一种抗关节炎药物固体分散体组合物及其制备方法
阅读：895发布：2023-02-14
专利汇可以提供一种抗关节炎药物固体分散体组合物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及药物制剂领域，具体公开了一种抗关节炎药物固体分散体组合物及其制备方法。该固体分散体包含帕瑞昔布钠、琼脂、氢化 植物 油 、聚乙烯己内酰胺-聚 醋酸 乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。上述辅料的选择降低热熔 温度 ，易化生产工艺；同时，还能起到增溶作用，可以将热熔温度降低至110-130℃，不但降低了能耗，而且保证了药物的 稳定性 ，提高溶出速率。制备工艺简单，能耗小，无 溶剂 残留，易于连续化大生产。，下面是一种抗关节炎药物固体分散体组合物及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种抗关节炎药物固体分散体组合物，其特征在于，该固体分散体组合物包含帕瑞昔布钠、琼脂、氢化植物油、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
2.如权利要求1所述的一种抗关节炎药物固体分散体组合物，其特征在于，该组合物可用于制备片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂或微丸剂。
3.如权利要求1所述的一种抗关节炎药物固体分散体组合物，其特征在于，包括以下重量比的成分:
4.如权利要求3所述的一种抗关节炎药物固体分散体组合物，其特征在于，包括以下重量比的成分:
5.如权利要求4所述的一种抗癌药物固体分散体组合物，其特征在于，包括以下重量比的成分:
6.如权利要求1-5任一权利要求所述的一种抗关节炎药物固体分散体组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)按处方量进行称量；
(2)将帕瑞昔布钠、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物分别过60目筛；
(3)将步骤(2)中的过筛的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、氢化植物油和帕瑞昔布钠加热至110-130℃使物料熔融，于搅拌状态下继续加入琼脂至混合均匀；
(4)将步骤(3)所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛；
即得帕瑞昔布钠固体分散体。
(5)将步骤(4)中所得颗粒或粉末作为颗粒剂或散剂直接分装，或者加工制成胶囊剂、片剂等固体制剂。
一种抗关节炎药物固体分散体组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗关节炎药物固体分散体组合物及其制备方法。
背景技术
[0002] 本品主要成分为帕瑞昔布钠，其化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐。
[0003] 分子式：C19H17N2O4SNa
[0004] 分子量：392.41
[0006] 术后疼痛是手术后即刻发生的急性疼痛(通常持续不超过7天)，其性质为急性伤害性疼痛，也是临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛。术后疼痛如果不能在初始状态下充分被控制，可能发展为慢性疼痛，其性质也可能转变为神经病理性疼痛或混合性疼痛。
[0007] 选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周COX-2表达，减少外周前列腺素合成，从而发挥镇痛抗炎作用；同时可抑制中枢COX-2表达，抑制中枢前列腺素合成而抑制疼痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。
[0008] 帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物，伐地昔布在临床剂量范围是高度选择性的COX-2抑制剂，其镇痛作用起效快，时间久，疗效好，同时具备抑制超敏，根除疼痛的独特优势，契合镇痛新模式，推动镇痛新理念，满足临床需求，有望成为术后基础用药，使更多的患者享受到无痛手术，从而为术后镇痛提供更优选择。
[0009] 现有技术中，帕瑞昔布钠主要为注射剂，注射剂直接注入人体，属于高风险药物剂型，而口服固体制剂则不存在此类问题，但本发明经过大量实验发现将帕瑞昔布钠制成普通口服固体制剂存在溶出度低、生物利用度不高、稳定性差的问题。
[0010] 目前，常用的提高生物利用度的方法有微粉化技术和固体分散技术，但药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚集的趋势，降低了微粉化效果。为了进一步提高其溶出度，本发明尝试将帕瑞昔布钠制备成固体分散体，而普通方法制得的固体分散体其稳定性很差。近年来，熔融法制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。该方法具有生产效率高，无需有机溶剂，适于工业化生产等特点。但是帕瑞昔布钠的熔点为273-275℃，对于这种具有较高熔点的药物，熔融法容易导致药物载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。
发明内容
[0011] 本发明的目的在于提供一种易于大生产、易于溶出的抗关节炎药物固体分散体及其制备方法。
[0013] 本发明提供一种帕瑞昔布钠的固体分散体。具体的，该固体分散体包括帕瑞昔布钠、琼脂、氢化植物油和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。上述辅料的选择不仅可以降低热熔温度，易化生产工艺，同时还能起到增溶作用。
[0014] 进一步，本发明提供由上述帕瑞昔布钠的固体分散体制备的帕瑞昔布钠制剂。即将上述帕瑞昔布钠的固体分散体进一步制备成颗粒、散剂、胶囊剂、片剂，层积法包裹在微丸上或在制剂外表面包衣，制成相应固体制剂。
[0015] 具体地，一种抗关节炎药物固体分散体组合物，包括以下重量比的成分：
[0016]
[0017] 优选为包括以下重量比的成分的固体分散体组合物:
[0018]
[0019] 进一步优选为包括以下重量比的成分的固体分散体组合物:
[0020]
[0021]
[0022] 本发明的另一目的在于提供一种抗关节炎药物固体分散体组合物的制备方法。所述的帕瑞昔布钠固体分散体组合物的制备方法是采用熔融法，包括以下步骤：
[0023] (1)按处方量进行称量；
[0024] (2)将帕瑞昔布钠、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物分别过60目筛；
[0025] (3)将步骤(2)中的过筛的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、氢化植物油和帕瑞昔布钠加热至110-130℃使物料熔融，于搅拌状态下继续加入琼脂至混合均匀；
[0027] (5)将步骤(4)中所得颗粒或粉末作为颗粒剂或散剂直接分装，或者加工制成胶囊剂、片剂等固体制剂。
[0028] 本发明采用差示扫描热法对帕瑞昔布钠的固体分散体进行了考察。差示扫描热分析结果显示帕瑞昔布钠吸热峰均消失。
[0029] 与传统工艺相比，本发明具有以下突出的有益效果：
[0030] 1、帕瑞昔布钠的熔点在273-275℃，本发明中，发明人在帕瑞昔布钠熔融过程中创造性的联用了聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和氢化植物油，作为载体和乳化剂，取得了意想不到的效果，可以将热熔温度降低到110-130℃，不但降低了能耗，克服了帕瑞昔布钠熔点高的技术难题，而且保证了药物的稳定性。
[0031] 2、本发明中，发明人在帕瑞昔布钠熔融中创造性的使用了琼脂，琼脂本身熔点低，融化后能和原料很好的融合，利于原料混合均匀，提高溶出效率。同时，其吸水溶胀作用，在溶出介质中起到了快速溶出的效果。提高了难溶性药物的生物利用度，降低给药剂量，减少药物不良反应。由该固体分散体制得的胶囊剂、片剂等溶出度高、稳定性好。
[0033] 图1：实施例3中制备的帕瑞昔布钠固体分散体(挤出物)、对比实施例4(物理混合物)、帕瑞昔布钠原料药的差示扫描量热分析(DSC)图谱；
[0034] 图2：帕瑞昔布钠原料药、物理混合物和帕瑞昔布钠固体分散体(实施例1-5，对比实施例1-4)的药物溶出曲线图。
具体实施方式
[0035] 下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
[0036] 实施例1
[0037] 制备由如下配方组成的帕瑞昔布钠固体分散体：
[0038]
[0039] 按处方量进行称量。将帕瑞昔布钠、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物分别过60目筛。将过筛的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、氢化植物油和帕瑞昔布钠加热至110-130℃使物料熔融，于搅拌状态下继续加入琼脂至混合均匀。将所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛80目；即得帕瑞昔布钠固体分散体。
[0040] 实施例2
[0041]
[0042] 按处方量进行称量。将帕瑞昔布钠、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物分别过60目筛。将过筛的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、氢化植物油和帕瑞昔布钠加热至110-130℃使物料熔融，于搅拌状态下继续加入琼脂至混合均匀。将所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛80目；即得帕瑞昔布钠固体分散体。
[0043] 实施例3
[0044]
[0045]
[0046] 按处方量进行称量。将帕瑞昔布钠、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物分别过60目筛。将过筛的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、氢化植物油和帕瑞昔布钠加热至110-130℃使物料熔融，于搅拌状态下继续加入琼脂至混合均匀。将所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛80目；即得帕瑞昔布钠固体分散体。
[0047] 实施例4
[0048]
[0049] 按处方量进行称量。将帕瑞昔布钠、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物分别过60目筛。将过筛的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、氢化植物油和帕瑞昔布钠加热至110-130℃使物料熔融，于搅拌状态下继续加入琼脂至混合均匀。将所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛80目；即得帕瑞昔布钠固体分散体。
[0050] 实施例5
[0051]
[0052] 按处方量进行称量。将帕瑞昔布钠、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物分别过60目筛。将过筛的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、氢化植物油和帕瑞昔布钠加热至110-130℃使物料熔融，于搅拌状态下继续加入琼脂至混合均匀。将所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛80目；即得帕瑞昔布钠固体分散体。
[0053] 对比实施例1
[0054] 帕瑞昔布钠 1份
[0055] 氢化植物油 3份
[0056] 聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物 15份
[0057] 按处方量进行称量。将帕瑞昔布钠、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物分别过60目筛。将过筛的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、氢化植物油和帕瑞昔布钠加热至110-130℃使物料熔融，继续搅拌至混合均匀。将所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛80目；即得帕瑞昔布钠固体分散体。
[0058] 对比实施例2
[0059] 帕瑞昔布钠 1份
[0060] 琼脂 3份
[0061] 聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物 15份
[0062] 按处方量进行称量。将帕瑞昔布钠、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物分别过60目筛。将过筛的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和帕瑞昔布钠加热至270-280℃使物料熔融，于搅拌状态下继续加入琼脂至混合均匀。将所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛80目；即得帕瑞昔布钠固体分散体。
[0063] 对比实施例3
[0064]
[0065] 按处方量进行称量。将帕瑞昔布钠、聚乙二醇6000分别过60目筛。将过筛的聚乙二醇6000、氢化植物油和帕瑞昔布钠加热至270-280℃使物料熔融，于搅拌状态下继续加入琼脂至混合均匀。将所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛80目；即得帕瑞昔布钠固体分散体。
[0066] 对比实施例4
[0067]
[0068] 按处方量进行称量。将帕瑞昔布钠、聚维酮K30分别过60目筛。将过筛的聚维酮K30、氢化植物油和帕瑞昔布钠加热至270-280℃使物料熔融，于搅拌状态下继续加入琼脂至混合均匀。将所得混合物倾倒在冷水浴的不锈钢板上涂成薄片，冷却固化，粉碎过筛80目；即得帕瑞昔布钠固体分散体。
[0069] 对比实施例5
[0070]
[0071] 将以上物料物理搅拌混合，即得帕瑞昔布钠混合物。
[0072] 验证实施例1
[0073] 将实施例3中制备的帕瑞昔布钠固体分散体、对比实施例5所得物理混合物以及帕瑞昔布钠原料药进行差示扫描量热分析(DSC)实验，相应图谱见图1；
[0075] 由图1可知：帕瑞昔布钠原料药的谱线中存在明显的帕瑞昔布钠吸热峰；该峰在对比实施例5所得物理混合物中明显减小，但仍然存在；实施例3中制备的帕瑞昔布钠固体分散体的谱线中该峰完全消失；本发明技术方案所得帕瑞昔布钠的热熔挤出固体分散体中药物帕瑞昔布钠在载体材料中分散更均匀。
[0076] 验证实施例2
[0077] 溶出度测定：参照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录XC第二法)，转速为每分钟50转，温度37℃±0.5℃，分别于投药后的0min、15min、30min、45min、60min、90min取样，取样10ml，即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。样品经0.8um水系微孔滤膜滤过，弃去初滤液3ml，取续滤液，HPLC测定含量。将帕瑞昔布钠原料药、物理混合物和实施例1～5、对比实施例1～4所得帕瑞昔布钠固体分散体颗粒进行溶出实验，相应数据见表1和图2。
[0078] 表1药物溶出曲线数据
[0079]
[0080]
[0081] 从表1和图2中可以看出：本发明实施例1-5，熔融温度低，溶出迅速；对比实施例1，未用琼脂，虽然熔融温度低，但溶出度差；对比实施例2，未用氢化植物油，熔融温度高；对比实施例3和对比实施例4，分别使用聚乙二醇6000和聚维酮K30代替聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，熔融温度高。
[0082] 溶出度测定结果进一步验证了氢化植物油和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物联用降低了熔融温度，琼脂提高了产品的溶出度。
[0083] 验证实验例3
[0084] 将实施例1-5和对比实施例1-5所得组合物灌装成胶囊，按2015《中国药典》二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对所述帕瑞昔布钠药物组合物进行影响因素试验。高温试验：取实施例及对照实施例置60℃温度下放置30天，于第15天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。高湿试验：取实施例及对照品置RH92.5％±RH5％下放置30天，于第15天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。强光照射试验：取实施例及对照实施例放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置30天，于第15天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测；影响因素试验结果见表2。
[0085] 表2影响因素试验结果
[0086]
[0087]
[0088] 从表2可以看出：实施例1-5杂质含量低，溶出度稳定，产品质量无不良趋势；对比例1未使用琼脂，产品溶出度低，且稳定性差；对比例2未使用氢化植物油，熔融温度高导致有关物质高；对比例3-4未使用聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，熔融温度高导致有关物质高；对比例5为非固体分散体，产品不稳定，有关物质升高明显。以上进一步验证了本发明的优越性。
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