聚合物的原 因。例如，非限制性的合适聚合物的选择为：弹性体如聚氨酯和橡胶、 粘合性聚合物和塑料。优选的金属盐包括过渡金属卤化物，诸如CuCl2、 CuBr2、CoCl2、ZnCl2、NiCl2、FeCl2、FeBr2、FeBr3、CuI2、FeCl3、 FeI3或FeI2，此外的盐如Cu(NO3)2、金属乳酸盐、金属谷氨酸盐、金属 琥珀酸盐、金属酒石酸盐、金属磷酸盐、金属草酸盐、LiBF4和H4Fe(CN)6 等。
此外，尤其优选生物相容的、本发明的生物可降解聚合物，例如 非排它性地为胶原蛋白、清蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素(甲 基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲 酸酯；还有酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、聚 (D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)、 聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基戊酸)、聚二烷酮、聚(对苯二甲酸乙二醇 酯)、聚(苹果酸)、聚(丙醇二酸)、聚酸酐、polyphosphohazene、聚(氨 基酸)及其所有的共聚物或任意混合物。
在具体的实施方案中，可以特别优选选自pH-敏感聚合物，例如 非排它性地为：聚(丙烯酸)和衍生物，例如：均聚物如聚(氨基羧酸)、 聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)及其共聚物。这同样适用于多糖，如乙酸 邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维 素琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素和壳聚糖。
在某些实施方案中，尤其可以优选选自温敏聚合物，例如非排它 性地为：聚(N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸钠-共-正-N-烷基丙烯酰胺)、 聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N-N- 丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N，N-二乙基丙烯酰胺)、 聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)，聚(N-环丙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基丙烯酰 胺)、聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-环 丙基丙烯酰胺)。其它具有热胶凝特性的聚合物为羟丙基纤维素、甲基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和普流尼克，如F-127、 L-122、L-92、L-81、L-61。
在某些实施方案中，尤其可以优选使用用于包囊信号发生剂的聚 合物，其中在单-、双-、三-或多官能信号发生剂之间基本上不存在共价 键，或以聚合物球或悬浮液或乳状液粒子形式提供如上所述连接在聚合 物中的信号发生剂。通过微小乳状液或微乳制备这类胶囊为本领域众所 周知的。AU 9169501、EP 1205492、美国专利US6,380,281、CN 1262692T、US 2004192838、EP 1401878、EP 1352915、CA 1336218、 EP 1240215、BE 949722、DE 10037656提供了综述，此外，S.Kirsch，K. Landfester，O.Shaffer，M.S.El-Aasser：″Particle morphology of carboxylated poly-(n-butyl acrylate)/(poly(methyl methacrylate) composite latex particles investigated by TEM and NMR″Acta Polymerica 1999，50，347-362；K.Landfester，N.Bechthold，S.Frster， M.Antonietti：″Evidence for the preservation of the particle identity in miniemulsion polymerization″Macromol.Rapid Commun.1999，20， 81-84；K.Landfester，N.Bechthold，F.Tiarks，M.Antonietti： ″Miniemulsion polymerization with cationic and nonionic surfactants： A very efficient use of surfactants for heterophase polymerization″ Macromolecules 1999，32，2679-2683；K.Landfester，N.Bechthold，F. Tiarks，M.Antonietti：″Formulation and stability mechanisms of polymerizable miniemulsions″Macromolecules 1999，32，5222-5228；G. Baskar，K.Landfester，M.Antonietti：″Comb-like polymer with octadecyl side chain and carboxyl functional sites：Scope for efficient use in miniemulsion polymerization″Macromolecules 2000，33， 9228-9232；N.Bechthold，F.Tiarks，M.Willert，K.Landfester，M. Antonietti：″Miniemulsion polymerization：Applications and new materials″Macromol.Symp.2000，151，549-555；N.Bechthold，K. Landfester：″Kinetics of miniemulsion polymerization as revealed by calorimetry″Macromolecules 2000，33，4682-4689；B.M.Budhlall，K. Landfester，D.Nagy，E.D.Sudol，V.L.Dimonie，D.Sagl，A.Klein，M.S. El-Aasser：″Characterization of partially hydrolyzed poly(vinyl alcohol).I.Sequence distribution via H-1 and C-13-NMR and a reversed-phased gradient elution HPLC technique″Macromol.Symp. 2000，155，63-84；D.Columbie，K.Landfester，E.D.Sudol，M.S. ElAasser：″Competitive adsorption of the anionic surfactant triton X-405 on PS latex particles″Langmuir 2000，16，7905-7913；S.Kirsch， A.Pfau，K.Landfester，O.Shaffer，M.S.El-Aasser：″Particle morphology of carboxylated poly-(n-butyl acrylate)/(poly(methyl methacrylate)composite latex particles″Macromol.Symp.2000，151， 413-418，K.Landfester.F.Tiarks，H.-P.Hentze，M.Antonietti： ″Polyaddition in miniemulsions：A new route to polymer dispersions″ Macromol.Chem.Phys.2000，201，1-5；K.Landfester：″Recent developments in miniemulsions-Formation and stability mechanisms″ Macromol.Symp.2000，150，171-178；K.Landfester，M.Willert，M. Antonietti：″Preparation of polymer particles in non-aqueous direct and inverse miniemulsions″Macromolecules 2000，33，2370-2376；K. Landfester，M.Antonietti：″The polymerization of acrylonitrile in miniemulsions：″Crumpled latex particles″or polymer nanocrystals″ Macromol.Rapid Comm.2000，21，820-824；B.z.Putlitz，K.Landfester， S.Frster，M.Antonietti：″Wesicle forming，single tail hydrocarbon surfactants with sulfonium-headgroup″Langmuir 2000，16，3003-3005； B.Z.Putlitz，H.-P.Hentze，K.Landfester，M.Antonietti：″New cationic surfactants with sulfonium-headgroup″Langmuir 2000，16，3214-3220； J.Rottstegge，K.Landfester，M.Wilhelm，C.Heldmann，H.W.Spiess： ″different types of water in film formation process of latex dispersions as detected by solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy″ Colloid Polym.Sic.2000，278，236-244；M.Antonietti，K.Landfester： ″Single molecule chemistry with polymer and colloids：A way to handle complex reactions and physical processes？″ChemPhysChem 2001，2，207-210；K.Landfester，H.-P.Hentze：″Heterophase polymerization in inverse systems″In Reactions and Synthesis in Surfactant Systems；J.Texter，Ed.；Marcel Dekker，Inc.：New York， 2001；pp 471-499；K.Landfester：″Polyreactions in miniemulsions″ Macromol.Rapid Comm.2001，896-936；K.Landfester：″The generation of nanoparticles in miniemulsion″Adv.Mater.2001，10， 765-768；K.Landfester：″Chemie-Rezeptionsgeschichte″in″Der Neue Pauly-Enzyklopdie der Antike″；J.B.Metzler：Stuttgart，2001；Vol.15； B.z.Putlitz，K.Landfester，H.Fischer，M.Antonietti：″The generation of″armored latexes″and hollow inorganic shells made of clay sheets by templating cationic miniemulsions and latexes″Adv.Mater.2001，13， 500-503；F.Tiarks，K.Landfester，M.Antonietti：″Preparation of polymeric nanocapsules by miniemulsion polymerization″Langmuir 2001，17，908-917；F.Tiarks，K.Landfester，M.Antonietti： ″Ehcapsulation of carbon black by miniemulsion polymerization″ Macromol.Chem.Phys.2001，202，51-60；F.Tiarks，K.Landfester，M. Antonietti：″One-step preparation of polyurethane dispersions by miniemulsion polyaddition″J.Polym.ScL，Polym.Chem.Ed.2001，39， 2520-2524；F.Tiarks，K.Landfester，M.Antonietti：″Silica nanoparticles as surfactants and fillers for latexes made by miniemulsion polymerization″Langmuir 2001，17，5775-5780。特别将这些给出的参考 文献引入本发明。
材料/组成部分
可植入医用装置或用于可植入医用装置或其组成部分的材料为本 发明组合中的一部分。从根本上说，必须确定是否提供了具有信号发生 特性的本体材料，其中信号发生剂连接入可植入医用装置的材料基质， 或确定是否提供制备的医用装置，其至少部分具有信号发生涂层。按照 本发明，也存在合并了两种变化形式的可能性。在一个一般应用的实施 方案中，医用装置自身为本发明组合的一部分，并且该装置中合并有至 少一种信号发生剂和至少一种治疗活性剂。这种情况可以是将信号发生 剂和治疗活性剂引入可植入装置自身的材料，如果装置由可吸收的或可 降解的材料制成，那么上述情况尤其是优选的。
在另一种一般应用的实施方案中，可植入装置自身并非本发明组 合的一部分，并且可以给其配备，例如涂敷包括本发明组合的涂层，所 述的组合即为至少一种信号发生装置、至少一种治疗活性剂和至少一种 用于制备可植入医用装置的材料，在这种情况下，可以为例如合适的涂 层材料，如，例如热解碳、聚合物、薄膜涂层等。
术语″用于制备可植入医用装置和/或可植入医用装置的至少一个 组成部分的至少一种材料″包括所有上述实施方案。
根据本发明，可植入医用装置或可植入医用装置的组成部分可以 由平面或球形体或任意所需的不同尺寸的三维形状组成，尤其是管形或 其它中空体形状。可植入医用装置或可植入医用装置的组成部分的形状 与本发明的应用无关。
可植入医用装置表示为引入生物体作为用于诊断或治疗或预防或 诊断-治疗/预防联合目的的超短期、短期或长期装置的任何装置。在下 列术语中，″可植入医用装置″和″植入物″作为同义词使用。本发明选择 的生物体涉及哺乳动物。本发明的哺乳动物包括所有的哺乳动物，例如， 但并不仅限于驯养动物，如狗和猫；农业家畜诸如牛、绵羊或山羊；实 验室动物，如小鼠、大鼠；灵长类如猿、黑猩猩等；和人类。在优选的 实施方案中，选择指定用于人类的植入物和植入的活性物质。
选择的可植入医用装置并不限于任何特定的植入物类型，例如可 以非排它性地选自：血管内用假体；腔内的内假体；支架；冠状动脉支 架；外周支架；起搏器或其部分；用于临时目的的外科和整形外科植入 物，如关节窝插入物、手术用螺钉、夹板、钉、可植入整形外科支撑辅 助物；外科和整形外科植入物，诸如骨或关节假体，例如人造髋或膝关 节骨和躯体的脊椎物、人造心脏或其部件、人造心脏瓣膜、心脏起搏器 壳、电极、皮下和/或肌内植入物、活性物质贮器或微芯片等。用于可 植入医用装置的材料可以选自不可降解或可完全降解的材料或其任意 的组合。植入物材料还可以由完全基于金属的材料或合金或复合物、以 及层压材料、碳或碳复合物及这些的复合材料、或所述材料的任意所需 的组合组成。
在某些实施方案中，尤其优选基于陶瓷和/或金属的材料，如，例 如无定形和/或(部分)结晶碳；巨碳(massive carbon)材料(″Vollkarbon″)； 多孔碳；石墨；碳复合材料；碳纤维；陶瓷例如沸石、硅酸盐、氧化铝、 硅酸铝、碳化硅、氮化硅；金属碳化物、金属氧化物、金属氮化物、金 属碳氮化物、金属碳氧化物、过渡金属的金属氮氧化物和金属碳氮氧化 物，所述过渡金属如钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、 铁、钴、镍；金属和金属合金，尤其是贵金属金、银、钌、铑、钯、锇、 铱、铂；钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍、 铜、锰的金属和金属合金；钢，尤其不锈钢，尤其是 Fe-18Cr-14Ni-2.5Mo(″316LVM″ASTM F138)、 Fe-21Cr-10Ni-3.5Mn-2.5Mo(ASTM F 1586)、Fe-22Cr-13Ni-5Mn(ASTM F 1314)、Fe-23Mn-21Cr-1Mo-1N(不含镍的不锈钢)或含铂的射线不透性 钢合金、所谓的PERSS(铂强化的射线不透性不锈钢合金)以及形状记忆 合金，如镍钛金属互化物、镍-钛合金、玻璃、石、玻璃纤维、矿物、 天然或合成骨物质、基于碱土金属碳酸盐的骨仿制品，如碳酸钙、碳酸 镁、碳酸锶、羟基磷灰石以及所述材料的任意组合。
在其它实施方案中，优选聚合物，例如基于聚丙烯酸酯选择，如 聚甲基丙烯酸甲酯或选自不饱和聚酯、选自饱和聚酯、聚烯烃(例如聚 乙烯、聚丙烯、聚丁烯等)、醇酸树脂、环氧-聚合物、聚酰胺、聚酰亚 胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚酯酰亚胺、聚酯酰胺酰亚胺、聚氨 酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酚、聚乙烯酯、聚硅氧烷、聚缩醛、乙酸 纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚砜、聚苯砜、聚醚砜、 聚酮、聚醚酮、聚醚醚酮、聚醚酮酮、聚苯并咪唑、聚苯并唑、聚苯 并噻唑、聚氟烃、聚亚苯基醚、聚丙烯酸酯、氰酰酯-聚合物、上述两 种或多种的共聚物等。
有用的聚合物特别为丙烯酸类，由此优选单丙烯酸酯、二丙烯酸 酯、三丙烯酸酯、四丙烯酸酯、五丙烯酸酯等。聚丙烯酸酯的实例为聚 丙烯酸异冰片基酯、聚甲基丙烯酸异冰片基酯、聚丙烯酸乙氧基乙氧基 乙基酯、聚丙烯酸2-羧乙基酯、聚丙烯酸乙基己基酯、聚丙烯酸2-羟基 乙基酯、聚丙烯酸2-苯氧基乙基酯、聚甲基丙烯酸2-苯氧基乙基酯、聚 甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、聚甲基丙烯酸9-蒽基甲酯、聚丙烯酸4-氯苯 基酯、聚丙烯酸环己酯、聚丙烯酸二环戊烯氧基乙基酯、聚甲基丙烯酸 2-(N，N-二乙氨基)乙基酯、聚丙烯酸二甲基aminoeopentyl酯、聚-己内 酯2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯或聚甲基丙烯酸糠基酯、聚甲基丙烯酸(乙二 醇)酯、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸(丙二醇)酯。
来自可以生产聚丙烯酸酯的优选的有用的二丙烯酸酯的实例为 2，2-双(4-甲基丙烯酰氧基苯基)丙烷、1，2-丁二醇二丙烯酸酯、1，4-丁二 醇-二丙烯酸酯、1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，4-环己烷二醇二甲基丙 烯酸酯、1，10-癸二醇二甲基丙烯酸酯、双乙二醇二丙烯酸酯、双丙二醇 二丙烯酸酯、二甲基丙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、 四乙二醇二甲基丙烯酸酯、1，6-己二醇二丙烯酸酯、新戊二醇二丙烯酸 酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、三丙二醇二丙烯酸酯、2，2-双[4-(2-丙烯 酰氧基乙氧基)苯基]丙烷、2，2-双[4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基) 苯基]丙烷、双(2-甲基丙烯酰氧基乙基)N，N-1，9-壬烯双氨基甲酸酯、1，4- 环己烷二甲醇二甲基丙烯酸酯、和二丙烯酸尿烷低聚物。
可以用于制备聚丙烯酸酯三丙烯酸酯的实例优选为三(2-羟乙基) 异氰尿酸三甲基丙烯酸酯、三(2-羟乙基)异氰尿酸三丙烯酸酯、三羟甲 基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯或季戊四醇三丙烯酸 酯。优选的四丙烯酸酯的实例为季戊四醇四丙烯酸酯、二三羟甲基丙烷 四丙烯酸酯或乙氧基化季戊四醇四丙烯酸酯。五丙烯酸酯的实例为二季 戊四醇五丙烯酸酯和五丙烯酸酯。
聚丙烯酸酯还包含其它脂族不饱和有机化合物，诸如，例如聚丙 烯酰胺和来自不饱和二羧酸与二元醇的缩合反应的不饱和聚酯和乙烯 基化合物，以及带有末端双键的化合物。乙烯基化合物的实例为N-乙 烯基吡咯烷酮、苯乙烯、乙烯基萘或乙烯基邻苯二甲酰亚胺。特别优选 的甲基丙烯酰胺衍生物为N-烷基或N-亚烷基-取代或未取代的(甲基)丙 烯酰胺，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基 丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙 烯酰胺、N，N-二乙基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、N-甲基-N-乙基 丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺、N-异丙基甲基丙烯 酰胺、N-正丙基甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰基酰基吡咯烷、N-甲基丙烯酰 基吡咯烷、N-丙烯酰基哌啶、N-甲基丙烯酰基哌啶、N-丙烯酰基六氢吖 庚因、N-丙烯酰基吗啉或N-甲基丙烯酰基吗啉。
本发明其它有用的聚合物为不饱和与饱和的聚酯，特别是还包括 醇酸树脂。聚酯可以包含聚合物链、各种数目的饱和或芳族二元酸和酸 酐。包含一个或多个环氧乙烷环的可以用作单体、低聚物或聚合物的其 它的环氧树脂，具有脂族、芳族或混合的脂族芳族分子结构，或仅为非 苯型化合物，由此具有带有或不带有取代基的脂族或环脂族结构，所述 取代基如卤素、酯基、醚基、磺酸酯基、硅氧烷基、硝基或磷酸酯基或 其任意的组合。尤其优选缩水甘油基-环氧类的环氧树脂，例如带有双 酚-A的二缩水甘油基醚基的。此外，尤其优选氨基-衍生的环氧树脂， 四缩水甘油基二氨基二苯基甲烷、三缩水甘油基-对-氨基苯酚、三缩水 甘油基-间-氨基苯酚或三缩水甘油基氨基甲酚及其异构体、苯酚-衍生的 环氧树脂例如双酚-A-环氧树脂、双酚-F-环氧树脂、双酚-S环氧树脂、 苯酚-酚醛-环氧树脂、甲酚-酚醛-环氧树脂或间苯二酚环氧树脂、或脂 环族环氧树脂。此外，比如为卤化的环氧树脂、多元酚的缩水甘油基醚、 双酚A的二缩水甘油基醚、苯酚-甲醛-酚醛树脂的缩水甘油基醚和间苯 二酚-二缩水甘油基醚以及其它如美国专利US3,018,262中所述环氧树 脂，并且将该文献明确地引入本文作为参考。本发明的选择并不限于单 独提及的实例；特别地，还可以选择两种或多种环氧树脂的混合物以及 单-环氧成分。选择的环氧树脂还包括UV-可交联的和环脂族树脂。
优选的聚合物还为聚酰胺(尼龙)，如脂族或芳族聚酰胺(请包括 实例)，其中在具体的实施方案中为：尼龙-6-(聚己内酰胺)、尼龙6/6(聚 六亚甲基己二酰胺)、尼龙6/10、尼龙6/12、尼龙6/T(聚六亚基对苯二 甲酰胺)、尼龙7(聚庚酰胺)、尼龙8(聚辛内酰胺)、尼龙9(聚壬酰胺)、 尼龙10、尼龙11、尼龙12、尼龙55、尼龙XD6(聚间-苯二甲基己二酰 胺)、尼龙6/I、聚丙氨酸。
然而，此外，并不限于此的优选使用的聚合物为聚酰亚胺、聚醚 酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚酯酰亚胺、聚酯酰胺酰亚胺。
在一个具体的实施方案中，导电聚合物优选选自饱和或不饱和聚 对亚苯基亚乙烯，聚对亚苯基，聚苯胺，聚噻吩，聚吖嗪，聚呋喃，聚 吡咯，聚硒吩，聚-对-亚苯硫醚，作为或单体、低聚物或聚合物的聚乙 炔、与其它单体、低聚物或聚合物的任意组合或混合物、或上述单体的 共聚物。尤其优选的是含有一种或多种有机基团例如烷基或芳基或等、 或无机基团例如硅或锗等、或其任意的混合物。优选具有1012～105 Ohm·cm电阻率的导电或半导体聚合物。尤其可以优选选择这类聚合 物，其中包含络合的金属盐，这就是为何优选包含氮、氧、硫或卤化物 或不饱和双键或三键的聚合物和其它适合于复合物形成的聚合物的原 因。例如，由于非限制性的合适聚合物的选择为：弹性体如聚氨酯和橡 胶、粘合性聚合物和塑料。优选的金属盐包括过渡金属卤化物，诸如 CuCl2、CuBr2、CoCl2、ZnCl2、NiCl2、FeCl2、FeBr2、FeBr3、CuI2、 FeCl3、FeI3或FeI2，此外的盐如Cu(NO3)2、金属乳酸盐、金属谷氨酸 盐、金属琥珀酸盐、金属酒石酸盐、金属磷酸盐、金属草酸盐、LiBF4 和H4Fe(CN)6等。
在一个具体的实施方案中，导电聚合物优选选自饱和或不饱和聚 对亚苯基亚乙烯，聚对亚苯基，聚苯胺，聚噻吩，聚吖嗪，聚呋喃，聚 吡咯，聚硒吩，聚-对-亚苯硫醚，作为或单体、低聚物或聚合物的聚乙 炔、与其它单体、低聚物或聚合物的任意组合或混合物、或上述单体的 共聚物。尤其优选的是含有一种或多种有机基团例如烷基或芳基或等、 或无机基团例如硅或锗等、或其任意的混合物。优选具有1012～105 Ohm·cm电阻率的导电或半导体聚合物。尤其可以优选选择这类聚合 物，其中包含络合的金属盐，这就是为何优选包含氮、氧、硫或卤化物 或不饱和双键或三键的聚合物和其它适合于复合物形成的聚合物的原 因。例如，由于非限制性的合适聚合物的选择为：弹性体如聚氨酯和橡 胶、粘合性聚合物和塑料。优选的金属盐包括过渡金属卤化物，诸如 CuCl2、CuBr2、CoCl2、ZnCl2、NiCl2、FeCl2、FeBr2、FeBr3、CuI2、 FeCl3、FeI3或FeI2，此外的盐如Cu(NO3)2、金属乳酸盐、金属谷氨酸 盐、金属琥珀酸盐、金属酒石酸盐、金属磷酸盐、金属草酸盐、LiBF4 和H4Fe(CN)6等。
此外，尤其优选生物相容的、本发明的生物可降解聚合物，例如 非排它性地为胶原蛋白、清蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素(甲 基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲 酸酯；还有酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、聚 (D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)、 聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基戊酸)、聚二烷酮、聚(对苯二甲酸乙二醇 酯)、聚(苹果酸)、聚(丙醇二酸)、聚酸酐、polyphosphohazene、聚(氨 基酸)及其所有的共聚物或任意混合物。
在可降解材料内尤其还可以选择基于金属的材料，诸如，例如生 物可降解的或生物可蚀解的金属合金，例如非排它性地为镁合金，或可 降解玻璃-陶瓷材料，如生物玻璃、硅酸盐或陶瓷或陶瓷类材料，诸如， 羟基磷灰石等。
然而，尤其优选的可植入医用装置例如非排它性地为生物不可降 解、或部分可降解的或完全生物可降解的装置，其选自用于完全或部分 骨替代物、用于完全或部分关节替代物、用于完全或部分血管替代物、 冠状或外周支架或其它腔内血管植入物、用于完全或部分血管替代物、 活性剂贮器或种植的植入物的植入物类型。
材料选择
按照本发明，本发明各成分的选择具有特别的重要性。在信号发 生材料的制备或使用、和提供的植入物或植入物材料的选择中，必须要 根据原发性医学适应征和所要求的信号发生方式考虑植入物类型的信 号发生剂的提供和植入物目。本发明提供了如下基本教导：
确定信号发生剂的目的，在此条件下建立如下标准：
a)选择的信号发生剂是否仅用于标记可植入医用装置；
b)选择的信号发生剂是否仅用于标记可植入医用装置紧邻或可传染边 界区域周围的组织或区室；
c)选择的信号发生剂是否仅用于标记任意所需组织、细胞类型、器官 或器官区，而与可植入医用装置的边界区域无关，其中这类可植入医用 装置具有使信号发生剂进入生物体的唯一目的；
d)选择的信号发生剂除用于标记植入物外是否还用于标记植入物紧邻 或可传染边界区域中的周围组织或区室；
e)选择的信号发生剂除用于标记可植入医用装置外，是否还用于标记 可植入医用装置边界区域中任意所需的独立组织、细胞类型、器官或器 官区域，其中这类装置可以具有使信号发生剂进入生物体的唯一目的；
f)信号发生剂是否不是或主要不是选用来标记可植入医用装置，而是主 要用于标记可植入医用装置紧邻或可交流边界区域中的周围组织或区 室；
g)信号发生剂是否主要不是或根本不是选用来标记可植入医用装置， 而是主要选用于标记任意组织、细胞类型、器官或器官区域，而与该装 置边界区域无关，其中这类装置可以具有使信号发生剂进入生物体的唯 一目的；
h)信号发生剂是否不是或主要不是选用来标记可植入医用装置，而是 除了标记该装置紧邻或可相通边界区域中的周围组织或区室外，还用于 标记任意细胞类型、器官或器官区域，而与该装置边界区域无关，其中 这类装置可以具有使信号发生剂进入生物体的唯一目的；
i)信号发生剂是否还选用于与治疗剂结合并且应满足a-h)；
j)信号发生剂是否还选用于与不同信号模式相组合，其中这些模式表示 为物理和化学特性以及检测方法；
k)在a)-j)下选择的信号发生剂是否选自直接或间接或混合的信号发生 剂；
此外，确定信号发生剂的检测持续时间，在此条件下尤其必须确 定：
a)根据几秒钟到最长3天的检测期限的定义，信号发生剂是否应能够 在超短期内可验证；
b)根据从3天到3个月的定义，信号发生剂是否应能够在短期内可验 证；
c)根据3个月和更长时间的定义，信号发生剂是否应为长期可验证的；
d)信号发生剂是否能够在12个月或更长，优选在不可降解的植入物的 总寿命期限内为永久可验证的；
此外，确定优选的模式，在此条件下尤其应确定：
a)相对于检测方法，例如X-射线放射照相法、MRI和基于荧光的方法， 何种模式是优选的；
b)何种模式优选应组合并且可利用，例如射线不透性与顺磁性信号发 生剂的组合；
c)应选择何种模式与治疗信号发生剂组合；
并且最终确定信号发生剂与基本的可植入医用装置组合的功能 性，在此条件下尤其应确定：
a)选择信号发生剂是否应仅用于验证正确的解剖位置；
b)选择信号发生剂是否用于控制可植入医用装置的操作，例如非排它 性地为用于生物可降解植入物以便检测降解过程；
c)对信号发生剂而言，是否仅应检测可植入医用装置与周边组织的相 互作用，例如非限制性地为植入物紧邻或可相通环境中的移入和/或炎 症反应；
d)对信号发生剂而言，是否仅应控制添加剂的释放，尤其对于所谓的 可植入医用装置与递药功能的组合，例如非排它性地为药物-洗脱支架， 此处优选通过使用信号发生剂结合治疗剂的组合；
e)是否应满足具有a)-d)中所述功能中的至少一种与a)-d)中至少一种另 外的或多种所述功能的信号发生剂；
本发明可植入医用装置或可植入医用装置的组成部分的主要材料 或组合物或组合、或本发明的组合选自不可降解的或部分可降解的或完 全可降解的材料。所述的组合物或组合的选择可以遵循信号发生特性和 信号发生剂功能的预期，或相反的情况是，作为可植入医用装置的选择 材料的功能的信号发生剂及其提供形式。对本领域技术人员显而易见的 是：必须根据使用目的和可植入医用装置适应征的目的和主要的原发性 疾病对优选的材料进行选择。然而，对本发明改进的可植入医用装置存 在下列选择标准：
将信号发生剂完全或部分引入整合的材料系统的植入物材料的提 供，其中应确立：
a)是否通过热烧结法制备材料，其中在制备前或过程中将信号发生材 料整合入植入物基体；
b)是否通过热烧结法制备材料，其中在制备后将信号发生材料整合入 植入物基体，其中必须存在至少一种开孔材料层；
c)是否通过化学方法而不使用热压法制备材料，其中热压法导致相应 提供形式的信号发生材料的降解或部分降解；其中在制备前或过程中将 信号发生材料整合入植入物基体；
d)是否通过化学方法而不使用热压法制备材料，其中热压法导致植入 物基体内的信号发生材料降解或部分降解；其中在制备后将信号发生材 料整合入植入物基体，其中必须存在至少一种开孔材料层；
e)是否用完全、部分或不可降解的材料处理，其中a-d)或如所需的组 合是可能的；
作为涂层完全或部分引入信号发生剂的植入物的提供，其中必须 确立：
f)是否通过热烧结法、等离子喷雾、溅射法等制备涂层，其中在制备前 或过程中将信号发生材料整合入涂层；
g)是否通过热烧结法、等离子喷雾、溅射法等制备涂层，其中在制备 后将信号发生材料整合入涂层，其中涂层可以为封闭的或多孔的；
h)是否通过化学方法或通过热方法制备涂层，其中热方法导致相应提 供形式的信号发生材料的降解或部分降解，其中在制备前或过程中将信 号发生材料整合入涂层；
i)是否通过化学方法而不使用热处理制备涂层，其中热处理可以导致相 应提供形式的信号发生材料降解或部分降解；其中在制备后将信号发生 材料整合入涂层；
j)是否用完全、或部分或不可降解的材料处理，其中f)-i)或其任意所需 的组合是可能的。
对于基本上无孔的和不可降解的植入物，优选根据本发明的植入 物的涂层。该涂层可以选自可降解的或不可降解的材料，其中可在制备 过程中或之后引入信号发生剂和/或治疗活性剂。本领域技术人员可以 从相当于现有技术的任意所需涂敷方法中选择。热涂敷法必需要选择热 稳定的信号发生剂。非热法，如喷雾涂敷、浸渍涂敷等能够选自多种可 能类型的制备及其如所需的组合。如果选择可降解的涂层，那么尤其优 选生物可降解类型的涂层，例如或者作为混合物其中信号发生剂从溶 液、悬浮液、乳状液、分散液、粉末等中提供，或作为与信号发生剂共 价连接的聚合物制剂，而用聚合物配制的涂层。最优选具有双-官能、 三-官能或多-官能信号发生剂的涂层，最优选与至少一种治疗剂组合的 涂层。
在另一个优选的实施方案中，可植入装置或其组成部分，例如装 置上的涂层包含引入了信号发生剂的无论是否可降解的多孔材料，例如 作为网状结构的粒子。在该实施方案中，优选选择可以通过本领域公知 的技术浸入基质的至少一种治疗剂，例如通过使用合适的药物溶剂，可 以将装置浸入含有治疗剂的溶液或用该溶液喷涂装置，随后将药物引入 基质。
在一个具体的实施方案中，将信号发生剂提供在多孔无机、有机 或无机-有机涂层中，尤其是优选复合材料形成的涂层。然而，例如， 此处的多孔涂层可非排它性地包含基于陶瓷或金属的材料，其中这些也 可以为生物可降解的，例如非排它性地来自羟基磷灰石或类似物或衍生 物或相似物，或可降解的生物玻璃物质。优选将这些固有的信号发生材 料与强化成像信号的相同模式或一种或多种尤其优选的其它模式的其 它信号发生剂整合；信号发生剂特别选自纳米粒子。就可降解涂层而言， 优选选择生物相容性信号发生剂。通常优选由信号发生剂提供多孔涂 层，例如非排它性地由不可降解的或可降解的无机或有机或混合的无机 -有机复合物提供，具有聚合物提供的形式，纳米-或微米形态提供的形 式，或由基于金属的纳米粒子提供。优选可降解植入物提供有可降解的 优选来自可降解材料的信号发生涂层，所述材料具有相同或相似或较短 的降解时间。本发明特别优选非多孔可降解植入物的涂层，只要信号发 生主要应满足验证正确解剖位置的目的或半定量地涉及降解、移入和与 周围组织的相互作用的过程和疗法控制，然而是非排它性的。此外，如 果将信号发生剂引入材料复合物，那么非多孔和可降解植入物的涂层在 其材料导致植入物功能相对于材料特性而言受损时是尤其优选的。因 此，例如，如果使用外源性物质，如药理活性物质，那么包含生物可降 解聚合物诸如PLA的生物可降解的植入物如支架并不能够对功能性支 架的功能提供机械稳定性。尤其优选以涂层形式提供可降解植入物的信 号发生涂层，其中将处于所需形式，优选作为生物相容性纳米粒子、脂 质体、胶束、微球等的信号发生剂包埋在可降解的聚合物中。尤其优选 具有射线不透性信号发生特性的涂层，或包含双-，三-或多官能信号发 生剂的涂层，尤其优选含有治疗剂。
在一个具体的实施方案中，植入物由生物相容性、主要是通过侵 蚀降解的无毒性金属合金制备，例如非排它性地为基于镁或锌的合金。 如果这些植入物在体内分解过程中，治疗活性物质从材料中释放，那么 本发明可以任选不添加单独的活性成分。
因此，在优选的实施方案中，使用基于镁或锌合金的植入物或植 入物的部分，例如支架，其自身中包含治疗活性剂，因为在人或动物生 物体内，镁离子因体液中的降解和在这种降解过程中而释放，导致生理 诱导的H2、羟基磷灰石和镁离子的形成。在这些实施方案中，镁离子 的释放和利用性以及具有生物作用的羟基磷灰石的形成在本领域中是 众所周知的。
优选植入物或其部分在其自身植入物构成材料或涂层中包含镁和 /或锌，例如通过用包埋在聚合物基质或其它涂层材料中的镁和/或锌粒 子部分或完全涂敷植入物。在这些实施方案中，通过使用信号发生剂、 Mg或Zn作为合金自身成分或植入物的部分或作为涂层的部分构成治 疗活性成分和信号发生剂与植入物材料的组合。
进一步优选提供这类具有生物可降解的信号发生涂层的植入物， 尤其优选，但非排它性地该植入物具有直接提供或作为纳米粒子引入可 降解聚合物的信号发生剂，其形式为脂质体、微球、大球、包囊在胶束 或聚合物中、或与聚合物共价结合，最优选的为双-，三-或多官能信号 发生剂，然而，尤其是非排它性地具有至少一种治疗剂。此外，优选提 供这类具有生物可降解多孔涂层的植入物，例如羟基磷灰石和衍生物或 类似物或生物玻璃的涂层，其中将生物相容性、优选生物可降解的纳米 形态的粒子的信号发生剂引入多孔涂层，或将任意所需形式的生物相容 性或生物可降解的信号发生剂或两者的组合引入多孔基质的中空空间。 此外，最优选可以提供选自信号发生剂的纳米形态粒子的可降解多孔涂 层，其中这类信号发生多孔涂层的中空空间中还可以另外负载任意形式 的信号发生剂。此外，优选由可降解的纳米形态的粒子制成的信号发生 剂的非多孔可降解涂层是可能的。
为了选择基本上非多孔和基本上不可降解的植入物，根据本发明 可以将信号发生剂作为植入物材料的前体成分的部分加入。如果选择热 法用于相当于现有技术的植入物制备，那么优选热稳定形式的信号发生 剂。就基于金属的植入物材料而言，优选这类信号发生剂，它给所用原 料的内在信号发生特性赋予来自原料模式的至少另一种信号发生特性。 进一步优选对于来自聚合物材料或聚合物复合材料的基本上非多孔和 不可降解的植入物，选择这类信号发生剂，可以将所述信号发生剂加入 到由溶液、乳状液、悬浮液、分散液、粉末等形成的反应成分中，或作 为来自单体、二聚体、三聚体或低聚物或其它可以合成聚合物的预聚物 前体的共价成分加入，并且由它们产生所述材料。就由聚合物材料或聚 合物复合材料形成的基本上非多孔和不可降解的植入物而言，优选提供 至少一种代表信号发生特性的模式，优选双-官能、三-官能或多官能信 号发生剂，其中本发明的非多孔和不可降解的材料或植入物在材料复合 物中不含任何治疗剂或靶向基团。
尤其可以优选非多孔和不可降解的植入物以便给植入物材料的反 应成分提供处于适当成品形式的信号发生剂，并且提供具有另外的信号 发生涂层的成品植入物。
为了选择基本上非多孔和基本上可降解的植入物，根据本发明可 以将信号发生剂作为前体成分的部分加入到植入物材料中。优选的植入 物材料为聚合物或聚合物复合物以及可降解的基于金属的材料或其可 降解的复合物或基于天然存在的磷灰石、羟基磷灰石、其类似物和衍生 物、或与骨替代物相当的材料或基于生物玻璃物质的材料。进一步优选 对于由聚合物材料或聚合物复合材料形成的基本上非多孔和基本上不 可降解的植入物，选择这类信号发生剂，可以将所述信号发生剂加入到 由溶液、乳状液、悬浮液、分散液、粉末等形成的反应成分中，或作为 单体、二聚体、三聚体或低聚物、或其它预聚物前体的共价成分，所述 预聚物前体可以合成聚合物以由其产生活性物质。与WO04/064611中 的相反，将信号发生剂加入到生物可降解的聚合物中，如那些或聚丙交 酯、聚乙交酯、其衍生物及其混合物或其共聚物，它们优选具有射线不 透性并组合有至少一种其它模式，或与治疗剂或至少一种非射线不透性 模式组合的至少双官能射线不透性。尤其优选那些与一种或多种靶向基 团和/或多种治疗剂偶联的信号发生剂。这对基于天然存在的磷灰石、 羟基磷灰石、其类似物和衍生物、相当的骨替代物或生物玻璃等的材料 是尤其优选的。对非多孔和可降解的植入物而言，尤其可以优选将信号 发生剂以适当形式加入到植入物反应剂成分中，并且提供具有另外的信 号发生涂层的成形的植入物。
在一个具体的实施方案中，植入物由生物相容性、通过侵蚀降解 的本质上无毒性的金属合金制备，例如非排它性地为基于镁-或锌的合 金。优选将热稳定的成品形式的信号发生剂加入到这类植入物材料的浸 提物成分中，加入到如果以相当于现有技术的热法中制备的那些。尤其 优选具有射线不透性的、处于适当形式的双-和三-官能和多官能信号发 生剂的信号发生剂，最优选与治疗剂和/或靶向基团偶联的信号发生剂。
对非多孔和可降解材料而言，尤其优选将信号发生剂以适当形式 加入到植入物材料的反应剂成分中，以便提供具有另外信号发生涂层的 成形的植入物。
多孔的基本上不可降解的或可降解的植入物在其材料复合物结构 中可以已经含有例如本发明如上所述信号发生剂。尤其优选提供在制备 后具有信号发生剂的多孔植入物。根据本发明，按照所述制备方法制备 的植入物是否具有多孔复合材料，或是否给植入物配备了多孔涂层是有 显著区别的。然而，非排它性优选的是具有多孔材料结构的植入物。本 发明优选的孔径为具有1 nm～10mm的中等大小的孔，尤其优选1 nm～10μm，最优选的2nm～1μm。提供至少一种足够的多孔表面是重 要的，它可以负载信号发生剂。相应的事实为，该表面是否在随后生成， 多孔性是否由具体的植入物制备方法产生，或其是否包括开孔材料复合 物。
优选将信号发生剂由溶液、悬浮液、分散液或乳状液中或使用本 领域技术人员选择的添加剂通过合适的方法引入多孔区室中，所述添加 剂诸如表面活性剂、稳定剂、流动改进剂等，所述合适的方法例如为浸 渍、喷雾、注射方法和其它合适的现有技术方法。
多孔植入物可以选自任意材料，例如非排它性地为聚合物、玻璃、 金属、合金、骨、石、陶瓷、矿物或复合物。它们是否是可降解的，不 可降解的或部分可降解的并不重要。优选提供单官能信号发生剂，最优 选选择双-官能或三-官能信号发生剂，尤其优选那些与治疗剂偶联的那 些信号发生剂。
在另一个具体的实施方案中，通过引入适当形式的信号发生剂产 生多孔材料。因此，不可降解的聚合物、聚合物复合物或陶瓷或陶瓷复 合物或基于金属的材料或基于金属的复合物或类似材料在制备过程中 可以已经含有填充剂形式的信号发生材料，由此它们用作总体组合物的 基础材料基质的成分。然后尤其优选选择包囊在聚合物中的信号发生 剂，例如通过细微乳状液或微乳状液产生的聚合物囊、滴或珠的形式， 或尤其是对基于聚合物的材料而言，选择包囊在聚合物、胶束、脂质体 或微球中的信号发生剂，或选择纳米粒子。这类可植入医用装置在体内 具有多孔的基体结构，此时通过脱水或降解，释放填充剂和包含在填充 剂中的信号发生剂和/或治疗剂，而基础材料的基体仍然保留。
根据本发明，将佐剂或填充剂加入到材料的组合物或组合中。可 以选择佐剂或填充剂材料以使信号发生剂或治疗剂与植入物材料之间 结合和/或试剂之间结合。佐剂和填充剂的另一个目的可以包含能够通 过物理或化学方式使得组合物或组合中的材料结合、或调节弹性-机械 特性、化学或生物特性。特别地，如上所述选择佐剂和填充剂以便例如 通过结合适当的官能团和化合物，来形成胶束、微球、大球或脂质体、 纳米囊、微米囊和大囊、微泡等或功能单元。此外，选择佐剂和填充剂 以使组合物作为可植入医用装置的组成部分连接到可植入装置的另一 组成部分或部分，例如以涂层的形式。
因此，佐剂可以由聚合物、非聚合物、有机或无机或复合材料组 成。可以通过加入碳纤维、聚合物纤维、玻璃纤维或其它任意大小的处 于编织或无纺形式的纤维，对弹性-机械特性进行设定。
尤其优选选择调节，例如延缓信号发生剂和/或治疗剂释放的佐 剂。就此而言，本领域技术人员根据可植入医用装置的目的和插入位置 选择佐剂，将可降解或不可降解的材料、或疏水性或亲水性材料或其任 意所需的混合物、或这类佐剂的晶体、半晶体形式或无定形形式选择作 组合物或组合的成分。
为了从部分可降解或可降解或不可降解的装置中释放，例如，可 以通过混合疏水性和亲水性佐剂来调整在生理介质中的降解速率。此 外，根据其熔点选择物质，例如，通过选择具有接近，高于或低于靶生 物体体温的熔点的聚合物，可以调整晶体、半晶体或无定形相以及疏水 性和亲水性物质混合物的主要存在，和由此例如调节作为基质、胶束、 微球、脂质体或囊或类似结构存在的佐剂的溶解度，及其由此设定试剂 或医用装置的洗脱或侵蚀或降解。本发明的另一种可能性在于调整佐剂 的固体含量，并且例如通过调整涂层厚度或基体体积影响其中所需的浸 出、释放或降解速率。
在本发明装置和方法的示例性实施方案中，给可植入医用装置例 如金属支架或起搏器电极或人造心脏瓣膜涂敷多孔涂层，例如DE 202004009060U中所述热解碳涂层。该涂层随后负载至少一种如上所述 信号发生剂，并且同时或随后负载如上所述根据装置指定应用选择的至 少一种治疗剂，其中可以如认为适当地选择负载不同试剂的顺序。可以 通过喷雾，用溶液浸渍或任意其它合适的方式进行负载。如果必要，可 以涂布额外的佐剂或外涂层，以便控制试剂的释放速率。信号发生剂和 治疗剂从如此产生的可植入装置中的平均释放速率可以通过常用的在 平衡盐溶液或任意其它合适介质中的体外试验测定。可以由浓度测定值 任选结合信号发生剂的非侵入性物理检测方法，来测定得自信号发生剂 的信号强度的每一量与释放的治疗剂的量的相关系数，它能够关于得自 检测信号发生剂的信号强度而间接测定释放的治疗剂的量。使用这种方 法能够通过简便、非侵入性的检测方法精确监测释放治疗剂的量和区域 分布。
附图描述
附图1表示本发明优选实施方案的紫杉醇从处于包囊纳米粒子吸 收的活性物质形式的冠状动脉支架中的释放与信号发生剂钙黄绿素 -AM的荧光色的体内活性之间的相关性。
现在在下文中基于实施例进一步解释本发明，以说明组合物或组 合的原理、和典型的优选实施方案，这些实施方案并不表示任何对作为 在各段落中描述的本发明的必然限定：
实施例
实施例1
给商购的来自Fortimedix Company(KAON Stent)，Netherlands 的18.5mm长和由不锈钢316L制成的X-射线密度不发荧光的冠状动脉 支架涂敷DE 202004009060U的碳-Si复合材料涂层。作为前体聚合物， 使用来自UCB Company的苯氧基树脂Beckopox EP 401，并且制备来 自Degussa的商购Aerosil R972的在甲基乙基酮中的分散体。聚合物的 固体含量占0.75wt％，Aerosil的固体含量占0.25wt％。溶剂的固体含 量占99wt％。将该前体溶液作为聚合物薄膜喷涂在基底上，通过在350 ℃下和环境空气中应用热空气回火，随后测定聚合物薄膜的粗重，其中 涂层具有的表面积重量约为2.53g/m2。随后在Nikon荧光显微镜下检 查样品的内在荧光。粗涂层不具有任何荧光。随后按照DE 202004009060U在商购管形反应器中对样品进行热处理。在氮气环境中 使用1.3K/分钟的加热和冷却速度(ramp)进行热处理，其中保持温度 为300℃且保持时间为30分钟。随后在30℃下的10ml 50％乙醇溶液 的超声浴中处理样品20分钟，洗涤并且在90℃的商购对流烘箱内干燥。 重量分析显示在热处理后约29％收缩、和1.81g/m2表面积重量的玻璃 状无定形碳/Si的复合层。扫描电子显微镜研究显示多孔层具有约100nm 的平均孔径。随后在荧光显微镜下的研究显示涂敷的冠状动脉支架在绿 色和蓝色区中具有强的荧光、和在红色区中具有弱的荧光。
实施例2
如在实施例1中所述，给商购的来自Fortimedix Company(KAON Stent)，Netherlands的18.5mm长并由不锈钢316L制成的X-射线密度 不发荧光的冠状动脉支架涂敷DE 202004009060U的碳-Si复合材料涂 层。为了改变在红色区中的荧光发射光谱，改变前体的组成。作为前体 聚合物，使用来自UCB Company的苯氧基树脂Beckopox EP 401，并 与来自Degussa的商购Aerosil R972的在甲基乙基酮中的分散体合并。 另外，引入交联剂，即来自Sigma Aldrich Company的异佛尔酮二异氰 酸酯。聚合物的固体含量占0.55wt％，Aerosil的固体含量占0.25wt％， 交联剂的固体含量为0.2wt％，溶剂的固体含量为99wt％。将该前体 溶液作为聚合物薄膜喷涂在基底上，通过在环境空气中应用350℃的热 空气回火，并随后测定聚合物薄膜的粗重，其中涂层具有约为2.20g/m2 的表面积重量。随后在Nikon荧光显微镜下检查样品的内在荧光。粗涂 层不具有任何荧光。随后按照DE 202004009060U在商购管形反应器中 热处理样品。在氮气环境中使用1.3K/分钟的加热和冷却速率进行热处 理，其中保持温度为300℃且保持时间为30分钟。随后在30℃的10ml 50％乙醇溶液的超声浴中处理样品20分钟，洗涤并且在90℃的商购对 流烘箱内干燥。重量分析显示在热处理后约23％收缩，和1.69g/m2表 面积重量的玻璃状无定形碳/Si复合层。扫描电子显微镜研究显示多孔 层的平均孔径约为100nm。随后在荧光显微镜下的研究显示涂敷的冠状 动脉支架在绿色和蓝色区中具有强的荧光并且在红色区具有强的荧光。
实施例3
随后用活性剂改变实施例1和实施例2中生产的冠状动脉支架。 将获自Sigma Aldrich的紫杉醇用作模型物质。制备在乙醇中具有43g/l 浓度的紫杉醇溶液。在通过浸入5ml紫杉醇乙醇溶液改变前后，对样 品进行重量分析。通过浸入活性剂溶液10分钟进行负载。根据质量的 增加测定总负载量。来自实施例1的样品具有的负载量为0.766g/m2， 来自实施例a的样品的负载量为0.727g/m2。在空气中干燥60分钟后， 再进行荧光显微镜研究，其显示了如未负载的多孔涂层形态的荧光特征 (强的蓝色和绿色荧光，来自实施例1的样品弱的红色荧光，来自实施 例2的样品强的红色荧光)。
实施例4
给三种商购的来自Fortimedix Company(KAON Stent)， Netherlands的18.5mm长并由不锈钢316L制成的X-射线密度不发荧 光的冠状动脉支架涂敷DE 202004009060U的碳-碳复合材料涂层。作为 前体聚合物，使用来自UCB Company的苯氧基树脂Beckopox EP 401， 并由其制备与来自Degussa的商购碳黑Printex α和来自FCC Company 作为Nanom-Mix销售的C60和C70富勒烯混合物在甲基乙基酮中的分 散体。聚合物的固体含量占0.5wt％，碳黑的固体含量占0.3wt％，富 勒烯混合物的固体含量占0.2wt％，溶剂的固体含量占99wt％。将该 前体溶液作为聚合物薄膜喷涂在基底上，通过在环境空气中应用350℃ 的热空气回火，并随后测定聚合物薄膜的粗重，其中涂层具有的表面积 重量约为2.5g/m2。随后在Nikon荧光显微镜下检查样品的内在荧光。 粗涂层不具有任何荧光。随后按照DE 202004009060U在商购管形反应 器中热处理样品。在氮气环境中使用1.3K/分钟的加热和冷却速率进行 热处理，其中保持温度为300℃且保持时间为30分钟。随后在30℃的 10ml 50％乙醇溶液的超声浴中处理样品20分钟，洗涤并且在90℃的 商购对流烘箱内干燥。重量分析显示在热处理后约30％收缩、和1.75 g/m2表面积重量的玻璃状无定形碳/热解碳的复合涂层。扫描电子显微 镜研究显示平均孔隙度为1μm。荧光显微镜研究表明没有涂层荧光。
为了进行活性剂负载，首先将来自Mobitec Company的在DMSO 中的1mM钙黄绿素-AM-溶液按1∶1000在丙酮中稀释，并且混入0.5 mg钙黄绿素与20mg聚(DL-丙交酯共乙交酯)和2mg紫杉醇在3ml 丙酮中的溶液。以10ml/分钟的恒定速率将所得溶液加入到0.1％泊洛 沙姆188(普流尼克F68)在0.05M PBS缓冲液中的溶液中，同时以400 rpm搅拌，并且在高真空中将该胶态悬浮液另外搅拌3小时，以便蒸发 溶剂，并且随后在完全真空中彻底干燥14小时。随后将由包囊的紫杉 醇和体内荧光标记得到的纳米粒子重新悬浮于乙醇中，并且通过测定固 体含量得到所得溶液包含的粒子浓度。
随后通过浸渍给三种涂敷的冠状动脉支架负载所述粒子，并且通 过重量分析测定负载的重量。在对流烘箱内干燥的冠状动脉支架的平均 负载量为0.5g/m2±0.05。随后使膨胀的支架进入6孔-板并且在5ml培 养物体积的DMEM培养基中与约105个细胞/ml三次传代的COS-7细 胞培养物(37.5℃，5％CO2)一起培养。在每种情况下，在1，3，6，12，24， 36以及2，3，4，5，7，9，12，15，21和30天后的膨胀后即刻获得培养物体 积，通过HPLC测定释放的量，并且在每种情况中替换培养基。此外， 在荧光显微镜下研究样品，并且在绿色区研究粘着细胞的荧光。在每种 情况中，使用来自Nikon Company的Lucia软件，通过对荧光强度的 平均颜色强度进行光密度测量来确定0.5μm2的面积。在30天后测定了 光密度最大值，并且测定了与钙黄绿素-AM释放百分比相对于时间相关 的荧光强度值。
图1的示意图采集了测量值，并且表示了包囊纳米粒子中吸收的 紫杉醇从冠状动脉支架中的释放与钙黄绿素-AM荧光色的体内活性之 间的相关性。在35天后，将样品转入新的培养容器中并用新鲜的细胞 悬浮液培养。不能在培养基中鉴定紫杉醇，细胞培养物也没有任何荧光 色。
由于已经详细描述了本发明的优选实施方案，所以应理解由如下 权利要求定义的本发明并不限于上述描述中所述详细内容，这是因为在 不背离本发明的精神和范围下能有许多显而易见的改变。
由于由此详细描述了本发明的优选实施方案，所以应理解下述权利 要求中定义的本发明并不限于上述说明书中的具体描述，这是因为在不背 离本发明的精神和范围下能有许多显而易见的改变。
将在先申请和其中或在其过程中引述的所有文献(″申请引述的文献 ″)，和该申请引述的文献中引述或参考的所有文献，和其中引述或参考 的所有文献(″本文引述的文献″)，和本文中引述的文献中引述或参考的 所有文献，与本文提及的和通过参考引入本文的文献中提及的任何产品 的任何制造商说明书、描述、产品说明书、或产品表单，引入本发明作 为参考，并且可以将它们用于实施本发明。本申请中引证或确定的任何 文献并非认为这类文献为本发明的现有技术。注意在本说明书且特别是 在权利要求书和/或段落中，术语诸如″包含(comprises)″，″包含 (comprised)″，″包含(comprising)″等可以具有符合美国专利法的 含义，例如它们可以表示″包括(includes)″，″包括(included)″，″ 包括(including)″等，并且术语诸如″主要由...组成(consisting essentially of)″和″主要由...组成(consists essentially of)″具有它们在 美国专利法中规定的含义，例如它们允许未明显表述的成分存在，但不 包括在现有技术中发现或影响本发明的基本特征或新特征的成分。本发 明的实施方案在本文中披露或从详细描述中显而易见并且包括在其中。 结合附图可以最好地理解通过实施例给出的详细描述，但并不意味着仅 将本发明限于所述具体实施方案。
此外，本发明提供了可植入医用装置的组件，其含有治疗活性成分 并且控制地释放它们，例如就可降解或部分可降解的组成部分而言，降 解程度可与治疗活性成分的释放程度相关；或就不可降解的释放活性成 分的装置而言，使活性成分与信号发生剂偶联，并且装置或装置部件中 信号的衰减表明活性成分的释放程度。
此外，在另外的方面中本发明能够控制活性成分从植入物中的释 放，以便局部检测从可植入医用装置释放入生物体、器官、组织或细胞 的特定区室，尤其是在特定细胞类型中的活性成分的富集。另外，本发 明提供了用于可植入医用装置的方法和治疗有效性可受到或不受活性 成分释放控制的可植入医用装置，该方法通过在生物体、器官、组织或 细胞的区室，尤其是在特定细胞类型中富集信号发生剂来进行，其中这 些信号发生剂已经具有内在的信号发生特性或仅通过生物机制在体内 被转化成信号发生剂。例如，如果将可植入医用装置作为恶性组织中的 组织替代物施用，并且它在转移或肿瘤摘除后改变并且实现目的，即由 靶向基团导致的信号发生剂释放，由于选择性富集而使得植入物的直接 或可传染(communicable)环境再现，使得它们在这类改变的细胞或组织 类型中可见，那么这是尤其优选的。
此外，本发明提供了能够通过限制乃至破坏功能性的混合可检测的 物质而不损害植入物材料组成的方法。
在一个方面中，本发明提供了能够用于可植入医用装置或可植入医 用装置的组成部分的组合物或组合，其在信号发生特性方面是可调整 的。
在另一个方面中，本发明提供了用于可植入医用装置的组合物或组 合，其在鉴定期限方面即可检测特性的时间可利用性是可调整的。
在另一个方面中，本发明提供了用于可通过不同测量和检测方法检 测的可植入医用装置的组合物或组合。
另外，本发明的一个方面提供了用于可植入医用装置的组合物或组 合，其能够通过信号发生方法检测治疗活性成分释放范围，尤其是治疗 活性成分从可植入医用装置或从可植入医用装置的组成部分中的释放 范围或者从可植入医用装置或可植入医用装置的组成部分中释放的活 性成分在生物体区室、器官、组织、或者组织或细胞类型中的富集，或 这两种情况。
本发明的另一个方面提供了用于可植入医用装置的组合物或组合， 其能够优选通过使得植入物-组织边界可见的测量和检测方法或根据信 号发生剂的释放和/或其在生物体区室、器官、组织、或者组织或细胞 类型，优选在紧邻植入医用装置处的富集而控制植入物的有效性。
本发明的另一个方面提供了用于在插入动物或人体后释放用于诊 断和/或治疗目的的信号发生剂的可植入医用装置的组合物或组合。在 该方面的一个优选的实施方案中，信号发生和治疗/诊断剂基本上同时 释放，且最优选这些试剂彼此偶联或结合。
在另一个方面中，本发明提供了用于可植入医用装置或可植入医用 装置组成部分的组合物或组合，其能够实现信号发生特性的设立，即在 其中所述装置或其组成部分可检测的测量和检测方法中进行调整，或确 立信号发生剂和/或治疗活性成分的释放是否直接由可植入医用装置或 可植入医用装置的组成部分中释放，即导致所述装置或该装置的组成部 分中信号发生剂的缺失，或间接地通过在生物体区室、器官、组织、或 者组织或细胞类型中的富集，或它们两者。
在另一个方面中，本发明提供了用于基于其信号发生控制可降解或 部分可降解的如此构成的医用装置的方法，和监控其治疗有效性和/或 治疗活性成分从这类装置中释放的方法。
在另一个方面中，本发明提供了一种方法，该方法能测定活性成分 从可植入医用装置或可植入医用装置的组成部分中释放的程度，并且该 方面还提供了一种能测定从可植入医用装置或可植入医用装置的组成 部分中释放的活性成分的活性成分富集程度的方法。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供了下列组合，包含：
a.至少一种信号发生剂，其在物理、化学和/或生物测量或检测方法中 直接或间接地产生可检测信号；
b.至少一种用于制备可植入医用装置和/或可植入医用装置的至少一种 组成部分的材料；
c.至少一种治疗活性成分，其在动物或人生物体内直接或间接地实现治 疗功能，并且在动物或人生物体内直接或间接地从可植入医用装置或可 植入医用装置的组成部分中释放。
在另一个实施方案中，本发明提供了可植入医用装置或其组成部 分，包含如下文所定义的至少一种信号发生剂和至少一种治疗活性剂。 在一个优选的实施方案中，在装置插入人或动物体后，所述信号发生剂 和所述治疗剂同时从其中释放。
在另一个实施方案中，本发明包括用于制备可植入医用装置的组 合，其包含第一和第二信号发生剂，它们可在物理、化学和/或生物测 量或验证方法中直接或间接地产生可检测信号，其中在第二试剂产生可 检测信号的方法中基本上不可检测到第一试剂。
优选如上所述这种组合可以用于制备插入人或动物体内的可植入 医用装置，用于药物-递送植入物等，例如作为装置的涂层或涂层中的 成分，或作为装置自身的至少一部分或构成材料。在另一个实施方案中， 本发明涉及用于测定活性剂从完全或部分可降解或可溶解的可植入医 用装置或其组成部分中的释放程度的方法，所述装置包含：至少一种信 号发生剂，它在物理、化学和/或生物测量或验证方法，尤其是在成像 方法中直接或间接地产生可检测信号；和至少一种待在人或动物体中释 放的治疗活性剂，并且其中例如在将所述装置插入人或动物体后，该装 置在生理流体存在下至少部分释放治疗活性剂与信号发生剂，并且其中 可以通过使用非侵入性成像方法检测释放的信号发生剂来确定活性剂 释放的程度。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于测定活性剂从生物不可降解 的可植入医用装置或其组成部分中的释放程度的方法，所述生物不可降 解的可植入医用装置或其组成部分通过使用一种组合制备，该组合包 含：信号发生剂，它在物理、化学和/或生物测量或验证方法，尤其是 在成像方法中直接或间接地产生可检测信号；和待在人或动物体中释放 的治疗活性剂，并且其中可以通过使用非侵入性成像方法检测释放的信 号发生剂来确定活性剂释放的程度。
优选从本发明的实施方案中排除用于直接注入或引入人或动物体 的微球，其中任选包含金属和或药物的。
信号发生材料
本发明的信号发生材料可以选自可降解、部分可降解或不可降解的 无机物、有机物或无机-有机复合物。信号发生材料应理解为它们在物 理、化学和/或生物测量或验证方法中可产生可检测信号，例如在产生 图像的方法中。对本发明而言，信号处理是否仅针对诊断或治疗目的并 不重要。
一般的成像方法为：例如，基于电离辐射的放射照相法，例如常规 的X-射线法和基于X-射线的裂像(split-image)方法，诸如计算机X线断 层扫描术；透射型中子断层术；射频磁化，诸如磁共振断层摄影术；其 它基于放射性核素的方法，诸如闪烁照相术；单光子发射计算机断层照 相术(SPECT)；正电子发射计算机断层照相术(PET)；基于超声的方法 或荧光检查法或基于发光或荧光的方法，诸如内渗荧光光谱法、拉曼光 谱法、荧光发射光谱法、电阻抗波谱法、比色法、光学相干性断层摄影 术等，还有电子自旋共振(ESR)；射频(RF)和微波激光以及类似方法。
信号发生剂可以基于金属并且选自金属、金属氧化物、金属碳化物、 金属氮化物、金属氮氧化物、金属碳氮氧化物、金属碳氧化物、金属氮 氧化物、金属碳氮碳化物、金属氢化物、金属醇盐、金属卤化物、无机 或有机金属盐、金属聚合物、茂金属和其它选自粉末、溶液、分散体、 悬浮液、乳状液的有机金属化合物。
优选的基于金属的试剂尤其是来自0-价金属、金属氧化物或其混合 物的纳米形态的纳米粒子。所用的金属或金属氧化物还可以为磁性的； 实例为，但不限于其它金属-铁、钴、镍、锰或其混合物，例如铁-铂混 合物，或以磁性金属氧化物、氧化铁和铁酸盐作为实例。
可以优选使用半导体纳米粒子，其实例为来自II-VI族、III-V族、 IV族半导体。II-VI族半导体为，例如MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、 CaTe、SrS、SrSe、SrTe、BaS、BaSe、BaTe、ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、 CdSe、CdTe、HgS、HgSe、HgTe或其混合物。优选III-V族半导体的 实例为：例如GaAs、GaN、GaP、GaSb、InGaAs、InP、InN、InSb、 InAs、AlAs、AlP、AlSb、AlS及其混合物。将锗、铅和硅选作IV族半 导体的典型例子。此外，半导体还可以包含来自一个族以上的半导体的 混合物，包括上述所有的族。
此外，优选选择络合形成的基于金属的纳米粒子。本文包括所谓的 核-壳结构，正如Peng等在″Epitaxial Growth of Highly Luminescent CdSe/CdS Core/Shell Nanoparticles with Photo stability和Electronic Accessibility″，Journal of the American Chemical Society，(1997) 119：7019-7029中清楚描述的，并且通过引用清楚地包括于此。本文优 选半导体纳米粒子，其形成1-30nm直径，尤其优选1-15nm的核，在 其上形成在1-50单层，尤其优选1-15单层的其它半导体纳米粒子结晶。 在这种情况中，核和壳可以以如上所述任意所需组合存在，在具体的实 施方案中，优选将CdSe和CdTe作为核并且将CdS和ZnS作为壳。
在一个的具体的实施方案中，产生信号的纳米粒子对在γ射线到微 波射线波长范围内的射线具有吸收特性或具有发射射线，尤其是在60 nm或60nm以下范围内的射线的特性，其中可以优选通过对核和壳的 粒径和直径进行相应选择，来设定20～1000nm范围的光量子发射或选 择这类如果自身接触射线就发射不同波长量子的颗粒的混合物。在一个 优选的实施方案中，选择的纳米粒子为荧光的，尤其是无荧光淬灭。
此外，产生信号的基于金属的试剂可以选自盐或金属离子，它们优 选具有顺磁性，例如铅(II)、铋(II)、铋(III)、铬(III)、锰(II)、锰(III)、 铁(II)、铁(III)、钴(II)、镍(II)、铜(II)、镨(III)、钕(III)、钐(III)或镱(III)、 钬(III)或铒(III)等。尤其是基于显著磁矩，尤其最优选钆(III)、铽(III)、 镝(III)、钬(III)和铒(III)。此外，可以选自放射性同位素。少量可应用 的放射性同位素的实例包括H 3、Be 10、O 15、Ca 49、Fe 60、In 111、 Pb 210、Ra 220、Ra 224等。一般而言，这类离子作为螯合物或复合物 存在，其中例如使用诸如二亚乙三胺五乙酸(″DTPA″)、乙二胺四乙酸 (″EDTA″)或四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N-四乙酸(″DOTA″)作为镧系 元素和顺磁性离子化合物的螯合剂或配体。其它典型的有机络合剂为： 例如公布在Alexander，Chem.Rev.95：273-342(1995)和Jackels，Pharm. Med.Imag，Section III，Chap.20，p645(1990)中的那些。本发明中其它 有用的螯合剂可以在下列文献中找到：美国专利US 5,155,215、US 5,087,440、US 5,219,553、US 5,188,816、US 4,885,363、US 5,358,704、 US 5,262,532；和Meyer等，Invest.Radiol.25：S53(1990)；还有美国专 利US 5,188,816、US 5,358,704、US 4,885,363和US 5,219,553。最优选 原子序数为57-83的镧系元素族或具有原子序数为21-29或42或44的 过渡金属的盐和螯合物。
尤其优选顺磁性含有全氟烷基的化合物，例如它们描述在德国待审专利 DE 196 03 033、DE 197 29 013和WO 97/26017中，本发明将它们引入 本文，进一步作为参考的是如下通式的抗磁性含有全氟烷基的物质： R
亲水性基团G
在具体的实施方案中可以优选选择处于与酞菁的金属复合物形式 的顺磁性金属，尤其是如Phthalocyanine Properties and Applications， Vol.14，C.C.Leznoff和A.B.P.Lever，VCH Ed.中所述，其中作为实例 提及的有八(1，4，7，10-四氧杂十一基)Gd-酞菁、八(1，4，7，10-四氧杂十一 基)Gd-酞菁、八(1，4，7，10-四氧杂十一基)Mn-酞菁、八(1，4，7，10-四氧杂十 一基)Mn-酞菁，正如US 2004214810中所述并且明确地将其引入作为参 考。
进一步可以优选选自超顺磁性、铁磁性或亚铁磁性信号发生剂。例 如在磁性金属中，优选合金，在铁酸盐中，如γ氧化铁、磁铁矿或钴-、 镍-或锰-铁酸盐，优选选择相应的试剂，尤其是如下列文献中描述的颗 粒：WO83/03920；WO83/01738；WO85/02772和WO89/03675；美国 专利US4,452,773；US4,675,173；WO88/00060；和美国专利US 4,770,183；WO90/01295和WO90/01899，将这些文献明确地引入作为 参考。
此外，尤其是将具有4000埃以下直径的磁性、顺磁性、抗磁性或 超顺磁性金属氧化物晶体优选作为可降解的非有机试剂。合适的金属氧 化物可以选自氧化铁、氧化钴、氧化铟等，它们可提供合适的信号产生 特性并且尤其是具有生物相容性或为生物可降解的。最优选具有小于 500埃直径的该组晶体试剂。这些晶体可以与大分子物质共价结合或非 共价结合并且被修饰，如上述基于金属的信号发生剂。
此外，含沸石的顺磁体和含钆的纳米粒子选自多金属氧酸盐，优选 镧系元素的氧酸盐(例如K9GdW10O36)。
优选将磁性信号发生剂的平均粒径限制在最大5μm，以便将产生图 像的特性最优化，并且尤其优选磁性信号产生颗粒具有2nm～1μm， 最优选5nm～200nm的粒径。例如，超顺磁性信号发生剂可以选自所 谓的具有大于50nm粒径的SPIOs(超顺磁性氧化铁)或具有小于50nm 粒径的USPIOs(超小超顺磁性氧化铁)。
本发明可以优选选自内嵌富勒烯(endohedral fullerenes)的信号发生 剂，正如例如美国专利US5,688,486或WO 9315768所披露的，将这些 文献引入作为参考。进一步优选富勒烯衍生物及其金属复合物。尤其优 选富勒烯种类，其包含具有60，70，76，78，82，84，90，96或更多 碳原子的碳簇。可以从欧洲专利EP1331226A2中收集到这类物质的综 述，并且明确地将该文献引入本文作为参考。还可以选择其它的金属富 勒烯或具有任意金属基成分的内嵌碳-碳纳米粒子。特别优选这类内嵌 富勒烯或内金属富勒烯烃(endometallo fullerenes)，例如其含有稀土金 属，诸如铈、钕、钐、铕、钆、铽、镝或钬。此外，尤其优选使用碳涂 敷的金属纳米粒子，诸如碳化物。纳米形态的碳物质的选择并不限于富 勒烯烃，因为可以优选选自其它纳米形态的碳种类，诸如纳米管、onions 等。在另一个实施方案中，可以优选选自非-内嵌或内嵌形式的富勒烯， 其含有卤化的，优选碘化的基团，正如美国专利US 6,660,248中披露的， 将该文献引入本文作为参考。
在某些实施方案中，还使用了不同规格的这类信号发生剂的混合 物，这取决于所需信号发生材料特性的所需特性。所用的信号发生剂一 般可以具有0.5nm～1000nm的大小，优选0.5nm～900nm，尤其优选 0.7～100nm。在这方面，可以将基于金属的纳米粒子作为粉末、极性、 非极性或两性溶液、分散液、悬浮液或乳状液提供。纳米粒子基于其较 大的表面积与体积比易于修饰。例如，可以通过疏水性配体，例如使用 三辛膦以非共价结合的方式修饰或以共价结合方式修饰所选择的纳米 粒子。共价配体的实例为巯基脂肪酸、氨基脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪酸 酯基团或其混合物，例如油酸和油胺。
可以使用两亲成分将本发明的信号发生剂包囊在胶束或脂质体内 或可以将其包囊在聚合物壳内，其中胶束/脂质体可以具有2nm～800 nm的直径，优选5～200nm，尤其优选10～25nm。不限于具体的理 论，胶束/脂质体的大小依赖于疏水性和亲水性基团的数量、纳米粒子 的分子量和聚集数量。在水溶液中，尤其优选使用支链或非支链两亲物 质，以便实现将信号发生剂包囊在脂质体/胶束内。在一个优选的实施 方案中，根据所需的胶束大小的环境，胶束的疏水性核由此包含多个疏 水性基团，优选1～200个，尤其优选1～100个且最优选1～30个。
疏水性基团优选由烃基或残基或含硅的残基，例如聚硅氧烷链组 成。此外，它们可以优选选自基于烃的单体、低聚物和聚合物，或选自 脂质或磷脂或包含其组合，尤其是甘油酯，诸如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰 胆碱、或聚乙交酯、聚丙交酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基丁基醚、聚 苯乙烯、聚环戊二烯基甲基降冰片烯、聚乙烯丙烯、聚乙烯、聚异丁烯、 聚硅氧烷。此外，为在胶束中包囊，还选择了亲水性聚合物，取决于所 需胶束的特性，尤其优选聚苯乙烯磺酸、聚-N-烷基乙烯基吡啶卤化 物、聚(甲基)丙烯酸、聚氨基酸、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚羟乙基甲基 丙烯酸酯、聚乙烯基醚、聚乙二醇、聚环氧丙烷、多糖类如琼脂糖、葡 聚糖、淀粉、纤维素、直链淀粉、支链淀粉、或任意所需分子量的聚乙 二醇或聚乙烯亚胺。此外，可以使用疏水性或亲水性聚合物的混合物或 所用这类脂质-聚合物的组合物。在另一个具体的实施方案中，将聚合 物用作共轭嵌段聚合物，其中可以将疏水性或亲水性聚合物或其任意所 需的化合物选作2-，3-或多-嵌段共聚物。
此外，可以使包囊在胶束中的这类信号发生剂官能化，而使连接基 (基团)在任意所需的位置上连接，优选氨基-，巯基，羧基-，羟基-，琥 珀酰亚胺基，马来酰亚胺基，生物素，醛-或次氨基三乙酸酯基，可以 按照现有技术使其与任意所需的相应的其它分子或组合物以化学共价 或非共价方式结合。此处，尤其是特别优选生物分子，诸如蛋白质、肽、 氨基酸、多肽、脂蛋白、糖胺聚糖、DNA、RNA或类似的生物分子。
此外，优选选自基于非金属的信号发生剂的信号发生剂，例如选自 X-射线造影剂，它可以为离子型的或非离子型的。在离子型造影剂中包 括下列尤其优选的化合物的盐：3-乙酰氨基-2，4-6-三碘苯甲酸、3，5-二乙 酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸、2，4，6-三碘-3，5-二丙酰氨基-苯甲酸、3-乙酰氨 基-5-((乙酰氨基)甲基)-2，4，6-三碘苯甲酸、3-乙酰氨基-5-(乙酰基甲氨 基)-2，4，6-三碘苯甲酸、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N-((甲基氨基甲酰基)甲 基)-间苯二甲氨酸、5-(2-甲氧基乙酰氨基)-2，4，6-三碘-N-[2-羟基-1-(甲基 氨基甲酰基)-乙氧基]-间苯二甲氨酸、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N-甲基间苯 二甲氨酸、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N-(2-羟乙基)-间苯二甲氨酸2-[[2，4，6- 三碘-3[(1-氧代丁基)-氨基]苯基]甲基]-丁酸、β-(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)- α-乙基-丙酸、3-乙基-3-羟基-2，4，6-三碘苯基-丙酸、3-[[(二甲氨基)-甲基] 氨基]-2，4，6-三碘苯基-丙酸(参见Chem.Ber.93：2347(1960))、α-乙基 -(2，4，6-三碘-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)-苯基)-丙酸、2-[2-[3-(乙酰氨 基)-2，4，6-三碘苯氧基]乙氧基甲基]丁酸、N-(3-氨基-2，4，6-三碘苯甲酰 基)-N-苯基-β-氨基丙酸、3-乙酰基-[(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)氨基]-2-甲 基丙酸、5-[(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)甲氨基]-5-氧基戊酸、4-[乙基-[2，4，6- 三碘-3-(甲氨基)-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸、3，3′-氧基-双[2，1-乙二基氧基 -(1-氧代-2，1-乙二基)亚氨基]双-2，4，6-三碘苯甲酸、4，7，10，13-四氧杂十六 烷-1，16-二酰基-双(3-羧基-2，4，6-三碘酰苯胺)、5，5′-(壬二酰基二亚氨基)- 双[2，4，6-三碘-3-(乙酰氨基)甲基-苯甲酸]、5，5′-(apidol二亚氨基)双(2，4，6- 三碘-N-甲基-间苯二甲氨酸)、5，5′-(癸二酰基-二亚氨基)-双(2，4，6-三碘 -N-甲基间苯二甲氨酸)、5，5-[N，N-二乙酰基-(4，9-二氧基-2，11-二羟基 -1，12-十二烷二基)二亚氨基]双(2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲氨酸)、 5，5′5″-(次氨基-三乙酰基三亚氨基)三(2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲氨 酸)、4-羟基-3，5-二碘-α-苯基苯丙酸、3，5-二碘-4-氧代-1(4H)-吡啶乙酸、 1，4-二氢-3，5-二碘-1-甲基-4-氧代-2，6-吡啶二甲酸、5-碘-2-氧代-1(2H)-吡 啶乙酸和N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-5-[2，4，6-三碘-3-(N-甲基乙酰氨 基)-5-(甲基氨基甲酰基)苯甲酰氨基]乙酰氨基]-间苯二甲氨酸等，以及其 它文献中提示的离子型X-射线造影剂，例如在下列文献中：J.Am. Pharm.Assoc，Sci.Ed.42：721(1953)，瑞士专利480071，JACS 78：3210(1956)，德国专利2229360，美国专利US3,476,802，Arch. Pharm.(Weinheim，Germany)306：11 834(1973)，J.Med.Chem.6： 24(1963)，FR-M-6777，Pharmazie 16：389(1961)，美国专利US 2,705,726， 美国专利US2,895,988，Chem.Ber.93：2347(1960)，SA-A-68/01614，Acta Radiol.12：882(1972)，英国专利870321，Rec.Trav.Chim.87：308(1968)， 东德专利67209，德国专利2050217，德国专利2405652，Farm Ed.Sci. 28：912(1973)，Farm Ed.Sci.28：996(1973)，J.Med.Chem.9：964(1966)， Arzheim.-Forsch 14：451(1964)，SE-A-344166，英国专利1346796，美国 专利US2,551,696，US1,993,039，Ann 494：284(1932)，J.Pharm. Soc.(Japan)50：727(1930)，和美国专利US4,005,188。将本文列出的公 开文献明确地引入本发明作为参考。
本发明中可应用的非离子型X-射线造影剂的实例为：如 DE-A-2031724中披露的甲泛葡胺；如BE-A-836355中披露的碘帕醇； 如GB-A-1548594中披露的碘海醇；如EP-A-33426中披露的碘曲仑； 如EP-A-49745中披露的碘西醇；如在EP-A-108638中的碘克沙醇；如 美国专利US4,314,055中披露的碘葡醇，如BE-A-846657中披露的碘葡 胺；如DE-A-2456685中的ioglunioe；如BE-A-882309中的碘葡酰胺 (iogulamide)；如EP-A-26281中的碘美普尔；如EP-A-105752中的碘喷 托；如在DE-A-2909439中的碘普罗胺；如在DE-A-3407473中的碘沙 考；如在DE-A-3001292中的碘西胺；如在EP-A-22056中的碘酞硫； 如EP-A-83964中披露的碘佛醇(iovarsul)/或WO87/00757中的碘昔 兰等。本发明引入了提供的参考文献。
在某些实施方案中，尤其优选基于纳米粒子信号发生剂选择试剂， 它们在释放入组织和细胞后被引入或在中间细胞区室中富集和/或在生 物体中具有特别长的保留时间。在具体的实施方案中，这类粒子选自水 不溶性试剂，在另一个实施方案中，它们含有重元素，如碘或钡，在第 三个实施方案中，作为单体、低聚物或聚合物的PH-50(具有实验式 C19H23I3N2O6和化学名6-乙氧基-6-氧代己基-3，5-双(乙酰氨基)-2，4，6- 三碘苯甲酸酯的碘化芳酰氧基酯)，在第四个实施方案中，为泛影酸的 酯，在第五个实施方案中，为碘化芳酰氧基酯，或在第六个实施方案中， 为其任意的组合。在这些实施方案中，优选可以被巨噬细胞结合的粒径。 其相应的方法披露在WO03039601中，并且选择的优选的试剂披露在公 开文献美国专利US 5,322,679、US 5,466,440、US 5,518,187、US 5,580,579 和US 5,718,388中，明确地将其凝胶引入本发明作为参考。尤其有利的 特别是被信号发生剂或诸如PH-50这类蓄积在细胞间的空隙并且可以 使得胞间质以及胞间质外(extrastitial)区室可见的信号发生剂标记的 纳米粒子。
此外，信号发生剂可以选自阴离子或阳离子脂质，正如已经在美国 专利US6,808,720中披露的并且明确地将该文献引入本文。尤其优选阴 离子脂质，如磷脂酰酸、磷脂酰甘油及其脂肪酸酯、或磷脂酰乙醇胺的 酰胺，如花生四烯酸乙醇胺(anandamide)和甲基花生四烯乙醇胺 (methanandamide)；磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及其脂肪酸酯；心磷 脂、磷脂酰乙二醇、酸性溶血脂质类(acid lysolipids)、棕榈酸、硬脂 酸、花生四烯酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、硫脂和硫苷脂类、 饱和与不饱和的游离脂肪酸及其带负电荷的衍生物等。此外，优选具体 卤化的，特别是氟化阴离子脂质。阴离子脂质优选含有来自下列的阳离 子：碱土金属金属铍(Be<+2>)、镁(Mg<+2>)、钙(Ca<+2>)、锶(Sr<+2>) 和钡(Ba<+2>)；或两性离子，如铝(Al<+3>)、镓(Ga<+3>)、锗(Ge<+3>)、 锡(Sn+<4>)或铅(Pb<+2>和Pb<+4>)，或过渡金属，如钛(Ti<+3>和 Ti<+4>)、钒(V<+2>和V<+3>)、铬(Cr<+2>和Cr<+3>)、锰(Mn<+2> 和Mn<+3>)、铁(Fe<+2>和Fe<+3>)、钴(Co<+2>和Co<+3>)、镍(Ni<+2 >和Ni<+3>)、铜(Cu<+2>)、锌(Zn<+2>)、锆(Zr<+4>)、铌(Nb<+3>)、 钼(Mo<+2>和Mo<+3>)、镉(Cd<+2>)、铟(In<+3>)、钨(W<+2>和 W<+4>)、锇(Os<+2>、Os<+3>和Os<+4>)、铱(Ir<+2>、r<+3>和 Ir<+4>)、汞(Hg<+2>)或铋(Bi<+3>)和/或稀土金属，如镧系元素，例如 镧(La<+3>)和钆(Gd<+3>)。尤其优选的阳离子为钙(Ca<+2>)、镁 (Mg<+2>)和锌(Zn<+2>)和顺磁性阳离子，如锰(Mn<+2>)或钆 (Gd<+3>)。
阳离子脂质选自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、甘油基-3-乙基磷脂酰 胆碱及其脂肪酸酯、二-和三-甲基铵丙烷、二-和三-乙基铵丙烷及其脂 肪酸酯。尤其优选的衍生物为N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲 基铵氯化物(″DOTMA″)；还有基于下列的合成阳离子脂质：例如天然 存在的脂质，如二甲基双十八基溴化铵；鞘脂；鞘磷脂；溶血脂质 (lysolipids)；糖脂，诸如，例如神经节苷脂GM1、硫苷脂、糖鞘脂、 胆固醇和胆固醇酯或盐；N-琥珀酰二油酰基磷脂酰乙醇胺、1，2，-二油酰 基-sn-甘油、1，3-二棕榈酰基-2-琥珀酰甘油、1，2-二棕榈酰基-sn-3-琥珀 酰甘油、1-十六烷基-2-棕榈酰基甘油基磷脂酰乙醇胺和棕榈酰基-高半 胱氨酸，最优选氟化的衍生的阳离子脂质。这类化合物特别披露在美国 专利US08/391,938中并且将其引入本文。
这类脂质还适合于用作信号发生脂质体的成分，其尤其可以具有pH 敏感性，正如US 2004197392中披露的并且明确地引入本文。
根据本发明，信号发生剂还可以选自所谓的微泡或微球，其含有稳 定的在液体载体物质中的分散液或悬浮液。选择的气体优选为空气、氮 气、二氧化碳、氢气或惰性气体，如氦、氩、氩或氪，或含硫的氟化气 体，如六氟化硫、十氟化二硫或三氟甲基硫五氟化物，或例如六氟化硒， 或卤化硅烷，如甲基硅烷或二甲基硅烷，还有短链烃类，如烷烃，特别 是甲烷、丙烷、丁烷或戊烷，或环烷烃，如环丙烷、环丁烷或环戊烷， 还有烯烃，如乙烯、丙烯、丙二烯或丁烯，或还有炔烃，如乙炔或丙炔。 还可以考虑或选择醚，诸如二甲醚，或酮，或酯或卤化短链烃类或上述 任意所需的混合物。尤其优选卤化或氟化烃气体，诸如溴氨二氟甲烷、 氯二氟甲烷、二氯二氟甲烷、溴三氟甲烷、氯三氟甲烷、氯五氟乙烷、 二氯四氟乙烷、氯三氟乙烯、氟乙烯、乙基氟、1，1-二氟乙烷或全氟烃 类，例如全氟烷烃、全氟环烷烃、全氟烯烃或全氟化炔烃。尤其优选液 体十二氟戊烷或十氟丁烷和山梨醇的乳状液或类似物，如 WO-A-93/05819中披露的并且明确地将其引入本文作为参考。
优选选择这类微泡，将其包囊在具有下列结构的化合物中：
R1-X-Z；
R2-X-Z；或
R3-X-Z′，
其中R1、R2包括和R3包含选自直链烯烃、烷基醚、烷基硫醚、烷 基二硫化物、聚氟烯烃和聚氟烷基醚的疏水性基团，Z包含来自 CO2-M<+>、SO3<->M<+>、SO4<->M<+>、PO3<->M<+>、PO4<->M<+>2、 (R)4<+>的极性基团或吡啶或取代的吡啶和两性离子基团，且最终X表 示连接残基与极性基团的连接基。
具有＜1000μm大小的气体填充的或原位除气的微球可以进一步选 自包括单体、二聚体或低聚物的生物相容性合成聚合物或共聚物，或下 列可聚合物质的前阶段的其它预聚物：丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯亚胺、 巴豆酸、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟乙 酯(HEMA)、内酯酸、乙醇酸、[ε]己内酯、丙烯醛、氰基丙烯酸酯、 双酚A、表氯醇、丙烯酸羟基烷基酯、硅氧烷、二甲基硅氧烷、环氧乙 烷、乙二醇、甲基丙烯酸羟基烷基酯、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的甲 基丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，4-戊二烯-1-醇、乙酸乙烯基酯、 丙烯腈、苯乙烯、对-氨基苯乙烯、对-氨基苄基苯乙烯、苯乙烯磺酸钠、 2-磺氧基乙基甲基丙烯酸钠、乙烯基吡啶、氨基乙基甲基丙烯酸酯、2- 甲基丙烯酰氧基三甲基铵氯化物和聚偏乙烯，诸如多官能可交联单体， 如，例如N，N′-亚甲基-双-丙烯酰胺、二甲基丙烯酸乙二醇酯、2，2′-(对- 亚苯二氧基)-二乙基二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、三烯丙基胺和亚甲 基-双-(4-苯基-异氰酸酯)，包括其任意所需的组合。优选的聚合物包含 聚丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚硅氧烷、 聚二甲基硅氧烷、聚内酯酸、聚([ε]-己内酯)、环氧树脂、聚(环氧乙烷)、 聚(乙二醇)和聚酰胺类(例如尼龙)等或其任意的混合物。其中优选的共 聚物中包含聚偏乙烯-聚丙烯腈、聚偏乙烯-聚丙烯腈-聚甲基丙烯酸甲酯 和聚苯乙烯-聚丙烯腈等或其任意所需的混合物。这类微球的制备方法 公布在下列文献中：例如Garner等，美国专利US4,179,546，Garner，美 国专利US3,945,956，Cohrs等，美国专利US4,108,806，Japan Kokai Tokkyo Koho 62 286534，英国专利GB1,044,680，Kenaga等，美国专利 US3,293,114，Morehouse等，美国专利US3,401,475，Walters，美国专利 US3,479,811，Walters等，美国专利US3,488,714，Morehouse等，美国专 利US3,615,972，Baker等，美国专利US4,549,892，Sands等，美国专利 US4,540,629，Sands等，美国专利US4,421,562，Sands，美国专利 US4,420,442，Mathiowitz等，美国专利US4,898,734，Lencki等，美国专 利US4,822,534，Herbig等，美国专利US3,732,172，Himmel等，美国专 利US3,594,326，Sommerville等，美国专利US(3,015,128，Deasy， Microencapsulation和Related Drug Processes，Vol.20，Chapters.9和 10，pp.195-240(Marcel Dekker，Inc.，N.Y.，1984)，Chang等，Canadian J of Physiology and Pharmacology，Vol 44，pp.115-129(1966)，和Chang， Science，Vol.146，pp.524-525(1964)等，并且将这些文献完整地引入本发 明作为参考。
本发明的其它信号发生剂可以选自在生物体内通过体外或体内细 胞、作为细胞培养物、体外组织的组成部分的细胞，或作为多细胞生物 体，诸如，例如真菌、植物或动物的组成部分的细胞内转化成信号发生 剂的试剂，在优选的实施方案中，为来自哺乳动物，如小鼠或人的细胞。 这类试剂可以以用于转染多细胞生物体的载体形式得到，其中载体含有 用于编码信号发生剂的重组核酸。在某些实施方案中，其与信号发生剂 相关，如金属结合蛋白。可以优选这类载体选自病毒，例如选自腺病毒、 腺病毒相关病毒、单纯疱疹病毒、反转录病毒、α病毒、痘病毒、嵌沙 样病毒(arena-viruses)、痘苗病毒、流感病毒、脊髓灰质炎病毒或任意 上述病毒的杂种。
此外，可以选择这类信号发生剂与递送系统的组合，以便将适合于 编码信号发生剂的核酸引入靶结构。尤其优选用于转染哺乳动物细胞的 病毒颗粒，其中病毒颗粒包含一种或多种用于如上所述信号发生剂中的 一种或多种编码序列。在这些情况中，颗粒从下列病毒中的一种或多种 中产生：腺病毒、腺伴病毒相关病毒、单纯疱疹病毒、反转录病毒、α 病毒、痘病毒、嵌沙样病毒、痘苗病毒、流感病毒和脊髓灰质炎病毒。
在其它实施方案中，这些信号发生剂可由适合于转染细胞，优选哺 乳动物细胞的悬浮液或乳状液制成，其中这些胶态悬浮液和乳状液包含 那些具有信号发生剂的一种或多种编码序列的核酸。这类胶态悬浮液或 乳状液可以包含大分子复合物、纳米囊、微球、珠、胶束、水包油型或 油包水型乳状液、混合的胶束和脂质体或任意所需的上述的混合物。
在其它实施方案中，可以选择包含具有信号发生剂的编码序列的重 组核酸的所需物种的细胞、细胞培养物、有组织的细胞培养物、组织、 器官以及非人生物体。在具体的实施方案中，生物体选自小鼠、大鼠、 狗、猴、猪、果蝇、线虫、鱼或植物或真菌。此外，所需物种的细胞、 细胞培养物、有组织的细胞培养物、组织、器官以及非人生物体可以包 含一种或多种如上所述载体。
信号发生剂优选在体内由蛋白质生产并且可以如上所述获得。这类 试剂优选直接或间接产生信号，而细胞通过转染产生(直接)信号产生蛋 白，或产生诱导(间接)信号产生蛋白生成的蛋白质。优选这些信号发生 剂在诸如MRI这类方法中可检测到，而弛豫时间T1、T2或它们两者 改变并且导致信号产生作用，可以将这些作用充分处理而用于成像。这 类蛋白质优选蛋白质复合物，尤其是金属蛋白复合物。直接信号产生蛋 白优选为这类在细胞中形成的金属蛋白复合物。间接信号发生剂为这类 蛋白质或核酸，它们例如可调节铁代谢中的稳态，用于产生信号发生剂 的内源性基因的表达和/或具有直接信号发生特性的内源性蛋白质的活 性，例如铁调节蛋白(IRP)、运铁蛋白受体(用于Fe的吸收)、类红细胞 -5-氨基bevulinate合酶(就Fe的储存目的而言，用于Fe，H-铁蛋白和 L-铁蛋白的利用)。在具体的实施方案中，可以优选将两种类型即直接 和间接类型的信号发生剂彼此合并，例如调节铁-稳态的间接信号发生 剂和代表金属结合蛋白的直接信号发生剂。
在优选将金属结合多肽选作间接试剂的这类实施方案中，如果多肽 结合具有信号发生特性的一种或多种金属是有利的。尤其优选这类在 Dorf轨道上具有未配对电子的金属，诸如，例如Fe、Co、Mn、Ni、 Gd等，其中尤其是Fe可以在生物体内以高生理浓度得到。此外，优选 这类试剂形成富含金属的聚集物，例如晶体聚集物，其直径大于10微 微米，优选大于100微微米，1nm，10nm或特别优选大于100nm。
优选这类金属结合化合物，它们具有解离常数小于10-15M，10-2M 或更小的亚纳摩尔浓度亲和力。典型的多肽类或金属结合蛋白为乳铁蛋 白、铁蛋白或其它二金属羧酸酯蛋白等或所谓的带有载铁(siderophoric) 基团的金属捕集器，例如血红蛋白。用于制备这类信号发生剂的可能方 法、其选择和可在体内产生并适合于作为信号发生剂的可能的直接或间 接试剂披露在WO 03/075747中并且将该文献引入本发明。
另一组信号发生剂可以为光物理信号发生剂，它由染料-肽-结合物 组成。优选这类可提供宽光谱最大吸收的染料-肽-结合物，例如聚甲炔 燃料，特别是菁蓝-、份菁-、oxonol-和squarilium染料。从这类聚甲炔 染料中尤其优选菁蓝染料，例如基于吲哚结构的靛炭-，靛二炭-和碘三 炭菁(indotricarbocyanines)。在具体的实施方案中可能优选这种染料， 其被合适的连接基取代并且可以根据需要使用其它基团官能化。在这方 面，另外参见DE 19917713，明确地将该文献引入作为参考。
根据本发明，可以如需地使信号发生剂官能化。应将优选借助于所 谓的″靶向″基团的官能化理解为：连接信号发生剂或其具体获得形式 (包囊，胶束、微球、载体等)到具体的官能位置或到确定的细胞类型、 组织类型或其它所需的靶结构的官能化学化合物。优选靶向基团能够使 信号发生剂蓄积在特定的靶结构中或在其上。因此，靶向基团可以选自 这类物质，其主要适合于通过物理、化学或生物途径或其组合以其具体 可供利用形式有目的的富集信号发生剂。所选择的有用的靶向基团由此 可以为抗体、细胞受体配体、激素、脂质、糖类、葡聚糖、醇类、胆汁 酸、脂肪酸、氨基酸、肽类和核酸，它们可以通过化学或物理方式与信 号发生剂结合，以便使信号发生剂连入/连接在具体所需的结构上。在 第一个实施方案中，选择靶向基团，其使信号发生剂富集在组织类型中 /其上或细胞表面上。此处就其功能而言不需要信号发生剂摄入细胞的 胞质内。优选将肽类用作靶向基团，例如将趋化肽用于借助于信号发生 剂使炎症反应在组织中可见；在这方面，也参见WO 97/14443，将该文 献明确地引入作为参考。
另外优选抗体，包括抗体片段，Fab，Fab2，单链抗体(例如Fv)， 嵌合抗体等，正如现有技术中公知的，还有抗体类物质，例如所谓的 anticalines，其中抗体在制备后是否被修饰，产生重组体或是否它们为 人或非人抗体并不重要。优选选自人源化或人抗体，非人抗体的人源化 形式的实例为嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或片段(如Fv、Fab、Fab′、 F(ab″)2或抗体的其它抗原结合亚序列，其部分包含非人抗体的序列； 人源化抗体包含例如人类免疫球蛋白(受体或受体抗体)，其中受体的 CDR(互补决定区)的部分通过非人(给体(spender)或供体抗体)的CDR 部分被取代，其中给体物种，例如小鼠、家兔等具有合适的特异性、亲 和力和结合靶抗原的能力。在少数形式中，人类免疫球蛋白的Fv构架 部分被相应的非人部分取代。人源化抗体还可以包含不在给体或接受者 的CDR或Fv构架序列中出现的部分。人源化抗体主要包含基本上至少 一种或优选两种可变结构域，其中CDR区的CDR成分中或Fv构架序 列的所有或主要成分相当于非人的免疫球蛋白的那些成分，并且FR区 中的所有或主要成分相当于人共有序列。本发明该实施方案的靶向基团 还可以为杂-结合的抗体。选择的抗体或肽的优选功能为细胞表面标志 物或分子，特别是癌细胞的细胞表面标志物或分子，其中在此处已知有 大量公知的表面结构，诸如HER2、VEGF、CA 15-3、CA 549、CA 27.29、 CA 19、CA 50、CA 242、MCA、CA 125、DE-PAN-2等。
此外，优选选择包含配体的功能性结合位点的靶向基团。它们可以 选自所有类型，这些类型适合于结合任意所需的细胞受体。可能的靶受 体的实例为，但不限于如下受体：胰岛素受体；胰岛素样生长因子受体 (例如IGF-I和IGF-2)；生长激素受体；葡萄糖转运蛋白(特别是GLUT 4受体)；运铁蛋白受体(运铁蛋白)；表皮生长因子受体(EGF)；低密度 脂蛋白受体；高密度脂蛋白受体；瘦蛋白受体；雌激素受体；白细胞介 素受体，包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、 IL-11、IL-12、IL-13、IL-15和IL-17受体；VEGF受体(VEGF)；PDGF 受体(PDGF)；转化生长因子受体(包括TGF-[α]和TGF-[β])；EPO受 体(EPO)；TPO受体(TPO)；睫状神经营养因子受体；促乳素受体和T- 细胞受体。
可以优选选择激素受体，尤其是如类固醇激素或基于蛋白质或肽的 激素这类激素，例如但不限于肾上腺素、甲状腺素、催产素(oxytocine)、 胰岛素、促甲状腺素、降钙素、绒膜促性腺素、促肾上腺皮质素、促卵 泡激素、胰高血糖素、促黄体生成素、促脂解素、促黑激素、去甲肾上 腺素、甲状旁腺素、促甲状腺素(TSH)、加压素、脑啡肽(encephalin)、 血清素、雌二醇、黄体酮、睾酮、可的松和糖皮质素。受体配体包括在 激素、脂质、蛋白质、二醇蛋白质、信号转导物、生长因子、细胞因子 和其它生物分子的细胞表面受体上的那些配体。此外，靶向基团可以选 自具有通式Cx(H2O)y的碳水化合物，其中在本文中还有单糖类、二糖 类和寡糖类-并且包括多糖类，以及其它由含有糖苷键的糖分子组成的 聚合物。特别优选的碳水化合物为那些全部或部分碳水化合物成分含有 糖基化蛋白的碳水化合物，包括半乳糖、甘露糖、果糖、半乳糖胺、葡 萄糖胺、葡萄糖、唾液酸的单体和低聚物，并且尤其是糖基化成分，它 们使得有可能结合特异性受体，尤其是细胞表面受体。所选择的其它有 用的碳水化合物包含葡萄糖、核糖、乳糖、棉子糖、果糖和其它生物存 在的碳水化合物，尤其是多糖类的单体和聚合物，例如但并非仅限于， 阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯树胶、甘露聚糖等，它们可用于将信号发生剂 导入细胞。在这方面的参考文献参见美国专利US5,554,386，将其引入 本发明。
此外，靶向基团可以选自脂质基团，其中还包括脂肪、脂肪油、蜡、 磷脂、糖脂、萜烯、脂肪酸和甘油酯，尤其是包括甘油三酯。此外，包 括类二十烷酸、类固醇、固醇，合适的化合物还可以为激素，如前列腺 素、阿片和胆固醇等。本发明可以将所有具有抑制特性的官能团选作靶 向基团，例如酶抑制剂，优选将信号发生剂连入/连接在酶上的那些。
在第二个实施方案中，靶向基团可以选自能够使信号发生剂摄入或 引入细胞，尤其是细胞质或特异性细胞区室或细胞器，例如细胞核内的 官能化合物。例如，优选包含HIV-I tat-蛋白、其类似物和衍生的或功 能类似的蛋白质的全部或部分并且按照这种方式尤其能够快速将物质 摄入细胞的靶向基团。作为实例参见Fawell等，PNAS USA 91：664(1994)；Frankel等，Cell 55：1189，(1988)；Savion等，J.Biol.Chem. 256：1149(1981)；Derossi等，J.Biol.Chem.269：10444(1994)；和Baldin 等，EMBO J.9：1511(1990)，明确地将这些文献引入本发明。
靶向基团可以进一步选自所谓的核定位信号(NLS)，其中应理解在 带正电荷(碱性)的短结构域与细胞核的特异性靶结构结合。已知大量 NLS及其氨基酸序列，包括单一碱性NLS，如SV40(猴病毒)大T抗原 (pro Lys Lys Lys Arg Lys Val)的NLS，Kalderon(1984)等，Cell， 39：499-509)；teinoic acid受体-β核定位信号(ARRRRP)；NFKB p50(EEVQRKRQKL；Ghosh等，Cell 62：1019(1990)；NFKB p65(EEKRKRTYE；Nolan等，Cell 64：961(1991)；及其它(例如，参见 Boulikas，J.Cell.Biochem.55(1)：32-58(1994))和双重碱性NLS类，例如 非洲爪蟾(xenopus)(非洲有爪蟾蜍)蛋白，核浆素(Ala Val Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Leu Asp)， Dingwall，等，Cell，30：449-458，1982和Dingwall，等，J.Cell Biol.， 107：641-849，1988。将这些文献全部引入本发明作为参考。大量定位研 究已经证实：构建到一般不会找到细胞核的合成肽内或偶联到受体蛋白 上的NLS可导致这类蛋白和肽类在细胞核中富集。在这方面，典型参 考文献参见Dingwall，和Laskey，Ann，Rev.Cell Biol.，2：367-390，1986； Bonnerot，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：6795-6799，1987；Galileo， 等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：458-462，1990。尤其优选选择用于肝 胆管系统的靶向基团，其中美国专利US5,573,752和US5,582,814中提 示了相应的基团。将这两篇公开文献包括在本文中作为参考。
治疗活性剂
根据本发明，除信号发生剂外还选择至少一种治疗剂。治疗剂包括 在动物，特别是在哺乳动物，例如按照本发明包括所有哺乳动物类中产 生局部和/或全身生理和/或药理作用的所有物质，所述哺乳动物例如是 但不仅限于家畜动物，如狗和猫；农用牲畜(agricultural beasts of burden)，如猪、牛、绵羊或山羊；实验室动物，如小鼠、大鼠；灵长 类，如猿、黑猩猩等；和人类。治疗剂可以以晶体、多晶型物或无定形 形式或其任意的混合物形式存在于本发明的组合物或组合中。有用的治 疗活性成分可以选自大量治疗活性物质，例如，但并不仅限于选自酶抑 制剂、激素、细胞因子、生长因子、受体配体、抗体、抗原、离子结合 物质，其中还包括冠醚和其它螯合剂；基本上互补的核酸；核酸结合蛋 白，包括转录因子、毒素等。额外有用的物质包括细胞因子，如红细胞 生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、白细胞介素(包括IL-I到IL-17)、 胰岛素、胰岛素样生长因子(包括IGF-1和IGF-2)、表皮生长因子(EGF)、 转化生长因子(包括TGF-[α]和TGF-[β])、人生长激素、运铁蛋白、表 皮生长因子(EGF)、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、瘦蛋白、VEGF、 PDGF、睫状神经营养因子、促乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、降钙 素、人绒毛膜促性腺激素、氢化可的松、雌二醇、促卵泡激素(FSH)、 促甲状腺素(TSH)、促黄体生成素(LH)、黄体酮、睾酮、毒素包括蓖麻 毒蛋白；和在公开文献Physician′s Desk Reference，58th Edition，Medical Economics Data Production Company，Montvale，NJ.，2004和Merck Index，13th Edition(尤其是Ther-1到Ther-29页上)中列举的所有其它物 质，明确地将这些文献引入本文作为参考。
在一个优选的实施方案中，治疗活性物质选自用于肿瘤疾病和细胞 或组织改变疗法的活性物质。有用的治疗剂例如是，但不仅限于：抗肿 瘤活性物质，包括烷化剂，如烷基磺酸酯(例如白消安、二丙胺磺酯、 哌泊舒凡)；氮杂环丙烷(例如苄替哌、卡波醌、美妥替哌、乌瑞替派)； 乙烯亚胺类和甲基蜜胺(例如六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三 亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲蜜胺)；所谓的氮芥(例如苯丁酸氮芥、萘氮 芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、 新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、三芥环磷酰胺、尿嘧啶氮芥)；亚 硝基脲化合物(卡莫司汀、氯脲菌素、fotenmustine、洛莫司汀、尼莫司 汀、雷莫司汀)；达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇； 哌泊溴烷；阿霉素；和顺铂(包括衍生物)等及其衍生物。在另一个优选 的实施方案中，治疗活性物质选自抗病毒和抗菌活性物质，包括阿柔比 星、放线菌素、氨茴霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、cuctinomycine、卡 柔比星、嗜癌霉素、色霉素、ductinomycine、柔红霉素、6-重氮基 -5-oxn-1-norieucine、多柔比星(duxorubicine)、表柔比星、丝裂霉素、 麦考酚酸、诺拉霉素(nogalumycine)、橄榄霉素、培洛霉素、普卡霉 素、泊非霉素、嘌罗霉素、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、 净司他丁、佐柔比星、氨基糖甙类或多烯烃化合物或大环内酯抗生素等 或其衍生物。
在一个优选的实施方案中，治疗活性物质选自放射增敏剂药物。
在另一个优选的实施方案中，治疗活性物质选自类固醇活性物质以 及非类固醇抗炎活性物质。
在另一个优选的实施方案中，治疗活性物质选自涉及血管发生的化 学物质，例如，但并不仅限于内皮他丁、血管他丁、干扰素、血小板因 子4(PF4)、血小板反应蛋白、转化生长因子β、金属蛋白酶-1、-2和 -3(TIMP-1、-2和-3)的组织抑制剂、TNP-470、马立马司他、新伐司他、 BMS-275291、COL-3、AG3340、沙利度胺、角鲨胺、考布他汀 (combrestastatin)、SU5416、SU6668、IFN-[α]、EMD121974、CAI、 IL-12和IM862等或其衍生物。
在另一个优选的实施方案中，治疗活性物质选自核酸，除核酸外还 包括寡核苷酸，并且其中至少两个核苷酸彼此共价连接以便例如，但并 不仅限于产生基因疗效或反义作用。核酸优选包含磷酸二酯键，其中还 包括那些作为具有各种骨架的类似物存在的物质。类似物还可以例如， 但非排它性地包含如下的作为骨架：磷酰胺(Beaucage等，Tetrahedron 49(10)：1925(1993)及其中的参考文献；Letsinger，J.Org.Chem. 35：3800(1970)；Sprinzl等，Eur.J.Biochem.81：579(1977)；Letsinger 等，Nucl.Acids Res.14：3487(1986)；Sawai等，Chem.Lett.805(1984)， Letsinger等，J.Am.Chem.Soc.110：4470(1988)；和Pauwels等，Chemica Scripta 26：141 91986))；硫代磷酸(Mag等，Nucleic Acids Res. 19：1437(1991)；和美国专利US5,644,048)；二硫代磷酸酯(Briu等，J.Am. Chem.Soc.111：2321(1989)；O-甲基亚磷酰胺化合物(参见Eckstein， Oligonucleotides and Analogues：A Practical Approach，Oxford University Press)；和肽-核酸骨架及其化合物(参见Egholm，J.Am. Chem.Soc.114：1895(1992)；Meier等，Chem.Int.Ed.Engl： 31：1008(1992)；Nielsen，Nature，365：566(1993)；Carlsson等，Nature 380：207(1996)，其中将这些参考文献明确地引入本发明。其它类似物包 含具有如下的那些：离子骨架，参见(Denpcy等，Proc.Natl.Acad.Sci. USA 92：6097(1995)，或非离子骨架，参见美国专利US5,386,023、 US5,637,684、US5,602,240、US5,216,141和US4,469,863；Kiedrowshi 等，Angew.Chem.Intl.Ed.English 30：423(1991)；Letsinger等，J.Am. Chem.Soc.110：4470(1988)；Letsinger等，Nucleosides&Nucleotides 13：1597(1994)；Chapter 2和3，ASC Symposium Series 580， ″Carbohydrate Modifications in Antisense Research″.Ed.Y.S.Sanghui 和P.Dan Cook；Mesmaeker等，Bioorganic&Medicinal Chem.Lett. 4：395(1994)；Jeffs等，J.Biomolecular NMR 34：17(1994)；Tetrahedron Lett.37：743(1996)；和非-核糖骨架，将美国专利US5,235,033和 US5,034,506以及Chapter 6和7，ASC Symposium Series 580， ″Carbohydrate Modifications in Antisense Research″，Ed.Y.S.Sanghui 和P.Dan Cook.中所述引入。将这些引述的参考文献明确地引入本发明。 同样，可以将具有一种或多种碳环糖的核酸用作本发明的核酸，参见 Jenkins等，Chem.Soc.Rev.(1995)pp 169-176，且其它如Rawls，C & E News，1997年6月2日，第35页中所述，并且将这些参考文献明确地 引入本文。除选择现有技术中已知的可用核酸和核酸类似物外，还可以 使用天然存在的核酸和核酸类似物的任何所需混合物或核酸类似物的 混合物。
在一个实施方案中，治疗活性物质选自金属离子复合物，如概括地 在PCT US95/16377、PCT US95/16377、PCT US96/19900、PCT US96/15527中所述，并且将这些文献完整地引入本文作为参考，其中 这类活性剂或可以降低其靶分子的生物活性或使其失活，所述靶分子优 选蛋白质，例如，但并不仅限于酶。
优选的治疗活性物质还为抗迁移、抗增殖或免疫抑制、抗炎和重新 内皮化(re-endothelialising)活性物质，例如，但并不仅限于：依维莫司 (everolimus)、他克莫司(Tacrolimus)、西罗莫司、麦考酚酸吗乙酯、 雷帕霉素、紫杉醇、放线菌素D、血管肽素、巴马司他、雌二醇、VEGF、 斯特汀及其衍生物和类似物。
尤其优选活性物质或活性物质的组合，其选自：肝素、合成肝素类 似物(例如fondaparinux)、水蛭素、抗凝血酶III、drotrecoginα；纤溶 剂如阿替普酶、纤溶酶、溶解激酶、因子XIIa、尿激酶原、尿激酶、阿 尼普酶、链激酶；thrombozytene聚集抑制剂，如乙酰水杨酸、噻氯匹 定、氯吡格雷、阿昔单抗(abciximab)、葡聚糖；皮质类固醇如阿氯米 松、安西缩松、加强倍他米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的 松、氯倍他索、氯可托龙、丙缩羟强龙、去羟米松、地塞米松、flucinolone、 氟轻松、氟羟可舒松、氟尼缩松、氟替卡松、哈西奈德、卤倍他索 (halobetasol)、氢化可的松、甲泼尼龙(methylprednisolone)、莫美达松、 泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙、去炎松；所谓的非类固醇抗炎药，如双 氯芬酸钠、二氟尼柳、依托度酸、苯氧布洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、 吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸盐、甲芬那酸、美洛昔康、萘 丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美汀、 塞来昔布、罗非克西；zyto-statiks如生物碱类和鬼臼毒素，如长春碱、 长春新碱；烷基化试剂，如亚硝基脲、不含氮的类似物；细胞毒性 (zytotoxic)抗生素，如柔红霉素、阿霉素和其它蒽环类抗生素和相关 物质、博来霉素、丝裂霉素；抗代谢物，如叶酸、嘌呤或嘧啶类似物； 紫杉醇、多西他赛、西罗莫司；铂化合物，如碳铂、顺铂或奥沙利铂 (oxali-platinum)；安吖啶、伊立替康、伊马替尼(imatinib)、拓扑替康、 干扰素α2a、干扰素α2b、羟基脲、米替福星、喷托他丁、卟菲尔钠 (porfimer)、阿地白介素(aldesleucine)、贝沙罗汀(bexarotene)、维A酸； 抗雄激素药和抗雌激素药；抗心律失常药(antiarrythmics)，尤其是I 类抗心律失常药，如奎尼丁类抗心律失常药，例如奎尼丁、 dysopyramide、阿义马林、重酒石酸普拉马林、重酒石酸地他义铵；利 多卡因类抗心律失常药，例如利多卡因、美西律、苯妥英(phenytoine)、 妥卡尼；IC类抗心律失常药，例如普罗帕酮、氟卡尼(乙酸盐)；II类抗 心律失常药；β-受体阻滞剂，如美托洛尔(metoprolole)、艾司洛尔、普 萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔；III类抗心律失常药，如胺 碘酮、索他洛尔；IV类抗心律失常药，如地尔硫、维拉帕米、加洛帕 米；其它抗心律失常药，如阿糖腺苷、奥西那林、异丙托溴铵；用于刺 激心肌中血管发生的试剂，如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维 细胞生长因子(bFGF)、非病毒DNA、病毒DNA、内皮生长因子：FGF-1、 FGF-2、VEGF、TGF；抗体、单克隆抗体、anticaline；干细胞、内皮 先祖细胞(EPC)；洋地黄糖苷，如乙酰基地高辛/甲基地高辛、洋地黄毒 苷、地高辛；心脏糖苷类，如quabaine、海葱次苷甲(proscillaridine)； 抗高血压药，如中枢作用抗肾上腺能物质，例如中枢活性抗肾上腺素能 物质，例如甲基多巴、咪唑啉受体-激动剂；二氢吡啶类钙通道阻滞剂， 如硝苯地平、尼群地平；ACE-抑制剂：喹那普利特、西拉普利、莫西 普利、川多普利、螺普利、咪哒普利、川多普利；血管紧张素-II-拮抗 剂：坎地沙坦西酯(candesartane cilexetil)、缬沙坦、替米沙坦、 olmesartane medoxomil、依普沙坦；外周起效的α-受体阻滞剂，如哌 唑嗪、乌拉地尔、多沙唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哚拉明；血管舒 张药，如双肼屈嗪、二氯乙酸二异丙胺、米诺地尔、硝普钠(nitroprussid sodium)；其它抗高血压药，如吲达帕胺、甲磺酸氢麦角碱(co-dergocrine mesilate)、甲磺酸氢化麦角碱、西氯他宁、波生坦、氟氢可的松；磷酸 二酯酶抑制剂，如米力农、依诺昔酮和抗低张性药，尤其是如肾上腺素 和多巴胺能药，尤其是肾上腺素能和多巴胺能，如多巴酚丁胺、肾上腺 素、依替福林、去甲苯福林、去甲肾上腺素、对羟麻黄碱(oxilofrin)、 多巴胺、米多君、福来君、ameziniummetil；和肾上腺素受体部分激动 剂，如双氢麦角胺；纤连蛋白、聚赖氨酸、亚乙基乙烯基乙酸酯；炎性 细胞因子，如：TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、 IGF-a、IL-I、IL-8、IL-6、生长激素；以及粘性物质，如氰基丙烯酸盐 (酯)、铍、二氧化硅；和生长因子，如红细胞生成素；激素，如促皮质 素、促性腺激素、促生长激素、促甲状腺激素、去氨加压素、特利加压 素、缩宫素、西曲瑞克、可的瑞林(corticorelin)、亮丙瑞林、曲普瑞林、 高那瑞林、加尼瑞克、布舍瑞林、奈法瑞林、古色瑞林以及调节肽类， 如促生长素抑制素、抑生长肽；骨和软骨刺激肽类、骨形态发生蛋白 (BMPs)，尤其是重组BMP′s，例如重组人BMP-2(rhBMP-2))、二膦酸 盐(例如利塞膦酸钠、氨羟二磷酸二钠、伊本膦酸钠、唑来膦酸(zoledronic acid)、氯屈膦酸、羟乙二膦酸、阿仑膦酸、替鲁膦酸)；氟化物，如氟 磷酸二钠、氟化钠；降钙素、dihydrotachystyrene；生长因子和细胞因 子，如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、成纤维细 胞生长因子(FGFs)、转化生长因子-b(TGFs-b)、转化生长因子 -a(TGF-a)、红细胞生成素(Epo)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰岛素 样生长因子-II(IGF-II)、白细胞介素-1(IL-I)、白细胞介素-2(IL-2)、白 细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、肿瘤 坏死因子-b(TNF-b)、干扰素-g(INF-g)、集落刺激因子(CSFs)；单核细 胞趋化蛋白、成纤维细胞刺激因子1、组胺、纤维蛋白或血纤蛋白原、 内皮缩血管肽-1、血管紧张素II、胶原、溴隐亭、二甲基麦角碱 (methylsergide)、甲氨蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺、和乙醇；还有银(离 子)、二氧化钛、抗生素和抗感染药，如尤其是β-内酰胺-抗生素，例如 β-内酰胺酶-敏感性青霉素类，如苄基青霉素(青霉素G)，苯氧甲基青霉 素(青霉素V)；β-内酰胺酶-抗性青霉素类，如氨基青霉素类，如阿莫西 林、氨苄西林、巴氨西林；酰氨基青霉素，如美洛西林、哌拉西林；羧 基青霉素类、头孢菌素类，如头孢唑林、头孢氨呋肟、头孢西丁、头孢 替安、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、氯拉卡比、头孢克肟、 cefuroximaxetil、头孢布烯、cefpodoximproxetil；氨曲南、艾他培南 (ertapenem)、美罗培南；β-内酰胺酶抑制剂，如舒巴坦、甲苯磺酸舒他 西林(sultamicillintosilate)；四环素类，如多西环素、米诺环素、四环素、 金霉素、土霉素；氨基糖苷类，如庆大霉素、新霉素、链霉素、妥布霉 素、阿米卡星、奈替米星、巴龙霉素、新霉素B、大观霉素；大环内酯 抗生素，如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、交沙 霉素；林可酰胺类抗生素，如克林霉素、林可霉素；促旋酶抑制剂，如 氟喹诺酮(fluorochinolone)，如环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟 沙星、加替沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左旋氧氟沙星；chinolones， 如吡哌酸(pipemide acid)；磺胺类药物、甲氧苄啶、磺胺嘧啶、磺胺 林；糖肽抗生素，如万古霉素、替考拉宁；多肽抗生素，如多粘菌素， 如多粘菌素E、多粘菌素-B；硝基咪唑衍生物，如甲硝唑、替硝唑； aminochinolones，如氯喹、甲氟喹、羟氯喹；双胍类，如氯胍；奎宁生 物碱和二氨基嘧啶，如乙胺嘧啶；amphenicoles，如氯霉素；利福布丁、 氨苯砜、褐霉酸、磷霉素、硝呋拉太、泰利霉素(telithromycin)、镰刀 霉素、磷霉素、依西酸喷他脒(pentamidindiisethionate)、利福平、都洛 宁、阿托伐醌、利奈唑胺(linezolid)；抑制病毒药，如阿昔洛韦、更昔 洛韦、泛昔洛韦、磷甲酸、肌苷-(二甲氨丙醇-4-乙酰氨基苯甲酸酯)、瓦 更昔洛韦、伐昔洛韦、西多福韦、溴呋啶；抗反转录病毒活性物质(核 苷类似物逆转录酶抑制剂和衍生物)，如拉米夫定、扎西他宾、双脱氧 腺苷、齐多夫定、替诺福韦(tenofovir)、司他夫定、阿巴卡韦；非-核苷 类似物逆转录酶抑制剂：安泼那韦、莫地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦 (lopinavir)、利托那韦、奈非那韦；金刚烷胺、利巴韦林、扎那米韦、 奥塞米韦和拉米夫定等；及其任意的组合和混合物。
此外，治疗活性物质可以选自微生物、植物或动物细胞，包括人类 细胞或细胞培养物和组织，尤其是重组细胞或有组织的细胞或组织，优 选其来自哺乳动物，尤其优选异体或自体细胞或组织、或转染的细胞， 其表达和释放生理或药理活性物质。优选干细胞、原代细胞以及分化原 代细胞的先祖细胞、或其任意混合物。此外，可以优选使用细胞或有组 织的细胞或组织作为治疗剂，其没有通过基因技术转固定(transfixed) 和/或改变。
多官能试剂
本发明的各种信号发生剂可以与双官能、三官能或多官能信号发生 剂彼此偶联，同时它们由彼此连接的几种功能单元构成。由此能够使任 意所需的不同信号发生剂彼此连接，使得复合信号发生剂在一种结合物 中合并不同的信号发生特性。此外，这类轭合的信号发生剂还可以另外 包含靶向基团或治疗活性物质，它们作为治疗基团与轭合的复合物连 接。因此，本发明的双官能信号发生剂由信号发生剂和另一种具有不同 信号发生特性的试剂组成，例如非排它性地为用于通过MRI发生信号 的顺磁性试剂和如WO 04/026344中披露的偶联的荧光标记、或如EP 1105162或WO 00/09170中披露的在MRI信号发生剂中偶联的顺磁性 和抗磁性基团；如美国专利US5,346,690中披露的超顺磁性或铁磁性和 X-射线造影剂成分的其它的二聚信号发生剂、或如美国专利 US5,242,683中披露的用于MRI和X-射线的顺磁性和碘化成分复合试 剂；将这些参考文献引入本发明。
本发明的双官能信号发生剂还由信号发生剂和治疗活性物质或由 信号发生剂和靶向基团组成。信号发生剂与治疗活性物质合并的实例披 露在下列文献中：美国专利US6,207,133、美国专利US6,479,033、德国 专利DE10151791、加拿大专利CA 1336164、WO 02/051301、WO 97/05904、欧洲专利EP0458079、德国专利DE 4035187、WO 04/071536、 美国专利US6,811,766、WO 04/080483等并且将它们明确地引入本文作 为参考。信号信号发生剂与靶向基团合并的实例披露在美国专利 US6,232,295、CN 1224622、WO 99/20312、WO 04/07 1536、美国专利 US6,207,133、WO 97/36619、美国专利US6,652,835、WO 03/011115、 WO 04/080483等中，并且将它们明确地引入本文。
三官能信号发生剂包含本发明的至少一种信号发生成分和另一种 信号发生成分或治疗活性成分或靶向基团。多官能信号发生剂可以相应 地选自具有至少一种其它可以任选的成分的三官能信号发生剂。它具体 披露在美国申请US08/690,612中，其中主要描述了如何制备多官能或 多聚化信号发生剂，将其明确地引入本文。
二、三和多官能信号发生剂可以相应于现有技术完全或部分地作为 共价或非共价结合的大分子、作为包囊在脂质体或包囊在聚合物或共价 结合在聚合物中的胶束或微球存在。就共价键而言，现有技术的官能团 形式的取代基与单个的成分偶联，例如待选择的为氨基、羧基、氧代或 巯基。这些基团可以直接或通过连接基彼此连接。现有技术的连接基已 经被描述了多次，例如，如Pierce Chemical Company catalogue， technical section on cross-linkers，155-200页，(1994)中所述同或异官能 连接基，并且将该文献引入本文作为参考。然而，优选的连接基非排它 性地包括：烷基，包括取代的烷基和带有杂原子基团的烷基，短链烷基 酯、酰胺类、胺类、环氧基团、核酸、肽、乙二醇、羟基、琥珀酰亚胺 基、maleicidyl、生物素、醛或次氨基三乙酸酯基及其衍生物。
本发明的单、双、三或多官能信号发生剂可以以非共价或部分或完 全共价方式连接，包囊在胶束中，其中胶束可以具有2nm～800nm的 直径，优选5～200nm，尤其优选10～25nm。不限于建立的理论，胶 束的大小基于疏水性和亲水性基团的数量、所用信号发生剂的分子量和 聚集数量。在水溶液中，尤其优选使用作为单体或低聚物或聚合物存在 的支链或非支链两亲物质，以便实现信号发生剂的包囊。根据所需的胶 束大小的环境，胶束的疏水性核由此包含多个疏水性基团，优选1～200 个。信号发生剂，本发明治疗剂的靶向基团还可以存在于胶束中以便提 供部分的彼此共价连接。
疏水性基团优选包含烃基或残基或硅氧烷，例如聚硅氧烷链。此外， 它们可以优选选自基于烃的单体、低聚物和聚合物，或选自脂质或磷脂 或任意所需的组合，特别是：甘油酯，诸如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱 或聚乙交酯、聚丙交酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基丁基醚、聚苯乙烯、 聚环戊二烯基甲基降冰片烯、聚乙烯丙烯、聚乙烯、聚异丁烯、聚硅氧 烷。此外，为在胶束中包囊，还选择了亲水性聚合物，尤其优选聚苯乙 烯磺酸、聚-N-烷基乙烯基吡啶卤化物、聚(甲基)丙烯酸、聚氨基酸、 聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基醚、聚乙二醇、 聚环氧丙烷、多糖如琼脂糖、葡聚糖、淀粉、纤维素、直链淀粉、支链 淀粉或任意分子量的聚乙二醇或聚乙烯亚胺，这取决于所需胶束的特 性。此外，可以使用疏水性或亲水性聚合物的混合物或使用所用的这类 脂质-聚合物化合物。在另一个具体的实施方案中，将聚合物用作共轭 嵌段聚合物，其中可以将疏水性或亲水性聚合物或其任意所需的混合物 选作2-，3-或多-嵌段共聚物。
这类包囊在胶束中的信号发生剂和其它功能性成分可以进一步被 官能化，而连接基连接在胶束的任意所需位置上，优选可以通过化学共 价键或非共价键结合现有技术其它分子或化合物的氨基、巯基、羧基、 羟基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、生物素、醛或次氨基三乙酸酯基。 此处尤其特别优选生物分子，诸如蛋白质、肽、氨基酸、多肽、脂蛋白、 糖胺聚糖、DNA、RNA或类似的生物分子。
本发明还提供了在微球和脂质体中通过非共价或部分或完全共价 连接的单-、双-、三-或多官能信号发生剂。优选的尺寸＜1000μm的微 球可以优选选自生物相容性合成聚合物或共聚物，它们由单体、二聚体 或低聚物或其它优选的下列可聚合物质的预聚物前体组成：丙烯酸、甲 基丙烯酸、乙烯亚胺、巴豆酸、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲 酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、内酯酸、乙醇酸、[ε]己内酯、丙 烯醛、双酚-A、表氯醇、丙烯酸羟基烷基酯、硅氧烷、二甲基硅氧烷、 环氧乙烷、乙二醇、甲基丙烯酸羟基烷基酯、N-取代的丙烯酰胺、N- 取代的甲基丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，4-戊二烯-1-醇、乙酸乙 烯基酯、丙烯腈、苯乙烯、对-氨基苯乙烯、对-氨基苄基苯乙烯、苯乙 烯磺酸钠、2-磺氧基乙基甲基丙烯酸钠、乙烯基吡啶、氨基乙基甲基丙 烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧基三甲基铵氯化物，还有聚偏乙烯，或多官能 可交联单体，例如N，N′-亚甲基-双-丙烯酰胺、二甲基丙烯酸乙二醇酯、 2，2′-(对-亚苯二氧基)-二乙基二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、三烯丙基胺 和亚甲基-双-(4-苯基-异氰酸酯)等、或其衍生物、或包括其任意组合的 共聚物。优选的聚合物包含聚丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚甲基丙烯酸、聚 甲基丙烯酸甲酯、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚内酯酸、聚([ε]-己 内酯)、环氧树脂、聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)和聚酰胺(例如尼龙)等或 其衍生物或共聚物或其任意所需的混合物。其中优选的共聚物包括聚偏 乙烯-聚丙烯腈、聚偏乙烯聚丙烯腈聚甲基丙烯酸甲酯、或聚苯乙烯聚 丙烯腈等或其衍生物或共聚物或其任意的混合物。这类微球的制备方法 例如公开在下列文献中：例如Garner等，美国专利US4,179,546，Garner， 美国专利US3,945,956，Cohrs等，美国专利US4,108,806，Japan Kokai Tokkyo Koho 62 286534，British Patent 1,044,680，Kenaga等，美国专利 US3,293,114，Morehouse等，美国专利US3,401,475，Walters，美国专利 US3,479,811，Walters等，美国专利US3,488,714，Morehouse等，美国专 利US3,615,972，Baker等，美国专利US4,549,892，Sands等，美国专利 US4,540,629，Sands等，美国专利US4,421,562，Sands，美国专利 US4,420,442，Mathiowitz等，U.S.Pat.No.4,898,734，Lencki等，美国专 利US4,822,534，Herbig等，美国专利US3,732,172，Himmel等，美国专 利US3,594,326，Sommerville等，美国专利US3,015,128，Deasy， Microencapsulation and Related Drug Processes，Vol.20，Chapters.9 and 10，pp.195-240(Marcel Dekker，Inc.，N.Y.，1984)，Chang等， Canadian J of Physiology and Pharmacology，Vol 44，pp.115-129(1966)， 和Chang，Science，Vol.146，pp.524-525(1964)等，并且将这些文献完整 地引入本发明作为参考。
根据本发明，通过非共价或完全共价连接的单、双、三或多官能 信号发生剂在脂质体中部分地得到。其优选选自如在适当章节中已经解 释的阴离子或阳离子脂质。
作为单、双、三或多官能试剂存在的信号发生剂还可以与聚合物 连接。在这方面的方法的一般性综述可以在PCT US95/14621和美国申 请US08/690,612中找到，将这两篇文献明确地引入本文。一般而言， 例如，信号发生剂可以与聚合物连接，而可利用的化学基团能够使得信 号发生剂与所选择的聚合物或聚合物混合物连接。将聚合物理解为包含 至少两种或三种彼此共价连接的亚单元的化合物。单体亚单元中的至少 一部分包含能够共价结合信号发生剂的一种或多种官能团。在少数实施 方案中，使用偶联基团以便使单体亚基与信号发生基连接。按照现有技 术，多种聚合物适合于此。然而，优选的聚合物非排它性地包括官能化 聚苯乙烯如氨基聚苯乙烯，官能化葡聚糖和聚氨基酸。优选的聚合物为 聚氨基酸、(聚-D-氨基酸和聚-L-氨基酸)，例如聚赖氨酸；和包含赖氨 酸或其它合适氨基酸的聚合物。其它有用的聚氨基酸为聚谷氨酸、聚天 冬氨酸、赖氨酸与谷氨酸或天冬氨酸的共聚物、赖氨酸与丙氨酸、酪氨 酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸和/或脯氨酸的共聚物。
所用的聚合物主要可以选自官能化或非官能化聚合物，例如非排 它性地为热固性材料、热塑性材料、合成橡胶、可挤出的聚合物、注塑 型聚合物、可模塑的聚合物等或混合物，另外如任意复合物的成分。此 外，可以选择改善用于生产所述材料的组分相容性的添加剂，例如偶联 试剂，如硅烷、表面活性剂或填充剂，如有机或无机填充剂。
在一个实施方案中，聚合物选自：聚丙烯酸酯，如聚甲基丙烯酸 酯；或选自不饱和聚酯；饱和聚酯；聚烯烃(例如聚乙烯、聚丙烯、聚 丁烯和类似物)；醇酸树脂；环氧-聚合物；聚酰胺；聚酰亚胺；聚醚酰 亚胺；聚酰胺酰亚胺；聚酯酰亚胺；聚酯酰胺酰亚胺；聚氨酯；聚碳酸 酯；聚苯乙烯；聚酚；聚乙烯酯；聚硅氧烷；聚缩醛；乙酸纤维素；聚 氯乙烯烃；聚乙酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚砜；聚苯砜；聚醚砜；聚酮； 聚醚酮；聚醚醚酮；聚醚酮酮；聚苯并咪唑；聚苯并唑；聚苯并噻唑； 聚氟烃；聚亚苯基醚；聚丙烯酸酯；氰酰酯-聚合物；上述两种或多种 的共聚物等。
有用的聚合物特别为丙烯酸类，由此优选单丙烯酸酯、二丙烯酸 酯、三丙烯酸酯、四丙烯酸酯、五丙烯酸酯等。聚丙烯酸酯的实例为聚 丙烯酸异冰片基酯、聚甲基丙烯酸异冰片基酯、聚丙烯酸乙氧基乙氧基 乙基酯、聚丙烯酸2-羧乙基酯、聚丙烯酸乙基己基酯、聚丙烯酸2-羟基 乙基酯、聚丙烯酸2-苯氧基乙基酯、聚甲基丙烯酸2-苯氧基乙基酯、聚 甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、聚甲基丙烯酸9-蒽基甲基酯、聚丙烯酸-4- 氯苯基酯、聚丙烯酸环己酯、聚丙烯酸二环戊烯氧基乙基酯、聚甲基丙 烯酸2-(N，N-二乙氨基)乙基酯、聚-丙烯酸二甲基aminoeopentyl酯、聚 -己内酯2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯、或聚甲基丙烯酸糠基酯、聚甲基丙烯 酸(乙二醇)酯、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸(丙二醇)酯。
来自可以生产聚丙烯酸酯的优选的有用的二丙烯酸酯的实例为 2，2-双(4-甲基丙烯酰氧基苯基)丙烷、1，2-丁二醇二丙烯酸酯、1，4-丁二 醇-二丙烯酸酯、1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，4-环己烷二醇二甲基丙 烯酸酯、1，10-癸二醇二甲基丙烯酸酯、双乙二醇二丙烯酸酯、双丙二醇 二丙烯酸酯、二甲基丙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、 四乙二醇二甲基丙烯酸酯、1，6-己二醇二丙烯酸酯、新戊二醇二丙烯酸 酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、三丙二醇二丙烯酸酯、2，2-双[4-(2-丙烯 酰氧基乙氧基)苯基]丙烷、2，2-双[4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基) 苯基]丙烷、双(2-甲基丙烯酰氧基乙基)N，N-1，9-壬烯双氨基甲酸酯、1，4- 环己烷二甲醇二甲基丙烯酸酯和二丙烯酸尿烷低聚物。
可以用于制备聚丙烯酸酯的三丙烯酸酯的实例优选为三(2-羟乙 基)异氰尿酸三甲基丙烯酸酯、三(2-羟乙基)异氰尿酸三丙烯酸酯、三羟 甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯或季戊四醇三丙烯 酸酯。优选的四丙烯酸酯的实例为季戊四醇四丙烯酸酯、双三羟甲基丙 烷四丙烯酸酯、或乙氧基化的季戊四醇四丙烯酸酯。五丙烯酸酯的实例 为二季戊四醇五丙烯酸酯和五丙烯酸酯-酯。
聚丙烯酸酯还包含其它脂族不饱和有机化合物，诸如聚丙烯酰胺 和来自不饱和二羧酸与二元醇的缩合反应的不饱和聚酯、和乙烯基化合 物，而且包含带有末端双键的化合物。乙烯基化合物的实例为N-乙烯 基吡咯烷酮、苯乙烯、乙烯基-萘或乙烯基邻苯二甲酰亚胺。特别优选 的甲基丙烯酰胺衍生物为N-烷基或N-亚烷基-取代或未被取代的(甲基) 丙烯酰胺，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-甲基甲 基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基 丙烯酰胺、N，N-二乙基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、N-甲基-N-乙 基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺、N-异丙基甲基丙 烯酰胺、N-正丙基甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰基酰基吡咯烷、N-甲基丙烯 酰基吡咯烷、N-丙烯酰基哌啶、N-甲基丙烯酰基哌啶、N-丙烯酰基六氢 吖庚因、N-丙烯酰基吗啉或N-甲基丙烯酰基吗啉。
本发明其它有用的聚合物为不饱和的和饱和的聚酯，特别是还包 括醇酸树脂。聚酯可以包含聚合物链、各种数目的饱和或芳族二元酸和 酸酐。可以用作单体、低聚物或聚合物的环氧树脂，尤其是那些包含一 个或多个环氧乙烷环的那些，具有脂族、芳族或混合的脂族-芳族分子 结构或仅为非苯型化合物(benzoides)，由此具有带有或不带有取代基的 脂族或环脂族结构，所述取代基如卤素、酯基、醚基、磺酸酯基、硅氧 烷基、硝基或磷酸酯基或其任意的组合。尤其优选缩水甘油基-环氧类 环氧树脂，例如它们带有双酚-A的二缩水甘油基醚基。此外，尤其优 选氨基-衍生的环氧树脂，四缩水甘油基二氨基二苯基甲烷、三缩水甘 油基-对-氨基苯酚、三缩水甘油基-间-氨基苯酚或三缩水甘油基氨基甲 酚及其异构体、苯酚-衍生的环氧树脂例如双酚-A-环氧树脂、双酚-F- 环氧树脂、双酚-S-环氧树脂、苯酚-酚醛环氧树脂、甲酚-酚醛环氧树脂 或间苯二酚环氧树脂、或脂环族环氧树脂。此外，比如为卤化的环氧树 脂、多元酚的缩水甘油基醚、双酚A的二缩水甘油基醚、苯酚-甲醛-酚 醛树脂的缩水甘油基醚和间苯二酚-二缩水甘油基醚以及如美国专利 US3,018,262所述其它环氧树脂，并且将该文献明确地引入本文作为参 考。本发明的选择并不仅限于提及的实例；特别地，还可以选择两种或 多种环氧树脂的混合物以及单-环氧成分。选择的环氧树脂还包括UV- 可交联的和环脂族树脂。
优选的聚合物还为聚酰胺(尼龙)，例如其中的脂族或芳族聚酰胺， 在具体的实施方案中还为尼龙-6-(聚己内酰胺)、尼龙6/6(聚六亚甲基己 二酰胺)、尼龙6/10、尼龙6/12、尼龙6/T(聚六亚甲基对苯二甲酰胺)、 尼龙7(聚庚酰胺)、尼龙8(聚辛内酰胺)、尼龙9(聚壬酰胺)、尼龙10、 尼龙11、尼龙12、尼龙55、尼龙XD6(聚间-苯二甲基己二酰胺)、尼龙 6/I、聚丙酰胺。
然而，并不限于此的优选使用的聚合物为聚酰亚胺类、聚醚酰亚 胺类、聚酰胺酰亚胺类、聚酯酰亚胺、聚酯酰胺酰亚胺类。
在一个具体的实施方案中，导电聚合物优选选自饱和或不饱和聚 对亚苯基亚乙烯，聚对亚苯基，聚苯胺，聚噻吩，聚吖嗪，聚呋喃，聚 吡咯，聚硒吩，聚-对-亚苯硫醚，作为或单体、低聚物或聚合物的聚乙 炔、与其它单体、低聚物或聚合物的任意组合或混合物、或上述单体的 共聚物。尤其优选的是含有一种或多种有机基团例如烷基或芳基或类似 物、或无机基团例如硅或锗等、或其任意的混合物。优选具有1012～105 Ohm·cm电阻率的导电或半导体聚合物。尤其可以优选选择这类聚合 物，其中包含络合的金属盐，这就是为何优选包含氮、氧、硫或卤化物 或不饱和双键或三键的聚合物和其它适合于复合物形成的聚合物的原 因。例如，非限制性的合适聚合物的选择为：弹性体如聚氨酯和橡胶、 粘合性聚合物和塑料。优选的金属盐包括过渡金属卤化物，诸如CuCl2、 CuBr2、CoCl2、ZnCl2、NiCl2、FeCl2、FeBr2、FeBr3、CuI2、FeCl3、 FeI3或FeI2，此外的盐如Cu(NO3)2、金属乳酸盐、金属谷氨酸盐、金属 琥珀酸盐、金属酒石酸盐、金属磷酸盐、金属草酸盐、LiBF4和H4Fe(CN)6 等。
此外，尤其优选生物相容的、本发明的生物可降解聚合物，例如 非排它性地为胶原蛋白、清蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素(甲 基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲 酸酯；还有酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、聚 (D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)、 聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基戊酸)、聚二烷酮、聚(对苯二甲酸乙二醇 酯)、聚(苹果酸)、聚(丙醇二酸)、聚酸酐、polyphosphohazene、聚(氨 基酸)及其所有的共聚物或任意混合物。
在具体的实施方案中，可以特别优选选自pH-敏感聚合物，例如 非排它性地为：聚(丙烯酸)和衍生物，例如：均聚物如聚(氨基羧酸)、 聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)及其共聚物。这同样适用于多糖，如乙酸 邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维 素琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素和壳聚糖。
在某些实施方案中，尤其可以优选选自温敏聚合物，例如非排它 性地为：聚(N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸钠-共-正-N-烷基丙烯酰胺)、 聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N-N- 丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N，N-二乙基丙烯酰胺)、 聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)，聚(N-环丙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基丙烯酰 胺)、聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-环 丙基丙烯酰胺)。其它具有热胶凝特性的聚合物为羟丙基纤维素、甲基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和普流尼克，如F-127、 L-122、L-92、L-81、L-61。
在某些实施方案中，尤其可以优选使用用于包囊信号发生剂的聚 合物，其中在单-、双-、三-或多官能信号发生剂之间基本上不存在共价 键，或以聚合物球或悬浮液或乳状液粒子形式提供如上所述连接在聚合 物中的信号发生剂。通过微小乳状液或微乳制备这类胶囊为本领域众所 周知的。AU 9169501、EP 1205492、美国专利US6,380,281、CN 1262692T、US 2004192838、EP 1401878、EP 1352915、CA 1336218、 EP 1240215、BE 949722、DE 10037656提供了综述，此外，S.Kirsch，K. Landfester，O.Shaffer，M.S.El-Aasser：″Particle morphology of carboxylated poly-(n-butyl acrylate)/(poly(methyl methacrylate) composite latex particles investigated by TEM and NMR″Acta Polymerica 1999，50，347-362；K.Landfester，N.Bechthold，S.Frster， M.Antonietti：″Evidence for the preservation of the particle identity in miniemulsion polymerization″Macromol.Rapid Commun.1999，20， 81-84；K.Landfester，N.Bechthold，F.Tiarks，M.Antonietti： ″Miniemulsion polymerization with cationic and nonionic surfactants： A very efficient use of surfactants for heterophase polymerization″ Macromolecules 1999，32，2679-2683；K.Landfester，N.Bechthold，F. Tiarks，M.Antonietti：″Formulation and stability mechanisms of polymerizable miniemulsions″Macromolecules 1999，32，5222-5228；G. Baskar，K.Landfester，M.Antonietti：″Comb-like polymer with octadecyl side chain and carboxyl functional sites：Scope for efficient use in miniemulsion polymerization″Macromolecules 2000，33， 9228-9232；N.Bechthold，F.Tiarks，M.Willert，K.Landfester，M. Antonietti：″Miniemulsion polymerization：Applications and new materials″Macromol.Symp.2000，151，549-555；N.Bechthold，K. Landfester：″Kinetics of miniemulsion polymerization as revealed by calorimetry″Macromolecules 2000，33，4682-4689；B.M.Budhlall，K. Landfester，D.Nagy，E.D.Sudol，V.L.Dimonie，D.Sagl，A.Klein，M.S. El-Aasser：″Characterization of partially hydrolyzed poly(vinyl alcohol).I.Sequence distribution via H-1 and C-13-NMR and a reversed-phased gradient elution HPLC technique″Macromol.Symp. 2000，155，63-84；D.Columbie，K.Landfester，E.D.Sudol，M.S. ElAasser：″Competitive adsorption of the anionic surfactant triton X-405 on PS latex particles″Langmuir 2000，16，7905-7913；S.Kirsch， A.Pfau，K.Landfester，O.Shaffer，M.S.El-Aasser：″Particle morphology of carboxylated poly-(n-butyl acrylate)/(poly(methyl methacrylate)composite latex particles″Macromol.Symp.2000，151， 413-418，K.Landfester.F.Tiarks，H.-P.Hentze，M.Antonietti： ″Polyaddition in miniemulsions：A new route to polymer dispersions″ Macromol.Chem.Phys.2000，201，1-5；K.Landfester：″Recent developments in miniemulsions-Formation and stability mechanisms″ Macromol.Symp.2000，150，171-178；K.Landfester，M.Willert，M. Antonietti：″Preparation of polymer particles in non-aqueous direct and inverse miniemulsions″Macromolecules 2000，33，2370-2376；K. Landfester，M.Antonietti：″The polymerization of acrylonitrile in miniemulsions：″Crumpled latex particles″or polymer nanocrystals″ Macromol.Rapid Comm.2000，21，820-824；B.z.Putlitz，K.Landfester， S.Frster，M.Antonietti：″Wesicle forming，single tail hydrocarbon surfactants with sulfonium-headgroup″Langmuir 2000，16，3003-3005； B.Z.Putlitz，H.-P.Hentze，K.Landfester，M.Antonietti：″New cationic surfactants with sulfonium-headgroup″Langmuir 2000，16，3214-3220； J.Rottstegge，K.Landfester，M.Wilhelm，C.Heldmann，H.W.Spiess： ″different types of water in film formation process of latex dispersions as detected by solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy″ Colloid Polym.Sic.2000，278，236-244；M.Antonietti，K.Landfester： ″Single molecule chemistry with polymer and colloids：A way to handle complex reactions and physical processes？″ChemPhysChem 2001，2，207-210；K.Landfester，H.-P.Hentze：″Heterophase polymerization in inverse systems″In Reactions and Synthesis in Surfactant Systems；J.Texter，Ed.；Marcel Dekker，Inc.：New York， 2001；pp 471-499；K.Landfester：″Polyreactions in miniemulsions″ Macromol.Rapid Comm.2001，896-936；K.Landfester：″The generation of nanoparticles in miniemulsion″Adv.Mater.2001，10， 765-768；K.Landfester：″Chemie-Rezeptionsgeschichte″in″Der Neue Pauly-Enzyklopdie der Antike″；J.B.Metzler：Stuttgart，2001；Vol.15； B.z.Putlitz，K.Landfester，H.Fischer，M.Antonietti：″The generation of″armored latexes″and hollow inorganic shells made of clay sheets by templating cationic miniemulsions and latexes″Adv.Mater.2001，13， 500-503；F.Tiarks，K.Landfester，M.Antonietti：″Preparation of polymeric nanocapsules by miniemulsion polymerization″Langmuir 2001，17，908-917；F.Tiarks，K.Landfester，M.Antonietti： ″Ehcapsulation of carbon black by miniemulsion polymerization″ Macromol.Chem.Phys.2001，202，51-60；F.Tiarks，K.Landfester，M. Antonietti：″One-step preparation of polyurethane dispersions by miniemulsion polyaddition″J.Polym.ScL，Polym.Chem.Ed.2001，39， 2520-2524；F.Tiarks，K.Landfester，M.Antonietti：″Silica nanoparticles as surfactants and fillers for latexes made by miniemulsion polymerization″Langmuir 2001，17，5775-5780。特别将这些给出的参考 文献引入本发明。
材料/组成部分
可植入医用装置或用于可植入医用装置或其组成部分的材料为本 发明组合中的一部分。从根本上说，必须确定是否提供了具有信号发生 特性的本体材料，其中信号发生剂连接入可植入医用装置的材料基质， 或确定是否提供制备的医用装置，其至少部分具有信号发生涂层。按照 本发明，也存在合并了两种变化形式的可能性。在一个一般应用的实施 方案中，医用装置自身为本发明组合的一部分，并且该装置中合并有至 少一种信号发生剂和至少一种治疗活性剂。这种情况可以是将信号发生 剂和治疗活性剂引入可植入装置自身的材料，如果装置由可吸收的或可 降解的材料制成，那么上述情况尤其是优选的。
在另一种一般应用的实施方案中，可植入装置自身并非本发明组 合的一部分，并且可以给其配备，例如涂敷包括本发明组合的涂层，所 述的组合即为至少一种信号发生装置、至少一种治疗活性剂和至少一种 用于制备可植入医用装置的材料，在这种情况下，可以为例如合适的涂 层材料，如，例如热解碳、聚合物、薄膜涂层等。
术语″用于制备可植入医用装置和/或可植入医用装置的至少一个 组成部分的至少一种材料″包括所有上述实施方案。
根据本发明，可植入医用装置或可植入医用装置的组成部分可以 由平面或球形体或任意所需的不同尺寸的三维形状组成，尤其是管形或 其它中空体形状。可植入医用装置或可植入医用装置的组成部分的形状 与本发明的应用无关。
可植入医用装置表示为引入生物体作为用于诊断或治疗或预防或 诊断-治疗/预防联合目的的超短期、短期或长期装置的任何装置。在下 列术语中，″可植入医用装置″和″植入物″作为同义词使用。本发明选择 的生物体涉及哺乳动物。本发明的哺乳动物包括所有的哺乳动物，例如， 但并不仅限于驯养动物，如狗和猫；农业家畜诸如牛、绵羊或山羊；实 验室动物，如小鼠、大鼠；灵长类如猿、黑猩猩等；和人类。在优选的 实施方案中，选择指定用于人类的植入物和植入的活性物质。
选择的可植入医用装置并不限于任何特定的植入物类型，例如可 以非排它性地选自：血管内用假体；腔内的内假体；支架；冠状动脉支 架；外周支架；起搏器或其部分；用于临时目的的外科和整形外科植入 物，如关节窝插入物、手术用螺钉、夹板、钉、可植入整形外科支撑辅 助物；外科和整形外科植入物，诸如骨或关节假体，例如人造髋或膝关 节骨和躯体的脊椎物、人造心脏或其部件、人造心脏瓣膜、心脏起搏器 壳、电极、皮下和/或肌内植入物、活性物质贮器或微芯片等。用于可 植入医用装置的材料可以选自不可降解或可完全降解的材料或其任意 的组合。植入物材料还可以由完全基于金属的材料或合金或复合物、以 及层压材料、碳或碳复合物及这些的复合材料、或所述材料的任意所需 的组合组成。
在某些实施方案中，尤其优选基于陶瓷和/或金属的材料，如，例 如无定形和/或(部分)结晶碳；巨碳(massive carbon)材料(″Vollkarbon″)； 多孔碳；石墨；碳复合材料；碳纤维；陶瓷例如沸石、硅酸盐、氧化铝、 硅酸铝、碳化硅、氮化硅；金属碳化物、金属氧化物、金属氮化物、金 属碳氮化物、金属碳氧化物、过渡金属的金属氮氧化物和金属碳氮氧化 物，所述过渡金属如钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、 铁、钴、镍；金属和金属合金，尤其是贵金属金、银、钌、铑、钯、锇、 铱、铂；钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍、 铜、锰的金属和金属合金；钢，尤其不锈钢，尤其是 Fe-18Cr-14Ni-2.5Mo(″316LVM″ASTM F138)、 Fe-21Cr-10Ni-3.5Mn-2.5Mo(ASTM F 1586)、Fe-22Cr-13Ni-5Mn(ASTM F 1314)、Fe-23Mn-21Cr-1Mo-1N(不含镍的不锈钢)或含铂的射线不透性 钢合金、所谓的PERSS(铂强化的射线不透性不锈钢合金)以及形状记忆 合金，如镍钛金属互化物、镍-钛合金、玻璃、石、玻璃纤维、矿物、 天然或合成骨物质、基于碱土金属碳酸盐的骨仿制品，如碳酸钙、碳酸 镁、碳酸锶、羟基磷灰石以及所述材料的任意组合。
在其它实施方案中，优选聚合物，例如基于聚丙烯酸酯选择，如 聚甲基丙烯酸甲酯或选自不饱和聚酯、选自饱和聚酯、聚烯烃(例如聚 乙烯、聚丙烯、聚丁烯等)、醇酸树脂、环氧-聚合物、聚酰胺、聚酰亚 胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚酯酰亚胺、聚酯酰胺酰亚胺、聚氨 酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酚、聚乙烯酯、聚硅氧烷、聚缩醛、乙酸 纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚砜、聚苯砜、聚醚砜、 聚酮、聚醚酮、聚醚醚酮、聚醚酮酮、聚苯并咪唑、聚苯并唑、聚苯 并噻唑、聚氟烃、聚亚苯基醚、聚丙烯酸酯、氰酰酯-聚合物、上述两 种或多种的共聚物等。
有用的聚合物特别为丙烯酸类，由此优选单丙烯酸酯、二丙烯酸 酯、三丙烯酸酯、四丙烯酸酯、五丙烯酸酯等。聚丙烯酸酯的实例为聚 丙烯酸异冰片基酯、聚甲基丙烯酸异冰片基酯、聚丙烯酸乙氧基乙氧基 乙基酯、聚丙烯酸2-羧乙基酯、聚丙烯酸乙基己基酯、聚丙烯酸2-羟基 乙基酯、聚丙烯酸2-苯氧基乙基酯、聚甲基丙烯酸2-苯氧基乙基酯、聚 甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、聚甲基丙烯酸9-蒽基甲酯、聚丙烯酸4-氯苯 基酯、聚丙烯酸环己酯、聚丙烯酸二环戊烯氧基乙基酯、聚甲基丙烯酸 2-(N，N-二乙氨基)乙基酯、聚丙烯酸二甲基aminoeopentyl酯、聚-己内 酯2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯或聚甲基丙烯酸糠基酯、聚甲基丙烯酸(乙二 醇)酯、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸(丙二醇)酯。
来自可以生产聚丙烯酸酯的优选的有用的二丙烯酸酯的实例为 2，2-双(4-甲基丙烯酰氧基苯基)丙烷、1，2-丁二醇二丙烯酸酯、1，4-丁二 醇-二丙烯酸酯、1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，4-环己烷二醇二甲基丙 烯酸酯、1，10-癸二醇二甲基丙烯酸酯、双乙二醇二丙烯酸酯、双丙二醇 二丙烯酸酯、二甲基丙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、 四乙二醇二甲基丙烯酸酯、1，6-己二醇二丙烯酸酯、新戊二醇二丙烯酸 酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、三丙二醇二丙烯酸酯、2，2-双[4-(2-丙烯 酰氧基乙氧基)苯基]丙烷、2，2-双[4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基) 苯基]丙烷、双(2-甲基丙烯酰氧基乙基)N，N-1，9-壬烯双氨基甲酸酯、1，4- 环己烷二甲醇二甲基丙烯酸酯、和二丙烯酸尿烷低聚物。
可以用于制备聚丙烯酸酯三丙烯酸酯的实例优选为三(2-羟乙基) 异氰尿酸三甲基丙烯酸酯、三(2-羟乙基)异氰尿酸三丙烯酸酯、三羟甲 基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯或季戊四醇三丙烯酸 酯。优选的四丙烯酸酯的实例为季戊四醇四丙烯酸酯、二三羟甲基丙烷 四丙烯酸酯或乙氧基化季戊四醇四丙烯酸酯。五丙烯酸酯的实例为二季 戊四醇五丙烯酸酯和五丙烯酸酯。
聚丙烯酸酯还包含其它脂族不饱和有机化合物，诸如，例如聚丙 烯酰胺和来自不饱和二羧酸与二元醇的缩合反应的不饱和聚酯和乙烯 基化合物，以及带有末端双键的化合物。乙烯基化合物的实例为N-乙 烯基吡咯烷酮、苯乙烯、乙烯基萘或乙烯基邻苯二甲酰亚胺。特别优选 的甲基丙烯酰胺衍生物为N-烷基或N-亚烷基-取代或未取代的(甲基)丙 烯酰胺，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基 丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙 烯酰胺、N，N-二乙基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、N-甲基-N-乙基 丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺、N-异丙基甲基丙烯 酰胺、N-正丙基甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰基酰基吡咯烷、N-甲基丙烯酰 基吡咯烷、N-丙烯酰基哌啶、N-甲基丙烯酰基哌啶、N-丙烯酰基六氢吖 庚因、N-丙烯酰基吗啉或N-甲基丙烯酰基吗啉。
本发明其它有用的聚合物为不饱和与饱和的聚酯，特别是还包括 醇酸树脂。聚酯可以包含聚合物链、各种数目的饱和或芳族二元酸和酸 酐。包含一个或多个环氧乙烷环的可以用作单体、低聚物或聚合物的其 它的环氧树脂，具有脂族、芳族或混合的脂族芳族分子结构，或仅为非 苯型化合物，由此具有带有或不带有取代基的脂族或环脂族结构，所述 取代基如卤素、酯基、醚基、磺酸酯基、硅氧烷基、硝基或磷酸酯基或 其任意的组合。尤其优选缩水甘油基-环氧类的环氧树脂，例如带有双 酚-A的二缩水甘油基醚基的。此外，尤其优选氨基-衍生的环氧树脂， 四缩水甘油基二氨基二苯基甲烷、三缩水甘油基-对-氨基苯酚、三缩水 甘油基-间-氨基苯酚或三缩水甘油基氨基甲酚及其异构体、苯酚-衍生的 环氧树脂例如双酚-A-环氧树脂、双酚-F-环氧树脂、双酚-S环氧树脂、 苯酚-酚醛-环氧树脂、甲酚-酚醛-环氧树脂或间苯二酚环氧树脂、或脂 环族环氧树脂。此外，比如为卤化的环氧树脂、多元酚的缩水甘油基醚、 双酚A的二缩水甘油基醚、苯酚-甲醛-酚醛树脂的缩水甘油基醚和间苯 二酚-二缩水甘油基醚以及其它如美国专利US3,018,262中所述环氧树 脂，并且将该文献明确地引入本文作为参考。本发明的选择并不限于单 独提及的实例；特别地，还可以选择两种或多种环氧树脂的混合物以及 单-环氧成分。选择的环氧树脂还包括UV-可交联的和环脂族树脂。
优选的聚合物还为聚酰胺(尼龙)，如脂族或芳族聚酰胺(请包括 实例)，其中在具体的实施方案中为：尼龙-6-(聚己内酰胺)、尼龙6/6(聚 六亚甲基己二酰胺)、尼龙6/10、尼龙6/12、尼龙6/T(聚六亚基对苯二 甲酰胺)、尼龙7(聚庚酰胺)、尼龙8(聚辛内酰胺)、尼龙9(聚壬酰胺)、 尼龙10、尼龙11、尼龙12、尼龙55、尼龙XD6(聚间-苯二甲基己二酰 胺)、尼龙6/I、聚丙氨酸。
然而，此外，并不限于此的优选使用的聚合物为聚酰亚胺、聚醚 酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚酯酰亚胺、聚酯酰胺酰亚胺。
在一个具体的实施方案中，导电聚合物优选选自饱和或不饱和聚 对亚苯基亚乙烯，聚对亚苯基，聚苯胺，聚噻吩，聚吖嗪，聚呋喃，聚 吡咯，聚硒吩，聚-对-亚苯硫醚，作为或单体、低聚物或聚合物的聚乙 炔、与其它单体、低聚物或聚合物的任意组合或混合物、或上述单体的 共聚物。尤其优选的是含有一种或多种有机基团例如烷基或芳基或等、 或无机基团例如硅或锗等、或其任意的混合物。优选具有1012～105 Ohm·cm电阻率的导电或半导体聚合物。尤其可以优选选择这类聚合 物，其中包含络合的金属盐，这就是为何优选包含氮、氧、硫或卤化物 或不饱和双键或三键的聚合物和其它适合于复合物形成的聚合物的原 因。例如，由于非限制性的合适聚合物的选择为：弹性体如聚氨酯和橡 胶、粘合性聚合物和塑料。优选的金属盐包括过渡金属卤化物，诸如 CuCl2、CuBr2、CoCl2、ZnCl2、NiCl2、FeCl2、FeBr2、FeBr3、CuI2、 FeCl3、FeI3或FeI2，此外的盐如Cu(NO3)2、金属乳酸盐、金属谷氨酸 盐、金属琥珀酸盐、金属酒石酸盐、金属磷酸盐、金属草酸盐、LiBF4 和H4Fe(CN)6等。
在一个具体的实施方案中，导电聚合物优选选自饱和或不饱和聚 对亚苯基亚乙烯，聚对亚苯基，聚苯胺，聚噻吩，聚吖嗪，聚呋喃，聚 吡咯，聚硒吩，聚-对-亚苯硫醚，作为或单体、低聚物或聚合物的聚乙 炔、与其它单体、低聚物或聚合物的任意组合或混合物、或上述单体的 共聚物。尤其优选的是含有一种或多种有机基团例如烷基或芳基或等、 或无机基团例如硅或锗等、或其任意的混合物。优选具有1012～105 Ohm·cm电阻率的导电或半导体聚合物。尤其可以优选选择这类聚合 物，其中包含络合的金属盐，这就是为何优选包含氮、氧、硫或卤化物 或不饱和双键或三键的聚合物和其它适合于复合物形成的聚合物的原 因。例如，由于非限制性的合适聚合物的选择为：弹性体如聚氨酯和橡 胶、粘合性聚合物和塑料。优选的金属盐包括过渡金属卤化物，诸如 CuCl2、CuBr2、CoCl2、ZnCl2、NiCl2、FeCl2、FeBr2、FeBr3、CuI2、 FeCl3、FeI3或FeI2，此外的盐如Cu(NO3)2、金属乳酸盐、金属谷氨酸 盐、金属琥珀酸盐、金属酒石酸盐、金属磷酸盐、金属草酸盐、LiBF4 和H4Fe(CN)6等。
此外，尤其优选生物相容的、本发明的生物可降解聚合物，例如 非排它性地为胶原蛋白、清蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素(甲 基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲 酸酯；还有酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、聚 (D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)、 聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基戊酸)、聚二烷酮、聚(对苯二甲酸乙二醇 酯)、聚(苹果酸)、聚(丙醇二酸)、聚酸酐、polyphosphohazene、聚(氨 基酸)及其所有的共聚物或任意混合物。
在可降解材料内尤其还可以选择基于金属的材料，诸如，例如生 物可降解的或生物可蚀解的金属合金，例如非排它性地为镁合金，或可 降解玻璃-陶瓷材料，如生物玻璃、硅酸盐或陶瓷或陶瓷类材料，诸如， 羟基磷灰石等。
然而，尤其优选的可植入医用装置例如非排它性地为生物不可降 解、或部分可降解的或完全生物可降解的装置，其选自用于完全或部分 骨替代物、用于完全或部分关节替代物、用于完全或部分血管替代物、 冠状或外周支架或其它腔内血管植入物、用于完全或部分血管替代物、 活性剂贮器或种植的植入物的植入物类型。
材料选择
按照本发明，本发明各成分的选择具有特别的重要性。在信号发 生材料的制备或使用、和提供的植入物或植入物材料的选择中，必须要 根据原发性医学适应征和所要求的信号发生方式考虑植入物类型的信 号发生剂的提供和植入物目。本发明提供了如下基本教导：
确定信号发生剂的目的，在此条件下建立如下标准：
a)选择的信号发生剂是否仅用于标记可植入医用装置；
b)选择的信号发生剂是否仅用于标记可植入医用装置紧邻或可传染边 界区域周围的组织或区室；
c)选择的信号发生剂是否仅用于标记任意所需组织、细胞类型、器官 或器官区，而与可植入医用装置的边界区域无关，其中这类可植入医用 装置具有使信号发生剂进入生物体的唯一目的；
d)选择的信号发生剂除用于标记植入物外是否还用于标记植入物紧邻 或可传染边界区域中的周围组织或区室；
e)选择的信号发生剂除用于标记可植入医用装置外，是否还用于标记 可植入医用装置边界区域中任意所需的独立组织、细胞类型、器官或器 官区域，其中这类装置可以具有使信号发生剂进入生物体的唯一目的；
f)信号发生剂是否不是或主要不是选用来标记可植入医用装置，而是主 要用于标记可植入医用装置紧邻或可交流边界区域中的周围组织或区 室；
g)信号发生剂是否主要不是或根本不是选用来标记可植入医用装置， 而是主要选用于标记任意组织、细胞类型、器官或器官区域，而与该装 置边界区域无关，其中这类装置可以具有使信号发生剂进入生物体的唯 一目的；
h)信号发生剂是否不是或主要不是选用来标记可植入医用装置，而是 除了标记该装置紧邻或可相通边界区域中的周围组织或区室外，还用于 标记任意细胞类型、器官或器官区域，而与该装置边界区域无关，其中 这类装置可以具有使信号发生剂进入生物体的唯一目的；
i)信号发生剂是否还选用于与治疗剂结合并且应满足a-h)；
j)信号发生剂是否还选用于与不同信号模式相组合，其中这些模式表示 为物理和化学特性以及检测方法；
k)在a)-j)下选择的信号发生剂是否选自直接或间接或混合的信号发生 剂；
此外，确定信号发生剂的检测持续时间，在此条件下尤其必须确 定：
a)根据几秒钟到最长3天的检测期限的定义，信号发生剂是否应能够 在超短期内可验证；
b)根据从3天到3个月的定义，信号发生剂是否应能够在短期内可验 证；
c)根据3个月和更长时间的定义，信号发生剂是否应为长期可验证的；
d)信号发生剂是否能够在12个月或更长，优选在不可降解的植入物的 总寿命期限内为永久可验证的；
此外，确定优选的模式，在此条件下尤其应确定：
a)相对于检测方法，例如X-射线放射照相法、MRI和基于荧光的方法， 何种模式是优选的；
b)何种模式优选应组合并且可利用，例如射线不透性与顺磁性信号发 生剂的组合；
c)应选择何种模式与治疗信号发生剂组合；
并且最终确定信号发生剂与基本的可植入医用装置组合的功能 性，在此条件下尤其应确定：
a)选择信号发生剂是否应仅用于验证正确的解剖位置；
b)选择信号发生剂是否用于控制可植入医用装置的操作，例如非排它 性地为用于生物可降解植入物以便检测降解过程；
c)对信号发生剂而言，是否仅应检测可植入医用装置与周边组织的相 互作用，例如非限制性地为植入物紧邻或可相通环境中的移入和/或炎 症反应；
d)对信号发生剂而言，是否仅应控制添加剂的释放，尤其对于所谓的 可植入医用装置与递药功能的组合，例如非排它性地为药物-洗脱支架， 此处优选通过使用信号发生剂结合治疗剂的组合；
e)是否应满足具有a)-d)中所述功能中的至少一种与a)-d)中至少一种另 外的或多种所述功能的信号发生剂；
本发明可植入医用装置或可植入医用装置的组成部分的主要材料 或组合物或组合、或本发明的组合选自不可降解的或部分可降解的或完 全可降解的材料。所述的组合物或组合的选择可以遵循信号发生特性和 信号发生剂功能的预期，或相反的情况是，作为可植入医用装置的选择 材料的功能的信号发生剂及其提供形式。对本领域技术人员显而易见的 是：必须根据使用目的和可植入医用装置适应征的目的和主要的原发性 疾病对优选的材料进行选择。然而，对本发明改进的可植入医用装置存 在下列选择标准：
将信号发生剂完全或部分引入整合的材料系统的植入物材料的提 供，其中应确立：
a)是否通过热烧结法制备材料，其中在制备前或过程中将信号发生材 料整合入植入物基体；
b)是否通过热烧结法制备材料，其中在制备后将信号发生材料整合入 植入物基体，其中必须存在至少一种开孔材料层；
c)是否通过化学方法而不使用热压法制备材料，其中热压法导致相应 提供形式的信号发生材料的降解或部分降解；其中在制备前或过程中将 信号发生材料整合入植入物基体；
d)是否通过化学方法而不使用热压法制备材料，其中热压法导致植入 物基体内的信号发生材料降解或部分降解；其中在制备后将信号发生材 料整合入植入物基体，其中必须存在至少一种开孔材料层；
e)是否用完全、部分或不可降解的材料处理，其中a-d)或如所需的组 合是可能的；
作为涂层完全或部分引入信号发生剂的植入物的提供，其中必须 确立：
f)是否通过热烧结法、等离子喷雾、溅射法等制备涂层，其中在制备前 或过程中将信号发生材料整合入涂层；
g)是否通过热烧结法、等离子喷雾、溅射法等制备涂层，其中在制备 后将信号发生材料整合入涂层，其中涂层可以为封闭的或多孔的；
h)是否通过化学方法或通过热方法制备涂层，其中热方法导致相应提 供形式的信号发生材料的降解或部分降解，其中在制备前或过程中将信 号发生材料整合入涂层；
i)是否通过化学方法而不使用热处理制备涂层，其中热处理可以导致相 应提供形式的信号发生材料降解或部分降解；其中在制备后将信号发生 材料整合入涂层；
j)是否用完全、或部分或不可降解的材料处理，其中f)-i)或其任意所需 的组合是可能的。
对于基本上无孔的和不可降解的植入物，优选根据本发明的植入 物的涂层。该涂层可以选自可降解的或不可降解的材料，其中可在制备 过程中或之后引入信号发生剂和/或治疗活性剂。本领域技术人员可以 从相当于现有技术的任意所需涂敷方法中选择。热涂敷法必需要选择热 稳定的信号发生剂。非热法，如喷雾涂敷、浸渍涂敷等能够选自多种可 能类型的制备及其如所需的组合。如果选择可降解的涂层，那么尤其优 选生物可降解类型的涂层，例如或者作为混合物其中信号发生剂从溶 液、悬浮液、乳状液、分散液、粉末等中提供，或作为与信号发生剂共 价连接的聚合物制剂，而用聚合物配制的涂层。最优选具有双-官能、 三-官能或多-官能信号发生剂的涂层，最优选与至少一种治疗剂组合的 涂层。
在另一个优选的实施方案中，可植入装置或其组成部分，例如装 置上的涂层包含引入了信号发生剂的无论是否可降解的多孔材料，例如 作为网状结构的粒子。在该实施方案中，优选选择可以通过本领域公知 的技术浸入基质的至少一种治疗剂，例如通过使用合适的药物溶剂，可 以将装置浸入含有治疗剂的溶液或用该溶液喷涂装置，随后将药物引入 基质。
在一个具体的实施方案中，将信号发生剂提供在多孔无机、有机 或无机-有机涂层中，尤其是优选复合材料形成的涂层。然而，例如， 此处的多孔涂层可非排它性地包含基于陶瓷或金属的材料，其中这些也 可以为生物可降解的，例如非排它性地来自羟基磷灰石或类似物或衍生 物或相似物，或可降解的生物玻璃物质。优选将这些固有的信号发生材 料与强化成像信号的相同模式或一种或多种尤其优选的其它模式的其 它信号发生剂整合；信号发生剂特别选自纳米粒子。就可降解涂层而言， 优选选择生物相容性信号发生剂。通常优选由信号发生剂提供多孔涂 层，例如非排它性地由不可降解的或可降解的无机或有机或混合的无机 -有机复合物提供，具有聚合物提供的形式，纳米-或微米形态提供的形 式，或由基于金属的纳米粒子提供。优选可降解植入物提供有可降解的 优选来自可降解材料的信号发生涂层，所述材料具有相同或相似或较短 的降解时间。本发明特别优选非多孔可降解植入物的涂层，只要信号发 生主要应满足验证正确解剖位置的目的或半定量地涉及降解、移入和与 周围组织的相互作用的过程和疗法控制，然而是非排它性的。此外，如 果将信号发生剂引入材料复合物，那么非多孔和可降解植入物的涂层在 其材料导致植入物功能相对于材料特性而言受损时是尤其优选的。因 此，例如，如果使用外源性物质，如药理活性物质，那么包含生物可降 解聚合物诸如PLA的生物可降解的植入物如支架并不能够对功能性支 架的功能提供机械稳定性。尤其优选以涂层形式提供可降解植入物的信 号发生涂层，其中将处于所需形式，优选作为生物相容性纳米粒子、脂 质体、胶束、微球等的信号发生剂包埋在可降解的聚合物中。尤其优选 具有射线不透性信号发生特性的涂层，或包含双-，三-或多官能信号发 生剂的涂层，尤其优选含有治疗剂。
在一个具体的实施方案中，植入物由生物相容性、主要是通过侵 蚀降解的无毒性金属合金制备，例如非排它性地为基于镁或锌的合金。 如果这些植入物在体内分解过程中，治疗活性物质从材料中释放，那么 本发明可以任选不添加单独的活性成分。
因此，在优选的实施方案中，使用基于镁或锌合金的植入物或植 入物的部分，例如支架，其自身中包含治疗活性剂，因为在人或动物生 物体内，镁离子因体液中的降解和在这种降解过程中而释放，导致生理 诱导的H2、羟基磷灰石和镁离子的形成。在这些实施方案中，镁离子 的释放和利用性以及具有生物作用的羟基磷灰石的形成在本领域中是 众所周知的。
优选植入物或其部分在其自身植入物构成材料或涂层中包含镁和 /或锌，例如通过用包埋在聚合物基质或其它涂层材料中的镁和/或锌粒 子部分或完全涂敷植入物。在这些实施方案中，通过使用信号发生剂、 Mg或Zn作为合金自身成分或植入物的部分或作为涂层的部分构成治 疗活性成分和信号发生剂与植入物材料的组合。
进一步优选提供这类具有生物可降解的信号发生涂层的植入物， 尤其优选，但非排它性地该植入物具有直接提供或作为纳米粒子引入可 降解聚合物的信号发生剂，其形式为脂质体、微球、大球、包囊在胶束 或聚合物中、或与聚合物共价结合，最优选的为双-，三-或多官能信号 发生剂，然而，尤其是非排它性地具有至少一种治疗剂。此外，优选提 供这类具有生物可降解多孔涂层的植入物，例如羟基磷灰石和衍生物或 类似物或生物玻璃的涂层，其中将生物相容性、优选生物可降解的纳米 形态的粒子的信号发生剂引入多孔涂层，或将任意所需形式的生物相容 性或生物可降解的信号发生剂或两者的组合引入多孔基质的中空空间。 此外，最优选可以提供选自信号发生剂的纳米形态粒子的可降解多孔涂 层，其中这类信号发生多孔涂层的中空空间中还可以另外负载任意形式 的信号发生剂。此外，优选由可降解的纳米形态的粒子制成的信号发生 剂的非多孔可降解涂层是可能的。
为了选择基本上非多孔和基本上不可降解的植入物，根据本发明 可以将信号发生剂作为植入物材料的前体成分的部分加入。如果选择热 法用于相当于现有技术的植入物制备，那么优选热稳定形式的信号发生 剂。就基于金属的植入物材料而言，优选这类信号发生剂，它给所用原 料的内在信号发生特性赋予来自原料模式的至少另一种信号发生特性。 进一步优选对于来自聚合物材料或聚合物复合材料的基本上非多孔和 不可降解的植入物，选择这类信号发生剂，可以将所述信号发生剂加入 到由溶液、乳状液、悬浮液、分散液、粉末等形成的反应成分中，或作 为来自单体、二聚体、三聚体或低聚物或其它可以合成聚合物的预聚物 前体的共价成分加入，并且由它们产生所述材料。就由聚合物材料或聚 合物复合材料形成的基本上非多孔和不可降解的植入物而言，优选提供 至少一种代表信号发生特性的模式，优选双-官能、三-官能或多官能信 号发生剂，其中本发明的非多孔和不可降解的材料或植入物在材料复合 物中不含任何治疗剂或靶向基团。
尤其可以优选非多孔和不可降解的植入物以便给植入物材料的反 应成分提供处于适当成品形式的信号发生剂，并且提供具有另外的信号 发生涂层的成品植入物。
为了选择基本上非多孔和基本上可降解的植入物，根据本发明可 以将信号发生剂作为前体成分的部分加入到植入物材料中。优选的植入 物材料为聚合物或聚合物复合物以及可降解的基于金属的材料或其可 降解的复合物或基于天然存在的磷灰石、羟基磷灰石、其类似物和衍生 物、或与骨替代物相当的材料或基于生物玻璃物质的材料。进一步优选 对于由聚合物材料或聚合物复合材料形成的基本上非多孔和基本上不 可降解的植入物，选择这类信号发生剂，可以将所述信号发生剂加入到 由溶液、乳状液、悬浮液、分散液、粉末等形成的反应成分中，或作为 单体、二聚体、三聚体或低聚物、或其它预聚物前体的共价成分，所述 预聚物前体可以合成聚合物以由其产生活性物质。与WO04/064611中 的相反，将信号发生剂加入到生物可降解的聚合物中，如那些或聚丙交 酯、聚乙交酯、其衍生物及其混合物或其共聚物，它们优选具有射线不 透性并组合有至少一种其它模式，或与治疗剂或至少一种非射线不透性 模式组合的至少双官能射线不透性。尤其优选那些与一种或多种靶向基 团和/或多种治疗剂偶联的信号发生剂。这对基于天然存在的磷灰石、 羟基磷灰石、其类似物和衍生物、相当的骨替代物或生物玻璃等的材料 是尤其优选的。对非多孔和可降解的植入物而言，尤其可以优选将信号 发生剂以适当形式加入到植入物反应剂成分中，并且提供具有另外的信 号发生涂层的成形的植入物。
在一个具体的实施方案中，植入物由生物相容性、通过侵蚀降解 的本质上无毒性的金属合金制备，例如非排它性地为基于镁-或锌的合 金。优选将热稳定的成品形式的信号发生剂加入到这类植入物材料的浸 提物成分中，加入到如果以相当于现有技术的热法中制备的那些。尤其 优选具有射线不透性的、处于适当形式的双-和三-官能和多官能信号发 生剂的信号发生剂，最优选与治疗剂和/或靶向基团偶联的信号发生剂。
对非多孔和可降解材料而言，尤其优选将信号发生剂以适当形式 加入到植入物材料的反应剂成分中，以便提供具有另外信号发生涂层的 成形的植入物。
多孔的基本上不可降解的或可降解的植入物在其材料复合物结构 中可以已经含有例如本发明如上所述信号发生剂。尤其优选提供在制备 后具有信号发生剂的多孔植入物。根据本发明，按照所述制备方法制备 的植入物是否具有多孔复合材料，或是否给植入物配备了多孔涂层是有 显著区别的。然而，非排它性优选的是具有多孔材料结构的植入物。本 发明优选的孔径为具有1 nm～10mm的中等大小的孔，尤其优选1 nm～10μm，最优选的2nm～1μm。提供至少一种足够的多孔表面是重 要的，它可以负载信号发生剂。相应的事实为，该表面是否在随后生成， 多孔性是否由具体的植入物制备方法产生，或其是否包括开孔材料复合 物。
优选将信号发生剂由溶液、悬浮液、分散液或乳状液中或使用本 领域技术人员选择的添加剂通过合适的方法引入多孔区室中，所述添加 剂诸如表面活性剂、稳定剂、流动改进剂等，所述合适的方法例如为浸 渍、喷雾、注射方法和其它合适的现有技术方法。
多孔植入物可以选自任意材料，例如非排它性地为聚合物、玻璃、 金属、合金、骨、石、陶瓷、矿物或复合物。它们是否是可降解的，不 可降解的或部分可降解的并不重要。优选提供单官能信号发生剂，最优 选选择双-官能或三-官能信号发生剂，尤其优选那些与治疗剂偶联的那 些信号发生剂。
在另一个具体的实施方案中，通过引入适当形式的信号发生剂产 生多孔材料。因此，不可降解的聚合物、聚合物复合物或陶瓷或陶瓷复 合物或基于金属的材料或基于金属的复合物或类似材料在制备过程中 可以已经含有填充剂形式的信号发生材料，由此它们用作总体组合物的 基础材料基质的成分。然后尤其优选选择包囊在聚合物中的信号发生 剂，例如通过细微乳状液或微乳状液产生的聚合物囊、滴或珠的形式， 或尤其是对基于聚合物的材料而言，选择包囊在聚合物、胶束、脂质体 或微球中的信号发生剂，或选择纳米粒子。这类可植入医用装置在体内 具有多孔的基体结构，此时通过脱水或降解，释放填充剂和包含在填充 剂中的信号发生剂和/或治疗剂，而基础材料的基体仍然保留。
根据本发明，将佐剂或填充剂加入到材料的组合物或组合中。可 以选择佐剂或填充剂材料以使信号发生剂或治疗剂与植入物材料之间 结合和/或试剂之间结合。佐剂和填充剂的另一个目的可以包含能够通 过物理或化学方式使得组合物或组合中的材料结合、或调节弹性-机械 特性、化学或生物特性。特别地，如上所述选择佐剂和填充剂以便例如 通过结合适当的官能团和化合物，来形成胶束、微球、大球或脂质体、 纳米囊、微米囊和大囊、微泡等或功能单元。此外，选择佐剂和填充剂 以使组合物作为可植入医用装置的组成部分连接到可植入装置的另一 组成部分或部分，例如以涂层的形式。
因此，佐剂可以由聚合物、非聚合物、有机或无机或复合材料组 成。可以通过加入碳纤维、聚合物纤维、玻璃纤维或其它任意大小的处 于编织或无纺形式的纤维，对弹性-机械特性进行设定。
尤其优选选择调节，例如延缓信号发生剂和/或治疗剂释放的佐 剂。就此而言，本领域技术人员根据可植入医用装置的目的和插入位置 选择佐剂，将可降解或不可降解的材料、或疏水性或亲水性材料或其任 意所需的混合物、或这类佐剂的晶体、半晶体形式或无定形形式选择作 组合物或组合的成分。
为了从部分可降解或可降解或不可降解的装置中释放，例如，可 以通过混合疏水性和亲水性佐剂来调整在生理介质中的降解速率。此 外，根据其熔点选择物质，例如，通过选择具有接近，高于或低于靶生 物体体温的熔点的聚合物，可以调整晶体、半晶体或无定形相以及疏水 性和亲水性物质混合物的主要存在，和由此例如调节作为基质、胶束、 微球、脂质体或囊或类似结构存在的佐剂的溶解度，及其由此设定试剂 或医用装置的洗脱或侵蚀或降解。本发明的另一种可能性在于调整佐剂 的固体含量，并且例如通过调整涂层厚度或基体体积影响其中所需的浸 出、释放或降解速率。
在本发明装置和方法的示例性实施方案中，给可植入医用装置例 如金属支架或起搏器电极或人造心脏瓣膜涂敷多孔涂层，例如DE 202004009060U中所述热解碳涂层。该涂层随后负载至少一种如上所述 信号发生剂，并且同时或随后负载如上所述根据装置指定应用选择的至 少一种治疗剂，其中可以如认为适当地选择负载不同试剂的顺序。可以 通过喷雾，用溶液浸渍或任意其它合适的方式进行负载。如果必要，可 以涂布额外的佐剂或外涂层，以便控制试剂的释放速率。信号发生剂和 治疗剂从如此产生的可植入装置中的平均释放速率可以通过常用的在 平衡盐溶液或任意其它合适介质中的体外试验测定。可以由浓度测定值 任选结合信号发生剂的非侵入性物理检测方法，来测定得自信号发生剂 的信号强度的每一量与释放的治疗剂的量的相关系数，它能够关于得自 检测信号发生剂的信号强度而间接测定释放的治疗剂的量。使用这种方 法能够通过简便、非侵入性的检测方法精确监测释放治疗剂的量和区域 分布。
附图描述
附图1表示本发明优选实施方案的紫杉醇从处于包囊纳米粒子吸 收的活性物质形式的冠状动脉支架中的释放与信号发生剂钙黄绿素 -AM的荧光色的体内活性之间的相关性。
现在在下文中基于实施例进一步解释本发明，以说明组合物或组 合的原理、和典型的优选实施方案，这些实施方案并不表示任何对作为 在各段落中描述的本发明的必然限定：
实施例
实施例1
给商购的来自Fortimedix Company(KAON Stent)，Netherlands 的18.5mm长和由不锈钢316L制成的X-射线密度不发荧光的冠状动脉 支架涂敷DE 202004009060U的碳-Si复合材料涂层。作为前体聚合物， 使用来自UCB Company的苯氧基树脂Beckopox EP 401，并且制备来 自Degussa的商购Aerosil R972的在甲基乙基酮中的分散体。聚合物的 固体含量占0.75wt％，Aerosil的固体含量占0.25wt％。溶剂的固体含 量占99wt％。将该前体溶液作为聚合物薄膜喷涂在基底上，通过在350 ℃下和环境空气中应用热空气回火，随后测定聚合物薄膜的粗重，其中 涂层具有的表面积重量约为2.53g/m2。随后在Nikon荧光显微镜下检 查样品的内在荧光。粗涂层不具有任何荧光。随后按照DE 202004009060U在商购管形反应器中对样品进行热处理。在氮气环境中 使用1.3K/分钟的加热和冷却速度(ramp)进行热处理，其中保持温度 为300℃且保持时间为30分钟。随后在30℃下的10ml 50％乙醇溶液 的超声浴中处理样品20分钟，洗涤并且在90℃的商购对流烘箱内干燥。 重量分析显示在热处理后约29％收缩、和1.81g/m2表面积重量的玻璃 状无定形碳/Si的复合层。扫描电子显微镜研究显示多孔层具有约100nm 的平均孔径。随后在荧光显微镜下的研究显示涂敷的冠状动脉支架在绿 色和蓝色区中具有强的荧光、和在红色区中具有弱的荧光。
实施例2
如在实施例1中所述，给商购的来自Fortimedix Company(KAON Stent)，Netherlands的18.5mm长并由不锈钢316L制成的X-射线密度 不发荧光的冠状动脉支架涂敷DE 202004009060U的碳-Si复合材料涂 层。为了改变在红色区中的荧光发射光谱，改变前体的组成。作为前体 聚合物，使用来自UCB Company的苯氧基树脂Beckopox EP 401，并 与来自Degussa的商购Aerosil R972的在甲基乙基酮中的分散体合并。 另外，引入交联剂，即来自Sigma Aldrich Company的异佛尔酮二异氰 酸酯。聚合物的固体含量占0.55wt％，Aerosil的固体含量占0.25wt％， 交联剂的固体含量为0.2wt％，溶剂的固体含量为99wt％。将该前体 溶液作为聚合物薄膜喷涂在基底上，通过在环境空气中应用350℃的热 空气回火，并随后测定聚合物薄膜的粗重，其中涂层具有约为2.20g/m2 的表面积重量。随后在Nikon荧光显微镜下检查样品的内在荧光。粗涂 层不具有任何荧光。随后按照DE 202004009060U在商购管形反应器中 热处理样品。在氮气环境中使用1.3K/分钟的加热和冷却速率进行热处 理，其中保持温度为300℃且保持时间为30分钟。随后在30℃的10ml 50％乙醇溶液的超声浴中处理样品20分钟，洗涤并且在90℃的商购对 流烘箱内干燥。重量分析显示在热处理后约23％收缩，和1.69g/m2表 面积重量的玻璃状无定形碳/Si复合层。扫描电子显微镜研究显示多孔 层的平均孔径约为100nm。随后在荧光显微镜下的研究显示涂敷的冠状 动脉支架在绿色和蓝色区中具有强的荧光并且在红色区具有强的荧光。
实施例3
随后用活性剂改变实施例1和实施例2中生产的冠状动脉支架。 将获自Sigma Aldrich的紫杉醇用作模型物质。制备在乙醇中具有43g/l 浓度的紫杉醇溶液。在通过浸入5ml紫杉醇乙醇溶液改变前后，对样 品进行重量分析。通过浸入活性剂溶液10分钟进行负载。根据质量的 增加测定总负载量。来自实施例1的样品具有的负载量为0.766g/m2， 来自实施例a的样品的负载量为0.727g/m2。在空气中干燥60分钟后， 再进行荧光显微镜研究，其显示了如未负载的多孔涂层形态的荧光特征 (强的蓝色和绿色荧光，来自实施例1的样品弱的红色荧光，来自实施 例2的样品强的红色荧光)。
实施例4
给三种商购的来自Fortimedix Company(KAON Stent)， Netherlands的18.5mm长并由不锈钢316L制成的X-射线密度不发荧 光的冠状动脉支架涂敷DE 202004009060U的碳-碳复合材料涂层。作为 前体聚合物，使用来自UCB Company的苯氧基树脂Beckopox EP 401， 并由其制备与来自Degussa的商购碳黑Printex α和来自FCC Company 作为Nanom-Mix销售的C60和C70富勒烯混合物在甲基乙基酮中的分 散体。聚合物的固体含量占0.5wt％，碳黑的固体含量占0.3wt％，富 勒烯混合物的固体含量占0.2wt％，溶剂的固体含量占99wt％。将该 前体溶液作为聚合物薄膜喷涂在基底上，通过在环境空气中应用350℃ 的热空气回火，并随后测定聚合物薄膜的粗重，其中涂层具有的表面积 重量约为2.5g/m2。随后在Nikon荧光显微镜下检查样品的内在荧光。 粗涂层不具有任何荧光。随后按照DE 202004009060U在商购管形反应 器中热处理样品。在氮气环境中使用1.3K/分钟的加热和冷却速率进行 热处理，其中保持温度为300℃且保持时间为30分钟。随后在30℃的 10ml 50％乙醇溶液的超声浴中处理样品20分钟，洗涤并且在90℃的 商购对流烘箱内干燥。重量分析显示在热处理后约30％收缩、和1.75 g/m2表面积重量的玻璃状无定形碳/热解碳的复合涂层。扫描电子显微 镜研究显示平均孔隙度为1μm。荧光显微镜研究表明没有涂层荧光。
为了进行活性剂负载，首先将来自Mobitec Company的在DMSO 中的1mM钙黄绿素-AM-溶液按1∶1000在丙酮中稀释，并且混入0.5 mg钙黄绿素与20mg聚(DL-丙交酯共乙交酯)和2mg紫杉醇在3ml 丙酮中的溶液。以10ml/分钟的恒定速率将所得溶液加入到0.1％泊洛 沙姆188(普流尼克F68)在0.05M PBS缓冲液中的溶液中，同时以400 rpm搅拌，并且在高真空中将该胶态悬浮液另外搅拌3小时，以便蒸发 溶剂，并且随后在完全真空中彻底干燥14小时。随后将由包囊的紫杉 醇和体内荧光标记得到的纳米粒子重新悬浮于乙醇中，并且通过测定固 体含量得到所得溶液包含的粒子浓度。
随后通过浸渍给三种涂敷的冠状动脉支架负载所述粒子，并且通 过重量分析测定负载的重量。在对流烘箱内干燥的冠状动脉支架的平均 负载量为0.5g/m2±0.05。随后使膨胀的支架进入6孔-板并且在5ml培 养物体积的DMEM培养基中与约105个细胞/ml三次传代的COS-7细 胞培养物(37.5℃，5％CO2)一起培养。在每种情况下，在1，3，6，12，24， 36以及2，3，4，5，7，9，12，15，21和30天后的膨胀后即刻获得培养物体 积，通过HPLC测定释放的量，并且在每种情况中替换培养基。此外， 在荧光显微镜下研究样品，并且在绿色区研究粘着细胞的荧光。在每种 情况中，使用来自Nikon Company的Lucia软件，通过对荧光强度的 平均颜色强度进行光密度测量来确定0.5μm2的面积。在30天后测定了 光密度最大值，并且测定了与钙黄绿素-AM释放百分比相对于时间相关 的荧光强度值。
图1的示意图采集了测量值，并且表示了包囊纳米粒子中吸收的 紫杉醇从冠状动脉支架中的释放与钙黄绿素-AM荧光色的体内活性之 间的相关性。在35天后，将样品转入新的培养容器中并用新鲜的细胞 悬浮液培养。不能在培养基中鉴定紫杉醇，细胞培养物也没有任何荧光 色。
由于已经详细描述了本发明的优选实施方案，所以应理解由如下 权利要求定义的本发明并不限于上述描述中所述详细内容，这是因为在 不背离本发明的精神和范围下能有许多显而易见的改变。
由于由此详细描述了本发明的优选实施方案，所以应理解下述权利 要求中定义的本发明并不限于上述说明书中的具体描述，这是因为在不背 离本发明的精神和范围下能有许多显而易见的改变。
将在先申请和其中或在其过程中引述的所有文献(″申请引述的文献 ″)，和该申请引述的文献中引述或参考的所有文献，和其中引述或参考 的所有文献(″本文引述的文献″)，和本文中引述的文献中引述或参考的 所有文献，与本文提及的和通过参考引入本文的文献中提及的任何产品 的任何制造商说明书、描述、产品说明书、或产品表单，引入本发明作 为参考，并且可以将它们用于实施本发明。本申请中引证或确定的任何 文献并非认为这类文献为本发明的现有技术。注意在本说明书且特别是 在权利要求书和/或段落中，术语诸如″包含(comprises)″，″包含 (comprised)″，″包含(comprising)″等可以具有符合美国专利法的 含义，例如它们可以表示″包括(includes)″，″包括(included)″，″ 包括(including)″等，并且术语诸如″主要由...组成(consisting essentially of)″和″主要由...组成(consists essentially of)″具有它们在 美国专利法中规定的含义，例如它们允许未明显表述的成分存在，但不 包括在现有技术中发现或影响本发明的基本特征或新特征的成分。本发 明的实施方案在本文中披露或从详细描述中显而易见并且包括在其中。 结合附图可以最好地理解通过实施例给出的详细描述，但并不意味着仅 将本发明限于所述具体实施方案。
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