鼠单抗介导的药用放射性核素I-131
专利汇可以提供鼠单抗介导的药用放射性核素I-131专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及药品制造业，尤其是一种抗人原发性 肝细胞 性肝癌的药品，其主要是技术采用小鼠原单克隆 抗体 为导向，利用 放射性 核素I-131的γ-射线 辐射 性能，采用Iodogen法或氯胺T法将I-131标记到小鼠原单克隆抗体上。本发明由于采鼠用了小鼠原克隆抗体为载体，使本发明产品进入人体后能准确地到达靶器官，同时标记于该载体上的 放射性核素 I-131能集于肝癌病灶，通过这些放射性核素γ-射线的照射起到杀死病灶细胞的作用。本发明具有选择性杀死癌细胞，但 副作用 又很小的优点。，下面是鼠单抗介导的药用放射性核素I-131专利的具体信息内容。
本发明涉及药品制造领域，尤其涉及一种用生物技术生产的 一种抗肝癌药物。
目前，原发性肝细胞性肝癌是我国及太平洋沿岸地区发病率 最高的恶性肿瘤之一，由于该病病变迅速，若不经治疗，大部分患 者都会在确诊后3—4个月内死亡，故被称之为癌中之王。尽管几 十年来，人们对肿瘤的认识已有不少重要的突破，可是采用手术、 放射治疗、化学药物等为核心的现代治疗手段，至今只能挽救少 数恶性肿瘤患者的生命，肿瘤的治疗学进展得如此艰难，其原因 是多方面的，不少肿瘤由于其部位过于险恶或者由于其已扩散到 致命的部位，在发现时已失去了任何手术的可能；放射性治疗对 某些局限性的肿瘤病灶非常有效，但并非对所有的恶性肿瘤均敏 感，此外，一旦转移，放射性治疗也失去了作用，另外，采用化 学性药物和放射性治疗在杀死恶性肿瘤细胞的同时，也不可避免 地杀伤了正常细胞，对人体产生严重的副作用。本世纪初德国人 Paul Ehrllch提出了“魔弹(magic bullet)”，即所谓肿瘤的 “生物导弹”或“导向治疗”来治疗肿瘤，但都由于没有理想的 设想的生物载体，长时间以来，导向药物的研究一直进展得十分 缓慢。七十年代George kohler和Caesar Milslcin创立了单克 隆抗体技术，单克隆抗体技术的出现和发展，激励了人们的再去 探索导向治疗的可行性，重新去探索所消肿瘤“生物导弹”或导 向治疗的方法。
本发明的目的在于提供一种以小鼠原单克隆抗体介导的放射 性核素。
本发明的技术方案是选用特定的小鼠原单克隆抗体，标记上 放射性核素I-131。只能同特定抗原决定族结合的其分子结构，特 别是可变区结构完全同一的抗体即单克隆抗体(Monoclonal ant ibody)，是一种具有分子量低、选择性高、亲和力强、廓部清块， 可大量反复使用的理想载体，根据其编码基因的种族的特征，据 其功能，据其制备方法，单克隆抗体又可分为许多种，如：小鼠 原单克隆克体、大鼠原单克隆抗体、大小鼠原杂交单克体抗体， 人原单克隆抗体，单一和多功能单克隆抗体，人化单克隆抗体和 基因工程单克隆抗体等，本发明技术所选用的单克隆抗体为针对 肝癌细胞表面的蛋白的小鼠原单克隆抗体(Mouse Monoclonal antibody)，它是以人肝癌细胞为免疫原，免疫小鼠后通过杂交 瘤技术筛选获得的杂交瘤细胞所分泌的单克隆抗体，其可变区可 以同肝癌细胞表面抗原为有关决定簇结合。
本发明中采用的放射性核素为I-131，由于其半衰期为8.04 天，可以从反应堆中制备，其主要带电粒子为β-，此外还带有γ 射线，采用(Idogen)或氯胺T法以及其它方法，可将放射性核素 I-131标记于小鼠原单克隆抗体，使之成为小鼠原的单克隆抗体 介导的抗人原发性肝细胞性肝癌的放射性核素I-131药物。同时 将标记有I—131的针对肝癌细胞表面蛋白的单克隆抗体经血管输 入，其中以经动脉输入更为理想。动脉注射不但通道相对简单， 可以排除一些复杂的因素对药效的干扰，而汇聚在肝血管窦中的 药物较为集中，通过放射性核素I-131的长时间的微照射，使病 灶中的细胞逐渐死亡，它可使巨块肝癌的体积因癌细胞大量死亡 而缩小，从而为原本无法手术的病人提供了再次手术的机会，而 且它还可以追踪和消灭手术时肉眼无法发现的弥散分布的微病灶， 从而延长患者的生命，延缓肿瘤的复发。
本发明具有使用效果好的优点。申请人采用标记有I-131的 针对肝癌细胞表面蛋白的单克隆抗体对42例患有晚期肝癌的志愿 者采用动脉给药的途径进行了药效及毒性观察。其结果如下：
所选择的病例均为经上海某二市级医院判明已失去手术切除 指证的或临床判明连剖腹探查指证也没有的晚期肝癌患者。其中， 经肝动脉导管合并结扎给药者30例，经股动脉导管给药者12例， 所有病例在用单克隆抗体治疗期间均未同时采用其它疗法。
临床的观察
肿块大小：
以CT的计算值观察肿块大小的变化，结果表明经本发明产品 动脉给药治疗后，73.8％患者的肿瘤得以缩小，42.86％患者的 肿瘤缩小50％以上；其中经肝动脉给药组的肿瘤缩小率为70％， 体积缩小最显著者可达79.28％。经股动脉给药组的肿瘤缩小率 为83.33％，体积缩小最显著可达78％以上。
二步切除率：
在第一次手术中肿瘤未能切除，由于导向放射治疗，体积得 以缩小，终于再次切除者(即所谓二步切除)为16例，占有剖腹 指诊的受试患者总数的53.33％(即所谓二步切除率)，二步切 除后的瘤块经病检发现绝大部分组织均呈坏死状态。
化验结果：
经本发明产品治疗后血清甲胎蛋白降低者为16例，占甲胎蛋 白阳性患者的57.14％，其中.甲胎蛋白降低95％以上者为8例， 占甲胎蛋白阳性患者的28.57％，6例甲胎蛋完全恢复正常。
γ-GT测定值降低者为18例，占受试患者总数的56.25％。
生存期：
迄今为止，生存最长者为36月，平均生存期已达15月以上。 半年生存率为76.31％，一年生存率为44.21％；据文献[8]此类患 者的平均生存期及一年生存率分别只有3个月和15.1％。其中. 经二步切除的患者，半年生存率至少是93.75％，一年生存率至 少是75％。
其中一例术后肝脏右后下叶广泛复发合并双肺转移的患者， 经单克隆抗体治疗后带瘤生存了19个月，在相当长的一段时间内， 肺部转移灶增长极为缓慢。另一例肿瘤直径为20厘米的巨块型肝 癌，经单克隆抗体治疗后肿块的体积缩小到原来的十分之一、二 步手术成功切除后已健康生存三年，迄今无复发迹象。
抗抗体：
血清出现抗小鼠抗体者为17例，占36例受检者的47.2％。
抗抗体(HAMA)的形成
组别 例数 HAMA阳性
第一次注射 第二次注射
A 10 0/10 0
B 5 4/5 1/1
C 9 1/9 3/6
D 8 1/8 0/3
Total 32 6/32 4/10 A组：化疗或放疗 B组：静脉注射本发明产品； C组：经肝动脉注射本发明产品； D组：经股动脉注射本发明产品。 从所获得的初步临床资料看来，单克隆抗体介导的人体肝癌放射 性导向治疗不但可行，而且会成为晚期肝癌患者最有希望的缓解 手段之一。
药代动力学方面的初步研究表明，本发明进入体同内后，早 期为血池分布，以心、肝、脾分布最多，然后渐向癌组织积聚， 随时间的延长，血池内渐被廓清，游离碘主要从尿中排出，血池 中本发明产品主要存在在血浆中，占97.3％，且呈蛋白结合状态， RBC占0.8％，WBC占1.9％。血浆清除时间，T1/2(血清清除曲 线100％下降到50％所需的时间)为14.44小时，T1/2(血清清 除曲线由50％下降到25％所需的时间)为68.24小时。如以注入 时血清碘与抗体的结合率为100％，则24小时为97％，48小时为 94％，96小时为68％，8天时仍保持50％以上的结合率。
人体放射免疫显象方面的研究表明经股动脉注入本发明产品 后，显象率为77.7％，48小时时起在癌区积聚，96小时时最为清 晰，T/NT为4.38。全身显象未见骨髓浓聚。
血清出现抗小鼠抗体(HAMA)者为17例，占36例受检查者的 47.2％。初次注射后的抗小鼠抗体缓升缓降，7-14天出现，14 -21天达峰值：第二次注射后的HAMA，骤升骤降，3天出现并迅 速达峰值，第7天即可降到注射前水平。经脉注射者所产生的HAM A明显低于经静脉注射者。
对42例使用者的观察表明如按我们设计的剂量及注射计划， 除一过性发热，寒战，白细胞及血小板一过性下降外，目前还未 发现有其它严重的副作用及任何脏器功能损伤可见。
晚期肝癌的一年生存率资料
方法 一年生存率(6％)
本发明产品＋二步切除 75.00
结扎＋导管给药 51.80
本发明产品(总平均) 44.21
冷冻 38.7
激光 33.30
导管给药 22.30
外照射 14.70
中草药 5.80
中草药＋化疗 3.80
化疗 2.10
放弃治疗 1.20 某市级医院27年统计，总平均 26.00
其中不能手术组 15.10
晚期肝癌的二步切除率资料
方法 二步切除率
TAE 5-6％
肝动脉结扎＋插管 10.9％
碘油 25.0％
铁蛋白导向治疗 43.3％
本发明产品 53.3％
综上所述，可以看出本发明产品的使用，可以为原本无法手 术治疗的病人提供再次手术的机会，从而延长患者的生命，对手 术时间时肉眼无法发现的弥散分布的微病灶起到杀伤治疗的作用。
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