根据世界健康组织(WHO)的报告，肥胖症是全球流行病，超过十亿的成人超重，其中 至少3亿的成人是临床肥胖。此外，WHO估计在欧洲每年有250,000例的死亡与肥胖有关， 在世界范围内则每年有超过2,500,000例的死亡与肥胖有关(世界健康组织，Global Strategy on Diet，Physical Activity and Health，2004)。
肥胖的原因是复杂的和多因素的。日益增加的证据表明肥胖不是一个自我控制的简单的 问题，而是涉及食欲调控和能量代谢的复杂的机能障碍。此外，肥胖与各种导致人类日益增 加的发病率和死亡率的疾病相关。虽然还没有最后确定肥胖的病源学，但人们相信遗传性的、 新陈代谢的、生物化学的、文化的和社会心理的因素有助于引起肥胖。通常，将肥胖描述为 其中过多的体内脂肪使个体处于健康风险的疾病。
有强有力的证据表明肥胖与日益增加的发病率和死亡率相关。疾病风险，比如心血管疾 病风险和2型糖尿病疾病风险，随体重指数(BMI)的增加而独立地增加。实际上，该风险 已被量化：BMI每高于24.9一个点，对女性来说就增加5％的患心脏病的风险，对男性来说 就增加7％的患心脏病的风险(参见Kenchaiah等，N.Engl.J.Med.347：305，2002；Massie， N.Engl J.Med.347：358，2002)。此外，有实据表明胖人或超重的人的体重的减轻能降低重 要疾病的风险系数。超重成人和肥胖成人初始体重的10％的减轻，与比如高血压、高血脂、 以及高血糖的风险系数的降低相关。
虽然饮食和锻炼是降低体重增加和促进减重的简单方法，但超重的个体和肥胖个体通常 不能充分地控制这些因素以有效减轻体重。可以使用药物疗法；几种减轻体重的药物经美国 食品与药品管理局批准能用作综合减重计划中的一部分。然而，这些药物中的许多有严重的 不良副作用。广泛使用的食欲抑制剂的一个例子是西布曲明(参见McNeely，W等，Drugs， 1998，56(6)，1093-1124)。西布曲明的主要代谢产物和次要代谢产物是药理学活性的， 于是人们认为它们通过抑制血清素和去甲基肾上腺素的再摄取来诱导饱腹感和生热的增强。 当较少侵入性方法已经失败，并且病人因与发病率或死亡率相关的肥胖而处于高风险时，精 选的具有严重的临床肥胖症的病人可以选用减重的外科手术。然而，这些治疗具有高风险， 并且仅适用于有限数量的病人(Wolfe和Morton等，JAMA，2005，294，1960-1963)。不 是仅有胖人希望减轻体重。体重在推荐范围内，比如在推荐范围顶部的人，可能希望降低他 们的体重以使其更接近于理想体重。
胃泌酸调节素(以下简称为oxm)是胰高血糖素家族中的具有37个氨基酸的多肽成员 (Sherwood等，Endocrine Reviews，2000，21(6)：619-670)，包括胰高血糖素中的总共 29个氨基酸序列、和8个氨基酸羧基末端突出，其通过对大脑和肠道中的胰高血糖素原前体 进行组织特异性处理而产生(Hoist，Ann Rev Physiol，1997，59：257-271)。通过脑室内接种 和注入室旁及下丘脑弓状核将oxm给药于老鼠，可以抑制禁食后的重新进食(Dakin等， Endocrinology，2001，142：4244-4250；Dakin等，Endocrinology，2004，145：2687-2695)。 导致体重增加下降的慢性中枢给药与食物摄入的减少相一致(Dakin等，Am J Physiol Endocrinol Metab，2002，283：E1173-E1177)。每日两次的外部注射也导致体重增加的下降 和肥胖的下降(Dakin等，Endocrinology，2004，145：2687-2695)。
WO 03/022304公开了使用天然形式的oxm及其类似物作为药剂用于控制食欲、进食、 食物摄入、能量消耗和热量摄入的用途，尤其用于肥胖领域。对人类的研究表明静脉注入的 oxm是一种有效的食欲抑制剂(Cohen等，J.Clin.Endocrinol Metab，2003，88(10)：4696-4701)。 在oxm对人类体重减轻的效果研究中，发现每日三次(饭前30分钟)将1.8mg(约为400nmol) 的oxm皮下注射到人类志愿者内，持续28天，导致体重的明显减少。
多肽被广泛用于医疗实践中，虽然在将天然多肽或其类似物用于治疗中时，通常发现它 们具有较高的清除率和/或易于降解。特别地，在希望长期保持较高的血药水平的情况下，治 疗剂较高的清除率或快速降解是不利的，因为这将需要重复给药，从而相应地降低病人的依 从性并增加治疗的成本。
用于α-拉特罗毒素(α-latrotoxin)(一种从黑寡妇蜘蛛(Latrodectus tredecimguttatus，间 斑寇蛛)的毒液中分离出的突触前神经毒素)的受体与GTP结合蛋白偶联受体家族具有明显 的初始氨基酸序列同源性，该GTP结合蛋白偶联受体家族包括用于胰高血糖素家族的受体， 该胰高血糖素家族包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-2、葡萄糖依赖性促 胰岛素多肽(GIP)、生长释放激素(GRF)、组氨酸-蛋氨酸多肽(PHM)、PACAP、分泌 素、和肠血管活性肽(VIP)。将α-拉特罗毒素和醋酸艾塞那肽exendin-4(以下简称exendin) 中的初始氨基酸序列相比较，结果显示出了保守序列，该保守序列在激素类中胰高血糖素家 族的成员(胰高血糖素、GLP-1、VIP、oxm)和神经肽(PACAP)中也显示为保守序列，其 中醋酸艾塞那肽是从Gila巨蜥(Heloderma suspectum，希拉毒蜥)的唾液腺中分离出的具有 39个氨基酸的多肽。人们认为这些氨基酸序列可以赋予有用的治疗性(HoIz和Habener，Comp Biochem Physiol，1998，Part B121：177-184)。
人们始终需要能用于对超重的人和胖人的减重有效的试剂、和/或对具有与超重相关的其 他症状比如糖尿病和饮食紊乱的病人进行治疗的试剂。尤其需要结构上与oxm类似的试剂， 其比天然的oxm具有更大的效力、和/或延长的或更有用的治疗作用、和/或更低的清除率。
发明内容
本发明的化合物是新颖的oxm的多肽类似物(以下简称“oxm类似物”)，其中oxm序 列中的一个或多个氨基酸或部分已被一个或多个特定的取代氨基酸或序列所取代。发明人惊 奇地发现，将oxm中的第15～24位氨基酸变成α-拉特罗毒素多肽(及其变体)中的第968～ 977位氨基酸或exendin-4(和其变体)中的第15～24位氨基酸、或者这些区域中的序列组合， 并且/或者将oxm中的第27～33位氨基酸变成exendin-4(和其变体)中的第27～33位氨基 酸，并且/或者将氨基酸添加到多肽的C端，会产生一系列oxm的类似物，这些类似物显示 出类似于oxm的降低食物摄入的活性，并且在某些实施方式中具有更强的降低食物摄入的能 力。前述多肽激素中的这些区域先前与这些性能均不相关。人们认为，对oxm的这些区域的 改变有利地改变了多肽中的α-螺旋状二级结构的刚性，从而赋予这些类似物增强的稳定性并 且/或者提高了它们的生物功能。α-拉特罗毒素的全长序列记录在GenBank record 1616226A 中。然而，应当注意，上述上述编号残基对应于HoIz和Habener(同上)中所用的残基编号， 而不是GenBank record中所用的残基编号。
本发明人还意外地发现，通过改变oxm的N端序列，尤其是将其变为D-His Ala Asp或 D-His Ala Glu，使其序列更类似于GLP-1的序列，从而使其可能更易于被DPP IV降解，并 增强了oxm的厌食效果。
此外还描述了产生有益效果的在这些区域内的氨基酸变化，以及派生出其他化学部分比 如酰基链、白蛋白和PEG物质的类似序列。
由试验数据可以推定，该增强的厌食效果表现为增加的效力，这是由于(1)实现等效的 (或更大的)食物摄入的降低需要明显更少的剂量；和(2)增加抗降解活性，这是因为类似 物的厌食效果相对于天然oxm的厌食效果明显延长。
本发明提供通式(I)所示的化合物：
Z-X-S1                    (I)
其中X是oxm第4～14位(根据此处使用的名称是指包括在oxm序列中第4～14位残 基)；并且
Z是有三个氨基酸残基的氨基酸序列，
其中S1是对应于下表A行的氨基酸序列；或是对应于下列A行的氨基酸序列，其中所 述A行中的m个氨基酸被B行中的第15～37位残基中相应的m个氨基酸取代，并且A行 中的另外t个氨基酸残基被R行中的第15～24位残基中相应的t个氨基酸残基所取代，其中 A行(SEQ ID NO：1)、B行(SEQ ID NO：2)和R行(SEQ ID NO：145)如下所示：
  A行   天冬氨酸   丝氨酸   精氨酸   精氨酸   丙氨酸   谷氨酰胺   天冬氨酸   苯丙氨酸   缬氨酸   谷氨酰胺   15   16   17   18   19   20   21   22   23   24   B行   谷氨酸   谷氨酸   谷氨酸   丙氨酸   缬氨酸   精氨酸   亮氨酸   苯丙氨酸   异亮氨酸   谷氨酸   R行   精氨酸   异亮氨酸   谷氨酸   异亮氨酸   缬氨酸   赖氨酸   酪氨酸   苯丙氨酸   异亮氨酸   甘氨酸
 A行   色氨酸   亮氨酸   蛋氨酸   天冬酰胺   苏氨酸   赖氨酸   精氨酸   天冬酰胺   精氨酸   天冬酰胺   25   26   27   28   29   30   31   32   33   34  B   色氨酸   亮氨酸   赖氨酸   天冬酰胺   甘氨酸   甘氨酸   脯氨酸   丝氨酸   丝氨酸   甘氨酸
  A行   天冬酰胺   异亮氨酸   丙氨酸   35   36   37   B行   丙氨酸   脯氨酸   脯氨酸
该化合物视需要还可包含连接到第37位氨基酸上的扩展部分，该可选的扩展部分包括一 个或多个氨基酸；
m是不小于1的整数；
以及t是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
其变体或衍生物；
或具备如下条件的其盐或溶剂合物：如果S1与A行相同，那么Z不是His Ser Gln。
在第一个优选实施方式中，本发明提供如下通式(II)所示的化合物：
Z-X-S2-Y                  (II)
其中对X和Z的限定如上述化学式(I)所述；
Y是oxm第25～37位；并且
其中S2是对应于C行(SEQ ID NO：3)的氨基酸序列，其中所述C行中的n个氨基酸 被D行(SEQ ID NO：4)中相应的n个氨基酸取代，并且C行中的另外u个氨基酸被S行(SEQ ID NO：145)中的相应的u个氨基酸取代，其中C行、D行和S行如下所示：
  C行   天冬氨酸   丝氨酸   精氨酸   精氨酸   丙氨酸   谷氨酰胺   天冬氨酸   苯丙氨酸   缬氨酸   谷氨酰胺   15   16   17   18   19   20   21   22   23   24   D行   谷氨酸   谷氨酸   谷氨酸   丙氨酸   缬氨酸   精氨酸   亮氨酸   苯丙氨酸   异亮氨酸   谷氨酸   S行   精氨酸   异亮氨酸   谷氨酸   异亮氨酸   缬氨酸   赖氨酸   酪氨酸   苯丙氨酸   异亮氨酸   甘氨酸
n是不小于1的整数；
u是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9。
其变体或衍生物；
其盐或溶剂合物。
在第二个优选实施方式中，本发明提供化学式(III)所示的化合物：
Z-X′-S3-Y′              (III)
其中X′是oxm第4～26位；
对Z的限定如上述示(I)所述；
Y′是oxm第34～37位；并且
其中S3是对应于E行的氨基酸序列，其中所述E行中的p个氨基酸被F行中的p个相 应的氨基酸取代，其中E行(SEQ ID NO：5)和F行(SEQ ID NO：6)如下所示：
  E行   蛋氨酸   天冬酰胺   苏氨酸   赖氨酸   精氨酸   天冬酰胺   精氨酸   27   28   29   30   31   32   33   F行   赖氨酸   天冬酰胺   甘氨酸   甘氨酸   脯氨酸   丝氨酸   丝氨酸
并且p是不小于1的整数；
其变体或衍生物；
或其盐或溶剂合物。
根据第三个优选实施方式，本发明提供如上述化学式(I)所示的化合物，
其中：
对X的限定如上述示(I)所述；
S1对应于如示(I)所述的A行中的至少一个序列，并且至少具有6个氨基酸；并且
Z是A1-A3，
其中：
A1是非L-组氨酸的氨基酸；
A2是L-丙氨酸或L-丝氨酸；并且
A3是L-天冬氨酸或L-谷氨酸或L-谷氨酰胺。
本发明还提供通式(VI)所示的化合物：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Y Asn Asn Ile Ala-X(VI，SEQ ID NO：7)
其中Y是精氨酸或赖氨酸，X是至少一个氨基酸，
其变体或衍生物、或其盐或溶剂合物。
根据上述原理已产生了超过160种的一系列oxm类似物，其中大多数是比天然oxm更有 效的食物摄入抑制剂。
附图说明
图1a、1b、1c、1d、1e和1f所示为试验结果，其中在每隔一段时间进行规定注射后， 将本发明的三种化合物对小鼠的食欲抑制效果与天然的人类胃泌酸调节素和生理盐水的食欲 抑制效果进行比较。
图2a、2b和2c所示为一段时间后的累积食物摄入。
图3a、3b、3c、3d和3e所示为试验结果，其中在每隔一段时间进行规定注射后，将本 发明的三种化合物的食欲抑制效果与exendin-4、和生理盐水的食欲抑制效果进行比较。
图4a、4b、4c和4d所示为根据图3a～3c中所列数据计算获得的一段时间后的累积食物 摄入。
图5a、5b、5c、5d和5e所示为试验结果，其中在每隔一段时间进行规定注射后，将本 发明的两种化合物对小鼠的食欲抑制效果与等量的人源oxm和生理盐水的食欲抑制效果进行 比较。
图6a、6b、6c和6d所示为由图5a～5e中的数据计算获得的一段时间后的累积食物摄入。
图7a、7b和7c所示为试验结果，其中在每隔一段时间进行规定注射后，将本发明的一 种化合物对小鼠的食欲抑制效果与人源oxm、猪oxm和生理盐水的食欲抑制效果进行比较。
图8a、8b、8c和8d所示为一段时间后的累积食物摄入与如图7a～7c所示的化合物的关 系。
图9a、9b和9c所示为试验结果，其中在每隔一段时间进行规定注射后，将本发明的三 种化合物的食欲抑制效果与人源oxm和生理盐水的食欲抑制效果进行比较。
图10a和10b所示为由图9a～9c中所列数据计算获得的一段时间后的累积食物摄入。
图11a、11b、11c和11d所示为试验结果，其中在每隔一段时间进行规定注射后，将本 发明的两种化合物的食欲抑制效果与人源oxm和生理盐水的食欲抑制效果进行比较。
图12a、12b和12c所示为由图11a～11d中所列数据计算获得的累积食物摄入。
图13a、13b、13c、13d和13e所示为试验结果，其中在每隔一段时间进行规定注射后， 将更低剂量的如图11a～11b所示的本发明的两种化合物的食欲抑制效果与人源oxm、exendin 4和生理盐水的食欲抑制效果进行比较。
图14a、14b、14c和14d所示为根据图13a～13e中所列数据计算获得的一段时间后的累 积食物摄入。
图15a、15b、15c和15d所示为试验结果，其中在每隔一段时间进行规定注射后，将本 发明的四种化合物的食欲抑制效果与exendin4和生理盐水的食欲抑制效果进行比较。
图16a、16b和16c所示为由图15a～15d中所列数据计算获得的一段时间后的累积食物 摄入。
图17a、17b、17c、17d和17e所示为试验结果，其中用不同剂量的本发明的5种化合物 对小鼠给药，将其食欲抑制效果与人源oxm和生理盐水的食欲抑制效果进行比较。
图18a和18b所示为试验结果，其中在每隔一段时间进行规定注射后，将本发明的一种 化合物的食欲抑制效果与人源oxm和生理盐水的食欲抑制效果进行比较。
图19a～19e所示为试验结果，其中在每隔一段时间进行规定注射后，对本发明的四种化 合物的食欲抑制效果进行监测，并将其与生理盐水的食欲抑制效果进行比较。
图20～116所示为其他的试验结果，其中在每隔一段时间进行规定注射后，对本发明的 化合物的食欲抑制效果进行监测，并将其与生理盐水的食欲抑制效果进行比较。
定义
为便于评估本公开中的各种实施方式，对专用术语提供如下说明：
动物：活的多细胞脊椎生物，其种类包括，比如，哺乳动物和鸟。术语哺乳动物包括人 类和非人类哺乳动物。类似地，术语“主体”包括人类和包括兽类的非人类。
食欲：对食品自然的渴望，或渴望。在一个实施方式中，通过调查确定食欲以评估对食 品的渴望。食欲增加通常导致进食行为的增加。
食欲抑制剂：降低对食品的渴望的化合物。可购买的食欲抑制剂包括，但不限于，安非 拉酮(二乙胺苯丙酮)、芬特明、氯苯咪吲哚和苯丙醇胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲 明、利莫那班和氟西汀。
体重指数(BMI)：用于测定体重的数学公式，有时也称为克托莱指数(Quetelet指数)。 通过用重量(kg)除以身高的平方(m2)计算BMI。由鉴定、评估和治疗成人中的超重和肥 胖的专家组采用并由健康专家组织推荐的常用的人的BMI分级如下所示：低于重量标准 ＜18.5kg/m2；正常重量18.5～24.9kg/m2；超重25～29.9kg/m2；肥胖(1级)30～34.9kg/m2； 肥胖(2级)35～39.9kg/m2；极胖(3级)＞40kg/m2(用以鉴定、评估、和治疗成人中的超 重和肥胖的实用指导，研究肥胖的北美州协会(NAASO)以及国家心脏、肺、和血液协会 (NHLBI)2000)。在一个实施方式中，高于25kg/m2的BMI能用于签定某一主体因超重或 肥胖需要治疗。理想体重基于身高、体型、骨骼构造、和性别而在物种和主体中不同。
保守性取代：在多肽中某一氨基酸残基被另一种类似的氨基酸取代。典型的但不限定的 保守性取代是脂肪族氨基酸丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸间的彼此取代；包含羟基的 残基丝氨酸和苏氨酸间的互换、酸性残基天冬氨酸和谷氨酸间的互换、包含酰胺的残基天冬 酰胺和谷氨酰胺间的互换、碱性残基赖氨酸和精氨酸间的互换、芳香族的残基苯丙氨酸和酪 氨酸间的互换、以及小分子的氨基酸丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和甘氨酸间的互换。
非保守性取代：在多肽中某一氨基酸残基被另一生物不相似的残基取代。比如，某一氨 基酸残基被另一种具有基本不同的电荷、基本不同的疏水性或基本不同的空间构型的残基取 代。
权利要求书中所用的术语“可替换的氨基酸”包括作为保守性取代和非保守性取代的产 物的可替换的氨基酸。除了在自然界常见的多肽中典型地发现的这二十种常见的氨基酸之外， 稀有氨基酸比如刀豆氨酸、鸟氨酸和5-羟色氨酸、以及人工合成氨基酸(也就是通常未在体 内发现的氨基酸)比如叔丁基甘氨酸也可以用作符合本发明的“可替换的氨基酸”。可以使 用任何手性形式的氨基酸。
糖尿病：细胞未能成功运送穿越其膜的内生葡萄糖，这是因为内生胰岛素不足和/或胰岛 素敏感度的缺陷造成的。糖尿病是因胰岛素分泌不充足或靶组织的胰岛素抗性而削弱碳水化 合物、蛋白质、以及脂肪的代谢的慢性综合症。糖尿病存在两种主要形式：胰岛素依赖型糖 尿病(IDDM，I型)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，II型)，它们在病因学、病理学、 遗传学、发作期、以及治疗上是不同的。
这两种主要形式的糖尿病均具有如下特征，即不能以控制葡萄糖动态平衡所需的量和准 确的时间间隔来传送胰岛素。I型糖尿病、或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)起因于β细胞的 破坏导致内生胰岛素的量不足。II型糖尿病、或非胰岛素依赖型糖尿病起因于身体对胰岛素 的敏感度、和胰岛素制造的相对不足这两个缺点。食物摄入：被主体消耗的食品的量。食物 摄入可以用体积或重量测定。例如，食物摄入可以是被主体消耗的食品的总量。或者，食物 摄入可以是主体中的蛋白质、脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素、矿物或任何其它的食品 组分的量。“蛋白质摄入”是指被个体消耗的蛋白质的量。类似地，“脂肪摄入”、“碳水 化合物摄入”、“胆固醇摄入”、“维生素摄入”，和“矿物摄入”是指分别被个体消耗的 蛋白质、脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素、或矿物的量。
超极化：细胞的膜电位的降低。通过超极化，抑制性神经递质可以抑制神经脉冲的传递。 该超极化被称作抑制性突触后电位(IPSP)。虽然细胞的阈电压未改变，但超极化细胞需要 更强的刺激性激源以达到阈值。
日常饮食：给定物种个体的平均食物摄入。日常饮食可以用热量摄入、蛋白质摄入、碳 水化合物摄入、和/或脂肪摄入表示。人类的日常饮食包括如下：约2,000、约2,400、或约2,800 到明显更多的卡路里。此外，人类的日常饮食一般包括12g～约45g的蛋白质、约120g～约 610g的碳水化合物、以及约11g～约90g的脂肪。低热量饮食是指个人通常的热量摄入不超 过约85％，优选不超过约70％。
在动物中，热量和营养物的需求量依赖于动物的种类和大小而改变。例如，在猫体内， 每磅重所需摄入的总热量、以及蛋白质、碳水化合物和脂肪的百分比分布随猫的年龄和生殖 状态而改变。然而，对猫的通常指标是40卡/磅/天(18.2卡/公斤/天)。约30％～约40％应 是蛋白质，约7％～约10％应是碳水化合物，以及约50％～约62.5％应来源于脂肪摄入。本领 域的技术人员能较容易地识别任何物种个体的日常饮食。
肥胖：过多的体脂肪可使人处入健康风险的状态(见Barlow和Dietz，Pediatrics，102：E29， 1998；国家卫生研究所，国家心、肺和血液协会(NHLBI)，Obes.Res.6(suppl.2)：51S-209S， 1998)。过多的身体脂肪是能量摄取和能量消耗不平衡的结果。例如，体重指数(BMI)可 用于评估肥胖。在一个通常使用的惯例中，25.0kg/m2～29.9kg/m2的BMI是超重，30kg/m2 或以上的BMI是肥胖。
在另一惯例中，腰围被用于评估肥胖。过多的腹部脂肪是一种重要的、单独的与肥胖或 超重相关的风险评估指标。腰围测定尤其适用于病人，据此将他们分成正常或超重。通常不 需要对BMI＞35kg/m2的个体进行腰围测定，这是因为该测定几乎不增加BMI的疾病风险分 级的预测功效。腰围大于40英寸(102cm)的男性、和腰围大于35英寸(90cm)的女性因 为过多的腹部脂肪而有更高的风险患上糖尿病、异脂血症、高血压、和心血管疾病。腰围大 于这些值的个体应处于由他们的BMI所确定的一个危险级别中。
强有力证据表明肥胖影响个体的发病率和死亡率。例如，超重或肥胖的个体有更高的风 险患上心脏病、非胰岛素依赖型(2型)糖尿病、高血压、中风、癌症(比如子宫内膜癌、 乳房癌、前列腺癌、和结肠癌)、异脂血症、胆囊病、睡眠窒息、生育力降低、以及骨关节 炎、其他的疾病(见Lyznicki等，Am.Fam.Phys.63：2185，2001)。
超重：体重超过他们的理想体重的个体。超重个体可以较胖，但不一定是肥胖。比如， 超重个体是任何希望减轻他们的重量的个体。在一个惯例中，超重个体是具有25.0kg/m2～ 29.9kg/m2的个体。
聚乙二醇化：使与聚(烷撑二醇)、优选为活性聚(烷撑二醇)发生反应以形成共价键 的工艺。可以使用促进剂，比如氨基酸，例如赖氨酸。虽然“聚乙二醇化”经常使用聚(乙 二醇)或其衍生物，比如甲氧基聚(乙二醇)而进行，但此处的该术语不限于使用甲氧基聚 (乙二醇)而且包括使用任何其它有用的聚(烷撑二醇)，比如聚(丙二醇)。聚乙二醇化 物质据此被定义。
外周给药：从中枢神经系统的外部给药。外周给药不包括直接给药到脑中。外周给药包 括，但不限于经血管、肌肉、皮下、吸入、口服、直肠、经皮吸收、口腔、舌下或鼻腔的给 药。
多肽：一种聚合物，其中聚合单体是通过酰胺键连接在一起的氨基酸残基。当氨基酸是 α-氨基酸时，可以使用L-旋光异构体或D-旋光异构体，优选L-异构体。在此使用的术语“多 肽”或“蛋白质”包括任何氨基酸序列并包括修饰后的序列比如糖蛋白。术语“多肽”包括 天然蛋白质，以及那些重组或合成产生的蛋白质。术语“多肽片段”是指多肽的一部分，比 如在结合受体中显示出至少一个有用序列的片段。术语“多肽的功能片段”是指保持多肽活 性的多肽中的所有片段。生物功能多肽还可以包括融合蛋白，其中目标多肽已被融合于另一 多肽。
有效治疗量：足以抑制病情发展、或导致机能障碍减弱、或能减轻机能障碍的征兆或症 状、或能获得预期结果的剂量。在几个实施方式中，本发明的化合物的有效治疗量是足以抑 制或中止体重增加的量、或足以降低食欲的量、或足以降低热量摄入或食物摄入或增加能量 消耗的量、或足以降低体重的量、或足以降低与机能障碍相关疾病的死亡率或发病率的风险 的量。
关于命名法的说明：此处所述的oxm的类似物使用如下方式命名，它们的氨基酸序列可 以来自它们的名称，“oxm”是指人源oxm的野生型序列。其内oxm序列已被相应的exendin-4 序列取代的区域被称为“oxm(ex 15-27)方式”，在其实施例中，oxm的第15～27位残基 已被exendin-4的相应位置残基所取代。此外，氨基酸取代体或末端扩展例如在被称为 “Ser3-oxm方式”的实施例中，oxm中的第三个氨基酸已被丝氨酸取代。这两种常用的命名 法可以合并为“leu18-oxm(ex15-27)”方式。应当注意，当两个惯例一起使用时，具体命 名的残基具有优先权，于是在“Leu18-oxm(ex15-27)”的实施例中，残基18是亮氨酸而不是 作为exendin第18位残基的丙氨酸。

发明人惊奇地发现，本发明的oxm类似物是有效的食欲抑制剂，并且/或者具有比天然 oxm对食物摄入更持久的抑制效果、并且/或者具有比天然oxm对食物摄入更有效的抑制效 果。与oxm相比，它们还具有更长的半衰期或清除时间或增强的抗降解性。增加抑制食欲的 持续时间对避免被称为“逃脱”的效应尤其重要。短时期的食欲抑制剂可以在一餐的时间内 降低食欲，在那一餐时，主体典型地摄入更少的食物。然而，如果食欲抑制剂具有较短的半 衰期或快速的清除时间、或者接着发生代谢或以别的方式从主体循环中被排除，那么到下次 进餐时间时，主体能恢复其“正常”食欲。考虑到主体在上次进餐时吃了较少的食物，那么 主体在随后的进餐时实际上可能具有增加的食欲。如果主体满足了食欲，那么其在两餐中总 共摄入的食物可能不低于没有使用食欲抑制剂时摄入的食物。也就是说，主体可能从食欲抑 制剂的影响中逃出。通过使用附加剂量的食欲抑制剂、或通过使用具有更长持续作用时间的 食欲抑制剂能降低“逃脱”。如果主体长时间具有降低的食欲，那么当在特定的一餐中食物 的总量存在实际限制时，在下次进餐中弥补在上一餐中所缺少的食品的程度被降低。在一段 时间内重复或连续地给药某一化合物，比如给药几天或几周将导致连续的食欲抑制，从而降 低从食欲抑制效果中逃脱的可能。
oxm类似物相对于oxm的提高的活性和/或作用持续时间产生了各种优点。例如，可以以 更低的剂量有效地抑制食欲(具有更低的剂量和/或更低的峰值水平，从而具有降低副作用(包 括恶心)和降低治疗成本的前景)、或者相对较高的用量将被病人更好地忍受从而能更快和/ 或更大程度地减重。人们认为oxm的食欲抑制效果和诱发的恶心将由于不同的路径而起作用， 这些路径可以是单独的路径。基于上述前提，人们认为通过在oxm分子中选择合适的氨基酸 取代体，由此获得的oxm类似物可能具有较好的食欲抑制活性，其可以完全或部分地免除一 些主体在使用比如高度令人恶心的食欲抑制剂exendin时通常经历的、或者最近注意到的在 使用较高剂量oxm时产生的恶心症状。在此用于实施例的本发明的特定化合物表现出“平缓 的血液曲线”的食欲抑制方式，也就是说，它们比oxm具有更渐进的食欲抑制活性作用，从 而可以避免初始尖锐峰(可以与恶心相关)和具有更长的持续作用时间。
对于本发明的化合物，优选此处所述的oxm或oxm片段、尤其是化学式(I)、(II)和 (III)所示的片段X、X′、Y和Y′是人源oxm或人源oxm片段。根据另一实施方式，他们可 以是猪oxm或猪oxm片段。
人源全长oxm序列(与大鼠和田鼠相同)如SEQ ID NO：7所示。人源oxm 1-14如SEQ ID NO：8所示，并且对应于没有第15～37位残基的人源全长oxm。人源oxm 1-26如SEQ ID NO：9所示，并且对应于没有第27～37位残基的人源全长oxm。人源oxm 15～37(SEQ ID NO： 1)对应于在N端没有第1～14位残基的人源全长oxm。人源oxm 15～24(SEQ ID NO：3) 对应于在N端没有第1～14位残基和在C端没有第25～37位残基的人源全长oxm。人源 oxm27～33(SEQ ID NO：5)对应于在N端没有第1～26位残基和在C端没有第34～37位残 基的人源全长oxm。人源oxm 34～37如SEQ ID NO：10所示，并且对应于在N端没有第1～ 33位残基的人源全长oxm。人源oxm 3～37如SEQ ID NO：11所示，并且对应于在N端处没 有第1和2位残基的人源全长oxm。这些数字是指在全长oxm分子上从N端开始的位置。类 似的编号方式被用于此处描述的oxm的其他片段和变体。
表1：oxm和某些oxm片段的序列
  人源oxm   His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp   Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys   Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala SEQ ID NO：7   人源oxm 1～14   His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu   SEQ ID NO：8   人源oxm 1～26   His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp   Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu SEQ ID NO：9   人源oxm 34～37   Asn Asn Ile Ala SEQ ID NO：10   人源oxm 3～37   Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg   Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn   Arg Asn Asn Ile Ala SEQ ID NO：11   人源oxm 15～37   Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr   Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala SEQ ID NO：1   人源oxm 15～24   Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln SEQ ID NO：3   人源oxm 27～33   Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg SEQ ID NO：5   猪oxm   His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp   Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys   Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala SEQ ID NO：12   鳗鱼oxm   His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Asn Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu   Thr Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Ser Lys   Arg Ser Gly Gly Pro Thr SEQ ID NO：13
*见Uesaka等，“从鳗鱼肠中分离的类胰高血糖素多肽：对心房脉搏的影响”，Journal of Experimental Biology，204，3019～3026(2001)。
本发明的分子中的oxm片段可以是，或可以与除人类之外的物种的oxm相关。结合实施 例将猪的oxm序列(与牛的相同)和鳗鱼的oxm序列归入表1(分别为SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13)。本发明的分子中的oxm片段也可以采用那些序列中的任何一个。
本发明尤其包括如化学式I所示的化合物，其中第15～37位残基被限定为A行，所不同 的只是被限定为A行第15～37位残基中的一个或多个被B行中相应编号的残基所取代，并 且A行中第15～24位中的任选的一个或多个附加的残基被R行中相应编号的残基所取代。 其中存在的扩展部分可以包括1～6个氨基酸，优选是1～4个氨基酸，尤其是两个氨基酸。 在第一优选实施方式中，本发明的oxm类似物可以具有相当于天然oxm的N端片段的第一 片段、相当于天然oxm的C端片段的第二片段、在第一片段和第二片段之间使它们互连的具 有oxm15～24序列(SEQ ID NO：3)的中间体片断，所不同的只是一个或多个氨基酸或氨基 酸组被相应编号的取自如下序列的氨基酸所取代：
  位置   15   16   17   18   19   20   21   22   23   24   氨基酸   谷氨酸   谷氨酸   谷氨酸   丙氨酸   缬氨酸   精氨酸   亮氨酸   苯丙氨酸   异亮氨酸   谷氨酸
(SEQ ID NO：4)
其中在oxm15～24中的相应编号位置处进行任何所述的替换。优选第一片段包括oxm 1～x，其中x是范围在14～23内的整数，比如在14～21内，优选在14～20内，进一步优选 在14～18内、并且尤其是14。在一个尤其优选的实施方式中，oxm类似物是 oxm1-14sub15-24oxm25-37，其中sub15-24表明位置在15～24处的所有氨基酸被SEQ ID NO： 4的整个序列所取代。某些优选的化合物具有全长oxm的序列，所不同的只是在oxm分子的 位置15～24处或之间的3～10个氨基酸被从SEQ ID NO：4中N端开始的3～10个依序的残 基所取代。4个残基的取代，比如oxm 15～18被SEQ ID NO：4中的第1～4位残基取代可以 获得比生理盐水对照样和oxm增加和/或延长的食物摄入抑制。超过4个残基的取代，比如5 个、优选6个、优选为7个残基，使化合物具有更强的食欲抑制活性。尤其当从oxm 15开始 的包括7～10个残基被SEQ ID NO：4中的相应编号的7～10个依序的残基所取代时，观察到 对食欲抑制活性有益的性能。
至于化学式II中的部分S2，D行中的完整序列(SEQ ID NO：4)对应于exendin 4中的 第15～24位残基。如上所述，已知exendin 4具有食欲抑制活性，但它的使用因在使用时具 有恶心的副作用而受到限制(Buse等，Diabetes Care，27(11)，2628～2635，2004)。人 们相信本发明的oxm类似物具有与oxm相同的某些特性(包括相比于exendin没有或减小的 恶心)；同时如此处所述，它们可以具有比天然oxm延长的活性。此外，对oxm的厌食性能 具有有益影响的exendin区域此前与该效果无关。
至于此处任一化学式中的部分Z，Z可以是后面为谷氨酰胺、天冬氨酸或谷氨酸的任何 两个氨基酸残基的氨基酸序列，最优选Z是后面为谷氨酰胺的任何两个氨基酸残基的氨基酸 序列。
至于化学式(II)中的部分S2，优选是C行中将被D行中相应编号氨基酸所取代的至少 3个氨基酸，比如至少四个氨基酸，优选为至少6个氨基酸，尤其优选7～10个氨基酸。优 选被替换的氨基酸至少包括一个由两个或多个氨基酸组成的序列组，优选包括至少一个由至 少4个氨基酸组成的序列组。优选被替换的氨基酸包括由不超过10个氨基酸组成的序列组。 被替换的序列组可以具有5～10个氨基酸，比如6～10个氨基酸，优选为7～10个氨基酸， 最优选为8～10个氨基酸，尤其是9个或10个氨基酸。
本发明的oxm类似物视需要还可以包括另外的氨基酸残基取代基，其中位置15～24中 的一个或多个氨基酸或氨基酸组可以被取自如下序列的相应编号的氨基酸所取代：
  位置   15   16   17   18   19   20   21   22   23   24   AA   精氨酸   异亮氨酸   谷氨酸   异亮氨酸   缬氨酸   赖氨酸   酪氨酸   苯丙氨酸   异亮氨酸   甘氨酸
(SEQ ID NO：145)
至于化学式(II)中的部分S2，优选是A行中被R行中相应编号氨基酸所取代的至少3 个氨基酸，比如至少4个氨基酸，优选为至少6个氨基酸，尤其优选7～10个氨基酸。优选 被替换的氨基酸包括至少一个由两个或更多个氨基酸组成的序列组，优选包括至少一个由至 少4个氨基酸组成的序列组。优选被替换的氨基酸包括不超过10个氨基酸的序列组。被替换 的序列组可以具有5～10个氨基酸，比如6～10个氨基酸，优选为7～10个氨基酸，最优选 为8～10个氨基酸，尤其是9个或10个氨基酸。
优选所述的本发明的第一优选实施方式中的化合物包括：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：14)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：15)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：16)。
在第二优选实施方式中，本发明的oxm类似物可以具有相当于天然oxm的N端片段的 第一片段、相当于天然oxm的C端片段的第二片段、在第一片段和第二片段之间使它们互连 的具有oxm27～33序列(SEQ ID NO：5)的中间片断，所不同的只是一个或多个氨基酸或氨 基酸组被相应编号的取自如下序列的氨基酸所取代：
  位置   27   28   29   30   31   32   33   氨基酸   赖氨酸   天冬酰胺   甘氨酸   甘氨酸   脯氨酸   丝氨酸   丝氨酸
(SEQ ID NO：6)
其中在oxm27～33中的相应的编号位置处进行任何所述的替换。优选第一片段包括oxm 1～y，其中y是范围在26～32内的整数，优选在26～30内，尤其为26或30。在一个尤其优 选的实施方式中，oxm类似物是oxm1-26sub27-33oxm34-37，其中sub27-33表明在27～33位 置处的所有氨基酸被SEQ ID NO：6中的相应编号的氨基酸所取代。某些优选的化合物具有 oxm的序列，所不同的只是在oxm分子的27～33位置处或之间的4～7个氨基酸被从SEQ ID NO：6中的N端开始的4～7个依序的残基所取代。4个残基的取代，比如oxm 27～30被SEQ ID NO：6中的第27～30位残基取代可以获得比生理盐水对照样和oxm增加和/或延长的食物 摄入抑制。超过4个残基的取代，比如5个，优选6个，优选为7个残基，可以使化合物具 有更强的食欲抑制活性。尤其优选当从包括oxm27开始的7个依序的残基被SEQ ID NO：6 中的相应编号的7个依序的残基所取代时，观察到对食欲抑制活性有益的性能。
至于化学式(III)中的部分S3，F行中的完整序列对应于exendin 4中的第27～33位残 基。如上所述，已知exendin 4具有食欲抑制活性，但它的使用因在使用时具有恶心的副作用 而受到限制(Buse等，Diabetes Care，27(11)，2628～2635，2004)。此外，对oxm的厌 食性能具有有益影响的exendin区域此前与该效果无关。
因此，至于化学式(II)中的部分S3，优选是E行中的将被F行中相应编号的氨基酸所 取代的至少3个氨基酸，比如至少4个氨基酸，优选为至少6个氨基酸，尤其优选7个氨基 酸。
优选被替换的氨基酸包括至少一个由两个或更多个氨基酸组成的序列组，优选包括至少 一个由至少4个氨基酸组成的序列组。优选被替换的氨基酸包括由不超过7个氨基酸组成的 序列组。
被替换的序列组可以具有3～7个氨基酸，比如4～7个氨基酸，比如4个氨基酸、5个 氨基酸、6个氨基酸、最优选7个氨基酸。
变体可以参照第一实施方式进行限定。
优选所述的本发明的第二个方面的化合物包括如下序列的化合物：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：17)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：18)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：19)。
在本发明的第三优选实施方式中，化合物由式A1-A3-oxm4-r构成，其中r为15～37，A1 是除组氨酸(优选D-组氨酸)之外的氨基酸，A2是丙氨酸或丝氨酸，A3是谷氨酸、天冬氨 酸或谷氨酰胺。在本说明书中，如果“组氨酸”没有用前缀“D-”表明其为D-组氨酸，则应 将其理解为L-组氨酸。优选A1-A3-代表D-组氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-、D-组氨酸-丝氨酸-天冬 氨酸-、D-组氨酸-Ala-谷氨酸-、D-组氨酸-丝氨酸-谷氨酸-、D-组氨酸-丙氨酸-谷氨酰胺-、或 D-组氨酸-丝氨酸-谷氨酰胺。
在本发明的某些尤其优选的实施方式中，oxm类似物可以包括如下所示的两个或更多个：
(i)在如化学式(II)所限定的oxm中15～24位置处或之间的一种或多种取代物；
(i)在如化学式(III)所限定的oxm中27～33位置处或之间的一种或多种取代物；
(iii)Z代表D-组氨酸-丝氨酸-天冬氨酸-、D-组氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-、组氨酸-丙氨酸 -天冬氨酸-、D-组氨酸-丙氨酸-谷氨酸-、D-组氨酸-丝氨酸-谷氨酸-、D-组氨酸-丙氨酸-谷氨酰 胺-、或D-组氨酸-丝氨酸-谷氨酰胺；
(iv)在18位置处的L-亮氨酸；和
(V)在38位置前面包括1～5个氨基酸、比如两个氨基酸的扩展部分。
例如，第一优选组的oxm类似物具有上述(i)和上述(iii)。第二优选组的oxm类似 物具有上述(ii)和上述(iii)。尤其优选的优选组的oxm类似物具有(i)和(iii)或上述 (i)、(ii)和(iii)。于是，某些优选的类似物如式(iv)所示：
Z-X-S2-Trp-Leu-S3-Y′     (IV)
其中Z和X如式(I)所述，S2如式(II)所述，并且S3和Y′如任何优选与Z具有一 致性的化学式(III)所述，由化学式(I)、(II)和(III)所述的S2和S3类似地适用于上 述标明的式中。
然而，尤其优选的本发明的oxm类似物，尤其上述任一优选实施方式中的类似物还可以 优选包括优选在38和39位置处的两个氨基酸的扩展部分。在一个优选实施方式中，扩展部 分是-Pro-Ser。在另一优选实施方式中，扩展部分是-Ala-Ala。其他的优选实施方式包括 -Ala-Ala-Lys、和-Ala-Ala-Glu-Glu-Lys。本发明的化合物可以将扩展部分与实施方式(i)和/ 或(ii)和/或(iii)、尤其与所有的(i)～(iii)组合而成为特征。人们认为扩展部分的存 在可以避免降解。从而降低降解率和提高类似物的半衰期。
在本发明的第四实施方式中，化学式(I)所示的oxm类似物包括作为N端片段的oxm 1～ 26、和被上述B行中相应编号第27～37位氨基酸所取代的oxm第27～37位残基。
为免除疑惑，其中替换在第22和/或28位置处发生，至少一个、优选两个以上另外的氨 基酸也被取代。
本发明还提供如下通式的化合物：
Z-X-S4-S5-E               (V)
其中：
X是oxm 4-14；
Z是有3个氨基酸残基的氨基酸序列，比如任何与上述通式I中Z具有一致性的氨基酸 残基；
S4代表一个有10个氨基酸的序列，该序列包括序列Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln(SEQ ID NO：35)中0～10个相应位置处的氨基酸、序列Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu(SEQ ID NO：4)中1～10个相应位置处的氨基酸、可选的序列Arg Ile Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gly(SEQ ID NO：145)中0～9个相应位置处的氨基酸、以及与SEQ ID NO：4 和SEQ ID NO：35中相应位置处的氨基酸不一致的0～5个氨基酸。
S5代表oxm 25～37或代表oxm 25～37，其中至少一个在27～33位置处的残基已被序列 Lys(27)Asn(28)Gly(29)Gly(30)Pro(31)Ser(32)Ser(33)(SEQ ID NO：24) 中一个或多个相应编号的残基取代；并且
E代表可选的扩展部分，包括一个或多个氨基酸残基，比如作为通式I中优选扩展部分 所指出的任何扩展部分；
其变体或衍生物；
或者其盐或溶剂合物。
在式V中，S4优选包括至少三个SEQ ID NO：4中的相应位置处的氨基酸，在一个优选 实施方式中，S4包括至少一个与SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：35中的相应编号的氨基酸不一 致的氨基酸。优选S4包括至少6个SEQ ID NO：4中的相应位置处的氨基酸和至少一个与SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：35中的相应编号的氨基酸不一致的氨基酸。进一步优选S4包括9个 SEQ ID NO：4中的相应位置处的氨基酸和至少一个与SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：35中的相 应编号的氨基酸不一致的氨基酸。发明人发现，与本发明的其他化合物(SEQ ID NO：16和 SEQ ID NO：17)相比，该化合物中的许多表现出延迟发生的食欲抑制活性，这特别具有下列 优点，即可以相比于比如oxm本身使用更大剂量的那些化合物进行给药(因此有更长的持续 时间)，从而降低所谓的“突发恶心”--也就是与初始给药后与活性肽高血液浓度相关的初 始恶心的可能性，并且/或者允许具有更快减重的更强效果。将根据本发明的该方面的化合物 表示为：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：31)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ile Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：32)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：33)和
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：34)
多肽SEQ ID NO：31和SEQ ID NO：34尤其表现出潜在的如上所述有益的延迟发生。
根据式VI所示的本发明的实施方式，X可以是1、2、3、4或5个氨基酸或超过5个， 比如5～10个或5～20个氨基酸。X可以是Ala-Y，其中Y是任何一个或多个氨基酸或缺失。
本发明的化合物的例子还包括：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser；
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Asp Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Lys Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Ile Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Ser Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Gln Gln Val Ile Arg Ile Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala；
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-lauroyl Asn Asn Ile Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val-palmitoyl Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoyl；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoyl；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoyl；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl；
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala Ala Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-palmitoyl；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Ala Ala Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Tyr；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys-dodecyl Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-dodecyl Asn Asn Ile Ala；
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala。
本发明还包括结合了在附后的实施例和/或图中公开的序列的实施方式。
变体
此处所述的oxm包括oxm的变体。本发明的oxm类似物结合了一个或多个oxm片段， 包括特定的但不限于选自于由oxm 1～14、oxm 1～26、oxm 3～37、oxm 4～37、oxm 34～37 和oxm 25～37所构成的组的片段。oxm或oxm片段可以是天然oxm的变体或天然oxm片段 的变体，比如天然的人源oxm或天然的人源oxm片段、或天然的猪的oxm或天然的猪的oxm 片段的变体。变体包括经缺失、插入、倒置、重复和取代的oxm分子或片段，(比如，保守 性取代和非保守性取代；比如见下表2)当其处于本发明分子中时，至少保留一些相应的非 变异oxm分子或片段的活性。一个以上的氨基酸(比如2、3或4个)可用另一氨基酸取代。 优选化学式(I)、(II)和(III)中任一所述的oxm片段中至少70％，比如至少80％，尤其 至少90％的氨基酸，尤其是X、X′、Y和Y′对应于天然oxm片段的氨基酸。优选天然oxm中 C端的4个氨基酸都存在于本发明的分子中。第3～37位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、 9、或10个氨基酸可以被可选择的氨基酸所取代。
典型的保守性取代是脂肪族氨基酸丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸间的彼此取代； 包含羟基残基的丝氨酸和苏氨酸间的互换、酸性残基的天冬氨酸和谷氨酸间的互换、酰胺残 基的天冬酰胺和谷氨酰胺之间的互换、碱性残基的赖氨酸和精氨酸间的互换、芳香族残基的 苯丙氨酸和酪氨酸间的互换、以及小分子的氨基酸丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和甘氨 酸间的互换。在Bowie等在Science 247：1306-1310，1990中提供了关于如何进行表型沉默的 氨基酸取代，即不改变表达表型的取代的指导方法。
表2：氨基酸保守性取代的非限定的例子

oxm或oxm片段的变体还包括这样一种变体，其中一个物种的oxm中的一个或多个氨基 酸(比如2、3、4、5、6、7或8个)被存在于来自不同物种的oxm中相当位置的氨基酸所 取代。人的和猪的oxm的序列被归入上述表1中。特别地，人的或猪的oxm的变体包括这样 一种变体，其中人的或猪的oxm中的一个或多个氨基酸(比如2、3或4个)被存在于来自 不同物种的oxm中相当位置的氨基酸所取代。
在本部分中已结合天然人源oxm对变体进行了说明。变体还可以存在于并非主要来自 oxm序列的分子一部分中。该变体可以存在于所述oxm变体的类似物方式中。
此处所述的氨基酸优选是天然氨基酸，但此处所述的序列或片段可以视需要包括一个或 多个非天然氨基酸。
为免除疑惑，此后在说明书中提到参照化学式(I)包括参照式(II)或式(III)或式(IV) 或式(V)或式(VI)，以及符合如上所述的任何其他优选实施方式的化合物。
优选变体化合物至少保留一些相应的非变体化合物的活性。
进一步优选变体化合物相对于相应的非变体化合物显示出增强的食欲抑制活性。
衍生物
本发明的化合物可以包括用众所周知的工艺修饰的化学式(I)的结构，这些工艺包括酰 胺化、糖基化、氨甲酰化、烷基化、酰基化比如乙酰化、硫化、磷化、环化、脂化、蛋白(比 如白蛋白)结合和聚乙二醇化。化学式(I)的结构可以在分子内的任意位置处、或在分子内 的预定位置处被修饰，并且可以包括一个、两个、三个或以上的附着的化合物部分。
本发明的化合物可以是融合蛋白，通过使用本技术领域中已知的重组方法，将化学式(I) 的结构融合于另一种蛋白或多肽(融合伴侣)。可选地，该融合蛋白可以用任何已知的方法 合成。该融合蛋白包括化学式(I)的结构。任何合适的多肽或蛋白可用作融合伴侣(比如， 血清白蛋白、碳酸酐酶、谷胱甘肽-S-转移酶、单链抗体、抗体、抗体片段或硫氧还蛋白等)。 例如，如WO 05/118642所述，本发明的化合物可以融合于免疫球蛋白轻链可变结构域，该 免疫球蛋白轻链可变结构域对血清白蛋白具有结合特异性。优选融合伴侣在体内没有相反的 生物活性。可以通过将融合伴侣的羧基端附着在化学式(I)的结构中的氨基端上连接来制备 该融合蛋白，反之亦然。可选地，可分裂的连接体可用于将化学式(I)的结构连接至融合伴 侣上。制得的可分裂的融合蛋白可以在体内分裂，从而释放出本发明的活性形式的化合物。 该可分裂的连接体的例子包括，但不限于，连接体D-D-D-D-Y、G-P-R、A-G-G和H-P-F-H-L， 它们分别能被肠激酶、凝血酶、泛素和肾素分解(见美国专利号6,410,707)。
可选地，本发明的化合物可以是融合蛋白，经由二硫键将化学式(I)的结构融合于融合 伴侣上，从而在本发明的化合物中的至少一个半胱氨酸残基与融合伴侣中的至少一个半胱氨 酸残基之间形成共价键。
在蛋白质用作融合伴侣时，优选该蛋白选择为不显示出不希望有的抗原性。通过选择与 将该化合物施用于其的动物异源的蛋白，可避免不希望有的抗原性。
本发明的化合物可以是化学式(I)结构的生理学功能衍生物。在此使用术语“生理学功 能衍生物”是指化学式(I)所示化合物的化学衍生物，其具有与相应的未改性的式(I)所 示的化合物相同的生理学功能。比如，生理学功能衍生物可以在体内转变为式(I)所示的化 合物。根据本发明，生理学功能衍生物的例子包括酯、酰胺、和氨基甲酸酯；优选酯和酰胺。
药学可接受的本发明的化合物中的酯和酰胺可以包括C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基-C1-6 烷基、或附着在合适位点比如在酸基处的氨基酸-酯或氨基酸-酰胺。
酰基侧链可以是有益的，比如，通过它们的亲油性使分子的某部分与白蛋白连接，从而 导致主体的清除率极大地降低，如此会增加作用的半衰期和持续时间。同时酰基侧链可以使 较低级酰基，比如，C1-C9酰基，尤其是C1-6酰基，故这些化合物优选是C4-40，特别是C8-25 酰基化合物，尤其是C16或C18酰基化合物。尤其优选棕榈酰基作为酰基侧链，如月桂酰一样。 可以在多肽主链上的任何位置处添加酰基侧链。酰基取代基可以通过酰基取代基中的羧基基 团与氨基酸残基中的氨基基团形成酰胺键的方法而附着在氨基酸残基上。可选地，酰基取代 基可以通过酰基取代基中的氨基基团与氨基酸残基中的羧基基团形成酰胺键的方法而附着在 氨基酸残基上。在进一步优选的实施方式中，本发明涉及一种oxm衍生物，其中酰基取代基 通过间隔物附着在母体多肽上。比如，酰基取代基可以通过间隔物中的羧基基团与oxm部分 中的氨基基团形成酰胺键的方法而通过间隔物附着到oxm部分上。尤其优选在多肽主链中赖 氨酸残基的位置处添加酰基侧链(可选择经由间隔物)。这是因为具有在ε-氨基处终止的四 个碳原子侧链的赖氨酸特别适于方便地添加酰基侧链。为形成用于添加酰基侧链的便利位置， 需要在序列内单独地引入赖氨酸残基。可选地，可以在进行多肽合成之前将酰基侧链添加到 赖氨酸残基上，于是其在相关合成步骤中的结合将直接导致酰化。如果多肽序列包含一种以 上的赖氨酸残基，那么该方法是有益的，这是因为其不需要使用仅酰化特定的目标赖氨酸的 选择性条件。优选多肽衍生物具有3个酰基侧链取代基，更优选为2个，最优选为1个。酰 基(及其它亲油性取代基)的例子、将其附着到多肽上的方法和特定的合成方法(使用和不 使用间隔物)如美国专利号6,268,343、和美国专利号6,458,924中所述。
根据某些优选实施方式，可以在多肽主链中的第30和/或33位置和/或39和/或40位置 处添加酰基侧链。
药学可接受的式(I)所示化合物的酰胺和碳酸酯可以包括C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10 芳基-C1-6烷基、或者氨基酸-酯或-酰胺、或附着在合适的位置处比如在氨基处的氨基酸-氨基 甲酸酯。
美国专利号5,936,092、美国专利号6,093,692、和美国专利号6,225,445中公开了用于脂 化具有脂肪酸衍生物的含硫氢基化合物的方法。经由二硫键连接到脂肪酸上的包含本发明化 合物的本发明化合物脂肪酸衍生物可以用于将本发明的化合物传送到神经元细胞和组织中。 相对于相应的未脂化化合物的吸收率，脂化明显增加了化合物的吸收，以及延长了化合物在 血液和组织中的保持。此外，在脂化衍生物中的二硫键在细胞中是相对不稳定的，从而便于 脂肪酸部分中的分子在细胞内释放。适合的包含脂类的分子部分是具有4～26个碳原子、优 选为5～19个碳原子的疏水性取代基。合适的脂类基团包括，但不限于如下：棕榈基(C15H31)、 油基(C15H29)、硬脂基(C17H35)、胆酸盐、和去氧胆酸盐。
技术人员来将评估到，特定的氨基酸残基可以被引入到oxm序列中以促进此处所述的一 种或多种修饰。
环化方法包括使用环化树脂形成二硫桥键和头尾环化的环化作用。经环化的多肽可以增 强稳定性，包括由于它们的结构约束性而增加抗酶催化降解性。特别适宜于在包括N端半胱 氨酸基的未环化多肽处进行环化。合适的环化多肽包括单体的和二聚物的头尾环化结构。环 化多肽可以包括一种或多种附加的残基，尤其是为形成二硫键而结合的附加的半胱氨酸或为 树脂基环化而结合的侧链。
本发明的化合物可以是化学式(I)的聚乙二醇化结构。本发明的聚乙二醇化化合物可以 提供附加的优点，比如增加多肽的溶解度、稳定性和循环时间、或降低免疫原性(见美国专 利号4,179,337)。
本发明化合物的衍生物中的化合物部分也可以选自于水溶性聚合物比如聚乙二醇、乙二 醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇等。用于本发明化合物的衍生物的聚 合物部分可以是任何分子量、并且可以是分枝的或不分枝的结构。为便于操作和制造，用于 本发明化合物的衍生物的聚乙二醇的分子量优选为约1kDa～约100kDa，术语“约”表示在 制备的聚乙二醇中，有些分子比说明的分子量更大，有些分子比说明的分子量更小。根据预 期的治疗方案，比如预期的缓释的持续时间、效果，是否有生物活性、容易操作、抗原性的 程度或缺少、以及聚乙二醇对治疗性蛋白或类似物的其他已知的效果，可以使用其他分子量 的聚合物。比如，聚乙二醇可以具有如下平均分子量：约200、500、1000、1500、2000、2500、 3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、 10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、 15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、 30,000、35,000、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、 90,000、95,000、或100,000kDa。
适用于药剂的本发明化合物的盐和溶剂合物是其中反荷离子或联合溶剂是药学可接受的 那些。然而，具有非药学可接受的反荷离子或联合溶剂的盐和溶剂合物在本发明的保护范围 之内，比如，其在式(I)所示的化合物和药学可接受的它们的盐或溶剂合物的制备中用作中 间体。
根据本发明的合适的盐包括用有机酸或无机酸或碱基形成的那些盐。药学可接受的添加 酸的盐包括用盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、 乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、 甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘二磺酸、苯磺酸、和羟乙磺酸形 成的那些盐。其他的酸比如草酸，虽然它们本身是非药学可接受的，但可以在获得本发明化 合物和它们的药学可接受的盐中用作中间体。药学可接受的具有碱基的盐包括铵盐、碱金属 盐比如钾盐和钠盐、碱土金属盐比如钙盐和镁盐、以及具有有机碱的盐，比如二环己胺和N- 甲基D-立克糖。
有机化学领域中的技术人员将评估到，许多有机化合物能与它们在其中发生反应或从其 中沉淀或结晶出来的溶剂形成复合物。该复合物被称为“溶剂合物”。比如，具有水的复合 物被称为“水合物”。本发明提供本发明化合物的溶剂合物。
本发明的多肽可以用任何用于制备多肽的合适技术制备，包括但不限于传统的方法，比 如单个氨基酸的合成，尤其是使用自动化多肽合成器的逐步合成、天然多肽的修饰、或重组 制造技术。
疾病
本发明还提供一种用于控制食欲、进食、食物摄入、能量消耗和热量摄入的药物组合物， 该组合物包括有效量的根据本发明的化合物。尤为特别地，本发明提供一种药物组合物，用 于治疗肥胖、饮食紊乱、或用于治疗糖尿病或糖尿病的症状、或用于治疗或预防与肥胖或超 重相关的共病。
此外，本发明提供降低超重比如cosmetic超重的方法，包括对希望减重的病人给予有效 量的根据本发明的化合物。
此外，本发明提供治疗选自于肥胖、饮食紊乱和糖尿病的疾病的方法，包括对因为所述 疾病需要治疗的主体给予有效量的根据本发明的化合物。
本发明还提供根据本发明的化合物在药剂制造中的应用，该药剂用于治疗选自于肥胖、 饮食紊乱、糖尿病、心脏病、高血压、血脂病、肠胃运动以及肠和肠内功能其他方面(比如 水吸收性和流体处理、或包括内分泌胰腺的胰功能)的紊乱、或肝胆功能的紊乱的疾病、或 预防癌症。此外，本发明还提供根据本发明的化合物在制造用于控制食欲、进食、食物摄入、 能量消耗和热量摄入中的一种或多种药剂中的应用。
被给药化合物的主体可以是超重的，比如肥胖。可选地、或此外，主体可以患糖尿病， 例如具有胰岛素抗性或葡萄糖不耐性，或者两者皆有。主体可以患有糖尿病，例如主体患有 II型糖尿病。主体可以超重，例如，肥胖并患有糖尿病，例如II型糖尿病。
此外，或可选地，主体可以患有紊乱、或具有患上紊乱的风险，其中肥胖或超重是风险 因素。这样的紊乱包括但不限于心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭和血 脂异常；中风；胆囊疾病；骨关节炎；睡眠呼吸暂停；生殖紊乱如多室卵巢综合症；癌如乳 腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌和食道癌；静脉曲张；黑棘皮病；湿疹；运动 不耐性；胰岛素抗性；高血压；高胆固醇血症；胆总管结石；骨关节炎；整形外科损伤；胰 岛素抗性如2型糖尿病和并发症X；新陈代谢综合症；以及血栓栓塞性疾病(参见Kopelman (2000)，Nature 404：635-43；Rissanen等，British Med.J.301，835，1990)。
其它与肥胖有关的紊乱包括抑郁、焦虑、恐慌发作、偏头痛、PMS、慢性疼痛态、纤维 肌痛、失眠、冲动、强迫性紊乱、过敏性肠综合征(IBS)、和肌阵挛。此外，肥胖是公认的 使全身麻醉并发症发生率升高的风险因素(参见例如，Kopelman，Nature 404：635-43，2000)。 通常，肥胖降低寿命并带来例如上述疾病的共病的极大风险。
其它与肥胖相关的疾病或紊乱有先天缺陷，与升高的神经管缺陷发生率相关的母体性肥 胖症，腕管综合征(CTS)；慢性静脉机能不全(CVI)；日间嗜睡；深静脉血栓形成(DVT)； 末期肾病(ESRD)；痛风；热紊乱；免疫反应损伤；呼吸机能损伤；不育症；肝病；下腰痛； 产科和妇科并发症；胰腺炎；以及腹疝；黑棘皮病；内分泌失调；慢性低氧血和高碳酸血症； 皮肤病学效应；象皮病；胃食管倒流；踵骨刺；下肢浮肿；mammegaly，其会导致大量问题， 如胸罩勒痛、表皮损伤、颈部疼痛、胸部下侧皮肤褶襞中的慢性异味和感染等；较大的前腹 壁块，例如带有频繁脂膜炎的腹脂膜炎、阻碍行走、导致频繁感染、异味、着衣困难、下腰 痛；肌骨胳疾病；假性脑瘤(或良性颅内高压)，以及滑动裂孔疝。
本发明还提供一种用以提高主体内能量消耗的方法。该方法包括，例如，对主体从外部 给药有效治疗量的本发明的化合物，从而改变能量消耗。能量在所有的生理学过程中燃烧掉。 通过调整这些过程的效力或改变进行中的过程的数量和性质，身体能够直接改变能量消耗率。 例如，在消化期间，身体消耗能量使食品在肠道内移动，同时消化食物，在细胞内，细胞代 谢效率能够被改变以制造更多或更少的热量。
一方面，本发明的方法涉及操纵弓形回路，其能够协调地改变食物摄入并相应地改变能 量消耗。能量消耗是细胞代谢、蛋白质合成、代谢速度和热量利用的结果。因此，就本发明 的这一方面而言，给药式(I)所示的化合物能够增加能量消耗、降低热量利用率。
本发明还提供一种用以改善主体内脂类分布的方法。本发明还提供一种通过降低养分利 用率来减轻症状或紊乱的方法。
食欲能够通过任何本技术领域内已知的方法来测定。例如，可以通过心理学评估来评定 降低的食欲。例如，给药本发明的化合物能导致感知饥饿、饱感、和/或饱的变化。饥饿能够 通过任何业内已知的方法来评估。例如，使用心理学试验评定饥饿，比如通过使用问卷调查 表，例如(但不限于)视觉模拟评分(VAS)调查表，来评估饥饿感和感官知觉。在一个特 定的但非限制性的例子中，通过回答有关对渴望食物、饮料、预期的食物消耗、恶心、和有 关气味或味道感知的问题来评定饥饿。
本发明的化合物可用于体重控制和治疗，例如肥胖的降低或预防，尤其是用于下列任何 一个或多个用途：防止和减少体重增加；诱导和促进减重；以及降低用体重指数测定的肥胖。 本发明的化合物可用于控制食欲、饱感和饥饿中的任何一种或多种，尤其是下列的一种或多 种：降低、抑制和压制食欲；诱导、增加、提高和促进饱感和对饱感的感知；以及降低、抑 制和压制饥饿和对饥饿的感知。本发明的化合物可用于维持期望体重、期望体重指数、期望 体形和良好健康状态中的任何一种或多种。
主体可以是希望减重的主体，例如希望其体形改观的男性和女性。主体可以是希望减少 饥饿感的主体，例如主体可以是一个担任要求长时间高度集中任务的人，例如现役军人、空 中交通管制员或长途线路上的货车驾驶员等。
本发明还可用于治疗、预防、改善或减轻由较高养分吸收率引起的、并发的或加重的症 状或紊乱。此处使用的术语“能通过降低热量(或养分)吸收率来减轻症状或紊乱”是指主 体的如下任何症状或紊乱，其是因较高的养分吸收导致的、并发的或是加重的症状或紊乱， 或者是能够通过降低养分吸收例如减少食物摄入而减轻的症状或紊乱。具有胰岛素抗性的、 葡萄糖不耐性的主体，或是具有任何糖尿病形式如I型、II型或妊娠期糖尿病的主体，均能 受益于根据本发明的方法。
与高热量摄入相关的症状或紊乱包括但不限于胰岛素抗性、葡萄糖不耐性、肥胖、糖尿 病(包括2型糖尿病)、饮食紊乱、抗胰岛素综合症、和阿尔茨海默氏病。
根据本发明，式(I)所示的化合物优选用于治疗人类。然而，除了本发明的化合物典型 地用于治疗人类主体外，它们还可以用于治疗其他脊椎动物类似的或相同的症状，比如其它 灵长类、家畜如猪、牛和家禽、运动型动物如马类、伴侣型动物如狗和猫。
组合物
当能够用活性成分单独给药时，优选该活性成分以药物剂型或药物组合物的形式存在。 因此，本发明提供一种药物剂型，其包括如上所述的式(I)所示的化合物、或其变体或衍生 物、或其盐或溶剂合物、和药学上可接受的赋形剂。本发明的药物组合物可以采用如下所述 的药物化合物。
尽管大部分适宜的给药途径依赖于比如服药者的身体状况和症状，但根据本发明的药物 剂型包括适合于口服、非肠道(包括皮下、皮内、肌肉、静脉内和关节内)、吸入(包括利 用各种形式的计量并加压的雾化器、喷雾器或吹药器产生的细粉剂或薄雾剂)、直肠和局部 (包括皮肤、透皮、经粘膜、口腔、舌下和眼内)给药的化合物。
这些剂型可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以通过任何药学领域的熟知方法制备。 所有的方法都包括将活性成分与构成一种或多种辅助剂的药物载体相结合的步骤。通常，这 些剂型通过将活性成分同液体载体或细碎分散的固体载体或两者均匀地紧密地结合、然后视 需要将产品成形为预期剂型而制成。
适于口服给药的本发明的剂型可以是离散单位，例如包含预设量活性成分的胶囊剂、扁 囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水溶液或非水溶液中的溶液或悬浮液；或水包油型的乳剂或油 包水型的乳剂。活性成分也可以以丸剂、药糖剂或糊剂的形式存在。各种药学上可接受的载 体及其剂型在标准剂型论文中有记载，例如《雷明顿药物学》(E.W.Martin)，《非肠道科 学与技术》(Wang，Y.J.和Hanson M.A.技术报告No.10，增刊42：2S，1988)。
片剂可以通过可选择地与一种或多种辅助剂一起压片或模压制得。压制片可以通过将呈 诸如粉末或颗粒等可自由流动形式的活性成分可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑 剂、表面活性剂或分散剂，在适当的机器中混合压片制得。模压片可以通过将被惰性液体稀 释剂润湿的粉末化合物的混合物在适当的机器中模压制得。片剂可以选择性地被包衣或刻痕 以及可以被制型，从而使其内的活性成分缓释或控释。本化合物可以，比如以适合于速释或 缓释的形式给药。速释或缓释可以通过利用适当的含有本化合物的药物组合物实现，或者， 尤其是对于缓释的情形，通过利用例如皮下植入或渗透泵的装置来实现。为进行口服给药， 可以将化合物与释放剂或载体制成某剂型，所述释放剂或载体可以促进治疗剂大分子和高荷 电化合物穿越细胞膜，尤其在小肠内。该释放剂或载体还可以抑制多肽在经过胃肠(GI)通 道期间的酶催化降解，并且/或者该剂型可以包括抑制该降解的附加的保护性试剂。本化合物 还可以以脂质体的形式给药。
用于口服给药的组合物例子包括悬浮液，该悬浮液可以包含，例如，赋予体积的微晶纤 维素、作为助悬剂的藻酸或藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素、和本领域熟知的甜味剂或调 味剂；和速释片，该速释片可以包含，例如，微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或 乳糖和/或其他的赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂等本领域熟知的那些添 加剂。式(I)所示的化合物也可以通过舌下和/或口腔给药而经由口腔释放。模压片、压制片 或冻干片是可以使用的典型形式。典型的组合物包括那些将本化合物和速溶稀释剂比如甘露 醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精形成剂型的组合物。该剂型中还可以包括高分子量的赋形剂比如 纤维素(微晶纤维素)或聚乙二醇(PEG)。该剂型还可以包括有助于提高粘膜附着力的赋 形剂，比如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羧基甲基纤维素钠(SCMC)、 马来酸酐共聚物(例如Gantrez)；和用以控制释放的试剂，比如聚丙烯酸共聚物(比如Carbopol 934)。为了便于制造和使用，还可以添加润滑剂、助流剂、增香剂、着色剂和稳定剂。
用于非肠道给药的剂型包括含水的和无水的无菌注射液，该注射液可以包含抗氧化剂、 缓冲液、杀菌剂和使该剂型与目标服药者的血液等渗的溶质；以及含水的和无水的无菌悬浮 液，该悬浮液可以包括助悬剂和增稠剂。该剂型可以存在于单位剂量或多剂量的容器例如密 封的安瓶和小瓶中，也可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，该冻干剂只需在临使用前添加 无菌液体载体比如注射用生理盐水或水等即可。即用的注射液和悬浮液可以用前述的无菌粉 末、颗粒和片剂来制备。肠胃外给药的典型组合物包括注射液或悬浮液，该注射液或悬浮液 可以包含例如，适当的无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、 林格氏(Ringer)溶液、等渗的氯化钠溶液、或其他适当的分散剂或湿润剂和助悬剂，包括 合成的单甘油酯或二甘油酯、和脂肪酸，包括油酸或紫杉醇。含水载体可以是，比如pH约 为3.0～8.0的等渗缓冲液，优选pH约为3.5～7.4，例如pH为3.5～6.0，比如3.5～约5.0。 可用的缓冲液包括柠檬酸钠-柠檬酸和磷酸钠-磷酸、以及醋酸钠/醋酸缓冲液。优选组合物不 包含氧化剂和已知对oxm和oxm激动剂有害的其他化合物。
赋形剂可以包括，例如，其他的蛋白质，例如人血清白蛋白或血浆制品。药物组合物还 可以视需要包含少量的无毒辅助剂，比如湿润剂或乳化剂、防腐剂、和pH缓冲剂等，例如 醋酸钠或单月桂酸山梨醇酐酯(sorbitan monolaurate)。
用于鼻腔的气雾剂或吸入剂给药的典型组合物包括生理盐水溶液，该生理盐水溶液包含， 比如苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、和/或其他的增溶剂或分散 剂等本技术领域中已知的那些添加剂。在用于鼻腔的气雾剂或吸入剂给药的组合物中，本发 明的化合物在适当的推进剂的作用下从加压的包装或喷雾器中以气雾剂喷雾的形式被方便地 给药，所述推进剂有例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、四氟二氯乙烷、二氧化碳或其他合适 的气体。就加压的气雾剂而言，剂量单位可以由能够传递计量的阀门来确定。可以将在吸入 器或吹药器中使用的例如凝胶质胶囊和筒体制成剂型，以容纳化合物的粉末混合物和合适的 粉末基质，比如乳糖或淀粉。在一个特定的、非限制性的例子中，通过气雾剂接合器(也称 为调节器)将本发明的化合物作为气雾剂从计量阀给药。可选地，还可以包括稳定剂、和/或 用于向肺部深处传递的多孔微粒(例如，参见美国专利号6,447,743)。鼻腔给药剂型可以包 括传送剂，用于反向鼻孔开口的密闭接头，从而提高药物渗透性(例如，参见美国专利申请 10/322,266)。
用于直肠给药的剂型可以是含有常用的载体比如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇的保留 灌肠剂或栓剂。该载体在常温下一般为固体，但在直肠腔道中液化和/或溶解从而释放出药物。
用于在口腔内(例如颊侧或舌下)局部给药的剂型包括：在调味基质(例如蔗糖和阿拉 伯胶或黄芪胶)中含有活性成分的糖锭、和在基质比如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有 活性成分的锭剂。用于局部给药的典型组合物包括局部的载体，例如Plastibase(矿物油和聚 乙烯一起胶化)。
优选单位剂量剂型是含有有效剂量、或合适比例活性成分的如前所述的那些剂型。
应当理解，除以上特别提到的成分外，本发明的剂型还可以包括针对某一剂型类型而在 本技术领域中常用的其他试剂，比如适用于口服给药的那些剂型可以包括调味剂。
本发明的化合物也适宜于作为缓释系统给药。本发明的缓释系统的适当的例子包括适当 的聚合材料，例如呈制品形式的半渗透性聚合物基块，例如膜、或微囊；适当的疏水性材料， 例如在可接受的油中作为乳化剂；或离子交换树脂；和本发明的化合物的微溶性衍生物，例 如，微溶性盐。缓释系统可以口服给药、直肠给药、非肠道给药、脑池内给药、阴道内给药、 腹膜内给药、局部给药例如作为粉末、油膏、凝胶、滴剂或透皮贴剂、颊侧、或者作为口腔 或鼻腔喷雾剂的给药。
用于给药的制品可以制成合适的剂型，从而控释本发明的化合物。例如，药物组合物可 以是颗粒的形式，该颗粒包括一种或多种可生物降解的聚合物、多糖胶体化和/或生物附着性 聚合物、两性聚合物、能够改变式(I)所示化合物粒子界面性能的试剂。这些组合物显示出 允许活性物质控释的生物相容性特征(参见美国专利号5,700,486)。
本发明的化合物可以通过泵(见Langer，Science 249：1527～1533，1990；Sefton，CRC Crit. Ref.Biomed.Eng.14：201，1987；Buchwald等，Surgery88：507，1980；Saudek等，N.Engl.J.Med. 321：574，1989)或通过连续皮下输液，例如使用微型泵，来进行释放。也可以使用静脉注射 的袋装溶液。选择合适剂量的关键因素是通过测量总体重的降低或脂肪质量减少率所获得的 结果，或通过其他的从业人员所认可的用于测量控制或预防肥胖或预防与肥胖相关症状的标 准所获得的结果。其他的控释系统如Langer，supra的综述中所述。在另一方面的公开中，本 发明的化合物通过例如在美国专利号6,436,091、美国专利号5,939,380、美国专利号5,993,414 中所述的植入泵进行释放。
可植入的药物灌输装置用于向患者恒定、长期地提供一定剂量的药物或输液或任何其他 的治疗剂。该装置实质上可以分为主动型或被动型。本发明的化合物可以被制成储存品剂型。 该长效储库型制剂可以通过植入方式比如皮下或肌肉内植入、或通过肌肉注射给药。因此， 例如，将该化合物可以与适当的聚合材料或疏水材料一起制成剂型，例如作为在可接受的油 中的乳化剂、或离子交换树脂、或作为微溶性衍生物，例如作为微溶性盐。
本发明的化合物的有效治疗量可以作为单脉冲剂量、作为丸药剂量、或作为一段时间给 药的脉冲剂量而进行给药。因此，在脉冲剂量中，首先提供本发明的化合物的丸剂给药，然 后经过一个时间段，在这期间向主体给药本发明的化合物，接下来进行第二次丸剂给药。在 特定的、但非限制性的例子中，在一天、一周、或一个月的疗程内给药各脉冲剂量的本发明 化合物。
在一个实施方式中，将有效治疗量的本发明的化合物与有效治疗量的另一试剂比如附加 的食欲抑制剂、食物摄入减少剂、降血糖剂或血脂调节剂一起给药。附加的食欲抑制剂的特 定的、但非限制性的例子包括安非拉酮(二乙胺苯丙酮)、芬特明、氯苯咪吲哚和苯丙醇胺、 芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、利莫那班、和氟西汀。本发明的化合物可以与附加的食 欲抑制剂同时给药，或者也可以顺序给药。因此，在一个实施方式中，将本发明的化合物与 食欲抑制剂一起做成制剂而作为单一剂量进行给药。
在另一实施方式中，将有效治疗量的本发明的化合物与有效治疗量的另一试剂组合给药， 用于治疗除肥胖之外的疾病，比如糖尿病，其中附加的治疗剂的特定但非限制性的例子是 GLP-I或其类似物、多肽艾塞那肽(exenatide)、和普兰林肽(pramlintide)。
只要希望产生诸如抑制食欲、减少食物摄入或减少热量摄入的效果，就可以给药本发明 的化合物。或者略在希望产生上述效果之前，比如但不限于在预期产生效果之前的约10分钟、 约15分钟、约30分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟、约4小时、约8小时、或约 12小时，就可以给药本发明的化合物。
只要希望产生诸如抑制食欲、减少食物摄入或减少热量摄入的效果，就可以组合给药本 发明的化合物，或略在希望产生上述效果之前，比如但不限于在预期产生效果之前的约10分 钟、约15分钟、约30分钟、约60分钟、约90分钟、约120分钟、约4小时、约8小时、 或约12小时，就可以组合给药本发明的化合物。
剂量
本发明的化合物的有效治疗量取决于使用的分子、治疗主体、痛苦的严重度和类型，以 及给药的方式和路径。例如，本发明的化合物的有效治疗量可以从约0.01μg/每公斤(kg)体 重变化到约1g/每公斤(kg)体重，例如从约1μg/每公斤体重变化到约5mg/每公斤体重，或 从约5μg/每公斤体重变化到约1mg/每公斤体重。可以向主体给药0.5～200皮摩尔(pmol) /每公斤体重、或约20pmol/每公斤体重的本发明的化合物。在一个特定的、非限制性的例子 中，给药约1nmol以上、2nmol以上、或5nmol以上剂量的本发明的化合物。在该例子中， 本发明的化合物的剂量通常不超过100nmol，例如，剂量为90nmol以下、80nmol以下、70nmol 以下、60nmol以下、50nmol以下、40nmol以下、30nmol以下、20nmol以下、或10nmol以 下。例如，剂量的范围可以包含任何特定的剂量下限与任何特定的剂量上限的任何组合。因 此，本发明的化合物的非限制性剂量范围的例子是1～100nmol、1～90nmol、1～80nmol。
在一个特定的非限制性的例子中，给药了约0.5～约50nmol的本发明的化合物，例如， 约1～约20nmol，例如给药约2nmol进行皮下注射。基于使用的特定化合物的效力、主体的 年龄、体重、性别和生理状况，本领域的技术人员较易确定精确的剂量。
在另一特定的非限制性的例子中，向主体给药剂量为约0.005mg～约2mg/每剂的本发明 化合物，每天给药约1次、约2次、约3次、或约4次。
本发明的化合物的合适剂量还包括导致热量摄入减少、食物摄入减少、或食欲降低、或 者能量消耗增加的那些剂量，该剂量与在男性体内中观察到的由oxm水平引起的热量摄入减 少、食物摄入减少、食欲降低、或者能量消耗增加相当。剂量的例子包括，但不限于所产生 的效果相当于血清中oxm水平为约800pM～约1300pM、或约900pM～约1000pM、或约 950pM时所产生的效果。
本发明的化合物的合适剂量还包括下述剂量：相当于主体正患有与食欲降低相关的可观 察的症状、比如空回肠旁路时的oxm水平(Sarson等，Int J Obes，1981，5：471-480；Hoist 等，Scand J Gastroenterol，1979，14：205-207)。
在胃泌酸调节素对人的食欲抑制和食物摄入减少效果的研究中(Cohen等， J.Clin.Endocrinol.Metab.2003，88(10)，4696-4701)，发现向志愿者注射3.0pmol/kg.min 的胃泌酸调节素90分钟，会随意导致能量摄入的显著降低。注入的总的胃泌酸调节素为270 pmol/公斤体重。在注入期间，观察到的主体血液中的类胃泌酸调节素的免疫反应性增加到约 800pmol/L。
在胃泌酸调节素对人的减重效果的研究中(Wynne等，Diabetes，2005，54(Aug)， 2390-2395)，发现向志愿者皮下注射胃泌酸调节素导致体重明显降低。在28天的研究期间， 相比于对照组中的减重0.5±0.5kg，实验组的体重减少了2.3±0.4kg(P＜0.0106)。每天饭前 30分钟时给药3次1.8mg(约400nmol)的胃泌酸调节素。试验组平均每周额外减重0.45kg。 在不改变主观的食品可口性前提下，试验组在28天的研究周期内的初始进餐中显著减少了 170+37kcal(25+5％)的能量摄入(P±0.0007)，在28天的研究周期内的最后进餐中减少了 250±63kcal(35+9％)的能量摄入(P±0.0023)。胃泌酸调节素治疗导致体重下降以及脂肪 激素水平的变化，这与脂肪组织的减少一致。厌食效果保持了4周以上。
迄今为止，已经发现本发明的化合物在用于人类研究中比天然的胃泌酸调节素更有活性 和/或持续作用时间更长(Cohen等(2003)和Wynne等(2005)，Diabetes，54(Aug)， 2390-2395)。主体需要的本发明的化合物的剂量可以略低于需要的天然胃泌酸调节素的剂量。 如实施例部分中所述，此处所述的作为SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：29的多肽的效力分别是胃泌酸调节素的效力的2.5倍、200倍、400 倍和1～4000倍，于是在人身上观察到效果所需的SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：29的剂量下降预期是与该数量级降低相似，比如比天 然胃泌酸调节素低2.5倍、200倍、400倍、和1～4000倍。与天然胃泌酸调节素多肽相比， 本发明的多肽的效力的大小也可以使得给药本发明化合物的频率低于给药天然胃泌酸调节素 所需的频率。
通过如下非限制性实施例对本公开内容进行说明。
实施例
材料和方法
动物：所有的动物程序经the British Home Office Animals(科学程序)Act 1986(项目许 可证编号70/5516)批准。雄性C57BL/6小鼠和雄性Wistar大鼠饲养在可任意获取标准食物 (RM1饮食，SDS有限公司，Witham，埃塞克斯郡，英国)和水、并进行温度控制(21～23℃) 下的单个鼠笼中。照明周期是：14小时照明和10小时黑暗，7:00时微光，7:30充分照明， 21:00时微暗，21:30关灯。按动物习性固定这些时间。
在第一次研究之前，几乎每天对所有的动物进行上述操作，平均持续9天。在适应期间， 各个动物至少每隔两天接受两次盐水注射，以进一步适应日后研究的过程。
腹膜内(IP)注射：IP注射是通过带有29号刻度针(最大注射体积0.1ml)的0.5ml的 注射器对小鼠给药。IP给药的最大体积是0.1ml。
皮下(SC)注射：SC注射是通过带有29号刻度针(最大注射体积0.1ml)的0.5ml的 注射器对大鼠给药。SC给药的最大体积是0.1ml。
研究方案：对在禁食20h后的C57BL/6小鼠(20～35g)注射待研究的多肽。对在禁食 24小时后的Wistar大鼠进行注射。在注射后即刻提供预称重的食物。每隔固定的时间间隔(比 如在注射后的1、2、3、4、6、8、24和48小时处)测定剩余的食物并计算食物摄入。
代谢笼研究方案：在24℃、12小时照明：12小时黑暗的周期下饲养动物(光照期 07:00-19:00)。在禁食过夜后或在黑暗期开始之前的夜晚进行生理盐水或多肽的注射。用0.1 ml的最大容积对小鼠进行腹膜内(IP)注射，用0.5ml对大鼠进行IP注射或用0.1ml对大 鼠进行皮下(SC)注射。在注射开始前，将所有的小鼠或大鼠放到它们的代谢笼中适应一天 或两天。分别将大鼠/小鼠放入特定的可随意获取水的树脂玻璃笼(Columbus Instruments公司) 中。大鼠/小鼠可随意获取放置在附于各个鼠笼上的侧面进料器中的粉碎食品(RM1饮食，SDS 有限公司，Witham，英国)。放在天平上的侧面进料器直接与测定单个鼠笼中的食物摄入(FI) 的电脑相连。将其设定为对食品重量每分钟测定一次或每30分钟测定一次。累积的FI被自 动计算。通过Opto M3技术(Columbus Instruments公司)使用光束技术对各个分别饲养的动 物的动态活性进行评估。每30分钟同时记录沿x轴和z轴累积的活性值，并用该值分别确定 水平(XAMB)运动和站立(ZTOT)运动。
多肽合成
多肽的合成
通过使用Fmoc N-末端保护策略的固相逐步合成技术(SPSS)制备多肽。在Applied Biosystems 431、433或Pioneer自动合成仪上进行肽链组配。将固相树脂和批量预载C-端的 氨基酸或和酰胺连接体一起按适当比例使用。使用如下侧链保护基团：天冬酰胺(Trt)、谷 氨酰胺(Trt)、半胱氨酸(Trt)、组氨酸(Trt)、天冬氨酸(tBu)、谷氨酸(tBu)、丝氨 酸(tBu)、苏氨酸(tBu)、酪氨酸(tBu)、精氨酸(Pbf)、赖氨酸(Boc)、色氨酸(Boc)。 有时候，在预期合成较困难情况下，用预制的恶唑烷二肽代替各个单体。所有的化学制剂(来 自各个供应商，包括Applied Biosystems、Merck Biosciences和AGCT)为合成品级。在所有 的装置上采用反馈监控以优化合成。
多肽的回收
在合成后，从固相树脂载体和脱保护的完整侧链中分解出多肽。通过用含有4％的水和 2.5％的三异丙基硅烷的三氟乙酸(TFA)处理2小时以清除侧链保护基，从而实现多肽回收。 从树脂中滤出多肽-TFA溶液，接着用甲基叔丁基醚(MTBE)沉淀多肽。用离心法分离多肽， 接着在MTBE中清洗并在真空中干燥。
多肽的分析和纯化
将多肽和需要时添加的乙酸一起溶于去离子水中。在分析和纯化之前，通过离心或过滤 (Whatman GD/X注射器过滤)澄清多肽溶液。
在使用Brownlee Aquapore RP300C8或Phenomenex Synergi Hydro C18分析柱的Applied Biosystems BioCad仪器上，通过反相高压液相色谱(HPLC)分析所有的多肽制品。通过使 用上述型号的制备柱的反向高压液相色谱(HPLC)进行纯化。乙腈-水柱梯度液(用TFA作 为反离子)用于产物洗脱。使用Hewlett Packard 3DCE仪器对粗多肽和纯化多肽进行毛细管 区带电泳(CZE)。在Micromass MALDI-R质谱仪上进行分子量测定。
在药品级玻璃小瓶(Adelphi小瓶)中将纯化的多肽冻干，接着在真空下密封。
在如下实施例中，“xx”或“ex”是指在标明的位置处插入氨基酸以代替相应编号的残 基。
衍生的侧链
用标准方法制备具有用酰基或烷基衍生的侧链的多肽。
白蛋白结合
按如上所述方法合成出与白蛋白结合的类似物，于是典型地，将0.5μ摩尔的多肽溶于 50μl的二甲亚砜和450μl的磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH7.4)中，将0.25μ摩尔的小鼠白蛋白 (即，所使用的多肽摩尔数的一半)溶于500μl的PBS中。合并白蛋白和多肽溶液，接着逐 滴添加1ml、2％(V/V)的戊二醛溶液，同时在4℃下搅拌2小时。通过添加200μl、10mg /ml的NaBh4，并在4℃下搅拌1小时以停止反应。在4℃下通过3次更换过量的PBS(0.02％ NaN3)将制得的溶液透析24小时，接着冻干多肽-白蛋白结合物，并在-20℃下保存。
衍生多肽的溶解
衍生多肽应在给药前完全溶解。为实现溶解，需要用少量的稀释碱(比如50μl的0.01 NaOH)溶解多肽，接着用生理盐水稀释溶解的多肽。
实施例1：其中中心区内的4～10个氨基酸已被取代序列所取代的oxm类似物
对喂食三种分别结合了4个、7个、10个残基取代基的oxm类似物的进食效果进行了研 究。这三种化合物对应于全长的人源胃泌酸调节素氨基酸序列(SEQ ID NO：7)，所不同的 只是可变长度(4～10个氨基酸)已按如下所述被取代：
oxm(xx15-18)：具有被序列Glu Glu Glu Ala(SEQ ID NO：20)取代第15～18位残基 的oxm(SEQ ID NO：7)
oxm(xx15-21)：具有被序列Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu(SEQ ID NO：21)取代第 15～21位残基的oxm(SEQ ID NO：7)
oxm(xx15-24)：具有被序列Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu(SEQ ID NO：4) 取代第15～24位残基的oxm(SEQ ID NO：7)
上述序列落在oxm分子的中间部分，从而不侵占C端八肽。完整的序列如下所示：
oxm(xx15-18)SEQ ID NO：14
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
Oxm(xx15-21)SEQ ID NO：15
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
Oxm(xx15-24)SEQ ID NO：16
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
通过以2700nmol/kg的剂量(已知为人源oxm的有效剂量)作为抑制食欲效果的“筛子” 向有9～10个小鼠的组注射来给药上述多肽。另外的组用oxm(用于比较)或生理盐水(对 照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时、8～24小时、和24～32小时的 间隔内对各组测定的食物摄入分别如图1a～1f所示。图2a～2c所示为注射后2、4和8小时 各组的累积食物摄入。结果表明，与生理盐水和oxm相比，即使4个氨基酸oxm(xx15-18) 的取代也导致增强和延长的食物摄入抑制(尤其参见与8小时以上食物摄入相关的图1d和 2c)。虽然统计上并不明显，但oxm(xx15-21)和oxm(xx15-24)趋于具有更强和更长的 食欲抑制效果。
实施例2：低剂量研究
通过以300nmol/kg的剂量向9～10个小鼠的组注射来给药根据本发明的三种多肽。另外 的组用相同剂量的exendin 4(用于比较)或生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图3a～3e所示。图4a～4d所示为注射后2、4和24小时各组的累积食 物摄入。
于是，测定的多肽是：
oxm(xx15-24)：10个氨基酸取代(SEQ ID NO：16，见实施例1)
oxm(xx27-33)：His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：19)
Exendin 4(SEQ ID NO：22)：
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
oxm(xx15-39)：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
如实施例1所示，oxm(xx15-24)对进食具有比oxm更有效的影响。
由图3a～3c中可知，oxm(xx15-24)和oxm(xx15-39)在4小时时具有与exendin相 似的效力。Exendin在4～8小时内对食物摄入具有更强的影响，但图4c中的累积数据表明在 oxm(xx15-24)注射后的第一个8小时内的食物摄入降低仅略小于exendin。
由图3a～3d可知，在初始期限内，oxm(xx27-33)的效力类似与exendin的效力。
实施例3：其中在非终端区域内的氨基酸序列已被替换序列取代的oxm类似物。
对两种结合了不同的4个残基取代基的oxm类似物的进食效果进行了研究。这三种化合 物对应于胃泌酸调节素氨基酸序列(SEQ ID NO：1)，所不同的只是4个依序长度序列已按 如下方式被取代：
oxm(xx30-33)：具有被序列Gly Pro Ser Ser(SEQ ID NO：23)取代第30～33位残基的 人源oxm(SEQ ID NO：7)。
oxm(xx27-33)：具有被序列Lys Asn Gly Pro Ser Ser(SEQ ID NO：24)取代第27～33 位残基的oxm(SEQ ID NO：7)。
上述定义的序列落在oxm分子的中间部分，从而不侵占C端四肽。完整的序列如下所示：
oxm(xx30-33)：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：17)
oxm(xx27-33)：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：19)
通过以2700nmol/kg的剂量(已知为人源oxm的有效剂量)作为抑制食欲效果的“筛子” 向9～10个小鼠的组注射来给药上述多肽。另外的组用相同剂量的oxm(用于比较)或生理 盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时、和8～24小时的间隔内对各组 测定的食物摄入分别如图5a～5e所示。图6a～6d所示为注射后2、4、8和24小时各组的累 积食物摄入。结果表明，与生理盐水和oxm相比，4个氨基酸的取代，尤其是oxm(xx27-33) 会导致提高和延长的食物摄入抑制。
实施例4：D-氨基-组氨酸-oxm
用如下所述物质中的一种对各个由9～10个禁食小鼠组成的小鼠组进行注射：
1-D-氨基-组氨酸-oxm(第1位置处组氨酸被D-组氨酸取代的全长人源oxm)
生理盐水(对照)
猪oxm(对比)
人源oxm(对比)
给药的多肽剂量是2700nmol/kg。在注射后0～1小时、1～2小时、和2～4小时的间隔 内对各组测定的食物摄入分别如图7a～7c所示。在4小时后进行的测定中没有获得重要的结 果。图8a～8d所示为注射后2、4、8、和24小时各组的累积食物摄入。由这些图可以推断， D-氨基-组氨酸-oxm与天然的人源oxm效力相同，并且其对食物摄入的抑制比用未修饰的人 源oxm所观察到的效果(对0～2小时和0～4小时为p＜0.05)持续时间更长。
实施例5：第2位置处残基被用或未用D-氨基-组氨酸修饰的第1位置处丙氨酸残基所取代
用如下所述物质中的一种对各个有9～10个禁食小鼠的组进行注射：
第2位置处丝氨酸残基被丙氨酸取代的oxm(“Ala2-oxm”)
具有第1位置处D-组氨酸残基和2-Ala取代基的oxm(“D-His-Ala2-oxm”)
具有第1位置处D-组氨酸残基并且不含2-Ala取代基的oxm(对比)
生理盐水(对照)
D-His-Ala2-oxm的序列如下所示：
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
SEQ ID NO：25
给药的多肽剂量是2700nmol/kg。在注射后0～1小时、1～2小时、和2～4小时的间隔 内对各组测定的食物摄入分别如图9a～9c所示。图10a和10b所示为注射后2小时和4小时 各组的累积食物摄入。oxm如预期地降低了食物摄入。在该研究中，D-His-oxm确实降低了 食物摄入，但结果并不能证实其相对于天然oxm有什么优势。
与生理盐水相比，Ala2-oxm确实没有显著降低食物摄入(其效果统计上明显不同于天然 oxm的效果)。Ala2修饰多肽从而更类似于GLP-I，于是人们相信这使多肽对二肽基肽酶IV (DPPIV)降解更敏感。D-His-Ala2-oxm在降低食物摄入方面比Ala2oxm更有效，这可能是 因为第1位置处的D-氨基酸很可能提供了DPPIV保护。
令人惊奇的是，D-His-Ala2-oxm在降低食物摄入方面比天然oxm、或者在本实施例中比 D-Hisoxm更有效。人们认为这可能因为Ala2修饰有助于结合，并且D-组氨酸进一步为受体 提供了假定的DPPIV保护活性。
实施例6：在oxm 27-39和oxm15-39处具有取代基的oxm类似物
对具有如下序列的两种oxm类似物的进食影响进行了研究：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser(SEQ ID NO：26)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser(SEQ ID NO：27)
上述类似物SEQ ID NO：26包括具有与附着在C端末端的exendin 4第27～39位氨基酸 (即SEQ ID NO：22中的第27～39位氨基酸)相当的尾部的oxml-26。SEQ ID NO：27包括 具有与exendin 4第15～39位氨基酸相当的尾部的oxml-14。
通过以2700nmol/kg的剂量(已知为人源oxm的有效剂量)作为抑制食欲效果的“筛子” 向9～10个小鼠的组注射来给药上述多肽。另外的组用相同剂量的天然的人源oxm(用于比 较)或生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、和2～4小时、和4～8的间隔内对各组测定的食物摄 入分别如图11a～11d所示。图12a～12c所示为注射后2小时和4小时各组的累积食物摄入。
结果表明，oxm26ex(SEQ ID NO：26)和oxm14ex(SEQ ID NO：27)对食物摄入具有有 效的和持久的影响。
先前已知在GLP1受体处的exendin比GLP1本身更有效，很大程度上是因为缺失了邻近 N端末端的第2位置处丙氨酸残基，可以假设这是exendin抗DPPIV的原因。令人惊奇的是， 该实施例表明，由于exendin部分来自于C端末端，故存在另一种效果。人们认为oxm26ex 和oxm14ex的强活性可能是因为它们具有较强的肽链内切酶抗性。
实施例7：低剂量研究
通过以1000nmol/kg的剂量向9～10个小鼠的组注射来给药oxm26ex(SEQ ID NO：26) 和oxm14ex(SEQ ID NO：27)。另外的组用相同剂量的天然的人源oxm、GLP-1或exendin 4 (用于比较)、或生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图13a～13e所示。图14a～14d所示为注射后2、4、8、和24小时各组 的累积食物摄入。
在该实施例中，1000nmol/kg的oxm的进食效果完全没有达到统计显著性。Exendin-4抑 制了食物摄入。不出所料，Exendin比该剂量的GLP-1更有效。与生理盐水对照样和oxm处 理的组相比，oxm26ex和oxm14ex明显抑制进食，但oxm26ex的效果不如exendin的效果持 久。
实施例8：具有一个以上替换序列的oxm类似物
对如下oxm类似物的进食影响进行了研究。这三种化合物对应于胃泌酸调节素氨基酸序 列(SEQ ID NO：7)，所不同的只是依序长度序列已按如下方式被取代：
Oxm14ex(SEQ ID NO：27，见实施例6)
oxm(xx15-24)：见实施例1中SEQ ID NO：16
oxm(xx15-24)(xx27-33)：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：28)
D-His1-Ala2-oxm(xx15-24)(xx27-33)：
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：29)
通过以100nmol/kg的剂量向9～10个小鼠的组注射来给药上述试验多肽。另外的组用相 同剂量的exendin 4(用于比较)或生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图15a～15d所示。图16a～16c所示为注射后2、4、和8小时各组的累 积食物摄入。结果表明，所有的试验多肽都比生理盐水有效。图15d和15e表明oxm(xx15-24) (xx27-33)可能比oxm(xx15-24)更有效。D-His1-Ala2-oxm(xx15-24)(xx27-33)类似物 尤其作用持久。实际上，图16c表明该类似物甚至可能比exendin 4作用更持久。
实施例9：剂量研究
对如下oxm类似物的进食影响进行了研究，以确定合适的剂量：
D-His-Ala2-oxm：见实施例5中SEQ ID NO：25
oxm(xx15-21)：见实施例1中SEQ ID NO：15
oxm(xx15-24)：见实施例1中SEQ ID NO：16
oxm(xx27-33)：见实施例3中SEQ IDNO：19
D-His1-Ala2-oxm(xx15-24)(xx27-33)：见实施例8中SEQ ID NO：29。
如下表所示，通过以各种剂量(nmol/kg)向9～10个小鼠的组注射来给药上述试验多肽。
表2
 SEQ ID NO：   第一次剂量   第二次剂量   第三次剂量   第四次剂量  25   250   500   1000   2000  15   3   10   30   100  16   1   3   10   30  19   3   10   30   100  29   0.1   0.3   0.9   -
另外的组用1400nmol/kg剂量的oxm(用于比较)或生理盐水(对照)给药。
在注射后的第一个小时内测定的各组的食物摄入如图17a～17e所示。如下表格概括了各 个试验多肽相对于oxm的活性。
  多种食物抑制剂  oxm   Oxm(D-His1Ala2)   Oxm(xx15-21)   Oxm(xx15-24)   Oxm(xx27-33)   Oxm(D-HisAla2)(xx   15-24)(xx27-33)   因子  1   2.5   200   400   7   100-4000
根据相同的方法计算，食欲抑制剂Exendin 4具有约2000的效力。
实施例10：在oxm的C端末端添加Ala-Ala扩展部分
对如下oxm类似物的进食影响进行了研究。这些类似物对应于胃泌酸调节素氨基酸序列 (SEQ ID NO：1)，所不同的只是在C端，也就是在第38和39位置处包含两个附加的丙氨 酸部分：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：30)
通过以1400nmol/kg的剂量向9～10个小鼠的组注射来给药上述试验多肽。另外的组用 相同剂量的全长人源oxm(用于比较)或生理盐水(对照)给药。
在注射后的0～1小时和1～2小时内测定的各组食物摄入分别如图18a和18b所示。图 18a表明，与天然oxm相比，添加两个Ala残基增强了食物摄入的降低。
实施例11：其中在第15～24位置处的10个氨基酸已被取代序列取代的oxm衍生物
对各自结合了10个残基取代基的四种oxm类似物的进食影响进行了研究。这4种化合 物对应于SEQ ID NO：7，所不同的只是在各个情况中，被替换的序列中的单个氨基酸已按如 下方式被取代：
(i)第18位置处的丙氨酸残基被缬氨酸取代：
Val 18-oxm(xx15-24)：His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO： 31)
(ii)第21位置处的亮氨酸残基被异亮氨酸取代
Ile21-oxm(xx15-24)：His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ile Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：32)
(iii)第23位置处的异亮氨酸残基被亮氨酸取代
Leu23-oxm(xx15-24)：His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：33)
通过以100nmol/kg的剂量向9～10个小鼠的组注射来给药上述多肽。另外的组用oxm (xx15-24)或生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时、和8～24小时的间隔内对各组 测定的食物摄入分别如图19a～19e所示。图19a～19e中的结果表明，变体18Val-oxm (xx15-24)、21Ile-oxm(xx15-24)和leu23-oxm(xx15-24)具有与oxm(xx15-24)相似的 效力。此外，就18Val-oxm(xx15-24)而言，存在比oxm(xx15-24)延迟发挥的活性，同时其 活性更持久(见图19a～19d，尤其参照图19a和19d)。图中显示的延迟发挥具有获得较平 缓血液曲线的可能，这可以允许相对较大剂量的给药而没有不可接受的初始恶心，并且因给 药后的效果持续时间更长而降低逃脱的可能性。在使用如下类似物
Ile19-oxm(xx15-24)：His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：34) 的类似状况下的试验表明，该类似物与oxm(xx15-24)等效或比oxm(xx15-24)略微更有 效，并且与oxm(xx15-24)相比，该类似物具有潜在的延迟作用的益处。
实施例12：关于第2位置处残基被用或未用D-氨基-组氨酸修饰的丙氨酸取代的进一步数据
用一种试验化合物对各个有9～10个禁食小鼠的组进行注射。
对具有第一位氨基酸(His1)取代基的两种oxm类似物进行测试。测试的化合物是：
Des-His-oxm
D-His-oxm
猪oxm(对比)
人源oxm(对照)
给药的多肽剂量是2700nmol/kg。在注射后0～1小时、1～2小时、和2～4小时的间隔 内对各组测定的食物摄入分别如图20a～20c所示。Des-His-oxm和D-His-oxm也降低了食物 摄入。这些变体化合物显示出比天然的oxm更持续的作用。
实施例13：oxm衍生物
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm26ex(SEQ ID NO：26)
D-His-oxm26ex
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser(SEQ ID NO：36)
oxm14ex(SEQ ID NO：27)
D-His-oxm14ex
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser(SEQ ID NO：57)
通过以1000nmol/kg的剂量向9～10个小鼠的组注射来给药化合物。另外的组用相同剂 量的exendin 4(用于比较)或生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、和2～4小时的间隔内对各组测定的食物摄入分别如图 21a～21c所示。图21d所示为累积数据，其中D-His-oxm26ex显示出相对于oxm26ex而减少 的食物摄入，并且所有的类似物显示出相对于生理盐水对照样而减少的食物摄入。
实施例14：oxm和乙酰基oxm的比较
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
胃泌酸调节素
乙酰基胃泌酸调节素
CH3-CO-NH-CRH-CO-Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(其中R是组 氨酸的侧基)。
通过以1400nmol/kg的剂量向9～10个小鼠的组注射来给药化合物。另外的组用生理盐 水(对照)给药。
在注射后的0～1小时、1～2小时、和2～4小时内对各组测定的食物摄入分别如图22a～ 22c所示。
数据证明了对这两种化合物的活性。乙酰基胃泌酸调节素的厌食效应比胃泌酸调节素的 厌食效应发生更晚。
实施例15：oxm变体
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：37)
Ala19-Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：38)
通过以100nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图23a～23e所示。结果显示0～4小时内食物摄入的降低。
实施例16：oxm变体
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
Val18-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：40)
D-His1-Ala2-Val18-oxm(ex15-21)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：41)
通过以30nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图24a～24e所示。图24f所示为累积数据。结果显示，用Val18-oxm (ex15-21)的组在0～2小时内食物摄入降低，用D-His-Ala2-Val18-oxm(ex15-21)的组在 0～8小时内食物摄入降低。
实施例17：oxm变体
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
Arg27-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：42)
Thr29-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：43)
通过以300nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水给药(对 照)。
在注射后的0～1小时、1～2小时、和2～4小时内对各组测定的食物摄入分别如图25a～ 25c所示。结果显示用Arg27-oxm(ex27-33)的组在0～1小时内食物摄入降低。
实施例18：C端扩展的oxm
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm-Ala38
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala(SEQ ID NO：44)
oxm-Ala38，39
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：45)
oxm-Ala38-42
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Ala Ala Ala(SEQ ID NO： 46)
oxm-Lys33-Ala38
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala(SEQ ID NO：47)
通过以1400nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组给药天然的人源oxm (对比)或生理盐水(对照)。
在注射后0～1、1～2、2～4、4～8和8～24小时的间隔内对各组测定的食物摄入分别如 图26a～26e所示。图26f所示为累积数据。结果显示用所有化合物的组均在0～1小时内食 物摄入降低。Ala38，39修饰显示出比天然oxm更强的效力。
实施例19：另外的C端扩展的oxm
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm-Ala38，39
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：48)
oxm-Ala38，39，Lys40
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys(SEQ ID NO：49)
oxm-Ala38，39，oxm-Ala38，39，Tyr40
His Ser Gln Gly Thr phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Tyr(SEQ ID NO：50)
通过以1400nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组给药天然的鳗鱼oxm (对比)或生理盐水(对照)。
在注射后0～1、1～2、2～4、4～8和8～24小时的间隔内对各组测定的食物摄入分别如 图27a～27e所示。末端Lys40和较小量的Tyr40的添加降低了oxm-Ala28，39对食物摄入的影 响。
实施例20：Ala38，39对替代的oxm的影响
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1-Ala2-oxm(ex15-24)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：51)
D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39
His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：52)
通过以0.5、1或2nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对 照)给药。在注射后0～1、1～2、2～4、4～8和8～24小时的间隔内对各组测定的食物摄入 分别如图28a～28e所示。
C端扩展降低了多肽的初始效力，但延长了其效果。
实施例21：附加的羧基末端扩展
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39
His ser uin uiy I nr fhe lnr Ser Asp lyr Ser JLys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：53)
oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Glu40，41-Lys42
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ue Ala Ala Ala Glu Glu Lys(SEQ ID NO：54)
oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-十六酰
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-palmitoyl(SEQ ID NO：55)
通过以100或400nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组给药exendin-4 (对比)或生理盐水(对照)。
在注射后0～1、1～2、2～4、4～8和8～24小时的间隔内对各组测定的食物摄入分别如 图29a～29e所示。所有的化合物导致在第一个8小时内食物摄入降低。
实施例22：oxm变体
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：56)
oxm(ex27-30)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：57)
oxm(ex27-31)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：58)
通过以300nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组给药exendin-4(对比) 或生理盐水(对照)。
在注射后0～1、1～2、2～4、4～8和8～24小时的间隔内对各组测定的食物摄入分别如 图30a～30e所示。图30f所示为累积数据。所有的化合物均导致食物摄入降低。
实施例23：oxm变体
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：59)
oxm(ex16-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：60)
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：61)
oxm(ex28-32)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：62)
通过以30或300nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对 照)给药。
在注射后0～1、1～2、2～4、4～8和8～24小时的间隔内对各组测定的食物摄入分别如 图31a～31e所示。图31f和31g所示为累积数据。所有的化合物导致累积食物摄入至少在某 些时间点处降低。
实施例24：oxm变体
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：61)
oxm(ex29-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：62)
通过以300nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1、1～2、2～4、4～8和8～24小时的间隔内对各组测定的食物摄入分别如 图32a～32e所示。所有的化合物导致食物摄入至少在某些时间点处降低。
实施例25：oxm变体
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm(ex15-23)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：63)
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：59)
通过以30nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1、1～2、2～4、4～8和8～24小时的间隔内对各组测定的食物摄入分别如 图33a～33e所示。图33f所示为累积数据。两种化合物以近似相等的量在4小时(累积)内 降低了食物摄入。
实施例26：单个氨基酸修饰的oxm(ex15-24)
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：59)
Ala19-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：64)
Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：68)
通过以100nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组给药exendin-4(对比) 或生理盐水(对照)。Ala19和Val23修饰导致序列更接近于修饰前的oxm序列。
在注射后的0～1小时、1～2小时、和2～4小时内对各组测定的食物摄入分别如图34a～ 34c所示。图34d所示为累积数据。所有的化合物导致食物摄入至少在某些时间点处降低。 单个氨基酸修饰导致活性降低。
实施例27：单个氨基酸修饰的oxm(ex15-24)
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：59)
Asp24-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：65)
Asp17-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Asp Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：66)
Lys20-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：67)
通过以100nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时和4～8小时的间隔内对各组测定的食物摄入 分别如图35a～35d所示。图35e所示为累积数据。所有的化合物均降低食物摄入，但oxm (ex15-24)是最有效的。
实施例28：氨基酸修饰的oxm(ex15-24)
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：146)
Ala19，Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：38)
通过以100nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组给药天然oxm(对比) 或生理盐水(对照)。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时、和8～24小时的间隔内对各组 测定的食物摄入分别如图36a～36e所示。两种化合物均降低了累积食物摄入。
实施例29：氨基酸修饰的oxm(ex15-24)
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：63)
Val18-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：68)
Gln18-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：69)
Ile19-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：70)
通过以30nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时、和8～24小时的间隔内对各组 测定的食物摄入分别如图37a～37e所示。图37f所示为累积数据。所有的化合物均降低了累 积食物摄入。
实施例30：氨基酸修饰的oxm(ex27-33)
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
Oxm
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：7)
Ala38-Ala39-oxm
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：45)
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：56)
Arg27-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：147)
Thr29-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：148)
通过以1400或300nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对 照)给药。
在注射后的0～1小时、1～2小时和2～4小时内对各组测定的食物摄入分别如图38a～ 38c所示。图38d所示为累积数据。Arg27和Thr29的单个氨基酸以与oxm(ex15-24)中单 个氨基酸取代相类似的方式变化为降低了oxm(ex27-33)对食物摄入的影响。
实施例31：氨基酸修饰的oxm(ex27-33)
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：56)
Asn32-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：71)
通过以300nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图39a～39e所示。Asn32单个氨基酸变化为降低了oxm(ex27-33)对食 物摄入的影响。
实施例32：氨基酸修饰的oxm(ex15-21)
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：15)
Gln15-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：73)
Gln16-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：74)
Val18-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：40)
Val18，Ile19-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：75)
通过以30nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图40a～40e所示。图40f所示为累积数据。所有的化合物在8小时内导 致累积食物摄入降低。
实施例33：oxm(ex15-21)变体
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：15)
D-His1，Ala2-oxm(ex15-21)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：76)
D-His1，Ala2-oxm(ex15-21)-Lys33-Ala38，39
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：77)
Val18-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ue Ala(SEQ ID NO：40)
Val18，Ala 19-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ala Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：75)
通过以30nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图41a～41e所示。图41f所示为累积数据。所有的化合物均降低了累积 食物摄入。N端修饰延长了生物活性。
实施例34：oxm(ex15-24)变体
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：63)
Val18-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：68)
Gln18-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：69)
Ile19-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：70)
通过以30nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图42a～42e所示。所有的化合物显示出生物活性。特别地，与oxm(ex15 -24)相比，Val18-oxm(ex15-24)和Ile19-oxm(ex15-24)显示出相似的在4小时内食物摄 入降低。
实施例35：多重取代
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2-oxm(ex15-24，27-33)(在图中标示为“combi”)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：51)
D-His1，Ala2，Gln15，Gln16，Gln17，Val18，Ile19，Arg20，Ile21，Phe22，Ile23，Gln24，Lys33，Ala38，Ala39- oxm(ex15-23，27-33)(在图中标示为“xple subs”)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Gln Gln Val Ile Arg Ile Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：79)
通过以10nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图43a～43e所示。两种化合物均显示出有效和延长的减少食物摄入的效 果。
实施例36：多重取代
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39，Lys40-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys(SEQ ID NO：80) D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Pne Thtr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：81)
通过以3nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用天然oxm(对比)、 exendin4(对比)或生理盐水(对比)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图44a～44e所示。两种化合物显示出比天然oxm更有效和更长的生物 活性。
实施例37：多重取代
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：81)
D-His1，Ala2，Gln16，Val18，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：82)
D-His1，Ala2，Gln16，Val18，Ile19，Ala38，Ala39-omx(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：83)
D-His1，Ala2，Gln16，Val18，Ile19，Leu23，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：84)
通过以3nmol/kg或100nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐 水(对照)给药。
对给药3nmol/kg的各组测定的食物摄入如图45所示，对给药100nmol/kg的各组测定 的食物摄入如图46所示。图45a～45e和图46b～46e分别显示在注射后0～1小时、1～2小 时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的结果。所有的化合物均在8小时内导致食物摄入降 低。
实施例38：多重取代-中间量
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：81)
D-His1，Ala2，Gln16，Val18，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：82)
D-His1，Ala2，Gln16，Val18，Ile19，Ala38，Ala39-omx(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：83)
D-His1，Ala2，Gln16，Val18，Ile19，Leu23，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：84)
通过以50nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)和 exendin 4(对比)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图47a～47e所示。图47f所示为累积数据。所有的化合物均降低了累积 食物摄入。
实施例39：Lys33和Lys40对有效的oxm类似物的影响
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39，Lys40-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys(SEQ ID NO：85)
D-His1，Ala2，Ala38，Ala39，Lys40-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys(SEQ ID NO：86)
D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：81)
通过以3nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水给药(对照)。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图48a～48e所示。图48f所示为累积数据。具有Lys40的所有化合物显 示出降低了累积食物摄入，尤其显示出对活性耐久性的有益效果。
实施例40：多重取代
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：86)
D-His1，Ala2，Glu3，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：87)
D-His1，Ser2，Asp3，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：88)
Ala2，Asp3，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：89)
Gly2，Glu3，Ala38，Ala38-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：149)
通过以7nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～6小时、6～8小时和8～24小时的间隔 内对各组测定的食物摄入分别如图49a～49f所示。图49g所示为累积数据。所有的化合物均 显示出降低食物摄入的效果。
实施例41：第1～3位残基的替换
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：86)
Tyr1，Ala2，Glu3，Ala38，Ala39，oxm(ex15-23，27-33)
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：91)
D-His1，Ala2，Gln3，Asn9，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asn Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：92)
D-His1，Ala2，Glu3，Glu24，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：93)
D-His1，Ala2，Glu3，Glu24，Asp35，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asp Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：94)
通过以7nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水给药(对照)。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～6小时、6～8小时和8～24小时的间隔 内对各组测定的食物摄入分别如图50a～50f所示。图50g所示为累积数据。所有的化合物均 显示出降低食物摄入的效果。
实施例42：进一步的第1～3位残基的替换
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：86)
D-His1，Ala2，Glu3，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：87)
D-His1，Ala2，Glu3，Glu24，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：93)
D-His1，Ser2，Asp3，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala VaJ Arg Leu Phe Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：88)
通过以5nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用exendin-4(对比)或 生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～6小时、6～8小时和8～24小时的间隔 内对各组测定的食物摄入分别如图51a～51f所示。图51g和51h所示为累积数据。所有的化 合物均显示出降低食物摄入的活性，某些情况下该活性比exendin4的活性更长。
实施例43：剂量反应
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：7)
D-His-Ala2-oxm
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：95)
通过以各种剂量(在图52中用nmol/kg表示)向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用 生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时和4～8小时的间隔内对各组测定的食物摄入 分别如图52a～52d所示。
D-His-Ala2-oxm显示出比oxm更有效。D-His-Ala2-Oxm的最小有效剂量为约250 nmol/kg，该剂量使食物摄入在第一个小时内降低到84.3％。剂量为500nmol/kg的 D-His-Ala2-Oxm具有与1400nmol/kg的更高剂量的天然oxm类似的食物摄入降低效果。
实施例44：添加侧链
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
Lys30-hexadecanoate-oxm(在图中表示为“Lys30”)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys-hexadecanoate Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：97) Lys33-hexadecanoate-oxm(在图中表示为“Lys33”)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-hexadecanoate Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：98)
通过以各种剂量(在图53中用nmol/kg表示)向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用 oxm(对比)或生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图53a～53e所示。图53f所示为累积数据。
侧链的添加几乎没有降低化合物的生物活性。
实施例45：十六酰侧链
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
Lys33-palmitoyl-oxm(在图中表示为“palm33”)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：99)
通过以各种剂量(在图54中用nmol/kg表示)向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用 oxm(对比)或生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图54a～54e所示。图54f所示为累积数据。侧链的添加将类似物的活性 延长为1～2小时。
实施例46：十六酰侧链
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2，Lys33-palmitoyl-oxm(ex15-21)(在图中表示为“combipalm33”)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：100)
Lys33-palmitoyl-oxm(在图中表示为“palm33”)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：100)
通过以各种剂量(在图55中用nmol/kg表示)向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用 生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图55a～55e所示。图55f所示为累积数据。
侧链的添加几乎没有降低化合物的生物活性。侧链的添加将食物摄入的降低延长为4～8 小时。
实施例47：十六酰侧链
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
Lys33-palmitoyl-oxm(在图中表示为“palm33”)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：99)
D-His，Ala2-oxm(ex15-21)Lys33-palmitoyl(在图中表示为“combipalm33”)
D-His Ala(Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：100)
D-His，Ala2，Val18-oxm(ex15-21)Lys33-palmitoyl(在图中表示为“Val18combipalm33”)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：101)
通过以各种剂量(在图56中用nmol/kg表示)向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用 生理盐水(对照)给药。
在注射后的0～1小时、1～2小时、2～4小时、和4～8内对各组测定的食物摄入分别如 图56a～56d所示。图56e所示为累积数据。所有的化合物均导致食物摄入至少在某些时间点 降低。图57a和57f所示为使用不同剂量的相同多肽在相似但独立的试验中的结果。图57a～ 57e所示为0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时、和8～24小时内的食物摄入。图 57f所示为累积数据。
实施例48：Lys40上的月桂酰侧链
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39，Lys40-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys(SEQ ID NO：85)
D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39，Lys40-lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl(SEQ ID NO：105)
使用50μl、0.01M的NaOH和50μl、0.1M的NaOH形成最终体积为1.56ml的溶液(用 生理盐水补足)，可以较易溶解月桂酰衍生物。
通过以各种剂量(在图58中用nmol/kg表示)向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用 生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时、和8～24小时的间隔内对各组 测定的食物摄入分别如图58a～58e所示。所有的化合物均导致食物摄入降低。
实施例49：Lys33或Lys40上的十六酰侧链
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm-Lys33-palmitoyl
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：99)
D-His1，Ala2，Lys33-palmitoyl-oxm(ex15-21)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：100)
D-His1，Ala2，Lys33-palmitoyl，Ala38，39-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO： 103)
D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，39，Lys40-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys  Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoyl(SEQ ID NO： 104)
通过以各种剂量(在图59中用nmol/kg表示)向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用 生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时、和8～24小时的间隔内对各组 测定的食物摄入分别如图59a～59e所示。图59f所示为累积数据。所有的化合物均导致累积 食物摄入降低。十六酰衍生物显示出延长的活性。
实施例50：十六酰侧链和月桂酰侧链间的比较
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2，Lys33-palmitoyl，Ala38，39-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO： 103)
D-His1，Ala2，Ala38，39，Lys40-lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl(SEQ ID NO： 105)
D-His1，Ala2，Ala38，39，Lys40-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoyl(SEQ ID NO： 106)
通过以100nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时、和8～24小时的间隔内对各组 测定的食物摄入分别如图60a～60e所示。图60f所示为累积数据。所有的化合物均导致食物 摄入降低。赖氨酸40衍生物比赖氨酸33衍生物更有效。十六酰衍生物在较早的时间点显得 更有效，而月桂酰在4～8小时内显示出更大的效力。
实施例51：复合体变体
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys(SEQ ID NO：107)
Ala38，Ala39，Lys40，Lys41，Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys(SEQ ID NO：：108)
Ala38，Ala39，Lys40，Lys41，Lys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Ghn Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys-palmitoyl(SEQ ID NO：109)
D-His1，Ala2，Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，LysLys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-palmitoyl(SEQ ID NO：110)
通过以100或400nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对 照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时、和8～24小时的间隔内对各组 测定的食物摄入分别如图61a～61e所示。所有化合物均导致食物摄入降低。
实施例52：以不同剂量测试的复合体变体
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys(SEQ ID NO：107)
Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-Lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-lauroyl(SEQ ID NO：111)
Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-palmitoyl(SEQ ID NO：112)
通过以20或50nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照) 给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时、和8～24小时的间隔内对各组 测定的食物摄入分别如图62a～62e所示。所有的化合物均导致食物摄入降低。
实施例53：以另外的剂量测试的复合体变体
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys(SEQ ID NO：107)
Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-Lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-lauroyl(SEQ ID NO：111)
Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Fhe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-palmitoyl(SEQ IDNO：112)
通过以5或10nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照) 给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～6小时、6～8小时、8～10小时、10～ 12小时和12～24小时的间隔内对各组测定的食物摄入分别如图63a～63h所示。图63i所示 为累积食物摄入的数据。所有的化合物均导致食物摄入降低。
实施例54：酰基侧链对比
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39，Lys40-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys(SEQ ID NO：85)
D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39，Lys40-Lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl(SEQ ID NO： 104)
D-His1，Ala2，Ala38，Ala39，Lys40-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoyl(SEQ ID NO： 106)
D-His1，Ala2，Ala38，Ala39，Lys40-Lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl(SEQ ID NO： 105)
Ala38，Ala39，Glu40，41，Lys42-Lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-lauroyl(SEQ ID NO：111)
通过以10nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～6小时、6～8小时、8～10小时和10～ 24小时的间隔内对各组测定的食物摄入分别如图64a～64g所示。图64h所示为累积数据。 所有化合物(除预先已被证明起作用的D-Hisl，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39，Lys40-Lauroyl-oxm (ex15-21)(ex27-33)之外)均导致食物摄入降低。
实施例55：酰基侧链对比
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39，Lys40-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys(SEQ ID NO：85)
D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39，Lys40-Lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl(SEQ ID NO： 104)
D-His1，Ala2，Ala38，Ala39，Lys40-Lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl(SEQ ID NO： 105)
通过以3、7或10nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对 照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图65a～65e所示。图65f所示为累积数据。所有化合物均导致食物摄入 降低。
实施例56：酰基侧链和PEG侧链对比
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，Glu41-Lys42
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys(SEQ ID NO： 113)
D-His1，Ala2，Asp3，Gln16，Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys(SEQ ID NO： 114)
D-His1，Ala2，Asp3，Gln16，
Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-Octanoyl
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-Octanoyl (SEQ ID NO：115)
D-His1，Ala2，Asp3，Gln16，
Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-PEG
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-PEG(SEQ ID NO：116)
通过以6或20nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照) 给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～3小时、3～4小时、4～6小时、6～8小时和8～24 小时的间隔内对各组测定的食物摄入分别如图66a～66g所示。图66h所示为累积数据。与生 理盐水对照样相比，所有化合物均导致累积食物摄入降低。
实施例57：酰基侧链对比
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ser2，Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys(SEQ ID NO： 117)
D-His1，Ser2，Asp3，Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys(SEQ ID NO： 118)
D-His1，Ser2，Asp3，Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-Lauroyl
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-Lauroyl (SEQ ID NO：119)
D-His1，Ser2，Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-Lauroyl
D-Ser Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-Lauroyl(SEQ ID NO：120)
通过以6或20nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照) 给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～3小时、3～4小时、4～6小时、6～8小时和8～24 小时的间隔内对各组测定的食物摄入分别如图67a～67g所示。图67h所示为累积数据。所有 化合物均在某些时间点导致食物摄入降低。特别地，与生理盐水对照样相比， D-His1，Ser2，Asp3，Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-Lauroyl 和D-His1，Ser2，Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-Lauroyl类似 物导致明显的累积食物摄入降低。
实施例58
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-His1，Ala2-oxm
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：25)
D-His1，Val2-oxm
D-His Val Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：121)
通过以1400nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组分别用生理盐水和人 源oxm给药以作为阴性对照和阳性对照。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图68a～68d所示。图68e所示为累积数据。两种化合物均在某些时间点 导致食物摄入降低。
实施例59
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
D-Ala37-oxm
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys I yr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile D-AIa(SEQ ID NO：122)
通过以2700nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组分别用生理盐水和人 源oxm给药以作为阴性对照和阳性对照。
在注射后的0～1小时和0～2小时内测定的各组食物摄入分别如图69a和69b所示。与 生理盐水对照样相比，D-Ala37-oxm导致食物摄入降低。
实施例60
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
oxm(xx15-39)＝“ox14ex”：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Glu Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser(SEQ ID NO：123)
Glu20-oxm(xx27-39)＝“ox26ex”：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser(SEQ ID NO：124)
通过以2700nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用相同剂量的人源 oxm(用于比较)或生理盐水(对照)给药。与生理盐水和人源胃泌酸调节素实验相比，上 述两种化合物均在某些时间点导致食物摄入降低。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图70a～70e所示。
实施例61
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
Oxm(xx15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：15)
D-His1，Ala2-oxm(xx15-21)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：76)
D-His1，Ala2-oxm(15-21)-Lys33，Ala38，Ala39
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala(SEQ ID NO：77)
Val18-oxm(xx15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：40)
Val18，Ala19-oxm(xx15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ala Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(SEQ ID NO：75)
通过以30nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～8小时和8～24小时的间隔内对各组测 定的食物摄入分别如图71a～71e所示。图71f所示为累积数据。与生理盐水对照样相比，所 有化合物均在某些时间点导致食物摄入降低。
实施例62
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
1/4Exendin-4(SEQ ID NO：22)
24/40D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：86)
24/82D-His1-Ala2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：87)
24/203D-His1-Ala2-Glu3-oxm(ex15-23)-Glu24-(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：93)
24/84D-His1-Ser2-Asp3oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：88)
通过以5nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给药。
在注射后0～1小时、1～2小时、2～4小时、4～6小时、6～8小时和8～24小时的间隔 内对各组测定的食物摄入分别如图72a～72f所示。图72g和72h所示为累积数据。与生理盐 水对照样相比，所有化合物均在某些时间点导致食物摄入降低。与在第一个小时内更有效但 效用很快减弱的exendin-4相比，本发明的多肽具有有益的效果。
实施例63
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
24/40D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：86)
24/44D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)-Arg27-(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：125)
24/41D-His1-Ala2-Gln17-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：120)
通过以6nmol/kg的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给药。
对各组测定的食物摄入如图73所示。与生理盐水对照样相比，所有化合物均在某些时间 点导致食物摄入降低。
实施例64
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
24/40D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：86)
24/42D-His1-Ala2-Ser18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：127)
24/43D-His1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：128)
通过以6nmol/kg的剂量(如图74中所表示的)向小鼠组注射来给药化合物。另外的组 用生理盐水(对照)给药。
对各组测定的食物摄入如图74所示。与生理盐水对照样相比，所有化合物均在某些时间 点导致食物摄入降低。
实施例65
用如下所述物质中的一种对各个禁食小鼠组进行注射：
24/40D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：86)
24/43D-His1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：128)
24/82D-His1-Ala2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala，38，39(SEQ ID NO：87)
24/84D-His1-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala，38，39(SEQ ID NO：88)
通过以如图75所示的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
对各组测定的食物摄入如图75所示。与生理盐水对照样相比，两种化合物均在某些时间 点导致食物摄入降低。Leu18的取代对进食行为具有有益的影响，从而是某些实施方式中的 优选特征。
实施例66
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
24/110D-His-Ser2-Glu3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42 (SEQ ID NO：110)
23/102D-His1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Lauroyl(SEQ ID NO：129)
通过以如图76所示的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
对各组测定的食物摄入如图76所示。数据进一步证实了主体对 D-His1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Lauroyl的剂量反应。
实施例67
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
1/4：Exendin 4(3nmol/kg)(SEQ ID NO：22)
24/76：D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42(SEQ ID NO：113)
23/77：D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Lauroyl(SEQ ID NO：132)
23/79：D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Palmitoyl(SEQ ID NO：110)
通过以如图76所示的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
对各组测定的食物摄入如图77所示。酰化如先前观察的一样调节了反应状况。
实施例68
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
23/77D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Lauroyl(SEQ ID NO： 132)
23/79D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Palmitoyl(SEQ ID NO：110)
通过以如图78所示的剂量向小鼠组注射来给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给 药。
对各组测定的食物摄入如图78所示。结果证明在月桂酰修饰和十六酰修饰之间没有明显 差异。
实施例69
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
24/76D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42(3nmol/kg) (SEQ ID NO：113)
24/102D-His1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42(1和3 nmol/kg)(SEQ ID NO：133)
23/102D-His1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Lauroyl (3nmol/kg)(SEQ ID NO：129)
24/40D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(作为比较因素)(3nmol/kg)(SEQ ID NO：86)
24/44D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)-Arg27-(ex27-33)-Ala38，39(3nmol/kg)(SEQ ID NO：125)
另外的组用生理盐水(对照)给药。
对各组测定的食物摄入如图79所示。
实施例70
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
24/76D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42(SEQ ID NO： 113)
24/102具有与24/76相同的主链但具有D-His1-Ser2-Glu3(SEQ ID NO：133)
24/104具有与24/7相同的主链但具有D-His1-Ser2-Asp3(SEQ ID NO：117)
24/110除了具有附加的Val18之外与24/102(D-His1-Ser2-Glu3)相同(SEQ ID NO：134)
23/104具有与24/104(D-His1-Ser3-Asp3)相同的主链但在赖氨酸42上具有附加的月桂酰 基(SEQ ID NO：120)
以如图80所示的剂量给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给药。
对各组测定的食物摄入如图80所示。
实施例71
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
24/40D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：86)
24/43D-His1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：128)
24/82D-His1-Ala2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：87)
24/84D-His1-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：88)
以如图81所示的剂量给药化合物。另外的组用生理盐水(对照)给药。
对各组测定的食物摄入如图81所示。
实施例72
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
24/104D-His1-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42(6 nmol/kg)(SEQ ID NO：117)
24/112具有与24/104相同的主链但具有Val18(6nmol/kg)(SEQ ID NO：118)
23/112是在赖氨酸42上具有月桂酰侧链的24/112(6和20nmol/kg)(SEQ ID NO：119)
23/104是具有赖氨酸42-月桂酰的24/104(20nmol/kg)(SEQ ID NO：120)
另外的组用生理盐水(对照)给药。
对各组测定的食物摄入如图82所示。
实施例73
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
24/104D-His1-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42(SEQ ID NO：117)
24/210D-His1-Ala2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42(SEQ ID NO：114)
24/114D-His1-Ser2-Asp3-Gln16，Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41- Lys42(SEQ ID NO：135)
另外的组用生理盐水(对照)给药。
所有化合物均以6nmol/kg的剂量给药。对各组测定的食物摄入如图83所示。
实施例74
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
15/1D-His1-Ala2-oxm(ex15-24)(ex27-33)(SEQ ID NO：51)
24/40D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：86)
24/29D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40(SEQ ID NO：85)
24/75D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40，41-Lys42(SEQ ID NO：137)
23/36D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40-Lauroyl(SEQ ID NO：105)
23/75D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40，41-Lys42-Palmitoyl(SEQ ID NO：131)
另外的组用生理盐水(对照)给药。
以如图84所示的剂量注射化合物。对各组测定的食物摄入如图84所示。
实施例75
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
25/1Met，Asn，Glu，Asp，Lys，Arg-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：138)
25/2Met，Asn，Glu，Asp，Lys，Arg-D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO： 139)
另外的组用生理盐水(对照)给药。
以如图85所示的剂量注射化合物。
对各组测定的食物摄入如图85所示(在本实施例中未提及的其他数据也如图85所示)。
实施例76
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
23/36D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40-Lauroyl(SEQ ID NO：105)
28/75D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40，41-Lys42-Mouse albumin(白蛋 白-结合体之比是20∶1)(SEQ ID NO：140)
另外的组用生理盐水(对照)给药。
以如图86所示的剂量注射化合物。对各组测定的食物摄入如图86所示。
实施例77
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
24/76D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42(SEQ ID NO： 113)
24/210D-His1-Ala2-Asp3-Gln16，Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41- Lys42(SEQ ID NO：114)
23/210D-His1-Ala2-Asp3-Gln16，Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41- Lys42-Octanoyl(SEQ ID NO：115)
27/210D-His1-Ala2-Asp3-Gln16，Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41- Lys42-PEG(白蛋白-结合体之比是20∶1)(SEQ ID NO：116)
另外的组用生理盐水(对照)给药。
以如图87所示的剂量注射化合物。对各组测定的食物摄入如图87所示。
实施例78
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
23/36D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40-Lauroyl(SEQ ID NO：105)
28/76D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40，41-Lys42-Mouse Albumin(SEQ ID NO：140)(白蛋白-结合体之比是2∶1)
另外的组用生理盐水(对照)给药。
以如图88所示的剂量注射化合物。
对各组测定的食物摄入如图88所示。
实施例79
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
生理盐水
exendin-4(SEQ ID NO：22)
23/36D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)Ala38，39-Lys40-Lauroyl.(SEQ ID NO：105)
头7天每日注射一次，接着每日两次注射直到第10天。
以如图89所示的剂量注射化合物。
图89a所示为在第1天到第7天的研究期间，每天注射一次(在黑暗期)的小鼠相对初 始体重的重量变化。
图89b所示为在第7天到第10天的研究期间，每天注射两次(在黑暗期)的小鼠相对初 始体重的重量变化。
图89c所示为在第7天到第10天的研究期间，每天注射两次(在黑暗期)的小鼠相对初 始体重的重量变化。
图89d所示为在第1天到第7天的研究期间，小鼠24小时的食物摄入。
图89e所示为在第7天到第10天的研究期间，小鼠24小时的食物摄入。
图89f所示为第1天到第10天研究期间的夜晚注射后紧接着的2小时内的食物摄入。
实施例80
用如下所述物质对禁食大鼠组进行注射：
生理盐水
23/36D-Hisl-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40-Lauroyl(SEQ ID NO：105)
剂量如图90所示。在头3天，每天夜晚进行一次皮下注射，然后进行食物摄入72小时。 数据如图90所示。
实施例81
用如下所述物质对禁食的较大的大鼠组(最大体重＝420g)进行腹膜内或皮下注射：生 理盐水
23/36D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40-Lauroyl(SEQ ID NO：105)
剂量是10nmol/kg。数据如图91所示。
实施例82
用如下所述物质对禁食大鼠组进行注射：
生理盐水
23/104D-His2-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Lauroyl 以10nmol/kg腹膜内注射(SEQ ID NO：120)
23/104D-His2-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Lauroyl 以5、10或30nmol/kg皮下注射(SEQ ID NO：120)
食物摄入数据如图92所示。由图中可知，通过腹膜内注射释放的多肽活性优于通过皮下 注射释放的多肽。
实施例83
用如下所述物质对禁食大鼠组进行注射：
生理盐水
23/104D-His2-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Lauroyl (SEQ ID NO：120)
剂量和给药途径(腹膜内或皮下注射)如图93所示。食物摄入数据如图93所示。由图 中可知，在通过任一途径释放多肽时，多肽均显示出生物活性。
实施例84
用如下所述物质对禁食大鼠组进行注射：
生理盐水
23/36D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40-Lauroyl(SEQ ID NO：105)
剂量和给药途径(腹膜内或皮下注射)如图94所示。食物摄入数据如图94所示。由图 中可知，在通过任一途径释放多肽时，多肽均显示出生物活性。
实施例85
用如下所述物质对禁食大鼠组进行注射：
生理盐水
24/40D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：86)
24/43D-His1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：128)
剂量和给药途径(腹膜内或皮下注射)如图95所示。食物摄入数据如图95所示。由图 中可知，在通过任一途径释放多肽时，多肽均显示出生物活性。
实施例86
用如下所述物质对禁食大鼠组进行皮下注射：
生理盐水
24/29D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40(SEQ ID NO：85)
23/36D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40-Lauroyl(SEQ ID NO：105)
剂量如图96所示。食物摄入数据如图96所示。
实施例87
用如下所述物质对禁食大鼠组进行皮下注射：
生理盐水
24/78D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42(SEQ ID NO： 113)
23/79D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Palmitoyl(SEQ IDNO：110)
剂量如图97所示。食物摄入数据如图97所示。
实施例88
用如下所述物质对禁食大鼠组进行皮下注射：
生理盐水
23/36D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40-Lauroyl(SEQ ID NO：105)
23/79D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Palmitoyl(SEQ IDNO：110)
剂量如图98所示。食物摄入数据如图98所示。
实施例89
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
生理盐水
24/43D-His-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：128)
24/314D-His1-Ser2-Asp3-Ala18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：141)
24/316D-His1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：142)
24/318D-His1-Ser2-Asp3-Ile18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：143)
24/322D-His1-Ser2-Asp3-Val18-Ala19-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO： 144)
剂量如图99所示。食物摄入数据如图99所示。
实施例90
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
生理盐水
24/43D-His-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQ ID NO：128)
24/300D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33(SEQ ID NO：150)
24/301D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Asn34，35-Stop(SEQ ID NO： 151)
24/302D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Asn34，35-Lys36-Stop(SEQ ID NO：152)
24/303D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42 (SEQ ID NO：153)
剂量如图100所示。食物摄入数据如图100所示。
实施例91
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
生理盐水
24/300D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33(SEQ ID NO：150)
24/314D-His1-Ser2-Asp3-Ala18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：141)
24/316D-His1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ IDNO：142)
24/320D-His1-Ser2-Asp3-Gln16-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO： 154)
24/324D-His1-Ser2-Asp3-Ala16-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO： 155)
剂量如图101所示。食物摄入数据如图101所示。数据证实了上述观察，即包含亮氨酸 18的多肽具有有益和优选的活性，从而是优选的。
实施例92
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
生理盐水
24/318D-His1-Ser2-Asp3-Ile18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：143)
剂量如图102所示。食物摄入数据如图102所示。数据证实了主体对注射的化合物的剂 量反应状况。
实施例93
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
生理盐水
24/316D-His1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：142)
24/330D-His1-Ala2-Glu3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：156)
24/331D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：157)
24/337D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Asp35-Lys38(SEQ ID NO： 158)
24/327D-His1-Ala2-Asp3-Ile18-Lys20-Tyr21-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：159)
剂量如图103所示。食物摄入数据如图103所示。
实施例94
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
生理盐水
24/310D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：114)
23/310D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Octanoyl(SEQ ID NO： 160)
23/311D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Lauroyl(SEQ ID NO： 161)
23/312D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Palmitoyl(SEQ ID NO：162)
27/310D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-PEG(SEQ ID NO： 163)
剂量如图104所示。食物摄入数据如图104所示。
实施例95
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
生理盐水
24/327D-His1-Ser2-Asp3-Ile18-Lys20，Tyr21-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：164)
24/330D-His1-Ala2-Glu3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：156)
24/331D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：157)
24/310D-His1-Ala2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：114)
24/316D-His1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：142)
剂量如图105所示。食物摄入数据如图105所示。
实施例96
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
生理盐水
24/310D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38(SEQ ID NO：114)
23/310D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-octanoyl(SEQ ID NO： 160)
23/311D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-lauroyl(SEQ ID NO： 161)
23/312D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-palmitoyl(SEQ ID NO： 162)
27/310D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-PEG(SEQ ID NO： 163)
剂量如图106所示。食物摄入数据如图106所示。
实施例97
用如下所述物质对禁食大鼠组进行注射：
生理盐水
24/310D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38(SEQ ID NO：114)
24/316D-His1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38(SEQ ID NO：142)
剂量如图107所示。食物摄入数据如图107所示。
实施例98
用如下所述物质对禁食大鼠组进行注射：
生理盐水
24/314D-His1-Ser2-Asp3-Ala18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38(SEQ ID NO：141)
24/310D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38(SEQ ID NO：114)
24/316D-His1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38(SEQ ID NO：142)
24/318D-His1-Ser2-Asp3-Ile18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38(SEQ ID NO：143)
剂量如图108所示。食物摄入数据如图108所示。
实施例99
用如下所述物质对禁食大鼠组进行注射：
生理盐水
24/310D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38(SEQ ID NO：114)
23/310D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-octanoyl(SEQ ID NO： 160)
23/311D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-lauroyl(SEQ ID NO： 161)
23/312D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-palmitoyl(SEQ ID NO： 162)
剂量如图109所示。食物摄入数据如图109所示。
实施例100
用如下所述物质对禁食大鼠组进行注射：
生理盐水
1/4Exendin-4(SEQ ID NO：22)
24/310D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：114)
23/310D-His1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-octanoyl(SEQ ID NO： 160)
剂量如图110所示。食物摄入数据如图110所示。
实施例101
用如下所述物质对禁食大鼠组进行注射：
生理盐水
1/4Exendin-4(SEQ ID NO：165)
240/10D-His1-Leu18-Exendin-4(SEQ ID NO：165)
24/340D-His1-Ser2-Gln16，Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Ala37-NH2(SEQ ID NO：166)
24/342D-His1-Ala2-Gln16，Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Ala37-NH2(SEQ ID NO：167)
24/344D-His1-Ala2-Gln16，Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys38-NH2(SEQ ID NO：168)
剂量如图111所示。食物摄入数据如图111所示。
实施例102
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
生理盐水
1/4Exendin-4(SEQ ID NO：22)
24/342D-His1-Ala2-Gln16，Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Ala37-NH2(SEQ ID NO：167)
24/344D-His1-Ala2-Gln16，Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys38-NH2(SEQ ID NO：168)
23/344D-His1-Ala2-Gln16，Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys38-Lauroyl(SEQ ID NO：169)
剂量如图112所示。食物摄入数据如图112所示。
实施例103
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
生理盐水
24/344D-His1-Ala2-Gln3-Gln16，Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys38-NH2(SEQ ID NO： 168)
24/331D-His1-Ala2-Asp3，Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)Lys33-Lys38(SEQ ID NO：157)
23/344D-His1-Ala2-Gln3-Gln16，Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys38-Lauroyl(SEQ ID NO： 169)
剂量如图113所示。食物摄入数据如图113所示。
实施例104
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
生理盐水
24/343D-His1-Ala2-Asp3-Ile18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQ ID NO：170)
24/347D-His1-Ala2-Asp3-Gln16-Ile18-Lys20-Tyr21-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO：171)
24/348D-His1-Ala2-Asp3-Ile18-Lys2O-Tyr21-Val23-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO：172)
24/349D-His1-Ala2-Asp3-Arg15-Ile16-Ile18-Lys20-Tyr21-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33- Lys38(SEQ ID NO：173)
24/350D-His1-Ala2-Asp3-Lys15-Ile16-Ile18-Lys20-Tyr21-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33- Lys38(SEQ ID NO：174)
剂量如图114所示。食物摄入数据如图114所示。
实施例105
用如下所述物质对禁食小鼠组进行注射：
生理盐水
24/331D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)Lys33-Lys38(SEQ ID NO：157)
24/370D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38(SEQ ID NO：175)
23/370D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Octanoyl(SEQ ID NO：176)
23/371D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Lauroyl(SEQ ID NO： 177)
23/372D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Palmitoyl(SEQ ID NO：178)
剂量如图115所示。食物摄入数据如图115所示。
实施例106
用如下所述物质对禁食大鼠组进行注射：
生理盐水
1/4Exendin-4(SEQ ID NO：22)
24/331D-His1-Ala2-Asp3，Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)Lys33-Lys38(SEQ ID NO：157)
剂量如图116所示。食物摄入数据如图116所示。
另外的实施例序列
落在本发明范围内的另外的实施例序列用单个字母的氨基酸代码表示如下。应当理解， 本发明不仅包括如下所示的序列，而且包括此处所述序列的变体和衍生物。应当注意，在如 下所示的序列中，在序列中的第一位置处的氨基酸代码“H”代表“D-组氨酸”：
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HAEGTFTSDYSKYLRIELVRLFIQWLMNTKRNKNNIA
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HAEGTFTSDYSKYLEEELVRYFIQWLMNTKRNKNNIA
HAEGTFTSDYSKYLEEELVKLFIQWLMNTKRNKNNIA
HAEGTFTSDYSKYLEIELVRLFIQWLMNTKRNKNNIA
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序列表
<110>皇家创新有限公司
<120>新颖化合物及它们对进食行为的影响
<130>PUKAI07001801
<150>GB0602567.0
<151>2006-02-08
<160>178
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>23
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>1
Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys
1               5                   10                  15
Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
            20
<210>2
<211>23
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>B行
<400>2
Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly
1               5                   10                  15
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro
            20
<210>3
<211>10
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>3
Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln
1               5                   10
<210>4
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D行
<400>4
Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
1               5                   10
<210>5
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>5
Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg
1               5
<210>6
<211>7
<212>PRT
<213>Heloderma suspectum
<400>6
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser
1               5
<210>7
<211>37
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>7
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>8
<211>14
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>8
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu
1                       5                       10
<210>9
<211>26
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>9
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu
            20                  25
<210>10
<211>4
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>10
Asn Asn Ile Ala
1
<210>11
<211>35
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>11
Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg
1               5                   10                  15
Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn
            20                  25                  30
Asn Ile Ala
        35
<210>12
<211>37
<212>PRT
<213>Sus scrofa
<400>12
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala
        35
<210>13
<211>36
<212>PRT
<213>Anguilla sp.
<400>13
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Asn Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Thr
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Ser Lys Arg Ser
            20                  25                  30
Gly Gly Pro Thr
        35
<210>14
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<400>14
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>15
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm(ex15-21)
<400>15
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>16
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<400>16
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>17
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<400>17
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>18
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<400>18
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>19
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<400>19
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala
        35
<210>20
<400>20
000
<210>21
<400>21
000
<210>22
<211>39
<212>PRT
<213>Heloderma suspectum
<400>22
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
        35
<210>23
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Exendin 4片段
<400>23
Gly Pro Ser Ser
1
<210>24
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Exendin 4片段
<400>24
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser
1               5
<210>25
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>25
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>26
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<400>26
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
        35
<210>27
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<400>27
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
        35
<210>28
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<400>28
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala
        35
<210>29
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>29
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala
        35
<210>30
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<400>30
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>31
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<400>31
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>32
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<400>32
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Ile Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>33
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<400>33
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>34
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Oxm类似物
<400>34
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>35
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Human OXM 15-24
<400>35
Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln
1               5                   10
<210>36
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His-oxm26ex
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>36
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
        35
<210>37
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His-oxm14ex
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>37
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
        35
<210>38
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Val23-oxm(ex15-24)
<400>38
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>39
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Ala19-Val23-oxm(ex15-24)
<400>39
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>40
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Val18-oxm(ex15-21)
<400>40
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>41
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-Hisl-Ala2-Val18-oxm(ex15-21)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>41
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>42
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Arg27-oxm(ex27-33)
<400>42
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala
        35
<210>43
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Thr29-oxm(ex27-33)
<400>43
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala
        35
<210>44
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm-Ala38
<400>44
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala Ala
        35
<210>45
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm-Ala38，39
<400>45
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
             20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>46
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm-Ala38-42
<400>46
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Ala Ala Ala
        35                  40
<210>47
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm-Lys33-Ala38
<400>47
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala
        35
<210>48
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm-Ala38，39
<400>48
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>49
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm-Ala38，39，Lys40
<400>49
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys
        35                  40
<210>50
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm-Ala38，39，Tyr40
<400>50
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Tyr
     35                  40
<210>51
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-oxm(ex15-24)(ex27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>51
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala
        35
<210>52
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>52
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>53
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39
<400>53
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>54
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Glu40，41-Lys42
<400>54
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>55
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-palmitoyl
<220>
<221>脂类
<222>(42)..(42)
<223>十六酰
<400>55
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1                   5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
                20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
            35                  40
<210>56
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm(ex27-33)
<400>56
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala
        35
<210>57
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm(ex27-30)
<400>57
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>58
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm(ex27-31)
<400>58
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>59
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm(ex15-24)
<400>59
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>60
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm(ex16-24)
<400>60
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>61
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm(ex28-32)
<400>61
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>62
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm(ex29-33)
<400>62
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala
        35
<210>63
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm(ex15-23)
<400>63
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>64
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Ala19-oxm(ex15-24)
<400>64
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>65
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Asp24-oxm(ex15-24)
<400>65
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>66
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Asp17-oxm(ex15-24)
<400>66
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Asp Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>67
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Lys20-oxm(ex15-24)
<400>67
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>68
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Val18-oxm(ex15-24)
<400>68
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>69
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Gln18-oxm(ex15-24)
<400>69
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>70
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Ile19-oxm(ex15-24)
<400>70
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>71
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Asn32-oxm(ex27-33)
<400>71
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala
        35
<210>72
<400>72
000
<210>73
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Gln15-oxm(ex15-21)
<400>73
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>74
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Gln16-oxm(ex15-21)
<400>74
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>75
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Val18，Ile19-oxm(ex15-21)
<400>75
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>76
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2-oxm(ex15-21)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>76
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>77
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2-oxm(ex15-21)-Lys33-Ala38，39
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>77
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>78
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Val18，Ala19-oxm(ex15-21)
<400>78
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Ala Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>79
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1.Ala2，Gln15，Gln16，Gln17.Val18，Ile19，Arg20，Ile21，Phe22，Ile23
     ，Gln24，Lys33，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>79
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Gln
1               5                   10                  15
Gln Val Ile Arg Ile Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>80
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39，Lys40-oxm(ex15-23，27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>80
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys
        35                  40
<210>81
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>81
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>82
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Gln16，Val18，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>82
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>83
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Gln16，Val18，Ile19，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>83
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Val Ile Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>84
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Gln16，Val18，Ile19，Leu23，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33
     )
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>84
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Val Ile Arg Leu Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>85
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Ala38，Ala39，Lys40-oxm(ex15-23，27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>85
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys
        35                  40
<210>86
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>86
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>87
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Glu3，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>87
Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>88
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ser2，Asp3，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>88
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>89
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Ala2，Asp3，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
<400>89
His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>90
<400>90
000
<210>91
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Tyr1，Ala2，Glu3，Ala38，Ala39)Oxm(Ex15-23，27-33)
<400>91
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>92
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Gln3，Asn9，Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>92
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asn Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>93
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Glu3，Glu24Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>93
Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>94
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Glu3，Glu24，Asp35Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>94
Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asp Ile Ala Ala Ala
        35
<210>95
<400>95
000
<210>96
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His-Ala2-oxm
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>96
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>97
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Lys30-hexadecanoate-oxm
<220>
<221>脂类
<222>(30)..(30)
<223>十六酸盐
<400>97
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>98
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Lys33-hexadecanoate-oxm
<220>
<221>脂类
<222>(33)..(33)
<223>十六酸盐
<400>98
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala
        35
<210>99
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Lys33-palmitoyl-oxm
<220>
<221>脂类
<222>(33)..(33)
<223>十六酰
<400>99
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala
        35
<210>100
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Lys33-palmitoyl-oxm(ex15-21)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(33)..(33)
<223>十六酰
<400>100
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg
            20                  25                  30
Asn Lys Asn Asn Ile Ala
        35
<210>101
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His，Ala2，Val18-oxm(ex15-21)Lys33-palmitoyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(33)..(33)
<223>十六酰
<400>101
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala
        35
<210>102
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，Ala39，Lys40-lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(40)..(40)
<223>月桂酰
<400>102
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys
        35                  40
<210>103
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Lys33-palmitoyl，Ala38，39-oxm(ex15-23)(ex27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(33)..(33)
<223>十六酰
<400>103
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>104
<211>40
<212>PRT 
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Lys33，Ala38，39，Lys40-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(40)..(40)
<223>十六酰
<400>104
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys
        35                  40
<210>105
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Ala38，39，Lys40-lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(40)..(40)
<223>月桂酰
<400>105
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys
        35                  40
<210>106
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Ala38，39，Lys40-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-his
<220>
<221>脂类
<222>(40)..(40)
<223>十六酰
<400>106
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys
        35                  40
<210>107
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
<400>107
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>108
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Ala38，Ala39，Lys40，Lys41，Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
<400>108
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys
        35                  40
<210>109
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Ala38，Ala39，Lys40，Lys41，Lys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
<220>
<221>脂类
<222>(42)..(42)
<223>十六酰
<400>109
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys
        35                  40
<210>110
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，
     Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(42)..(42)
<223>十六酰
<400>110
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>111
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
<220>
<221>脂类
<222>(42)..(42)
<223>月桂酰
<400>111
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>112
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
<220>
<221>脂类
<222>(42)..(42)
<223>十六酰
<400>112
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>113
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2-oxm
     (ex15-23)(ex27-33)-Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，Glu41-Lys42
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>113
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>114
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Asp3，Gln16，
     Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，Glu41，Lys42
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>114
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>115
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Asp3，Gln16，
     Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，
     Glu41，Lys42-Octanoyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(42)..(42)
<223>辛酰
<400>115
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>116
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ala2，Asp3，Gln16，
     Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，
     Glu41，Lys42-PEG
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>MOD_RES
<222>(42)..(42)
<223>PEGylation
<400>116
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>117
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ser2，Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，
     Glu41，Lys42
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>117
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>118
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ser2，Asp3，Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu
     40，Glu41，Lys42
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>118
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>119
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ser2，Asp3，Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu
     40，Glu41，Lys42-Lauroyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(42)..(42)
<223>月桂酰
<400>119
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>120
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Ser2，Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39，Glu40，
     Glu41，Lys42-Lauroyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(42)..(42)
<223>月桂酰
<400>120
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>121
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1，Val2-oxm
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>121
Xaa Val Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>122
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-Ala37-oxm
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>D-Ala
<400>122
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Xaa
        35
<210>123
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>oxm(xx15-39)
<400>123
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
        35
<210>124
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Glu20-oxm(xx27-39)
<400>124
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
        35
<210>125
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)-Arg27-(ex27-33)-Ala38，39
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>125
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>126
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ala2-Gln17-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>126
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Gln Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>127
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ala2-Ser18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>127
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ser Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>128
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>128
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>129
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-GLu40，41-Lys
     42-Lauroyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(42)..(42)
<223>月桂酰
<400>129
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>130
<400>130
000
<210>131
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ala2-Oxm(ex15-23)(27-33)-Ala38，39-Lys40，41-Lys42-palmitoyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(42)..(42)
<223>十六酰
<400>131
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys
        35                  40
<210>132
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-La
     uroyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(42)..(42)
<223>月桂酰
<400>132
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>133
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys
     42
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>133
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>134
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Glu3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，
     41-Lys42
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>134
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>135
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Gln16，Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-
     Glu40，41-Lys42
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>135
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>136
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ala2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys
     42
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>136
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>137
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40，41-Lys42
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>137
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys
        35                  40
<210>138
<211>45
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Met，Asn，Glu，Asp，Lys，Arg-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39
<400>138
Met Asn Glu Asp Lys Arg His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr
1               5                   10                  15
Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu
            20                  25                  30
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35                  40                  45
<210>139
<211>45
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Met，Asn，Glu，Asp，Lys，Arg-DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>D-His
<400>139
Met Asn Glu Asp Lys Arg Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr
1               5                   10                  15
Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu
            20                  25                  30
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35                  40                  45
<210>140
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40，41-Lys42-M.Alb
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>MOD_RES
<222>(42)..(42)
<223>Mouse Albumin
<400>140
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys
        35                  40
<210>141
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Ala18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>141
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>142
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>142
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>143
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Ile18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>143
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ile Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>144
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Val18-Ala19-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>144
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Ala Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>145
<211>10
<212>PRT
<213>Latrodectus tredecimguttatus
<400>145
Arg Ile Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gly
1               5                   10
<210>146
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Val23-oxm(ex15-24)
<400>146
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Asn Asn Ile Ala
        35
<210>147
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Arg27-oxm(ex27-33)
<400>147
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala
        35
<210>148
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Thr29-oxm(ex27-33)
<400>148
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala
        35
<210>149
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1，Gly2，Glu3，Ala38，Ala38-oxm(ex15-23，27-33)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>149
Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala
        35
<210>150
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>150
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala
        35
<210>151
<211>35
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Asn34，35-Stop
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>151
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn
        35
<210>152
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Asn34，35-Lys36-
     Stop
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>152
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Lys
        35
<210>153
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，
     41-Lys42
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>153
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys
        35                  40
<210>154
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Gln16-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>154
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Ala Leu Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>155
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Ala16-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>155
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ala Leu Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>156
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ala2-Glu3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>156
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>157
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>157
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>158
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Asp35-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>158
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asp Ile Ala Lys
        35
<210>159
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ala2-Asp3-Ile18-Lys20-Tyr21-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-
     Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>159
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>160
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Octanoyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(38)..(38)
<223>辛酰
<400>160
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>161
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Lauroyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(38)..(38)
<223>月桂酰
<400>161
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>162
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-
     Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-palmitoyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(38)..(38)
<223>十六酰
<400>162
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>163
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-PEG
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>PEG
<400>163
Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>164
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>DHis1-Ser2-Asp3-Ile18-Lys20，Tyr21-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys
     38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>164
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>165
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Leu18-Exendin-4
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>165
Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
        35
<210>166
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ser2-Gln16，Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Ala37-NH2
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>C端氨基
<400>166
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala
        35
<210>167
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-Gln16，Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Ala37-NH2
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>MOD_RES
<222>(37)..(37)
<223>C端氨基
<400>167
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala
        35
<210>168
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-Gln16，Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-NH2
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-his
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>C-terminal amino
<400>168
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>169
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-Gln16，Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-Lauroyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)
<223>月桂酰
<400>169
Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>170
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-Asp3-Ile18-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>170
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ile Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>171
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-Asp3-Gln16-Ile18-Lys20-Tyr21-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Ly
     s33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>171
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln
1               5                   10                  15
Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>172
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-Asp3-Ile18-Lys20-Tyr21-Val23-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Ly
     s33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>172
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Ile Val Lys Tyr Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>173
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-Asp3-Arg15-Ile16-Ile18-Lys20-Tyr21-OXM(ex15-23)(ex27-
     33)-Lys33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>173
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Arg Ile
1               5                   10                  15
GluIle Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
           20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>174
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-Asp3-Lys15-Ile16-Ile18-Lys20-Tyr21-OXM(ex15-23)(ex27-
     33)-Lys33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>174
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Lys Ile
1               5                   10                  15
Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>175
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<400>175
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>176
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Octanoyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(38)..(38)
<223>辛酰
<400>176
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>177
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Lauroyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(38)..(38)
<223>月桂酰
<400>177
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35
<210>178
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-palmitoyl
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>D-His
<220>
<221>脂类
<222>(38)..(38)
<223>十六酰
<400>178
Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Ile Ala Lys
        35