用于成像亨廷顿蛋白的探针
阅读：430发布：2021-09-22
专利汇可以提供用于成像亨廷顿蛋白的探针专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 提供了成像剂及其使用方法，所述成像剂包括式(I)化合物或其药用盐。，下面是用于成像亨廷顿蛋白的探针专利的具体信息内容。
1.一种成像剂，其包括式(I)化合物或其药用盐：
其中
X选自NR4、O和S；
Y选自CR4和N；
Z1、Z2、Z3和Z4独立选自CH和N，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个为CH；
R1选自杂芳基、杂环烯基和杂环烷基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：氰基、卤素、任选取代有氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的低级烷基、任选取代有低级烷氧基的低级烷氧基、任选取代的氨基、卤代烷基、二(烷基)氨基羰基、烷基氨基羰基和氨基羰基，或
R1为苯基，其任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：氰基、杂芳基、卤素、苯氧基、苄基氧基、杂芳基、任选取代有氨基、(烷基)氨基或二(烷基)氨基的低级烷基、低级烷氧基、任选取代的氨基、二(烷基)氨基羰基、烷基氨基羰基和氨基羰基；
L1为-O-且L2为-(CR7R8)m-或-(CR7R8)m-O-；或
L1为-NR3-且L2为-C(O)-或-(R7R8)m-；或
L1为-NR3-且L2为-C(O)(O)(R7R8)m-；或
L1为-NR3-且L2为-C(O)(R7R8)m(O)-；或
L1为-NR3-且L2为-C(O)(R7R8)m-；或
L1为-NR3-且L2为-C(O)CR7＝CR8-；或
L1为-C(O)-且L2为-NR3；或
L1为-(R7R8)m-且L2为-NR3-、-C(O)-或-O-；或
L1不存在且L2不存在；或
L1与L2一起为-CH＝CH-、-C≡C-或亚杂环基；
L3为-CH＝CH-或L3不存在；
R2选自杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自任选取代有一个或两个选自以下的基团：
-OC(O)-R6，
-C(O)O-R6，
氨基，
卤素，
卤代烷基，
苯基，
杂芳基，
氰基，
(低级烷基)硫基，
苯氧基，
苯氧基甲基，
杂芳基氧基，
取代有低级烷基的杂芳基氧基，
羟基，
低级烯基氧基，
低级烷氧基，
低级烷氧基，其取代有低级烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、杂环烷基、杂芳基或卤素，
低级烷基，和
低级烷基，其取代有氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、羟基或低级烷氧基；
R3选自氢和低级烷基；
R4选自氢、卤素、氰基和低级烷基；
R5选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；
R6为低级烷基；
R7选自氢、羟基、三氟甲基和低级烷基；
R8选自氢和低级烷基；
n为0或1；且
m为0、1或2；
其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
2.权利要求1的成像剂，其中R1选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-3-基-1-氧化物、吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、2,3-二氢哒嗪-3-酮-6-基、1,2-二氢吡啶-2-酮-5-基、1,2-二氢吡嗪-2-酮-5-基、1,3-噻唑-5-基、5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-7-基、1H-咪唑-1-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基、喹诺酮-2-基和5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：卤素、低级烷基、低级烷氧基和任选取代的氨基。
3.权利要求1的成像剂，其中R1为
其中
W选自CH、N和N(O)；
p选自0、1和2；
每次出现时，R9独立选自氰基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、取代有-NR10R11的低级烷基、低级烷氧基、-C(O)NR10R11和-NR10R11；
R10选自氢和低级烷基；
R11选自氢、低级烷基和-C(O)R12；且
R12选自氢和低级烷基。
4.权利要求3的成像剂，其中W为CH。
5.权利要求3的成像剂，其中W为N。
6.权利要求3的成像剂，其中W为N(O)。
7.权利要求3至5中任一项的成像剂，其中p为1。
8.权利要求6的成像剂，其中R9选自氰基、卤素、甲基和甲氧基。
9.权利要求3至5中任一项的成像剂，其中p为0。
10.权利要求1的成像剂，其中R1为
其中
W1和W2选自CH和N，条件是W1和W2中的至少一个为CH；
p选自0、1和2；且
每次出现时，R9独立选自低级烷基。
11.权利要求10的成像剂，其中R1为任选取代有低级烷基的1H-吡唑-4-基。
12.权利要求1至10中任一项的成像剂，其中L1为-O-且L2为-(CR7R8)m-或-(CR7R8)m-O-。
13.权利要求9的成像剂，其中L1为-O-且L2为-(CR7R8)m-。
14.权利要求9或10的成像剂，其中R2为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、嘧啶-
5-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基或1H-吡唑-4-基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：低级烷基、羟基、低级烷氧基、取代有氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基或低级烷氧基的低级烷氧基、低级烷基和取代有羟基、低级烷氧基、氨基、(烷基)氨基或(二烷基)氨基的低级烷基。
15.权利要求1至10中任一项的成像剂，其中L1为-NR3-且L2为-C(O)-或-(CR7R8)m-。
16.权利要求15的成像剂，其中L1为-NR3-且L2为-C(O)-。
17.权利要求15或16的成像剂，其中R3为氢。
18.权利要求15至17中任一项的成像剂，其中R2为苯基、吡啶-3-基或吡嗪-2-基，其各自任选取代有低级烷基、羟基或低级烷氧基。
19.权利要求1至10中任一项的成像剂，其中L1为-NR3-且L2为-(CR7R8)m，其中m为1。
20.权利要求19的成像剂，其中R3为氢。
21.权利要求19或20的成像剂，其中R2为苯基或取代有低级烷氧基的苯基。
22.权利要求1至10中任一项的成像剂，其中L1为-NR3-且L2为-(CR7R8)m，其中m为0。
23.权利要求22的成像剂，其中R3为氢。
24.权利要求22或23的成像剂，其中R2为苯基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基、嘧啶-
4-基或嘧啶-2-基，其各自任选取代有低级烷氧基。
25.权利要求1至10中任一项的成像剂，其中L1不存在且L2不存在。
26.权利要求25的成像剂，其中R2为苯基、嘧啶-2-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、哌嗪-1-基、1H-吡唑-4-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮-2-基、2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮-2-基、1,
2-二氢异喹啉-1-酮-2-基或5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮-2-基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：5-甲氧基嘧啶-2-基、羟基和低级烷氧基。
27.权利要求1至10中任一项的成像剂，其中L1与L2一起为-CH＝CH-或-C≡C-。
28.权利要求27的成像剂，其中R2为苯基或吡啶-3-基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：羟基和低级烷氧基。
29.权利要求1至10中任一项的成像剂，其中L1与L2一起为亚杂环基。
30.权利要求29的成像剂，其中L1与L2一起为哌嗪-1,4-二基。
31.权利要求29或30的成像剂，其中R2为嘧啶-2-基，其任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：羟基和低级烷氧基。
32.权利要求1至10中任一项的成像剂，其中L1为-(CR7R8)m-且L2为-NR3-、-C(O)-或-O-。
33.权利要求32的成像剂，其中R2为吡啶-2-基或取代有低级烷氧基的吡啶-2-基。
34.权利要求1至33中任一项的成像剂，其中X为O。
35.权利要求1至33中任一项的成像剂，其中X为S。
36.权利要求1至33中任一项的成像剂，其中X为NR4。
37.权利要求1至36中任一项的成像剂，其中Y为CR4。
38.权利要求37的成像剂，其中R4为氢。
39.权利要求37的成像剂，其中R4为卤素。
40.权利要求39的成像剂，其中R4为溴。
41.权利要求37的成像剂，其中R4为氰基。
42.权利要求37的成像剂，其中R4为低级烷基。
43.权利要求42的成像剂，其中R4为甲基。
44.权利要求1至43中任一项的成像剂，其中Y为N。
45.权利要求1至44中任一项的成像剂，其中Z1、Z2、Z3和Z4为CH。
46.权利要求1至44中任一项的成像剂，其中Z1为N且Z2、Z3和Z4为CH。
47.权利要求1至44中任一项的成像剂，其中Z2为N且Z1、Z3和Z4为CH。
48.权利要求1至44中任一项的成像剂，其中Z2和Z4为N且Z1和Z3为CH。
49.权利要求1的成像剂，其中所述化合物选自
4-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-[2-(吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
2-(3-溴吡啶-4-基)-6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑；
5-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
5-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡嗪-2-甲酰胺；
4-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]苯甲酰胺；
5-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
N-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
2-(吡啶-3-基)-N-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基}-1,3-苯并噁唑-5-胺；
2-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
2-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
1-甲基-4-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-1H-吡唑-3-甲腈；
4-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶；
4-{5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
4-{5-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
5-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
3-{6-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
4-[5-(吡啶-3-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮；
二甲基({3-[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯氧基]丙基})胺；
5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
5-[(3-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
2-(吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1,3-苯并噁唑；
5-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
1-(吡啶-2-基)-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙-1-醇；
1-(吡啶-2-基)-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙-1-酮；
6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,2-二氢异喹啉-1-酮；
2-(吡啶-3-基)-N-[2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-
6-胺；
3-{6-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
3-{6-[(Z)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
5-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
3-甲氧基-6-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-
7-酮；
2-(吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)-1,3-苯并噁唑；
3-{6-[2-(吡啶-3-基)乙炔基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
5-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
4-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
4-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-4-甲腈；
3-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-4-甲腈；
3-{6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
4-{5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
6-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-醇；
5-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡嗪-2-基]甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
5-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)-1,2-二氢吡嗪-2-酮；
1-甲基-5-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)-1,2-二氢吡嗪-2-酮；
5-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
3-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
3-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑；
[(3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苯基)甲基]二甲基胺；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡嗪-2-基)-1,3-苯并噁唑；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并噁唑；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1,3-噻唑-5-基)-1,3-苯并噁唑；
5-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
4-[5-(1H-吡唑-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
3-{[(2-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基}-1-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}吡啶；
2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
2-{3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-
1,3-苯并噁唑；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-
1,3-苯并噁唑；
2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-1,3-苯并噁唑；
7-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘；
2-(1H-咪唑-1-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基}-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
4-(5-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
2-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
N-(5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺；
5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-胺；
甲基({[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯基]甲基})胺；
4-(5-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
二甲基({2-[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯氧基]乙基})胺；
5-{[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
4-[5-({1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-
3-甲腈；
5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
3-{[(2-{2-溴-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基}-1-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}吡啶；
5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑；
6-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑；
5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(哌嗪-1-基)-1,3-苯并噁唑；
N-甲基-6-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-胺；
3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈；
5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,3-苯并噁唑；
5-甲氧基-N-{[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}吡啶-2-胺；
4-(5-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
5-({5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
2-溴-6-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}苄腈；
乙酸4-{[2-(4-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨甲酰基}苯酯；
N-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-基)苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-1-鎓-1-醇化物；
2-苯氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙酰胺；
N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]喹喔啉-2-甲酰胺；
6-苯氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；
3-(苄基氧基)-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
3-苯氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
5-甲基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]喹喔啉-6-甲酰胺；
(2E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]丙-2-烯酰胺；
5-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氰基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
4-(甲基硫基)-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨基甲酸苄酯；
5-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡嗪-2-醇；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(嘧啶-5-基)-1,3-苯并噁唑；
2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
2-[(2R)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
2-[(2S)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
5-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(3-苯氧基苯基)-1,3-苯并噁唑；
6-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-
3-酮；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(哒嗪-4-基)-1,3-苯并噁唑；
5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮；
5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-1-甲基-1,2-二氢吡啶-
2-酮；
5-苯基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(嘧啶-4-基)-1,3-苯并噁唑；
5-[(5-溴吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
5-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；
2-苯基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-4-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
1-甲基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
4-(苯氧基甲基)-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
2-苯氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺；
4-氰基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
6-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-甲基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-4-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-羟基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,2-噁唑-5-甲酰胺；
5-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-醇；
5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑；
2-甲氧基-5-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡嗪；
3-{6-[(5-溴吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
3-甲氧基-6-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)哒嗪；
3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苄腈；
4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苄腈；
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶；
3-甲氧基-5-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶；
4-甲氧基-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶；
2-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡嗪；
[(3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苯基)甲基](甲基)胺；
N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨基甲酸(5-甲氧基吡啶-2-基)甲酯；
2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
2-(1-苯并呋喃-2-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噁唑；
2-(1-苯并呋喃-5-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
2-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}喹啉；
2-[3-(苄基氧基)苯基]-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-1,3-苯并噁唑；
2-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
5-甲氧基-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)嘧啶；
6-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶-
3-胺；
5-{5-[(5-羟基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
6-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-甲基-6-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡嗪；
5-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-N-甲基吡啶-
2-甲酰胺；
5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-1-甲基-1,2-二氢吡嗪-
2-酮；
6-(6-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
5-甲氧基-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶-1-鎓-1-醇化物；
3-{6-[(5-甲氧基-1-氧化吡啶-1-鎓-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-1-鎓-1-醇化物；
5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-2-(甲基氨甲酰基)吡啶-
1-鎓-1-醇化物；
N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨基甲酸(5-羟基吡啶-2-基)甲酯；
5-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺；
4-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-甲基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-6-氧代-
1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；
[(5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-3-基)甲基](甲基)胺；
6-{5-[(5-羟基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；和
N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺。
50.权利要求1至49中任一项的成像剂，其中所述一种或多种发射正电子的放射性核素选自：11C、13N、15O和18F。
51.在个体中产生诊断图像的方法，包括向个体给予有效量的权利要求1至50中任一项的成像剂，并且产生所述个体的至少部分的图像。
52.权利要求51的方法，其中产生所述个体的至少部分的图像包括产生图像以检测在所述个体的脑中存在或不存在亨廷顿蛋白(HTT蛋白)单体或聚集体；且检测存在或不存在病理过程。
53.权利要求52的方法，其中所述HTT蛋白单体或聚集体存在于所述个体的所述脑的基底神经节。
54.权利要求52的方法，其中所述病理过程为神经变性疾病。
55.权利要求54的方法，其中所述神经变性疾病选自阿尔兹海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病和脊髓小脑共济失调。
56.权利要求55的方法，其中所述神经变性疾病为亨廷顿病(HD)。
57.权利要求51至56中任一项的方法，其中所述成像剂的所述有效量包括约0.1至约
20mCi。
58.权利要求57的方法，其中所述成像剂的所述有效量包括约10mCi。
59.权利要求51至58中任一项的方法，其中所述产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连同计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。
60.权利要求59的方法，其中所述产生图像包括PET成像。
用于成像亨廷顿蛋白的探针
[0001] 本申请要求2014年8月29日提交的美国临时申请62/043,603的优先权，针对所有目的将其通过引用的方式并入本申请。
[0002] 分子成像方法诸如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的到来使得能够在临床前和临床环境下测量全身的分子和细胞机制。所述测量具
有广泛的诊断用途且它们用于评价治疗响应以及辅助药物开发的用途得到了快速发展。许
多专家将最近引入的高分辨分子成像技术认定为一项主要突破，其将潜在地在保健方面引
起革命性范式转移(paradigm shift)且革新了临床实践。
有广泛的诊断用途且它们用于评价治疗响应以及辅助药物开发的用途得到了快速发展。许
多专家将最近引入的高分辨分子成像技术认定为一项主要突破，其将潜在地在保健方面引
起革命性范式转移(paradigm shift)且革新了临床实践。
[0004] 许多新的用发射正电子的放射性核素标记的分子探针以及相关的PET成像测定正在处于开发中，以靶向、检测、可视并定量各种与诸如癌症、心脏疾病和神经障碍的疾病相
关的细胞外和细胞内分子和过程。例如，已经合成了若干种类型的药物并评价其在患有阿
尔兹海默病(AD)的患者中对淀粉样蛋白β(Aβ)斑块的成像，所述药物包括芳基苯并噻唑类、
茋类、咪唑并吡啶类、吡啶基苯并噻唑类、吡啶基苯并噁唑类和吡啶基苯并呋喃类(Swahn
et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(2010)1976-1980)。此外，已经开
发了苯乙烯基苯并咪唑(SBIM)衍生物作为用于在患有AD的患者中对包括高度磷酸化的tau
蛋白的神经原纤维缠结(NFT)成像的药物。在使用重组tau和淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)聚集体的结合实验中，4-[(E)-2-(6-碘-1H-苯并咪唑-2-基)乙烯基]-N,N-二甲基苯胺(SBIM-3)显
示出相比于Aβ1-42聚集体而言对tau聚集体更高的亲和性(Kd值的比为2.73)。在体外放射自
显影和荧光染色中，[125I]SBIM-3(或SBIM-3)在AD脑组织的切片中结合NFT。在使用正常小
鼠的生物分布实验中，所有[125I]SBIM衍生物显示出在脑中的高初始摄取(在注射后2min为
3.20-4.11％ID/g)以及由脑的快速清除(在注射后60min为0.12-0.33％ID/g)(Matsumura
et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry,21(2013)3356-3362)。
关的细胞外和细胞内分子和过程。例如，已经合成了若干种类型的药物并评价其在患有阿
尔兹海默病(AD)的患者中对淀粉样蛋白β(Aβ)斑块的成像，所述药物包括芳基苯并噻唑类、
茋类、咪唑并吡啶类、吡啶基苯并噻唑类、吡啶基苯并噁唑类和吡啶基苯并呋喃类(Swahn
et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(2010)1976-1980)。此外，已经开
发了苯乙烯基苯并咪唑(SBIM)衍生物作为用于在患有AD的患者中对包括高度磷酸化的tau
蛋白的神经原纤维缠结(NFT)成像的药物。在使用重组tau和淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)聚集体的结合实验中，4-[(E)-2-(6-碘-1H-苯并咪唑-2-基)乙烯基]-N,N-二甲基苯胺(SBIM-3)显
示出相比于Aβ1-42聚集体而言对tau聚集体更高的亲和性(Kd值的比为2.73)。在体外放射自
显影和荧光染色中，[125I]SBIM-3(或SBIM-3)在AD脑组织的切片中结合NFT。在使用正常小
鼠的生物分布实验中，所有[125I]SBIM衍生物显示出在脑中的高初始摄取(在注射后2min为
3.20-4.11％ID/g)以及由脑的快速清除(在注射后60min为0.12-0.33％ID/g)(Matsumura
et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry,21(2013)3356-3362)。
[0005] 亨廷顿病(HD)为一种遗传的进行性神经变性疾病，其特征在于运动、认知和精神缺陷以及在纹状体和皮质中开始的并延伸到其它皮质下脑区的神经变性和脑萎缩。其属于
由突变引起的神经变性疾病家族，在该突变中扩展的CAG重复通道导致在编码蛋白中的聚
谷氨酰胺(polyQ)的长的伸展。该家族还包括齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)、
脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)和脊髓小脑共济失调(SCAs)。在它们的polyQ重复单位之外，所
涉及的蛋白是不相关的，并且尽管它们均广泛地表达于中枢神经系统和外周组织中，它们
产生神经变性的特征模式。在HD中，所述纹状体的γ-氨基丁酸-释放的多刺投射神经元的
选择性神经变性是主要存在的，尽管也报道了在许多其它脑区中的神经元损失。在未受影
响的群体中，在编码HD蛋白亨廷顿蛋白(HTT蛋白)的IT15基因中的CAG重复单元的数目由6变
化至35；36个或以上的重复单元定义了HD等位基因。CAG延伸的长度与疾病发作时的年龄呈
反相关性，其中幼年发作的病例的特征为延伸超过60个重复单元。HD的患病率为在世界范
围内每100,000人存在5-10个病例，这使得其成为最常见的遗传性神经变性疾病。HTT蛋白
为348-kDa的多结构域蛋白，其在其氨基末端含有多形态的谷氨酰胺/脯氨酸富集的区域。
较长的polyQ域似乎引起蛋白内的构象变化，这使其形成细胞内聚集体，后者在大多数情况
下表现为核内包涵体。然而，聚集体也可在细胞核外形成。HTT蛋白存在于神经元的细胞核、
细胞体、树突和神经末梢中，且也与众多细胞器包括高尔基体、内质网和线粒体相关。
由突变引起的神经变性疾病家族，在该突变中扩展的CAG重复通道导致在编码蛋白中的聚
谷氨酰胺(polyQ)的长的伸展。该家族还包括齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)、
脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)和脊髓小脑共济失调(SCAs)。在它们的polyQ重复单位之外，所
涉及的蛋白是不相关的，并且尽管它们均广泛地表达于中枢神经系统和外周组织中，它们
产生神经变性的特征模式。在HD中，所述纹状体的γ-氨基丁酸-释放的多刺投射神经元的
选择性神经变性是主要存在的，尽管也报道了在许多其它脑区中的神经元损失。在未受影
响的群体中，在编码HD蛋白亨廷顿蛋白(HTT蛋白)的IT15基因中的CAG重复单元的数目由6变
化至35；36个或以上的重复单元定义了HD等位基因。CAG延伸的长度与疾病发作时的年龄呈
反相关性，其中幼年发作的病例的特征为延伸超过60个重复单元。HD的患病率为在世界范
围内每100,000人存在5-10个病例，这使得其成为最常见的遗传性神经变性疾病。HTT蛋白
为348-kDa的多结构域蛋白，其在其氨基末端含有多形态的谷氨酰胺/脯氨酸富集的区域。
较长的polyQ域似乎引起蛋白内的构象变化，这使其形成细胞内聚集体，后者在大多数情况
下表现为核内包涵体。然而，聚集体也可在细胞核外形成。HTT蛋白存在于神经元的细胞核、
细胞体、树突和神经末梢中，且也与众多细胞器包括高尔基体、内质网和线粒体相关。
[0006] 若干临床试验为在临床诊断的HD中减轻或减少症状并减缓进程的研究方法。与其他医疗状况相一致的是，治疗可理想地在最早发现疾病迹象时或之前开始进行。在设计针
对前HD的临床试验中存在至少两个主要挑战：选择在临床试验过程中最可能显示出可测量
变化的参与者，以及开发对干预敏感且可在前HD的自然史中显示差异的结果测量。为了满
足这些和其他对于预防性临床试验的挑战，需要针对极早期疾病的指示剂。
对前HD的临床试验中存在至少两个主要挑战：选择在临床试验过程中最可能显示出可测量
变化的参与者，以及开发对干预敏感且可在前HD的自然史中显示差异的结果测量。为了满
足这些和其他对于预防性临床试验的挑战，需要针对极早期疾病的指示剂。
[0007] 鉴于HTT蛋白的聚集形式在HD发病中的累积的核心作用，需要用于在存活受试者中使用PET的分子成像的分子探针，其以高敏感性和特异性结合至所述异常
(abnormalities)。本申请所述的化合物满足所述和其他需求。
(abnormalities)。本申请所述的化合物满足所述和其他需求。
[0008] 本申请提供了一种成像剂(imaging agent)，其包括式I化合物或其药用盐：
[0009]
[0010] 其中
[0011] X选自NR4、O和S；
[0012] Y选自CR4和N；
[0013] Z1、Z2、Z3和Z4独立选自CH和N，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个为CH；
[0014] R1选自杂芳基、杂环烯基和杂环烷基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：氰基、卤素、任选取代有氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的低级烷基、任选取代有
低级烷氧基的低级烷氧基、任选取代的氨基、卤代烷基、二(烷基)氨基羰基、烷基氨基羰基
和氨基羰基，或
低级烷氧基的低级烷氧基、任选取代的氨基、卤代烷基、二(烷基)氨基羰基、烷基氨基羰基
和氨基羰基，或
[0015] R1为苯基，其任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：氰基、杂芳基、卤素、苯氧基、苄基氧基、杂芳基、任选取代有氨基、(烷基)氨基或二(烷基)氨基的低级烷基、低级烷
氧基、任选取代的氨基、二(烷基)氨基羰基、烷基氨基羰基和氨基羰基；
氧基、任选取代的氨基、二(烷基)氨基羰基、烷基氨基羰基和氨基羰基；
[0016] L1为-O-且L2为-(CR7R8)m-或-(CR7R8)m-O-；或
[0017] L1为-NR3-且L2为-C(O)-或-(R7R8)m-；或
[0018] L1为-NR3-且L2为-C(O)(O)(R7R8)m-；或
[0019] L1为-NR3-且L2为-C(O)(R7R8)m(O)-；或
[0020] L1为-NR3-且L2为-C(O)(R7R8)m-；或
[0021] L1为-NR3-且L2为-C(O)CR7＝CR8-；或
[0022] L1为-C(O)-且L2为-NR3；或
[0023] L1为-(R7R8)m-且L2为-NR3-、-C(O)-或-O-；或
[0024] L1不存在且L2不存在；或
[0025] L1与L2一起为-CH＝CH-、-C≡C-或亚杂环基；
[0026] L3为-CH＝CH-或L3不存在；
[0027] R2选自杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自任选取代有一个或两个选自以下的基团：
[0028] -OC(O)-R6，
[0029] -C(O)O-R6，
[0030] 氨基，
[0031] 卤素，
[0032] 卤代烷基，
[0033] 苯基，
[0034] 杂芳基，
[0035] 氰基，
[0036] (低级烷基)硫基，
[0037] 苯氧基，
[0038] 苯氧基甲基，
[0039] 杂芳基氧基，
[0040] 取代有低级烷基的杂芳基氧基，
[0041] 羟基，
[0042] 低级烯基氧基，
[0043] 低级烷氧基，
[0044] 低级烷氧基，其取代有低级烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、杂环烷基、杂芳基或卤素，
[0045] 低级烷基，和
[0046] 低级烷基，其取代有氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、羟基或低级烷氧基；
[0047] R3选自氢和低级烷基；
[0048] R4选自氢、卤素、氰基和低级烷基；
[0049] R5选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；
[0050] R6为低级烷基；
[0051] R7选自氢、羟基、三氟甲基和低级烷基；
[0052] R8选自氢和低级烷基；
[0053] n为0或1；且
[0054] m为0、1或2；
[0055] 其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0057] 图1显示了在小鼠的脑的四个区域中方法14的11C-标记的化合物3的结合的AUC值，所述小鼠为野生型或针对zQ175敲入等位基因的杂合或纯合型。
[0060] 本申请使用的术语“基团”、“基”或“片段”是指可与键或分子的其他片段连接的分子的官能团或片段。
[0061] 当给出值的范围(例如C1-6烷基)时，包括了该范围内的每个值以及所有中间范围。例如，“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3和C1-2烷基。
[0062] 当将部分(moiety)定义为任选取代时，其可本身取代或作为另一基团的一部分取代。例如，若Rx定义为“C1-6烷基或OC1-6烷基，其中C1-6烷基任选取代有卤素”，则单独的C1-6烷基以及构成OC1-6烷基的一部分的C1-6烷基均可取代有卤素。
[0063] 术语“烷基”涵盖具有所示碳原子数的直链和支链，通常为1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子。例如，C1-C6烷基涵盖具有1至6个碳原子的直链和支链烷
基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。当提到具有具体碳数的烷基残基时，旨在涵盖具有该碳数的所有几何异构体；因此，例如“丁基”旨在包括正丁基、仲丁基、异丁基和
叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。"低级烷基"是指具有1至6个碳的烷基。
基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。当提到具有具体碳数的烷基残基时，旨在涵盖具有该碳数的所有几何异构体；因此，例如“丁基”旨在包括正丁基、仲丁基、异丁基和
叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。"低级烷基"是指具有1至6个碳的烷基。
[0064] “烷氧基”是指通过氧桥连接的具有所示碳原子数的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常将具有通过氧桥连接的1至6个
碳原子。"低级烷氧基"是指具有1至6个碳的烷氧基。“环烷氧基”是指也经氧桥连接的环烷
基。
碳原子。"低级烷氧基"是指具有1至6个碳的烷氧基。“环烷氧基”是指也经氧桥连接的环烷
基。
[0065] “烯基”是指具有所示碳原子数(例如2至8或2至6个碳原子)以及至少一个碳碳双键的不饱和的支链或直链烷基，所述双键通过将相应的烷基的相邻碳原子的一分子的氢移
去来获得。烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。"低级烯基"是指具有2至6个碳的烯
基。
去来获得。烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。"低级烯基"是指具有2至6个碳的烯
基。
[0066] "炔基"是指具有所示碳原子数(例如2至8或2至6个碳原子)以及至少一个碳碳三键的不饱和的支链或直链烷基，所述三键通过将相应的烷基的相邻碳原子的两分子的氢移
去来获得。炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)和丁炔基
(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。"低级炔基"是指具有2至6个碳的炔
基。
去来获得。炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)和丁炔基
(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。"低级炔基"是指具有2至6个碳的炔
基。
[0067] “芳基”是指具有所示碳原子数例如6至12个或6至10个碳原子的芳族的碳环。芳基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。在一些情况下，多环芳基中的两个环都为芳族的
(例如萘基)。在其它情况下，多环芳基可包括与芳族环稠合的非芳族的环(例如环烷基、环
烯基、杂环烷基、杂环烯基)，条件是所述多环芳基通过芳族环中的原子与母体结构连接。因
此，1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被认为是芳基，
而1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是芳
基。类似地，1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被认
为是芳基，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)
不被认为是芳基。然而，术语“芳基”不包括“杂芳基”或不与“杂芳基”重叠而不论连接点在哪里(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基都是杂芳基)。在一些情况下，芳基为苯基或萘基。在一些
情况下，芳基为苯基。
(例如萘基)。在其它情况下，多环芳基可包括与芳族环稠合的非芳族的环(例如环烷基、环
烯基、杂环烷基、杂环烯基)，条件是所述多环芳基通过芳族环中的原子与母体结构连接。因
此，1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被认为是芳基，
而1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是芳
基。类似地，1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被认
为是芳基，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)
不被认为是芳基。然而，术语“芳基”不包括“杂芳基”或不与“杂芳基”重叠而不论连接点在哪里(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基都是杂芳基)。在一些情况下，芳基为苯基或萘基。在一些
情况下，芳基为苯基。
[0068] 由取代的苯衍生物形成并在环原子处具有自由价的二价基团被命名为取代的亚苯基。由具有自由价的碳原子通过除去一个氢原子而衍生自其名称以“-基”结尾的单价多
环烃基的二价基团通过向相应单价基团的名称中加入“-亚基”来命名，例如具有两个连接
点的萘基被称为亚萘基。
环烃基的二价基团通过向相应单价基团的名称中加入“-亚基”来命名，例如具有两个连接
点的萘基被称为亚萘基。
[0069] “环烷基”表示具有所示碳原子数的非芳族的完全饱和的碳环，例如3至10个或3至8个或3至6个环碳原子。环烷基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。环烷基的实例包
括环丙基、环丁基、环戊基和环己基及桥接环基团和笼形环基团(例如降莰烷、二环[2.2.2]
辛烷)。另外，多环环烷基中的一个环可为芳族的，条件是所述多环环烷基通过非芳族碳与
母体结构连接。例如，1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构
连接)为环烷基，而1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)
不被认为是环烷基。
括环丙基、环丁基、环戊基和环己基及桥接环基团和笼形环基团(例如降莰烷、二环[2.2.2]
辛烷)。另外，多环环烷基中的一个环可为芳族的，条件是所述多环环烷基通过非芳族碳与
母体结构连接。例如，1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构
连接)为环烷基，而1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)
不被认为是环烷基。
[0070] “环烯基”表示具有所示碳原子数(例如3至10、或3至8、或3至6个环碳原子)以及至少一个碳碳双键的非芳族的碳环，所述双键通过将相应的环烷基的相邻碳原子的一分子的
氢移去来获得。环烯基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。环烯基的实例包括环丙烯
基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基，以及桥接环基团和笼形环基团(例如二环
[2.2.2]辛烯)。另外，多环环烯基中的一个环可为芳族的，条件是所述多环环烯基通过非芳
族碳原子与母体结构连接。例如，茚-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连
接)被认为是环烯基，而茚-4-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为
是环烯基。
氢移去来获得。环烯基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。环烯基的实例包括环丙烯
基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基，以及桥接环基团和笼形环基团(例如二环
[2.2.2]辛烯)。另外，多环环烯基中的一个环可为芳族的，条件是所述多环环烯基通过非芳
族碳原子与母体结构连接。例如，茚-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连
接)被认为是环烯基，而茚-4-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为
是环烯基。
[0071] 术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代且术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
[0072] "卤代烷基"包括具有所示碳原子数(例如1至6个碳原子)的直链和支链碳链，其取代有至少一个卤素原子。在其中所述卤代烷基含有多于一个卤素原子的情况下，该卤素可
为相同的(例如二氯甲基)或不同的(例如氯氟甲基)。卤代烷基的实例包括但不限于氯甲
基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、
2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二氯乙
基、五氯乙基和五氟乙基。
为相同的(例如二氯甲基)或不同的(例如氯氟甲基)。卤代烷基的实例包括但不限于氯甲
基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、
2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二氯乙
基、五氯乙基和五氟乙基。
[0073] "杂芳基"是指含有所示原子数的芳族环(例如5至12元或5至10元杂芳基)，其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)且其余环原子为碳。杂芳基不含
有相邻的S和O原子。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不多于2个。在一些实施
方案中，杂芳基中S和O原子的总数不多于1个。除非另有说明，在化合价允许的情况下，杂芳
基可通过碳或氮原子与母体结构连接。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基
且“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。当氮存在于杂芳基环中时，在相邻原子和
基团的性质允许的情况下，所述氮可以氧化态(即N+-O-)存在。另外，当硫存在于杂芳基环中
+ -
时，在相邻原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以氧化态(即S-O 或SO2)存在。杂芳
基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。
有相邻的S和O原子。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不多于2个。在一些实施
方案中，杂芳基中S和O原子的总数不多于1个。除非另有说明，在化合价允许的情况下，杂芳
基可通过碳或氮原子与母体结构连接。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基
且“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。当氮存在于杂芳基环中时，在相邻原子和
基团的性质允许的情况下，所述氮可以氧化态(即N+-O-)存在。另外，当硫存在于杂芳基环中
+ -
时，在相邻原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以氧化态(即S-O 或SO2)存在。杂芳
基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。
[0074] 在一些情况下，杂芳基为单环的。实例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-三唑)、四唑、呋喃、异噁唑、噁唑、噁二唑(例如1,2,3-噁二唑、1,2,
4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、
1,3,4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、
1,3,4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
[0075] 在一些情况下，多环杂芳基中的两个环都为芳族的。实例包括吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、3H-咪唑并[4,
5-b]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡
啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-
吡唑并[3,4-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、1H-吡咯并
[3,2-c]吡啶、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]
吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、异噁唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并
[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、噁唑并[4,5-b]吡啶、异噁唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噁
二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、噁唑并[5,4-c]吡啶、异噁唑并[5,4-c]吡啶、[1,
2,3]噁二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、噁唑并[4,5-c]吡啶、异噁唑并[4,5-c]吡
啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、异噻唑并[5,
4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、异噻
唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡
啶、异噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,
5-c]吡啶、异噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、二氮杂萘(例如1,8-二氮杂萘、1,7-二氮杂萘、1,6-二氮杂萘、1,5-二氮杂萘、2,7-二氮杂萘、2,6-二氮杂萘)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-吡唑并[3,4-d]噻唑、1H-吡唑
并[4,3-d]噻唑和咪唑并[2,1-b]噻唑。
5-b]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡
啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-
吡唑并[3,4-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、1H-吡咯并
[3,2-c]吡啶、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]
吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、异噁唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并
[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、噁唑并[4,5-b]吡啶、异噁唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噁
二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、噁唑并[5,4-c]吡啶、异噁唑并[5,4-c]吡啶、[1,
2,3]噁二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、噁唑并[4,5-c]吡啶、异噁唑并[4,5-c]吡
啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、异噻唑并[5,
4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、异噻
唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡
啶、异噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,
5-c]吡啶、异噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、二氮杂萘(例如1,8-二氮杂萘、1,7-二氮杂萘、1,6-二氮杂萘、1,5-二氮杂萘、2,7-二氮杂萘、2,6-二氮杂萘)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-吡唑并[3,4-d]噻唑、1H-吡唑
并[4,3-d]噻唑和咪唑并[2,1-b]噻唑。
[0076] 在其它情况下，多环杂芳基可包括与杂芳基环稠合的非芳族的环(例如环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，条件是所述多环杂芳基通过芳族环中的原子与母体结构连接。
例如，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被
认为是杂芳基，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母
体结构连接)不被认为是杂芳基。
例如，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被
认为是杂芳基，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母
体结构连接)不被认为是杂芳基。
[0077] “杂环烷基”是指具有所示原子数的非芳族的完全饱和的环(例如3至10元或3至7元杂环烷基)，其包含一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)且其余环
原子为碳。杂环烷基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。
原子为碳。杂环烷基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。
[0079] 当氮存在于杂环烷基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述氮可以氧化态(即N+-O-)存在。实例包括哌啶基N-氧化物和吗啉基N-氧化物。另外，当硫存在于杂环烷基
环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述硫可按氧化态(即S+-O-或-SO2-)存在。实例
包括硫吗啉S-氧化物和硫吗啉S,S-二氧化物。
环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述硫可按氧化态(即S+-O-或-SO2-)存在。实例
包括硫吗啉S-氧化物和硫吗啉S,S-二氧化物。
[0080] 另外，多环杂环烷基中的一个环可为芳族的(例如芳基或杂芳基)，条件是所述多环杂环烷基通过非芳族碳或氮原子与母体结构连接。例如，1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中
所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)被认为是杂环烷基，而1,2,3,4-四氢喹啉-8-
基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是杂环烷基。
所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)被认为是杂环烷基，而1,2,3,4-四氢喹啉-8-
基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是杂环烷基。
[0081] “杂环烯基”是指具有所示原子数的非芳族的环(例如3至10元或3至7元杂环烯基)，其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)且其余环原子为碳
且具有至少一个双键，所述双键通过由相应的杂环烷基中相邻的碳原子、相邻的氮原子或
相邻的碳和氮原子除去一分子氢而得到。杂环烯基可为单环或多环的(例如二环的、三环
的)。当氮存在于杂环烯基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述氮可以氧化态(即
N+-O-)存在。另外，当硫存在于杂环烯基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述硫可
+ -
以氧化态(即S-O 或-SO2-)存在。杂环烯基的实例包括二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、
2,5-二氢呋喃基)、二氢噻吩基(例如2,3-二氢噻吩基、2,5-二氢噻吩基)、二氢吡咯基(例如
2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-吡咯基)、二氢咪唑基(例如2,3-二氢-1H-咪唑基、4,5-
二氢-1H-咪唑基)、吡喃基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基)、
四氢吡啶基(例如1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基)和二氢吡啶(例如1,2-二氢
吡啶、1,4-二氢吡啶)。另外，多环杂环烯基中的一个环可为芳族的(例如芳基或杂芳基)，条
件是所述多环杂环烯基通过非芳族碳或氮原子与母体结构连接。例如，1,2-二氢喹啉-1-基
(其中所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)被认为是杂环烯基，而1,2-二氢喹啉-
8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是杂环烯基。
且具有至少一个双键，所述双键通过由相应的杂环烷基中相邻的碳原子、相邻的氮原子或
相邻的碳和氮原子除去一分子氢而得到。杂环烯基可为单环或多环的(例如二环的、三环
的)。当氮存在于杂环烯基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述氮可以氧化态(即
N+-O-)存在。另外，当硫存在于杂环烯基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述硫可
+ -
以氧化态(即S-O 或-SO2-)存在。杂环烯基的实例包括二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、
2,5-二氢呋喃基)、二氢噻吩基(例如2,3-二氢噻吩基、2,5-二氢噻吩基)、二氢吡咯基(例如
2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-吡咯基)、二氢咪唑基(例如2,3-二氢-1H-咪唑基、4,5-
二氢-1H-咪唑基)、吡喃基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基)、
四氢吡啶基(例如1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基)和二氢吡啶(例如1,2-二氢
吡啶、1,4-二氢吡啶)。另外，多环杂环烯基中的一个环可为芳族的(例如芳基或杂芳基)，条
件是所述多环杂环烯基通过非芳族碳或氮原子与母体结构连接。例如，1,2-二氢喹啉-1-基
(其中所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)被认为是杂环烯基，而1,2-二氢喹啉-
8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是杂环烯基。
[0082] 本申请使用的术语“亚杂环基”是指具有3至5个环原子的非芳族单环二价基团。亚杂环基的实例包括1,2-氧杂环丙烷亚基、2,2-氧杂环丙烷亚基、1,2-氮杂环丙烷亚基、2,2-
氮杂环丙烷亚基、2,2-氧杂环丁烷亚基、2,3-氧杂环丁烷亚基、2,4-氧杂环丁烷亚基、3,3-
氧杂环丁烷亚基、2,2-氮杂环丁烷亚基、2,3-氮杂环丁烷亚基、2,3-氮杂环丁烷亚基、3,3-
氮杂环丁烷亚基、2,3-四氢呋喃亚基和3,4-四氢呋喃亚基。
氮杂环丙烷亚基、2,2-氧杂环丁烷亚基、2,3-氧杂环丁烷亚基、2,4-氧杂环丁烷亚基、3,3-
氧杂环丁烷亚基、2,2-氮杂环丁烷亚基、2,3-氮杂环丁烷亚基、2,3-氮杂环丁烷亚基、3,3-
氮杂环丁烷亚基、2,3-四氢呋喃亚基和3,4-四氢呋喃亚基。
[0083] “任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生且所述描述包括所述事件或情况发生的状态及所述事件或情况不发生的状态。例如，“任选取代的
烷基”包括如本申请定义的“烷基”和“取代的烷基”。就含有一个或多个取代基的任意基团
而言，本领域技术人员应当理解的是，所述基团没有预期引入在立体上不切实际的、在合成
上不可行的和/或内在不稳定的任意取代或取代模式。
烷基”包括如本申请定义的“烷基”和“取代的烷基”。就含有一个或多个取代基的任意基团
而言，本领域技术人员应当理解的是，所述基团没有预期引入在立体上不切实际的、在合成
上不可行的和/或内在不稳定的任意取代或取代模式。
[0084] 本申请使用的术语“取代”是指所述原子或基团上的任意一个或多个氢用从指定组中选择的基团替代，条件是不超过所述原子的正常化合价。当取代基为氧代(即＝O)时，
原子上的2个氢被代替。仅当取代基和/或变量的组合得到稳定的化合物或有用的合成中间
体时，这样的组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构预示化合物足够稳定以经历
(survive)从反应混合物中分离和随后配制成具有至少一种实际用途的药物。除非另有说
明，将取代基命名到核心结构中。例如，应当理解的是，当将(环烷基)烷基列为可能的取代
基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。
原子上的2个氢被代替。仅当取代基和/或变量的组合得到稳定的化合物或有用的合成中间
体时，这样的组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构预示化合物足够稳定以经历
(survive)从反应混合物中分离和随后配制成具有至少一种实际用途的药物。除非另有说
明，将取代基命名到核心结构中。例如，应当理解的是，当将(环烷基)烷基列为可能的取代
基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。
[0085] 除非另有明确定义，术语“取代的”烷基(包括但不限于C1-C4烷基)、“取代的”环烷基、“取代的”环烯基、“取代的”芳基、“取代的”杂环烷基、“取代的”杂环烯基和“取代的”杂芳基分别是指其中一个或多个(例如最多5个且例如最多3个)氢原子被独立选自以下的取
代基替代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基：
代基替代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基：
[0086] -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、胍上的一个或多个氢用C1-C4烷基替代的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、氧代(作为杂环烷基的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
[0087] 其中Ra选自C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
[0088] Rb选自H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；且
[0089] Rc选自氢和C1-C4烷基；或
[0090] Rb和Rc与和它们所连接的氮形成杂环烷基；且其中每个C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选取代有一个或多个例如一个、两个或三个独立选自以下的取代基：
C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基杂芳基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基杂芳基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
[0091] 术语“取代的氨基”是指基团-NHRd或-NRdRd，其中每个Rd独立选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的
杂环烷基、烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基，其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂
芳基分别是指其中一个或多个(例如最多5个且例如最多3个)氢原子被独立选自以下的取
代基替代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
杂环烷基、烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基，其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂
芳基分别是指其中一个或多个(例如最多5个且例如最多3个)氢原子被独立选自以下的取
代基替代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
[0092] -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍基、胍上的一个或多个氢用低级烷基替代的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-
OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
[0093] 其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0094] Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
[0095] Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；
[0096] 其中每个任选取代的基团任选取代有一个或多个例如一个、两个或三个独立选自以下的取代基：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基杂芳基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取
代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)
(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)
(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
[0097] 术语“取代的氨基”也指-NReRf，其中Re和Rf与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-至7-元含氮、非芳族的杂环，其任选含有1或2个选自氮、氧和硫的额外的杂原子。
[0098] “氨基羰基”涵盖式-(C＝O)(任选取代的氨基)的基团，其中取代的氨基如本申请所述。
[0099] 本申请所述化合物包括但不限于它们的光学异构体、外消旋体和它们的其它混合物。在这些情况下，单一的对映异构体或非对映异构体即光学活性形式可通过不对称合成
或通过对外消旋体进行拆分来得到。外消旋体可例如通过常规方法(例如在拆分剂存在下
进行结晶)或色谱法(使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱)来拆分。术语“异构体”是指具
有相同分子式的不同化合物。术语“立体异构体”是指仅在原子空间排列的方式上不同的异
构体。术语“对映异构体”是指彼此是不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1
混合物是“外消旋”混合物。在适当情况下，符号“(±)”可用于表示外消旋混合物。术语“非对映异构体”是指具有至少两个不对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学
根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立
体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可以命名为(+)或(-)，这取决于它们
旋转在钠D线波长的平面偏振光的方向(右旋或左旋)。经取代的双键的绝对立体化学可根
据Cahn-Ingold-Prelog系统的优先规则指定为E或Z。
或通过对外消旋体进行拆分来得到。外消旋体可例如通过常规方法(例如在拆分剂存在下
进行结晶)或色谱法(使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱)来拆分。术语“异构体”是指具
有相同分子式的不同化合物。术语“立体异构体”是指仅在原子空间排列的方式上不同的异
构体。术语“对映异构体”是指彼此是不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1
混合物是“外消旋”混合物。在适当情况下，符号“(±)”可用于表示外消旋混合物。术语“非对映异构体”是指具有至少两个不对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学
根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立
体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可以命名为(+)或(-)，这取决于它们
旋转在钠D线波长的平面偏振光的方向(右旋或左旋)。经取代的双键的绝对立体化学可根
据Cahn-Ingold-Prelog系统的优先规则指定为E或Z。
[0100] 当本申请所述的化合物以各种互变异构形式存在时，术语“化合物”包括该化合物的所有互变异构形式。这种化合物还包括晶体形式，包括多晶型物和包合物。类似地，术语
“盐”包括化合物的所有互变异构形式和晶体形式。术语“互变异构体”是指通过互变异构化
相互转化的结构不同的异构体。互变异构化是异构化的一种形式，并且包括质子转移
(prototropic)或质子移动(proton-shift)互变异构化，其被认为是酸碱化学的亚组。质子
转移互变异构化或质子移动互变异构化涉及伴随键级变化的质子迁移，通常是单键与相邻
双键的互换。当互变异构化是可能的(例如在溶液中)时，可达到互变异构体的化学平衡。互
变异构化的实例是酮-烯醇互变异构化。酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊-2,4-二酮和
4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构化的另一个实例是酚-酮互变异构
化。酚-酮互变异构化的具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
“盐”包括化合物的所有互变异构形式和晶体形式。术语“互变异构体”是指通过互变异构化
相互转化的结构不同的异构体。互变异构化是异构化的一种形式，并且包括质子转移
(prototropic)或质子移动(proton-shift)互变异构化，其被认为是酸碱化学的亚组。质子
转移互变异构化或质子移动互变异构化涉及伴随键级变化的质子迁移，通常是单键与相邻
双键的互换。当互变异构化是可能的(例如在溶液中)时，可达到互变异构体的化学平衡。互
变异构化的实例是酮-烯醇互变异构化。酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊-2,4-二酮和
4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构化的另一个实例是酚-酮互变异构
化。酚-酮互变异构化的具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
[0101] 本申请所述化合物的药学上可接受的形式包括其药用盐及其混合物。在一些实施方案中，本申请所述的化合物是药用盐的形式。
[0102] “药用盐”包括但不限于与无机酸的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；及与有机酸的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、卤代烷酸盐例如三氟乙酸盐以及烷酸盐例如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)盐等。类似地，药用阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。另外，若以酸加成盐形式得到本申请所述化合物，则游离碱可通过对所述酸加成盐的溶液进行碱化
来得到。相反地，若产物为游离碱，则加成盐且特别是药用加成盐可如下得到：按照由碱化
合物制备酸加成盐的常规操作将所述游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸对溶液进行
处理。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒药用加成盐的各种合成方法学。
来得到。相反地，若产物为游离碱，则加成盐且特别是药用加成盐可如下得到：按照由碱化
合物制备酸加成盐的常规操作将所述游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸对溶液进行
处理。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒药用加成盐的各种合成方法学。
[0103] 本申请与诊断剂诸如本申请所述的正电子发射剂标记的化合物组合使用的术语“给予”是指向靶标组织中或靶标组织上直接给予诊断剂或向患者全身给予诊断剂，由此该
诊断剂用于对所述组织或与其靶标的组织相关的病理成像。“给予”组合物可通过注射、输
注或与其他已知技术组合的方法来完成。
诊断剂用于对所述组织或与其靶标的组织相关的病理成像。“给予”组合物可通过注射、输
注或与其他已知技术组合的方法来完成。
[0104] 术语“居里(Curie)”(Ci)为放射性的测量单位。一Ci是指将以3.7×1010次衰变/秒的速率衰变的任何放射性物质的量。术语“毫居里”(mCi)是指10-3居里。应当理解的是放射
性的国际分类(SI)单位，即贝可(Becquerel)，等于一次衰变/秒。因此1贝可＝2.7×10-11居
里。
性的国际分类(SI)单位，即贝可(Becquerel)，等于一次衰变/秒。因此1贝可＝2.7×10-11居
里。
[0106] 本申请使用的化合物的术语“有效量”为经计算以实现预期效果的预定量，诸如足以能够获取个体的靶标器官的预期图像的量。在一些情况下，所述靶标器官为脑。
[0107] 本申请使用的术语“亨廷顿蛋白”或“HTT蛋白”是指由位于位置16.3的染色体4的短(p)臂上的人亨廷顿蛋白基因(HTT基因)编码的蛋白。更准确的是，编码HTT蛋白的IT15基
因位于染色体4上的碱基对3,076,407至碱基对3,245,686。
因位于染色体4上的碱基对3,076,407至碱基对3,245,686。
[0108] 本申请使用的术语“HTT蛋白聚集体”是指包含错折叠的HTT蛋白分子的不可溶纤维淀粉样蛋白。
[0109] 本申请使用的术语“β-淀粉样蛋白聚集体”是指包含错折叠的β-淀粉样蛋白分子的不可溶纤维淀粉样蛋白。
[0110] 本申请使用的术语“成像剂”是指用一种或多种发射正电子的同位素或放射性核素标记的本申请所述的化合物。正电子发射剂标记的化合物仅需要以允许使用适于特定应
用的技术检测的程度而富集有可检测的同位素。
用的技术检测的程度而富集有可检测的同位素。
[0111] 本申请使用的术语“病理过程”是指改变的内源性生物学过程，其可与蛋白、肽、RNA和其他与所述生物学过程相关的物质的异常产生和/或功能化相关。
[0112] 本申请使用的术语“PET成像”是指使用正电子发射剂标记的化合物以产生人或动物体的内部结构的图像。
[0113] 术语“药物组合物”是指包含至少一种本申请所述的成像剂的组合物，由此该组合物适于针对哺乳动物(例如但不限于人)中特定的有效结果进行研究。本领域技术人员将根
据其需求理解并认识到适于确定组合物是否具有预期有效结果的技术。
据其需求理解并认识到适于确定组合物是否具有预期有效结果的技术。
[0114] 本申请使用的术语“发射正电子的放射性核素”是指显示出特定类型的放射性衰变，即称为β+衰变的放射性同位素，其中在放射性核素核内的质子转化为中子并同时释放
正电子和电子中微子(νe)。发射正电子的放射性核素的一些实例包括15O、13N、11C、18F、76Br和124I。这些放射性核素分别具有约2、10、20、110分钟、16小时和4.2天的半衰期。
正电子和电子中微子(νe)。发射正电子的放射性核素的一些实例包括15O、13N、11C、18F、76Br和124I。这些放射性核素分别具有约2、10、20、110分钟、16小时和4.2天的半衰期。
[0115] 本申请使用的术语“断层扫描成像”是指通过分段(section)成像的过程。该图像可单个观察，作为一系列二维切片或一起观察，作为计算机产生的三维图像观察。
[0116] 本申请提供了一种成像剂，其包括式I化合物或其药用盐：
[0117]
[0118] 其中
[0119] X选自NR4、O和S；
[0120] Y选自CR4和N；
[0121] Z1、Z2、Z3和Z4独立选自CH和N，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个为CH；
[0122] R1选自杂芳基、杂环烯基和杂环烷基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：氰基、卤素、任选取代有氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的低级烷基、任选取代有
低级烷氧基的低级烷氧基、任选取代的氨基、卤代烷基、二(烷基)氨基羰基、烷基氨基羰基
和氨基羰基，或
低级烷氧基的低级烷氧基、任选取代的氨基、卤代烷基、二(烷基)氨基羰基、烷基氨基羰基
和氨基羰基，或
[0123] R1为苯基，其任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：氰基、杂芳基、卤素、苯氧基、苄基氧基、杂芳基、任选取代有氨基、(烷基)氨基或二(烷基)氨基的低级烷基、低级烷
氧基、任选取代的氨基、二(烷基)氨基羰基、烷基氨基羰基和氨基羰基；
氧基、任选取代的氨基、二(烷基)氨基羰基、烷基氨基羰基和氨基羰基；
[0124] L1为-O-且L2为-(CR7R8)m-或-(CR7R8)m-O-；或
[0125] L1为-NR3-且L2为-C(O)-或-(R7R8)m-；或
[0126] L1为-NR3-且L2为-C(O)(O)(R7R8)m-；或
[0127] L1为-NR3-且L2为-C(O)(R7R8)m(O)-；或
[0128] L1为-NR3-且L2为-C(O)(R7R8)m-；或
[0129] L1为-NR3-且L2为-C(O)CR7＝CR8-；或
[0130] L1为-C(O)-且L2为-NR3；或
[0131] L1为-(R7R8)m-且L2为-NR3-、-C(O)-或-O-；或
[0132] L1不存在且L2不存在；或
[0133] L1与L2一起为-CH＝CH-、-C≡C-或亚杂环基；
[0134] L3为-CH＝CH-或L3不存在；
[0135] R2选自杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自任选取代有一个或两个选自以下的基团：
[0136] -OC(O)-R6，
[0137] -C(O)O-R6，
[0138] 氨基，
[0139] 卤素，
[0140] 卤代烷基，
[0141] 苯基，
[0142] 杂芳基，
[0143] 氰基，
[0144] (低级烷基)硫基，
[0145] 苯氧基，
[0146] 苯氧基甲基，
[0147] 杂芳基氧基，
[0148] 取代有低级烷基的杂芳基氧基，
[0149] 羟基，
[0150] 低级烯基氧基，
[0151] 低级烷氧基，
[0152] 低级烷氧基，其取代有低级烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、杂环烷基、杂芳基或卤素；
[0153] 低级烷基，和
[0154] 低级烷基，其取代有氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、羟基或低级烷氧基；
[0155] R3选自氢和低级烷基；
[0156] R4选自氢、卤素、氰基和低级烷基；
[0157] R5选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；
[0158] R6为低级烷基；
[0159] R7选自氢、羟基、三氟甲基和低级烷基；
[0160] R8选自氢和低级烷基；
[0161] n为0或1；且
[0162] m为0、1或2；
[0163] 其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0164] 本申请提供了一种成像剂，其包括式I化合物或其药用盐：
[0165]
[0166] 其中
[0167] X选自NR4、O和S；
[0168] Y选自CR4和N；
[0169] Z1、Z2、Z3和Z4独立选自CH和N，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个为CH；
[0170] R1选自杂芳基和杂环烷基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：氰基、卤素、低级烷基、任选取代有低级烷氧基的低级烷氧基、任选取代的氨基和氨基羰基，
或
或
[0171] R1为苯基，其任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：氰基、卤素、任选取代有氨基、(烷基)氨基或二(烷基)氨基的低级烷基、低级烷氧基、任选取代的氨基和氨基羰
基；
基；
[0172] L1为-O-且L2为-(CR7R8)m-或-(CR7R8)m-O-；或
[0173] L1为-NR3-且L2为-C(O)-或-(R7R8)m-；或
[0174] L1为-(R7R8)m-且L2为-NR3-、-C(O)-或-O-；或
[0175] L1不存在且L2不存在；或
[0176] L1与L2一起为-CH＝CH-、-C≡C-或亚杂环基；
[0177] R2选自杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自任选取代有一个或两个选自以下的基团：
[0178] -OC(O)-R6，
[0179] 羟基，
[0180] 低级烯基氧基，
[0181] 低级烷氧基，
[0182] 低级烷氧基，其取代有低级烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、杂环烷基或卤素，
[0183] 低级烷基，和
[0184] 低级烷基，其取代有氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、羟基或低级烷氧基；
[0185] R3选自氢和低级烷基；
[0186] R4选自氢、卤素、氰基和低级烷基；
[0187] R5选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；
[0188] R6为低级烷基；
[0189] R7选自氢、羟基、三氟甲基和低级烷基；
[0190] R8选自氢和低级烷基；
[0191] n为0或1；且
[0192] m为0、1或2；
[0193] 其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0194] 在一些实施方案中，X为O。
[0195] 在一些实施方案中，X为S。
[0196] 在一些实施方案中，X为NR4。
[0197] 在一些实施方案中，Y为CR4。
[0198] 在一些实施方案中，R4为氢。在一些实施方案中，R4为卤素。在一些实施方案中，R4为溴。在一些实施方案中，R4为氰基。在一些实施方案中，R4为低级烷基。在一些实施方案中，R4为甲基。
[0199] 在一些实施方案中，Y为N。
[0200] 在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4为CH。
[0201] 在一些实施方案中，Z1为N且Z2、Z3和Z4为CH。
[0202] 在一些实施方案中，Z2为N且Z1、Z3和Z4为CH。
[0203] 在一些实施方案中，Z2和Z4为N且Z1和Z3为CH。
[0204] 在一些实施方案中，R1选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-3-基-1-氧化物、吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、2,3-二氢哒嗪-3-酮-6-基、1,2-二氢吡啶-2-酮-5-基、1,2-二氢吡嗪-2-酮-5-基、1,3-噻唑-5-基、
5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-7-基、1H-咪唑-1-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-5-基、
2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基、喹诺酮-2-基和5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基，其各
自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：卤素、低级烷基、低级烷氧基和任选取代的
氨基。
5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-7-基、1H-咪唑-1-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-5-基、
2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基、喹诺酮-2-基和5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基，其各
自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：卤素、低级烷基、低级烷氧基和任选取代的
氨基。
[0205] 在一些实施方案中，R1为
[0206]
[0207] 其中
[0208] W选自CH、N和N(O)；
[0209] p选自0、1和2；
[0210] 每次出现时，R9独立选自氰基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、取代有-NR10R11的低级烷基、低级烷氧基、-C(O)NR10R11和-NR10R11；
[0211] R10选自氢和低级烷基；
[0212] R11选自氢、低级烷基和-C(O)R12；且
[0213] R12选自氢和低级烷基。
[0214] 在一些实施方案中，
[0215] W选自CH和N；
[0216] p选自0、1和2；
[0217] 每次出现时，R9独立选自氰基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、-C(O)NR10R11和-NR10R11；
[0218] R10选自氢和低级烷基；
[0219] R11选自氢、低级烷基和-C(O)R12；且
[0220] R12选自氢和低级烷基。
[0221] 在一些实施方案中，W为CH。在一些实施方案中，W为N。在一些实施方案中，W为N(O)。
[0222] 在一些实施方案中，p为0。
[0223] 在一些实施方案中，p为1。
[0224] 在一些实施方案中，R9选自氰基、卤素、甲基和甲氧基。
[0225] 在一些实施方案中，R1为
[0226]
[0227] 其中
[0228] W1和W2选自CH和N，条件是W1和W2中的至少一个为CH；
[0229] p选自0、1和2；且
[0230] 每次出现时，R9独立选自低级烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代有低级烷基的1H-吡唑-4-基。
[0231] 在一些实施方案中，L1为-O-且L2为-(CR7R8)m-或-(CR7R8)m-O-。在一些实施方案中，L1为-O-且L2为-(CR7R8)m-。
[0232] 在一些实施方案中，L1为-O-、L2为-(CR7R8)m-或-(CR7R8)m-O-且R2为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基或1H-吡唑-4-基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：低级烷基、羟基、低级烷氧基、取代有氨基、
(烷基)氨基、(二烷基)氨基或低级烷氧基的低级烷氧基、低级烷基和取代有羟基、低级烷氧
基、氨基、(烷基)氨基或(二烷基)氨基的低级烷基。
(烷基)氨基、(二烷基)氨基或低级烷氧基的低级烷氧基、低级烷基和取代有羟基、低级烷氧
基、氨基、(烷基)氨基或(二烷基)氨基的低级烷基。
[0233] 在一些实施方案中，L1为-O-、L2为-(CR7R8)m-且R2为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、嘧啶-5-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基或1H-吡唑-4-基，其各自任选取代有
一个或两个独立选自以下的基团：低级烷基、羟基、低级烷氧基、取代有氨基、(烷基)氨基、
(二烷基)氨基或低级烷氧基的低级烷氧基、低级烷基和取代有羟基、低级烷氧基、氨基、(烷
基)氨基或(二烷基)氨基的低级烷基。
一个或两个独立选自以下的基团：低级烷基、羟基、低级烷氧基、取代有氨基、(烷基)氨基、
(二烷基)氨基或低级烷氧基的低级烷氧基、低级烷基和取代有羟基、低级烷氧基、氨基、(烷
基)氨基或(二烷基)氨基的低级烷基。
[0234] 在一些实施方案中，L1为-NR3-且L2为-C(O)-或-(CR7R8)m-。在一些实施方案中，L1为-NR3-且L2为-C(O)-。在一些实施方案中，R3为氢。
[0235] 在一些实施方案中，L1为-NR3-，L2为-C(O)-或-(CR7R8)m-且R2为苯基、吡啶-3-基或吡嗪-2-基，其各自任选取代有低级烷基、羟基或低级烷氧基。
[0236] 在一些实施方案中，L1为-NR3-，L2为-C(O)-或-(CR7R8)m-且R2为苯基、吡啶-3-基或吡嗪-2-基，其各自任选取代有低级烷氧基。
[0237] 在一些实施方案中，L1为-NR3-，L2为-C(O)-且R2为苯基、吡啶-3-基或吡嗪-2-基，其各自任选取代有低级烷氧基。
[0238] 在一些实施方案中，L1为-NR3-且L2为-(CR7R8)m，其中m为1。在一些实施方案中，R3为氢。
[0239] 在一些实施方案中，L1为-NR3-，L2为-(CR7R8)m，其中m为1，且R2为苯基或取代有低级烷氧基的苯基。
[0240] 在一些实施方案中，L1为-NR3-且L2为-(CR7R8)m，其中m为0。在一些实施方案中，R3为氢。
[0241] 在一些实施方案中，L1为-NR3-，L2为-(CR7R8)m，其中m为0，且R2为苯基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基、嘧啶-4-基或嘧啶-2-基，其各自任选取代有低级烷氧基。
[0242] 在一些实施方案中，L1不存在且L2不存在。
[0243] 在一些实施方案中，L1不存在，L2不存在且R2为苯基、嘧啶-2-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、哌嗪-1-基、1H-吡唑-4-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮-2-基、2,3-二氢-1H-异吲哚-
1-酮-2-基、1,2-二氢异喹啉-1-酮-2-基或5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮-2-基，其各
自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：5-甲氧基嘧啶-2-基、羟基和低级烷氧基。
1-酮-2-基、1,2-二氢异喹啉-1-酮-2-基或5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮-2-基，其各
自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：5-甲氧基嘧啶-2-基、羟基和低级烷氧基。
[0244] 在一些实施方案中，L1与L2一起为-CH＝CH-或-C≡C-。
[0245] 在一些实施方案中，L1与L2一起为-CH＝CH-或-C≡C-且R2为苯基或吡啶-3-基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：羟基和低级烷氧基。
[0246] 在一些实施方案中，L1与L2一起为亚杂环基。在一些实施方案中，L1与L2一起为哌嗪-1,4-二基。在一些实施方案中，L1与L2一起为亚杂环基且R2为嘧啶-2-基，其任选取代有
一个或两个独立选自以下的基团：羟基和低级烷氧基。在一些实施方案中，L1与L2一起为哌
嗪-1,4-二基且R2为嘧啶-2-基，其任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：羟基和低
级烷氧基。
一个或两个独立选自以下的基团：羟基和低级烷氧基。在一些实施方案中，L1与L2一起为哌
嗪-1,4-二基且R2为嘧啶-2-基，其任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：羟基和低
级烷氧基。
[0247] 在一些实施方案中，L1为-(CR7R8)m-且L2为-NR3-、-C(O)-或-O-。
[0248] 在一些实施方案中，L1为-(CR7R8)m-，L2为-NR3-、-C(O)-或-O-且R2为吡啶-2-基或取代有低级烷氧基的吡啶-2-基。
[0249] 在一些实施方案中，m为1且R7和R8在每次出现时为氢。
[0250] 在一些实施方案中，m为2且R7和R8在每次出现时为氢。
[0251] 在一些实施方案中，m为1、R7为羟基、三氟甲基或低级烷基且R8为氢。
[0252] 在一些实施方案中，m为2，R7在一次出现时为羟基、三氟甲基或低级烷基，且R7在另一次出现时以及R8在每次出现时为氢。
[0253] 本申请还提供了式I化合物，其选自：
[0254] 4-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
[0255] 4-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0256] 4-甲氧基-N-[2-(吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0257] N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
[0258] 2-(3-溴吡啶-4-基)-6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑；
[0259] 5-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
[0260] 6-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0261] 2-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
[0262] 5-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡嗪-2-甲酰胺；
[0263] 4-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]苯甲酰胺；
[0264] 5-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0265] N-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
[0266] 2-(吡啶-3-基)-N-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基}-1,3-苯并噁唑-5-胺；
[0267] 2-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
[0268] 2-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
[0269] 5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0270] 5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0271] 5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0272] 5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0273] 5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0274] 1-甲基-4-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-1H-吡唑-3-甲腈；
[0275] 4-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
[0276] 4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
[0277] 4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶；
[0278] 4-{5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
[0279] 4-{5-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
[0280] 5-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
[0281] 3-{6-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0282] 4-[5-(吡啶-3-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
[0283] 6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮；
[0284] 二甲基({3-[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯氧基]丙基})胺；
[0285] 5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0286] 5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0287] 5-[(3-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0288] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0289] 2-(吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1,3-苯并噁唑；
[0290] 5-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0291] 1-(吡啶-2-基)-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙-1-醇；
[0292] 1-(吡啶-2-基)-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙-1-酮；
[0293] 6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,2-二氢异喹啉-1-酮；
[0294] 2-(吡啶-3-基)-N-[2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺；
[0295] 3-{6-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0296] 3-{6-[(Z)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0297] 5-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
[0298] 5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0299] 3-甲氧基-6-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮；
[0300] 2-(吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)-1,3-苯并噁唑；
[0301] 3-{6-[2-(吡啶-3-基)乙炔基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0302] 5-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0303] 4-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
[0304] 4-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
[0305] 3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-4-甲腈；
[0306] 3-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-4-甲腈；
[0307] 3-{6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0308] 4-{5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
[0309] 6-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-醇；
[0310] 5-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡嗪-2-基]甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0311] 5-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)-1,2-二氢吡嗪-2-酮；
[0312] 1-甲基-5-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)-1,2-二氢吡嗪-2-酮；
[0313] 5-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0314] 3-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0315] 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0316] 3-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0317] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑；
[0318] [(3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苯基)甲基]二甲基胺；
[0319] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑；
[0320] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡嗪-2-基)-1,3-苯并噁唑；
[0321] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并噁唑；
[0322] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1,3-噻唑-5-基)-1,3-苯并噁唑；
[0323] 5-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0324] 4-[5-(1H-吡唑-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
[0325] 3-{[(2-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基}-1-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}吡啶；
[0326] 2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0327] 2-{3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0328] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-1,3-苯并噁唑；
[0329] 2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0330] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-1,3-苯并噁唑；
[0331] 7-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘；
[0332] 2-(1H-咪唑-1-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0333] 2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基}-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0334] 4-(5-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
[0335] 2-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0336] N-(5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺；
[0337] 5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-胺；
[0338] 甲基({[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯基]甲基})胺；
[0339] 4-(5-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
[0340] 二甲基({2-[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯氧基]乙基})胺；
[0341] 5-{[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0342] 4-[5-({1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
[0343] 5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
[0344] 3-{[(2-{2-溴-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基}-1-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}吡啶；
[0345] 5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑；
[0346] 6-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑；
[0347] 5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑；
[0348] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(哌嗪-1-基)-1,3-苯并噁唑；
[0349] N-甲基-6-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-胺；
[0350] 3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈；
[0351] 5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
[0352] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,3-苯并噁唑；
[0353] 5-甲氧基-N-{[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}吡啶-2-胺；
[0354] 4-(5-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
[0355] 5-({5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0356] 2-溴-6-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}苄腈；
[0357] 乙酸4-{[2-(4-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨甲酰基}苯酯；
[0358] N-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-基)苯甲酰胺；
[0359] 4-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0360] 2-甲氧基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0361] 4-甲氧基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0362] 3-甲氧基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0363] 3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-1-鎓-1-醇化物；
[0364] 2-苯氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙酰胺；
[0365] N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0366] N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
[0367] N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]喹喔啉-2-甲酰胺；
[0368] 6-苯氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0369] N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；
[0370] 3-(苄基氧基)-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0371] 3-苯氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0372] N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]喹啉-2-甲酰胺；
[0373] N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0374] 5-甲基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0375] N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]喹喔啉-6-甲酰胺；
[0376] (2E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]丙-2-烯酰胺；
[0377] 5-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
[0378] 3-氰基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0379] 4-(甲基硫基)-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0380] N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨基甲酸苄酯；
[0381] 5-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡嗪-2-醇；
[0382] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(嘧啶-5-基)-1,3-苯并噁唑；
[0383] 2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0384] 2-[(2R)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0385] 2-[(2S)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0386] 5-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0387] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0388] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑；
[0389] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(3-苯氧基苯基)-1,3-苯并噁唑；
[0390] 6-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
[0391] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0392] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(哒嗪-4-基)-1,3-苯并噁唑；
[0393] 5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮；
[0394] 5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮；
[0395] 5-苯基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
[0396] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(嘧啶-4-基)-1,3-苯并噁唑；
[0397] 5-[(5-溴吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0398] 5-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0399] N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；
[0400] 2-苯基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
[0401] N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-4-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
[0402] 1-甲基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
[0403] 4-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0404] 4-(苯氧基甲基)-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0405] 2-苯氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0406] 4-氰基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0407] 6-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
[0408] 2-甲基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-4-甲酰胺；
[0409] 3-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
[0410] 4-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
[0411] 4-羟基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
[0412] 3-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,2-噁唑-5-甲酰胺；
[0413] 5-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0414] 6-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-醇；
[0415] 5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑；
[0416] 2-甲氧基-5-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡嗪；
[0417] 3-{6-[(5-溴吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0418] 3-甲氧基-6-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)哒嗪；
[0419] 3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苄腈；
[0420] 4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苄腈；
[0421] 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶；
[0422] 3-甲氧基-5-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶；
[0423] 4-甲氧基-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶；
[0424] 2-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡嗪；
[0425] [(3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苯基)甲基](甲基)胺；
[0426] N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨基甲酸(5-甲氧基吡啶-2-基)甲酯；
[0427] 2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0428] 2-(1-苯并呋喃-2-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0429] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噁唑；
[0430] 2-(1-苯并呋喃-5-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0431] 2-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}喹啉；
[0432] 2-[3-(苄基氧基)苯基]-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0433] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-1,3-苯并噁唑；
[0434] 2-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0435] 5-甲氧基-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)嘧啶；
[0436] 6-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶-3-胺；
[0437] 5-{5-[(5-羟基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
[0438] 6-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
[0439] 2-甲基-6-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
[0440] 2-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡嗪；
[0441] 5-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
[0442] 5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-1-甲基-1,2-二氢吡嗪-2-酮；
[0443] 6-(6-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
[0444] 5-甲氧基-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶-1-鎓-1-醇化物；
[0445] 3-{6-[(5-甲氧基-1-氧化吡啶-1-鎓-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-1-鎓-1-醇化物；
[0446] 5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-2-(甲基氨甲酰基)吡啶-1-鎓-1-醇化物；
[0447] N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨基甲酸(5-羟基吡啶-2-基)甲酯；
[0448] 5-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
[0449] 5-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0450] 4-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
[0451] 1-甲基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；
[0452] [(5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-3-基)甲基](甲基)胺；
[0453] 6-{5-[(5-羟基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；和
[0454] N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺；
[0455] 或它们的药用盐，其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0456] 本申请还提供了式I化合物，其选自：
[0457] 4-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
[0458] 4-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0459] 4-甲氧基-N-[2-(吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0460] N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
[0461] 2-(3-溴吡啶-4-基)-6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑；
[0462] 5-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
[0463] 6-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺；
[0464] 2-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
[0465] 5-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡嗪-2-甲酰胺；
[0466] 4-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]苯甲酰胺；
[0467] 5-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0468] N-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
[0469] 2-(吡啶-3-基)-N-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基}-1,3-苯并噁唑-5-胺；
[0470] 2-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
[0471] 2-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；
[0472] 5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0473] 5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0474] 5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0475] 5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0476] 5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0477] 1-甲基-4-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-1H-吡唑-3-甲腈；
[0478] 4-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
[0479] 4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
[0480] 4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶；
[0481] 4-{5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
[0482] 4-{5-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
[0483] 5-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
[0484] 3-{6-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0485] 4-[5-(吡啶-3-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
[0486] 6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮；
[0487] 二甲基({3-[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯氧基]丙基})胺；
[0488] 5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0489] 5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0490] 5-[(3-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0491] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0492] 2-(吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1,3-苯并噁唑；
[0493] 5-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0494] 1-(吡啶-2-基)-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙-1-醇；
[0495] 1-(吡啶-2-基)-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙-1-酮；
[0496] 6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,2-二氢异喹啉-1-酮；
[0497] 2-(吡啶-3-基)-N-[2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺；
[0498] 3-{6-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0499] 3-{6-[(Z)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0500] 5-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
[0501] 5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0502] 3-甲氧基-6-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮；
[0503] 2-(吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)-1,3-苯并噁唑；
[0504] 3-{6-[2-(吡啶-3-基)乙炔基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0505] 5-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0506] 4-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
[0507] 4-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
[0508] 3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-4-甲腈；
[0509] 3-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-4-甲腈；
[0510] 3-{6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0511] 4-{5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；
[0512] 6-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-醇；
[0513] 5-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡嗪-2-基]甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0514] 5-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)-1,2-二氢吡嗪-2-酮；
[0515] 1-甲基-5-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)-1,2-二氢吡嗪-2-酮；
[0516] 5-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0517] 3-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0518] 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0519] 3-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶；
[0520] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑；
[0521] [(3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苯基)甲基]二甲基胺；
[0522] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑；
[0523] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡嗪-2-基)-1,3-苯并噁唑；
[0524] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-苯并噁唑；
[0525] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1,3-噻唑-5-基)-1,3-苯并噁唑；
[0526] 5-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0527] 4-[5-(1H-吡唑-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
[0528] 3-{[(2-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基}-1-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}吡啶；
[0529] 2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0530] 2-{3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0531] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-1,3-苯并噁唑；
[0532] 2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0533] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-1,3-苯并噁唑；
[0534] 7-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘；
[0535] 2-(1H-咪唑-1-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0536] 2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基}-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0537] 4-(5-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
[0538] 2-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑；
[0539] N-(5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺；
[0540] 5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-胺；
[0541] 甲基({[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯基]甲基})胺；
[0542] 4-(5-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
[0543] 二甲基({2-[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯氧基]乙基})胺；
[0544] 5-{[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0545] 4-[5-({1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；
[0546] 5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-N-甲基吡啶-2-胺；
[0547] 3-{[(2-{2-溴-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基}-1-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}吡啶；
[0548] 5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑；
[0549] 6-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑；
[0550] 5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑；
[0551] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(哌嗪-1-基)-1,3-苯并噁唑；
[0552] N-甲基-6-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-胺；
[0553] 3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈；
[0554] 5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
[0555] 5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,3-苯并噁唑；
[0556] 5-甲氧基-N-{[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}吡啶-2-胺；
[0557] 4-(5-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；
[0558] 5-({5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；
[0559] 2-溴-6-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}苄腈；
[0560] 乙酸4-{[2-(4-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨甲酰基}苯酯；
[0561] N-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-基)苯甲酰胺；
[0562] 4-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0563] 2-甲氧基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；
[0564] 4-甲氧基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺；和
[0565] 3-甲氧基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺，
[0566] 或它们的药用盐，其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0567] 式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。可掺入本申11 13 15 18 52
请所述的化合物的合适的发射正电子的放射性核素包括但不限于 C、N、O、F、Fe、
62Cu、64Cu、68Ga、74As、82Rb、89Zr、122I和124I。在一些实施方案中，所述一种或多种发射正电子的放射性核素选自11C、13N、15O、18F、76Br和124I。在一些实施方案中，所述一种或多种发射正电子的放射性核素选自11C、13N、15O和18F。
请所述的化合物的合适的发射正电子的放射性核素包括但不限于 C、N、O、F、Fe、
62Cu、64Cu、68Ga、74As、82Rb、89Zr、122I和124I。在一些实施方案中，所述一种或多种发射正电子的放射性核素选自11C、13N、15O、18F、76Br和124I。在一些实施方案中，所述一种或多种发射正电子的放射性核素选自11C、13N、15O和18F。
[0568] 非金属放射性核素可通过本领域公知的反应共价连接至本申请所述的化合物。当所述放射性核素为金属正电子发射剂时，应当理解的是标记可能需要使用螯合剂。所述螯
合剂是本领域公知的。
合剂是本领域公知的。
[0569] PET成像剂可用正电子发射剂11C或18F标记。用于引入11C的方法包括但不限于使用[11C]碘甲烷或[11C]三氟甲磺酸甲酯的烷基化。碳-11具有约20分钟的半衰期，因此11C需要
在现场回旋加速器中产生，且通常作为[11C]二氧化碳产生。所述[11C]二氧化碳转化为适于
放射合成的化学物种(通常为[11C]碘甲烷等)，且在已经确定适当的放射化学纯度和比放射
性之后，放射药物的合成在PET成像研究中现场完成并使用。引入18F的典型方法可包括但不
限于用[18F]四丁基氟化铵或[18F]氟化钾kryptofix-222置换卤素、甲苯磺酸酯或其他离去
基团。氟-18具有约110分钟的半衰期，因此[18F]放射药物的合成不必需要在回旋加速器位
点或接近PET成像研究中心来发生。用于引入这些正电子发射剂的一般方法描述于文献
(Miller et al.,Angewandte Chemie International Edition,47(2008),8998-9033)中。
在现场回旋加速器中产生，且通常作为[11C]二氧化碳产生。所述[11C]二氧化碳转化为适于
放射合成的化学物种(通常为[11C]碘甲烷等)，且在已经确定适当的放射化学纯度和比放射
性之后，放射药物的合成在PET成像研究中现场完成并使用。引入18F的典型方法可包括但不
限于用[18F]四丁基氟化铵或[18F]氟化钾kryptofix-222置换卤素、甲苯磺酸酯或其他离去
基团。氟-18具有约110分钟的半衰期，因此[18F]放射药物的合成不必需要在回旋加速器位
点或接近PET成像研究中心来发生。用于引入这些正电子发射剂的一般方法描述于文献
(Miller et al.,Angewandte Chemie International Edition,47(2008),8998-9033)中。
[0570] 本申请提供了在个体中产生诊断图像的方法，包括向个体给予有效量的本申请所述的成像剂，且产生所述个体的至少部分的图像。
[0571] 本申请还提供了在生物样品中产生诊断图像的方法，包括使所述生物样品与有效量的本申请所述的成像剂接触，并产生与所述生物样品相关的用正电子发射剂标记的化合
物的图像。在该方法中，所述接触和产生均可在体外进行，或者所述接触在体内进行且所述
产生在体外进行。
物的图像。在该方法中，所述接触和产生均可在体外进行，或者所述接触在体内进行且所述
产生在体外进行。
[0572] 本申请还提供了用于在个体中检测存在或不存在与亨廷顿蛋白(HTT蛋白)相关的神经变性病理过程的方法，包括：给予有效量的本申请所述的用正电子发射剂标记的化合
物；产生图像以在所述个体的脑中检测存在或不存在HTT蛋白聚集体；且检测存在或不存在
病理过程。在一些实施方案中，所述HTT蛋白聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节。在
一些实施方案中，所述病理过程为亨廷顿病(HD)。在一些实施方案中，所述成像剂的有效量
包括约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，所述成像剂的有效量包括约10mCi。在一些实施
方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连同计算机断层扫描成像(PET/
CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。在一些实施方案中，产生图像包括PET成像。
物；产生图像以在所述个体的脑中检测存在或不存在HTT蛋白聚集体；且检测存在或不存在
病理过程。在一些实施方案中，所述HTT蛋白聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节。在
一些实施方案中，所述病理过程为亨廷顿病(HD)。在一些实施方案中，所述成像剂的有效量
包括约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，所述成像剂的有效量包括约10mCi。在一些实施
方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连同计算机断层扫描成像(PET/
CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。在一些实施方案中，产生图像包括PET成像。
[0573] 本申请还提供了使用成像剂以在患者中监测疾病进程的诊断方法，其通过定量靶标聚集体在所述患者中的水平的变化。
[0574] 本申请还提供了用于在个体中检测存在或不存在与亨廷顿蛋白(HTT蛋白)相关的神经变性病理过程的方法，包括：给予有效量的本申请所述的用正电子发射剂标记的化合
物；产生图像以在所述个体中检测存在或不存在HTT蛋白聚集体；且检测存在或不存在病理
过程。在一些实施方案中，所述HTT蛋白单体或聚集体存在于所述个体的脑、肝、心脏或肌肉
中。在一些实施方案中，所述HTT蛋白聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节、皮质、海马
或脑干中。在一些实施方案中，所述病理过程为亨廷顿病(HD)。在一些实施方案中，所述成
像剂的有效量包括约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，所述成像剂的有效量包括约
10mCi。在一些实施方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连同计算机
断层扫描成像(PET/CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。在一些实施方案中，产生
图像包括PET成像。
物；产生图像以在所述个体中检测存在或不存在HTT蛋白聚集体；且检测存在或不存在病理
过程。在一些实施方案中，所述HTT蛋白单体或聚集体存在于所述个体的脑、肝、心脏或肌肉
中。在一些实施方案中，所述HTT蛋白聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节、皮质、海马
或脑干中。在一些实施方案中，所述病理过程为亨廷顿病(HD)。在一些实施方案中，所述成
像剂的有效量包括约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，所述成像剂的有效量包括约
10mCi。在一些实施方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连同计算机
断层扫描成像(PET/CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。在一些实施方案中，产生
图像包括PET成像。
[0575] 本申请还提供了用于在个体中检测存在或不存在与β-淀粉样蛋白相关的神经变性病理过程的方法，包括：给予有效量的本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物；产生
图像以在所述个体中检测存在或不存在β-淀粉样蛋白聚集体；且检测存在或不存在病理过
程。在一些实施方案中，所述β-淀粉样蛋白单体或聚集体存在于所述个体的脑、肝、心脏或
肌肉中。在一些实施方案中，所述β-淀粉样蛋白聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节、
皮质、海马或脑干中。在一些实施方案中，所述病理过程为阿尔兹海默病(AD)。在一些实施
方案中，所述成像剂的有效量包括约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，所述成像剂的有效
量包括约10mCi。在一些实施方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连
同计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。在一些实施方
案中，产生图像包括PET成像。
图像以在所述个体中检测存在或不存在β-淀粉样蛋白聚集体；且检测存在或不存在病理过
程。在一些实施方案中，所述β-淀粉样蛋白单体或聚集体存在于所述个体的脑、肝、心脏或
肌肉中。在一些实施方案中，所述β-淀粉样蛋白聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节、
皮质、海马或脑干中。在一些实施方案中，所述病理过程为阿尔兹海默病(AD)。在一些实施
方案中，所述成像剂的有效量包括约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，所述成像剂的有效
量包括约10mCi。在一些实施方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连
同计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。在一些实施方
案中，产生图像包括PET成像。
[0576] 本申请提供了具有合适的HTT蛋白聚集体或β-淀粉样蛋白聚集体结合动力学的化合物，其作为用于HTT蛋白聚集体或β-淀粉样蛋白聚集体的有效成像剂起作用。对于本发明
化合物作为用于HTT蛋白聚集体的有效成像剂起作用的要求为：1)对于HTT蛋白聚集体的高
亲和性；2)对于附近结构的低亲和性；3)与HTT蛋白聚集体的缓慢解离动力学，其可方便地
表示为如在以下等式中定义的解离速率常数kdiss，其中A和B是指HTT蛋白聚集体和成像剂，
且kassn为缔合速率常数。
化合物作为用于HTT蛋白聚集体的有效成像剂起作用的要求为：1)对于HTT蛋白聚集体的高
亲和性；2)对于附近结构的低亲和性；3)与HTT蛋白聚集体的缓慢解离动力学，其可方便地
表示为如在以下等式中定义的解离速率常数kdiss，其中A和B是指HTT蛋白聚集体和成像剂，
且kassn为缔合速率常数。
[0577] d[AB]/dt＝kassn[A][B]-kdiss[AB]
[0578] 脑中最受HD影响且因此最可能含有HTT蛋白异常的部分为位于脑基底的一组神经细胞，其统称为基底神经节。所述基底神经节组织身体的肌肉驱动的移动或“运动性移动”。
所述基底神经节的主要成分为尾状核和壳核(一起称为纹状体)和苍白球(外部和内部区
域)。黑质和丘脑下核也通常被包括作为所述基底神经节的一部分。
所述基底神经节的主要成分为尾状核和壳核(一起称为纹状体)和苍白球(外部和内部区
域)。黑质和丘脑下核也通常被包括作为所述基底神经节的一部分。
[0579] 术语基底神经节是指主要负责运动控制以及发挥其他作用诸如运动学习、执行功能和行为以及情感的一组皮质下核。对基底神经节网状结构的破坏构成了若干移动障碍的
基础。基底神经节的正常功能需要对神经元兴奋性在每个核内的微调以确定在任何给定的
瞬间对移动的促进或抑制的精确程度。这通过所述纹状体的复杂组织来介导，其中中等多
刺神经元的兴奋性通过若干突触前和突触后机制以及神经元间活性来控制，且通过若干反
复或内部基底神经节回路来固定。基底神经节的运动回路具有两个进入点，即纹状体和丘
脑底核，以及一个出口，即苍白球内侧(globus pallidus pars interna)，其经运动丘脑与
皮质连接。
基础。基底神经节的正常功能需要对神经元兴奋性在每个核内的微调以确定在任何给定的
瞬间对移动的促进或抑制的精确程度。这通过所述纹状体的复杂组织来介导，其中中等多
刺神经元的兴奋性通过若干突触前和突触后机制以及神经元间活性来控制，且通过若干反
复或内部基底神经节回路来固定。基底神经节的运动回路具有两个进入点，即纹状体和丘
脑底核，以及一个出口，即苍白球内侧(globus pallidus pars interna)，其经运动丘脑与
皮质连接。
[0580] 本申请提供了用于对个体的脑的一部分成像的方法，包括向所述个体给予本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物，例如给予至所述个体的血管系统，其由此处通过血
脑屏障，然后产生其中分布有所述化合物的所述个体的脑的至少部分的图像。
脑屏障，然后产生其中分布有所述化合物的所述个体的脑的至少部分的图像。
[0581] 本申请还提供了药物组合物，其包含有效量的本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物或其盐，以及一种或多种药用辅料、赋形剂或稀释剂。
[0582] 成像剂或其药物组合物可通过任何合适途径对需要治疗的患者给予。给予途径可包括例如肠胃外给予(包括皮下、肌内、静脉内，通过例如滴片(drip patch)给予)。其他合
适的给予途径包括(但不限于)口服、经直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、输注、经阴道、
皮内、腹膜内、颅内、鞘内和硬膜外给予，或经口或鼻部吸入给予，其借助于例如喷雾器或吸
入器，或通过植入给予。
适的给予途径包括(但不限于)口服、经直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、输注、经阴道、
皮内、腹膜内、颅内、鞘内和硬膜外给予，或经口或鼻部吸入给予，其借助于例如喷雾器或吸
入器，或通过植入给予。
[0583] 成像剂或其药物组合物也可经置于某些组织包括血液中的微球、脂质体、其他微粒递送系统或持续释放制剂给予。持续释放载体的合适实例包括半渗透的聚合物基质，其
为共享物品(shared article)的形式，例如栓剂或微囊。如上提及的技术和规程以及可根
据本发明使用的其他技术和规程的实例可在Remington's Pharmaceutical Sciences,
18th edition,Gennaro,A.R.,Lippincott Williams&Wilkins；20th edition(Dec.15,
2000)ISBN 0-912734-04-3和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems；Ansel,N.C.et al.7th Edition ISBN 0-683305-72-7中找到，将其全部公开内容
通过引用的方式并入本申请。
为共享物品(shared article)的形式，例如栓剂或微囊。如上提及的技术和规程以及可根
据本发明使用的其他技术和规程的实例可在Remington's Pharmaceutical Sciences,
18th edition,Gennaro,A.R.,Lippincott Williams&Wilkins；20th edition(Dec.15,
2000)ISBN 0-912734-04-3和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems；Ansel,N.C.et al.7th Edition ISBN 0-683305-72-7中找到，将其全部公开内容
通过引用的方式并入本申请。
[0584] 本申请还提供了本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物在制备成像剂中的用途，所述成像剂用于诊断个体的方法。
[0585] 本申请提供了产生诊断图像的方法，包括质子发射断层扫描(PET)。PET涉及向个体给予发射正电子的放射性核素示踪剂。一旦所述示踪剂已经有足够时间来与感兴趣的靶
标缔合，将所述个体置于包括闪烁探测器环路的扫描装置内。所发射的正电子通过所述个
体的组织达一段短的(同位素依赖性的)距离，直到其与电子相互作用。该相互作用湮没了
所述电子和正电子两者，由此产生了以大致相反的方向移动的光子对。当它们到达所述扫
描装置中的闪烁探测器时检测到以上现象。忽略未成对的光子。
标缔合，将所述个体置于包括闪烁探测器环路的扫描装置内。所发射的正电子通过所述个
体的组织达一段短的(同位素依赖性的)距离，直到其与电子相互作用。该相互作用湮没了
所述电子和正电子两者，由此产生了以大致相反的方向移动的光子对。当它们到达所述扫
描装置中的闪烁探测器时检测到以上现象。忽略未成对的光子。
[0586] 本申请还提供了产生诊断图像的方法，包括PET连同计算机断层扫描成像(PET/CT)或PET连同磁共振成像(PET/MRI)。计算机断层扫描使用X射线来显示脑结构，而磁共振
成像使用磁场和无线电波。
成像使用磁场和无线电波。
[0587] 基于(特别是)对本公开的浏览，所披露的成像剂和方法的其他用途将对于本领域技术人员变得显而易见。
[0588] 如将所认识到的，本申请所述的方法的步骤不需要以任何特定的次数或任何特定的顺序来进行。基于对以下实施例进行研究后，本公开的其他目标、优势和新颖特征将对于
本领域技术人员变得显而易见，所述实施例意在示例说明而不意在限制。
实施例
本领域技术人员变得显而易见，所述实施例意在示例说明而不意在限制。
实施例
[0589] 未经进一步纯化即使用可商购得到的试剂和溶剂(HPLC级别)。1H NMR谱记录于Bruker DRX 500MHz光谱仪或Bruker DPX 250MHz光谱仪(在氘代溶剂中)上。化学位移(δ)
以百万分率计。SCX色谱使用Biotage Isolute Flash SCX-2(在甲醇中加载样品，并用甲
醇、然后5％氨/甲醇洗脱)进行。
以百万分率计。SCX色谱使用Biotage Isolute Flash SCX-2(在甲醇中加载样品，并用甲
醇、然后5％氨/甲醇洗脱)进行。
[0590] 分析性HPLC-MS(METCR1278)在Shimadzu LCMS-2010EV系统上进行，其使用反相Atlantis dC18柱(3μm,2.1X 50mm)，梯度为历时3分钟的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸,B＝
乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μL，流速＝1.0mL/分钟。UV光谱在215nm记录，其使用SPD-
M20A光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 150至850的范围以2次扫描/秒的采样速率获得，
其使用LCMS2010EV。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合并报道数据。
乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μL，流速＝1.0mL/分钟。UV光谱在215nm记录，其使用SPD-
M20A光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 150至850的范围以2次扫描/秒的采样速率获得，
其使用LCMS2010EV。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合并报道数据。
[0591] 分析性HPLC-MS(METCR1673)在Shimadzu LCMS-2010EV系统上进行，其使用反相Supelco Ascentis Express(2.7μm,2.1X 30mm)，梯度为历时1.6分钟的5-100％B(A＝水/
0.1％甲酸,B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μL，流速＝1.0mL/分钟。UV光谱在215nm记
录，其使用SPD-M20A光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 100至100的范围以2次扫描/秒的
采样速率获得，其使用LCMS2010EV。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合并
报道数据。
0.1％甲酸,B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μL，流速＝1.0mL/分钟。UV光谱在215nm记
录，其使用SPD-M20A光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 100至100的范围以2次扫描/秒的
采样速率获得，其使用LCMS2010EV。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合并
报道数据。
[0592] 可替换地，(METCR1416)分析性HPLC-MS在Shimadzu LCMS-2010EV系统上进行，其使用反相Water Atlantis dC18柱(3μm,2.1X 100mm)，梯度为历时7分钟的5-100％B(A＝
水/0.1％甲酸,B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μL，流速＝0.6mL/分钟。UV光谱在215nm
记录，其使用SPD-M20A光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 150至850的范围以2次扫描/秒
的采样速率获得，其使用LCMS2010EV。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合
并报道数据。
水/0.1％甲酸,B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μL，流速＝0.6mL/分钟。UV光谱在215nm
记录，其使用SPD-M20A光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 150至850的范围以2次扫描/秒
的采样速率获得，其使用LCMS2010EV。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合
并报道数据。
[0593] 可替换地，(MET-uHPLC-AB-101)分析性HPLC-MS在具有Waters PDA和ELS检测器的Waters Acquity UPLC系统上进行，其使用Phenomenex Kinetex-XB C-18柱(1.7μM,2.1mm
X 100mm，柱温为40℃，梯度为历时5.3分钟的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸；B＝乙腈/0.1％
甲酸)，然后历时0.5分钟的100％B，流速＝0.6mL/分钟。UV光谱在215nm记录，其使用Waters
Acquity光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 150至850的范围以5次扫描/秒的采样速率获
得，其使用Waters SQD。使用Waters MassLynx和OpenLynx软件整合并报道数据。
X 100mm，柱温为40℃，梯度为历时5.3分钟的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸；B＝乙腈/0.1％
甲酸)，然后历时0.5分钟的100％B，流速＝0.6mL/分钟。UV光谱在215nm记录，其使用Waters
Acquity光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 150至850的范围以5次扫描/秒的采样速率获
得，其使用Waters SQD。使用Waters MassLynx和OpenLynx软件整合并报道数据。
[0594] 所有实施例化合物均展现出LC纯度>95％，除非另外说明。
[0595] 商购化合物
[0596]
[0597]
[0598] 表1
[0599] 方法1
[0600] 方法1的方案
[0601]
[0602] 步骤1,方法1：4-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺
[0603] 向2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(53mg,0.25mmol)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液中加入4-甲氧基苯甲酰氯(41μL,0.293mmol)并将混合物在室温搅拌16小时。加入水
(10mL)并将混合物搅拌3小时。将析出物滤出并用超声在乙醚中研磨，得到标题化合物63mg
(62％收率)，其为米色粉末。
(10mL)并将混合物搅拌3小时。将析出物滤出并用超声在乙醚中研磨，得到标题化合物63mg
(62％收率)，其为米色粉末。
[0604] 实施例1,方法1：4-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯甲酰胺
[0605] δH NMR(500MHz,DMSO)10.29(s,1H),9.36(d,J＝1.7Hz,1H),8.81(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.54(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.82-7.77
(m,2H),7.66(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),3.85(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-
+ +
AB-101)＝2.73min,(ES)(M+H) 346。
(m,2H),7.66(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),3.85(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-
+ +
AB-101)＝2.73min,(ES)(M+H) 346。
[0606] 以下实施例使用如上所述的方法1制备：
[0607]
[0608]
[0609]
[0610]
[0611] 表2
[0612] 方法2
[0613] 方法2的方案
[0614]
[0615] 步骤1,方法2：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺
[0616] 向2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(50mg,0.24mmol)在1,2-二氯乙烷(1mL)中的搅拌混悬液中加入4-甲氧基苯甲醛(32mg,0.24mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠
(60mg,0.28mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(60mg,
0.28mmol)和乙酸(0.026mL,0.47mmol)处理并在40℃搅拌48小时。然后将混合物用乙酸乙
酯(20mL)稀释，用水(15mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，
滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物(13.8mg,18％收率)，其为白色
固体。
(60mg,0.28mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(60mg,
0.28mmol)和乙酸(0.026mL,0.47mmol)处理并在40℃搅拌48小时。然后将混合物用乙酸乙
酯(20mL)稀释，用水(15mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，
滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物(13.8mg,18％收率)，其为白色
固体。
[0617] 实施例1,方法2：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺
[0618] δH NMR(500MHz,DMSO)9.26(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),8.75(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.44(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.0,4.8,0.7Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),7.33
(d,J＝8.6Hz,2H),6.93-6.85(m,2H),6.84-6.76(m,2H),6.34(t,J＝5.9Hz,1H),4.24(d,J
＝5.9Hz,2H),3.72(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.98min,(ES+)(M+H)+332。
(d,J＝8.6Hz,2H),6.93-6.85(m,2H),6.84-6.76(m,2H),6.34(t,J＝5.9Hz,1H),4.24(d,J
＝5.9Hz,2H),3.72(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.98min,(ES+)(M+H)+332。
[0619] 以下实施例使用如上所述的方法2制备：
[0620]
[0621]
[0622] 表3
[0623] 方法3
[0624] 方法3的方案
[0625]
[0626] 步骤1,方法3：6-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺
[0627] 向6-甲氧基吡啶-3-羧酸(75mg,0.49mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌混悬液中加入1-氯-N,N-2-三甲基丙-1-烯-1-胺(71μL,0.54mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。然后加
入2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(100mg,0.45mmol)，随后加入三乙胺(68μL,
0.49mmol)。将混合物在室温搅拌60小时。将水(5mL)加入至混合物中并分离有机层。将水层
用二氯甲烷(5mL)萃取两次。合并有机层并用饱和碳酸钾水溶液(5mL)洗涤。经FCC纯化(硅
胶,0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷)并用最少量的乙醚研磨得到标题化合物24mg(15％收率)，
其为白色固体。
入2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(100mg,0.45mmol)，随后加入三乙胺(68μL,
0.49mmol)。将混合物在室温搅拌60小时。将水(5mL)加入至混合物中并分离有机层。将水层
用二氯甲烷(5mL)萃取两次。合并有机层并用饱和碳酸钾水溶液(5mL)洗涤。经FCC纯化(硅
胶,0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷)并用最少量的乙醚研磨得到标题化合物24mg(15％收率)，
其为白色固体。
[0628] 实施例1方法3：6-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺
[0629] δH NMR(500MHz,DMSO)10.42(s,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,2H),8.04(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8,1.9Hz,
1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),3.95(s,3H),
2.44(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.68min,(ES+)(M+H)+360。
1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),3.95(s,3H),
2.44(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.68min,(ES+)(M+H)+360。
[0630] 以下实施例使用如上所述的方法3制备：
[0631]
[0632]
[0633] 表4
[0634] 方法4
[0635] 方法4的方案
[0636]
[0637] 步骤1,方法4：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺
[0638] 在0℃向5-溴-2-氯吡啶-3-胺(500mg,2.41mmol)在吡啶(5mL)中的搅拌溶液中加入3-甲基苯甲酰氯(410mg,2.65mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将水(50mL)加入至混合
物。将析出物滤过并用水洗涤得到标题化合物653mg(83％收率)，其为灰白色固体。δH NMR
(250MHz,DMSO)10.28(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.85-7.70(m,
2H),7.45(d,J＝5.2Hz,2H),2.41(s,3H).Tr(METCR1278)＝2.25min,(ES+)(M+H)+325/327。
物。将析出物滤过并用水洗涤得到标题化合物653mg(83％收率)，其为灰白色固体。δH NMR
(250MHz,DMSO)10.28(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.85-7.70(m,
2H),7.45(d,J＝5.2Hz,2H),2.41(s,3H).Tr(METCR1278)＝2.25min,(ES+)(M+H)+325/327。
[0639] 步骤2,方法4：6-溴-2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶
[0640] 向N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺(200mg,0.61mmol)、碘化亚铜(I)(6mg,0.03mmol)、N,N'-二甲基乙-1,2-二胺(7μL,0.06mmol)和碳酸钾(170mg,1.23mmol)的
混合物中加入1,4-二噁烷(1mL)。将反应混合物回流搅拌24小时。将混合物加入至稀氨水溶
液(100mL)。将水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥并浓缩得到
标题化合物120mg(67％收率)，其为米色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.59(d,J＝2.1Hz,
1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.07-7.99(m,2H),7.53(q,J＝7.7Hz,2H),2.45(s,3H)。Tr
(METCR1278)＝2.58min,(ES+)(M+H)+289/291。
混合物中加入1,4-二噁烷(1mL)。将反应混合物回流搅拌24小时。将混合物加入至稀氨水溶
液(100mL)。将水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥并浓缩得到
标题化合物120mg(67％收率)，其为米色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.59(d,J＝2.1Hz,
1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.07-7.99(m,2H),7.53(q,J＝7.7Hz,2H),2.45(s,3H)。Tr
(METCR1278)＝2.58min,(ES+)(M+H)+289/291。
[0641] 步骤3,方法4：2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺
[0642] 在氮气下，将6-溴-2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶(230mg,0.8mmol)、二苯甲酮亚胺(217mg,1.19mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(44mg,0.05mmol)、9,9-二甲
基-9H-呫吨-4,5-二基)二(二苯基膦)(41mg,0.07mmol)和碳酸铯(415mg,1.27mmol)在N,N-
二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温并加入水
(50mL)。然后将混合物用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，滤过并
浓缩。将残留物溶于四氢呋喃(5mL)并将混合物用2N盐酸(2mL)处理。将混合物在室温搅拌1
小时。将粗物质使用SCX柱纯化并用乙醚研磨。将123mg中的20mg经FCC纯化(硅胶,0-5％乙
酸乙酯/二氯甲烷)得到标题化合物14mg(8％收率)，其为黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)
8.04-7.89(m,2H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.56-7.42(m,2H),7.31(d,J＝2.5Hz,1H),5.36
(s,2H),2.43(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.54min,(ES+)(M+H)+226。
基-9H-呫吨-4,5-二基)二(二苯基膦)(41mg,0.07mmol)和碳酸铯(415mg,1.27mmol)在N,N-
二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温并加入水
(50mL)。然后将混合物用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，滤过并
浓缩。将残留物溶于四氢呋喃(5mL)并将混合物用2N盐酸(2mL)处理。将混合物在室温搅拌1
小时。将粗物质使用SCX柱纯化并用乙醚研磨。将123mg中的20mg经FCC纯化(硅胶,0-5％乙
酸乙酯/二氯甲烷)得到标题化合物14mg(8％收率)，其为黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)
8.04-7.89(m,2H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.56-7.42(m,2H),7.31(d,J＝2.5Hz,1H),5.36
(s,2H),2.43(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.54min,(ES+)(M+H)+226。
[0643] 步骤4,方法4：4-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]苯甲酰胺
[0644] 向2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺(0.249mmol)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液中加入4-甲氧基苯甲酰氯(41μL,0.293mmol)并将混合物在室温搅拌16小时。加
入水(10mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤
过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到标题化合物55mg(52％收率)，
其为白色粉末。
入水(10mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤
过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到标题化合物55mg(52％收率)，
其为白色粉末。
[0645] 实施例1,方法4：4-甲氧基-N-[2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]苯甲酰胺
[0646] δH NMR(500MHz,DMSO)10.47(s,1H),8.67(d,J＝2.3Hz,1H),8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.10-7.94(m,4H),7.58-7.44(m,2H),7.15-7.05(m,2H),3.86(s,3H),2.45(s,3H)。Tr
(MET-uHPLC-AB-101)＝3.64min,(ES+)(M+H)+360。
(MET-uHPLC-AB-101)＝3.64min,(ES+)(M+H)+360。
[0647] 以下实施例使用如上所述的方法4制备：
[0648]
[0649] 表5
[0650] 方法5
[0651] 方法5的方案
[0652]
[0653] 步骤1,方法5：5-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0654] 在氮气下在密封管中将4-甲氧基苯基硼酸(61mg,0.4mmol)和5-溴-2-(3-吡啶基)-1,3-苯并噁唑(100mg,0.36mmol)溶于1,4-二噁烷(2mL)。加入2M碳酸钠(0.36mL,
0.73mmol)，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(21mg,0.018mmol)并将混合物在110℃搅拌过夜。
将混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物
经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-70％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物74mg
(67％收率)，其为白色固体。
0.73mmol)，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(21mg,0.018mmol)并将混合物在110℃搅拌过夜。
将混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物
经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-70％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物74mg
(67％收率)，其为白色固体。
[0655] 实施例1,方法5：5-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0656] δH NMR(500MHz,氯仿)9.50(s,1H),8.78(d,J＝4.0Hz,1H),8.54(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.94(d,J＝1.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.54(m,3H),7.50(dd,J＝
7.9,4.9Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),3.87(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.58min,(ES+)
(M+H)+303。
7.9,4.9Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),3.87(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.58min,(ES+)
(M+H)+303。
[0657] 以下实施例使用如上所述的方法5制备：
[0658]
[0659] 表6
[0660] 方法6
[0661] 方法6的方案
[0662]
[0663] 步骤1,方法6：N-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺
[0664] 向压力管中加入9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)二(二苯基膦)(32mg,0.055mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(17mg,0.018mmol)和1,4-二噁烷(2mL)。将混合物
使用氮气流脱气10分钟。然后将混合物在110℃加热1分钟并冷却至室温。在氮气下加入对
甲氧基苯胺(25mg,0.2mmol)、2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(50mg,0.18mmol)和碳酸
铯(178mg,0.55mmol)并将混合物在110℃搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙
酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙
腈/水)得到标题化合物18mg(31％收率)，其为黄色粉末。
使用氮气流脱气10分钟。然后将混合物在110℃加热1分钟并冷却至室温。在氮气下加入对
甲氧基苯胺(25mg,0.2mmol)、2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(50mg,0.18mmol)和碳酸
铯(178mg,0.55mmol)并将混合物在110℃搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙
酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙
腈/水)得到标题化合物18mg(31％收率)，其为黄色粉末。
[0665] 实施例1,方法6：N-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺
[0666] δH NMR(500MHz,DMSO)9.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.48(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.67-7.59(m,2H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.12-7.05
(m,2H),7.03(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),3.73(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝3.17min,(ES+)(M+H)+318。
(m,2H),7.03(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),3.73(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝3.17min,(ES+)(M+H)+318。
[0667] 以下实施例使用如上所述的方法6制备：
[0668]
[0669] 表7
[0670] 方法7
[0671] 方法7的方案
[0672]
[0673] 步骤1,方法7：2-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺
[0674] 将4-氯嘧啶盐酸盐(71mg,0.47mmol)、2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(50mg,0.24mmol)、二异丙基乙基胺(0.12mL,0.71mmol)和2-丙醇(1mL)在微波中在120℃加热3小
时。将反应混合物滤过并将滤液真空浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物
7.2mg(11％收率)，其为灰白色固体。
时。将反应混合物滤过并将滤液真空浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物
7.2mg(11％收率)，其为灰白色固体。
[0675] 实施例1方法7：2-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺
[0676] δH NMR(500MHz,DMSO)9.79(s,1H),9.35(d,J＝2.1Hz,1H),8.81(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.53(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝
5.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,2.1Hz,
1H),6.82(dd,J＝5.9,1.1Hz,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.23min,(ES+)(M+H)+290。
5.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,2.1Hz,
1H),6.82(dd,J＝5.9,1.1Hz,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.23min,(ES+)(M+H)+290。
[0677] 以下实施例使用如上所述的方法7制备：
[0678]
[0679] 表8
[0680] 方法8
[0681] 方法8的方案
[0682]
[0683] 步骤1,方法8：2-(吡啶-3-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1,3-苯并噁唑
[0684] 将5-溴-2-(3-吡啶基)-1,3-苯并噁唑(200mg,0.73mmol)、二(频哪醇合)二硼(221mg,0.87mmol)和乙酸钾(214mg,2.18mmol)在DMSO(4mL)中的混悬液用氮气脱气5分钟。
加入[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(27mg,0.036mmol)并将反应混合物在80
℃在氮气下搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x
20mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-40％乙酸
乙酯/庚烷)得到标题化合物143mg(61％收率)，其为白色固体。Tr(METCR1278)＝2.25mins,
(ES+)(M+H)+323。
加入[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(27mg,0.036mmol)并将反应混合物在80
℃在氮气下搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x
20mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-40％乙酸
乙酯/庚烷)得到标题化合物143mg(61％收率)，其为白色固体。Tr(METCR1278)＝2.25mins,
(ES+)(M+H)+323。
[0685] 步骤2,方法8：5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0686] 在氮气下在密封管中将2-氯-5-甲氧基嘧啶(69mg,0.48mmol)和2-(吡啶-3-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1,3-苯并噁唑(140mg,0.43mmol)溶于1,4-二噁烷
(3mL)。加入2M碳酸钠(0.43mL,0.87mmol)，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(25mg,
0.022mmol)。将反应混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释
并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅
胶,0-2％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物24mg(18％收率)，其为白色固体。
(3mL)。加入2M碳酸钠(0.43mL,0.87mmol)，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(25mg,
0.022mmol)。将反应混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释
并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅
胶,0-2％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物24mg(18％收率)，其为白色固体。
[0687] 实施例1,方法8：(125-1)5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0688] δH NMR(500MHz,DMSO)9.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.69(s,2H),8.66(d,J＝1.5Hz,1H),8.57(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.46(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),
7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),3.98(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)
＝2.87min,(ES+)(M+H)+305。
7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),3.98(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)
＝2.87min,(ES+)(M+H)+305。
[0689] 以下实施例使用如上所述的方法8制备：
[0690]
[0691]
[0692] 表9
[0693] 方法9
[0694] 方法9的方案
[0695]
[0696] 步骤1,方法9：5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃
[0697] 将氢化钠(60％在矿物油中,579mg,14.48mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(25mL)并冷却至0℃。缓慢加入5-羟基苯并呋喃(1.85g,13.79mmol)在N,N-二甲基甲酰胺
(10mL)中的溶液。将混合物在氮气下搅拌并历时1.5小时温热至室温。将混合物冷却至0℃
并历时30分钟逐滴加入氯(甲氧基)甲烷(1.1mL,14.48mmol)。将反应混合物温热至室温并
搅拌3小时。加入水(5mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水
(5x50mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物2.3g(89％收率)，
其为淡黄色油状物。Tr(METCR1278)＝1.95min,未离子化。
(10mL)中的溶液。将混合物在氮气下搅拌并历时1.5小时温热至室温。将混合物冷却至0℃
并历时30分钟逐滴加入氯(甲氧基)甲烷(1.1mL,14.48mmol)。将反应混合物温热至室温并
搅拌3小时。加入水(5mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水
(5x50mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物2.3g(89％收率)，
其为淡黄色油状物。Tr(METCR1278)＝1.95min,未离子化。
[0698] 步骤2,方法9：[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸
[0699] 将5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃(1.00g,5.35mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)并在氮气下冷却至-78℃。逐滴加入1.6M正丁基锂/己烷(3.51mL,5.62mmol)并在-78℃搅拌1
小时。逐滴加入硼酸三异丙酯(2.47mL,10.7mmol)并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合
物温热至室温并搅拌1小时。加入2M盐酸(16mL)并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物
用水(10mL)稀释并用叔丁基甲基醚(3x 40mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗
涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到粗标题化合
物374mg(31％收率)，其为米色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。
小时。逐滴加入硼酸三异丙酯(2.47mL,10.7mmol)并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合
物温热至室温并搅拌1小时。加入2M盐酸(16mL)并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物
用水(10mL)稀释并用叔丁基甲基醚(3x 40mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗
涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到粗标题化合
物374mg(31％收率)，其为米色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[0700] 步骤3,方法9：4-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
[0701] 将[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸(374mg,1.68mmol)、4-溴吡啶-3-甲腈(339mg,1.85mmol)和2M磷酸三钾(1.7mL)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)并在氮气流
下超声5分钟。加入(1R,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基[(1S,4R)-二环[2.2.1]庚-2-基]膦-氯
[2'-(二甲基氨基)联苯-2-基]钯(1:1)(47mg,0.08mmol)并将反应混合物加热至75℃且保
持1.5小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物在乙酸乙酯(50mL)和水
(20mL)之间分配，分离各相并将水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐
水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到
标题化合物254mg(52％收率)，其为淡黄色固体。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.20min,(ES+)
(M+H)+281。
下超声5分钟。加入(1R,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基[(1S,4R)-二环[2.2.1]庚-2-基]膦-氯
[2'-(二甲基氨基)联苯-2-基]钯(1:1)(47mg,0.08mmol)并将反应混合物加热至75℃且保
持1.5小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物在乙酸乙酯(50mL)和水
(20mL)之间分配，分离各相并将水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐
水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到
标题化合物254mg(52％收率)，其为淡黄色固体。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.20min,(ES+)
(M+H)+281。
[0702] 步骤4,方法9：4-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈
[0703] 向4-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈(240mg,0.86mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入3M盐酸(2.8mL)并将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物
冷却至室温并加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)。将混合物滤过(玻璃纤
维滤纸)并真空干燥2小时，得到标题化合物207mg(定量收率)，其为黄色固体。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝2.41min,(ES+)(M+H)+237。
冷却至室温并加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)。将混合物滤过(玻璃纤
维滤纸)并真空干燥2小时，得到标题化合物207mg(定量收率)，其为黄色固体。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝2.41min,(ES+)(M+H)+237。
[0704] 步骤5,方法9：4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈
[0705] 将4-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(98％,50mg,0.21mmol)、2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶盐酸盐(44mg,0.23mmol)和碘化钾(34mg,0.21mmol)溶于无水N,N-二甲
基甲酰胺(2mL)并在室温搅拌5分钟。加入氢化钠(60％在矿物油中,25mg,0.62mmol)并将反
应混合物在氮气下搅拌15小时。将溶剂真空除去并将残留物在乙酸乙酯(50m)和水(20m)之
间分配，将水层用乙酸乙酯(2x 30m)萃取，将合并的有机相用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，
经硫酸钠干燥，滤过，并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物
34.8mg(47％收率)，其为白色粉末。
基甲酰胺(2mL)并在室温搅拌5分钟。加入氢化钠(60％在矿物油中,25mg,0.62mmol)并将反
应混合物在氮气下搅拌15小时。将溶剂真空除去并将残留物在乙酸乙酯(50m)和水(20m)之
间分配，将水层用乙酸乙酯(2x 30m)萃取，将合并的有机相用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，
经硫酸钠干燥，滤过，并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物
34.8mg(47％收率)，其为白色粉末。
[0706] 实施例1,方法9：4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈
[0707] δH NMR(500MHz,DMSO)9.12(s,1H),8.92(d,J＝5.4Hz,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),8.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.99-7.88(m,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,
1H),7.48-7.39(m,2H),7.18(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.16(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝3.15min,(ES+)(M+H)+358。
1H),7.48-7.39(m,2H),7.18(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.16(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝3.15min,(ES+)(M+H)+358。
[0708] 以下实施例使用如上所述的方法9制备：
[0709]
[0710]
[0711] 表10
[0712] 方法10
[0713] 方法10的方案
[0714]
[0715] 步骤1,方法10：5-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
[0716] 将2-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯(100mg,0.37mmol，描述于WO2009042907)、2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(93mg,0.44mmol)和二异丙基乙基胺(77μL,0.44mmol)溶
于乙醇(4mL)并在压力管中加热至110℃且保持18小时。将反应混合物冷却至室温并用氢氧
化锂一水合物在水(0.5mL)中的溶液(46mg,1.10mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1.5
小时，然后浓缩。在煮沸的乙酸乙酯-乙醇(1:1v/v)中研磨，随后由DMSO重结晶得到标题化
合物5mg(5％收率)，其为黄色粉末。
于乙醇(4mL)并在压力管中加热至110℃且保持18小时。将反应混合物冷却至室温并用氢氧
化锂一水合物在水(0.5mL)中的溶液(46mg,1.10mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1.5
小时，然后浓缩。在煮沸的乙酸乙酯-乙醇(1:1v/v)中研磨，随后由DMSO重结晶得到标题化
合物5mg(5％收率)，其为黄色粉末。
[0717] 实施例1,方法10：5-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
[0718] δH NMR(500MHz,DMSO+5％DCl/D2O)9.56(d,J＝1.76Hz,1H),9.18(dt,J＝1.53,8.20Hz,1H),9.10-9.04(m,1H),8.35(d,J＝2.08Hz,1H),8.24(dd,J＝5.70,8.09Hz,1H),
8.03(dd,J＝2.17,9.00Hz,1H),7.92(d,J＝9.00Hz,1H),7.70(d,J＝8.43Hz,1H),7.22(d,J
＝1.76Hz,1H),7.08(dd,J＝2.16,8.44Hz,1H),5.05(s,2H),3.85(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-
AB-101)＝2.88min,(ES+)(M+H)+358。
8.03(dd,J＝2.17,9.00Hz,1H),7.92(d,J＝9.00Hz,1H),7.70(d,J＝8.43Hz,1H),7.22(d,J
＝1.76Hz,1H),7.08(dd,J＝2.16,8.44Hz,1H),5.05(s,2H),3.85(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-
AB-101)＝2.88min,(ES+)(M+H)+358。
[0719] 以下实施例使用如上所述的方法10制备：
[0720]
[0721] 表11
[0722] 方法11
[0723] 方法11的方案
[0724]
[0725] 步骤1,方法11：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺
[0726] 在冰冷却下向5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.00g,4.82mmol)在吡啶(10mL)中的搅拌溶液中加入烟酰氯盐酸盐(0.94g,5.30mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，用
水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 60mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓
缩得到标题化合物1.1g，其为灰色固体。将含水萃取物滤过得到另外的0.18g标题化合物，
总计1.28g(85％收率)，其为灰色粉末。Tr(METCR1278)＝1.57min,(ES+)(M+H)+312,314。
水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 60mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓
缩得到标题化合物1.1g，其为灰色固体。将含水萃取物滤过得到另外的0.18g标题化合物，
总计1.28g(85％收率)，其为灰色粉末。Tr(METCR1278)＝1.57min,(ES+)(M+H)+312,314。
[0727] 步骤2,方法11：3-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶
[0728] 向压力管中加入在1,4-二噁烷(4mL)中的N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺(318mg,0.68mmol)、碘化亚铜(I)(6.5mg,0.034mmol)、N,N'-二甲基乙-1,2-二胺(6.0mg,
0.068mmol)和碳酸钾(0.19g,1.36mmol)烷(。将混合物使用氮气流脱气10分钟并在110℃加
热16小时。然后将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机萃取
物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将残留物用甲醇(4mL)研磨得到标题化合物95mg(50％收
+ +
率)，其为浅棕色粉末。Tr(METCR1278)＝1.85min,(ES)(M+H) 276/278。
0.068mmol)和碳酸钾(0.19g,1.36mmol)烷(。将混合物使用氮气流脱气10分钟并在110℃加
热16小时。然后将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机萃取
物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将残留物用甲醇(4mL)研磨得到标题化合物95mg(50％收
+ +
率)，其为浅棕色粉末。Tr(METCR1278)＝1.85min,(ES)(M+H) 276/278。
[0729] 步骤3,方法11：3-{6-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶
[0730] 向压力管中加入3-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶(95mg,0.18mmol)、4-甲氧基苯乙烯(78mg,0.58mmol)、三苯基膦(15mg,0.058mmol)和碳酸钾
(120mg,0.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将混合物使用氮气流脱气5分钟，
然后在90℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并滤过得到棕色固体，将其
真空干燥(80mg)。然后向压力管中的固体中加入4-甲氧基苯乙烯(78mg,0.58mmol)、三苯基
膦(15mg,0.058mmol)和碳酸钾(120mg,0.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将
混合物使用氮气流脱气5分钟，然后在90℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温，用水
(10mL)稀释并滤过得到黑色固体，将其用乙酸乙酯(2mL)洗涤。然后将固体溶于DMSO(2mL)，
滤过并将滤液减压浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-2％甲醇/二氯甲烷)并在DMSO:乙腈(1:1)中重
结晶得到标题化合物2mg(2％收率)，其为白色粉末。
(120mg,0.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将混合物使用氮气流脱气5分钟，
然后在90℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并滤过得到棕色固体，将其
真空干燥(80mg)。然后向压力管中的固体中加入4-甲氧基苯乙烯(78mg,0.58mmol)、三苯基
膦(15mg,0.058mmol)和碳酸钾(120mg,0.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将
混合物使用氮气流脱气5分钟，然后在90℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温，用水
(10mL)稀释并滤过得到黑色固体，将其用乙酸乙酯(2mL)洗涤。然后将固体溶于DMSO(2mL)，
滤过并将滤液减压浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-2％甲醇/二氯甲烷)并在DMSO:乙腈(1:1)中重
结晶得到标题化合物2mg(2％收率)，其为白色粉末。
[0731] 实施例3,方法11：3-{6-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶
[0732] δH NMR(500MHz,DMSO)9.38(d,J＝1.7Hz,1H),8.85(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.65-8.52(m,3H),7.69(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(d,J＝16.5Hz,1H),
7.29(d,J＝16.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),3.79(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
3.54min,(ES+)(M+H)+330。
7.29(d,J＝16.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),3.79(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
3.54min,(ES+)(M+H)+330。
[0733] 以下实施例使用如上所述的方法11制备：
[0734]
[0735] 表12
[0736] 方法12
[0737] 方法12的方案：
[0738]
[0739] 步骤1,方法12：(4-[5-(吡啶-3-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
[0740] 将碳酸铯(138mg,0.42mmol)、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(47μL,0.21mmol)和碘化亚铜(I)(4mg,0.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)并在螺旋帽小瓶中在室温搅拌5
分钟。加入4-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(50mg,0.21mmol,经方法9制备)和3-
碘吡啶(46mg,0.22mmol)并将反应混合物密封并加热至60℃且保持16小时，然后加热至90
℃且保持24小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物在乙酸乙酯
(20mL)中超声并通过硅藻土垫。将该垫用乙酸乙酯(2x 20mL)洗涤。将合并的有机相用水
(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％
氢氧化铵)得到标题化合物12.5mg(18％收率)，其为褐色粉末。
分钟。加入4-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(50mg,0.21mmol,经方法9制备)和3-
碘吡啶(46mg,0.22mmol)并将反应混合物密封并加热至60℃且保持16小时，然后加热至90
℃且保持24小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物在乙酸乙酯
(20mL)中超声并通过硅藻土垫。将该垫用乙酸乙酯(2x 20mL)洗涤。将合并的有机相用水
(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％
氢氧化铵)得到标题化合物12.5mg(18％收率)，其为褐色粉末。
[0741] 实施例1,方法12：4-[5-(吡啶-3-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
[0742] δH NMR(500MHz,DMSO)9.14(s,1H),8.95(d,J＝5.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.37(dd,J＝3.9,2.1Hz,1H),8.10(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(d,J
＝2.5Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
2.65min,(ES+)(M+H)+314。
＝2.5Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
2.65min,(ES+)(M+H)+314。
[0743] 以下实施例使用如上所述的方法12制备：
[0744]
[0745] 表13
[0746] 方法13
[0747] 方法13的方案
[0748]
[0749] 步骤1,方法13：6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
[0750] 在氮气下将2-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯甲酰氯(226mg,0.97mmol,描述于WO2007093366)和2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(205mg,0.97mmol)溶于无水四氢呋
喃(10mL)。加入氢化钠(60％在矿物油中,78mg,1.9mmol)并将混合物加热至60℃且保持2小
时。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(4x 15mL)萃取。将合并的有
机萃取物用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯
化(乙腈/水+0.1％甲酸)得到标题化合物23mg(5％收率)，其为白色粉末。
喃(10mL)。加入氢化钠(60％在矿物油中,78mg,1.9mmol)并将混合物加热至60℃且保持2小
时。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(4x 15mL)萃取。将合并的有
机萃取物用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯
化(乙腈/水+0.1％甲酸)得到标题化合物23mg(5％收率)，其为白色粉末。
[0751] 实施例1,方法13：6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
[0752] δH NMR(500MHz,DMSO)9.37(d,J＝1.63Hz,1H),8.82(dd,J＝1.59,4.81Hz,1H),8.56(dt,J＝1.87,7.99Hz,1H),7.93-7.82(m,3H),7.67(dd,J＝4.82,7.96Hz,1H),7.50
(dd,J＝2.08,8.70Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),4.01(t,J＝6.46Hz,2H),3.85(s,3H),3.15
(t,J＝6.41Hz,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.83min,(ES+)(M+H)+372。
(dd,J＝2.08,8.70Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),4.01(t,J＝6.46Hz,2H),3.85(s,3H),3.15
(t,J＝6.41Hz,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.83min,(ES+)(M+H)+372。
[0753] 以下实施例使用如上所述的方法13制备：
[0754]
[0755] 表14
[0756] 方法14
[0757] 方法14的方案
[0758]
[0759] 步骤1,方法14：2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇
[0760] 在室温将2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(350mg,1.66mmol)分批加入至硫酸(1.76mL,33.14mmol)在水(5.25mL)中的搅拌溶液中。将溶液冷却至0-5℃并逐滴加入亚硝
酸钠(126mg,1.82mmol)在水(3.5mL)中的溶液。将混合物在0-5℃搅拌30分钟。将硝酸铜
(II)(20.5g,109.4mmol)在水(35mL)中的溶液加入至反应混合物中，随后加入氧化亚铜(I)
(237mg,1.66mmol)。将混合物剧烈振摇10分钟。然后将混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化
直到pH达到8-9。加入10％氨水(30mL)并将所得的水溶液使用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取。将
合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-5％甲醇/二氯甲烷)得
到标题化合物127mg(36％收率)，其为黄色粉末。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.77min,(ES+)
(M+H)+213。
酸钠(126mg,1.82mmol)在水(3.5mL)中的溶液。将混合物在0-5℃搅拌30分钟。将硝酸铜
(II)(20.5g,109.4mmol)在水(35mL)中的溶液加入至反应混合物中，随后加入氧化亚铜(I)
(237mg,1.66mmol)。将混合物剧烈振摇10分钟。然后将混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化
直到pH达到8-9。加入10％氨水(30mL)并将所得的水溶液使用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取。将
合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-5％甲醇/二氯甲烷)得
到标题化合物127mg(36％收率)，其为黄色粉末。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.77min,(ES+)
(M+H)+213。
[0761] 步骤2,方法14：5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0762] 在氮气下向氢化钠(60％在矿物油中,5.7mg,0.14mmol)中加入2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇(30mg,0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液并将混合物在室温
搅拌30分钟。加入4-甲氧基苄基溴(28mg,0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液
并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用水(0.5mL)淬灭，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯
(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-
100％乙酸乙酯/庚烷)，在乙腈(2mL)中研磨并真空干燥得到标题化合物12mg(26％收率)，
其为白色粉末。
搅拌30分钟。加入4-甲氧基苄基溴(28mg,0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液
并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用水(0.5mL)淬灭，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯
(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-
100％乙酸乙酯/庚烷)，在乙腈(2mL)中研磨并真空干燥得到标题化合物12mg(26％收率)，
其为白色粉末。
[0763] 实施例1,方法14：5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0764] δH NMR(500MHz,DMSO)9.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.50(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.47(d,J＝
2.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),
5.11(s,2H),3.76(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.56min,(ES+)(M+H)+333。
2.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),
5.11(s,2H),3.76(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.56min,(ES+)(M+H)+333。
[0765] 以下实施例使用如上所述的方法14制备：
[0766]
[0767]
[0768] 表15
[0769] 方法15
[0770] 方法15的方案
[0771]
[0772] 步骤1,方法15：N-甲氧基-N-甲基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]乙酰胺
[0773] 向2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙酸(200mg,0.79mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中加入N-甲氧基甲胺盐酸盐(92mg,0.94mmol)、1-[二(二甲基氨
基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(329mg,0.86mmol)和二
异丙基乙基胺(0.41mL,2.36mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在乙酸乙酯(20mL)和
水(20mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,50-100％
乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体，将其溶于乙酸乙酯(20mL)并用水(2x 15mL)洗涤。将有机萃
取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物162mg(69％收率)，其为白色固体。Tr
(METCR1278)＝1.54min,(ES+)(M+H)+298。
基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(329mg,0.86mmol)和二
异丙基乙基胺(0.41mL,2.36mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在乙酸乙酯(20mL)和
水(20mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,50-100％
乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体，将其溶于乙酸乙酯(20mL)并用水(2x 15mL)洗涤。将有机萃
取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物162mg(69％收率)，其为白色固体。Tr
(METCR1278)＝1.54min,(ES+)(M+H)+298。
[0774] 步骤2,方法15：1-(吡啶-2-基)-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙-1-酮
[0775] 在-78℃向2-溴吡啶(94mg,0.59mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M在己烷中的溶液,0.40mL,0.64mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，逐滴加入N-甲氧
基-N-甲基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]乙酰胺(160mg,0.54mmol)在四氢呋喃
(2mL)中的溶液。然后将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌1小时。将混
合物冷却至-78℃并使用饱和氯化铵(1mL)淬灭。然后将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙
酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-
100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物44mg(26％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,氯
仿)9.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.79-8.73(m,2H),8.51(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.07(d,J＝
7.8Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.78(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),
7.53-7.45(m,2H),7.38(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.70(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
2.82min,(ES+)(M+H)+316。
基-N-甲基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]乙酰胺(160mg,0.54mmol)在四氢呋喃
(2mL)中的溶液。然后将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌1小时。将混
合物冷却至-78℃并使用饱和氯化铵(1mL)淬灭。然后将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙
酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-
100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物44mg(26％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,氯
仿)9.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.79-8.73(m,2H),8.51(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.07(d,J＝
7.8Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.78(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),
7.53-7.45(m,2H),7.38(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.70(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
2.82min,(ES+)(M+H)+316。
[0776] 步骤3,方法15：1-(吡啶-2-基)-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙-1-醇
[0777] 在氮气下在室温将硼氢化钠(5mg,0.13mmol)加入至1-(吡啶-2-基)-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙-1-酮(34mg,0.11mmol)在无水四氢呋喃(1mL)和甲醇
(0.044mL,1.08mmol)中的搅拌溶液中。将反应混合物在该温度搅拌2小时。将混合物使用水
(0.5mL)淬灭，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸
钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物7mg(20％
收率)，其为白色固体。
(0.044mL,1.08mmol)中的搅拌溶液中。将反应混合物在该温度搅拌2小时。将混合物使用水
(0.5mL)淬灭，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸
钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物7mg(20％
收率)，其为白色固体。
[0778] 实施例1,方法15：1-(吡啶-2-基)-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙-1-醇
[0779] δH NMR(500MHz,DMSO)9.33(s,1H),8.80(d,J＝4.2Hz,1H),8.60-8.47(m,2H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.59(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.23
(m,2H),5.55(br.s,1H),4.89(dd,J＝7.6,4.5Hz,1H),3.27(dd,J＝13.8,4.4Hz,1H),3.04
(dd,J＝13.6,8.0Hz,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.43min,(ES+)(M+H)+318。
(m,2H),5.55(br.s,1H),4.89(dd,J＝7.6,4.5Hz,1H),3.27(dd,J＝13.8,4.4Hz,1H),3.04
(dd,J＝13.6,8.0Hz,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.43min,(ES+)(M+H)+318。
[0780] 以下实施例使用如上所述的方法15制备：
[0781]
[0782] 表16
[0783] 方法16
[0784] 方法16的方案
[0785]
[0786] 步骤1,方法16：6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,2-二氢异喹啉-1-酮
[0787] 在氮气下将6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(64mg,0.36mmol)、5-溴-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑(150mg,0.55mmol)、碘化亚铜(I)(14mg,0.07mmol)、L-脯氨酸(17mg,
0.15mmol)和无水碳酸钾(100mg,0.73mmol)置于圆底烧瓶中。加入DMSO(5mL)并将混合物加
热至120℃过夜。加入水(6mL)和乙酸乙酯(10mL)并将混合物滤过。将固体用乙酸乙酯(2x
5mL)和水(2x 2mL)洗涤并在趁热滤过的同时由甲醇(40mL)和DMSO(3mL)的混合物重结晶，
得到标题化合物23mg(17％收率)，其为灰白色粉末。
0.15mmol)和无水碳酸钾(100mg,0.73mmol)置于圆底烧瓶中。加入DMSO(5mL)并将混合物加
热至120℃过夜。加入水(6mL)和乙酸乙酯(10mL)并将混合物滤过。将固体用乙酸乙酯(2x
5mL)和水(2x 2mL)洗涤并在趁热滤过的同时由甲醇(40mL)和DMSO(3mL)的混合物重结晶，
得到标题化合物23mg(17％收率)，其为灰白色粉末。
[0788] 实施例1,方法16：6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-1,2-二氢异喹啉-1-酮
[0789] δH NMR(500MHz,DMSO)9.41(br.s,1H),8.85(br.s,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.00-7.94(m,2H),7.69(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,
2.1Hz,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,1H),7.23(d,J＝2.5Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),
6.69(d,J＝7.4Hz,1H),3.91(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.86min,(ES+)(M+H)+370。
2.1Hz,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,1H),7.23(d,J＝2.5Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),
6.69(d,J＝7.4Hz,1H),3.91(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.86min,(ES+)(M+H)+370。
[0790] 以下实施例使用如上所述的方法16制备：
[0791]
[0792] 表17
[0793] 方法17
[0794] 方法17的方案
[0795]
[0796] 步骤1,方法17：2-(吡啶-3-基)-N-[2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺
[0797] 在-78℃向2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(51mg,0.25mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的搅拌溶液中加入1M氯化钛(IV)/二氯甲烷(0.25mL,0.25mmol)。然后将混合物
在-78℃留置搅拌10分钟，然后加入2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺(53mg,
0.25mmol,经方法19制备)并将混合物温热至室温。加入三乙胺(0.1mL,0.75mmol)并将混合
物在室温搅拌3小时。将甲醇(0.2mL)、随后硼氢化钠(28mg,0.75mmol)加入至混合物中并将
混合物在室温搅拌过夜。将混合物用硼氢化钠(28mg,0.75mmol)处理并在室温搅拌过夜。将
混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，
滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物1.7mg(收率2％)，其为棕色固
体。
在-78℃留置搅拌10分钟，然后加入2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺(53mg,
0.25mmol,经方法19制备)并将混合物温热至室温。加入三乙胺(0.1mL,0.75mmol)并将混合
物在室温搅拌3小时。将甲醇(0.2mL)、随后硼氢化钠(28mg,0.75mmol)加入至混合物中并将
混合物在室温搅拌过夜。将混合物用硼氢化钠(28mg,0.75mmol)处理并在室温搅拌过夜。将
混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，
滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物1.7mg(收率2％)，其为棕色固
体。
[0798] 实施例1,方法17：2-(吡啶-3-基)-N-[2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺
[0799] δH NMR(500MHz,DMSO)9.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.48(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.66(d,J＝2.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,
4.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝10.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),5.64
(p,J＝8.4,7.9Hz,1H),3.74(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.23min,(ES+)(M+H)+401。
4.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝10.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),5.64
(p,J＝8.4,7.9Hz,1H),3.74(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.23min,(ES+)(M+H)+401。
[0800] 以下实施例使用如上所述的方法17制备：
[0801]
[0802] 表18
[0803] 方法18
[0804] 方法18的方案
[0805]
[0806] 步骤1,方法18：3-{6-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶
[0807] 将3-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶(50mg,0.18mmol,经方法11制备)、1-乙炔基-4-甲氧基苯(72mg,0.54mmol)和碘化亚铜(I)(3mg,0.013mmol)在1,4-二噁
烷(1.5mL)和三乙胺(0.13mL,0.90mmol)中的混合物在氮气流下脱气10分钟。加入二氯化钯
(II)-三苯基膦(1:2:2)(9mg,0.013mmol)并将混合物在80℃搅拌2小时。然后按照以下相同
的操作，将反应按比例放大：3-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶(200mg,
0.72mmol)、1-乙炔基-4-甲氧基苯(287mg,2.17mmol)、碘化亚铜(I)(10mg,0.053mmol)、三
乙胺(0.50mL,3.61mmol)和二氯化钯(II)-三苯基膦(1:2:2)(37mg,0.052mmol)在1,4-二噁
烷(6mL)中的溶液并在80℃搅拌2.5小时。然后合并两个反应混合物，用水(35mL)稀释并用
乙酸乙酯(2x 35mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅
胶,0-100％乙酸乙酯/庚烷，随后0-10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物188mg(63％收
+ +
率)，其为棕色固体。Tr(METCR1278)＝2.24min,(ES)(M+H) 328。
烷(1.5mL)和三乙胺(0.13mL,0.90mmol)中的混合物在氮气流下脱气10分钟。加入二氯化钯
(II)-三苯基膦(1:2:2)(9mg,0.013mmol)并将混合物在80℃搅拌2小时。然后按照以下相同
的操作，将反应按比例放大：3-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶(200mg,
0.72mmol)、1-乙炔基-4-甲氧基苯(287mg,2.17mmol)、碘化亚铜(I)(10mg,0.053mmol)、三
乙胺(0.50mL,3.61mmol)和二氯化钯(II)-三苯基膦(1:2:2)(37mg,0.052mmol)在1,4-二噁
烷(6mL)中的溶液并在80℃搅拌2.5小时。然后合并两个反应混合物，用水(35mL)稀释并用
乙酸乙酯(2x 35mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅
胶,0-100％乙酸乙酯/庚烷，随后0-10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物188mg(63％收
+ +
率)，其为棕色固体。Tr(METCR1278)＝2.24min,(ES)(M+H) 328。
[0808] 步骤2,方法18：3-{6-[(Z)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶
[0809] 在氮气下在高压容器中向3-{6-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶(88mg,0.27mmol)和喹啉(0.032mL,0.27mmol)在四氢呋喃(4mL)和乙醇
(4mL)中的搅拌溶液中加入Lindlar催化剂(9mg,0.032mmol)。将混合物置于氢气气氛(1
巴)，加热至80℃并在该温度搅拌过夜。将混合物滤过并用四氢呋喃(10mL)淋洗，然后将滤
液浓缩。然后将混合物用Lindlar催化剂(8.6mg,0.032mmol)处理，置于氢气气氛(3.5巴)
下，加热至80℃并在该温度搅拌过夜。将混合物滤过并用四氢呋喃(10mL)淋洗。将滤液浓缩
并经FCC纯化(硅胶,0-3％甲醇/二氯甲烷)并经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物
6.2mg(7％收率)，其为白色粉末。
(4mL)中的搅拌溶液中加入Lindlar催化剂(9mg,0.032mmol)。将混合物置于氢气气氛(1
巴)，加热至80℃并在该温度搅拌过夜。将混合物滤过并用四氢呋喃(10mL)淋洗，然后将滤
液浓缩。然后将混合物用Lindlar催化剂(8.6mg,0.032mmol)处理，置于氢气气氛(3.5巴)
下，加热至80℃并在该温度搅拌过夜。将混合物滤过并用四氢呋喃(10mL)淋洗。将滤液浓缩
并经FCC纯化(硅胶,0-3％甲醇/二氯甲烷)并经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物
6.2mg(7％收率)，其为白色粉末。
[0810] 实施例1,方法18：3-{6-[(Z)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶
[0811] δH NMR(500MHz,DMSO)9.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.84(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.54(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,
4.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝12.1Hz,1H),6.69
(d,J＝12.1Hz,1H),3.74(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.53min,(ES+)(M+H)+330。
4.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝12.1Hz,1H),6.69
(d,J＝12.1Hz,1H),3.74(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.53min,(ES+)(M+H)+330。
[0812] 以下实施例使用如上所述的方法18制备：
[0813]
[0814]
[0815] 表19
[0816] 方法19
[0817] 方法19的方案
[0818]
[0819] 步骤1,方法19：2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺
[0820] 向压力管中加入9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)二(二苯基膦(189mg,0.33mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(100mg,0.11mmol)、3-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]
吡啶-2-基}吡啶(300mg,1.09mmol,经方法11制备)、二苯甲酮亚胺(236mg,1.30mmol)和碳
酸铯(1.06g,3.26mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(6mL)中的溶液。将混合物使用氮气流脱气10
分钟。然后将混合物加热至110℃并在该温度搅拌过夜。将混合物然后用水(70mL)稀释并用
乙酸乙酯(2x 70mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将残留物用四
氢呋喃(15mL)稀释，加入2M盐酸(6mL)并将混合物在室温留置静置1小时。将混合物用水
(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL)萃取。然后将水性萃取物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH
8-9，并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将固体用二
氯甲烷研磨得到标题化合物94mg，其为浅棕色固体。然后将滤液浓缩经FCC纯化(硅胶,0-
100％庚烷/乙酸乙酯，随后10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物18mg(总计112mg,40％收
率)，其为浅棕色固体。Tr(METCR1278)＝1.17min,(ES+)(M+H)+213。
吡啶-2-基}吡啶(300mg,1.09mmol,经方法11制备)、二苯甲酮亚胺(236mg,1.30mmol)和碳
酸铯(1.06g,3.26mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(6mL)中的溶液。将混合物使用氮气流脱气10
分钟。然后将混合物加热至110℃并在该温度搅拌过夜。将混合物然后用水(70mL)稀释并用
乙酸乙酯(2x 70mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将残留物用四
氢呋喃(15mL)稀释，加入2M盐酸(6mL)并将混合物在室温留置静置1小时。将混合物用水
(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL)萃取。然后将水性萃取物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH
8-9，并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将固体用二
氯甲烷研磨得到标题化合物94mg，其为浅棕色固体。然后将滤液浓缩经FCC纯化(硅胶,0-
100％庚烷/乙酸乙酯，随后10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物18mg(总计112mg,40％收
率)，其为浅棕色固体。Tr(METCR1278)＝1.17min,(ES+)(M+H)+213。
[0821] 步骤2,方法19：5-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
[0822] 在氮气下向氢化钠(60％在矿物油中,15mg,0.37mmol)中加入2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺(50mg,0.18mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。将混悬液在室温
搅拌10分钟。加入2-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯(50mg,0.18mmol,描述于
WO2009042907)在四氢呋喃(1mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物加热至
60℃并搅拌2小时，然后在室温静置过夜。将混合物用水(6mL)稀释并滤过得到棕色固体
(22mg)。由DMSO(1mL)和乙腈(1mL)重结晶并由DMSO(2mL)重结晶得到标题化合物1.5mg(2％
收率)，其为灰白色粉末。
搅拌10分钟。加入2-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯(50mg,0.18mmol,描述于
WO2009042907)在四氢呋喃(1mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物加热至
60℃并搅拌2小时，然后在室温静置过夜。将混合物用水(6mL)稀释并滤过得到棕色固体
(22mg)。由DMSO(1mL)和乙腈(1mL)重结晶并由DMSO(2mL)重结晶得到标题化合物1.5mg(2％
收率)，其为灰白色粉末。
[0823] 实施例1,方法19：5-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
[0824] δH NMR(250MHz,DMSO)9.40(s,1H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.85(d,J＝5.5Hz,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd,
J＝8.3,4.6Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),7.13(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),5.10(s,2H),3.93(s,
3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.67min,(ES+)(M+H)+359。
J＝8.3,4.6Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),7.13(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),5.10(s,2H),3.93(s,
3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.67min,(ES+)(M+H)+359。
[0825] 以下实施例使用如上所述的方法19制备：
[0826]
[0827] 表20
[0828] 方法20
[0829] 方法20的方案
[0830]
[0831] 步骤1,方法20：5-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯
[0832] 在氮气下向5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(2.00g,11.6mmol)中加入0.5M甲醇钠在甲醇中的溶液(27.8mL,13.9mmol)。将混合物在90℃回流15分钟。加入水(80mL)并将混合物用乙酸
乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物
1.68g(79％收率)，其为白色粉末。δH NMR(500MHz,氯仿)8.88(d,J＝1.2Hz,1H),8.28(d,J
＝1.2Hz,1H),4.05(s,3H),4.00(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.23min,(ES+)(M+H)+169。
乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物
1.68g(79％收率)，其为白色粉末。δH NMR(500MHz,氯仿)8.88(d,J＝1.2Hz,1H),8.28(d,J
＝1.2Hz,1H),4.05(s,3H),4.00(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.23min,(ES+)(M+H)+169。
[0833] 步骤2,方法20：(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇
[0834] 在氮气下将硼氢化钠(270mg,7.14mmol)加入至5-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯(200mg,1.19mmol)在无水四氢呋喃(8mL)中的搅拌溶液中。将混合物在65℃回流15分钟，之
后缓慢加入甲醇(1.59mL,39.2mmol)。将反应混合物在65℃回流1.5小时。将混合物用水
(0.5mL)淬灭，然后用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(2x 25mL)、然后20％2-丙醇/二氯甲烷
(25mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物115mg(69％
收率)，其为白色结晶固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.28-8.16(m,2H),5.41(t,J＝5.8Hz,
1H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H),3.90(s,3H)。Tr(METCR1278)＝0.74min,(ES+)(M+H)+141。
后缓慢加入甲醇(1.59mL,39.2mmol)。将反应混合物在65℃回流1.5小时。将混合物用水
(0.5mL)淬灭，然后用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(2x 25mL)、然后20％2-丙醇/二氯甲烷
(25mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物115mg(69％
收率)，其为白色结晶固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.28-8.16(m,2H),5.41(t,J＝5.8Hz,
1H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H),3.90(s,3H)。Tr(METCR1278)＝0.74min,(ES+)(M+H)+141。
[0835] 步骤3,方法20：甲磺酸(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲酯
[0836] 在氮气下向(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(73mg,0.52mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.08mL,0.73mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.042mL,0.55mmol)。将混合
物在室温搅拌1小时。然后将混合物在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间分配。将有机萃取物
经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物59mg(52％收率)，其为黄色油状物。Tr
(METCR1278)＝1.25min,(ES+)(M+H)+219。
物在室温搅拌1小时。然后将混合物在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间分配。将有机萃取物
经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物59mg(52％收率)，其为黄色油状物。Tr
(METCR1278)＝1.25min,(ES+)(M+H)+219。
[0837] 步骤4,方法20：5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0838] 在氮气下向氢化钠(60％在矿物油中,11.8mg,0.29mmol)中加入2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇(57mg,0.27mmol,经方法14制备)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液
并将混合物在室温搅拌30分钟。加入甲磺酸(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲酯(59mg,0.27mmol)在
N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(2mL)淬灭
并滤过得到固体，将其经FCC纯化(硅胶,0-3％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物20.8mg
(23％收率)，其为灰白色粉末。
并将混合物在室温搅拌30分钟。加入甲磺酸(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲酯(59mg,0.27mmol)在
N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(2mL)淬灭
并滤过得到固体，将其经FCC纯化(硅胶,0-3％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物20.8mg
(23％收率)，其为灰白色粉末。
[0839] 实施例1,方法20：5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0840] δH NMR(500MHz,DMSO)9.32(s,1H),8.86-8.75(m,1H),8.56-8.47(m,1H),8.42(s,1H),8.35(s,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.68-7.61(m,1H),7.54(s,1H),7.14(d,J＝
8.9Hz,1H),5.23(s,2H),3.92(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.94min,(ES+)(M+H)+335。
8.9Hz,1H),5.23(s,2H),3.92(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.94min,(ES+)(M+H)+335。
[0841] 以下实施例使用如上所述的方法20制备：
[0842]
[0843] 表21
[0844] 方法21
[0845] 方法21的方案
[0846]
[0847] 步骤1,方法21：3-甲氧基-6-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
[0848] 在氮气下向氢化钠(60％在矿物油中,15mg,0.38mmol)和2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(41mg,0.19mmol)中加入四氢呋喃(2mL)。将混悬液在室温搅拌10分钟。然后加
入3-(溴甲基)-5-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯(50mg,0.19mmol,描述于Heterocycles(2013),
87(10),2071-2079)在四氢呋喃(1mL)中的溶液并将混合物在60℃搅拌2小时，然后在70℃
搅拌2小时，然后在80℃搅拌2小时，随后在室温搅拌2天。将混合物用水(2mL)稀释并滤过得
到固体，将其在乙酸乙酯(2mL)中研磨得到标题化合物18mg(26％收率)，其为棕色粉末。
入3-(溴甲基)-5-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯(50mg,0.19mmol,描述于Heterocycles(2013),
87(10),2071-2079)在四氢呋喃(1mL)中的溶液并将混合物在60℃搅拌2小时，然后在70℃
搅拌2小时，然后在80℃搅拌2小时，随后在室温搅拌2天。将混合物用水(2mL)稀释并滤过得
到固体，将其在乙酸乙酯(2mL)中研磨得到标题化合物18mg(26％收率)，其为棕色粉末。
[0849] 实施例1,方法21：3-甲氧基-6-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
[0850] δH NMR(250MHz,DMSO)9.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.81(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.54(dt,J＝8.0,2.1Hz,1H),8.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(dd,J＝8.9,
2.2Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.73-7.58(m,2H),5.06(s,2H),3.99(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝2.26min,(ES+)(M+H)+359。
2.2Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.73-7.58(m,2H),5.06(s,2H),3.99(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝2.26min,(ES+)(M+H)+359。
[0851] 以下实施例使用如上所述的方法21制备：
[0852]
[0853] 表22
[0854] 方法22
[0855] 方法22的方案
[0856]
[0857] 步骤1,方法22：N-(2,4-二羟基苯基)吡啶-3-甲酰胺
[0858] 在冰冷却下向4-氨基苯-1,3-二醇盐酸盐(0.50g,3.09mmol)在吡啶(6mL)中的搅拌溶液中分批加入烟酰氯盐酸盐(0.55g,3.09mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将混合
物真空浓缩并将残留物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 60mL)萃取。将合并的有机萃取
物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,30-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物
148mg(21％收率)，其为浅棕色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)9.47(d,J＝88.0Hz,3H),9.10
(d,J＝1.7Hz,1H),8.73(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.28(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.53(dd,J＝
7.7,5.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.36(d,J＝2.6Hz,1H),6.24(dd,J＝8.6,2.6Hz,
1H)。Tr(METCR1278)＝0.79min,(ES+)(M+H)+231。
物真空浓缩并将残留物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 60mL)萃取。将合并的有机萃取
物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,30-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物
148mg(21％收率)，其为浅棕色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)9.47(d,J＝88.0Hz,3H),9.10
(d,J＝1.7Hz,1H),8.73(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.28(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.53(dd,J＝
7.7,5.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.36(d,J＝2.6Hz,1H),6.24(dd,J＝8.6,2.6Hz,
1H)。Tr(METCR1278)＝0.79min,(ES+)(M+H)+231。
[0859] 步骤2,方法22：2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-醇
[0860] 将N-(2,4-二羟基苯基)吡啶-3-甲酰胺(150mg,0.65mmol)和乙酸(3mL)在微波中在200℃加热30分钟。然后将混合物真空浓缩并将残留物在乙酸乙酯(10mL)中研磨得到标
题化合物55mg(40％收率)，其为浅棕色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)9.96(s,1H),9.28(d,J
＝1.7Hz,1H),8.76(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.45(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.67-7.59(m,
2H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),6.89(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H)。Tr(METCR1278)＝1.38min,(ES+)
(M+H)+213。
题化合物55mg(40％收率)，其为浅棕色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)9.96(s,1H),9.28(d,J
＝1.7Hz,1H),8.76(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.45(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.67-7.59(m,
2H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),6.89(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H)。Tr(METCR1278)＝1.38min,(ES+)
(M+H)+213。
[0861] 步骤3,方法22：2-(吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)-1,3-苯并噁唑
[0862] 在氮气下向氢化钠(60％在矿物油中,10mg,0.25mmol)中加入2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-醇(50mg,0.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液并将混合物在室温
搅拌30分钟。将氢化钠(60％在矿物油中,10mg,0.25mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐
(66mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)并在室温搅拌10分钟。然后将该混悬液加入
至反应混合物中并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用水(0.5mL)淬灭，然后用水
(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓
缩。经FCC纯化(硅胶,0至3％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物39mg(55％收率)，其为灰白色
粉末。
搅拌30分钟。将氢化钠(60％在矿物油中,10mg,0.25mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐
(66mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)并在室温搅拌10分钟。然后将该混悬液加入
至反应混合物中并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用水(0.5mL)淬灭，然后用水
(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓
缩。经FCC纯化(硅胶,0至3％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物39mg(55％收率)，其为灰白色
粉末。
[0863] 实施例1,方法22：2-(吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)-1,3-苯并噁唑
[0864] δH NMR(500MHz,DMSO)9.30(d,J＝1.8Hz,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.57(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.48(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.92(dt,J＝
7.8,1.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,
1H),7.45(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.27(s,2H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝1.68min,(ES+)(M+H)+304。
7.8,1.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,
1H),7.45(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.27(s,2H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝1.68min,(ES+)(M+H)+304。
[0865] 以下实施例使用如上所述的方法22制备：
[0866]
[0867] 表23
[0868] 方法23
[0869] 方法23的方案
[0870]
[0871] 步骤1,方法23：2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-羧酸甲酯
[0872] 将3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(200mg,1.2mmol)悬浮于1,4-二噁烷(3mL)中并加入吡啶-3-碳酰氯盐酸盐(234mg,1.32mmol)并将混合物在微波中加热至200℃且保持15min。
该操作进行5次。合并所有反应混合物，然后在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液
(80mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-100％乙
酸乙酯/庚烷)得到标题化合物560mg(37％收率)，其为浅棕色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)
9.37(d,J＝1.7Hz,1H),8.84(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.56(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.37(d,
J＝1.4Hz,1H),8.09(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.0,
4.8,0.7Hz,1H),3.91(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.74min,(ES+)(M+H)+255。
该操作进行5次。合并所有反应混合物，然后在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液
(80mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-100％乙
酸乙酯/庚烷)得到标题化合物560mg(37％收率)，其为浅棕色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)
9.37(d,J＝1.7Hz,1H),8.84(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.56(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.37(d,
J＝1.4Hz,1H),8.09(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.0,
4.8,0.7Hz,1H),3.91(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.74min,(ES+)(M+H)+255。
[0873] 步骤2,方法23：[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲醇
[0874] 在氮气下将4M氢化铝锂/四氢呋喃(0.25mL,1.00mmol)加入至2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(340mg,1.34mmol)在无水四氢呋喃(12mL)中的搅拌溶液中。将混
合物在0℃搅拌30分钟。将混合物通过小心加入水(1mL)、随后饱和氯化铵溶液(0.5mL)淬
灭。将混合物在0℃搅拌20分钟。将混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将
有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-15％甲醇/二氯甲烷)得到标题
化合物197mg(65％收率)，其为灰白色固体。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.7min,(ES+)(M+H)+
227。
合物在0℃搅拌30分钟。将混合物通过小心加入水(1mL)、随后饱和氯化铵溶液(0.5mL)淬
灭。将混合物在0℃搅拌20分钟。将混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将
有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-15％甲醇/二氯甲烷)得到标题
化合物197mg(65％收率)，其为灰白色固体。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.7min,(ES+)(M+H)+
227。
[0875] 步骤3,方法23：5-(氯甲基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0876] 在氮气下在冰冷却下向[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲醇(50mg,0.22mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液中，加入三乙胺(0.068mL,0.48mmol)，随后加入
甲磺酰氯(0.036mL,0.46mmol)。然后将混合物温热至室温并搅拌48小时。将混合物再次用
三乙胺(0.068mL,0.48mmol)和甲磺酰氯(0.036mL,0.46mmol)处理并在室温搅拌2小时。将
混合物在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩
得到标题化合物75mg(91％收率)，其为橙色固体。Tr(METCR1278)＝1.86min,(ES+)(M+H)+
245。
甲磺酰氯(0.036mL,0.46mmol)。然后将混合物温热至室温并搅拌48小时。将混合物再次用
三乙胺(0.068mL,0.48mmol)和甲磺酰氯(0.036mL,0.46mmol)处理并在室温搅拌2小时。将
混合物在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩
得到标题化合物75mg(91％收率)，其为橙色固体。Tr(METCR1278)＝1.86min,(ES+)(M+H)+
245。
[0877] 步骤4,方法23：5-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0878] 将5-(氯甲基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑(50mg,0.20mmol)、5-甲氧基-1,2-二氢吡啶-2-酮(28mg,0.22mmol)和碳酸银(38mg,0.14mmol)在甲苯(2mL)中的混悬液在80
℃搅拌24小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取
物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物2.4mg(4％收
率)，其为灰白色粉末。
℃搅拌24小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取
物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物2.4mg(4％收
率)，其为灰白色粉末。
[0879] 实施例1,方法23：5-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0880] δH NMR(500MHz,DMSO)9.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.54(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.66
(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),6.87
(d,J＝8.9Hz,1H),5.42(s,2H),3.77(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.22min,(ES+)(M+
H)+334。
(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),6.87
(d,J＝8.9Hz,1H),5.42(s,2H),3.77(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.22min,(ES+)(M+
H)+334。
[0881] 以下实施例使用如上所述的方法23制备：
[0882]
[0883] 表24
[0884] 方法24
[0885] 方法24的方案
[0886]
[0887] 步骤1,方法24：5-(氯甲基)嘧啶盐酸盐
[0888] 在0℃向嘧啶-5-基甲醇(48mg,0.43mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中缓慢逐滴加入亚硫酰氯(0.26mL,3.6mmol)。将混合物加热至回流(50℃)且保持2小时，然后将混合物
浓缩。加入二氯甲烷(5mL)并将混合物浓缩(x 3)得到标题化合物，其为黄色油状物，其直接
用于下一步。Tr(METCR1278)＝0.90min,(ES+)(M+H)+129/131。
浓缩。加入二氯甲烷(5mL)并将混合物浓缩(x 3)得到标题化合物，其为黄色油状物，其直接
用于下一步。Tr(METCR1278)＝0.90min,(ES+)(M+H)+129/131。
[0889] 步骤2,方法24：4-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
[0890] 将4-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(90％,80mg,0.3mmol,经方法9制备)、5-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(0.43mmol)和碘化钾(56mg,0.34mmol)溶于无水N,N-二甲基甲
酰胺(6mL)并在室温搅拌5分钟。加入氢化钠(60％在矿物油中,37mg,0.91mmol)并将反应混
合物在室温搅拌3小时。加入水(0.1mL)并将溶剂真空除去。将残留物在乙酸乙酯(50mL)和
水(50mL)之间分配并将水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、
盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-80％乙酸乙酯/庚烷)得
到标题化合物30.3mg(30％收率)，其为灰白色固体。
酰胺(6mL)并在室温搅拌5分钟。加入氢化钠(60％在矿物油中,37mg,0.91mmol)并将反应混
合物在室温搅拌3小时。加入水(0.1mL)并将溶剂真空除去。将残留物在乙酸乙酯(50mL)和
水(50mL)之间分配并将水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、
盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-80％乙酸乙酯/庚烷)得
到标题化合物30.3mg(30％收率)，其为灰白色固体。
[0891] 实施例1,方法24：4-[5-(嘧啶-5-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
[0892] δH NMR(500MHz,DMSO)9.19(s,1H),9.12(s,1H),8.96(s,2H),8.92(d,J＝5.4Hz,1H),8.08(d,J＝5.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(d,J＝2.6Hz,1H),
7.21(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.26(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.8min,(ES+)(M+H)+
329。
7.21(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.26(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.8min,(ES+)(M+H)+
329。
[0893] 以下实施例使用如上所述的方法24制备：
[0894]
[0895] 表25
[0896] 方法25
[0897] 方法25的方案
[0898]
[0899] 步骤1,方法25：1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-醇
[0900] 向5-甲氧基吡啶-2-甲醛(220mg,1.60mmol)在四氢呋喃(3mL)中的搅拌溶液中在冰冷却下加入1.4M甲基溴化镁/四氢呋喃(1.15mL,1.60mmol)。将混合物在冰冷却下搅拌30
分钟。将混合物用饱和氯化铵水溶液(0.5mL)淬灭，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x
15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物218mg(89％收
率)，其为黄色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.17(d,J＝2.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,
1H),7.36(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),5.23(d,J＝4.6Hz,1H),4.72-4.64(m,1H),3.80(s,3H),
1.32(d,J＝6.5Hz,3H)。
分钟。将混合物用饱和氯化铵水溶液(0.5mL)淬灭，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x
15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物218mg(89％收
率)，其为黄色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.17(d,J＝2.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,
1H),7.36(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),5.23(d,J＝4.6Hz,1H),4.72-4.64(m,1H),3.80(s,3H),
1.32(d,J＝6.5Hz,3H)。
[0901] 步骤2,方法25：3-{6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶
[0902] 在0℃向1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-醇(20mg,0.13mmol)、2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(22mg,0.10mmol,经方法30制备)和三苯基膦(41mg,0.16mmol)
在无水四氢呋喃(1mL)中的搅拌溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.031mL,0.16mmol)。将
混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将
合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,50-100％乙酸乙酯/庚烷)
并经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物7.4mg(21％收率)，其为无色结晶固体。
在无水四氢呋喃(1mL)中的搅拌溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.031mL,0.16mmol)。将
混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将
合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,50-100％乙酸乙酯/庚烷)
并经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物7.4mg(21％收率)，其为无色结晶固体。
[0903] 实施例2,方法25：3-{6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶
[0904] δH NMR(500MHz,DMSO)9.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.81(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.50(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.28(d,J＝2.9Hz,1H),8.12(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,
1H),7.65(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),
5.63(q,J＝6.4Hz,1H),3.80(s,3H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
2.6min,(ES+)(M+H)+349。
1H),7.65(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),
5.63(q,J＝6.4Hz,1H),3.80(s,3H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
2.6min,(ES+)(M+H)+349。
[0905] 以下实施例使用如上所述的方法25制备：
[0906]
[0907] 表26
[0908] 方法26
[0909] 方法26的方案
[0910]
[0911] 步骤1,方法26：4-{5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈
[0912] 在氮气下向氢化钠(60％在矿物油中,11.8mg,0.29mmol)中加入4-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(57mg,0.27mmol,经方法9制备)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的
溶液并将混合物在室温搅拌30分钟。加入甲磺酸(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲酯(64mg,
0.3mmol,经方法20制备)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌过
夜。然后将混合物用水(3mL)淬灭并冷却至室温。将所得的混悬液滤过，用水(3mL)、甲醇
(2mL)和庚烷(5mL)洗涤得到标题化合物63mg(65％收率)，其为褐色粉末。
溶液并将混合物在室温搅拌30分钟。加入甲磺酸(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲酯(64mg,
0.3mmol,经方法20制备)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌过
夜。然后将混合物用水(3mL)淬灭并冷却至室温。将所得的混悬液滤过，用水(3mL)、甲醇
(2mL)和庚烷(5mL)洗涤得到标题化合物63mg(65％收率)，其为褐色粉末。
[0913] 实施例1,方法26：4-{5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈
[0914] δH NMR(500MHz,DMSO)9.12(s,1H),8.92(d,J＝5.4Hz,1H),8.42(d,J＝1.0Hz,1H),8.35(d,J＝1.3Hz,1H),8.08(d,J＝5.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),
7.52(d,J＝2.6Hz,1H),7.19(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.22(s,2H),3.93(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝3.5min,(ES+)(M+H)+359。
7.52(d,J＝2.6Hz,1H),7.19(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.22(s,2H),3.93(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝3.5min,(ES+)(M+H)+359。
[0915] 以下实施例使用如上所述的方法26制备：
[0916]
[0917] 表27
[0918] 方法27
[0919] 方法27的方案
[0920]
[0921] 步骤1,方法27：5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-羧酸甲酯
[0922] 将氢化钠(60％在矿物油中,144mg,3.59mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并冷却至0℃。将溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的5-羟基吡啶-2-羧酸甲酯(500mg,
3.27mmol)缓慢加入至混悬液中。历时30分钟将反应混合物在氮气下搅拌并温热至室温。将
反应混合物冷却至0℃并历时15分钟逐滴加入氯(甲氧基)甲烷(0.26mL,3.43mmol)。将反应
混合物温热至室温并搅拌16小时。加入水(20mL)并将溶剂真空除去。将混合物在乙酸乙酯
和水(1:1；100mL)之间分配并用乙酸乙酯(3x 60mL)萃取。将合并的有机相用水(3x 80mL)、
盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物0.6g(89％收率)，其为橙
色油状物，其静置后固化。Tr(METCR1278)＝1.33min,(ES+)(M+H)+198。
3.27mmol)缓慢加入至混悬液中。历时30分钟将反应混合物在氮气下搅拌并温热至室温。将
反应混合物冷却至0℃并历时15分钟逐滴加入氯(甲氧基)甲烷(0.26mL,3.43mmol)。将反应
混合物温热至室温并搅拌16小时。加入水(20mL)并将溶剂真空除去。将混合物在乙酸乙酯
和水(1:1；100mL)之间分配并用乙酸乙酯(3x 60mL)萃取。将合并的有机相用水(3x 80mL)、
盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物0.6g(89％收率)，其为橙
色油状物，其静置后固化。Tr(METCR1278)＝1.33min,(ES+)(M+H)+198。
[0923] 步骤2,方法27：[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲醇
[0924] 将5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(0.39g,1.9mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)并在氮气气氛下冷却至0℃。历时5分钟逐滴加入2.4M氢化铝锂/四氢呋喃(0.87mL,
2.09mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。历时10分钟在剧烈搅拌下逐滴加入罗谢尔
盐溶液(1mL)并历时1小时将反应混合物温热至室温。形成乳液，将其经滤纸滤过。将滤纸用
饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、随后乙酸乙酯(3x 10mL)洗涤。分离各相并将水相用乙酸乙酯
(3x 10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤并经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题
化合物276mg(86％收率)，其为橙色油状物。Tr(METCR1278)＝1.09min,(ES+)(M+H)+170。
2.09mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。历时10分钟在剧烈搅拌下逐滴加入罗谢尔
盐溶液(1mL)并历时1小时将反应混合物温热至室温。形成乳液，将其经滤纸滤过。将滤纸用
饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、随后乙酸乙酯(3x 10mL)洗涤。分离各相并将水相用乙酸乙酯
(3x 10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤并经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题
化合物276mg(86％收率)，其为橙色油状物。Tr(METCR1278)＝1.09min,(ES+)(M+H)+170。
[0925] 步骤3,方法27：甲磺酸[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲酯
[0926] 将[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲醇(276mg,1.63mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃并在氮气气氛下搅拌。加入三乙胺(250μL,1.79mmol)，随后逐滴加入甲磺酰氯(133
μL,1.71mmol)。将反应混合物搅拌45分钟并温热至室温。加入水(5mL)并分离各相。将水层
用二氯甲烷(3x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过
并真空浓缩得到标题化合物275mg(59％收率)，其为深红色油状物，其无需进一步纯化即可
用于下一步。Tr(METCR1278)＝1.35min,(ES+)(M+H)+248。
μL,1.71mmol)。将反应混合物搅拌45分钟并温热至室温。加入水(5mL)并分离各相。将水层
用二氯甲烷(3x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过
并真空浓缩得到标题化合物275mg(59％收率)，其为深红色油状物，其无需进一步纯化即可
用于下一步。Tr(METCR1278)＝1.35min,(ES+)(M+H)+248。
[0927] 步骤4,方法27：5-{[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0928] 将甲磺酸[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲酯(276mg,1.11mmol)和2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇(215mg,1.01mmol,经方法14制备)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺
(8mL)并在氮气气氛下在0℃搅拌10分钟。加入氢化钠(60％在矿物油中,122mg,3.04mmol)
并将反应混合物搅拌16小时。加入水(1mL)并将反应混合物搅拌10分钟。将溶剂真空除去并
将残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合
并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,10-
100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物，135mg(36％收率)，其为白色固体。Tr(METCR1278)
＝1.78min,(ES+)(M+H)+364。
(8mL)并在氮气气氛下在0℃搅拌10分钟。加入氢化钠(60％在矿物油中,122mg,3.04mmol)
并将反应混合物搅拌16小时。加入水(1mL)并将反应混合物搅拌10分钟。将溶剂真空除去并
将残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合
并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,10-
100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物，135mg(36％收率)，其为白色固体。Tr(METCR1278)
＝1.78min,(ES+)(M+H)+364。
[0929] 步骤5,方法27：6-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-醇
[0930] 向5-{[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑(135mg,0.37mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入3M盐酸水溶液(1.3mL)并将混合物在
60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物用水(10mL)稀释，
加入固体碳酸氢钠直到pH 8。将混合物用水稀释。将混合物经滤纸滤过并抽吸收集得到标
题化合物101mg(85％收率)，其为米色固体。
60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物用水(10mL)稀释，
加入固体碳酸氢钠直到pH 8。将混合物用水稀释。将混合物经滤纸滤过并抽吸收集得到标
题化合物101mg(85％收率)，其为米色固体。
[0931] 实施例1,方法27：6-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-醇
[0932] δH NMR(500MHz,DMSO)9.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.51(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.13(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.0,
4.8Hz,1H),7.47(d,J＝2.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),
7.12(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.12(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.91min,(ES+)(M+H)+
320。
4.8Hz,1H),7.47(d,J＝2.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),
7.12(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.12(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.91min,(ES+)(M+H)+
320。
[0933] 以下实施例使用如上所述的方法27制备：
[0934]
[0935] 表28
[0936] 方法28
[0937] 方法28的方案
[0938]
[0939] 步骤1,方法28：5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡嗪-2-羧酸丙-2-烯-1-酯
[0940] 在氮气下向氢化钠(60％在矿物油中,1.16g,29.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中逐滴加入烯丙醇(9.90mL,144.9mmol)并将混合物在室温搅拌20分钟。加
入5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(5g,29.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液并将混合物
在90℃搅拌20分钟。将混合物用水(5mL)淬灭，用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 200mL)
萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-30％乙酸乙酯/
庚烷)得到标题化合物2.31g(27％收率)，其为浅黄色油状物。δHNMR(500MHz,DMSO)8.85(s,
1H),8.45(s,1H),6.07(dddd,J＝25.3,22.6,10.7,5.5Hz,2H),5.43(ddd,J＝17.2,9.2,
1.5Hz,2H),5.34-5.25(m,2H),4.94(d,J＝5.5Hz,2H),4.83(d,J＝5.5Hz,2H)。Tr
(METCR1278)＝1.83min,(ES+)(M+H)+221。
入5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(5g,29.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液并将混合物
在90℃搅拌20分钟。将混合物用水(5mL)淬灭，用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 200mL)
萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-30％乙酸乙酯/
庚烷)得到标题化合物2.31g(27％收率)，其为浅黄色油状物。δHNMR(500MHz,DMSO)8.85(s,
1H),8.45(s,1H),6.07(dddd,J＝25.3,22.6,10.7,5.5Hz,2H),5.43(ddd,J＝17.2,9.2,
1.5Hz,2H),5.34-5.25(m,2H),4.94(d,J＝5.5Hz,2H),4.83(d,J＝5.5Hz,2H)。Tr
(METCR1278)＝1.83min,(ES+)(M+H)+221。
[0941] 步骤2,方法28：[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡嗪-2-基]甲醇
[0942] 在氮气下将硼氢化钠(2.17g,57.4mmol)加入至5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡嗪-2-羧酸丙-2-烯-1-酯(2.3g,10.4mmol)在无水四氢呋喃(150mL)中的搅拌溶液中。将混合物在55
℃回流15分钟，然后缓慢加入甲醇(14mL,344.6mmol)。将反应混合物在65℃回流30分钟，然
后用水(10mL)淬灭。将混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将合并的有
机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-60％乙酸乙酯/庚烷)得到标题
化合物1.09g(63％收率)，其为无色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.25(s,1H),8.19(s,
1H),6.07(ddt,J＝16.1,10.6,5.4Hz,1H),5.44-5.36(m,2H),5.28-5.23(m,1H),4.84(d,J
＝5.4Hz,2H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H)。Tr(METCR1278)＝1.23min,(ES+)(M+H)+167。
℃回流15分钟，然后缓慢加入甲醇(14mL,344.6mmol)。将反应混合物在65℃回流30分钟，然
后用水(10mL)淬灭。将混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将合并的有
机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-60％乙酸乙酯/庚烷)得到标题
化合物1.09g(63％收率)，其为无色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.25(s,1H),8.19(s,
1H),6.07(ddt,J＝16.1,10.6,5.4Hz,1H),5.44-5.36(m,2H),5.28-5.23(m,1H),4.84(d,J
＝5.4Hz,2H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H)。Tr(METCR1278)＝1.23min,(ES+)(M+H)+167。
[0943] 步骤3,方法28：甲磺酸[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡嗪-2-基]甲酯
[0944] 在氮气下向[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡嗪-2-基]甲醇(200mg,1.20mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌混悬液中加入三乙胺(0.18mL,1.32mmol)。将混合物冷却至0℃并加入甲
磺酰氯(0.098mL,1.26mmol)。将混合物温热至室温并搅拌20分钟。将混合物在二氯甲烷
(30mL)和水(30mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物
309mg(定量收率)，其为黄色油状物，其直接用于下一步。Tr(METCR1278)＝1.61min,(ES+)
+
(M+H) 245。
磺酰氯(0.098mL,1.26mmol)。将混合物温热至室温并搅拌20分钟。将混合物在二氯甲烷
(30mL)和水(30mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物
309mg(定量收率)，其为黄色油状物，其直接用于下一步。Tr(METCR1278)＝1.61min,(ES+)
+
(M+H) 245。
[0945] 步骤4,方法28：5-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡嗪-2-基]甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0946] 在氮气下向甲磺酸[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡嗪-2-基]甲酯(291mg,1.19mmol)和2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇(230mg,1.08mmol,经方法14制备)在N,N-二甲基甲酰
胺(6mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中,48mg,1.19mmol)。将混合物在室温搅拌
过夜。将混合物用水(1mL)淬灭，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有
机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-2％甲醇/二氯甲烷)得到标题化
合物262mg(67％收率)，其为灰白色固体。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.46min,(ES+)(M+H)+
361。
胺(6mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中,48mg,1.19mmol)。将混合物在室温搅拌
过夜。将混合物用水(1mL)淬灭，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有
机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-2％甲醇/二氯甲烷)得到标题化
合物262mg(67％收率)，其为灰白色固体。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.46min,(ES+)(M+H)+
361。
[0947] 步骤5,方法28：5-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)-1,2-二氢吡嗪-2-酮
[0948] 将5-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡嗪-2-基]甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑(250mg,0.69mmol)和N,N-二甲基巴比妥酸(108mg,0.69mmol)在N,N-二甲基甲酰胺
(10mL)中的溶液用氮气流脱气10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(16mg,0.014mmol)并
将混合物在氮气气氛下搅拌1小时。将混合物用水(20mL)稀释并将析出物滤过并真空干燥
得到粗产物，186mg。将50mg粗产物在室温在二氯甲烷(2mL)中搅拌2小时。将固体滤过并真
空干燥得到标题化合物44mg(20％收率)，其为灰白色粉末。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
+ +
1.86min,(ES)(M+H) 321。
(10mL)中的溶液用氮气流脱气10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(16mg,0.014mmol)并
将混合物在氮气气氛下搅拌1小时。将混合物用水(20mL)稀释并将析出物滤过并真空干燥
得到粗产物，186mg。将50mg粗产物在室温在二氯甲烷(2mL)中搅拌2小时。将固体滤过并真
空干燥得到标题化合物44mg(20％收率)，其为灰白色粉末。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
+ +
1.86min,(ES)(M+H) 321。
[0949] 步骤6,方法28：1-甲基-5-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)-1,2-二氢吡嗪-2-酮
[0950] 向5-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)-1,2-二氢吡嗪-2-酮(30mg,0.094mmol)和碳酸银(65mg,0.23mmol)在无水甲苯(2mL)中的搅拌混悬液中在压力
管中加入碘甲烷(0.014mL,0.22mmol)。将混合物在100℃加热2小时，然后在140℃加热1小
时。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，经玻璃纤维GFF滤纸滤过并用乙酸乙酯(2x 5mL)洗
涤。将滤液真空浓缩并经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物3.2mg(10％收率)，其
为灰白色固体。
管中加入碘甲烷(0.014mL,0.22mmol)。将混合物在100℃加热2小时，然后在140℃加热1小
时。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，经玻璃纤维GFF滤纸滤过并用乙酸乙酯(2x 5mL)洗
涤。将滤液真空浓缩并经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物3.2mg(10％收率)，其
为灰白色固体。
[0951] 实施例1,方法28：1-甲基-5-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)-1,2-二氢吡嗪-2-酮
[0952] δH NMR(500MHz,DMSO)9.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.51(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.06-8.02(m,1H),7.96(s,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(dd,J
＝8.0,4.8Hz,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.97(s,2H),3.46
(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.03min,(ES+)(M+H)+335。
＝8.0,4.8Hz,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.97(s,2H),3.46
(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.03min,(ES+)(M+H)+335。
[0953] 以下实施例使用如上所述的方法28制备：
[0954]
[0955] 表29
[0956] 方法29
[0957] 方法29的方案
[0958]
[0959] 步骤1,方法29：5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶
[0960] 向两个微波管中加入2-氯-5-甲氧基嘧啶(2x 250mg,3.46mmol)和哌嗪(2x 1.49g,34.6mmol)。将异丙醇(2x 2.5mL)加入至每个管中并将反应混合物在140℃在微波中
搅拌1小时。合并反应混合物，用乙醚(50mL)稀释，滤过，浓缩滤液并在水(50mL)和乙醚
(50mL)之间分配。将水层用乙醚(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，
经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物277mg(32％收率)，其为白色固体。δH NMR
(500MHz,氯仿)8.10(s,2H),3.80(s,3H),3.78-3.73(m,4H),3.03-2.93(m,4H)。
搅拌1小时。合并反应混合物，用乙醚(50mL)稀释，滤过，浓缩滤液并在水(50mL)和乙醚
(50mL)之间分配。将水层用乙醚(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，
经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物277mg(32％收率)，其为白色固体。δH NMR
(500MHz,氯仿)8.10(s,2H),3.80(s,3H),3.78-3.73(m,4H),3.03-2.93(m,4H)。
[0961] 步骤2,方法29：5-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0962] 将5-溴-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑(200mg,0.73mmol)、5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(180mg,0.87mmol)、叔丁醇钠(84mg,0.87mmol)和四氢呋喃(5mL)用氮气脱气20分
钟。加入乙酸钯(II)(8mg,0.04mmol)和[2',6'-二(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)膦
(17mg,0.04mmol)并将反应混合物在70℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸
乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物
用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,25-100％乙酸乙酯/庚
烷)并用乙醚(5mL)研磨得到标题化合物43mg(15％收率)，其为淡黄色固体。
钟。加入乙酸钯(II)(8mg,0.04mmol)和[2',6'-二(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)膦
(17mg,0.04mmol)并将反应混合物在70℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸
乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物
用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,25-100％乙酸乙酯/庚
烷)并用乙醚(5mL)研磨得到标题化合物43mg(15％收率)，其为淡黄色固体。
[0963] 实施例1,方法29：5-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0964] δH NMR(500MHz,DMSO)9.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.79(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.50(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.25(s,2H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),
7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.86-3.80(m,4H),3.79(s,3H),3.27-
+ +
3.21(m,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.13min,(ES)(M+H) 389。
7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.86-3.80(m,4H),3.79(s,3H),3.27-
+ +
3.21(m,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.13min,(ES)(M+H) 389。
[0965] 以下实施例使用如上所述的方法29制备：
[0966]
[0967] 表30
[0968] 方法30
[0969] 方法30的方案
[0970]
[0971] 步骤1,方法30：2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇
[0972] 在室温将2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺(960mg,4.52mmol,经方法19制备)分批加入至硫酸(4.82mL,90.5mmol)在水(15mL)中的搅拌溶液中。将溶液冷却至
0-5℃并逐滴加入亚硝酸钠(343mg,4.98mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物在0-5℃搅拌
10分钟。加入硝酸铜(II)三水合物(55.1g,226.2mmol)在水(100mL)中的溶液，随后加入氧
化亚铜(I)(647mg,4.52mmol)。将混合物剧烈振摇10分钟。将混合物使用饱和碳酸氢钠碱化
直到pH 8-9。加入33％氨水(20mL)并将水溶液用乙酸乙酯(2x 500mL)萃取。将合并的有机
萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。在二氯甲烷(10mL)中研磨得到标题化合物390mg(40％
收率)，其为黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)9.34(s,1H),8.82(d,J＝4.6Hz,1H),8.53(dt,
J＝7.9,1.9Hz,1H),7.96(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),7.62(d,J＝
2.5Hz,1H)。Tr(METCR1278)＝1.25min,(ES+)(M+H)+214。
0-5℃并逐滴加入亚硝酸钠(343mg,4.98mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物在0-5℃搅拌
10分钟。加入硝酸铜(II)三水合物(55.1g,226.2mmol)在水(100mL)中的溶液，随后加入氧
化亚铜(I)(647mg,4.52mmol)。将混合物剧烈振摇10分钟。将混合物使用饱和碳酸氢钠碱化
直到pH 8-9。加入33％氨水(20mL)并将水溶液用乙酸乙酯(2x 500mL)萃取。将合并的有机
萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。在二氯甲烷(10mL)中研磨得到标题化合物390mg(40％
收率)，其为黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)9.34(s,1H),8.82(d,J＝4.6Hz,1H),8.53(dt,
J＝7.9,1.9Hz,1H),7.96(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),7.62(d,J＝
2.5Hz,1H)。Tr(METCR1278)＝1.25min,(ES+)(M+H)+214。
[0973] 步骤2,方法30：3-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶
[0974] 在氮气下向2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(50mg,0.24mmol)和2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶盐酸盐(46mg,0.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中
加入氢化钠(60％在矿物油中,21mg,0.52mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水
(1mL)淬灭，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠
干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-3％甲醇/二氯甲烷)，随后经制备性HPLC纯化(乙腈/
水)得到标题化合物29.3mg(37％收率)，其为灰白色粉末。
加入氢化钠(60％在矿物油中,21mg,0.52mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水
(1mL)淬灭，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠
干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-3％甲醇/二氯甲烷)，随后经制备性HPLC纯化(乙腈/
水)得到标题化合物29.3mg(37％收率)，其为灰白色粉末。
[0975] 实施例1,方法30：3-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶
[0976] δH NMR(500MHz,DMSO)9.35(d,J＝2.1Hz,1H),8.83(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.55(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.31(d,J＝2.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.7Hz,1H),8.08(d,J＝2.7Hz,
1H),7.67(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),
+ +
5.27(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.36min,(ES)(M+H) 335。
1H),7.67(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),
+ +
5.27(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.36min,(ES)(M+H) 335。
[0977] 以下实施例使用如上所述的方法30制备：
[0978]
[0979] 表31
[0980] 方法31
[0981] 方法31的方案
[0982]
[0983] 步骤1,方法31：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0984] 将5-溴-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑(300mg,1.09mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(250mg,1.2mmol)和2M碳酸钠(1mL)悬浮于无
水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)并在氮气流下超声5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(63mg,
0.05mmol)并将反应混合物加热至80℃且保持16小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂
真空除去。将残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配并分离各相。将水相用乙酸乙
酯(2x30mL)萃取，将合并的有机相用盐水溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经
FCC纯化(硅胶,0-60％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物，160mg(53％收率)，其为白色固体。
水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)并在氮气流下超声5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(63mg,
0.05mmol)并将反应混合物加热至80℃且保持16小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂
真空除去。将残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配并分离各相。将水相用乙酸乙
酯(2x30mL)萃取，将合并的有机相用盐水溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经
FCC纯化(硅胶,0-60％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物，160mg(53％收率)，其为白色固体。
[0985] 实施例1,方法31：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[0986] δH NMR(500MHz,DMSO)9.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.54(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.22(s,1H),8.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.80(d,J＝
8.5Hz,1H),7.74-7.56(m,2H),3.88(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.39min,(ES+)(M+H)+
277。
8.5Hz,1H),7.74-7.56(m,2H),3.88(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.39min,(ES+)(M+H)+
277。
[0987] 以下实施例使用如上所述的方法31制备：
[0988]
[0989] 表32
[0990] 方法32
[0991] 方法32的方案
[0992]
[0993] 步骤1,方法32：5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶
[0994] 在氮气下向(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(75mg,0.54mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.083mL,0.59mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.044mL,0.57mmol)。将混
合物在室温搅拌1小时。将混合物在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间分配。将有机萃取物经
硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物88mg(定量收率)，其为黄色油状物。Tr
(METCR1278)＝1.63min,(ES+)(M+H)+158/160。
合物在室温搅拌1小时。将混合物在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间分配。将有机萃取物经
硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物88mg(定量收率)，其为黄色油状物。Tr
(METCR1278)＝1.63min,(ES+)(M+H)+158/160。
[0995] 步骤2,方法32：3-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶
[0996] 在氮气下向2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(90mg,0.42mmol,经方法30制备)和5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(73mg,0.46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中
的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中,19mg,0.46mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混
合物用水(1mL)淬灭，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物
经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-3％甲醇/二氯甲烷)并由DMSO:乙腈(1:1,
10mL)重结晶得到标题化合物25.2mg(18％收率)，其为灰白色粉末。
的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中,19mg,0.46mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混
合物用水(1mL)淬灭，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物
经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-3％甲醇/二氯甲烷)并由DMSO:乙腈(1:1,
10mL)重结晶得到标题化合物25.2mg(18％收率)，其为灰白色粉末。
[0997] 实施例1,方法32：3-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶
[0998] δH NMR(500MHz,DMSO)9.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.55(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.32(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(d,J＝2.7Hz,1H),8.10(d,J＝2.7Hz,
1H),7.86(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),
5.22(s,2H),3.86(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.78min,(ES+)(M+H)+335。
1H),7.86(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),
5.22(s,2H),3.86(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.78min,(ES+)(M+H)+335。
[0999] 以下实施例使用如上所述的方法32制备：
[1000]
[1001] 表33
[1002] 方法33
[1003] 方法33的方案
[1004]
[1005] 步骤1,方法33：5-甲氧基-2-[4-(甲氧基甲氧基)苯氧基甲基]吡啶
[1006] 在氮气下向4-(甲氧基甲氧基)苯酚(1.1g,7.13mmol,描述于Journal of Organic Chemistry,71(22),2006,8614)和2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶盐酸盐(1.39g,7.13mmol)在
N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中,599mg,15.0mmol)
并将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物用水(4mL)淬灭，用水(150mL)稀释并用乙酸
乙酯(2x 150mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物
2.2g(定量收率)，其为浅棕色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.53-
7.34(m,2H),6.94(s,4H),5.09(s,2H),5.04(s,2H),3.83(s,3H),3.35(s,3H)。Tr
(METCR1278)＝1.71min,(ES+)(M+H)+276。
N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中,599mg,15.0mmol)
并将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物用水(4mL)淬灭，用水(150mL)稀释并用乙酸
乙酯(2x 150mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物
2.2g(定量收率)，其为浅棕色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.53-
7.34(m,2H),6.94(s,4H),5.09(s,2H),5.04(s,2H),3.83(s,3H),3.35(s,3H)。Tr
(METCR1278)＝1.71min,(ES+)(M+H)+276。
[1007] 步骤2,方法33：4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚
[1008] 向5-甲氧基-2-[4-(甲氧基甲氧基)苯氧基甲基]吡啶(1.96g,7.12mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入3M盐酸水溶液(23.4mL)并将混合物在室温搅拌过夜。然后将混
合物在40℃搅拌5小时。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)稀释并用乙酸乙酯(2x
250mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物1.46g(87％
收率)，其为浅粉色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)8.92(s,1H),8.26(d,J＝2.7Hz,1H),7.47-
7.37(m,2H),6.86-6.78(m,2H),6.69-6.62(m,2H),4.98(s,2H),3.83(s,3H)。Tr
+ +
(METCR1278)＝1.32min,(ES)(M+H) 232。
合物在40℃搅拌5小时。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)稀释并用乙酸乙酯(2x
250mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物1.46g(87％
收率)，其为浅粉色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)8.92(s,1H),8.26(d,J＝2.7Hz,1H),7.47-
7.37(m,2H),6.86-6.78(m,2H),6.69-6.62(m,2H),4.98(s,2H),3.83(s,3H)。Tr
+ +
(METCR1278)＝1.32min,(ES)(M+H) 232。
[1009] 步骤3,方法33：4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-硝基苯酚
[1010] 在-50℃在氮气下向4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(1.46g,6.31mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(30mL)和环丁砜(15mL)中的搅拌混悬液中加入四氟硼酸硝鎓
(nitronium tetrafluoroborate)的混悬液(845mg,6.31mmol)。将混合物在-50℃搅拌30分
钟，然后缓慢温热至室温。将混合物真空浓缩并将残留物经FCC纯化(硅胶,20-50％乙酸乙
酯/庚烷，然后10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物659mg(33％收率)，其为黄色粉末。δH
NMR(500MHz,DMSO)10.49(s,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(d,J
＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.28(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),7.07(d,J＝
9.1Hz,1H),5.09(s,2H),3.83(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.75min,(ES+)(M+H)+277。
(nitronium tetrafluoroborate)的混悬液(845mg,6.31mmol)。将混合物在-50℃搅拌30分
钟，然后缓慢温热至室温。将混合物真空浓缩并将残留物经FCC纯化(硅胶,20-50％乙酸乙
酯/庚烷，然后10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物659mg(33％收率)，其为黄色粉末。δH
NMR(500MHz,DMSO)10.49(s,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(d,J
＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.28(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),7.07(d,J＝
9.1Hz,1H),5.09(s,2H),3.83(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.75min,(ES+)(M+H)+277。
[1011] 步骤4,方法33：2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚
[1012] 向4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-硝基苯酚(460mg,1.66mmol)和连二亚硫酸钠(1.16g,6.66mmol)中加入乙醇(25mL)和水(25mL)并将混合物在75℃搅拌2.5小时。然
后将混合物用连二亚硫酸钠(0.58g,3.33mmol)处理并将混合物在75℃搅拌30分钟。将混合
物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤
过并浓缩得到标题化合物292mg(71％收率)，其为浅棕色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.49
(s,1H),8.25(t,J＝1.8Hz,1H),7.40(d,J＝1.8Hz,2H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H),6.27(d,J＝
2.9Hz,1H),6.02(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),4.91(s,2H),4.55(s,2H),3.82(s,3H)。Tr
(METCR1278)＝1.23min,(ES+)(M+H)+247。
后将混合物用连二亚硫酸钠(0.58g,3.33mmol)处理并将混合物在75℃搅拌30分钟。将混合
物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤
过并浓缩得到标题化合物292mg(71％收率)，其为浅棕色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.49
(s,1H),8.25(t,J＝1.8Hz,1H),7.40(d,J＝1.8Hz,2H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H),6.27(d,J＝
2.9Hz,1H),6.02(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),4.91(s,2H),4.55(s,2H),3.82(s,3H)。Tr
(METCR1278)＝1.23min,(ES+)(M+H)+247。
[1013] 步骤5,方法33：N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
[1014] 在氮气下向2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(95mg,0.39mmol)和二异丙基乙基胺(0.077mL,0.46mmol)在四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液中加入一份1-甲基-1H-
吡唑-4-碳酰氯(60mg,0.46mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用水(15mL)稀释
并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化
+ +
合物131mg(96％收率)，其为浅棕色固体。Tr(METCR1278)＝1.36min,(ES)(M+H) 355。
吡唑-4-碳酰氯(60mg,0.46mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用水(15mL)稀释
并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化
+ +
合物131mg(96％收率)，其为浅棕色固体。Tr(METCR1278)＝1.36min,(ES)(M+H) 355。
[1015] 步骤6,方法33：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑
[1016] 将N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(65mg,0.18mmol)和乙酸(1mL)在微波中在200℃加热30分钟。将混合物真空浓缩并将残
留物用饱和碳酸氢钠水溶液溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机
萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/庚烷)并经制备性
HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物36mg(58％收率)，其为白色固体。
留物用饱和碳酸氢钠水溶液溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机
萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/庚烷)并经制备性
HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物36mg(58％收率)，其为白色固体。
[1017] 实施例1,方法33：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑
[1018] δH NMR(500MHz,DMSO)8.52(s,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),
7.01(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.15(s,2H),3.95(s,3H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝2.46min,(ES+)(M+H)+337。
7.01(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.15(s,2H),3.95(s,3H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝2.46min,(ES+)(M+H)+337。
[1019] 以下实施例使用如上所述的方法33制备：
[1020]
[1021] 表34
[1022] 方法34
[1023] 方法34的方案
[1024]
[1025] 步骤1,方法34：N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺
[1026] 在氮气下将2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(150mg,50％纯度,0.30mmol,经方法33制备)、1,3-噻唑-5-羧酸(43mg,0.33mmol)和乙基碳二亚胺盐酸盐(76mg,
0.40mmol)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液在室温搅拌16小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙
酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到粗标题化合物220mg，
其为棕色固体，其无需进一步纯化即可使用。Tr(METCR1278)＝1.44min,(ES+)(M+H)+358。
0.40mmol)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液在室温搅拌16小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙
酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到粗标题化合物220mg，
其为棕色固体，其无需进一步纯化即可使用。Tr(METCR1278)＝1.44min,(ES+)(M+H)+358。
[1027] 步骤2,方法34：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1,3-噻唑-5-基)-1,3-苯并噁唑
[1028] 将N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺(109mg,0.30mmol)和乙酸(2mL)在200℃在微波中加热40分钟。将混合物浓缩并将残留物用
饱和碳酸氢钠水溶液溶液(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经
硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,25-80％乙酸乙酯/庚烷)并经制备性HPLC纯化
(乙腈/水)得到标题化合物32mg(31％收率)，其为白色粉末。
饱和碳酸氢钠水溶液溶液(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经
硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,25-80％乙酸乙酯/庚烷)并经制备性HPLC纯化
(乙腈/水)得到标题化合物32mg(31％收率)，其为白色粉末。
[1029] 实施例1,方法34：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1,3-噻唑-5-基)-1,3-苯并噁唑
[1030] δH NMR(500MHz,DMSO)9.39(s,1H),8.70(s,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.12(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.17
+ +
(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.71min,(ES)(M+H) 340。
+ +
(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.71min,(ES)(M+H) 340。
[1031] 以下实施例使用如上所述的方法34制备：
[1032]
[1033]
[1034]
[1035] 表35
[1036] 方法35
[1037] 方法35的方案
[1038]
[1039] 步骤1,方法35：2-(吡啶-2-基氧基)乙-1-醇
[1040] 将氢化钠(60％在矿物油中,139mg,3.48mmol)和2-溴吡啶(500mg,3.16mmol)的混合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。逐滴加入乙-1,2-二醇(2.12mL,37.98mmol)并将混合物
在130℃加热过夜。将混合物冷却至室温，加入水(20mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)
萃取。将合并的有机层用水(2x 10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,
2-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物135mg(31％收率)，其为无色油状物。δH NMR
(500MHz,氯仿)8.23-8.06(m,1H),7.61(ddd,J＝9.0,7.1,2.0Hz,1H),6.91(ddd,J＝7.0,
5.1,0.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.53-4.41(m,2H),4.02-3.90(m,2H),3.81(br.s,
1H)。Tr(METCR1278)＝0.59min,(ES+)(M+H)+140。
在130℃加热过夜。将混合物冷却至室温，加入水(20mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)
萃取。将合并的有机层用水(2x 10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,
2-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物135mg(31％收率)，其为无色油状物。δH NMR
(500MHz,氯仿)8.23-8.06(m,1H),7.61(ddd,J＝9.0,7.1,2.0Hz,1H),6.91(ddd,J＝7.0,
5.1,0.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.53-4.41(m,2H),4.02-3.90(m,2H),3.81(br.s,
1H)。Tr(METCR1278)＝0.59min,(ES+)(M+H)+140。
[1041] 步骤2,方法35：2-(2-氯乙氧基)吡啶
[1042] 在氮气下在0℃向2-(吡啶-2-基氧基)乙-1-醇(56mg,0.4mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.06mL,0.44mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.03mL,0.42mmol)。
将混合物在室温搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，加入三乙胺(0.06mL,0.44mmol)和甲磺酰
氯(0.03mL,0.42mmol)并将混合物在室温搅拌4小时。将混合物在二氯甲烷(10mL)和水
(10mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到粗标题化合物58mg(91％收
率)，其为黄色油状物，其直接用于下一步。
将混合物在室温搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，加入三乙胺(0.06mL,0.44mmol)和甲磺酰
氯(0.03mL,0.42mmol)并将混合物在室温搅拌4小时。将混合物在二氯甲烷(10mL)和水
(10mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到粗标题化合物58mg(91％收
率)，其为黄色油状物，其直接用于下一步。
[1043] 步骤3,方法35：5-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[1044] 在氮气下向氢化钠(60％在矿物油中,12mg,0.3mmol)中加入2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇(57mg,0.27mmol,经方法14制备)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液并将
混合物在室温搅拌30分钟。加入2-(2-氯乙氧基)吡啶(57mg,0.36mmol)在N,N-二甲基甲酰
胺(0.5mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物加热至60℃且保持3小时，冷却
至室温，加入氢化钠(60％在矿物油中,12mg,0.3mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合
物用水(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取，将合并的有机层用水(2x 5mL)洗涤，经硫酸
钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,1-10％甲醇/二氯甲烷)并由叔丁基甲基醚:乙酸乙
酯(9:1,10mL)重结晶得到标题化合物15mg(17％收率)，其为白色晶体。
混合物在室温搅拌30分钟。加入2-(2-氯乙氧基)吡啶(57mg,0.36mmol)在N,N-二甲基甲酰
胺(0.5mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物加热至60℃且保持3小时，冷却
至室温，加入氢化钠(60％在矿物油中,12mg,0.3mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合
物用水(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取，将合并的有机层用水(2x 5mL)洗涤，经硫酸
钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,1-10％甲醇/二氯甲烷)并由叔丁基甲基醚:乙酸乙
酯(9:1,10mL)重结晶得到标题化合物15mg(17％收率)，其为白色晶体。
[1045] 实施例1,方法35：5-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[1046] δH NMR(500MHz,DMSO)9.32(d,J＝1.6Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.51(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝
8.0,4.8Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.03(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.41(d,J＝8.7Hz,1H),
6.24(td,J＝6.7,1.3Hz,1H),4.35-4.26(m,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.25min,(ES+)
+
(M+H) 334。
8.0,4.8Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.03(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.41(d,J＝8.7Hz,1H),
6.24(td,J＝6.7,1.3Hz,1H),4.35-4.26(m,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.25min,(ES+)
+
(M+H) 334。
[1047] 以下实施例使用如上所述的方法35制备：
[1048]
[1049]
[1050] 表36
[1051] 方法36
[1052] 方法36的方案
[1053]
[1054] 步骤1,方法36：4-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
[1055] 向4-甲基-1H-吡唑(3.1g,37.8mol)和N,N-二乙基乙胺(10.5mL,75.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(9.1g,41.7mmol)并将混合物在室温搅
拌6小时。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干
燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物5.56g(81％收
率)，其为黄色油状物。δH NMR(500MHz,氯仿)7.82(s,1H),7.52(s,1H),2.08(s,3H),1.63
(s,9H)。
拌6小时。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干
燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物5.56g(81％收
率)，其为黄色油状物。δH NMR(500MHz,氯仿)7.82(s,1H),7.52(s,1H),2.08(s,3H),1.63
(s,9H)。
[1056] 步骤2,方法36：4-(溴甲基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
[1057] 将4-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(4g,21.95mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(4.3g,24.16mmol)在四氯化碳(50mL)中的混合物加热至70℃。加入2,2'-二氮烯-1,2-二基二(2-
甲基丙腈)(0.5g,3.04mmol)后，将混合物回流18小时。冷却至室温后，将固体经滤过除去并
将滤液浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-20％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物2.94g(43％收率)，
其为无色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.10(s,1H),7.73(s,1H),4.39(s,2H),1.65(s,9H)。
Tr(METCR1278)＝1.70min,(ES+)(2M+Na)+545,92％。
甲基丙腈)(0.5g,3.04mmol)后，将混合物回流18小时。冷却至室温后，将固体经滤过除去并
将滤液浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-20％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物2.94g(43％收率)，
其为无色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.10(s,1H),7.73(s,1H),4.39(s,2H),1.65(s,9H)。
Tr(METCR1278)＝1.70min,(ES+)(2M+Na)+545,92％。
[1058] 步骤3,方法36：4-({[2-(3-氰基吡啶-4-基)-4,5-二氢-1-苯并呋喃-5-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
[1059] 向4-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(275mg,1.16mmol,经方法9制备)和4-(溴甲基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(83％,550mg,1.75mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)
中的剧烈搅拌的溶液中加入碘化钾(20mg,0.12mmol)和氢化钠(60％在矿物油中,60mg,
1.5mmol)。2小时后，将混合物加入至水(100mL)和盐水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(3x
100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯
化(硅胶,0-80％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物259mg(53％收率)。δH NMR(500MHz,氯仿)
8.93(s,1H),8.83(d,J＝5.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.96(d,J＝5.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.80
(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.08(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.03
(s,2H),1.66(s,9H)。Tr(METCR1278)＝2.12min,(ES+)(M+Na)+439。
中的剧烈搅拌的溶液中加入碘化钾(20mg,0.12mmol)和氢化钠(60％在矿物油中,60mg,
1.5mmol)。2小时后，将混合物加入至水(100mL)和盐水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(3x
100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯
化(硅胶,0-80％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物259mg(53％收率)。δH NMR(500MHz,氯仿)
8.93(s,1H),8.83(d,J＝5.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.96(d,J＝5.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.80
(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.08(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.03
(s,2H),1.66(s,9H)。Tr(METCR1278)＝2.12min,(ES+)(M+Na)+439。
[1060] 步骤4,方法36：4-[5-(1H-吡唑-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
[1061] 向4-({[2-(3-氰基吡啶-4-基)-4,5-二氢-1-苯并呋喃-5-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(255mg,0.61mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)并
将混合物在室温搅拌3小时。将挥发物真空除去并将残留物在乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸
氢钠水溶液溶液(100mL)之间分配。分离后，将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤
过并浓缩。将残留物用乙酸乙酯和庚烷研磨得到标题化合物132mg(69％收率)，其为灰白色
结晶固体。
将混合物在室温搅拌3小时。将挥发物真空除去并将残留物在乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸
氢钠水溶液溶液(100mL)之间分配。分离后，将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤
过并浓缩。将残留物用乙酸乙酯和庚烷研磨得到标题化合物132mg(69％收率)，其为灰白色
结晶固体。
[1062] 实施例1,方法36：4-[5-(1H-吡唑-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
[1063] δH NMR(500MHz,DMSO)12.84(s,1H),9.12(s,1H),8.92(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.88(s,1H),7.69-7.56(m,2H),7.47(d,J＝2.6Hz,1H),
+ +
7.10(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.04(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.68min,(ES)(M+H)
317。
+ +
7.10(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.04(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.68min,(ES)(M+H)
317。
[1064] 以下实施例使用如上所述的方法36制备：
[1065]
[1066] 表37
[1067] 方法37
[1068] 方法37的方案
[1069]
[1070] 步骤1,方法37：1-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]乙-1-酮
[1071] 在0℃向3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(861mg,3.40mmol)、1-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(500mg,2.84mmol)和碘化钾(50g,0.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混
悬液加入氢化钠(60％在矿物油中,270mg,6.75mmol)。移去冰浴并将混合物在室温搅拌16
小时，之后加入至盐水(100mL)和水(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取，将合
并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-100％乙
酸乙酯/庚烷)得到标题化合物626mg(83％收率)，其为无色结晶固体。Tr(MET-uHPLC-AB-
+ +
101)＝1.7min,(ES)(M+H) 268。
悬液加入氢化钠(60％在矿物油中,270mg,6.75mmol)。移去冰浴并将混合物在室温搅拌16
小时，之后加入至盐水(100mL)和水(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取，将合
并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-100％乙
酸乙酯/庚烷)得到标题化合物626mg(83％收率)，其为无色结晶固体。Tr(MET-uHPLC-AB-
+ +
101)＝1.7min,(ES)(M+H) 268。
[1072] 步骤2,方法37：2,2-二溴-1-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]乙-1-酮
[1073] 向1-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]乙-1-酮(1.5g,5.61mmol)和吡啶鎓三溴化物(2.2g,6.9mmol)在乙酸(30mL)中的混悬液中加入氢溴酸(30％在乙酸中,
1.1mL)并将混合物在室温搅拌18小时。真空除去挥发物后，将残留物在乙酸乙酯(300mL)和
饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，
滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物472mg(20％收率)，
其为无色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.72(s,1H),8.61(d,J＝3.9Hz,1H),7.81(d,J＝
7.8Hz,1H),7.76(d,J＝0.7Hz,1H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.36(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),
7.24(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),6.70(s,1H),5.14(s,2H)。
1.1mL)并将混合物在室温搅拌18小时。真空除去挥发物后，将残留物在乙酸乙酯(300mL)和
饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，
滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物472mg(20％收率)，
其为无色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.72(s,1H),8.61(d,J＝3.9Hz,1H),7.81(d,J＝
7.8Hz,1H),7.76(d,J＝0.7Hz,1H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.36(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),
7.24(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),6.70(s,1H),5.14(s,2H)。
[1074] 步骤3,方法37：3-{[(2-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基}-1-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}吡啶
[1075] 将2,2-二溴-1-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]乙-1-酮(470mg,1.11mmol)和咪唑烷-2-硫酮(114mg,1.12mmol)在乙醇(20mL)和乙酸(10mL)中的混合物回
流搅拌16小时。将溶剂真空除去并将残留物在乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液溶
液(100mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经SCX柱纯
化并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题化合物49mg(15％收率)，其为
无色结晶固体。
流搅拌16小时。将溶剂真空除去并将残留物在乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液溶
液(100mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经SCX柱纯
化并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题化合物49mg(15％收率)，其为
无色结晶固体。
[1076] 实施例1,方法37：3-{[(2-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基}-1-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}吡啶
[1077] δH NMR(500MHz,DMSO)8.69(d,J＝1.7Hz,1H),8.55(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.89(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.27(d,J＝
2.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.05(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.52(s,1H),5.19(s,2H),4.27-3.97
(m,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.15min,(ES+)(M+H)+350。
2.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.05(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.52(s,1H),5.19(s,2H),4.27-3.97
(m,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.15min,(ES+)(M+H)+350。
[1078] 以下实施例使用如上所述的方法37制备：
[1079]
[1080] 表38
[1081] 方法38
[1082] 方法38的方案
[1083]
[1084] 步骤1,方法38：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-硫酮
[1085] 将2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(50％纯度,450mg,0.91mmol,经方法33制备)和乙基黄原酸钾(161mg,1.00mmol)在乙醇(3mL)的溶液在密封管中在85℃搅
拌过夜。将混合物真空浓缩得到标题化合物263mg(定量收率)，其为棕色固体。Tr
(METCR1278)＝1.59min,(ES+)(M+H)+289。
拌过夜。将混合物真空浓缩得到标题化合物263mg(定量收率)，其为棕色固体。Tr
(METCR1278)＝1.59min,(ES+)(M+H)+289。
[1086] 步骤2,方法38：2-氯-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑
[1087] 向5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-硫酮(263mg,0.91mmol)在亚硫酰氯(1mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.03mL)。将混合物在
65℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩并经FCC纯化(硅胶,10-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题
化合物117mg(44％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.29(d,J＝2.9Hz,1H),
7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.11(dd,J＝9.0,2.6Hz,
1H),5.16(s,2H),3.83(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.92min,(ES+)(M+H)+291/293。
65℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩并经FCC纯化(硅胶,10-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题
化合物117mg(44％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.29(d,J＝2.9Hz,1H),
7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.11(dd,J＝9.0,2.6Hz,
1H),5.16(s,2H),3.83(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.92min,(ES+)(M+H)+291/293。
[1088] 步骤3,方法38：7-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘
[1089] 将2-氯-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑(9mg,0.031mmol)、5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘二盐酸盐(14mg,0.068mmol)和2-丙醇(0.4mL)在微波中在150℃加
热20分钟。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经
硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物
5.5mg(46％收率)，其为灰白色粉末。
热20分钟。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经
硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物
5.5mg(46％收率)，其为灰白色粉末。
[1090] 实施例1,方法38：7-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘
[1091] δH NMR(500MHz,DMSO)8.42(d,J＝4.5Hz,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),
7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.08(s,
2H),4.78(s,2H),3.91(t,J＝5.9Hz,2H),3.83(s,3H),2.98(t,J＝5.8Hz,2H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝2.28min,(ES+)(M+H)+389。
7.26(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.08(s,
2H),4.78(s,2H),3.91(t,J＝5.9Hz,2H),3.83(s,3H),2.98(t,J＝5.8Hz,2H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝2.28min,(ES+)(M+H)+389。
[1092] 以下实施例使用如上所述的方法38制备：
[1093]
[1094]
[1095] 表39
[1096] 方法39
[1097] 方法39的方案
[1098]
[1099] 步骤1,方法39：6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡啶-3-羧酸甲酯
[1100] 将6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯(1g,6.57mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(1.72g,7.89mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(56mg,0.46mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液在室温搅
拌过夜。将混合物真空浓缩得到标题化合物1.79g(定量收率)，其为浅棕色固体。Tr
+ +
(METCR1278)＝1.99min,(ES)(M+H) 253。
拌过夜。将混合物真空浓缩得到标题化合物1.79g(定量收率)，其为浅棕色固体。Tr
+ +
(METCR1278)＝1.99min,(ES)(M+H) 253。
[1101] 步骤2,方法39：6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡啶-3-羧酸
[1102] 向6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡啶-3-羧酸甲酯(1.66g,6.58mmol)在乙醇(75mL)和四氢呋喃(75mL)中的搅拌溶液中加入2N氢氧化钠(23.0mL,46.1mmol)。将混合物在55℃
搅拌过夜。然后将混合物浓缩除去乙醇和四氢呋喃并将所得的水溶液使用1N盐酸(46.1mL)
中和。将所得的析出物滤过并真空干燥得到标题化合物729mg(46％收率)，其为灰白色粉
末。δH NMR(500MHz,DMSO)13.04(s,1H),10.25(s,1H),8.75(s,1H),8.40-8.06(m,1H),7.91
(d,J＝7.0Hz,1H),1.48(s,9H)。Tr(METCR1278)＝1.57min,(ES+)(M+H)+239。
搅拌过夜。然后将混合物浓缩除去乙醇和四氢呋喃并将所得的水溶液使用1N盐酸(46.1mL)
中和。将所得的析出物滤过并真空干燥得到标题化合物729mg(46％收率)，其为灰白色粉
末。δH NMR(500MHz,DMSO)13.04(s,1H),10.25(s,1H),8.75(s,1H),8.40-8.06(m,1H),7.91
(d,J＝7.0Hz,1H),1.48(s,9H)。Tr(METCR1278)＝1.57min,(ES+)(M+H)+239。
[1103] 步骤3,方法39：N-[5-({2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨甲酰基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[1104] 在氮气下将2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(50％纯度,150mg,0.30mmol,经方法33制备)、6-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡啶-3-羧酸(80mg,0.33mmol)和乙
基碳二亚胺盐酸盐(76mg,0.40mmol)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液在室温搅拌16小时。将混合
物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过
并浓缩得到标题化合物190mg(定量收率)，其为浅棕色固体。Tr(METCR1278)＝1.78min,(ES
+)(M+H)+467。
基碳二亚胺盐酸盐(76mg,0.40mmol)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液在室温搅拌16小时。将混合
物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过
并浓缩得到标题化合物190mg(定量收率)，其为浅棕色固体。Tr(METCR1278)＝1.78min,(ES
+)(M+H)+467。
[1105] 步骤4,方法39：N-(5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺和5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-胺
[1106] 将N-[5-({2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨甲酰基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(142mg,0.30mmol)和乙酸(2mL)在微波中在200℃加热40分钟。将混合物浓
缩并将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合
并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,25-80％乙酸乙酯/庚烷)得
到N-(5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺54mg
(45％收率)，其为浅粉色粉末。将含有5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁
唑-2-基}吡啶-2-胺的级分浓缩并经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到5-{5-[(5-甲氧基吡
啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-胺2.7mg(3％收率)，其为灰白色粉末。
缩并将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合
并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,25-80％乙酸乙酯/庚烷)得
到N-(5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺54mg
(45％收率)，其为浅粉色粉末。将含有5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁
唑-2-基}吡啶-2-胺的级分浓缩并经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到5-{5-[(5-甲氧基吡
啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-胺2.7mg(3％收率)，其为灰白色粉末。
[1107] 实施例1,方法39：N-(5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-基)乙酰胺
[1108] δH NMR(500MHz,DMSO)10.92(s,1H),9.06(d,J＝2.3Hz,1H),8.48(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.33-8.27(m,2H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.47-7.41
(m,2H),7.10(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.19(s,2H),3.84(s,3H),2.16(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝2.66min,(ES+)(M+H)+391。
(m,2H),7.10(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.19(s,2H),3.84(s,3H),2.16(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝2.66min,(ES+)(M+H)+391。
[1109] 实施例2,方法39：5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-2-胺
[1110] δH NMR(500MHz,DMSO)8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),8.04(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,3.0Hz,
1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.81(s,2H),6.58(d,J＝8.8Hz,
+ +
1H),5.15(s,2H),3.83(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.76min,(ES)(M+H) 349。
1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.81(s,2H),6.58(d,J＝8.8Hz,
+ +
1H),5.15(s,2H),3.83(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.76min,(ES)(M+H) 349。
[1111] 以下实施例使用如上所述的方法39制备：
[1112]
[1113] 表40
[1114] 方法40
[1115] 方法40的方案
[1116]
[1117] 步骤1,方法40：4-({[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}甲基)苯甲酸甲酯
[1118] 在氮气下向4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(200mg,0.75mmol)和氢化钠(60％在矿物油中,32mg,0.79mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。将混合物在室温
搅拌10分钟。加入碘甲烷(49μL,0.79mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用水
(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC
纯化(硅胶,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物151mg(72％收率)，其为浅黄色油状物。
δH NMR(500MHz,DMSO)7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),4.44(s,2H),3.84(s,
3H),2.79(s,3H),1.39(d,J＝43.9Hz,9H)。Tr(METCR1278)＝2.03min,(ES+)(M-t-Bu+H)+
224,(M-t-Bu+乙腈)+265。
搅拌10分钟。加入碘甲烷(49μL,0.79mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用水
(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC
纯化(硅胶,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物151mg(72％收率)，其为浅黄色油状物。
δH NMR(500MHz,DMSO)7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),4.44(s,2H),3.84(s,
3H),2.79(s,3H),1.39(d,J＝43.9Hz,9H)。Tr(METCR1278)＝2.03min,(ES+)(M-t-Bu+H)+
224,(M-t-Bu+乙腈)+265。
[1119] 步骤2,方法40：N-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
[1120] 在氮气下将2.4M氢化铝锂/四氢呋喃(0.23mL,0.56mmol)加入至4-({[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}甲基)苯甲酸甲酯(148mg,0.53mmol)在无水四氢呋喃(7mL)中的搅拌溶
液中。将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物通过小心加入水(1mL)、随后饱和氯化铵溶液
(0.5mL)淬灭。将混合物在0℃搅拌5分钟。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x
20mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物124mg(93％收
率)，其为浅黄色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)7.29(d,J＝7.7Hz,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,
2H),5.14(t,J＝5.7Hz,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),4.34(s,2H),2.73(s,3H),1.41(d,J＝
12.9Hz,9H)。Tr(METCR1278)＝1.71min,(ES+)(M+Na)+273(M-t-Bu+H)+196。
液中。将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物通过小心加入水(1mL)、随后饱和氯化铵溶液
(0.5mL)淬灭。将混合物在0℃搅拌5分钟。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x
20mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物124mg(93％收
率)，其为浅黄色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)7.29(d,J＝7.7Hz,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,
2H),5.14(t,J＝5.7Hz,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),4.34(s,2H),2.73(s,3H),1.41(d,J＝
12.9Hz,9H)。Tr(METCR1278)＝1.71min,(ES+)(M+Na)+273(M-t-Bu+H)+196。
[1121] 步骤3,方法40：N-({4-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]苯基}甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
[1122] 在氮气下在冰冷却下向N-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.48mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.073mL,0.52mmol)，随
后加入甲磺酰氯(0.039mL,0.50mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2小时。将混合物用甲磺
酰氯(0.013mL,0.17mmol)处理并在室温搅拌1小时。将混合物在二氯甲烷(20mL)和水
(20mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到粗标题化合物157mg(57％
收率)黄色油状物，其直接用于下一步。Tr(METCR1278)＝1.93min,(ES+)(M+Na)+352,57％。
后加入甲磺酰氯(0.039mL,0.50mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2小时。将混合物用甲磺
酰氯(0.013mL,0.17mmol)处理并在室温搅拌1小时。将混合物在二氯甲烷(20mL)和水
(20mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到粗标题化合物157mg(57％
收率)黄色油状物，其直接用于下一步。Tr(METCR1278)＝1.93min,(ES+)(M+Na)+352,57％。
[1123] 步骤4,方法40：N-甲基-N-{[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
[1124] 在氮气下向N-({4-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]苯基}甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(92mg,0.43mmol)和2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇(157mg,0.48mmol,经方法14制备)
在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中,19mg,0.48mmol)。将
混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用水(1mL)淬灭，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x
30mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-100％乙
酸乙酯/庚烷)得到标题化合物42mg(22％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)
9.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝
8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.51-7.44(m,3H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),7.13
(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.18(s,2H),4.38(s,2H),2.76(s,3H),1.40(d,J＝23.8Hz,9H)。Tr
(METCR1278)＝2.47min,(ES+)(M+H)+446(M+Na)+468(M-tBu+H)+390,88％。
在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中,19mg,0.48mmol)。将
混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用水(1mL)淬灭，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x
30mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-100％乙
酸乙酯/庚烷)得到标题化合物42mg(22％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)
9.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝
8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.51-7.44(m,3H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),7.13
(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.18(s,2H),4.38(s,2H),2.76(s,3H),1.40(d,J＝23.8Hz,9H)。Tr
(METCR1278)＝2.47min,(ES+)(M+H)+446(M+Na)+468(M-tBu+H)+390,88％。
[1125] 步骤5,方法40：甲基({[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯基]甲基})胺
[1126] 向N-甲基-N-{[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.09mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入4M氯化氢/1,4-二
噁烷(3mL)并将混合物在室温静置1小时。将混合物真空浓缩并经制备性HPLC纯化(乙腈/水
+0.2％氢氧化铵)得到标题化合物19.5mg(63％收率)，其为灰白色固体。
噁烷(3mL)并将混合物在室温静置1小时。将混合物真空浓缩并经制备性HPLC纯化(乙腈/水
+0.2％氢氧化铵)得到标题化合物19.5mg(63％收率)，其为灰白色固体。
[1127] 实施例1,方法40：甲基({[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯基]甲基})胺
[1128] δH NMR(500MHz,DMSO)9.31(s,1H),8.79(d,J＝3.6Hz,1H),8.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.42(d,J＝
7.9Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.15-7.08(m,1H),5.16(d,J＝4.2Hz,2H),3.63(s,2H),
3.23(br.s,1H),2.25(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.76min,(ES+)(M+H)+346。
7.9Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.15-7.08(m,1H),5.16(d,J＝4.2Hz,2H),3.63(s,2H),
3.23(br.s,1H),2.25(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.76min,(ES+)(M+H)+346。
[1129] 以下实施例使用如上所述的方法40制备：
[1130]
[1131]
[1132] 表41
[1133] 方法41
[1134] 方法41的方案
[1135]
[1136] 步骤1,方法41：4-{5-[(1-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈
[1137] 向4-[5-(1H-吡唑-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈(72mg,0.28mmol,经方法36制备)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(100mg,0.42mmol)和碘化
钾(10mg,0.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混悬液中加入氢化钠(60％在矿物油
中,15mg,0.38mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物加入至水(50mL)和盐水(50mL)
中，然后用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤
过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物79mg(73％收率)，其为
无色油状物。δH NMR(500MHz,氯仿)8.93(s,1H),8.83(d,J＝5.1Hz,1H),7.97(d,J＝5.4Hz,
1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.57(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),
7.08(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.01(s,2H),4.23(t,J＝5.2Hz,2H),3.94(t,J＝5.2Hz,2H),
0.84(s,9H),-0.06(s,6H)。Tr(METCR1278)＝2.52min,(ES+)(M+H)+475。
钾(10mg,0.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混悬液中加入氢化钠(60％在矿物油
中,15mg,0.38mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物加入至水(50mL)和盐水(50mL)
中，然后用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤
过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物79mg(73％收率)，其为
无色油状物。δH NMR(500MHz,氯仿)8.93(s,1H),8.83(d,J＝5.1Hz,1H),7.97(d,J＝5.4Hz,
1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.57(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),
7.08(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.01(s,2H),4.23(t,J＝5.2Hz,2H),3.94(t,J＝5.2Hz,2H),
0.84(s,9H),-0.06(s,6H)。Tr(METCR1278)＝2.52min,(ES+)(M+H)+475。
[1138] 步骤2,方法41：4-(5-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈
[1139] 在0℃向4-{5-[(1-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈(79mg,0.17mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液
中加入1M叔丁基氟化铵/四氢呋喃(200μL,0.2mmol)。移去冰浴并将混合物在室温搅拌3小
时，之后在乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁
干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物59mg(98％收
率)，其为无色结晶固体。
中加入1M叔丁基氟化铵/四氢呋喃(200μL,0.2mmol)。移去冰浴并将混合物在室温搅拌3小
时，之后在乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁
干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物59mg(98％收
率)，其为无色结晶固体。
[1140] 实施例1,方法41：4-(5-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈
[1141] δH NMR(500MHz,DMSO)9.12(s,1H),8.92(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.84(s,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J＝2.6Hz,1H),
7.11(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.00(s,2H),4.89(t,J＝5.2Hz,1H),4.13(t,J＝5.7Hz,2H),
+ +
3.80-3.63(m,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.58min,(ES)(M+H) 361。
7.11(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.00(s,2H),4.89(t,J＝5.2Hz,1H),4.13(t,J＝5.7Hz,2H),
+ +
3.80-3.63(m,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.58min,(ES)(M+H) 361。
[1142] 以下实施例使用如上所述的方法41制备：
[1143]
[1144] 表42
[1145] 方法42
[1146] 方法42的方案
[1147]
[1148] 步骤1,方法42：二甲基({2-[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯氧基]乙基})胺
[1149] 在氮气下将{2-[4-(氯甲基)苯氧基]乙基}二甲基胺盐酸盐(95mg,0.38mmol,描述于Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)2891-2893)和2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇
(98mg,0.38mmol,经方法14制备)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。加入氢化钠(60％在
矿物油中,46mg,1.14mmol)并将混合物在室温搅拌20小时。加入额外的氢化钠(约30mg)并
将反应混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物用水(5mL)和2M氢氧化钠(5mL)淬灭，
然后用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥，滤过并浓
缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题化合物9.2mg(6％收率)，其为白
色粉末。
(98mg,0.38mmol,经方法14制备)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。加入氢化钠(60％在
矿物油中,46mg,1.14mmol)并将混合物在室温搅拌20小时。加入额外的氢化钠(约30mg)并
将反应混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物用水(5mL)和2M氢氧化钠(5mL)淬灭，
然后用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥，滤过并浓
缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题化合物9.2mg(6％收率)，其为白
色粉末。
[1150] 实施例1方法42：二甲基({2-[4-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)苯氧基]乙基})胺
[1151] δH NMR(500MHz,DMSO)9.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.51(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.47(d,J＝
2.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),
5.10(s,2H),4.04(t,J＝5.8Hz,2H),2.61(t,J＝5.8Hz,2H),2.20(s,6H)。Tr(MET-uHPLC-
AB-101)＝1.91min,(ES+)(M+H)+390。
2.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),
5.10(s,2H),4.04(t,J＝5.8Hz,2H),2.61(t,J＝5.8Hz,2H),2.20(s,6H)。Tr(MET-uHPLC-
AB-101)＝1.91min,(ES+)(M+H)+390。
[1152] 以下实施例使用如上所述的方法42制备：
[1153]
[1154] 表43
[1155] 方法43
[1156] 方法43的方案
[1157]
[1158] 步骤1,方法43：5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-羧酸甲酯
[1159] 在氮气下向氢化钠(60％在矿物油中,131mg,3.26mmol)和5-羟基吡啶-2-羧酸甲酯(500mg,3.27mmol)中加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并将混合物在室温搅拌15分钟。
缓慢加入1-溴-2-甲氧基乙烷(477mg,3.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将混
合物在室温搅拌过夜，然后在65℃加热3.5小时。将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯
(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物688mg(定
量收率)，其为浅棕色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.39(d,J＝2.9Hz,1H),8.03(d,J＝
8.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.31-4.23(m,2H),3.84(s,3H),3.72-3.66(m,
2H),3.31(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.25min,(ES+)(M+H)+212。
缓慢加入1-溴-2-甲氧基乙烷(477mg,3.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将混
合物在室温搅拌过夜，然后在65℃加热3.5小时。将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯
(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物688mg(定
量收率)，其为浅棕色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.39(d,J＝2.9Hz,1H),8.03(d,J＝
8.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.31-4.23(m,2H),3.84(s,3H),3.72-3.66(m,
2H),3.31(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.25min,(ES+)(M+H)+212。
[1160] 步骤2,方法43：[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲醇
[1161] 在氮气下将氢化铝锂(2.4M在四氢呋喃中,0.93mL,2.22mmol)加入至5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(148mg,0.53mmol)在无水四氢呋喃(35mL)中的搅拌溶液中。将混
合物在0℃搅拌30分钟。然后将混合物通过小心加入水(2mL)、随后饱和氯化铵溶液(1mL)淬
灭。将混合物在0℃搅拌5分钟，然后用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并
的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物243mg(63％收率)，其为透明油状
物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),5.28(t,J＝5.7Hz,
1H),4.48(d,J＝5.1Hz,2H),4.15(dd,J＝5.3,3.7Hz,2H),3.69-3.61(m,2H),3.30(s,3H)。
Tr(METCR1278)＝溶剂前沿,(ES+)(M+H)+184。
合物在0℃搅拌30分钟。然后将混合物通过小心加入水(2mL)、随后饱和氯化铵溶液(1mL)淬
灭。将混合物在0℃搅拌5分钟，然后用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并
的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物243mg(63％收率)，其为透明油状
物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),5.28(t,J＝5.7Hz,
1H),4.48(d,J＝5.1Hz,2H),4.15(dd,J＝5.3,3.7Hz,2H),3.69-3.61(m,2H),3.30(s,3H)。
Tr(METCR1278)＝溶剂前沿,(ES+)(M+H)+184。
[1162] 步骤3,方法43：甲磺酸[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲酯
[1163] 在氮气下在0℃向[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲醇(88mg,0.48mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.07mL,0.53mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.04mL,
0.5mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间
分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物119mg(95％收率)，其为棕
色油状物，其用于下一步。
0.5mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间
分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到标题化合物119mg(95％收率)，其为棕
色油状物，其用于下一步。
[1164] 步骤4,方法43：5-{[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[1165] 在氮气下向氢化钠(60％在矿物油中,21mg,0.53mmol)中加入2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇(102mg,0.48mmol经方法14制备)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液并
将混合物在室温搅拌30分钟。之后，加入甲磺酸[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲酯
(125mg,0.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液并将混合物在室温留置搅拌过夜。
加入氢化钠(60％在矿物油中,21mg,0.53mmol)和碘化钾(8mg,0.05mmol)并将混合物在室
温搅拌2小时。然后将混合物用水(8mL)淬灭用乙酸乙酯(2x 5mL)萃取并将合并的有机萃取
物用水(4x 5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并蒸发。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲
烷)并由叔丁基甲基醚(9mL)重结晶得到标题化合物31mg(17％收率)，其为白色粉末。
将混合物在室温搅拌30分钟。之后，加入甲磺酸[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲酯
(125mg,0.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液并将混合物在室温留置搅拌过夜。
加入氢化钠(60％在矿物油中,21mg,0.53mmol)和碘化钾(8mg,0.05mmol)并将混合物在室
温搅拌2小时。然后将混合物用水(8mL)淬灭用乙酸乙酯(2x 5mL)萃取并将合并的有机萃取
物用水(4x 5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并蒸发。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲
烷)并由叔丁基甲基醚(9mL)重结晶得到标题化合物31mg(17％收率)，其为白色粉末。
[1166] 实施例1,方法43：5-{[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[1167] δH NMR(500MHz,DMSO)9.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.51(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.0,
4.8Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),7.14(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.19(s,2H),4.23-4.15(m,
2H),3.70-3.63(m,2H),3.31(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.61min,(ES+)(M+H)+378。
4.8Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),7.14(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.19(s,2H),4.23-4.15(m,
2H),3.70-3.63(m,2H),3.31(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.61min,(ES+)(M+H)+378。
[1168] 以下实施例使用如上所述的方法43制备：
[1169]
[1170] 表44
[1171] 方法44
[1172] 方法44的方案
[1173]
[1174] 步骤1,方法44：4-(5-{[1-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈
[1175] 向4-(5-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(48mg,0.13mmol,经方法41制备)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入1,1,1-三乙酰氧
基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烯-3(1H)-酮(57mg,0.13mmol)并将混合物在室温搅拌4
小时。加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烯-3(1H)-酮(57mg,
0.13mmol)并继续搅拌12小时。加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烯-
3(1H)-酮(57mg,0.13mmol)并将混合物搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后
用饱和碳酸氢钠水溶液溶液、10％硫代硫酸钠水溶液(50mL,1:1)和盐水(50mL)洗涤。将有
机相经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物
43mg(90％收率)，其为无色树脂。Tr(METCR1278)＝1.62min,(ES+)(M+H)+377。
基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烯-3(1H)-酮(57mg,0.13mmol)并将混合物在室温搅拌4
小时。加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烯-3(1H)-酮(57mg,
0.13mmol)并继续搅拌12小时。加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烯-
3(1H)-酮(57mg,0.13mmol)并将混合物搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后
用饱和碳酸氢钠水溶液溶液、10％硫代硫酸钠水溶液(50mL,1:1)和盐水(50mL)洗涤。将有
机相经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物
43mg(90％收率)，其为无色树脂。Tr(METCR1278)＝1.62min,(ES+)(M+H)+377。
[1176] 步骤2,方法44：4-[5-({1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
[1177] 向4-(5-{[1-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(40mg,0.11mmol)、2M二甲基胺/甲醇(0.170mL,0.34mmol)和乙酸(50μL,0.87mmol)在
二氯甲烷中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(80mg,0.38mmol)并将混合物在室温搅拌18
小时。将混合物在乙酸乙酯(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液溶液(50mL)之间分配。分离后，
将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+
0.2％氢氧化铵)得到标题化合物15.8mg(37％收率)，其为黄色胶状物。
二氯甲烷中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(80mg,0.38mmol)并将混合物在室温搅拌18
小时。将混合物在乙酸乙酯(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液溶液(50mL)之间分配。分离后，
将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+
0.2％氢氧化铵)得到标题化合物15.8mg(37％收率)，其为黄色胶状物。
[1178] 实施例1,方法44：4-[5-({1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈
[1179] δH NMR(500MHz,DMSO)9.12(s,1H),8.92(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.87(s,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝2.6Hz,1H),
7.11(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.00(s,2H),4.17(t,J＝6.5Hz,2H),2.62(t,J＝6.5Hz,2H),
2.15(s,6H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.85min,(ES+)(M+H)+388。
7.11(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.00(s,2H),4.17(t,J＝6.5Hz,2H),2.62(t,J＝6.5Hz,2H),
2.15(s,6H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.85min,(ES+)(M+H)+388。
[1180] 以下实施例使用如上所述的方法44制备：
[1181]
[1182] 表45
[1183] 方法45
[1184] 方法45的方案
[1185]
[1186] 步骤1,方法45：6-(甲基氨基)吡啶-3-羧酸
[1187] 向6-(甲基氨基)吡啶-3-甲腈(1.0g,7.51mmol)在乙醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入氢氧化钠(2.4g,60.0mmol)并将混合物回流搅拌16小时。冷却后，将固体收
集，用乙酸乙酯(50mL)洗涤并真空干燥。将固体吸收于水(30mL)，然后用1N盐酸酸化至pH
3。用四氢呋喃(300mL)稀释并用盐水(50mL)洗涤后，将溶液经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到
标题化合物1.2g(84％收率,80％NMR纯度)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)12.80
(s,1H),8.44(s,2H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),2.92(s,3H)。
集，用乙酸乙酯(50mL)洗涤并真空干燥。将固体吸收于水(30mL)，然后用1N盐酸酸化至pH
3。用四氢呋喃(300mL)稀释并用盐水(50mL)洗涤后，将溶液经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到
标题化合物1.2g(84％收率,80％NMR纯度)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)12.80
(s,1H),8.44(s,2H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),2.92(s,3H)。
[1188] 步骤2和3,方法45：5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-N-甲基吡啶-2-胺
[1189] 向2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(50％纯的,125mg,0.25mmol,经方法33制备)和6-(甲基氨基)吡啶-3-羧酸(80％纯的,63mg,0.33mmol)在吡啶(2mL)中的溶
液中加入1-(3-(二甲基氨基)-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(70mg,0.37mmol)并将混合物
在室温搅拌18小时。将溶剂真空除去并将残留物吸收于乙酸乙酯(200mL)。将溶液用水
(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机萃取物经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将其吸收于乙酸
(3mL)并在微波中在200℃加热40分钟。冷却后，将挥发物真空除去并将残留物在乙酸乙酯
(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液溶液(100mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫
酸镁干燥，滤过，然后预先吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)并
经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物9.9mg(17％收率)，其为灰白色固体。
液中加入1-(3-(二甲基氨基)-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(70mg,0.37mmol)并将混合物
在室温搅拌18小时。将溶剂真空除去并将残留物吸收于乙酸乙酯(200mL)。将溶液用水
(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机萃取物经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将其吸收于乙酸
(3mL)并在微波中在200℃加热40分钟。冷却后，将挥发物真空除去并将残留物在乙酸乙酯
(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液溶液(100mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫
酸镁干燥，滤过，然后预先吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)并
经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标题化合物9.9mg(17％收率)，其为灰白色固体。
[1190] 实施例1,方法45：5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-N-甲基吡啶-2-胺
[1191] δH NMR(500MHz,DMSO)8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),
7.39-7.34(m,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.9Hz,
1H),5.15(s,2H),3.83(s,3H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.98min,
(ES+)(M+H)+363。
7.39-7.34(m,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.9Hz,
1H),5.15(s,2H),3.83(s,3H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.98min,
(ES+)(M+H)+363。
[1192] 以下实施例使用如上所述的方法45制备：
[1193]
[1194]
[1195] 表46
[1196] 方法46
[1197] 方法46的方案
[1198]
[1199] 步骤1,方法46：3-{[(2-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基}-1-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}吡啶
[1200] 在0℃向3-{[(2-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基}-1-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}吡啶(30mg,0.086mmol,经方法37制备)在二氯甲烷中的溶液中加入0.43M溴/二氯
甲烷(0.2mL,0.086mmol)。移去冰浴后，将混合物在室温搅拌1小时，之后用乙酸乙酯稀释。
将固体经滤过收集，然后真空干燥。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题
化合物9.9mg(27％收率)，其为灰白色固体。
甲烷(0.2mL,0.086mmol)。移去冰浴后，将混合物在室温搅拌1小时，之后用乙酸乙酯稀释。
将固体经滤过收集，然后真空干燥。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题
化合物9.9mg(27％收率)，其为灰白色固体。
[1201] 实施例1,方法46：3-{[(2-{2-溴-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基}-1-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}吡啶
[1202] δH NMR(500MHz,DMSO)8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.55(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.94-7.85(m,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.36(d,J＝2.6Hz,1H),7.11(dd,J
＝9.0,2.6Hz,1H),5.20(s,2H),4.15-4.00(m,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.36min,(ES
+)(M+H)+428/430。
＝9.0,2.6Hz,1H),5.20(s,2H),4.15-4.00(m,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.36min,(ES
+)(M+H)+428/430。
[1203] 以下实施例使用如上所述的方法46制备：
[1204]
[1205] 表47
[1206] 方法47
[1207] 方法47的方案
[1208]
[1209] 步骤1,方法47：5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-硝基苯胺
[1210] 在氮气下向3-氨基-4-硝基苯酚(220mg,1.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(160mg,1.42mmol)并将混合物在室温搅拌5分钟。加入甲磺酸
(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲酯(311mg,1.43mmol,经方法20制备)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中
的溶液并将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x
100mL)萃取。将合并的有机萃取物用0.2M氢氧化钠(3x 50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并
浓缩得到标题化合物213mg(54％收率)，其为亮黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.39-8.30
(m,2H),7.53(d,J＝3.0Hz,1H),7.28(s,2H),7.24(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),7.01(d,J＝
9.2Hz,1H),5.10(s,2H),3.92(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.72min,(ES+)(M+H)+277。
(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲酯(311mg,1.43mmol,经方法20制备)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中
的溶液并将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x
100mL)萃取。将合并的有机萃取物用0.2M氢氧化钠(3x 50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并
浓缩得到标题化合物213mg(54％收率)，其为亮黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.39-8.30
(m,2H),7.53(d,J＝3.0Hz,1H),7.28(s,2H),7.24(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),7.01(d,J＝
9.2Hz,1H),5.10(s,2H),3.92(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.72min,(ES+)(M+H)+277。
[1211] 步骤2,方法47：N-{5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-硝基苯基}吡啶-3-甲酰胺
[1212] 向5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-硝基苯胺(213mg,0.77mmol)在四氢呋喃(8mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙基胺(0.16mL,0.92mmol)，随后加入吡啶-3-碳酰氯
盐酸盐(144mg,0.81mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(30mL)和饱和碳酸氢
钠水溶液溶液(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干
燥，滤过并浓缩得到标题化合物239mg(81％收率)，其为亮黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)
10.74(s,1H),9.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.73(d,J＝4.6Hz,1H),8.42(d,J＝1.2Hz,1H),8.35
(d,J＝1.4Hz,1H),8.27(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.54
(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),5.25(s,2H),3.93(s,3H)。Tr(METCR1278)
＝1.72min,(ES+)(M+H)+382。
盐酸盐(144mg,0.81mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(30mL)和饱和碳酸氢
钠水溶液溶液(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干
燥，滤过并浓缩得到标题化合物239mg(81％收率)，其为亮黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)
10.74(s,1H),9.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.73(d,J＝4.6Hz,1H),8.42(d,J＝1.2Hz,1H),8.35
(d,J＝1.4Hz,1H),8.27(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.54
(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),5.25(s,2H),3.93(s,3H)。Tr(METCR1278)
＝1.72min,(ES+)(M+H)+382。
[1213] 步骤3,方法47：5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑
[1214] 向N-{5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-硝基苯基}吡啶-3-甲酰胺(239mg,0.63mmol)在乙酸(4mL)和乙醇(2mL)中的搅拌混悬液中加入铁粉(262mg,4.70mmol)。将混
合物在78℃搅拌1.5小时。将混合物经玻璃纤维滤纸滤过并将滤液真空浓缩。经FCC纯化(硅
胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题化合
物52mg(25％收率)，其为灰白色结晶固体。δH NMR(500MHz,DMSO)12.97(s,1H),9.30(d,J＝
1.9Hz,1H),8.65(d,J＝4.8Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.35(s,1H),7.60-
7.51(m,2H),7.24(s,1H),6.96(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),5.21(s,2H),3.92(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝1.74min,(ES+)(M+H)+334。
合物在78℃搅拌1.5小时。将混合物经玻璃纤维滤纸滤过并将滤液真空浓缩。经FCC纯化(硅
胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题化合
物52mg(25％收率)，其为灰白色结晶固体。δH NMR(500MHz,DMSO)12.97(s,1H),9.30(d,J＝
1.9Hz,1H),8.65(d,J＝4.8Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.35(s,1H),7.60-
7.51(m,2H),7.24(s,1H),6.96(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),5.21(s,2H),3.92(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝1.74min,(ES+)(M+H)+334。
[1215] 步骤4,方法47：6-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑和5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二
唑
唑
[1216] 在氮气下将5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑(40mg,0.12mmol)溶于丙酮(1mL)，并加入氢氧化钾粉末(34mg,0.6mmol)，随后加入碘甲烷
(0.007mL,0.12mmol)在丙酮(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水
(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓
缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)得到5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-甲
基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑5.8mg(14％收率)和6-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧
基]-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑10.1mg(24％收率)，其为灰白色粉末。
(0.007mL,0.12mmol)在丙酮(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水
(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓
缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)得到5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-甲
基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑5.8mg(14％收率)和6-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧
基]-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑10.1mg(24％收率)，其为灰白色粉末。
[1217] 实施例1,方法47：5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑
[1218] δH NMR(500MHz,DMSO)9.04(s,1H),8.73(d,J＝3.8Hz,1H),8.40(d,J＝1.0Hz,1H),8.34(d,J＝1.3Hz,1H),8.26(dt,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.60(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),
7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.21(s,2H),
+ +
3.92(s,3H),3.88(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.70min,(ES)(M+H) 348。
7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.21(s,2H),
+ +
3.92(s,3H),3.88(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.70min,(ES)(M+H) 348。
[1219] 实施例2,方法47：6-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-1,3-苯并二唑
[1220] δH NMR(500MHz,DMSO)9.04(s,1H),8.73(s,1H),8.45-8.41(m,1H),8.35(d,J＝1.3Hz,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),6.98(dd,J＝
8.7,2.4Hz,1H),5.25(s,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.74min,
(ES+)(M+H)+348。
8.7,2.4Hz,1H),5.25(s,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.74min,
(ES+)(M+H)+348。
[1221] 以下实施例使用如上所述的方法47制备：
[1222]
[1223]
[1224] 表48
[1225] 方法48
[1226] 方法48的方案
[1227]
[1228] 步骤1,方法48：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(哌嗪-1-基)-1,3-苯并噁唑
[1229] 将4-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.11mmol,经方法38制备)在4M氯化氢/1,4-二噁烷(1mL)中搅拌2小时。将反应混
合物用水(10mL)稀释并分批加入固体碳酸氢钠(直到pH8)。将溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃
取，并将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC
纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题化合物11.3mg(29％收率)，其为白色固体。
合物用水(10mL)稀释并分批加入固体碳酸氢钠(直到pH8)。将溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃
取，并将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC
纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题化合物11.3mg(29％收率)，其为白色固体。
[1230] 实施例1,方法48：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(哌嗪-1-基)-1,3-苯并噁唑
[1231] δH NMR(500MHz,DMSO)8.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),6.93(d,J＝2.5Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.6Hz,
1H),5.08(s,2H),3.84(s,3H),3.53-3.46(m,4H),2.82-2.73(m,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝1.33min,(ES+)(M+H)+341。
1H),5.08(s,2H),3.84(s,3H),3.53-3.46(m,4H),2.82-2.73(m,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝1.33min,(ES+)(M+H)+341。
[1232] 以下实施例使用如上所述的方法48制备：
[1233]
[1234]
[1235] 表49
[1236] 方法49
[1237] 方法49的方案
[1238]
[1239] 步骤1,方法49：5-氨基吡啶-2-羧酸甲酯
[1240] 将5-氨基吡啶-2-羧酸(2.00g,14.5mmol)溶于无水甲醇(20mL)并冷却至0℃。历时5分钟逐滴加入亚硫酰氯(3.15mL,43.4mmol)并将混合物温热至室温，然后加热至回流且保
持24小时。将反应混合物浓缩，在乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液溶液(30mL)之间
分配。将混合物超声，分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物
用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物850mg(39％收率)，其为灰
白色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)7.97(d,J＝2.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(dd,J
＝8.6,2.7Hz,1H),6.18(s,2H),3.76(s,3H)。
持24小时。将反应混合物浓缩，在乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液溶液(30mL)之间
分配。将混合物超声，分离各层并将水层用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物
用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物850mg(39％收率)，其为灰
白色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)7.97(d,J＝2.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(dd,J
＝8.6,2.7Hz,1H),6.18(s,2H),3.76(s,3H)。
[1241] 步骤2,方法49：5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯
[1242] 将5-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(850mg,5.59mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(1.34g,6.15mmol)和4-二甲基氨基吡啶(68mg,0.56mmol)悬浮于二氯甲烷(10mL)并在室温搅拌20
小时。将反应混合物浓缩得到白色粉末。将粉末悬浮于乙酸乙酯(20mL)，超声，加热至煮沸，
然后滤过。将滤液用额外的乙酸乙酯(20mL)稀释并加载于硅胶上。经FCC纯化(硅胶,18-
100％乙酸乙酯/庚烷)得到粗标题化合物862mg(51％收率)，其为白色粉末，其无需进一步
纯化即可用于下一步。δH NMR(500MHz,DMSO)10.01(s,1H),8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.06
(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),3.83(s,3H),1.49(s,9H)。Tr(METCR1278)
＝1.64min,(ES+)(M+H)+253,83％。
小时。将反应混合物浓缩得到白色粉末。将粉末悬浮于乙酸乙酯(20mL)，超声，加热至煮沸，
然后滤过。将滤液用额外的乙酸乙酯(20mL)稀释并加载于硅胶上。经FCC纯化(硅胶,18-
100％乙酸乙酯/庚烷)得到粗标题化合物862mg(51％收率)，其为白色粉末，其无需进一步
纯化即可用于下一步。δH NMR(500MHz,DMSO)10.01(s,1H),8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.06
(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),3.83(s,3H),1.49(s,9H)。Tr(METCR1278)
＝1.64min,(ES+)(M+H)+253,83％。
[1243] 步骤3,方法49：5-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}吡啶-2-羧酸甲酯
[1244] 将5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(406mg,1.34mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并冷却至0℃。加入氢化钠(60％在矿物油中,136mg,3.34mmol)并将混
合物搅拌15分钟。加入碘甲烷(100μL,1.60mmol)并将混合物在室温搅拌18小时。将反应混
合物通过加入水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3x
10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,洗脱剂：50-75％乙酸乙酯/庚烷)
得到标题化合物180mg(51％收率)，其为黄色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.70(d,J＝
2.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.27(s,3H),
1.43(s,9H)。Tr(METCR1278)＝1.68min,(ES+)(M+H)+267。
合物搅拌15分钟。加入碘甲烷(100μL,1.60mmol)并将混合物在室温搅拌18小时。将反应混
合物通过加入水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3x
10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,洗脱剂：50-75％乙酸乙酯/庚烷)
得到标题化合物180mg(51％收率)，其为黄色油状物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.70(d,J＝
2.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.27(s,3H),
1.43(s,9H)。Tr(METCR1278)＝1.68min,(ES+)(M+H)+267。
[1245] 步骤4,方法49：N-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
[1246] 在氮气下将5-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(170mg,0.64mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)并冷却至0℃。加入1.2M二异丁基氢化铝/甲苯
(1.06mL,1.28mmol)并将混合物搅拌1.5小时。加入1.2M二异丁基氢化铝/甲苯(0.13mL)并
将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和罗谢尔盐水溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙
酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得
到标题化合物120mg(63％收率)，其为无色胶状物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.41(d,J＝
2.5Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.40(t,J＝5.7Hz,1H),
4.53(d,J＝5.2Hz,2H),3.19(s,3H),1.39(s,9H)。Tr(METCR1278)＝1.68min,(ES+)(M+H)+
239,81％。
(1.06mL,1.28mmol)并将混合物搅拌1.5小时。加入1.2M二异丁基氢化铝/甲苯(0.13mL)并
将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和罗谢尔盐水溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙
酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得
到标题化合物120mg(63％收率)，其为无色胶状物。δH NMR(500MHz,DMSO)8.41(d,J＝
2.5Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.40(t,J＝5.7Hz,1H),
4.53(d,J＝5.2Hz,2H),3.19(s,3H),1.39(s,9H)。Tr(METCR1278)＝1.68min,(ES+)(M+H)+
239,81％。
[1247] 步骤5,方法49：N-{6-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]吡啶-3-基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
[1248] 在氮气下将N-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.4mmol)溶于二氯甲烷(3mL)并冷却至0℃。加入三乙胺(84μL,0.60mmol)和甲磺酰氯(34μ
L,0.44mmol)并将混合物搅拌并历时18小时温热至室温。将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀
释并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到粗标题化合物
124mg(42％收率)，其为橙色油状物。产物还含有47％烷基氯。Tr(METCR1278)＝1.69min,
(ES+)(M+H)+317,43％(甲磺酸酯)。Tr(METCR1278)＝1.82min,(ES+)(M+H)+257/259,37％
(氯化物)。
L,0.44mmol)并将混合物搅拌并历时18小时温热至室温。将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀
释并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到粗标题化合物
124mg(42％收率)，其为橙色油状物。产物还含有47％烷基氯。Tr(METCR1278)＝1.69min,
(ES+)(M+H)+317,43％(甲磺酸酯)。Tr(METCR1278)＝1.82min,(ES+)(M+H)+257/259,37％
(氯化物)。
[1249] 步骤6,方法49：N-甲基-N-[5-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[1250] 在氮气下将N-{6-[(甲烷磺酰基氧基)甲基]吡啶-3-基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和N-[6-(氯甲基)吡啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(43％+37％,120mg,0.34mmol全部烷
化剂)和2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇(90mg,0.34mmol,经方法14制备)中的混合物
溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并冷却至0℃。加入氢化钠(60％在矿物油中,41mg,
1.04mmol)并将混合物搅拌并历时18小时温热至室温。将反应混合物用水(5mL)淬灭并用乙
酸乙酯(3x 15mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水(3x 10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤
过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,12-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物52mg(31％收率)，其
为褐色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)9.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),
8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.75(d,
J＝8.9Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.16(dd,
J＝8.9,2.6Hz,1H),5.25(s,2H),3.22(s,3H),1.40(s,9H)。Tr(METCR1278)＝2.05min,(ES
+ +
)(M+H) 433,80％。
化剂)和2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇(90mg,0.34mmol,经方法14制备)中的混合物
溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并冷却至0℃。加入氢化钠(60％在矿物油中,41mg,
1.04mmol)并将混合物搅拌并历时18小时温热至室温。将反应混合物用水(5mL)淬灭并用乙
酸乙酯(3x 15mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水(3x 10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤
过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,12-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物52mg(31％收率)，其
为褐色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)9.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),
8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.75(d,
J＝8.9Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.16(dd,
J＝8.9,2.6Hz,1H),5.25(s,2H),3.22(s,3H),1.40(s,9H)。Tr(METCR1278)＝2.05min,(ES
+ +
)(M+H) 433,80％。
[1251] 步骤7,方法49：N-甲基-6-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-胺
[1252] 将N-甲基-N-[5-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(52mg,0.12mmol)溶于4M氯化氢/1,4-二噁烷(1mL)和水(0.1mL)。将混合物
在室温搅拌1.5小时并浓缩。经SCX纯化并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)得到标
题化合物12mg(30％收率)，其为灰白色粉末。
在室温搅拌1.5小时并浓缩。经SCX纯化并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)得到标
题化合物12mg(30％收率)，其为灰白色粉末。
[1253] 实施例1,方法49：N-甲基-6-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-胺
[1254] δH NMR(500MHz,DMSO)9.32(d,J＝1.5Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.51(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.94(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.0,
4.8,0.7Hz,1H),7.47(d,J＝2.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(dd,J＝8.9,2.5Hz,
1H),6.90(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.98(d,J＝5.0Hz,1H),5.06(s,2H),2.70(d,J＝5.0Hz,
3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.67min,(ES+)(M+H)+333。
4.8,0.7Hz,1H),7.47(d,J＝2.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(dd,J＝8.9,2.5Hz,
1H),6.90(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.98(d,J＝5.0Hz,1H),5.06(s,2H),2.70(d,J＝5.0Hz,
3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.67min,(ES+)(M+H)+333。
[1255] 以下实施例使用如上所述的方法49制备：
[1256]
[1257] 表50
[1258] 方法50
[1259] 方法50的方案
[1260]
[1261] 步骤1,方法50：1-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮
[1262] 将2,5-二羟基苯甲醛(5.0g,36.2mmol)、1-氯丙-2-酮(3.6mL,43.7mmol)和碳酸钾(6.0g,43.4mmol)在丙酮(100mL)中的混合物加热至回流18小时。冷却后，将混悬液用丙酮
(100mL)稀释并经硅藻土填料滤过。将滤液浓缩并将残留物吸收于乙酸乙酯(300mL)，用水
(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-
60％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物2.99g(47％收率)，其为无色结晶固体。δH NMR
(500MHz,DMSO)9.48(s,1H),7.80-7.65(m,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,
1H),6.98(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),2.52(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.34min,(ES+)(M+H)+177。
(100mL)稀释并经硅藻土填料滤过。将滤液浓缩并将残留物吸收于乙酸乙酯(300mL)，用水
(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-
60％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物2.99g(47％收率)，其为无色结晶固体。δH NMR
(500MHz,DMSO)9.48(s,1H),7.80-7.65(m,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,
1H),6.98(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),2.52(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.34min,(ES+)(M+H)+177。
[1263] 步骤2,方法50：1-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]乙-1-酮
[1264] 在0℃向1-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(2.84g,16.1mmol)和氯(甲氧基)甲烷(3.0mL,39.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中以两份加入氢化钠(60％在
矿物油中,1.6g,40mmol)。10分钟后，移去冰浴并将混合物在室温搅拌18小时。加入甲醇
(5mL)后，继续搅拌30分钟，之后将混合物加入至水(200mL)和盐水(200mL)中。将混合物用
乙酸乙酯(4x 150mL)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓
缩。将残留物溶于四氢呋喃(100mL)并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙
酯/庚烷)得到标题化合物2.48g(70％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)7.84-
7.79(m,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),
5.23(s,2H),3.40(s,3H),2.55(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.70min,(ES+)(M+H)+221。
矿物油中,1.6g,40mmol)。10分钟后，移去冰浴并将混合物在室温搅拌18小时。加入甲醇
(5mL)后，继续搅拌30分钟，之后将混合物加入至水(200mL)和盐水(200mL)中。将混合物用
乙酸乙酯(4x 150mL)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓
缩。将残留物溶于四氢呋喃(100mL)并吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙
酯/庚烷)得到标题化合物2.48g(70％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)7.84-
7.79(m,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),
5.23(s,2H),3.40(s,3H),2.55(s,3H)。Tr(METCR1278)＝1.70min,(ES+)(M+H)+221。
[1265] 步骤3,方法50：3-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-3-氧代丙酸乙酯
[1266] 向1-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]乙-1-酮(2.45g,11.1mmol)在碳酸二乙酯(50mL,413mmol)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中.890mg,22.3mmol)。在室温
搅拌10分钟后，将混合物加热至100℃且保持18小时。将挥发物真空除去并将残留物在乙酸
乙酯(300mL)、水(100mL)和乙酸(2mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁
干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-20％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物2.58g(79％收
率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)7.91(s,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,J
＝2.5Hz,1H),7.25(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),5.24(s,2H),4.24-3.96(m,4H),3.40(d,J＝
2.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr(METCR1278)＝1.86min,(ES+)(M+H)+293。
搅拌10分钟后，将混合物加热至100℃且保持18小时。将挥发物真空除去并将残留物在乙酸
乙酯(300mL)、水(100mL)和乙酸(2mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁
干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-20％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物2.58g(79％收
率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)7.91(s,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,J
＝2.5Hz,1H),7.25(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),5.24(s,2H),4.24-3.96(m,4H),3.40(d,J＝
2.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr(METCR1278)＝1.86min,(ES+)(M+H)+293。
[1267] 步骤4,方法50：2-溴-3-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-3-氧代丙酸乙酯和2-溴-3-(4-溴-5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙酸乙酯
[1268] 向3-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-3-氧代丙酸乙酯(2.5g,8.55mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入苯基三甲基三溴化铵(3.4g,9.04mmol)并将混合物在
室温搅拌18小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将混合物经硅藻土滤过并将滤液浓缩。将残
留物吸收于乙酸乙酯(300mL)，用10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸
镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物3.20g(定量收率)(3.3/1混合物，经NMR)，其为黄色油
状物。(X＝H,主要)：δH NMR(500MHz,DMSO)9.62(s,1H),8.03-7.92(m,1H),7.54(d,J＝
9.0Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.39(s,1H),4.22(q,J＝
7.1Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。(X＝H,主要)：Tr(METCR1278)＝1.76min,(ES+)(M+H)+
+ +
327/329.(X＝Br,次要)：Tr(METCR1278)＝1.91min,(ES)(M+H) 407。
室温搅拌18小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将混合物经硅藻土滤过并将滤液浓缩。将残
留物吸收于乙酸乙酯(300mL)，用10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸
镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物3.20g(定量收率)(3.3/1混合物，经NMR)，其为黄色油
状物。(X＝H,主要)：δH NMR(500MHz,DMSO)9.62(s,1H),8.03-7.92(m,1H),7.54(d,J＝
9.0Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.39(s,1H),4.22(q,J＝
7.1Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。(X＝H,主要)：Tr(METCR1278)＝1.76min,(ES+)(M+H)+
+ +
327/329.(X＝Br,次要)：Tr(METCR1278)＝1.91min,(ES)(M+H) 407。
[1269] 步骤5,方法50：3-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-羧酸乙酯和3-(4-溴-5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-羧
酸乙酯
酸乙酯
[1270] 将粗的2-溴-3-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-3-氧代丙酸乙酯和2-溴-3-(4-溴-5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(比：3.3/1,max.8.55mmol总计)和咪
唑烷-2-硫酮(880mg,8.61mmol)在乙醇(20mL)和乙酸(20mL)中的混合物回流搅拌18小时。
将溶剂真空除去并将残留物用乙酸乙酯和乙腈混合物(20mL,1/1)研磨，滤过并真空干燥得
到标题化合物2.58g(70％收率)(氢溴酸盐,3/1混合物，经LCMS)，其为黄色固体。(X＝H,主
要)Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.52min,(ES+)(M+H)+331和(X＝Br,次要)Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝1.81min,(ES+)(M+H)+409/411。
唑烷-2-硫酮(880mg,8.61mmol)在乙醇(20mL)和乙酸(20mL)中的混合物回流搅拌18小时。
将溶剂真空除去并将残留物用乙酸乙酯和乙腈混合物(20mL,1/1)研磨，滤过并真空干燥得
到标题化合物2.58g(70％收率)(氢溴酸盐,3/1混合物，经LCMS)，其为黄色固体。(X＝H,主
要)Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.52min,(ES+)(M+H)+331和(X＝Br,次要)Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝1.81min,(ES+)(M+H)+409/411。
[1271] 步骤5,方法50：3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-羧酸乙酯和3-[4-溴-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-5H,6H-
咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-羧酸乙酯
咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-羧酸乙酯
[1272] 在0℃向3-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-羧酸乙酯氢溴酸盐和3-(4-溴-5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-
羧酸乙酯氢溴酸盐(3/1混合物,500mg,1.15mmol)、3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(480mg,
1.90mmol)和碘化钾(20mg,0.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混悬液中加入氢化
钠(60％在矿物油中,170mg,4.26mmol)。移去冰浴并将混合物在60℃搅拌90分钟，之后在水
(100mL)、盐水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。
将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并吸附于少量硅胶上。经FCC
纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)，随后用甲醇(3mL)研磨，得到标题化合物的混合物
257mg(51％收率)(4.3/1混合物，经LCMS)，其为黄色固体。(X＝H,主要)Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝1.53min,(ES+)(M+H)+422和(X＝Br,次要)Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.77min,(ES+)
(M+H)+500/502。
羧酸乙酯氢溴酸盐(3/1混合物,500mg,1.15mmol)、3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(480mg,
1.90mmol)和碘化钾(20mg,0.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混悬液中加入氢化
钠(60％在矿物油中,170mg,4.26mmol)。移去冰浴并将混合物在60℃搅拌90分钟，之后在水
(100mL)、盐水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。
将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并吸附于少量硅胶上。经FCC
纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)，随后用甲醇(3mL)研磨，得到标题化合物的混合物
257mg(51％收率)(4.3/1混合物，经LCMS)，其为黄色固体。(X＝H,主要)Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝1.53min,(ES+)(M+H)+422和(X＝Br,次要)Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.77min,(ES+)
(M+H)+500/502。
[1273] 步骤6,方法50：3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲酰胺
[1274] 在压力管中将3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-羧酸乙酯(81％,124mg,0.24mmol)在7M氨/甲醇(40mL)中的溶液加热至80
℃且保持24小时，然后在室温搅拌3天。将混合物加入至饱和氯化铵水溶液(300mL)中，然后
用乙酸乙酯(4x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤
过，然后吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-15％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物47mg
(37％收率)，其为黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.55(dd,J＝
4.7,1.7Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(dd,J＝
7.5,4.7Hz,1H),7.36(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(bs,2H),7.12(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.22
+ +
(s,2H),4.16-3.94(m,4H)。Tr(METCR1278)＝1.03min,(ES)(M+H) 393,74％。
℃且保持24小时，然后在室温搅拌3天。将混合物加入至饱和氯化铵水溶液(300mL)中，然后
用乙酸乙酯(4x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤
过，然后吸附于少量硅胶上。经FCC纯化(硅胶,0-15％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物47mg
(37％收率)，其为黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.55(dd,J＝
4.7,1.7Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(dd,J＝
7.5,4.7Hz,1H),7.36(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(bs,2H),7.12(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.22
+ +
(s,2H),4.16-3.94(m,4H)。Tr(METCR1278)＝1.03min,(ES)(M+H) 393,74％。
[1275] 步骤7,方法50：3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈
[1276] 在0℃向3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲酰胺(74％,44mg,0.083mmol)和吡啶(0.02mL,0.248mmol)在四氢呋喃(10mL)
中的溶液中加入三氟乙酸酐(50μL,0.35mmol)。搅拌10分钟后，将混合物加入至饱和碳酸氢
钠水溶液溶液中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经
硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题化合物
12mg(39％收率)，其为黄色固体。
中的溶液中加入三氟乙酸酐(50μL,0.35mmol)。搅拌10分钟后，将混合物加入至饱和碳酸氢
钠水溶液溶液中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经
硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题化合物
12mg(39％收率)，其为黄色固体。
[1277] 实施例1,方法50：3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈
[1278] δH NMR(500MHz,DMSO)8.71(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.96-7.85(m,1H),7.70-7.57(m,2H),7.51-7.37(m,2H),7.20(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),5.22(s,
2H),4.34-4.18(m,J＝5.1Hz,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.22min,(ES+)(M+H)+375。
2H),4.34-4.18(m,J＝5.1Hz,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.22min,(ES+)(M+H)+375。
[1279] 以下实施例使用如上所述的方法50制备：
[1280]
[1281] 表51
[1282] 方法51
[1283] 方法51的方案
[1284]
[1285] 步骤1,方法51：5-N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-2-N-甲基吡啶-2,5-二甲酰胺
[1286] 向2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(100mg,0.41mmol,经方法33制备)在吡啶(2mL)和6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-羧酸(80mg,0.45mmol,如PCT Int.Appl
2006003378所述制备)在吡啶(2mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二
亚胺盐酸盐(101.2mg,0.53mmol)并将混合物在室温搅拌18小时。将溶剂真空除去并将残留
物吸收于乙酸乙酯(50mL)，用水(2x 10mL)洗涤并经硫酸钠干燥。滤过并浓缩得到标题化合
物164mg(89％收率,72％纯度)，其为黄色粉末。粗产物直接用于下一步。
2006003378所述制备)在吡啶(2mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二
亚胺盐酸盐(101.2mg,0.53mmol)并将混合物在室温搅拌18小时。将溶剂真空除去并将残留
物吸收于乙酸乙酯(50mL)，用水(2x 10mL)洗涤并经硫酸钠干燥。滤过并浓缩得到标题化合
物164mg(89％收率,72％纯度)，其为黄色粉末。粗产物直接用于下一步。
[1287] 步骤2,方法51：5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
[1288] 将粗的5-N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-2-N-甲基吡啶-2,5-二甲酰胺(164mg,2.91mmol,72％纯度)悬浮于乙酸(3mL)并在微波中在200℃加热40分
钟。冷却后，将挥发物真空除去并将残留物分配于乙酸乙酯(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液溶
液(10mL)之间。将混合物滤过，将固体用温热的甲醇(30mL)洗涤并将溶液浓缩。经FCC纯化
(硅胶,12-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物9mg(8％收率)，其为白色粉末。
钟。冷却后，将挥发物真空除去并将残留物分配于乙酸乙酯(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液溶
液(10mL)之间。将混合物滤过，将固体用温热的甲醇(30mL)洗涤并将溶液浓缩。经FCC纯化
(硅胶,12-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物9mg(8％收率)，其为白色粉末。
[1289] 实施例1,方法51：5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
[1290] δH NMR(500MHz,DMSO)9.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.97(q,J＝4.8Hz,1H),8.68(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),8.31(d,J＝2.9Hz,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),
7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.17(dd,J＝
8.9,2.5Hz,1H),5.20(s,2H),3.84(s,3H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)
＝2.71min,(ES+)(M+H)+391。
7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.17(dd,J＝
8.9,2.5Hz,1H),5.20(s,2H),3.84(s,3H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)
＝2.71min,(ES+)(M+H)+391。
[1291] 以下实施例使用如上所述的方法51制备：
[1292]
[1293] 表52
[1294] 方法52
[1295] 方法52的方案
[1296]
[1297] 步骤1,方法52：N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
[1298] 向2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(50％,300mg,0.61mmol,经方法33制备)和1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(85mg,0.67mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入1-(3-
(二甲基氨基)-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(150mg,0.78mmol)并将混合物在室温搅拌18
小时。将溶剂真空除去并将残留物吸收于乙酸乙酯(200mL)，用水(50mL)和盐水(50mL)洗
涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将残留物溶于甲醇(50mL)并回流搅拌2天。冷却后，将粗产
物预先吸附于少量硅胶上，然后经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/乙酸乙酯)得到标题化合物
25mg(12％收率)，其为灰白色固体。Tr(METCR1278)＝1.35min,(ES+)(M+H)+355。
(二甲基氨基)-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(150mg,0.78mmol)并将混合物在室温搅拌18
小时。将溶剂真空除去并将残留物吸收于乙酸乙酯(200mL)，用水(50mL)和盐水(50mL)洗
涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将残留物溶于甲醇(50mL)并回流搅拌2天。冷却后，将粗产
物预先吸附于少量硅胶上，然后经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/乙酸乙酯)得到标题化合物
25mg(12％收率)，其为灰白色固体。Tr(METCR1278)＝1.35min,(ES+)(M+H)+355。
[1299] 步骤2,方法52：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,3-苯并噁唑甲酸盐
[1300] 将N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(25mg,0.07mmol)悬浮于乙酸(1mL)并在微波中在200℃加热40分钟。冷却后，将挥发物真
空除去并将残留物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。将有机层
用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)
得到标题化合物8.6mg(32％收率)，其为灰白色固体。
空除去并将残留物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。将有机层
用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)
得到标题化合物8.6mg(32％收率)，其为灰白色固体。
[1301] 步骤2,方法52：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,3-苯并噁唑甲酸盐
[1302] δH NMR(500MHz,DMSO)8.33(s,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),8.04(d,J＝1.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,3.0Hz,
1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.15(s,2H),3.83(s,3H),3.76
(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.96min,(ES+)(M+H)+337。
1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.15(s,2H),3.83(s,3H),3.76
(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.96min,(ES+)(M+H)+337。
[1303] 以下实施例使用如上所述的方法52制备：
[1304]
[1305] 表53
[1306] 方法53
[1307] 方法53的方案
[1308]
[1309] 步骤1,方法53：2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲醛
[1310] 在氮气下向[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲醇(149mg,0.66mmol,经方法23制备)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘
氧杂环戊烯-3(1H)-酮(307mg,0.72mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物滤过并
浓缩。将残留物在二氯甲烷-甲醇(9:1,5mL)中研磨并滤过。将滤液浓缩并经FCC纯化(硅胶,
12-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物152mg(100％收率)，其为白色粉末。δH NMR
(500MHz,DMSO)10.13(s,1H),9.39(s,1H),8.85(d,J＝4.8Hz,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),
8.41(s,1H),8.06(s,2H),7.69(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H)。Tr(METCR1278)＝1.57min,(ES+)(M
+H)+225。
氧杂环戊烯-3(1H)-酮(307mg,0.72mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物滤过并
浓缩。将残留物在二氯甲烷-甲醇(9:1,5mL)中研磨并滤过。将滤液浓缩并经FCC纯化(硅胶,
12-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物152mg(100％收率)，其为白色粉末。δH NMR
(500MHz,DMSO)10.13(s,1H),9.39(s,1H),8.85(d,J＝4.8Hz,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),
8.41(s,1H),8.06(s,2H),7.69(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H)。Tr(METCR1278)＝1.57min,(ES+)(M
+H)+225。
[1311] 步骤1,方法53：5-甲氧基-N-{[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}吡啶-2-胺
[1312] 将2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲醛(50mg,0.22mmol)和5-甲氧基吡啶-2-胺(30mg,0.25mmol)在甲苯(5mL)中的溶液用2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯
(68mg,0.27mmol)、硫脲(3mg,0.04mmol)和分子筛( 223mg)处理并将混合物在70℃在氮
气下搅拌2天。加入2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(40mg,0.16mmol)并将混
合物在70℃搅拌过夜。经硅藻土滤过后，将滤液浓缩并将残留物经FCC纯化(硅胶,20-100％
乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物72mg(97％收率)，其为灰白色粉末。
(68mg,0.27mmol)、硫脲(3mg,0.04mmol)和分子筛( 223mg)处理并将混合物在70℃在氮
气下搅拌2天。加入2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(40mg,0.16mmol)并将混
合物在70℃搅拌过夜。经硅藻土滤过后，将滤液浓缩并将残留物经FCC纯化(硅胶,20-100％
乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物72mg(97％收率)，其为灰白色粉末。
[1313] 实施例1,方法53：5-甲氧基-N-{[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}吡啶-2-胺
[1314] δH NMR(500MHz,DMSO)9.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.52(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.77-7.70(m,3H),7.65(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,
1.3Hz,1H),7.14(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.79(t,J＝6.1Hz,1H),6.52(d,J＝9.0Hz,1H),
4.55(d,J＝6.1Hz,2H),3.67(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.49min,(ES+)(M+H)+333。
1.3Hz,1H),7.14(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.79(t,J＝6.1Hz,1H),6.52(d,J＝9.0Hz,1H),
4.55(d,J＝6.1Hz,2H),3.67(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.49min,(ES+)(M+H)+333。
[1315] 以下实施例使用如上所述的方法53制备：
[1316]
[1317] 表54
[1318] 方法54
[1319] 方法54的方案
[1320]
[1321] 步骤1,方法54：5-({5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[1322] 将6-({[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-醇(50％,59mg,0.09mmol，经方法27制备)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(20mg,0.11mmol)和碘化钾(15mg,
0.09mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氢化钠(7mg,0.28mmol)并将反应混合
物在室温搅拌16小时。将反应混合物加热至60℃且保持4小时。将反应混合物冷却至室温并
在乙酸乙酯和水(1:1,10mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机相
用水(2x1mL)、盐水(2mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过，并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+
0.2％氢氧化铵)得到标题化合物2mg(5％收率)，其为白色固体。
0.09mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氢化钠(7mg,0.28mmol)并将反应混合
物在室温搅拌16小时。将反应混合物加热至60℃且保持4小时。将反应混合物冷却至室温并
在乙酸乙酯和水(1:1,10mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机相
用水(2x1mL)、盐水(2mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过，并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+
0.2％氢氧化铵)得到标题化合物2mg(5％收率)，其为白色固体。
[1323] 实施例1,方法54：5-({5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[1324] δH NMR(500MHz,DMSO)9.32(s,1H),8.80(d,J＝3.8Hz,1H),8.50(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),
7.59-7.33(m,3H),7.13(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.18(s,2H),4.17(t,J＝5.7Hz,2H),3.64-
3.45(m,4H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),2.49-2.41(m,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.59min,
(ES+)(M+H)+433。
7.59-7.33(m,3H),7.13(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.18(s,2H),4.17(t,J＝5.7Hz,2H),3.64-
3.45(m,4H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),2.49-2.41(m,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.59min,
(ES+)(M+H)+433。
[1325] 以下实施例使用如上所述的方法54制备：
[1326]
[1327] 表55
[1328] 方法55
[1329] 方法55的方案
[1330]
[1331] 步骤1,方法55：(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸
[1332] 在-78℃在氮气气氛下将2.5M正丁基锂/己烷(2.8mL,7.00mmol)缓慢加入至5-甲氧基-1-苯并呋喃(1.0g,6.75mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的溶液中。在-78℃搅拌1小时
后，逐滴加入硼酸三异丙酯(3.12mL,13.5mmol)并将混合物在-78℃搅拌30分钟。移去干冰
浴，加入2M盐酸水溶液(20mL)并将混合物温热至室温，同时搅拌过夜。将反应混合物倒入水
(25mL)中并用乙醚(3x 20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤
过并减压浓缩。加入二氯甲烷(20mL)并将混合物超声10分钟。加入最少量的甲醇(约1mL)以
将固体完全溶解并将溶液超声10分钟。加入庚烷(20mL)并将析出的固体经真空滤过收集并
真空干燥2小时得到标题化合物476mg(37％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)
8.53(s,2H),7.46(d,J＝8.94Hz,1H),7.39(s,1H),7.19(d,J＝2.51Hz,1H),6.93(dd,J＝
2.60,8.92Hz,1H),3.78(s,3H)。
后，逐滴加入硼酸三异丙酯(3.12mL,13.5mmol)并将混合物在-78℃搅拌30分钟。移去干冰
浴，加入2M盐酸水溶液(20mL)并将混合物温热至室温，同时搅拌过夜。将反应混合物倒入水
(25mL)中并用乙醚(3x 20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤
过并减压浓缩。加入二氯甲烷(20mL)并将混合物超声10分钟。加入最少量的甲醇(约1mL)以
将固体完全溶解并将溶液超声10分钟。加入庚烷(20mL)并将析出的固体经真空滤过收集并
真空干燥2小时得到标题化合物476mg(37％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)
8.53(s,2H),7.46(d,J＝8.94Hz,1H),7.39(s,1H),7.19(d,J＝2.51Hz,1H),6.93(dd,J＝
2.60,8.92Hz,1H),3.78(s,3H)。
[1333] 步骤2,方法55：2-溴-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈
[1334] 将(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(156mg,0.813mmol)、2-溴-6-碘苄腈(250mg,0.81mmol)和2M碳酸钠(0.82mL,1.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物
在氮气流下超声20分钟。加入[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的
络合物(50mg,0.14mmol)并将混合物在70℃搅拌2小时。冷却后，将混合物加入至水(100mL)
和盐水(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取，将合并的萃取物用盐水(50mL)洗
涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物
168mg(37％收率,82％纯度，经LCMS)，其为灰白色固体，其直接用于下一步。将样品经制备
性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)δH NMR(500MHz,DMSO)8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J
＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝8.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(d,J＝
2.6Hz,1H),7.02(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.81(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝5.45min,
(ES+)(M+H)+328/330。
在氮气流下超声20分钟。加入[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的
络合物(50mg,0.14mmol)并将混合物在70℃搅拌2小时。冷却后，将混合物加入至水(100mL)
和盐水(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取，将合并的萃取物用盐水(50mL)洗
涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物
168mg(37％收率,82％纯度，经LCMS)，其为灰白色固体，其直接用于下一步。将样品经制备
性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)δH NMR(500MHz,DMSO)8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J
＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝8.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(d,J＝
2.6Hz,1H),7.02(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.81(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝5.45min,
(ES+)(M+H)+328/330。
[1335] 步骤3,方法55：2-溴-6-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈
[1336] 历时5分钟在室温将1M三溴化硼/二氯甲烷(2.0mL,2.0mmol)逐滴加入至2-溴-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈(0.13g,0.39mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中
并将所得的溶液搅拌1小时。将反应混合物通过加入甲醇(5mL)淬灭。将溶剂蒸发得到标题
化合物0.12g(77％收率)，其为米色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.05(d,J＝8.12Hz,1H),
7.70(s,1H),7.66(d,J＝7.23Hz,1H),7.53(t,J＝8.08Hz,1H),7.40(d,J＝8.80Hz,1H),
7.06(d,J＝2.54Hz,1H),6.91(dd,J＝2.57,8.81Hz,1H)。
并将所得的溶液搅拌1小时。将反应混合物通过加入甲醇(5mL)淬灭。将溶剂蒸发得到标题
化合物0.12g(77％收率)，其为米色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.05(d,J＝8.12Hz,1H),
7.70(s,1H),7.66(d,J＝7.23Hz,1H),7.53(t,J＝8.08Hz,1H),7.40(d,J＝8.80Hz,1H),
7.06(d,J＝2.54Hz,1H),6.91(dd,J＝2.57,8.81Hz,1H)。
[1337] 步骤4,方法55：2-溴-6-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}苄腈
[1338] 在0℃在氮气下向2-溴-6-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)苄腈(0.12g,0.38mmol)和2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶盐酸盐(0.07g,0.38mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的搅拌
溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中,0.03g,0.84mmol)。将混合物温热至室温并搅拌
48小时。将混合物用水(4mL)淬灭并将溶剂真空除去。将残留物在乙酸乙酯(150mL)和水
(150mL)之间分配并将水层用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x
20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到
标题化合物29mg(17％收率)，其为白色结晶固体。
溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中,0.03g,0.84mmol)。将混合物温热至室温并搅拌
48小时。将混合物用水(4mL)淬灭并将溶剂真空除去。将残留物在乙酸乙酯(150mL)和水
(150mL)之间分配并将水层用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x
20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到
标题化合物29mg(17％收率)，其为白色结晶固体。
[1339] 实施例1,方法55：2-溴-6-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}苄腈
[1340] δH NMR(500MHz,DMSO)8.31(d,J＝2.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(t,J＝8.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,
1H),7.48-7.36(m,2H),7.12(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.16(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝4.12min,(ES+)(M+H)+437/439。
1H),7.48-7.36(m,2H),7.12(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.16(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝4.12min,(ES+)(M+H)+437/439。
[1341] 以下实施例使用如上所述的方法55制备：
[1342]
[1343] 表56
[1344] 方法56
[1345] 方法56的方案
[1346]
[1347] 步骤1,方法56：4-(5-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈盐酸盐
[1348] 向4-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(150mg,0.63mmol,经方法9制备)、3-(氯甲基)-5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑(170mg,0.97mmol)和碘化钾(10mg,
0.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中加入氢化钠(60％在矿物油中,90mg,
2.25mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后加入至水(150mL)和盐水(150mL)的混合物中
并用乙酸乙酯(4x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，
滤过并浓缩。将残留物吸收于甲醇(30mL)并加入1M盐酸(3mL)，之后将挥发物真空除去。将
残留物用DMSO:水(3mL,4:1混合物)研磨得到标题化合物19mg(7％收率)，其为灰白色结晶
固体。
0.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中加入氢化钠(60％在矿物油中,90mg,
2.25mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后加入至水(150mL)和盐水(150mL)的混合物中
并用乙酸乙酯(4x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，
滤过并浓缩。将残留物吸收于甲醇(30mL)并加入1M盐酸(3mL)，之后将挥发物真空除去。将
残留物用DMSO:水(3mL,4:1混合物)研磨得到标题化合物19mg(7％收率)，其为灰白色结晶
固体。
[1349] 实施例1,方法56：4-(5-{5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈盐酸盐
[1350] δH NMR(500MHz,DMSO)9.68(s,1H),9.13(s,1H),8.94(d,J＝5.4Hz,1H),8.08(d,J＝5.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(d,J＝2.6Hz,1H),7.21(dd,J＝
9.0,2.6Hz,1H),7.06(s,1H),5.17(s,2H),4.48(dd,J＝11.2,8.2Hz,2H),4.31(dd,J＝
11.2,8.2Hz,2H)。Tr(METCR1416)＝2.96min,(ES+)(M+H)+375。
9.0,2.6Hz,1H),7.06(s,1H),5.17(s,2H),4.48(dd,J＝11.2,8.2Hz,2H),4.31(dd,J＝
11.2,8.2Hz,2H)。Tr(METCR1416)＝2.96min,(ES+)(M+H)+375。
[1351] 以下实施例使用如上所述的方法56制备：
[1352]
[1353] 表57
[1354] 方法57
[1355] 方法57的方案
[1356]
[1357] 步骤1,方法57：2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑
[1358] 将2-氨基-5-甲氧基苯-1-硫醇(80％,1g,5.15mmol,描述于J.Med.Chem.,(2003)46,2740)、3-溴吡啶-4-甲醛(0.98g,5.26mmol)和焦亚硫酸钠(1g,5.26mmol)溶于无水二甲
基亚砜(5mL)。将反应混合物在120℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温并加入水(100mL)。将
所得的黑色析出物滤过并用水洗涤。将析出物溶于二氯甲烷。将混悬液通过硅胶垫。将该垫
用二氯甲烷洗涤得到标题化合物1.123g(68％收率)，其为紫色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)
8.99(s,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.83
(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),3.88(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
+ +
3.57min,(ES)(M+H) 321/323。
基亚砜(5mL)。将反应混合物在120℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温并加入水(100mL)。将
所得的黑色析出物滤过并用水洗涤。将析出物溶于二氯甲烷。将混悬液通过硅胶垫。将该垫
用二氯甲烷洗涤得到标题化合物1.123g(68％收率)，其为紫色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)
8.99(s,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.83
(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),3.88(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
+ +
3.57min,(ES)(M+H) 321/323。
[1359] 步骤2,方法57：2-(3-溴吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇
[1360] 向2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑(200mg,0.62mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混悬液中加入三溴化硼(1M在二氯甲烷中,2.80mL,2.80mmol)并将混合物在室温
搅拌24小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，用固体碳酸氢钠(6mmol)中和并用二氯甲烷:
乙醇4:1溶液(3x 20mL)萃取。合并有机层，用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将
残留物经FCC纯化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/甲苯,然后5-20％甲醇/乙酸乙酯,然后0-30％
甲醇/二氯甲烷,然后乙腈)。将硅胶柱用二氯甲烷:异丙醇4:1溶液(3x 100mL)洗涤。将混悬
液滤过。将滤液与含有标题化合物的级分合并并浓缩。将残留物溶于热的甲醇中并滤过。将
滤液在室温静置18小时。将析出物滤过。将50mg在2M氢氧化钠水溶液(5mL)中超声。将混合
物用乙酸乙酯(5mL)洗涤。将水相用2M盐酸溶液处理直至pH 7，并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃
取。合并有机层，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将残留物在热的乙酸乙酯中研磨并滤过得到
标题化合物5.4mg(3％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.97(s,1H),8.69(d,
J＝5.0Hz,1H),8.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.08
(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.67min,(ES+)(M+H)+307/309。
搅拌24小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，用固体碳酸氢钠(6mmol)中和并用二氯甲烷:
乙醇4:1溶液(3x 20mL)萃取。合并有机层，用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将
残留物经FCC纯化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/甲苯,然后5-20％甲醇/乙酸乙酯,然后0-30％
甲醇/二氯甲烷,然后乙腈)。将硅胶柱用二氯甲烷:异丙醇4:1溶液(3x 100mL)洗涤。将混悬
液滤过。将滤液与含有标题化合物的级分合并并浓缩。将残留物溶于热的甲醇中并滤过。将
滤液在室温静置18小时。将析出物滤过。将50mg在2M氢氧化钠水溶液(5mL)中超声。将混合
物用乙酸乙酯(5mL)洗涤。将水相用2M盐酸溶液处理直至pH 7，并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃
取。合并有机层，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将残留物在热的乙酸乙酯中研磨并滤过得到
标题化合物5.4mg(3％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.97(s,1H),8.69(d,
J＝5.0Hz,1H),8.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.08
(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.67min,(ES+)(M+H)+307/309。
[1361] 步骤3,方法57：2-(3-溴吡啶-4-基)-6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑
[1362] 将2-(3-溴吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇(35mg,0.11mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(23mg,0.13mmol)和碳酸钾(55mg,0.4mmol)在室温在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中搅
拌16小时。将混合物加热至80℃且保持2小时。将混合物冷却至室温并加入水(10mL)。将混
合物用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤并真空蒸发。经FCC纯化(硅
胶,0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷，然后5％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物36mg(75％收率)，
其为白色固体。
拌16小时。将混合物加热至80℃且保持2小时。将混合物冷却至室温并加入水(10mL)。将混
合物用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤并真空蒸发。经FCC纯化(硅
胶,0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷，然后5％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物36mg(75％收率)，
其为白色固体。
[1363] 实施例1,方法57：2-(3-溴吡啶-4-基)-6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑
[1364] δH NMR(500MHz,氯仿)8.91(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.26(s,
2H),3.79(s,4H),2.92(s,2H),2.67(s,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.59min,(ES+)(M+H)+
420/422.。
2H),3.79(s,4H),2.92(s,2H),2.67(s,4H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.59min,(ES+)(M+H)+
420/422.。
[1365] 以下实施例使用如上所述的方法57制备：
[1366]
[1367] 表58
[1368] 方法58
[1369] 方法58的方案
[1370]
[1371] 步骤1,方法56：4-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[1372] 向密封管中加入5-溴-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑(200mg,0.73mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(162mg,0.87mmol)、碳酸铯(568mg,1.74mmol)、[2',6'-二(丙-2-基氧基)联苯-
2-基](二环己基)膦(17mg,0.04mmol)和四氢呋喃(5mL)。将反应混合物通过用氮气鼓泡20
分钟脱气。加入乙酸钯(II)(8mg,0.04mmol)并将反应混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合
物冷却至室温并在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)之间分配。分离水层并用乙酸乙酯(2x
15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,10-100％乙
酸乙酯/庚烷)得到标题化合物235mg(85％收率)，其为黄色粉末。
2-基](二环己基)膦(17mg,0.04mmol)和四氢呋喃(5mL)。将反应混合物通过用氮气鼓泡20
分钟脱气。加入乙酸钯(II)(8mg,0.04mmol)并将反应混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合
物冷却至室温并在乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)之间分配。分离水层并用乙酸乙酯(2x
15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,10-100％乙
酸乙酯/庚烷)得到标题化合物235mg(85％收率)，其为黄色粉末。
[1373] 实施例1,方法58：4-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[1374] δH NMR(500MHz,DMSO)9.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.79(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.50(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.35(d,J＝
2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.49(d,J＝4.9Hz,4H),3.16-3.09(m,4H),1.43
(s,9H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.5min,(ES+)(M+H)+381。
2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.49(d,J＝4.9Hz,4H),3.16-3.09(m,4H),1.43
(s,9H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.5min,(ES+)(M+H)+381。
[1375] 以下实施例使用如上所述的方法58制备：
[1376]
[1377] 表59
[1378] 方法59
[1379] 方法59的方案
[1380]
[1381] 步骤1,方法59：5-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡嗪-2-醇
[1382] 将5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑(344mg,0.96mmol,使用方法8制备)和碘化钠(216mg,1.44mmol)悬浮于乙腈(30mL)，加入氯(三甲基)甲硅烷(182
μl,1.44mmol)并将反应混合物密封，并在室温搅拌60小时。将反应混合物加热至70℃且保
持8小时。将反应混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物经滤纸滤过并将析出物用水
(10mL)和乙醚(2x 10mL)洗涤。将固体真空干燥得到标题化合物，220mg(78％收率)，其为棕
色固体。
μl,1.44mmol)并将反应混合物密封，并在室温搅拌60小时。将反应混合物加热至70℃且保
持8小时。将反应混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物经滤纸滤过并将析出物用水
(10mL)和乙醚(2x 10mL)洗涤。将固体真空干燥得到标题化合物，220mg(78％收率)，其为棕
色固体。
[1383] 实施例1,方法59：5-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡嗪-2-醇
[1384] δH NMR(500MHz,DMSO)12.67(br.s.,1H),9.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.83(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.56(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.38-8.24(m,1H),8.20(br.s.,1H),8.16(d,
J＝1.1Hz,1H),8.02(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0,
4.8Hz,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.88min,(ES+)(M+H)+291。
J＝1.1Hz,1H),8.02(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0,
4.8Hz,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.88min,(ES+)(M+H)+291。
[1385] 以下实施例使用如上所述的方法59制备：
[1386]
[1387] 表60
[1388] 方法60
[1389] 方法60的方案
[1390]
[1391] 步骤1,方法60：2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶
[1392] 将2-氯嘧啶-5-醇(200mg,1.53mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.158mL,1.69mmol)和碳酸钾(423.5mg,3.06mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并在氮气气氛下加热至50
℃且保持16小时。将溶剂真空除去并将残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配，将
水相用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取并将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，
滤过并浓缩得到标题化合物244mg(收率85％)，其为灰白色半透明晶体。δH NMR(500MHz,
DMSO)8.55(s,2H),4.37-4.21(m,2H),3.78-3.59(m,2H),3.30(s,3H)。Tr(METCR1278)＝
1.36min,(ES+)(M+Na)+189。
℃且保持16小时。将溶剂真空除去并将残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配，将
水相用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取并将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，
滤过并浓缩得到标题化合物244mg(收率85％)，其为灰白色半透明晶体。δH NMR(500MHz,
DMSO)8.55(s,2H),4.37-4.21(m,2H),3.78-3.59(m,2H),3.30(s,3H)。Tr(METCR1278)＝
1.36min,(ES+)(M+Na)+189。
[1393] 步骤2,方法60：5-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[1394] 将2-(吡啶-3-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1,3-苯并噁唑(205mg,0.57mmol,使用方法8制备)、2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(119mg,0.63mmol)和
2M碳酸钠(0.57mL)悬浮于无水1,4-二噁烷(4mL)并在氮气流下超声5分钟。加入四(三苯基
膦)钯(0)(33mg,0.03mmol)并将反应混合物加热至110℃且保持6小时。将反应混合物冷却
至室温并真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯
(2x 50mL)萃取，将合并的有机相用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，滤过并浓缩。
将残留物经FCC纯化(硅胶,20％四氢呋喃/二氯甲烷)得到标题化合物33.5mg(收率17％)，
其为白色固体。
2M碳酸钠(0.57mL)悬浮于无水1,4-二噁烷(4mL)并在氮气流下超声5分钟。加入四(三苯基
膦)钯(0)(33mg,0.03mmol)并将反应混合物加热至110℃且保持6小时。将反应混合物冷却
至室温并真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯
(2x 50mL)萃取，将合并的有机相用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，滤过并浓缩。
将残留物经FCC纯化(硅胶,20％四氢呋喃/二氯甲烷)得到标题化合物33.5mg(收率17％)，
其为白色固体。
[1395] 实施例1,方法60：5-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[1396] δH NMR(500MHz,DMSO)9.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.83(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.71(s,2H),8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.64-8.52(m,1H),8.47(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.94(d,J
＝8.6Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),4.69-4.11(m,2H),3.85-3.58(m,2H),3.33(s,
3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.85min,(ES+)(M+H)+349。
＝8.6Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),4.69-4.11(m,2H),3.85-3.58(m,2H),3.33(s,
3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.85min,(ES+)(M+H)+349。
[1397] 以下实施例使用如上所述的方法60制备：
[1398]
[1399]
[1400] 表61
[1401] 方法61
[1402] 方法61的方案
[1403]
[1404] 步骤1,方法61：6-氟-N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}吡啶-3-甲酰胺
[1405] 将2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(300mg,1.16mmol,使用方法33制备)、6-氟吡啶-3-羧酸(180mg,1.27mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐
酸盐(244mg,1.27mmol)悬浮于吡啶(10mL)。将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌60小
时。将溶剂真空除去并将残留物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，将水相用乙酸
乙酯(2x 50mL)萃取，将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，滤过并浓缩。
经FCC纯化(硅胶,30-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物，278mg(61％收率)，其为白色
粉末。Tr(METCR1673)＝1.02min,(ES+)(M+H)+369。
酸盐(244mg,1.27mmol)悬浮于吡啶(10mL)。将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌60小
时。将溶剂真空除去并将残留物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，将水相用乙酸
乙酯(2x 50mL)萃取，将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，滤过并浓缩。
经FCC纯化(硅胶,30-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物，278mg(61％收率)，其为白色
粉末。Tr(METCR1673)＝1.02min,(ES+)(M+H)+369。
[1406] 步骤2,方法61：5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1407] 将6-氟-N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}吡啶-3-甲酰胺(278mg,0.72mmol)悬浮于乙酸(5mL)，将反应混合物在微波(200W功率,250psi max)中在
180℃经受辐射且保持30分钟。将反应混合物再次在微波中在200℃处理且保持3小时。将反
应混合物真空浓缩并将残留物在饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，
将水相用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干
燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-15％甲醇/二氯甲烷)并由DMSO(3mL)重结晶得到标题
化合物，77.6mg(30％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)12.23(br.s.,1H),8.30
(d,J＝2.9Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,
1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(dd,
J＝8.9,2.5Hz,1H),6.52(d,J＝9.6Hz,1H),5.16(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝2.14min,(ES+)(M+H)+350。
180℃经受辐射且保持30分钟。将反应混合物再次在微波中在200℃处理且保持3小时。将反
应混合物真空浓缩并将残留物在饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，
将水相用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干
燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-15％甲醇/二氯甲烷)并由DMSO(3mL)重结晶得到标题
化合物，77.6mg(30％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)12.23(br.s.,1H),8.30
(d,J＝2.9Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,
1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(dd,
J＝8.9,2.5Hz,1H),6.52(d,J＝9.6Hz,1H),5.16(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝2.14min,(ES+)(M+H)+350。
[1408] 步骤3,方法61：5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1409] 将5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(42mg,0.12mmol)和4-硝基苯磺酸甲酯(28mg,0.13mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺
(2mL)，并在室温搅拌5分钟。加入氢化钠在矿物油中的溶液(60％,5mg,0.13mmol)并将反应
混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将
合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将产物经FCC纯化(硅
胶,20-80％预混合的四氢呋喃:乙酸乙酯(2:1)/庚烷)并由乙醇重结晶得到标题化合物8mg
(19％收率)，其为灰白色粉末。
(2mL)，并在室温搅拌5分钟。加入氢化钠在矿物油中的溶液(60％,5mg,0.13mmol)并将反应
混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将
合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将产物经FCC纯化(硅
胶,20-80％预混合的四氢呋喃:乙酸乙酯(2:1)/庚烷)并由乙醇重结晶得到标题化合物8mg
(19％收率)，其为灰白色粉末。
[1410] 实施例1,方法61：5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1411] δH NMR NMR(500MHz,DMSO)8.70(d,J＝2.5Hz,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),8.04(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,
2.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.56(d,J＝9.5Hz,1H),
5.16(s,2H),3.83(s,3H),3.57(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.41min,(ES+)(M+H)+364。
2.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.56(d,J＝9.5Hz,1H),
5.16(s,2H),3.83(s,3H),3.57(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.41min,(ES+)(M+H)+364。
[1412] 以下实施例使用如上所述的方法61制备：
[1413]
[1414]
[1415] 表62
[1416] 方法62
[1417] 方法62的方案
[1418]
[1419] 步骤1,方法62：2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇
[1420] 将2-(吡啶-3-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1,3-苯并噁唑(0.73g,1.58mmol,使用方法8制备)溶于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中，加入过硼酸钠四水
合物(0.61g,3.95mmol)并将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌16小时。将饱和氯化铵溶
液(30mL)加入至反应混合物中并将产物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取，将合并的有机萃取物
用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-60％乙酸乙酯/
庚烷，随后10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物，160mg(48％收率)，其为黄色粉末。δH NMR
(500MHz,DMSO)9.61(s,1H),9.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.49(dt,
J＝8.0,1.9Hz,1H),7.73-7.51(m,2H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.4Hz,
1H)。Tr(METCR1410)＝0.91min,(ES+)(M+H)+213。
合物(0.61g,3.95mmol)并将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌16小时。将饱和氯化铵溶
液(30mL)加入至反应混合物中并将产物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取，将合并的有机萃取物
用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,20-60％乙酸乙酯/
庚烷，随后10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物，160mg(48％收率)，其为黄色粉末。δH NMR
(500MHz,DMSO)9.61(s,1H),9.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.49(dt,
J＝8.0,1.9Hz,1H),7.73-7.51(m,2H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.4Hz,
1H)。Tr(METCR1410)＝0.91min,(ES+)(M+H)+213。
[1421] 步骤2,方法62：5-[(5-溴吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[1422] 将2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇(340mg,1.6mmol)和(5-溴吡啶-2-基)甲醇(349mg,1.76mmol)悬浮于无水甲苯(5mL)，加入氰基亚甲基三丁基膦(0.63mL,2.4mmol)并
将反应混合物在密封管中加热至100℃且保持3小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真
空除去。将残留物用乙醚和庚烷研磨，并滤过得到标题化合物，541mg(87％收率)，其为米色
固体。
将反应混合物在密封管中加热至100℃且保持3小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真
空除去。将残留物用乙醚和庚烷研磨，并滤过得到标题化合物，541mg(87％收率)，其为米色
固体。
[1423] 实施例1,方法62：5-[(5-溴吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑
[1424] δH NMR(500MHz,DMSO)9.47-9.17(m,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝
8.9Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.0,4.8,0.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,
1H),7.16(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.26(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.44min,(ES+)(M
+
+H) 382/384。
8.9Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.0,4.8,0.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,
1H),7.16(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.26(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.44min,(ES+)(M
+
+H) 382/384。
[1425] 以下实施例使用如上所述的方法62制备：
[1426]
[1427] 表63
[1428] 方法63
[1429] 方法63的方案
[1430]
[1431] 步骤1,方法63：2-苯基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
[1432] 向2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(100mg,0.47mmol)在吡啶中的搅拌溶液中加入乙基碳二亚胺盐酸盐(91mg,0.47mmol)和2-苯基嘧啶-5-羧酸(95mg,0.47mmol)。将反
应混合物在室温搅拌16小时。将水(10mL)加入至反应混合物中并产生析出物。将析出物经
滤过收集并在烘箱中干燥16小时得到标题化合物157mg(84％收率)，其为褐色固体。
应混合物在室温搅拌16小时。将水(10mL)加入至反应混合物中并产生析出物。将析出物经
滤过收集并在烘箱中干燥16小时得到标题化合物157mg(84％收率)，其为褐色固体。
[1433] 实施例1,方法63：2-苯基-N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
[1434] δH NMR(500MHz,DMSO)10.82(s,1H),9.40(s,2H),9.37(s,1H),8.82(d,J＝4.6Hz,1H),8.55(d,J＝7.8Hz,1H),8.49(d,J＝6.5Hz,2H),8.36(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),
7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),7.59(d,J＝6.9Hz,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝3.26min,(ES+)(M+H)+394。
7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),7.59(d,J＝6.9Hz,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝3.26min,(ES+)(M+H)+394。
[1435] 以下实施例使用如上所述的方法63制备：
[1436]
[1437]
[1438]
[1439]
[1440] 表64
[1441] 方法64
[1442] 方法64的方案
[1443]
[1444] 步骤1,方法64：N-(5-溴-2-羟基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
[1445] 将2-氨基-4-溴苯酚(1.4g,7.4mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(1.4g,11.1mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.11g,16.2mmol)悬浮于吡啶(30mL)中
并将混合物在室温搅拌64小时，然后浓缩至干。将残留物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)
之间分配。分离各层并将水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水
(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将残留物悬浮于四氢呋喃(100mL)中并用2M氢氧
化钠(50mL)处理。2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀释。分离各层并
将水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干
燥，滤过并蒸发得到标题化合物的钠盐770mg(27％收率)，其为橙色粉末。将水相用1M盐酸
(50mL)酸化并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸
镁干燥，滤过并蒸发得到标题化合物718mg(19％收率)，其为橙色粉末。δH NMR(500MHz,
DMSO)10.15(s,1H),9.14(s,1H),8.35(s,1H),7.99(s,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.15
(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),3.89(s,3H)。Tr(METCR1673)＝1.03min,
(ES+)(M+H)+296/298,58％。
并将混合物在室温搅拌64小时，然后浓缩至干。将残留物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)
之间分配。分离各层并将水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水
(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将残留物悬浮于四氢呋喃(100mL)中并用2M氢氧
化钠(50mL)处理。2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀释。分离各层并
将水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干
燥，滤过并蒸发得到标题化合物的钠盐770mg(27％收率)，其为橙色粉末。将水相用1M盐酸
(50mL)酸化并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸
镁干燥，滤过并蒸发得到标题化合物718mg(19％收率)，其为橙色粉末。δH NMR(500MHz,
DMSO)10.15(s,1H),9.14(s,1H),8.35(s,1H),7.99(s,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.15
(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),3.89(s,3H)。Tr(METCR1673)＝1.03min,
(ES+)(M+H)+296/298,58％。
[1446] 步骤2方法64：5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑
[1447] 在压力管中将N-[5-溴-2-(钠氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(82％,770mg,2.13mmol)悬浮于乙酸(10mL)。在压力管中将N-(5-溴-2-羟基苯基)-1-甲基-1H-吡
唑-4-甲酰胺(58％,718mg,2.43mmol)悬浮于乙酸(10mL)。将两个管密封并将混合物加热至
180℃且保持18小时。将每个溶液冷却至室温然后浓缩至干。将残留物溶于乙酸乙酯并合
并，然后用饱和碳酸氢钠水溶液溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，滤
过并在硅胶上浓缩。经FCC纯化(硅胶,12-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物572mg
(58％收率)，其为浅橙色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)8.58(s,1H),8.18-8.07(m,1H),7.92
(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.96(s,3H)。Tr
+ +
(MET-uHPLC-AB-101)＝2.99min,(ES)(M+H) 278/280。
唑-4-甲酰胺(58％,718mg,2.43mmol)悬浮于乙酸(10mL)。将两个管密封并将混合物加热至
180℃且保持18小时。将每个溶液冷却至室温然后浓缩至干。将残留物溶于乙酸乙酯并合
并，然后用饱和碳酸氢钠水溶液溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，滤
过并在硅胶上浓缩。经FCC纯化(硅胶,12-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物572mg
(58％收率)，其为浅橙色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)8.58(s,1H),8.18-8.07(m,1H),7.92
(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.96(s,3H)。Tr
+ +
(MET-uHPLC-AB-101)＝2.99min,(ES)(M+H) 278/280。
[1448] 步骤3方法64：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1,3-苯并噁唑
[1449] 将5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑(560mg,2.01mmol)、二(频哪醇合)二硼(562mg,2.21mmol)和乙酸钾(0.54g,5.5mmol)在无水1,4-二噁烷(25mL)中的混悬
液用氮气脱气5分钟。加入[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(147mg,0.20mmol)
并将反应混合物在100℃在氮气下搅拌1小时。将反应混合物用甲基叔丁基醚(10mL)稀释并
经硅藻土滤过。将滤液蒸发得到棕色残留物1.57g，其无需纯化即可用于下一步。Tr
(METCR1673)＝1.32min,(ES+)(M+H)+326,82％。
液用氮气脱气5分钟。加入[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(147mg,0.20mmol)
并将反应混合物在100℃在氮气下搅拌1小时。将反应混合物用甲基叔丁基醚(10mL)稀释并
经硅藻土滤过。将滤液蒸发得到棕色残留物1.57g，其无需纯化即可用于下一步。Tr
(METCR1673)＝1.32min,(ES+)(M+H)+326,82％。
[1450] 步骤4方法64：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇
[1451] 将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1,3-苯并噁唑(1.57g,假定2.01mmol)溶于1:1四氢呋喃-水(20mL)。加入过硼酸钠四水合物(1.54g,
10.0mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将饱和氯化铵溶液(20mL)加入至反应混合物并将
产物用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，
滤过并蒸发得到棕色固体。经FCC纯化(硅胶,25-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物
279mg(32％收率)，其为灰白色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)9.43(s,1H),8.50(s,1H),8.06
(s,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.95
(s,3H)。Tr(METCR1673)＝0.97min,(ES+)(M+H)+216。
10.0mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将饱和氯化铵溶液(20mL)加入至反应混合物并将
产物用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，
滤过并蒸发得到棕色固体。经FCC纯化(硅胶,25-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物
279mg(32％收率)，其为灰白色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)9.43(s,1H),8.50(s,1H),8.06
(s,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.95
(s,3H)。Tr(METCR1673)＝0.97min,(ES+)(M+H)+216。
[1452] 步骤5方法64：5-[(5-溴吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑
[1453] 将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇(276mg,1.28mmol)和(5-溴吡啶-2-基)甲醇(95％,279mg,1.41mmol)悬浮于无水甲苯(10mL)。加入氰基亚甲基三丁基膦
(505μl,1.92mmol)并将混合物在氮气下加热至100℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室
温并浓缩。将残留物用庚烷-乙醚(1:1,20mL)研磨并将固体经滤过收集并抽吸干燥得到标
题化合物410mg(79％收率)，其为浅棕色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)8.73(d,J＝2.2Hz,
1H),8.52(s,1H),8.10(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.55
(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.22(s,2H),3.95
(s,3H)。Tr(METCR1673)＝1.25min,(ES+)(M+H)+385/387。
(505μl,1.92mmol)并将混合物在氮气下加热至100℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室
温并浓缩。将残留物用庚烷-乙醚(1:1,20mL)研磨并将固体经滤过收集并抽吸干燥得到标
题化合物410mg(79％收率)，其为浅棕色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)8.73(d,J＝2.2Hz,
1H),8.52(s,1H),8.10(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.55
(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.22(s,2H),3.95
(s,3H)。Tr(METCR1673)＝1.25min,(ES+)(M+H)+385/387。
[1454] 步骤6方法64：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[5-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基]甲氧基}-1,3-苯并噁唑
[1455] 将5-[(5-溴吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑(410mg,1.06mmol)、二(频哪醇合)二硼(297mg,1.17mmol)和乙酸钾(261mg,2.66mmol)在无
水1,4-二噁烷(15mL)中的混悬液用氮气脱气5分钟。加入二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
(II)(78mg,0.11mmol)并将反应混合物在100℃在氮气下搅拌17小时。将反应混合物用叔丁
基甲基醚(20mL)稀释，滤过并浓缩。将残留物在1:1庚烷:叔丁基甲基醚中研磨并滤过得到
标题化合物479mg(100％收率)，其为灰色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)8.77(s,1H),8.52(s,
1H),8.08(s,1H),8.05(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,
1H),7.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.27(s,2H),3.95(s,3H),1.31
(s,12H)。Tr(METCR1673)＝0.91min,(ES+)(M+H)+351[相应的硼酸]。
水1,4-二噁烷(15mL)中的混悬液用氮气脱气5分钟。加入二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
(II)(78mg,0.11mmol)并将反应混合物在100℃在氮气下搅拌17小时。将反应混合物用叔丁
基甲基醚(20mL)稀释，滤过并浓缩。将残留物在1:1庚烷:叔丁基甲基醚中研磨并滤过得到
标题化合物479mg(100％收率)，其为灰色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)8.77(s,1H),8.52(s,
1H),8.08(s,1H),8.05(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,
1H),7.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.27(s,2H),3.95(s,3H),1.31
(s,12H)。Tr(METCR1673)＝0.91min,(ES+)(M+H)+351[相应的硼酸]。
[1456] 步骤7方法64：6-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-醇
[1457] 将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{[5-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基]甲氧基}-1,3-苯并噁唑(479mg,1.11mmol)溶于1:1四氢呋喃-水(10mL)。加入过硼酸
钠四水合物(426mg,2.8mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将饱和氯化铵溶液(20mL)加入
至反应混合物并将混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)
洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将残留物在庚烷-叔丁基甲基醚/乙酸乙酯中研磨并滤
过。将滤液在室温静置过夜，形成晶体。将母液弃去并将晶体悬浮于庚烷并经滤过收集。经
抽吸干燥得到标题化合物114mg(32％收率)，其为棕色晶体。
钠四水合物(426mg,2.8mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将饱和氯化铵溶液(20mL)加入
至反应混合物并将混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)
洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将残留物在庚烷-叔丁基甲基醚/乙酸乙酯中研磨并滤
过。将滤液在室温静置过夜，形成晶体。将母液弃去并将晶体悬浮于庚烷并经滤过收集。经
抽吸干燥得到标题化合物114mg(32％收率)，其为棕色晶体。
[1458] 实施例1,方法64：6-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-醇
[1459] δH NMR(500MHz,DMSO)9.97(s,1H),8.51(s,1H),8.13(d,J＝2.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.19(dd,J＝
8.4,2.8Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.09(s,2H),3.95(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝1.87min,(ES+)(M+H)+323。
8.4,2.8Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.09(s,2H),3.95(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-
101)＝1.87min,(ES+)(M+H)+323。
[1460] 以下实施例使用如上所述的方法64制备：
[1461]
[1462] 表65
[1463] 方法65
[1464] 方法65的方案
[1465]
[1466] 步骤1,方法65：3-{6-[(5-溴吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶
[1467] 向2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(120mg,0.56mmol,使用方法30制备)和(5-溴吡啶-2-基)甲醇(95％,123mg,0.62mmol)在甲苯(3mL)中的混悬液中加入氰
基亚甲基三丁基膦(0.25mL,0.95mmol)并将混合物在100℃在密封管中加热3小时。冷却后，
将混合物分配于乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)之间。将有机层用盐水
(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并蒸发。将固体残留物用乙酸乙酯(约5mL)研磨，然后由四
氢呋喃和乙腈的热混合物(约5mL,1:1)重结晶得到标题化合物74mg(34％收率)，其为灰白
色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)9.40-9.26(m,1H),8.83(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.74(d,J＝
2.3Hz,1H),8.54(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.25(d,J＝2.7Hz,1H),8.13(dd,J＝8.4,2.4Hz,
1H),8.08(d,J＝2.7Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.33(s,2H)。Tr
(MET-uHPLC-AB-101)＝3.08min,(ES+)(M+H)+383,385
基亚甲基三丁基膦(0.25mL,0.95mmol)并将混合物在100℃在密封管中加热3小时。冷却后，
将混合物分配于乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)之间。将有机层用盐水
(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并蒸发。将固体残留物用乙酸乙酯(约5mL)研磨，然后由四
氢呋喃和乙腈的热混合物(约5mL,1:1)重结晶得到标题化合物74mg(34％收率)，其为灰白
色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)9.40-9.26(m,1H),8.83(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.74(d,J＝
2.3Hz,1H),8.54(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.25(d,J＝2.7Hz,1H),8.13(dd,J＝8.4,2.4Hz,
1H),8.08(d,J＝2.7Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.33(s,2H)。Tr
(MET-uHPLC-AB-101)＝3.08min,(ES+)(M+H)+383,385
[1468] 步骤2,方法65：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶
[1469] 将3-{6-[(5-溴吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶(69mg,0.16mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(22mg,0.18mmol)和2M碳酸钠(0.16mL)悬浮于无
水1,2-二甲氧基乙烷(1mL)和无水乙醇(1mL)并经氮气流脱气5分钟。加入四三苯基膦钯(0)
(9mg,0.01mmol)并将反应混合物在密封管中加热至90℃且保持2小时。加入(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)硼酸(22mg,0.18mmol)和四三苯基膦钯(0)(9mg,0.01mmol)并将反应混合物加热
至90℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分
配，将析出物由混合物滤过并用热的乙醇研磨，滤过并用乙醚洗涤得到标题化合物39mg
(56％收率)，其为灰色固体。
水1,2-二甲氧基乙烷(1mL)和无水乙醇(1mL)并经氮气流脱气5分钟。加入四三苯基膦钯(0)
(9mg,0.01mmol)并将反应混合物在密封管中加热至90℃且保持2小时。加入(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)硼酸(22mg,0.18mmol)和四三苯基膦钯(0)(9mg,0.01mmol)并将反应混合物加热
至90℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分
配，将析出物由混合物滤过并用热的乙醇研磨，滤过并用乙醚洗涤得到标题化合物39mg
(56％收率)，其为灰色固体。
[1470] 实施例1,方法65：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶
[1471] δH NMR(500MHz,DMSO)9.35(d,J＝1.7Hz,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.55(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.25(d,J＝2.7Hz,1H),8.10
(d,J＝2.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.67(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),
+
7.59(d,J＝8.1Hz,1H),5.33(s,2H),3.88(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.25min,(ES)
(M+H)+385。
(d,J＝2.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.67(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),
+
7.59(d,J＝8.1Hz,1H),5.33(s,2H),3.88(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.25min,(ES)
(M+H)+385。
[1472] 以下实施例使用如上所述的方法65制备：
[1473]
[1474] 表66
[1475] 方法66
[1476] 方法66的方案
[1477]
[1478] 步骤1,方法66：3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苄腈
[1479] 加入2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(190mg,0.77mmol,使用方法33制备)溶于甲醇(10mL)、3-甲酰基苄腈(70mg,0.53mmol)并将反应混合物在室温搅拌90分
钟。然后真空除去甲醇并将残留物溶于二氯甲烷(25mL)，冷却至0℃并加入2,3-二氯-5,6-
二氰基-1,4-苯醌(205mg,0.9mmol)。移去冰浴并将混合物在室温搅拌2小时，然后用二氯甲
烷(100mL)稀释并滤过。将固体用二氯甲烷(2x 50mL)洗涤并将洗涤液和滤液合并，经硫酸
镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-80％乙酸乙酯/庚烷)并用乙醇研磨得到标题化合
物(65.2mg,34％收率)，其为灰白色固体。
钟。然后真空除去甲醇并将残留物溶于二氯甲烷(25mL)，冷却至0℃并加入2,3-二氯-5,6-
二氰基-1,4-苯醌(205mg,0.9mmol)。移去冰浴并将混合物在室温搅拌2小时，然后用二氯甲
烷(100mL)稀释并滤过。将固体用二氯甲烷(2x 50mL)洗涤并将洗涤液和滤液合并，经硫酸
镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-80％乙酸乙酯/庚烷)并用乙醇研磨得到标题化合
物(65.2mg,34％收率)，其为灰白色固体。
[1480] 实施例1,方法66：3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苄腈
[1481] δH NMR(500MHz,DMSO)8.53(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.9Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝
8.6Hz,1H),7.48(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,2.5Hz,
1H),5.19(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.49min,(ES+)(M+H)+358。
8.6Hz,1H),7.48(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,2.5Hz,
1H),5.19(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.49min,(ES+)(M+H)+358。
[1482] 以下实施例使用如上所述的方法66制备：
[1483]
[1484] 表67
[1485] 方法67
[1486] 方法67的方案
[1487]
[1488] 步骤1,方法67：3-甲氧基-5-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶
[1489] 将2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(86％,100mg,0.4mmol,使用方法30制备)和(5-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(65mg,0.44mmol)悬浮于无水甲苯(3mL)中。加入氰
基亚甲基三丁基膦(0.16mL,0.61mmol)并将反应混合物在密封管中加热至100℃且保持18
小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物用乙醚和庚烷研磨。经FCC纯
化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物45mg(33％收率)，其为灰白色固体。
基亚甲基三丁基膦(0.16mL,0.61mmol)并将反应混合物在密封管中加热至100℃且保持18
小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物用乙醚和庚烷研磨。经FCC纯
化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物45mg(33％收率)，其为灰白色固体。
[1490] 实施例1,方法67：3-甲氧基-5-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶
[1491] δH NMR(500MHz,DMSO)9.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.55(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.7Hz,
1H),8.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.54(s,1H),5.31(s,2H),3.86
(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.94min,(ES+)(M+H)+335。
1H),8.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.54(s,1H),5.31(s,2H),3.86
(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.94min,(ES+)(M+H)+335。
[1492] 以下实施例使用如上所述的方法67制备：
[1493]
[1494]
[1495] 表68
[1496] 方法68
[1497] 方法68的方案
[1498]
[1499] 步骤1,方法68：3-甲酰基-N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}苯甲酰胺
[1500] 向3-甲酰基苯甲酸(61mg,0.41mmol)、2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(112mg,0.45mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入乙基碳二亚胺盐酸盐(104mg,
0.55mmol)并将所得的混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残留物在二氯甲烷和水之
间分配，分离二氯甲烷层，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到粗产物，其无需进一步纯化即可
用于下一步。
0.55mmol)并将所得的混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残留物在二氯甲烷和水之
间分配，分离二氯甲烷层，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到粗产物，其无需进一步纯化即可
用于下一步。
[1501] 步骤2,方法68：3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苯甲醛
[1502] 将3-甲酰基-N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}苯甲酰胺(178mg,0.38mmol,约80％纯度)在乙酸(4mL)中的溶液在微波中加热至180℃且保持50min。
将混合物用水稀释并加入碳酸氢钠水溶液得到pH 8，将水层用二氯甲烷(100mL)萃取并将
合并的有机层经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)得到标
题化合物34mg(25％收率，历时两步)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)10.15(s,
1H),8.73(s,1H),8.50(d,J＝7.8Hz,1H),8.34(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),
7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,
1H),7.26(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.24(s,2H),3.90(s,3H)。
Tr(METCR1678)＝1.29min(ES+)(M+H)+361。
将混合物用水稀释并加入碳酸氢钠水溶液得到pH 8，将水层用二氯甲烷(100mL)萃取并将
合并的有机层经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)得到标
题化合物34mg(25％收率，历时两步)，其为灰白色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)10.15(s,
1H),8.73(s,1H),8.50(d,J＝7.8Hz,1H),8.34(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),
7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,
1H),7.26(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.24(s,2H),3.90(s,3H)。
Tr(METCR1678)＝1.29min(ES+)(M+H)+361。
[1503] 步骤3,方法68：[(3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苯基)甲基](甲基)胺
[1504] 向3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苯甲醛(34mg,0.09mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入甲基胺在乙醇中的溶液(33wt％,0.5mL)并将挥发
物蒸发。将残留物溶于甲苯并另外加入甲基胺在乙醇中的溶液(33wt％,0.5mL)以及硫酸
镁。将混合物搅拌15min，滤过并浓缩得到粗亚胺，将其再次溶于1,2-二氯乙烷(5mL)。加入
三乙酰氧基硼氢化钠(30mg,0.14mmol)和一滴乙酸并将反应混合物搅拌过夜。将混合物用
水稀释，加入碳酸氢钠水溶液并分离有机层，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,
二氯甲烷:甲醇:7M甲醇化氨(98:1.5:0.5))得到标题化合物19mg(54％收率)，其为灰白色
固体。
物蒸发。将残留物溶于甲苯并另外加入甲基胺在乙醇中的溶液(33wt％,0.5mL)以及硫酸
镁。将混合物搅拌15min，滤过并浓缩得到粗亚胺，将其再次溶于1,2-二氯乙烷(5mL)。加入
三乙酰氧基硼氢化钠(30mg,0.14mmol)和一滴乙酸并将反应混合物搅拌过夜。将混合物用
水稀释，加入碳酸氢钠水溶液并分离有机层，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,
二氯甲烷:甲醇:7M甲醇化氨(98:1.5:0.5))得到标题化合物19mg(54％收率)，其为灰白色
固体。
[1505] 实施例1,方法68：[(3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}苯基)甲基](甲基)胺
[1506] δH NMR(500MHz,DMSO)8.30(d,J＝2.7Hz,1H),8.16(s,1H),8.04(d,J＝6.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.60-7.48(m,3H),7.43(m,2H),7.10(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),
5.18(s,2H),3.84(s,3H),3.78(s,2H),2.31(s,3H)。Tr(METCR1600)＝4.47min(ES+)(M+H)+
376。
5.18(s,2H),3.84(s,3H),3.78(s,2H),2.31(s,3H)。Tr(METCR1600)＝4.47min(ES+)(M+H)+
376。
[1507] 以下实施例使用如上所述的方法68制备：
[1508]
[1509] 表69
[1510] 方法69
[1511] 方法69的方案
[1512]
[1513] 步骤1,方法69：N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨基甲酸(5-甲氧基吡啶-2-基)甲酯
[1514] 将(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(66mg,0.47mmol)和羰基二咪唑(92mg,0.57mmol)溶于二氯甲烷(2mL)并在室温搅拌4小时。加入2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(100mg,
0.47mmol)并将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水
(3x 20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)
得到标题化合物12.3mg(7％收率)，其为淡粉色固体。
0.47mmol)并将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水
(3x 20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)
得到标题化合物12.3mg(7％收率)，其为淡粉色固体。
[1515] 实施例1,方法69：N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨基甲酸(5-甲氧基吡啶-2-基)甲酯
[1516] δH NMR(500MHz,DMSO)10.02(s,1H),9.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.52(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.29(dd,J＝2.7,0.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.75
(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.0,4.9,0.8Hz,1H),7.52-7.38(m,3H),5.18(s,2H),3.84
(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.38min,(ES+)(M+H)+377。
(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.0,4.9,0.8Hz,1H),7.52-7.38(m,3H),5.18(s,2H),3.84
(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.38min,(ES+)(M+H)+377。
[1517] 以下实施例使用如上所述的方法69制备：
[1518]
[1519] 表70
[1520] 方法70
[1521] 方法70的方案
[1522]
[1523] 步骤1,方法70：N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
[1524] 向2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(80％,100mg,0.32mmol,使用方法33制备)在吡啶中的溶液中加入5-甲氧基吡啶-2-酰氯(55mg,0.32mmol)。将反应混合物
在室温搅拌两天。真空除去吡啶并将残留物吸收于二氯甲烷(30mL)。将其用水(2x 25mL)、
盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物130mg(67％收率)，其为红色
固体。其直接用于下一步。
在室温搅拌两天。真空除去吡啶并将残留物吸收于二氯甲烷(30mL)。将其用水(2x 25mL)、
盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物130mg(67％收率)，其为红色
固体。其直接用于下一步。
[1525] 步骤2,方法70：2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑
[1526] 将N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺(130mg,0.27mmol)吸收于乙酸(3mL)并在微波中在200℃加热且保持1小时。将乙酸真空除
去并将残留物溶于二氯甲烷(30mL)。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2x 30mL)、盐水(15mL)
洗涤并经硫酸镁干燥。将硫酸镁滤出并真空除去二氯甲烷。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/
二氯甲烷)，随后由乙醇重结晶得到标题化合物6.6mg(7％收率)，其为灰白色固体。
去并将残留物溶于二氯甲烷(30mL)。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2x 30mL)、盐水(15mL)
洗涤并经硫酸镁干燥。将硫酸镁滤出并真空除去二氯甲烷。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/
二氯甲烷)，随后由乙醇重结晶得到标题化合物6.6mg(7％收率)，其为灰白色固体。
[1527] 实施例1,方法70：2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑
[1528] δH NMR(500MHz,DMSO)8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),
7.49-7.41(m,2H),7.11(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.19(s,2H),3.95(s,3H),3.84(s,3H)。Tr
(MET-uHPLC-AB-101)＝2.82min,(ES+)(M+H)+364。
7.49-7.41(m,2H),7.11(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.19(s,2H),3.95(s,3H),3.84(s,3H)。Tr
(MET-uHPLC-AB-101)＝2.82min,(ES+)(M+H)+364。
[1529] 以下实施例使用如上所述的方法70制备：
[1530]
[1531]
[1532] 表71
[1533] 方法71
[1534] 方法71的方案
[1535]
[1536] 步骤1,方法71：5-甲氧基嘧啶-2-羧酸甲酯
[1537] 向圆底烧瓶中顺序加入5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯(0.83g,3.82mmol)、二叔丁基({3,6-二甲氧基-2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基})膦(0.02g,0.04mmol)和碳酸铯(1.74g,
5.35mmol)。将这些固体混合，然后真空抽空并用氮气净化三次。然后经注射器将甲醇
(0.61g,19.12mmol)加入至该烧瓶中。在单独烧瓶中称重甲磺酸根合(2-(二叔丁基膦基)-
3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)
(0.03g,0.04mmol)，将其抽空并用氮气净化两次。将二噁烷(3.8mL)加入至该烧瓶并将烧瓶
振摇直到得到绿色溶液；然后将该溶液经注射器转移至第一个烧瓶中。将所得的反应混合
物加热至50℃且保持4小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并滤过。将挥发物蒸发并
将残留物经FCC纯化(硅胶,50-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物0.25g(32％收率)，其
为灰白色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.54(s,2H),4.05(s,3H),4.01(s,3H)。Tr
(METCR1673)＝0.48min,(ES+)(M+H)+169。
5.35mmol)。将这些固体混合，然后真空抽空并用氮气净化三次。然后经注射器将甲醇
(0.61g,19.12mmol)加入至该烧瓶中。在单独烧瓶中称重甲磺酸根合(2-(二叔丁基膦基)-
3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)
(0.03g,0.04mmol)，将其抽空并用氮气净化两次。将二噁烷(3.8mL)加入至该烧瓶并将烧瓶
振摇直到得到绿色溶液；然后将该溶液经注射器转移至第一个烧瓶中。将所得的反应混合
物加热至50℃且保持4小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并滤过。将挥发物蒸发并
将残留物经FCC纯化(硅胶,50-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物0.25g(32％收率)，其
为灰白色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.54(s,2H),4.05(s,3H),4.01(s,3H)。Tr
(METCR1673)＝0.48min,(ES+)(M+H)+169。
[1538] 步骤2,方法71：(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲醇
[1539] 向5-甲氧基嘧啶-2-羧酸甲酯(180mg,1.07mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中加入硼氢化钠(81mg,2.14mmol)并将所得的混合物搅拌90min。将挥发物蒸发，将残留物用乙酸乙
酯稀释并经硅胶垫滤过。蒸发得到标题化合物35mg(23％收率)，其为淡黄色固体。δH NMR
(500MHz,氯仿)8.40(s,2H),4.79(s,2H),3.93(s,3H)。
酯稀释并经硅胶垫滤过。蒸发得到标题化合物35mg(23％收率)，其为淡黄色固体。δH NMR
(500MHz,氯仿)8.40(s,2H),4.79(s,2H),3.93(s,3H)。
[1540] 步骤3,方法71：5-甲氧基-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)嘧啶
[1541] 将(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲醇(26mg,0.19mmol)、2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(90％,44mg,0.19mmol,使用方法30制备)和氰基亚甲基三丁基膦(0.07mL,
0.28mmol)在甲苯(1mL)中的混合物加热至回流6小时。将反应混合物蒸发并经FCC纯化(硅
胶,2-35％四氢呋喃/二氯甲烷)，用乙醚(5mL)研磨并空气干燥得到标题化合物13.1mg
(21％收率)，其为浅棕色固体。
0.28mmol)在甲苯(1mL)中的混合物加热至回流6小时。将反应混合物蒸发并经FCC纯化(硅
胶,2-35％四氢呋喃/二氯甲烷)，用乙醚(5mL)研磨并空气干燥得到标题化合物13.1mg
(21％收率)，其为浅棕色固体。
[1542] 实施例1,方法71：5-甲氧基-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)嘧啶
[1543] δH NMR(500MHz,DMSO)9.35(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.83(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.60(s,2H),8.57-8.51(m,1H),8.20(d,J＝2.7Hz,1H),8.03(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(ddd,J
+
＝8.0,4.8,0.8Hz,1H),5.39(s,2H),3.92(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.18min,(ES)
(M+H)+336。
+
＝8.0,4.8,0.8Hz,1H),5.39(s,2H),3.92(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.18min,(ES)
(M+H)+336。
[1544] 以下实施例使用如上所述的方法71制备：
[1545]
[1546]
[1547] 表72
[1548] 方法72
[1549] 方法72的方案
[1550]
[1551] 步骤1,方法72：2-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
[1552] 将5-氨基吡啶-2-基)甲醇二盐酸盐(500mg,2.54mmol)和2-苯并呋喃-1,3-二酮(376mg,2.54mmol)在搅拌下在氮气下在吡啶(10mL)中回流4小时。将混合物蒸发并由甲醇
(20mL)重结晶得到标题化合物314mg(48.7％收率)，其为灰白色粉末。δH NMR(500MHz,
DMSO)8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.96-7.92(m,2H),7.90(dd,J＝8.3,
2.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),5.53(t,J＝5.9Hz,1H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H)。Tr
(METCR1673 2min方法)＝0.94min,(ES+)(M+H)+255。
(20mL)重结晶得到标题化合物314mg(48.7％收率)，其为灰白色粉末。δH NMR(500MHz,
DMSO)8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.96-7.92(m,2H),7.90(dd,J＝8.3,
2.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),5.53(t,J＝5.9Hz,1H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H)。Tr
(METCR1673 2min方法)＝0.94min,(ES+)(M+H)+255。
[1553] 步骤2,方法72：2-[6-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
[1554] 在氮气下将2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(61mg,0.28mmol,使用方法30制备)、2-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二
酮(79mg,0.31mmol)和氰基亚甲基三丁基膦(111μl,0.42mmol)在甲苯(5mL)中加热至100℃
过夜。加入氰基亚甲基三丁基膦(111μl,0.42mmol)在甲苯(5mL)中的溶液并将混合物在氮
气下加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。用乙醚(10mL)研磨得到褐色固体
62mg(36％纯度，经LC-MS；而约90％，经质子NMR)，并将粗物质直接用于下一步。
酮(79mg,0.31mmol)和氰基亚甲基三丁基膦(111μl,0.42mmol)在甲苯(5mL)中加热至100℃
过夜。加入氰基亚甲基三丁基膦(111μl,0.42mmol)在甲苯(5mL)中的溶液并将混合物在氮
气下加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。用乙醚(10mL)研磨得到褐色固体
62mg(36％纯度，经LC-MS；而约90％，经质子NMR)，并将粗物质直接用于下一步。
[1555] 步骤3,方法72：6-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶-3-胺
[1556] 将2-[6-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(90％,62mg,0.12mmol)悬浮于乙醇(2mL)
并加入水合肼(1:1)(120.24μl,2.47mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物滤过，并
将固体用甲醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)洗涤。将滤液浓缩并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+
0.2％氢氧化铵)，随后由甲醇(1mL)重结晶得到标题化合物10mg(24％收率)，其为灰白色粉
末。
并加入水合肼(1:1)(120.24μl,2.47mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物滤过，并
将固体用甲醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)洗涤。将滤液浓缩并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+
0.2％氢氧化铵)，随后由甲醇(1mL)重结晶得到标题化合物10mg(24％收率)，其为灰白色粉
末。
[1557] 实施例1,方法72：6-({[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶-3-胺
[1558] δH NMR(500MHz,DMSO)8.59(s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.85(d,J＝2.7Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),
5.40(s,2H),5.07(s,2H),3.96(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.31min,(ES+)(M+H)+323。
5.40(s,2H),5.07(s,2H),3.96(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.31min,(ES+)(M+H)+323。
[1559] 以下实施例使用如上所述的方法72制备：
[1560]
[1561] 表73
[1562] 方法73
[1563] 方法73的方案
[1564]
[1565] 步骤1,方法73：2-甲基-5-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-1,3-苯并噁唑
[1566] 将2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-醇(1.4g,9.39mmol)和[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲醇(1.8g,10.33mmol,描述于US专利4,198,416(1978)，参考实施例3)悬浮于无水甲
苯(20mL)，加入氰基亚甲基三丁基膦(3.69mL,14.08mmol)并将反应混合物在氮气下加热至
100℃且保持4小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。用乙醚和庚烷(1:1,
10mL)研磨得到标题化合物1.449g(52％收率)，其为紫色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)8.31
(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.8Hz,
1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.05(ddt,J＝17.2,10.5,5.2Hz,
1H),5.42(dq,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.29(dq,J＝10.5,1.4Hz,1H),5.14(s,2H),4.67(dt,J
＝5.2,1.4Hz,2H),2.58(s,3H)Tr(METCR1673)＝1.26min,(ES+)(M+H)+297。
苯(20mL)，加入氰基亚甲基三丁基膦(3.69mL,14.08mmol)并将反应混合物在氮气下加热至
100℃且保持4小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。用乙醚和庚烷(1:1,
10mL)研磨得到标题化合物1.449g(52％收率)，其为紫色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)8.31
(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.8Hz,
1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.05(ddt,J＝17.2,10.5,5.2Hz,
1H),5.42(dq,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.29(dq,J＝10.5,1.4Hz,1H),5.14(s,2H),4.67(dt,J
＝5.2,1.4Hz,2H),2.58(s,3H)Tr(METCR1673)＝1.26min,(ES+)(M+H)+297。
[1567] 步骤2,方法73：2-氨基-4-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯酚
[1568] 加入2-甲基-5-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-1,3-苯并噁唑(98％,1.7g,5.61mmol)溶于乙醇(30mL)和2M盐酸(15mL)并将反应混合物加热至105℃且保
持40小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物与饱和碳酸氢钠溶液超
声，调节pH至8，然后用二氯甲烷(100mL)分配并分离各层。将水层用二氯甲烷(2x 75mL)萃
取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到标题化合物
1.17g(76％收率)，其为青铜色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.48(s,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,
1H),7.46-7.34(m,2H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H),6.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.12-5.96(m,2H),
5.41(dd,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.28(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),4.90(s,2H),4.65(dt,J＝
5.2,1.4Hz,2H),4.53(s,2H)。Tr(METCR1673)＝0.87min,(ES+)(M+H)+273,93％。
持40小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将残留物与饱和碳酸氢钠溶液超
声，调节pH至8，然后用二氯甲烷(100mL)分配并分离各层。将水层用二氯甲烷(2x 75mL)萃
取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到标题化合物
1.17g(76％收率)，其为青铜色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)8.48(s,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,
1H),7.46-7.34(m,2H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H),6.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.12-5.96(m,2H),
5.41(dd,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.28(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),4.90(s,2H),4.65(dt,J＝
5.2,1.4Hz,2H),4.53(s,2H)。Tr(METCR1673)＝0.87min,(ES+)(M+H)+273,93％。
[1569] 步骤3,方法73：N-(2-羟基-5-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[1570] 向2-氨基-4-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯酚(835mg,3.07mmol)在吡啶(12mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
(735mg,3.84mmol)和1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(591mg,3.84mmol)并将反应混
合物在室温搅拌22小时。加入水(25mL)并将所得的析出物经滤过收集。将固体在真空烘箱
中干燥1小时，然后重新溶于7N氨/甲醇并在室温搅拌1小时。然后将溶剂真空除去得到标题
化合物702mg(42％收率)，其为黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)9.56(s,1H),8.28(d,J＝
2.0Hz,1H),7.98(d,J＝9.7Hz,1H),7.92(d,J＝3.0Hz,1H),7.51-7.33(m,2H),7.09(d,J＝
9.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.04(ddt,J＝17.2,10.5,
5.3Hz,1H),5.41(dd,J＝17.3,1.6Hz,1H),5.29(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),5.01(s,2H),
4.77-4.55(m,2H),3.76(s,3H),3.71(s,1H)。Tr(METCR1673)＝1.12min,(ES+)(M+H)+409。
(735mg,3.84mmol)和1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(591mg,3.84mmol)并将反应混
合物在室温搅拌22小时。加入水(25mL)并将所得的析出物经滤过收集。将固体在真空烘箱
中干燥1小时，然后重新溶于7N氨/甲醇并在室温搅拌1小时。然后将溶剂真空除去得到标题
化合物702mg(42％收率)，其为黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)9.56(s,1H),8.28(d,J＝
2.0Hz,1H),7.98(d,J＝9.7Hz,1H),7.92(d,J＝3.0Hz,1H),7.51-7.33(m,2H),7.09(d,J＝
9.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.04(ddt,J＝17.2,10.5,
5.3Hz,1H),5.41(dd,J＝17.3,1.6Hz,1H),5.29(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),5.01(s,2H),
4.77-4.55(m,2H),3.76(s,3H),3.71(s,1H)。Tr(METCR1673)＝1.12min,(ES+)(M+H)+409。
[1571] 步骤4,方法73：2-甲基-6-(5-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-1,3-苯并噁唑-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮
[1572] 将N-(2-羟基-5-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(702mg,1.39mmol)悬浮于乙酸(12mL)并加热至180℃且保持
28小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间
分配，滤过并分离。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。通过由乙
腈:甲醇(99:1)两次重结晶纯化得到标题化合物93mg(17％收率)，其为米色固体。Tr
(METCR1673)＝1.23min,(ES+)(M+H)+391,83％。
28小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间
分配，滤过并分离。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。通过由乙
腈:甲醇(99:1)两次重结晶纯化得到标题化合物93mg(17％收率)，其为米色固体。Tr
(METCR1673)＝1.23min,(ES+)(M+H)+391,83％。
[1573] 步骤5,方法73：6-{5-[(5-羟基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
[1574] 将2-甲基-6-(5-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-1,3-苯并噁唑-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(93mg,0.2mmol)和1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
(62mg,0.4mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)并经氮气流脱气5分钟。加入四(三苯
基膦)钯(0)(11mg,0.01mmol)并将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌4小时，然后浓缩。
将残留物用水(15mL)研磨并滤过。通过由四氢呋喃(5mL)趁热滤过纯化得到标题化合物
55mg(79％收率)，其为橙色粉末。
(62mg,0.4mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)并经氮气流脱气5分钟。加入四(三苯
基膦)钯(0)(11mg,0.01mmol)并将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌4小时，然后浓缩。
将残留物用水(15mL)研磨并滤过。通过由四氢呋喃(5mL)趁热滤过纯化得到标题化合物
55mg(79％收率)，其为橙色粉末。
[1575] 实施例1,方法73：6-{5-[(5-羟基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
[1576] δH NMR(500MHz,DMSO)10.03(s,1H),8.21-8.08(m,2H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.16-7.09(m,
2H),5.12(s,2H),3.79(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.85min,(ES+)(M+H)+351,92％。
2H),5.12(s,2H),3.79(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.85min,(ES+)(M+H)+351,92％。
[1577] 以下实施例使用如上所述的方法73制备：
[1578]
[1579] 表74
[1580] 方法74
[1581] 方法74的方案
[1582]
[1583] 步骤1,方法74：N-(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[1584] 向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.82g,5.34mmol)和3-氨基-5-溴吡啶-2-醇(1.01g,5.34mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二
亚胺盐酸盐(1.54g,8.02mmol)并将所得的混合物搅拌30min。将混悬液用水稀释并静置过
夜。将所得的固体滤过，用水和庚烷洗涤并空气干燥。将这些固体使用庚烷进一步共沸若干
次得到标题化合物1.53g(88％收率)，其为乳状固体。δH NMR(250MHz,DMSO)9.77(s,1H),
8.35(d,J＝2.6Hz,1H),7.95(d,J＝9.7Hz,1H),7.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.09(d,J＝9.7Hz,
+ +
1H),3.76(s,3H)。Tr(MET1673)＝0.98min,(ES)(M+H) 325/327。
亚胺盐酸盐(1.54g,8.02mmol)并将所得的混合物搅拌30min。将混悬液用水稀释并静置过
夜。将所得的固体滤过，用水和庚烷洗涤并空气干燥。将这些固体使用庚烷进一步共沸若干
次得到标题化合物1.53g(88％收率)，其为乳状固体。δH NMR(250MHz,DMSO)9.77(s,1H),
8.35(d,J＝2.6Hz,1H),7.95(d,J＝9.7Hz,1H),7.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.09(d,J＝9.7Hz,
+ +
1H),3.76(s,3H)。Tr(MET1673)＝0.98min,(ES)(M+H) 325/327。
[1585] 步骤2,方法74：6-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
[1586] 将三乙胺(2.74g,27.07mmol)、三苯基膦(3.55g,13.53mmol)和六氯乙烷(2.0g,8.46mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物搅拌10分钟，然后加入固体N-(5-溴-2-羟基吡啶-
3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(1.1g,3.38mmol)。将混合物在室温搅拌12
小时。将形成的固体经滤过除去并将挥发物蒸发。经FCC纯化(硅胶,2-20％四氢呋喃/二氯
甲烷)，悬浮于热的乙醇(约30mL)中，冷却并滤过得到标题化合物0.61g(59％收率)，其为白
色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(d,J＝
+ +
9.7Hz,1H),7.09(d,J＝9.7Hz,1H),3.98(s,3H)。Tr(MET1673)＝1.62min,(ES)(M+H)307/
309。
3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(1.1g,3.38mmol)。将混合物在室温搅拌12
小时。将形成的固体经滤过除去并将挥发物蒸发。经FCC纯化(硅胶,2-20％四氢呋喃/二氯
甲烷)，悬浮于热的乙醇(约30mL)中，冷却并滤过得到标题化合物0.61g(59％收率)，其为白
色固体。δH NMR(500MHz,氯仿)8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(d,J＝
+ +
9.7Hz,1H),7.09(d,J＝9.7Hz,1H),3.98(s,3H)。Tr(MET1673)＝1.62min,(ES)(M+H)307/
309。
[1587] 步骤3,方法74：6-{6-羟基-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
[1588] 将乙酸钾(487mg,4.97mmol)、6-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2-甲基-2,3-二氢-哒嗪-3-酮(610mg,1.99mmol)、二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(145mg,
0.2mmol)和二(频哪醇合)二硼(554mg,2.18mmol)在脱气的四氢呋喃(15mL)中的混合物加
热至回流2小时，然后冷却过夜。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)并将不溶物质滤出得到银
灰色固体。分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，
经硫酸钠干燥并浓缩得到硼酸酯中间体，其为棕色粘稠固体，0.79g，约60％纯度(如经1H
NMR确定)。向如上分离的硼酸酯中间体(790mg,1.34mmol,60％纯度)在四氢呋喃(10mL)中
的溶液中加入过硼酸钠四水合物(514.8mg,3.35mmol)在水(5mL)中的溶液并将所得的混悬
液在环境温度搅拌2小时。将饱和氯化铵溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)加入至混合物并将
固体经滤过除去得到标题化合物196mg(60％收率)，其为棕色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)
8.13(d,J＝9.8Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(d,J＝9.8Hz,
1H),3.81(s,3H)。Tr(MET1673)＝1.30min,(ES+)(M+H)+245。
0.2mmol)和二(频哪醇合)二硼(554mg,2.18mmol)在脱气的四氢呋喃(15mL)中的混合物加
热至回流2小时，然后冷却过夜。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)并将不溶物质滤出得到银
灰色固体。分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，
经硫酸钠干燥并浓缩得到硼酸酯中间体，其为棕色粘稠固体，0.79g，约60％纯度(如经1H
NMR确定)。向如上分离的硼酸酯中间体(790mg,1.34mmol,60％纯度)在四氢呋喃(10mL)中
的溶液中加入过硼酸钠四水合物(514.8mg,3.35mmol)在水(5mL)中的溶液并将所得的混悬
液在环境温度搅拌2小时。将饱和氯化铵溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)加入至混合物并将
固体经滤过除去得到标题化合物196mg(60％收率)，其为棕色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)
8.13(d,J＝9.8Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(d,J＝9.8Hz,
1H),3.81(s,3H)。Tr(MET1673)＝1.30min,(ES+)(M+H)+245。
[1589] 步骤4,方法74：6-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
[1590] 向(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(43mg,0.32mmol)和6-{6-羟基-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2-甲基-2,3-二氢-哒嗪-3-酮(70mg,0.29mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中
加入氰基亚甲基三丁基膦(0.11mL,0.43mmol)并将所得的混合物加热至回流2小时。冷却
后，将挥发物蒸发，并将残留物用乙醚:庚烷研磨，滤过然后在乙腈:DMSO:水中研磨并滤过
得到标题化合物34mg(33％收率)，其为浅棕色固体。
加入氰基亚甲基三丁基膦(0.11mL,0.43mmol)并将所得的混合物加热至回流2小时。冷却
后，将挥发物蒸发，并将残留物用乙醚:庚烷研磨，滤过然后在乙腈:DMSO:水中研磨并滤过
得到标题化合物34mg(33％收率)，其为浅棕色固体。
[1591] 实施例1,方法74：6-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
[1592] δH NMR(500MHz,DMSO)8.31(d,J＝2.9Hz,1H),8.24(d,J＝2.7Hz,1H),8.15(d,J＝9.7Hz,1H),8.08(d,J＝2.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),
7.15(d,J＝9.7Hz,1H),5.26(s,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
2.2min,(ES+)(M+H)+366。
7.15(d,J＝9.7Hz,1H),5.26(s,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
2.2min,(ES+)(M+H)+366。
[1593] 以下实施例使用如上所述的方法74制备：
[1594]
[1595]
[1596] 表75
[1597] 方法75
[1598] 方法75的方案
[1599]
[1600] 步骤1,方法75：6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
[1601] 在0℃将氯甲酸异丁酯(279.04μl,2.14mmol)加入至1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(300mg,1.95mmol)和三乙胺(298.43μl,2.14mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的
混悬液。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将混合物真空浓缩并将残留物溶于四氢呋
喃(15mL)。加入硼氢化钠(295mg,7.79mmol)并将混合物在室温搅拌1小时，然后通过加入甲
醇(6mL)和水(6mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3x 25mL)萃取并将合并的有机萃取物经硫
酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,乙酸乙酯-庚烷)得到标题化合物148mg(51％收
率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)7.47(d,J＝9.5Hz,1H),6.94(d,J＝9.5Hz,1H),
5.47(t,J＝6.0Hz,1H),4.32(d,J＝6.0Hz,2H),3.61(s,3H)。
混悬液。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将混合物真空浓缩并将残留物溶于四氢呋
喃(15mL)。加入硼氢化钠(295mg,7.79mmol)并将混合物在室温搅拌1小时，然后通过加入甲
醇(6mL)和水(6mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3x 25mL)萃取并将合并的有机萃取物经硫
酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,乙酸乙酯-庚烷)得到标题化合物148mg(51％收
率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)7.47(d,J＝9.5Hz,1H),6.94(d,J＝9.5Hz,1H),
5.47(t,J＝6.0Hz,1H),4.32(d,J＝6.0Hz,2H),3.61(s,3H)。
[1602] 步骤2,方法75：2-甲基-6-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮
[1603] 将氰基亚甲基三丁基膦(0.18mL,0.7mmol)加入至2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(100mg,0.47mmol)和6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(72mg,
0.52mmol)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中并将反应混合物在氮气下加热至100℃且保持20小
时。将氰基亚甲基三丁基膦(0.1mL,0.39mmol)和6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-
酮(30.0mg,0.21mmol)加入至混合物并加热另外3小时。将反应混合物冷却至室温并将固体
经滤过除去并用甲苯洗涤。通过用乙醚:庚烷1:1(5mL)研磨纯化，随后由乙酸乙酯(5mL)趁
热滤过得到标题化合物14mg(9％收率)，其为米色固体。
0.52mmol)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中并将反应混合物在氮气下加热至100℃且保持20小
时。将氰基亚甲基三丁基膦(0.1mL,0.39mmol)和6-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-
酮(30.0mg,0.21mmol)加入至混合物并加热另外3小时。将反应混合物冷却至室温并将固体
经滤过除去并用甲苯洗涤。通过用乙醚:庚烷1:1(5mL)研磨纯化，随后由乙酸乙酯(5mL)趁
热滤过得到标题化合物14mg(9％收率)，其为米色固体。
[1604] 实施例1,方法75：2-甲基-6-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮
[1605] δH NMR(500MHz,DMSO)9.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.84(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.55(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.23(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),
+
7.02(d,J＝9.5Hz,1H),5.15(s,2H),3.67(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.04min,(ES)
(M+H)+336。
+
7.02(d,J＝9.5Hz,1H),5.15(s,2H),3.67(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.04min,(ES)
(M+H)+336。
[1606] 以下实施例使用如上所述的方法75制备：
[1607]
[1608] 表76
[1609] 方法76
[1610] 方法76的方案
[1611]
[1612] 步骤1,方法76：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1613] 向5-溴-2-氯吡啶-3-胺(5.0g,24.1mmol)在吡啶(50mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(9.24g,48.2mmol)和吡嗪-2-羧酸(6.58g,
53.02mmol)，并将反应混合物在室温搅拌48小时。加入水(50mL)并将所得的析出物经滤过
收集得到标题化合物5.8g(77％收率)，其为米色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)10.50(s,1H),
9.34(d,J＝1.1Hz,1H),9.01(d,J＝2.5Hz,1H),8.91-8.83(m,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),
8.45(d,J＝2.1Hz,1H)。Tr(METCR1673)＝1.32min,(ES+)(M+H)+313/315。
53.02mmol)，并将反应混合物在室温搅拌48小时。加入水(50mL)并将所得的析出物经滤过
收集得到标题化合物5.8g(77％收率)，其为米色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)10.50(s,1H),
9.34(d,J＝1.1Hz,1H),9.01(d,J＝2.5Hz,1H),8.91-8.83(m,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),
8.45(d,J＝2.1Hz,1H)。Tr(METCR1673)＝1.32min,(ES+)(M+H)+313/315。
[1614] 步骤2,方法76：2-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡嗪
[1615] 向N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(4.79g,15.28mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中的溶液中加入磷酸钾(3.242g,15.28mmol)，并将所得的混合物在180℃搅拌
且保持4.5小时。将反应混合物冷却至室温并滤过。将滤液浓缩，将固体用水研磨。经FCC纯
化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物1.72g(35％收率)，其为橙色固体。δH
NMR(500MHz,DMSO)9.51(s,1H),8.92(s,2H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.62(d,J＝2.1Hz,
+ +
1H)。Tr(METCR1673)＝1.08min,(ES)(M+H) 277/279,88％。
且保持4.5小时。将反应混合物冷却至室温并滤过。将滤液浓缩，将固体用水研磨。经FCC纯
化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物1.72g(35％收率)，其为橙色固体。δH
NMR(500MHz,DMSO)9.51(s,1H),8.92(s,2H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.62(d,J＝2.1Hz,
+ +
1H)。Tr(METCR1673)＝1.08min,(ES)(M+H) 277/279,88％。
[1616] 步骤3,方法76：2-[6-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]吡嗪
[1617] 将2-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡嗪(625mg,2.26mmol)、二(频哪醇合)二硼(630mg,2.48mmol)和乙酸钾(0.55g,5.64mmol)在四氢呋喃(31mL)中的溶液用氮气
脱气5分钟。加入二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.17g,0.23mmol)并将反应混合物
在70℃搅拌20小时。将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并滤过。将滤液用乙酸乙酯(3x
100mL)萃取，合并有机层，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物1.11g(88％收率)，其
为棕色油状物。Tr(METCR1673)＝0.78min,(ES+)(M+H)+242硼酸质量,58％。
脱气5分钟。加入二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.17g,0.23mmol)并将反应混合物
在70℃搅拌20小时。将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并滤过。将滤液用乙酸乙酯(3x
100mL)萃取，合并有机层，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到标题化合物1.11g(88％收率)，其
为棕色油状物。Tr(METCR1673)＝0.78min,(ES+)(M+H)+242硼酸质量,58％。
[1618] 步骤4,方法76：2-(吡嗪-2-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇
[1619] 将2-[6-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]吡嗪(1.11g,2.05mmol)溶于1:1四氢呋喃-水(30mL)。加入过硼酸钠四水合物(790mg,
5.14mmol)并将混合物在室温搅拌24小时。加入饱和氯化铵溶液(60mL)并将产物用乙酸乙
酯(3x 100mL)萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。用乙醚研磨得到标题化合物
244mg(52％收率)，其为棕色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)10.28(s,1H),9.47(d,J＝1.3Hz,
1H),9.02-8.76(m,2H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.68(d,J＝2.6Hz,1H)。Tr(METCR1673)＝
0.80min,(ES+)(M+H)+215,94％。
5.14mmol)并将混合物在室温搅拌24小时。加入饱和氯化铵溶液(60mL)并将产物用乙酸乙
酯(3x 100mL)萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。用乙醚研磨得到标题化合物
244mg(52％收率)，其为棕色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)10.28(s,1H),9.47(d,J＝1.3Hz,
1H),9.02-8.76(m,2H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.68(d,J＝2.6Hz,1H)。Tr(METCR1673)＝
0.80min,(ES+)(M+H)+215,94％。
[1620] 步骤5,方法76：2-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡嗪
[1621] 将2-(吡嗪-2-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(150mg,0.66mmol)和(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(101mg,0.72mmol)悬浮于无水甲苯(4mL)，加入氰基亚甲基三丁基膦
(0.26mL,0.99mmol)并将反应混合物在密封管中加热至100℃且保持7小时。将反应混合物
冷却至室温并除去溶剂。将残留物用1:1乙醚:庚烷(10mL)研磨。通过由四氢呋喃重结晶纯
化得到标题化合物41mg(18％收率)，其为米色固体。
(0.26mL,0.99mmol)并将反应混合物在密封管中加热至100℃且保持7小时。将反应混合物
冷却至室温并除去溶剂。将残留物用1:1乙醚:庚烷(10mL)研磨。通过由四氢呋喃重结晶纯
化得到标题化合物41mg(18％收率)，其为米色固体。
[1622] 实施例1,方法76：2-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡嗪
[1623] δH NMR(500MHz,DMSO)9.49(d,J＝1.1Hz,1H),8.99-8.79(m,2H),8.31(d,J＝2.9Hz,1H),8.28(d,J＝2.7Hz,1H),8.13(d,J＝2.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.45
(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),5.28(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.21min,(ES
+)(M+H)+336。
(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),5.28(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.21min,(ES
+)(M+H)+336。
[1624] 以下实施例使用如上所述的方法76制备：
[1625]
[1626]
[1627] 表77
[1628] 方法77
[1629] 方法77的方案
[1630]
[1631] 步骤1,方法77：5-(氯羰基)吡啶-2-羧酸甲酯
[1632] 将亚硫酰氯(0.47mL,5.52mmol)加入至6-(甲氧基羰基)吡啶-3-羧酸(500mg,2.76mmol)在甲苯(5.0mL)和二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中，随后加入N,N-二甲基甲酰胺(2
滴)。气体释放停止后，将反应混合物在氮气下加热至60℃且保持4小时。将反应混合物冷却
至室温并真空浓缩，溶于甲苯(30mL)并再次真空浓缩。将固体真空干燥1小时得到标题化合
物0.52g(95％收率)，其为灰白色固体。该物质无需进一步纯化即可用于下一步。
滴)。气体释放停止后，将反应混合物在氮气下加热至60℃且保持4小时。将反应混合物冷却
至室温并真空浓缩，溶于甲苯(30mL)并再次真空浓缩。将固体真空干燥1小时得到标题化合
物0.52g(95％收率)，其为灰白色固体。该物质无需进一步纯化即可用于下一步。
[1633] 步骤2,方法77：5-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)氨甲酰基]吡啶-2-羧酸甲酯
[1634] 将5-(氯羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(3.86g,19.34mmol)加入至5-溴-2-氯吡啶-3-胺(4.01g,19.34mmol)在吡啶(80mL)中的溶液中并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水
(80mL)并将混合物搅拌另外的30分钟。将析出物滤过，用水洗涤并在真空烘箱中干燥得到
标题化合物7.16g(69％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)10.78(s,1H),9.21(d,
J＝1.6Hz,1H),8.53(d,J＝2.3Hz,1H),8.49(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),8.44(d,J＝2.3Hz,
1H),8.23(dd,J＝8.1,0.6Hz,1H),3.93(s,3H),Tr(METCR1410)＝1.01min,(ES+)(M+H)+370/
372/374。
(80mL)并将混合物搅拌另外的30分钟。将析出物滤过，用水洗涤并在真空烘箱中干燥得到
标题化合物7.16g(69％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)10.78(s,1H),9.21(d,
J＝1.6Hz,1H),8.53(d,J＝2.3Hz,1H),8.49(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),8.44(d,J＝2.3Hz,
1H),8.23(dd,J＝8.1,0.6Hz,1H),3.93(s,3H),Tr(METCR1410)＝1.01min,(ES+)(M+H)+370/
372/374。
[1635] 步骤3,方法77：5-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酸
[1636] 将磷酸钾(207mg,0.98mmol)加入至5-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)氨甲酰基]吡啶-2-羧酸甲酯(0.36g,0.98mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(12mL)中的溶液中并将混合物在180℃搅
拌过夜。将反应混合物冷却至室温并滤过。将固体用水洗涤并在真空烘箱中干燥得到标题
化合物0.286g(91％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)9.41(d,J＝1.6Hz,1H),
8.72(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),8.64(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(d,J＝
8.2Hz,1H)。Tr(METCR1673)＝1.08min,(ES+)(M+H)+320/322。
拌过夜。将反应混合物冷却至室温并滤过。将固体用水洗涤并在真空烘箱中干燥得到标题
化合物0.286g(91％收率)，其为灰白色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)9.41(d,J＝1.6Hz,1H),
8.72(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),8.64(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(d,J＝
8.2Hz,1H)。Tr(METCR1673)＝1.08min,(ES+)(M+H)+320/322。
[1637] 步骤4,方法77：5-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酸甲酯
[1638] 将亚硫酰氯(170μl,0mol)加入至5-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酸(1.5g,5.0mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中并将反应混合物在氮气下加热至回流且
保持17小时。将反应混合物冷却至室温并将固体滤过，用甲醇(20mL)洗涤并在真空烘箱中
干燥得到标题化合物0.81g(43.4％收率)，其为灰白色固体。Tr(METCR1410)＝1.07min,(ES
+)(M+H)+334/336,84％。
保持17小时。将反应混合物冷却至室温并将固体滤过，用甲醇(20mL)洗涤并在真空烘箱中
干燥得到标题化合物0.81g(43.4％收率)，其为灰白色固体。Tr(METCR1410)＝1.07min,(ES
+)(M+H)+334/336,84％。
[1639] 步骤5,方法77：5-[6-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]吡啶-2-羧酸甲酯
[1640] 将5-{6-溴-[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酸甲酯(800mg,2.39mmol)、二(频哪醇合)二硼(912mg,3.59mmol)和乙酸钾(940mg,9.58mmol)溶于四氢呋
喃(30mL)并用氮气脱气。向其中加入二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(175mg,
0.24mmol)并将反应混合物加热至80℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室温并滤过。将
有机层真空浓缩并将固体在乙醚:庚烷(1:1)中超声。滤过得到标题化合物0.793g(74％收
率)，其为浅棕色固体。该物质无需进一步纯化即可用于下一步。
喃(30mL)并用氮气脱气。向其中加入二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(175mg,
0.24mmol)并将反应混合物加热至80℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室温并滤过。将
有机层真空浓缩并将固体在乙醚:庚烷(1:1)中超声。滤过得到标题化合物0.793g(74％收
率)，其为浅棕色固体。该物质无需进一步纯化即可用于下一步。
[1641] 步骤6,方法77：5-{6-羟基-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酸甲酯
[1642] 将过硼酸钠四水合物(38mg,0.25mmol)加入至5-[6-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]吡啶-2-羧酸甲酯(62％,152mg,0.25mmol)在四
氢呋喃(5mL)和水(2.5mL)中的溶液中并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。加入饱和氯化
铵溶液(5mL)并将水层用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。
经FCC纯化(0-100％四氢呋喃/庚烷)得到标题化合物44mg(58％收率)，其为灰白色固体。δH
NMR(500MHz,DMSO)10.23(s,1H),9.45(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.71(dd,J＝8.2,2.2Hz,
1H),8.27(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.67(d,J＝2.6Hz,1H),3.95(d,J
＝3.4Hz,3H),Tr(METCR1410)＝0.89min,(ES+)(M+H)+272,89％。
氢呋喃(5mL)和水(2.5mL)中的溶液中并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。加入饱和氯化
铵溶液(5mL)并将水层用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。
经FCC纯化(0-100％四氢呋喃/庚烷)得到标题化合物44mg(58％收率)，其为灰白色固体。δH
NMR(500MHz,DMSO)10.23(s,1H),9.45(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.71(dd,J＝8.2,2.2Hz,
1H),8.27(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.67(d,J＝2.6Hz,1H),3.95(d,J
＝3.4Hz,3H),Tr(METCR1410)＝0.89min,(ES+)(M+H)+272,89％。
[1643] 步骤7,方法77：5-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酸甲酯
[1644] 将氰基亚甲基三丁基膦(0.31mL,1.19mmol)加入至5-{6-羟基-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酸甲酯(215mg,0.79mmol)和(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(132mg,
0.95mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中并将反应混合物在氮气下加热至100℃且保持3.5
小时。将反应混合物冷却至室温并将固体滤过。将固体用甲苯(15mL)洗涤并在真空烘箱中
干燥得到标题化合物216mg(62％收率)，其为米色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)9.42(d,J＝
1.6Hz,1H),8.72(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.8Hz,1H),8.31(d,J＝2.7Hz,1H),
8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.22(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.7Hz,1H),8.14(d,J＝
9.0Hz,1H),5.60(s,2H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),Tr(METCR1410)＝1.02min,(ES+)(M+H)+
393,89％。
0.95mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中并将反应混合物在氮气下加热至100℃且保持3.5
小时。将反应混合物冷却至室温并将固体滤过。将固体用甲苯(15mL)洗涤并在真空烘箱中
干燥得到标题化合物216mg(62％收率)，其为米色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)9.42(d,J＝
1.6Hz,1H),8.72(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.8Hz,1H),8.31(d,J＝2.7Hz,1H),
8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.22(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.7Hz,1H),8.14(d,J＝
9.0Hz,1H),5.60(s,2H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),Tr(METCR1410)＝1.02min,(ES+)(M+H)+
393,89％。
[1645] 步骤8,方法77：5-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酸
[1646] 将2M氢氧化钠(0.08mL)加入至5-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酸甲酯(50mg,0.12mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液并将
反应混合物在室温搅拌过夜。加入额外的2M氢氧化钠(0.05mL)和四氢呋喃(1mL)并将反应
混合物搅拌另外的5小时。将反应混合物减压滤过并将固体用水(5mL)洗涤并真空干燥得到
钠盐。将固体悬浮于水(2mL)并加入4N盐酸/二噁烷(0.2mL)。将固体超声直到所述固体变为
精细粉末，然后真空浓缩得到标题化合物52mg(80％收率)，其为浅黄色固体。Tr
(METCR1410)＝0.94min,(ES+)(M+H)+379,80％。
反应混合物在室温搅拌过夜。加入额外的2M氢氧化钠(0.05mL)和四氢呋喃(1mL)并将反应
混合物搅拌另外的5小时。将反应混合物减压滤过并将固体用水(5mL)洗涤并真空干燥得到
钠盐。将固体悬浮于水(2mL)并加入4N盐酸/二噁烷(0.2mL)。将固体超声直到所述固体变为
精细粉末，然后真空浓缩得到标题化合物52mg(80％收率)，其为浅黄色固体。Tr
(METCR1410)＝0.94min,(ES+)(M+H)+379,80％。
[1647] 步骤9,方法77：5-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
[1648] 将二异丙基乙基胺(20μl,0.12mmol)加入至5-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酸盐酸盐(80％,52mg,0.1mmol)、1-[二(二
甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(46.9mg,
0.12mmol)和甲胺盐酸盐(1:1)(8mg,0.12mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液
中，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将固体滤过并用N,N-二甲基甲酰胺(10mL)洗涤。将
样品用甲醇(3mL)、然后四氢呋喃(3mL)研磨。将产物通过由DMSO(2mL)重结晶纯化，随后用
DMSO(3mL)、水(5mL)和甲醇(5mL)洗涤。将固体在真空烘箱中干燥过夜得到标题化合物12mg
(29％收率)，其为灰白色固体。
甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(46.9mg,
0.12mmol)和甲胺盐酸盐(1:1)(8mg,0.12mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液
中，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将固体滤过并用N,N-二甲基甲酰胺(10mL)洗涤。将
样品用甲醇(3mL)、然后四氢呋喃(3mL)研磨。将产物通过由DMSO(2mL)重结晶纯化，随后用
DMSO(3mL)、水(5mL)和甲醇(5mL)洗涤。将固体在真空烘箱中干燥过夜得到标题化合物12mg
(29％收率)，其为灰白色固体。
[1649] 实施例1,方法77：5-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
[1650] δH NMR(500MHz,吡啶)9.51(s,1H),9.30(d,J＝4.0Hz,1H),8.64(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.58-8.49(m,3H),8.15(d,J＝2.5Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.35(dd,J＝8.6,
2.9Hz,1H),5.47(s,2H),3.73(s,3H),3.13(d,J＝4.9Hz,3H),Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
+ +
2.51min,(ES)(M+H) 392。
2.9Hz,1H),5.47(s,2H),3.73(s,3H),3.13(d,J＝4.9Hz,3H),Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
+ +
2.51min,(ES)(M+H) 392。
[1651] 以下实施例使用如上所述的方法77制备：
[1652]
[1653] 表78
[1654] 方法78
[1655] 方法78的方案
[1656]
[1657] 步骤1,方法78：N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-甲酰胺
[1658] 将2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚二盐酸盐(95％,200mg,0.6mmol,使用方法33制备)和4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-碳酰氯(50％,226mg,
0.65mmol)悬浮于吡啶(5mL)中并将反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌2小时。将反应混
合物真空浓缩并用水(20mL)研磨。将混合物经玻璃纤维滤纸滤过并空气干燥过夜得到标题
化合物203mg(71％纯度,63％收率)，其为黄色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)9.82(d,J＝
1.5Hz,1H),8.55(s,1H),8.28(d,J＝2.9Hz,1H),8.08(d,J＝3.0Hz,1H),8.06(d,J＝0.9Hz,
1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(dd,
J＝8.8,3.0Hz,1H),5.02(s,2H),3.84(s,4H),3.55(s,3H)。Tr(METCR1410)＝0.88min,(ES
+ +
)(M+H) 383,71％。
0.65mmol)悬浮于吡啶(5mL)中并将反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌2小时。将反应混
合物真空浓缩并用水(20mL)研磨。将混合物经玻璃纤维滤纸滤过并空气干燥过夜得到标题
化合物203mg(71％纯度,63％收率)，其为黄色粉末。δH NMR(500MHz,DMSO)9.82(d,J＝
1.5Hz,1H),8.55(s,1H),8.28(d,J＝2.9Hz,1H),8.08(d,J＝3.0Hz,1H),8.06(d,J＝0.9Hz,
1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(dd,
J＝8.8,3.0Hz,1H),5.02(s,2H),3.84(s,4H),3.55(s,3H)。Tr(METCR1410)＝0.88min,(ES
+ +
)(M+H) 383,71％。
[1659] 步骤2,方法78：5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-1-甲基-1,2-二氢吡嗪-2-酮
[1660] 将N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-甲酰胺(71％,203mg,0.38mmol)悬浮于乙酸(2mL)中并在密封管中加热至180℃且
保持16小时。将溶剂真空除去并将残留物在乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)之
间分配。将水相用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取，将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫
酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)，用乙醚研磨，由DMSO趁热
滤过，经制备性HPLC纯化(乙腈/水和乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题化合物，4mg(3％收
率)，其为白色粉末。
保持16小时。将溶剂真空除去并将残留物在乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)之
间分配。将水相用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取，将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫
酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)，用乙醚研磨，由DMSO趁热
滤过，经制备性HPLC纯化(乙腈/水和乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标题化合物，4mg(3％收
率)，其为白色粉末。
[1661] 实施例1,方法78：5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-1-甲基-1,2-二氢吡嗪-2-酮
[1662] δH NMR(500MHz,DMSO)8.78(s,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),8.13(d,J＝0.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.37(d,J
＝2.5Hz,1H),7.07(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.17(s,2H),3.84(s,3H),3.57(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝2.11min,(ES+)(M+H)+365。
＝2.5Hz,1H),7.07(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.17(s,2H),3.84(s,3H),3.57(s,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝2.11min,(ES+)(M+H)+365。
[1663] 以下实施例使用如上所述的方法78制备：
[1664]
[1665] 表79
[1666] 方法79
[1667] 方法79的方案
[1668]
[1669] 步骤1,方法79：5-甲氧基-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶-1-鎓-1-醇化物和3-{6-[(5-甲氧基-1-氧化吡啶-1-鎓-2-基)甲氧基]-
[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-1-鎓-1-醇化物
[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-1-鎓-1-醇化物
[1670] 将3-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶(93％,78mg,0.22mmol,使用方法30制备)溶于无水二氯甲烷(2mL)，加入3-氯过氧苯甲酸
(75％,55mg,0.24mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。加入3-氯过氧苯甲酸(75％,
55mg,0.24mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释
并将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(3x 30mL)、饱和亚硫酸钠溶液(30mL)洗涤，经硫酸镁干
燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到两个标题化合物5-甲氧基-2-({[2-(吡
啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶-1-鎓-1-醇化物8.1mg(11％收
率)，其为白色粉末；以及3-{6-[(5-甲氧基-1-氧化吡啶-1-鎓-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并
[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-1-鎓-1-醇化物6.2mg(8％收率)，其为白色粉末。
(75％,55mg,0.24mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。加入3-氯过氧苯甲酸(75％,
55mg,0.24mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释
并将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(3x 30mL)、饱和亚硫酸钠溶液(30mL)洗涤，经硫酸镁干
燥，滤过并浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到两个标题化合物5-甲氧基-2-({[2-(吡
啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶-1-鎓-1-醇化物8.1mg(11％收
率)，其为白色粉末；以及3-{6-[(5-甲氧基-1-氧化吡啶-1-鎓-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并
[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-1-鎓-1-醇化物6.2mg(8％收率)，其为白色粉末。
[1671] 实施例1,方法79：5-甲氧基-2-({[2-(吡啶-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基]氧基}甲基)吡啶-1-鎓-1-醇化物
[1672] δH NMR(500MHz,DMSO)9.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.84(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.55(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.25(d,J＝2.7Hz,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝2.7Hz,
1H),7.71-7.64(m,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.36(s,2H),
3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.99min,(ES+)(M+H)+351。
1H),7.71-7.64(m,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.36(s,2H),
3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.99min,(ES+)(M+H)+351。
[1673] 实施例2,方法79：3-{6-[(5-甲氧基-1-氧化吡啶-1-鎓-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}吡啶-1-鎓-1-醇化物
[1674] δH NMR(500MHz,DMSO)8.80(s,1H),8.46(d,J＝7.2Hz,1H),8.29(d,J＝2.7Hz,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.15(d,J＝2.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.69-7.63(m,
1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.36(s,2H),3.84(s,3H)。Tr
(MET-uHPLC-AB-101)＝1.58min,(ES+)(M+H)+367。
1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.36(s,2H),3.84(s,3H)。Tr
(MET-uHPLC-AB-101)＝1.58min,(ES+)(M+H)+367。
[1675] 以下实施例使用如上所述的方法79制备：
[1676]
[1677] 表80
[1678] 方法80
[1679] 方法80的方案
[1680]
[1681] 步骤1,方法80：6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-羧酸甲酯
[1682] 将5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸(1g,5.52mmol)悬浮于亚硫酰氯(10mL,137.02mmol)中，加入无水N,N-二甲基甲酰胺(0.01mL)并将反应混合物在氮气气氛下加热
至80℃且保持1小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将固体溶于无水四氢呋
喃(25mL)并在氮气气氛下搅拌。逐滴加入2M甲基胺/四氢呋喃(8.28mL)并将反应混合物在
50℃搅拌且保持2小时。将反应混合物冷却至室温并将挥发物真空除去。将残留物用水研磨
+
并滤过得到标题化合物765mg(71％收率)，其为米色粉末。Tr(METCR1410)＝0.81min,(ES)
(M+H)+195。
至80℃且保持1小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。将固体溶于无水四氢呋
喃(25mL)并在氮气气氛下搅拌。逐滴加入2M甲基胺/四氢呋喃(8.28mL)并将反应混合物在
50℃搅拌且保持2小时。将反应混合物冷却至室温并将挥发物真空除去。将残留物用水研磨
+
并滤过得到标题化合物765mg(71％收率)，其为米色粉末。Tr(METCR1410)＝0.81min,(ES)
(M+H)+195。
[1683] 步骤2,方法80：5-(甲氧基羰基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶-1-鎓-1-醇化物
[1684] 将6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-羧酸甲酯(700mg,3.6mmol)悬浮于无水二氯甲烷(20mL)中，加入3-氯过氧苯甲酸(1.74g,7.58mmol)并将反应混合物在45℃搅拌且在氮气气
氛下保持3.5天。将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷(100mL)稀释。将有机萃取物用饱
和碳酸氢钠溶液(3x 30mL)、饱和亚硫酸钠溶液溶液(30mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，
滤过并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(30mL)并用碳酸氢钠溶液(3x 15mL)洗涤。将有机层经
硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩。将该固体溶于二氯甲烷(30mL)并用碳酸氢钠溶液(3x 15mL)
洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)
得到标题化合物425mg(53％收率)，其为白色固体。Tr(METCR1410)＝0.69min,(ES+)(M+H)+
211。
氛下保持3.5天。将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷(100mL)稀释。将有机萃取物用饱
和碳酸氢钠溶液(3x 30mL)、饱和亚硫酸钠溶液溶液(30mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，
滤过并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(30mL)并用碳酸氢钠溶液(3x 15mL)洗涤。将有机层经
硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩。将该固体溶于二氯甲烷(30mL)并用碳酸氢钠溶液(3x 15mL)
洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)
得到标题化合物425mg(53％收率)，其为白色固体。Tr(METCR1410)＝0.69min,(ES+)(M+H)+
211。
[1685] 步骤3,方法80：5-羧基-2-(甲基氨甲酰基)吡啶-1-鎓-1-醇化物
[1686] 将5-(甲氧基羰基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶-1-鎓-1-醇化物(95％,425mg,1.98mmol)悬浮于四氢呋喃(10mL)中，加入2M氢氧化钠(0.96mL)并将反应混合物在室温搅
拌1.5小时。将反应混合物使用1M盐酸酸化至pH 3并形成胶状固体。将水加入至混合物中并
将固体溶解。将水相用乙酸乙酯萃取并将有机层浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标
题化合物57mg(15％收率)，其为白色固体。Tr(METCR1410)＝0.30min,(ES+)(M+H)+197。
拌1.5小时。将反应混合物使用1M盐酸酸化至pH 3并形成胶状固体。将水加入至混合物中并
将固体溶解。将水相用乙酸乙酯萃取并将有机层浓缩。经制备性HPLC纯化(乙腈/水)得到标
题化合物57mg(15％收率)，其为白色固体。Tr(METCR1410)＝0.30min,(ES+)(M+H)+197。
[1687] 步骤4,方法80：5-({2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨甲酰基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶-1-鎓-1-醇化物
[1688] 将2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(41mg,0.13mmol,使用方法33制备)和5-羧基-2-(甲基氨甲酰基)吡啶-1-鎓-1-醇化物(25mg,0.13mmol)溶于吡啶(1mL)中
并在室温搅拌10分钟。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(29mg,
0.15mmol)并将反应混合物在室温留置搅拌2小时。将水加入至反应混合物中并滤过。经FCC
纯化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/庚烷，随后0-20％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物12mg
(22％收率)，其为黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)10.89(d,J＝4.8Hz,1H),9.97(s,1H),
9.26(s,1H),8.89(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(d,J＝
7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.33(d,J＝2.7Hz,1H),
6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.01(s,2H),3.83(s,3H),2.92(d,J＝
4.9Hz,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.75min,(ES+)(M+H)+425。
并在室温搅拌10分钟。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(29mg,
0.15mmol)并将反应混合物在室温留置搅拌2小时。将水加入至反应混合物中并滤过。经FCC
纯化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/庚烷，随后0-20％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物12mg
(22％收率)，其为黄色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)10.89(d,J＝4.8Hz,1H),9.97(s,1H),
9.26(s,1H),8.89(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(d,J＝
7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.33(d,J＝2.7Hz,1H),
6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.01(s,2H),3.83(s,3H),2.92(d,J＝
4.9Hz,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.75min,(ES+)(M+H)+425。
[1689] 步骤5,方法80：5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-2-(甲基氨甲酰基)吡啶-1-鎓-1-醇化物
[1690] 将5-({2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨甲酰基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶-1-鎓-1-醇化物(102mg,0.24mmol)悬浮于乙酸(4mL)中并加入对甲苯磺酸
(457mg,2.4mmol)。将混合物在微波中在120℃经受辐射2小时。将混合物冷却至室温并通过
加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调节为7。将产物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，经硫酸镁干燥并
浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)，并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧
化铵)得到标题化合物5.4mg(6％)，其为白色粉末。
(457mg,2.4mmol)。将混合物在微波中在120℃经受辐射2小时。将混合物冷却至室温并通过
加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调节为7。将产物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，经硫酸镁干燥并
浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)，并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧
化铵)得到标题化合物5.4mg(6％)，其为白色粉末。
[1691] 实施例1,方法80：5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}-2-(甲基氨甲酰基)吡啶-1-鎓-1-醇化物
[1692] δH NMR(500MHz,DMSO)10.78(q,J＝4.9Hz,1H),8.95(s,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),8.22(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.56-
7.50(m,2H),7.43(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),5.20(s,2H),3.84
(s,3H),2.92(d,J＝4.9Hz,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.4min,(ES+)(M+H)+407。
7.50(m,2H),7.43(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),5.20(s,2H),3.84
(s,3H),2.92(d,J＝4.9Hz,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.4min,(ES+)(M+H)+407。
[1693] 以下实施例使用如上所述的方法80制备：
[1694]
[1695] 表81
[1696] 方法81
[1697] 方法81的方案
[1698]
[1699] 步骤1,方法81：N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨基甲酸[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲酯
[1700] 将2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺(500mg,2.37mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中并加入三光气(232mg,0.78mmol)。将溶液在连接至2M氢氧化钠洗涤器的氮气流下在室温搅
拌10分钟。加入三乙胺(0.51mL,3.55mmol)并将反应混合物留置搅拌另外30分钟。将[5-
(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲醇(391mg,2.37mmol,描述于US专利4,198,416(1978)参
比实施例3)溶于四氢呋喃(6mL)并在氮气下通过硫酸镁达到封闭的滴液漏斗的顶部，在氮
气下将硫酸镁用四氢呋喃洗涤至滴液漏斗。将无水烯丙醇逐滴加入至反应混合物中。将反
应混合物在室温搅拌2天。将溶剂真空除去，将残留物用水(50mL)研磨并滤过。将固体悬浮
于4:1四氢呋喃:二氯甲烷并加热至50℃。将热的混合物滤过并将滤液真空浓缩。将剩余的
残留物在1:1乙醚:庚烷中研磨得到标题化合物165mg(15％收率)，其为棕色固体。δH NMR
(500MHz,DMSO)10.02(s,1H),9.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.52
(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.30(t,J＝1.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.65
(dd,J＝8.6,4.9Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,2H),6.04(ddt,J
＝17.3,10.5,5.3Hz,1H),5.41(dq,J＝17.3,1.6Hz,1H),5.35-5.24(m,1H),5.18(s,2H),
4.67(dt,J＝5.2,1.5Hz,2H)；Tr(METCR1410)＝1.08min,(ES+)(M+H)+403,84％。
拌10分钟。加入三乙胺(0.51mL,3.55mmol)并将反应混合物留置搅拌另外30分钟。将[5-
(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲醇(391mg,2.37mmol,描述于US专利4,198,416(1978)参
比实施例3)溶于四氢呋喃(6mL)并在氮气下通过硫酸镁达到封闭的滴液漏斗的顶部，在氮
气下将硫酸镁用四氢呋喃洗涤至滴液漏斗。将无水烯丙醇逐滴加入至反应混合物中。将反
应混合物在室温搅拌2天。将溶剂真空除去，将残留物用水(50mL)研磨并滤过。将固体悬浮
于4:1四氢呋喃:二氯甲烷并加热至50℃。将热的混合物滤过并将滤液真空浓缩。将剩余的
残留物在1:1乙醚:庚烷中研磨得到标题化合物165mg(15％收率)，其为棕色固体。δH NMR
(500MHz,DMSO)10.02(s,1H),9.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.52
(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.30(t,J＝1.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.65
(dd,J＝8.6,4.9Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,2H),6.04(ddt,J
＝17.3,10.5,5.3Hz,1H),5.41(dq,J＝17.3,1.6Hz,1H),5.35-5.24(m,1H),5.18(s,2H),
4.67(dt,J＝5.2,1.5Hz,2H)；Tr(METCR1410)＝1.08min,(ES+)(M+H)+403,84％。
[1701] 步骤2,方法81：N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨基甲酸(5-羟基吡啶-2-基)甲酯
[1702] 将N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨基甲酸5[5-(丙-2-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲酯(84％,145mg,0.3mmol)和1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(95mg,
0.61mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)并在氮气流下脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)
(17mg,0.02mmol)并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩为原始体积的1/
4并加入水。形成析出物，将其经滤过收集。将收集的固体用乙酸乙酯研磨并通过由乙腈趁
热滤过纯化得到标题化合物57mg(50％收率)，其为橙色固体。
0.61mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)并在氮气流下脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)
(17mg,0.02mmol)并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩为原始体积的1/
4并加入水。形成析出物，将其经滤过收集。将收集的固体用乙酸乙酯研磨并通过由乙腈趁
热滤过纯化得到标题化合物57mg(50％收率)，其为橙色固体。
[1703] 实施例1,方法81：N-[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]氨基甲酸(5-羟基吡啶-2-基)甲酯
[1704] δH NMR(500MHz,DMSO)10.08-9.92(m,2H),9.33(d,J＝1.7Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.52(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.74(d,
J＝8.8Hz,1H),7.65(ddd,1H),7.49(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.20
(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.13(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.82min,(ES+)(M+H)+363。
J＝8.8Hz,1H),7.65(ddd,1H),7.49(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.20
(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.13(s,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.82min,(ES+)(M+H)+363。
[1705] 以下实施例使用如上所述的方法81制备：
[1706]
[1707]
[1708] 表82
[1709] 方法82
[1710] 方法82的方案
[1711]
[1712] 步骤1,方法82：N-(2-羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[1713] 向2-氨基-4-硝基苯酚(3.0g,19.46mmol)和1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(3.06g,19.85mmol)在吡啶(30mL)中的混悬液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳
二亚胺盐酸盐(4.85g,25.3mmol)并将所得的混悬液搅拌1小时。将反应混合物缓慢用水(约
70mL)稀释并将混悬液搅拌5分钟。将固体滤出并空气干燥得到标题化合物4.67g(74％收
率)，其为褐色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)9.67(s,1H),9.10(d,J＝2.8Hz,1H),8.06-7.93
(m,2H),7.12(dd,J＝9.3,3.8Hz,2H),3.79(s,3H)。含有14wt％吡啶。Tr(METCR1410,2min)
＝1.03min(ES+)(M+H)+291。
二亚胺盐酸盐(4.85g,25.3mmol)并将所得的混悬液搅拌1小时。将反应混合物缓慢用水(约
70mL)稀释并将混悬液搅拌5分钟。将固体滤出并空气干燥得到标题化合物4.67g(74％收
率)，其为褐色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)9.67(s,1H),9.10(d,J＝2.8Hz,1H),8.06-7.93
(m,2H),7.12(dd,J＝9.3,3.8Hz,2H),3.79(s,3H)。含有14wt％吡啶。Tr(METCR1410,2min)
＝1.03min(ES+)(M+H)+291。
[1714] 步骤2,方法82：2-甲基-6-(5-硝基-1,3-苯并噁唑-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮
[1715] 将聚磷酸(约20mL)倒入N-(2-羟基-5-硝基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(90％,4.67g,14.48mmol)上。将团块破碎并将所得的混悬液加热至110℃且保持3
小时。将混合物冷却并将深红色溶液加入至冰-水(100mL)。将混合物用更多的水稀释得到
约200mL的总体积。得到粘稠的紫色混悬液，向其中加入乙酸乙酯(约50mL)并将混悬液快速
搅拌15min。形成褐色固体，将其经滤过除去。将这些固体用水、庚烷洗涤并真空风干得到标
题化合物2.95g(75％收率)，其为灰色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)8.74(d,J＝2.2Hz,1H),
8.41(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),8.19(d,J＝9.7Hz,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,1H),7.18(d,J＝
+ +
9.7Hz,1H),3.83(s,3H)。Tr(METCR0990)＝1.48min(ES)(M+H) 273,93％。
小时。将混合物冷却并将深红色溶液加入至冰-水(100mL)。将混合物用更多的水稀释得到
约200mL的总体积。得到粘稠的紫色混悬液，向其中加入乙酸乙酯(约50mL)并将混悬液快速
搅拌15min。形成褐色固体，将其经滤过除去。将这些固体用水、庚烷洗涤并真空风干得到标
题化合物2.95g(75％收率)，其为灰色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)8.74(d,J＝2.2Hz,1H),
8.41(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),8.19(d,J＝9.7Hz,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,1H),7.18(d,J＝
+ +
9.7Hz,1H),3.83(s,3H)。Tr(METCR0990)＝1.48min(ES)(M+H) 273,93％。
[1716] 步骤3,方法82：6-(5-氨基-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
[1717] 将2-甲基-6-(5-硝基-1,3-苯并噁唑-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(95％,2.45g,8.55mmol)在乙醇:N,N-二甲基甲酰胺(1:1,100mL)和10％钯/炭(0.45g)中的混悬液在氢气
气氛下搅拌4小时。将混合物滤过，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤。将滤液蒸发得到标题化合物
(2.1g,92％收率)，其为绿色至黄色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)8.11(d,J＝9.7Hz,1H),
7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝9.7Hz,1H),6.89(d,J＝1.9Hz,1H),6.73(dd,J＝8.7,
2.2Hz,1H),5.22(s,2H),3.78(s,3H)。Tr(METCR0990)＝1.26min(ES+)(M+H)+243。
气氛下搅拌4小时。将混合物滤过，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤。将滤液蒸发得到标题化合物
(2.1g,92％收率)，其为绿色至黄色固体。δH NMR(250MHz,DMSO)8.11(d,J＝9.7Hz,1H),
7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝9.7Hz,1H),6.89(d,J＝1.9Hz,1H),6.73(dd,J＝8.7,
2.2Hz,1H),5.22(s,2H),3.78(s,3H)。Tr(METCR0990)＝1.26min(ES+)(M+H)+243。
[1718] 步骤4,方法82：5-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺
[1719] 向6-(5-氨基-1,3-苯并噁唑-2-基)-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(90％,42mg,0.16mmol)和5-甲氧基吡啶-3-羧酸(25mg,0.16mmol)在吡啶(2mL)中的混悬液中加入1-乙
基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(39mg,0.2mmol)并将所得的混悬液搅拌1小时。
将反应混合物缓慢用水(5mL)稀释并将所得的混悬液搅拌5min，之后将固体滤出并空气干
燥。用热的乙醇研磨得到标题化合物27mg(47％收率)，其为红色固体。
基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(39mg,0.2mmol)并将所得的混悬液搅拌1小时。
将反应混合物缓慢用水(5mL)稀释并将所得的混悬液搅拌5min，之后将固体滤出并空气干
燥。用热的乙醇研磨得到标题化合物27mg(47％收率)，其为红色固体。
[1720] 实施例1,方法82：5-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺
[1721] δH NMR(500MHz,DMSO)10.61(s,1H),8.76(d,J＝1.6Hz,1H),8.50(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.19(d,J＝9.7Hz,1H),7.90-7.83(m,2H),7.79(dd,J＝8.8,
2.0Hz,1H),7.15(d,J＝9.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.81(s,3H)。Tr(METCR1600)＝3.6min(ES
+)(M+H)+378。
2.0Hz,1H),7.15(d,J＝9.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.81(s,3H)。Tr(METCR1600)＝3.6min(ES
+)(M+H)+378。
[1722] 以下实施例使用如上所述的方法82制备：
[1723]
[1724] 表83
[1725] 方法83
[1726] 方法83的方案
[1727]
[1728] 步骤1,方法83：5-甲酰基吡啶-3-羧酸甲酯
[1729] 将5-溴吡啶-3-羧酸甲酯(3.82g,17.66mmol)、叔丁基异氰化物(2.4mL,21.2mmol)、三乙基甲硅烷(8.46mL,52.99mmol)、联苯-2-基(二环己基)膦(0.28g,
0.79mmol)和碳酸二钠(1.87g,17.66mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中并将混合物
用氮气脱气5min。加入二乙酸钯(II)(0.12g,0.53mmol)并将混合物在氮气下在65℃加热过
夜。将混合物冷却至室温，用水(200mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释，滤过，用乙酸乙酯(2x
50mL)萃取然后用水(5x25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将该物质在1M盐酸(50mL)
中搅拌2小时，冷却至0℃并用1M碳酸钠淬灭至pH 9。将混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，
经硫酸钠干燥滤过并浓缩得到标题化合物0.95g(33％收率)，其为灰白色粉末。δH(500MHz,
DMSO)10.20(s,1H),9.31(d,J＝2.1Hz,1H),9.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(t,J＝2.1Hz,1H),
3.94(s,3H)。Tr(METCR0990)＝1.03min,(ES+)(M+H)+166。
0.79mmol)和碳酸二钠(1.87g,17.66mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中并将混合物
用氮气脱气5min。加入二乙酸钯(II)(0.12g,0.53mmol)并将混合物在氮气下在65℃加热过
夜。将混合物冷却至室温，用水(200mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释，滤过，用乙酸乙酯(2x
50mL)萃取然后用水(5x25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将该物质在1M盐酸(50mL)
中搅拌2小时，冷却至0℃并用1M碳酸钠淬灭至pH 9。将混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，
经硫酸钠干燥滤过并浓缩得到标题化合物0.95g(33％收率)，其为灰白色粉末。δH(500MHz,
DMSO)10.20(s,1H),9.31(d,J＝2.1Hz,1H),9.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(t,J＝2.1Hz,1H),
3.94(s,3H)。Tr(METCR0990)＝1.03min,(ES+)(M+H)+166。
[1730] 步骤2,方法83：5-甲酰基吡啶-3-羧酸
[1731] 将5-甲酰基吡啶-3-羧酸甲酯(0.95g,5.75mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(20mL)中并加入氢氧化锂(0.14g,5.75mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。加入氢氧化锂(0.14g,
5.75mmol)并将混合物搅拌2小时。将有机溶剂蒸发并将水层用乙酸乙酯(3x 20mL)洗涤。将
水层用1M盐酸中和至pH 3，并用乙酸乙酯(3x 20mL)和1:1异丙醇:氯仿(3x 10mL)萃取。将
合并的有机级分经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将混合物与甲苯(15mL)共沸两次得到标题化
合物0.63g(72.6％收率)，其为白色粉末。δH(500MHz,DMSO)13.74(s,1H),10.19(s,1H),
9.29(d,J＝2.1Hz,1H),9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(t,J＝2.1Hz,1H)。
5.75mmol)并将混合物搅拌2小时。将有机溶剂蒸发并将水层用乙酸乙酯(3x 20mL)洗涤。将
水层用1M盐酸中和至pH 3，并用乙酸乙酯(3x 20mL)和1:1异丙醇:氯仿(3x 10mL)萃取。将
合并的有机级分经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将混合物与甲苯(15mL)共沸两次得到标题化
合物0.63g(72.6％收率)，其为白色粉末。δH(500MHz,DMSO)13.74(s,1H),10.19(s,1H),
9.29(d,J＝2.1Hz,1H),9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(t,J＝2.1Hz,1H)。
[1732] 步骤3,方法83：5-甲酰基-N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}吡啶-3-甲酰胺
[1733] 将5-甲酰基吡啶-3-羧酸(95％,200mg,1.26mmol)和2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚二盐酸盐(401.3mg,1.26mmol,使用方法33制备)在吡啶(10mL)中搅拌20
分钟。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(313mg,1.63mmol)并将混合物
在氮气下在室温搅拌过夜。加入水(20mL)并将混合物用1:1异丙醇:氯仿(3x 25mL)萃取并
用水(2x 10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到棕色油状物。经FCC纯
化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物0.07g(13％收率)，其为黄色固体。δH
(500MHz,DMSO)10.20(s,1H),9.90(s,1H),9.33(s,1H),9.23(d,J＝1.8Hz,1H),8.73(s,
1H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.55-7.31(m,3H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,
3.0Hz,1H),5.02(s,2H),3.83(s,3H),3.17(s,1H)。Tr(METCR1673)＝0.89min,(ES+)(M+H)+
380,86％。
分钟。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(313mg,1.63mmol)并将混合物
在氮气下在室温搅拌过夜。加入水(20mL)并将混合物用1:1异丙醇:氯仿(3x 25mL)萃取并
用水(2x 10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，滤过并浓缩得到棕色油状物。经FCC纯
化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物0.07g(13％收率)，其为黄色固体。δH
(500MHz,DMSO)10.20(s,1H),9.90(s,1H),9.33(s,1H),9.23(d,J＝1.8Hz,1H),8.73(s,
1H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.55-7.31(m,3H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,
3.0Hz,1H),5.02(s,2H),3.83(s,3H),3.17(s,1H)。Tr(METCR1673)＝0.89min,(ES+)(M+H)+
380,86％。
[1734] 步骤4,方法83：5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-3-甲醛
[1735] 在微波管中将5-甲酰基-N-{2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}吡啶-3-甲酰胺(95％,51mg,0.13mmol)悬浮于乙酸(2mL)中并将混合物加热至180℃且保持
90min。将溶液冷却至室温然后浓缩至干。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)得到标
题化合物20mg(37％收率)，其为灰白色粉末。δH NMR(500MHz,氯仿)10.20(s,1H),9.63(d,J
＝2.1Hz,1H),9.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(t,J＝2.1Hz,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.51
(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,2.9Hz,
1H),7.11(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.20(s,2H),3.86(s,3H)。Tr(METCR1673)＝1.04min,(ES
+)(M+H)+362,86％。
90min。将溶液冷却至室温然后浓缩至干。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)得到标
题化合物20mg(37％收率)，其为灰白色粉末。δH NMR(500MHz,氯仿)10.20(s,1H),9.63(d,J
＝2.1Hz,1H),9.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(t,J＝2.1Hz,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.51
(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,2.9Hz,
1H),7.11(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.20(s,2H),3.86(s,3H)。Tr(METCR1673)＝1.04min,(ES
+)(M+H)+362,86％。
[1736] 步骤5,方法83：[(5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-3-基)甲基](甲基)胺
[1737] 将5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-3-甲醛(20mg,0.06mmol)溶于甲苯(5mL)并加入甲胺(33％wt在乙醇中,14μl,0.11mmol)和硫酸镁
(20mg)，并将混合物搅拌10分钟，滤过并浓缩。加入甲苯(5mL)、甲胺(33％wt在乙醇中,
13.78μl,0.11mmol)和硫酸镁(20mg)并将混合物搅拌10分钟，滤过并浓缩。将残留物用甲苯
稀释，加入甲胺(33％wt在乙醇中,13.78μl,0.11mmol)和硫酸镁并将混合物搅拌过夜，滤过
并蒸发。将混合物溶于二氯甲烷(50mL)，加入2M甲基胺/四氢呋喃(110μl,0.22mmol)和硫酸
镁(246mg)并将混合物搅拌过夜(蒸发溶剂)。将混合物溶于二氯甲烷(50mL)，加入2M甲基
胺/四氢呋喃(220μl,0.44mmol)和硫酸镁(1g)并将混合物搅拌过夜。将混合物滤过并蒸发，
然后在氮气下置于制冷器中且保持1周。将混合物溶于二氯甲烷(50mL)，加入2M甲基胺/四
氢呋喃(220μl,0.44mmol)和硫酸镁(1g)并将混合物搅拌过夜。将混合物滤过并蒸发。将混
合物用1,2-二氯乙烷(2mL)稀释并加入三乙酰氧基硼氢化钠(18mg,0.08mmol)和乙酸(1滴)
并将混合物搅拌过夜。加入水(5mL)和饱和碳酸氢钠溶液(1mL)并将混合物用二氯甲烷(4x
5mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％(25％7N
氨/甲醇/二氯甲烷)在二氯甲烷中的溶液)并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)
得到标题化合物10mg(48％收率)，其为白色粉末。
(20mg)，并将混合物搅拌10分钟，滤过并浓缩。加入甲苯(5mL)、甲胺(33％wt在乙醇中,
13.78μl,0.11mmol)和硫酸镁(20mg)并将混合物搅拌10分钟，滤过并浓缩。将残留物用甲苯
稀释，加入甲胺(33％wt在乙醇中,13.78μl,0.11mmol)和硫酸镁并将混合物搅拌过夜，滤过
并蒸发。将混合物溶于二氯甲烷(50mL)，加入2M甲基胺/四氢呋喃(110μl,0.22mmol)和硫酸
镁(246mg)并将混合物搅拌过夜(蒸发溶剂)。将混合物溶于二氯甲烷(50mL)，加入2M甲基
胺/四氢呋喃(220μl,0.44mmol)和硫酸镁(1g)并将混合物搅拌过夜。将混合物滤过并蒸发，
然后在氮气下置于制冷器中且保持1周。将混合物溶于二氯甲烷(50mL)，加入2M甲基胺/四
氢呋喃(220μl,0.44mmol)和硫酸镁(1g)并将混合物搅拌过夜。将混合物滤过并蒸发。将混
合物用1,2-二氯乙烷(2mL)稀释并加入三乙酰氧基硼氢化钠(18mg,0.08mmol)和乙酸(1滴)
并将混合物搅拌过夜。加入水(5mL)和饱和碳酸氢钠溶液(1mL)并将混合物用二氯甲烷(4x
5mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。经FCC纯化(硅胶,0-50％(25％7N
氨/甲醇/二氯甲烷)在二氯甲烷中的溶液)并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)
得到标题化合物10mg(48％收率)，其为白色粉末。
[1738] 实施例1,方法83：[(5-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-3-基)甲基](甲基)胺
[1739] δH NMR(500MHz,甲醇)9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.1Hz,1H),8.59(t,J＝2.1Hz,1H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.45
(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.38(d,J＝2.5Hz,1H),7.16(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.20(s,2H),
3.91(s,2H),3.90(s,3H),2.46(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.56min,(ES+)(M+H)+377。
(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.38(d,J＝2.5Hz,1H),7.16(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.20(s,2H),
3.91(s,2H),3.90(s,3H),2.46(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.56min,(ES+)(M+H)+377。
[1740] 以下实施例使用如上所述的方法83制备：
[1741]
[1742] 表84
[1743] 方法84
[1744] 方法84的方案
[1745]
[1746] 步骤1,方法84：3-({2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨甲酰基)吡啶-1-鎓-1-醇化物
[1747] 将2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(0.090g,0.36mmol)加入至烟酸N-氧化物(0.051g,0.37mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液，并将混合物在氮气下在室温搅拌1小
时。加入2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(0.100g,0.406mmol,使用方法33制
备)，并将混合物搅拌过夜。将析出物经滤过收集并减压干燥。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲
醇/二氯甲烷)得到标题化合物0.068g(38％收率)，其为浅棕色固体：δH NMR(500MHz,DMSO)
9.81(br s,1H),9.23(br s,1H),8.67(s,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,1H),8.27(d,J＝2.5Hz,
1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(dd,J＝7.5,6.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(dd,
J＝8.5,3.0Hz,1H),7.33(d,J＝3.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(dd,J＝8.5,
3.0Hz,1H),5.01(s,2H),3.83(s,3H)。
时。加入2-氨基-4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(0.100g,0.406mmol,使用方法33制
备)，并将混合物搅拌过夜。将析出物经滤过收集并减压干燥。经FCC纯化(硅胶,0-10％甲
醇/二氯甲烷)得到标题化合物0.068g(38％收率)，其为浅棕色固体：δH NMR(500MHz,DMSO)
9.81(br s,1H),9.23(br s,1H),8.67(s,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,1H),8.27(d,J＝2.5Hz,
1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(dd,J＝7.5,6.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(dd,
J＝8.5,3.0Hz,1H),7.33(d,J＝3.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(dd,J＝8.5,
3.0Hz,1H),5.01(s,2H),3.83(s,3H)。
[1748] 步骤2,方法84：3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-1-鎓-1-醇化物
[1749] 将3-({2-羟基-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨甲酰基)吡啶-1-鎓-1-醇化物(0.100g,0.272mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.518g,2.72mmol)在冰乙酸(3mL)中
的混合物在120℃在微波辐射下加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温并逐滴加入至冰冷
的饱和碳酸氢钠溶液中。通过加入饱和碳酸氢钠溶液将所得的混合物的pH调节为7，并将产
物在乙酸乙酯(3x 50mL)中萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过，并浓缩。经FCC纯化
(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)两次得到标题化合物0.055g,(58％收率)，其为灰白色固体。
的混合物在120℃在微波辐射下加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温并逐滴加入至冰冷
的饱和碳酸氢钠溶液中。通过加入饱和碳酸氢钠溶液将所得的混合物的pH调节为7，并将产
物在乙酸乙酯(3x 50mL)中萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过，并浓缩。经FCC纯化
(硅胶,0-10％甲醇/二氯甲烷)两次得到标题化合物0.055g,(58％收率)，其为灰白色固体。
[1750] 实施例1,方法84：3-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-2-基}吡啶-1-鎓-1-醇化物
[1751] δH NMR(500MHz,DMSO)8.77-8.76(m,1H),8.43-8.42(m,1H),8.31(d,J＝3.0Hz,1H),8.02-8.01(m,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.65-7.63(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.43
(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.17(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),5.19(s,2H),3.84(s,3H)。Tr
(METCR1416)＝3.0min,(ES+)(M+H)+350。
(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.17(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),5.19(s,2H),3.84(s,3H)。Tr
(METCR1416)＝3.0min,(ES+)(M+H)+350。
[1752] 以下实施例使用如上所述的方法84制备：
[1753]
[1754] 表85
[1755] 方法85
[1756] 方法85的方案
[1757]
[1758] 步骤1,方法85：4-羟基-3-(吡啶-3-酰氨基)苯甲酸
[1759] 将3-氨基-4-羟基苯甲酸(0.5g,3.27mmol)溶于吡啶(5mL)中并加入2-氯烟酰氯盐酸盐(0.581g,3.27mmol)并将混合物搅拌过夜。将吡啶真空除去并将所得的油状物溶于乙
酸乙酯并用水洗涤两次。将有机层经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC(硅胶,30-70％乙酸乙
酯/二氯甲烷)和FCC(硅胶,1-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物500mg(59％收率)，
其为橙色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)12.55(s,1H),10.63(s,1H),9.84(s,1H),9.13(d,J＝
1.9Hz,1H),8.83-8.73(m,1H),8.33(dt,J＝7.9,1.8Hz,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.69
(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.62-7.51(m,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H)。Tr(METCR1410)＝
1.15min,(ES+)(M+H)+259,75％。
酸乙酯并用水洗涤两次。将有机层经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经FCC(硅胶,30-70％乙酸乙
酯/二氯甲烷)和FCC(硅胶,1-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物500mg(59％收率)，
其为橙色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)12.55(s,1H),10.63(s,1H),9.84(s,1H),9.13(d,J＝
1.9Hz,1H),8.83-8.73(m,1H),8.33(dt,J＝7.9,1.8Hz,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.69
(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.62-7.51(m,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H)。Tr(METCR1410)＝
1.15min,(ES+)(M+H)+259,75％。
[1760] 步骤2,方法85：2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-羧酸
[1761] 将4-羟基-3-(吡啶-3-酰氨基)苯甲酸(150mg,0.517mmol)溶于乙酸(3mL)并在微波中在200℃加热10min。除去溶剂并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标
题化合物55mg(44％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)9.38(d,J＝2.1Hz,1H),
8.82(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.57(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.06(dd,J＝8.5,
1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H)。Tr(METCR1410)＝
0.96min,(ES+)(M+H)+241。
题化合物55mg(44％收率)，其为白色固体。δH NMR(500MHz,DMSO)9.38(d,J＝2.1Hz,1H),
8.82(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.57(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.06(dd,J＝8.5,
1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H)。Tr(METCR1410)＝
0.96min,(ES+)(M+H)+241。
[1762] 步骤3,方法85：N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
[1763] 将2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-羧酸(108mg,0.45mmol)和5-甲氧基吡啶-3-胺(56mg,0.45mmol)在吡啶(3mL)中合并。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐
酸盐(70mg,0.45mmol)并将溶液搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯
(3x 10mL)萃取。将合并的有机相用水(2x 10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备
性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标
题化合物12mg(8％收率)，其为白色固体。
酸盐(70mg,0.45mmol)并将溶液搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯
(3x 10mL)萃取。将合并的有机相用水(2x 10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。经制备
性HPLC纯化(乙腈/水+0.1％甲酸)并经制备性HPLC纯化(乙腈/水+0.2％氢氧化铵)得到标
题化合物12mg(8％收率)，其为白色固体。
[1764] 实施例1,方法85：N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
[1765] δH NMR(500MHz,DMSO)10.57(s,1H),9.40(d,J＝1.4Hz,1H),8.85(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.59(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.50(d,J＝1.2Hz,1H),
8.10(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.08(d,J＝2.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(t,J＝
2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),3.86(s,3H)。Tr(METCR1600)＝3.82min,(ES+)(M+
H)+347。
8.10(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.08(d,J＝2.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(t,J＝
2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),3.86(s,3H)。Tr(METCR1600)＝3.82min,(ES+)(M+
H)+347。
[1766] 以下实施例使用如上所述的方法85制备：
[1767]
[1768]
[1769] 表86
[1770] 生物学实施例
[1771] Q46放射性配体结合测定
[1772] 针对放射性配体结合测定(RBA)，根据先前公开(Scherzinger et al.Cell,Vol.90,549-558,August 8,1997)产生GST-Q46蛋白。针对实验，将33μM GST-Q46与150μg/
mL凝血酶在测定缓冲液(150mM NaCl,50mM Tris pH8.0)和2mM CaCl2中在37℃温育16小
时。通过在台式离心机中以13,000rpm离心5分钟使得聚集的Q46沉淀，并重新溶于相同体积
的测定缓冲液中。测试化合物通过以33μM至1nM的11个浓度在DMSO中研磨来制备。针对RBA，
将Q46蛋白聚集体和测试化合物预先在96孔板(pp,圆底)中以140μL/孔在测定缓冲液中在
室温温育20分钟。然后，在37℃以10μL/孔加入配体并温育60分钟。最终测定浓度为1μM至
30pM测试化合物，5μM Q46蛋白(相同的单体浓度)和10nM配体[3H3]MK-3328(Harrision et
al.,ACS Med.Chem.Lett.,2(2011),pp 498-502)。将样品转移至GF/B滤板上并使用
Filtermate Harvester用200μL PBS洗涤2x。在37℃干燥滤板1小时后，将板的背面用铝箔
密封并加入30μL/孔的闪烁液(Packard MicroScint 40)，在暗处温育15分钟并在TopCount
读取器上计数。针对分析，使用媒介物(0％抑制)和3μM未标记的MK-3328(100％抑制)的对
照孔将来自独立的测定板的重复数据(replicate data)标准化至0％和100％抑制。IC50值
使用具有四个变量(最大值、最小值、斜率、IC50)的S形抑制模型以使用标准化的重复数据的
整体拟合来确定。
mL凝血酶在测定缓冲液(150mM NaCl,50mM Tris pH8.0)和2mM CaCl2中在37℃温育16小
时。通过在台式离心机中以13,000rpm离心5分钟使得聚集的Q46沉淀，并重新溶于相同体积
的测定缓冲液中。测试化合物通过以33μM至1nM的11个浓度在DMSO中研磨来制备。针对RBA，
将Q46蛋白聚集体和测试化合物预先在96孔板(pp,圆底)中以140μL/孔在测定缓冲液中在
室温温育20分钟。然后，在37℃以10μL/孔加入配体并温育60分钟。最终测定浓度为1μM至
30pM测试化合物，5μM Q46蛋白(相同的单体浓度)和10nM配体[3H3]MK-3328(Harrision et
al.,ACS Med.Chem.Lett.,2(2011),pp 498-502)。将样品转移至GF/B滤板上并使用
Filtermate Harvester用200μL PBS洗涤2x。在37℃干燥滤板1小时后，将板的背面用铝箔
密封并加入30μL/孔的闪烁液(Packard MicroScint 40)，在暗处温育15分钟并在TopCount
读取器上计数。针对分析，使用媒介物(0％抑制)和3μM未标记的MK-3328(100％抑制)的对
照孔将来自独立的测定板的重复数据(replicate data)标准化至0％和100％抑制。IC50值
使用具有四个变量(最大值、最小值、斜率、IC50)的S形抑制模型以使用标准化的重复数据的
整体拟合来确定。
[1773] 表87
[1774] RBA IC50活性概述：<100nM+++,100-500nM++,>500nM+
[1775]
[1776]
[1777]
[1778]
[1779]
[1780]
[1781]
[1782]
[1783]
[1784]
[1785]
[1786]
[1787]
[1788]
[1789]
[1790]
[1791]
[1792]
[1793]
[1794]
[1795]
[1796]
[1797]
[1798]
[1799]
[1800]
[1801]
[1802]
[1803]
[1804]
[1805] 在亨廷顿病的敲入模型中用方法14的[11C]-化合物3(5-[(5-[11C-]-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑))体内成像
[1806] (5-[(5-[11C-]-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑)由2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-醇(方法14)经O-甲基化使用[11C]三氟甲磺酸甲酯(由回旋
加速器-产生的[11C]甲烷获得)作为烷化剂在碱的存在下根据以下方法合成：Chitneni,
S.K.et al.:Synthesis and biological evaluation of carbon-11-labeled acyclic
and furo[2,3-d]pyrimidine derivatives of bicyclic nucleoside analogues(BCNAs)
for structure-brain uptake relationship study of BCNA tracers,Journal of
Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals2008,51,159-166。掺入率>80％且放射
化学纯度>99％。标记的产物在半制备性HPLC柱(Ascentis RP-Amide C18)上纯化(使用乙
腈/三乙胺水溶液(0.1％)作为洗脱剂)。然后使用固相萃取操作(在Waters tC18Vac 1cc
SPE柱上)将产物浓缩并在含有>10％乙醇的无菌盐水(0.9％NaCl)中配制。产物的放射化学
纯度在具有连续的UV吸光度和放射性检测器的HPLC系统(使用Ascentis RP-Amide C18分
析柱且使用乙腈/三乙胺水溶液(0.1％)作为洗脱剂)上分析。经配制的产物的放射化学纯
度确定为>99％。
加速器-产生的[11C]甲烷获得)作为烷化剂在碱的存在下根据以下方法合成：Chitneni,
S.K.et al.:Synthesis and biological evaluation of carbon-11-labeled acyclic
and furo[2,3-d]pyrimidine derivatives of bicyclic nucleoside analogues(BCNAs)
for structure-brain uptake relationship study of BCNA tracers,Journal of
Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals2008,51,159-166。掺入率>80％且放射
化学纯度>99％。标记的产物在半制备性HPLC柱(Ascentis RP-Amide C18)上纯化(使用乙
腈/三乙胺水溶液(0.1％)作为洗脱剂)。然后使用固相萃取操作(在Waters tC18Vac 1cc
SPE柱上)将产物浓缩并在含有>10％乙醇的无菌盐水(0.9％NaCl)中配制。产物的放射化学
纯度在具有连续的UV吸光度和放射性检测器的HPLC系统(使用Ascentis RP-Amide C18分
析柱且使用乙腈/三乙胺水溶液(0.1％)作为洗脱剂)上分析。经配制的产物的放射化学纯
度确定为>99％。
[1807] 在全身给予后评价方法14的11C-标记的化合物3的渗透小鼠的中枢神经系统的能力，并对其与小脑、纹状体、海马和皮质的结合进行定量。比较了三组动物：野生型小鼠，以
及针对zQ175敲入等位基因而言为杂合的或纯合的小鼠(Menalled L.B.et
al.Comprehensive behavioral and molecular characterization of a new knock-in
mouse model of Huntington's disease:zQ175.PLoS One 2012,7,e49838)。
及针对zQ175敲入等位基因而言为杂合的或纯合的小鼠(Menalled L.B.et
al.Comprehensive behavioral and molecular characterization of a new knock-in
mouse model of Huntington's disease:zQ175.PLoS One 2012,7,e49838)。
[1808] 48只9个月大的动物(16只WT，16只杂合的和16只纯合的zQ175动物)获得自The Jackson Laboratory,USA。将动物寄养于Karolinska University Hospital的动物部门
(department)，其处于温度(±21℃)和湿度(±40％)可控的环境，处于12h亮/暗循环(在7:
00AM亮光)，并且使其随意获得食物和水。允许动物适应该动物研究部门至少一周，之后开
始成像期间。所有实验在循环的亮光期间进行。
(department)，其处于温度(±21℃)和湿度(±40％)可控的环境，处于12h亮/暗循环(在7:
00AM亮光)，并且使其随意获得食物和水。允许动物适应该动物研究部门至少一周，之后开
始成像期间。所有实验在循环的亮光期间进行。
[1809] 通过吸入异氟烷(4-5％异氟烷在100％氧气中)将动物麻醉。麻醉诱导后，异氟烷浓度降低至1.5-2％(50/50空气/氧气)并将动物置于经设计的小鼠床的扫描器中。将插管
插入尾静脉，经其给予放射性配体。在静脉内注射放射性配体后立即开始63分钟动态PET扫
描。完成成像阶段后，使每个动物返回其笼内。
插入尾静脉，经其给予放射性配体。在静脉内注射放射性配体后立即开始63分钟动态PET扫
描。完成成像阶段后，使每个动物返回其笼内。
[1810] 图像和统计分析
[1811] 将获取的列表方式数据(list mode data)重建为25个时间段(timeframe)(63min扫描＝4x10s,4x20s,4x60s,7x180s,6x360s)。图像重建使用完全三维最大可能性期望最大
化算法(maximum-likelihood expectation maximization algorithm,MLEM)进行，其重复
20次，而不进行散射和衰减校正。将重建的动态PET图像配准(co-register)至可用于PMOD
的嵌入式小鼠MRI模板，其也并入感兴趣体区域(volumes of interest)(VOI’s)组(PMOD
Technologies Ltd.,Zurich,Switzerland)。借助于这些VOI组，产生了衰变校正时间活性
曲线(TAC)。区域脑摄取值表示为标准摄取值百分比(％SUV)，其针对注射的放射性和体重
进行标准化。此外，计算曲线下面积(AUC)。所选的感兴趣区域(regions of interest)
(ROI)为：皮质、海马、纹状体和小脑。
化算法(maximum-likelihood expectation maximization algorithm,MLEM)进行，其重复
20次，而不进行散射和衰减校正。将重建的动态PET图像配准(co-register)至可用于PMOD
的嵌入式小鼠MRI模板，其也并入感兴趣体区域(volumes of interest)(VOI’s)组(PMOD
Technologies Ltd.,Zurich,Switzerland)。借助于这些VOI组，产生了衰变校正时间活性
曲线(TAC)。区域脑摄取值表示为标准摄取值百分比(％SUV)，其针对注射的放射性和体重
进行标准化。此外，计算曲线下面积(AUC)。所选的感兴趣区域(regions of interest)
(ROI)为：皮质、海马、纹状体和小脑。
[1812] 针对方法14的11C-标记的化合物3在三组小鼠的四个脑区域中的％SUV和AUC平均值示于表88。在对于zQ175等位基因而言是纯合的小鼠的所有四个脑区域中观察到相对于
野生型小鼠而言的增加的放射性配体结合。图1呈现了针对三组动物在脑的四个区域中的
AUC值。
野生型小鼠而言的增加的放射性配体结合。图1呈现了针对三组动物在脑的四个区域中的
AUC值。
[1813] 表88.方法14的11C-标记的化合物3在WT、杂合zQ175和纯合zQ175动物的皮质、海马、纹状体和小脑中的％SUV和AUC平均值。每个值表示为平均值±SD。
[1814]
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