1.一种可溶性融合蛋白质复合物包括至少二种可溶性融合蛋白质，其中
第一融合蛋白质包括(a)共价性连结至(b)介白素(IL-15)多肽或其功能性片段的第一生物活性多肽；及
第二融合蛋白质包括(c)共价性连结至(d)可溶性介白素-15受体α(IL-15Rα)多肽或其功能性片段的第二生物活性多肽；
其中所述第一及第二融合蛋白质的一者或二者进一步包括免疫球蛋白Fc结构域或其功能性片段；
其中所述第一融合蛋白质的IL-15结构域结合至所述第二融合蛋白质的可溶性
IL-15Rα结构域以形成可溶性融合蛋白质复合物。
2.根据权利要求1的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述第一及第二生物活性多肽的一者包括第一可溶性T细胞受体(TCR)或其功能片段。
3.根据权利要求2的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述生物活性多肽的另一者包括权利要求2的所述第一可溶性TCR或其功能性片段，藉此创造具有增加的结合活性的多价TCR融合蛋白质复合物。
4.根据权利要求2的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述另一生物活性多肽包括第二可溶性TCR或其功能性片段，其不同于所述第一可溶性TCR。
5.根据权利要求2至4的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述TCR是特异辨识特定抗原。
6.根据权利要求2至4的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述TCR式包括α及β链TCR的异源二聚物。
7.根据权利要求2至4的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述TCR包括单链TCR多肽。
8.根据权利要求7的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述单链TCR包括通过肽连结子序列共价性连结至TCR V-β链的TCR V-α链。
9.根据权利要求8的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述单链TCR进一步包括共价性连结至TCR V-β链的TCR Cβ链片段。包括
10.根据权利要求8或9的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述单链TCR进一步包括共价性连结至TCR V-α链的TCR Cα链片段。
11.根据权利要求1的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述第一生物活性多肽包括TCRα多肽或其功能性片段及第二生物活性多肽包括TCRβ多肽或其功能性片段。
12.根据权利要求1的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述第一及第二生物活性多肽的一者或二者包括抗体或其功能性片段。
13.根据权利要求12的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述抗体是特异辨识特定抗原。
14.根据权利要求12或13的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述抗体是单链抗体或单链Fv。
15.根据权利要求14的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述单链抗体包括通过多肽连结子序列共价性连结至免疫球蛋白重链可变结构域的免疫球蛋白轻链可变结构域。
16.根据权利要求1的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述第一生物活性多肽包括抗体重链多肽或其功能性片段，及所述第二生物活性多肽包括抗体轻链多肽或其功能性片段。
17.根据权利要求1的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述IL-15多肽是相较于原始IL-15多肽为包括不同氨基酸序列的IL-15变体。
18.根据权利要求17的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述IL-15变体作用为IL-15激动剂或拮抗剂。
19.根据权利要求17的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述IL-15变体相较于所述原始IL-15多肽对于IL-15RβγC受体具有增加的或减少的结合活性。
20.根据权利要求17至19任一项的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述IL-15变体的序列相较于所述原始IL-15序列具有至少一个氨基酸改变。
21.根据权利要求20的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述氨基酸改变是在与
IL-15Rβ及/或IL-15RγC互动的IL-15结构域中的氨基酸取代或删除。
22.根据权利要求20的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述氨基酸改变是在成熟人类IL-15序列(序列编号：1)的位置6、8、10、61、65、72、92、101、104、105、108、109、111或112的一个或多个氨基酸取代或删除。
23.根据权利要求20的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述氨基酸改变是取代于所述成熟人类IL-15序列的位置6的I为S，位置8的D为N或A，位置61的D为A，位置65的N为A，位置72的N为R，位置104的V为P或位置108的Q为A，或这些取代的任何组合。
24.根据权利要求23的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述氨基酸改变造成IL-15变体，所述变体相较于所述原始IL-15多肽具有IL-15拮抗剂活性或对于IL-15RβγC受体具有降低的结合活性。
25.根据权利要求20的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述氨基酸改变是取代于所述成熟人类IL-15序列的位置72的N为D。
26.根据权利要求25的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述氨基酸改变造成IL-15变体，所述变体相较于所述原始IL-15多肽具有IL-15激动剂活性或对于IL-15RβγC受体具有增加的结合活性。
27.根据权利要求1的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述Fc结构域或其功能性片段包括选自IgG Fc结构域、人类IgGl Fc结构域、人类IgG2 Fc结构域、人类IgG3 Fc结构域、人类IgG4 Fc结构域、IgA Fc结构域、IgD Fc结构域、IgE Fc结构域及IgM Fc结构域所成群组的Fc结构域。
28.根据权利要求27的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述Fc结构域包括氨基酸改变，所述氨基酸改变造成具有经改换的补体或Fc受体结合性质的Fc结构域。
29.根据权利要求28的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述氨基酸改变是选自下述所成群组：在所述IgGl CH2的位置234及235(根据抗体共有序列编号)的亮氨酸残基(也就是...P E L L G G...)经丙氨酸残基取代(也就是...P E A A G G...)、在所述IgGl CH2的位置322(根据抗体共有序列编号)的赖氨酸残基(也就是...K C K S L...)经丙氨酸残基取代(也就是...K C A S L...)；或其任何组合。
30.根据权利要求1至29的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述第一生物活性多肽是通过多肽连结子序列共价性连结至IL-15多肽(或其功能片段)。
31.根据权利要求1至30的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述第二生物活性多肽是通过多肽连结子序列共价性连结至IL-15Rα多肽(或其功能性片段)。
32.根据权利要求1至31的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述IL-15Rα多肽(或其功能性片段)通过多肽连结子序列共价性连结至Fc结构域(或其功能性片段)。
33.根据权利要求5的可溶性融合蛋白质复合物，其中针对所述TCR结构域的所述抗原包括呈现在MHC或HLA分子的肽抗原。
34.根据权利要求33的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述肽抗原是源自肿瘤相关多肽或病毒编码多肽。
35.根据权利要求13的可溶性融合蛋白质复合物，其中针对所述抗体结构域的所述抗原包括细胞表面受体或配体。
34.根据权利要求13或35的可溶性融合蛋白质复合物，其中针对所述抗体结构域的所述抗原包括CD抗原、细胞激素或趋化激素受体或配体、生长因子受体或配体、细胞粘附分子、MHC/类MHC分子、Fc受体、类Toll受体、NK受体、TCR、BCR、阳性/阴性共刺激受体或配体、死亡受体或配体、肿瘤相关抗原或病毒编码抗原。
35.根据权利要求1至34的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述IL-15Rα多肽包括能用于结合IL-15多肽的所述IL-15受体α的细胞外结构域。
36.根据权利要求1至35任一项的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述IL-15Rα多肽包括IL-15Rαsushi结构域或IL-15RαΔE3结构域。
37.一种可溶性融合蛋白质复合物，包括共价性连结至权利要求1至36任一项的第二可溶性融合蛋白质复合物的权利要求1至36任一项的第一可溶性融合蛋白质复合物。
38.根据权利要求37的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述第一可溶性融合蛋白质复合物是相同于所述第二可溶性融合蛋白质复合物。
39.根据权利要求37的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述第一可溶性融合蛋白质复合物是不同于所述第二可溶性融合蛋白质复合物。
40.根据权利要求37的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述第一可溶性融合蛋白质复合物是通过双硫键共价性连结至所述第二可溶性融合蛋白质复合物。
41.根据权利要求40的可溶性融合复合物，其中所述双硫键共价性连结所述第一可溶性融合蛋白质复合物的第二多肽的Fc结构域至所述第二可溶性融合蛋白质复合物的第二多肽的Fc结构域。
42.一种核酸序列，编码权利要求1至36任一项的第一融合蛋白质。
43.一种核酸序列，编码权利要求1至36任一项的第二融合蛋白质。
44.根据权利要求42或43的核酸序列，其中所述核酸序列进一步包括操作性连结至编码所述融合蛋白质的所述序列的启动子、转录起始信号及前导序列。
45.一种DNA载体，包括权利要求42的核酸序列。
46.一种DNA载体，包括权利要求43的核酸序列。
47.一种DNA载体，包括权利要求42与43的核酸序列。
48.一种细胞，包括选自权利要求42的序列、权利要求43的序列及权利要求42及权利要求43的序列所成群组的核酸序列。
49.一种制造权利要求1的可溶性融合蛋白质复合物的方法，所述方法包括：
a)将编码第一融合蛋白质的权利要求45的DNA载体导入第一宿主细胞，
b)在足以在所述细胞或媒质中表现所述第一融合蛋白质的条件下，在所述媒质中培养所述第一宿主细胞；
c)自所述宿主细胞或所述媒质纯化所述第一融合蛋白质，
d)将编码第二融合蛋白质的权利要求46的DNA载体导入第二宿主细胞，
e)在足以在细胞或媒质中表现第二融合蛋白质的条件下，在所述媒质中培养所述第二宿主细胞；及
f)自所述宿主细胞或所述媒质纯化所述第二融合蛋白质，及
g)在足以使第一融合蛋白质的IL-15结构域与第二融合蛋白质的可溶性IL-15Rα结构域结合的条件下，混合所述第一及第二融合蛋白质以形成所述可溶性融合蛋白质复合物。
50.根据权利要求49的方法，进一步包括在足以使自权利要求46的核酸所表现的多肽之间形成双硫键的条件下混合所述第一及第二融合蛋白质，其中制得权利要求37的可溶性融合蛋白质复合物。
51.一种制造权利要求1的可溶性融合蛋白质复合物的方法，所述方法包括：
a)将编码第一融合蛋白质的权利要求45的DNA载体及编码第二融合蛋白质的权利要求46的DNA载体导入宿主细胞，
b)在足以在所述细胞或媒质中表现所述融合蛋白质以及使所述第一融合蛋白质的IL-15结构域与所述第二融合蛋白质的可溶性IL-15Rα结构域之间结合的条件下，在所述媒质中培养所述宿主细胞以形成所述可溶性融合蛋白质复合物；
c)自所述宿主细胞或所述媒质纯化所述可溶性融合蛋白质复合物。
52.根据权利要求51的方法，进一步包括在足以使权利要求46的核酸所表现的多肽之间形成双硫键的条件下，混合所述第一及第二融合蛋白质，其中制得权利要求37的可溶性融合蛋白质。
53.一种制造权利要求1的可溶性融合蛋白质复合物的方法，所述方法包括：
a)将编码第一及第二融合蛋白质的权利要求47的DNA载体导入宿主细胞，
b)在足以在所述细胞或媒质中表现所述融合蛋白质以及使所述第一融合蛋白质的IL-15结构域与所述第二融合蛋白质的可溶性IL-15Rα结构域之间结合以形成所述可溶性融合蛋白质复合物，且使权利要求46的核酸所编码的多肽之间形成双硫键的条件下，在所述媒质中培养所述宿主细胞；
c)自所述宿主细胞或所述媒质纯化所述可溶性融合蛋白质复合物。
54.根据权利要求53的方法，进一步包括在足以使权利要求46的核酸所表现的多肽之间形成双硫键的条件下混合所述第一及第二融合蛋白质，其中制得权利要求37的可溶性融合蛋白质复合物。
55.一种杀标靶细胞的方法，所述方法包括：
a)将多种细胞与权利要求1至41的可溶性融合蛋白质复合物接触，其中所述多种细胞进一步包括带有权利要求1的IL-15结构域所辨识的IL-15R链的免疫细胞或带有权利要求1的Fc结构域所辨识的Fc受体链的免疫细胞，以及带有至少一权利要求1的生物活性多肽所辨识抗原的所述标靶细胞，
b)在所述标靶细胞的所述抗原及所述免疫细胞的所述IL-15R或Fc受体链之间形成特异结合复合物(桥)，足以结合及活化所述免疫细胞；及
c)通过所结合的活化免疫细胞杀所述标靶细胞。
56.根据权利要求55的方法，其中所述标靶细胞是肿瘤细胞或病毒感染细胞。
57.根据权利要求55或56的方法，其中所述生物活性多肽包括TCR。
58.根据权利要求57的方法，其中所述标靶细胞的抗原包括呈现在MHC或HLA分子且为所述TCR所辨识的肿瘤或病毒编码肽抗原。
59.根据权利要求55的方法，其中所述免疫细胞是T细胞、LAK细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核球或颗粒球。
60.一种在患者中用以预防或治疗疾病的方法，其中所述疾病细胞表现疾病相关抗原，所述方法包括：
a)对所述患者投药权利要求1至41任一项的可溶性融合蛋白质复合物，所述可溶性融合蛋白质复合物包括辨识所述疾病相关抗原的生物活性多肽；
b)在抗原表现疾病细胞与IL-15R或Fc受体表现免疫细胞之间形成特异结合复合物(桥)足以定位免疫细胞；及
c)足以预防或治疗所述患者疾病地损伤或杀疾病细胞。
61.一种在患者中用以预防或治疗疾病的方法，其中所述疾病细胞表现疾病相关抗原，所述方法包括：
a)混合带有IL-15R链或Fc受体链的免疫细胞与权利要求1至41任一项的可溶性融合蛋白质复合物，所述可溶性融合蛋白质复合物包括辨识疾病相关抗原的生物活性多肽，b)对所述患者投药免疫细胞-融合蛋白质复合物混合物；
c)在抗原表现疾病细胞与IL-15R或Fc受体表现免疫细胞之间形成特异结合复合物(桥)足以定位免疫细胞；及
d)足以预防或治疗所述患者疾病地损伤或杀所述疾病细胞。
62.根据权利要求60或61的方法，其中所述疾病是癌症或病毒感染。
63.根据权利要求60或61的方法，其中所述疾病相关抗原是肽/MHC复合物。
64.一种在哺乳动物中刺激免疫回应的方法，包括对所述哺乳动物投药有效量的权利要求1至41任一项的可溶性融合蛋白质复合物。
65.一种在哺乳动物中压抑免疫回应的方法，包括对所述哺乳动物投药有效量的权利要求1至41任一项的可溶性融合蛋白质复合物。
66.根据权利要求1至41任一项的可溶性融合蛋白质复合物，其中可溶性融合蛋白质的至少一者包括可侦测标记。
67.根据权利要求66的可溶性融合蛋白质复合物，其中所述可侦测标记是生物素、链霉亲和速、酵素或其催化活性片段、放射性核素、纳米粒子、顺磁金属离子或荧光、磷光或化学冷光分子。
68.一种侦测细胞或组织的方法，所述细胞或组织包括呈现在所述细胞或组织的抗原，所述方法包括：
a)使细胞或组织与权利要求66的至少一可溶性融合蛋白质复合物在所述抗原与所述可溶性融合蛋白质复合物的生物活性多肽之间形成特异结合复合物的条件下接触，b)在适合移除未与所述抗原结合的任何可溶性融合蛋白质复合物的条件下清洗所述细胞或组织；及
c)侦测所述特异结合复合物作为包括所述抗原的细胞或组织的指示。
69.根据权利要求68的方法，其中所述生物活性多肽包括TCR及所述抗原包括为所述TCR所辨识的呈现在MHC或HLA分子的肽抗原。
70.根据权利要求68或69的方法，其中所呈现的所述抗原的拷贝数是每个细胞1000或更少拷贝。
71.根据权利要求68至70任一项的方法，其中所述方法是实施在体内、体外或离体。
72.一种增加权利要求2或12的可溶性融合蛋白质复合物的每分子结合活性的方法，包括形成第一可溶性融合蛋白质复合物及第二可溶性融合蛋白质复合物的二聚物，其中各融合蛋白质复合物的第一生物活性多肽及第二生物活性肽的结合位点是相同或不同。
73.根据权利要求72的方法，其中所述每分子结合活性是增加10%或更多、20%或更多、30%或更多、40%或更多、50%或更多、60%或更多或70%或更多。
74.一种增加权利要求2或12的可溶性融合蛋白质复合物的每分子IL-15活性的方法，包括形成第一可溶性融合蛋白质复合物及第二可溶性融合蛋白质复合物的二聚物。
75.一种制造介白素-15(IL-15)：介白素-15受体α(IL-15Rα)融合蛋白质复合物的方法，所述方法包括：
a)将编码IL-15的第一DNA载体及编码IL-15Rα融合蛋白质的第二DNA载体导入宿主细胞；
b)在足以表现所述IL-15与所述IL-15Rα融合蛋白质的条件下在媒质中培养所述宿主细胞；及
c)自所述宿主细胞或所述媒质中纯化所述IL-15：IL-15Rα融合蛋白质复合物。
76.根据权利要求75的方法，其中所述IL-15Rα融合蛋白质包括共价性连结至生物活性多肽的可溶性IL-15Rα。
77.根据权利要求76的方法，其中所述生物活性多肽是IgG的重链恒定结构域。
78.根据权利要求76的方法，其中所述生物活性多肽是IgG的重链恒定结构域的Fc结构域。
79.根据权利要求75的方法，其中所述IL-15包括共价性连结至第二生物活性多肽的IL-15。
80.一种制造IL-15：IL-15Rα复合物的方法，所述IL-15：IL-15Rα复合物包括IL-15Rα/Fc融合蛋白质，其中所述方法包括：
a)将编码IL-15的第一DNA及编码IL-15Rα/Fc融合蛋白质的第二DNA导入宿主细
胞；
b)在足以表现所述IL-15与所述IL-15Rα/Fc融合蛋白质的条件下在媒质中培养所述宿主细胞；及
c)自所述宿主细胞或所述媒质中纯化所述IL-15：IL-15Rα/Fc复合物。
81.一种制造IL-15：IL-15Rα融合蛋白质复合物的方法，所述融合蛋白质复合物包括IL-15Rα/Fc融合蛋白质，其中所述方法包括：
a)在宿主细胞中共表现IL-15与IL-15Rα/Fc融合蛋白质；
b)在足以表现所述IL-15与所述IL-15Rα/Fc融合蛋白质的条件下在媒质中培养所述宿主细胞；及
c)自所述宿主细胞或所述媒质纯化所述IL-15：IL-15Rα/Fc融合蛋白质复合物。
82.根据权利要求75至81任一项的方法，其中自所述宿主细胞或所述媒质纯化所述IL-15：IL-15Rα复合物包括在特异性结合所述IL-15：IL-15Rα融合蛋白质复合物的亲和试剂捕集所述IL-15：IL-15Rα复合物。
83.根据权利要求82的方法，其中所述IL-15Rα融合蛋白质包括IL-15Rα/Fc融合蛋白质，且所述亲和试剂特异性结合所述Fc结构域。
84.根据权利要求83的方法，其中所述亲和试剂是蛋白质A或蛋白质G。
85.根据权利要求82或83的方法，其中所述亲和试剂是抗体。
86.根据权利要求75至85任一项的方法，其中自所述宿主细胞或媒质纯化所述
IL-15：IL-15Rα复合物包括离子交换层析。
87.根据权利要求75至86任一项的方法，其中自所述宿主细胞或媒质纯化所述
IL-15：IL-15Rα复合物包括尺寸排除层析。
88.根 据 权 利 要 求75 至87 任 一 项 的 方 法，其 中 所 述IL-15Rα 包 括IL-15RαSushi(IL-15RαSu)。
89.根据权利要求75至88任一项的方法，其中所述IL-15是变体IL-15。
90.根据权利要求89的方法，其中所述变体IL-15包括IL-15N72D。
91.根据权利要求75至90任一项的方法，其中所述宿主细胞是哺乳动物细胞。
92.根据权利要求75至91任一项的方法，其中所述IL-15：IL-15Rα复合物的IL-15结合位点是完全被占有。
93.根据权利要求88的任一项方法，其中所述IL-15：IL-15RαSu/Fc复合物的二IL-15结合位点是完全被占有。
94.根据权利要求75至93任一项的方法，其中所述IL-15：IL-15Rα复合物是根据所述复合物电荷或尺寸性质纯化。
95.一种制造IL-15N72D：IL-15RαSu/Fc融合蛋白质复合物的方法，包括：
a)在宿主细胞中共表现IL-15N72D与IL-15RαSu/Fc融合蛋白质；
b)在足以表现IL-15N72D与IL-15RαSu/Fc融合蛋白质的条件下在媒质中培养所述宿主细胞；及
c)自宿主细胞或媒质中纯化所述IL-15N72D：IL-15RαSu/Fc融合蛋白质复合物，其中所述IL-15N72D：IL-15RαSu/Fc复合物的二IL-15结合位点是完全被占有。
96.根据权利要求95的方法，其中所述完全被占有的IL-15N72D：IL-15RαSu/Fc融合蛋白质复合物是根据复合物电荷性质通过阴离子交换层析纯化。
97.根据权利要求95的方法，其中所述完全被占有的IL-15N72D：IL-15RαSu/Fc融合蛋白质复合物是利用具有结合条件的四级胺系树脂而纯化，该结合条件应用低离子强度中性pH缓冲液及应用增加离子强度缓冲液的洗提条件。
98.一种细胞，包括编码IL-15或IL-15变体的第一多核苷酸及编码IL-受体融合蛋白质的第二多核苷酸。
99.根据权利要求98的细胞，其中所述细胞包括编码IL-15N72D的第一表现载体及编码IL-15RαSu/Fc融合蛋白质的第二表现载体。
100.一种经单离的完全被占有的IL-15N72D：IL-15RαSu/Fc复合物，包括二聚性IL-15RαSu/Fc及二个IL-15N72D分子。
101.根据权利要求100的复合物，其中所述复合物是至少90至95%或更高纯化的完全被占有的复合物。
102.根据权利要求100的复合物，其中所述复合物具有介于5.6至6.5之间的等电点。
103.根据权利要求100的复合物，具有约114kDa的分子量。
104.根据权利要求100的复合物，其中所述IL-15N72D及/或IL-15RαSu/Fc融合蛋白质是经糖基化的。
105.一种经单离的完全被占有的IL-15N72D：IL-15RαSu/Fc复合物，是根据权利要求
75至97任一项的方法制造。
106.一种在个体中调节免疫回应的方法，所述方法包括对所述个体投药权利要求100至105任一项的完全被占有的IL-15N72D：IL-15RαSu/Fc复合物。
107.根据权利要求106的方法，其中所述免疫回应是增加或减少。
108.一种在具有瘤形成的个体中增强免疫回应的方法，所述方法包括对所述个体投药权利要求100至105任一项的完全被占有的IL-15N72D：IL-15RαSu/Fc复合物。