本发明经皮吸收促进组合物(在下文中简称为“本发明组合物”)中使 用的作为组分(a)的丙二醇的量通常是1重量%~99重量%,优选为 4重量%~95重量%,特别优选10重量%~90重量%(“重量%”在下文中 表示为“%”)。
用作本发明组合物中的组分(b)的多元醇脂肪酸酯可以是多元醇和脂 肪酸的酯。该酯可以是单酯或二酯。作为形成该多元醇脂肪酸酯的多元 醇,可以是乙二醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇、脱水山梨糖醇、四丙三 醇等。作为所述脂肪酸,可以是
饱和脂肪酸,例如辛酸、癸酸、辛酸(オ クタン酸)、异辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸等。作为多元醇脂肪酸 的具体实例,可以是乙二醇单辛酸酯、乙二醇单异辛酸酯、丙二醇单辛 酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙三醇单辛酸酯、脱水山梨 糖醇单辛酸酯、四丙三醇单辛酸酯等。这些可单独使用或以两种或更多 种的组合使用。
组分(b)优选是与上述组分(a)的丙二醇具有优异互溶性的化合物,例 如,乙二醇单辛酸酯、乙二醇单异辛酸酯等。特别优选丙二醇单辛酸酯 作为所述多元醇脂肪酸酯。
组分(c)的聚桂醇优选是与组分(a)的丙二醇具有优异的互溶性的聚桂 醇。尽管没有具体限定,但优选
氧化乙烯加成摩尔数为2~25、优选2~ 9的十二烷基醚。
至于本发明组合物中组分(a)、(b)和(c)的比例,组分(b)和组分(c)总重 量与组分(a)的重量的比例是0.01~99,优选0.05~25,更优选0.1~9, 组分(c)比组分(b)的重量比是0.1~10,优选0.25~4,更优选0.5~2。
可以用常规方法充分混合以均化上述组分(a)、(b)和(c),从而制得本 发明组合物。通过向所得组合物中加入药物组分,可以得到优异的经皮 吸收性能。
另一方面,可以通过加入药物作为组分(d)与上述组分(a)、(b)和(c) 一起来制备本发明的经皮吸收制剂(以下简称为“本发明制剂”)。
尽管对用作本发明制剂中组分(d)的药物没有具体限定,但由于与本 发明组合物并用时该药物可以促进经皮吸收,所以优选具有较高亲脂性 的药物。具有较高亲脂性的药物预示着药物的性质为,其中部分的或全 部加到制剂中的药物溶解在组分(a)的丙二醇中。该药物可适当地选自通 常已知的药物、或新合成、半合成或提取的药物。
该药物的实例非限制性地包括,甾族化合物类的消炎剂,例如泼尼 松龙和氢化可的松等;非甾族化合物类的消炎剂,例如消炎痛和双氯芬 酸等,以及它们的酯衍生物;抗组胺药例如苯海拉明等;中枢神经激动 剂,例如盐酸异丙肾上腺素等;
激素,例如雌二醇等;降血压药,例如 呋塞米等;强心药,例如洋地黄毒苷等;抗心律不齐剂,例如
磷酸双异 丙吡胺等;冠状血管扩张药,例如盐酸妥拉唑林等;局部麻醉药,例如 利多卡因等;止痛药,例如对乙酰
氨基酚等;肌
肉松弛药,例如氯化琥 珀酰胆
碱等;抗
真菌剂,例如克霉唑等;抗癌药,例如氟尿嘧啶等;排 尿问题改善剂,例如盐酸坦索洛新等;镇癫药,例如地西泮等;抗帕金 森病药,例如甲磺酸溴隐亭等;戒烟辅药,例如烟碱等;以及维生素和 前列腺素等。
加入本发明制剂的组分(d)的用量随药物的种类和剂型等变化,但是 通常为本发明制剂的0.01%~10%,优选0.05%~5%,更优选0.1%~3%。
制备本发明制剂时要加入的本发明组合物的用量随药物的种类和用 量、剂型等变化,但是通常为本发明制剂的1%~99.99%,优选2%~ 99.9%,更优选5%~99%。
本发明制剂可以是各种可导致药物被皮肤吸收的剂型,没有任何具 体限定。剂型的具体实例包括软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、胶状乳膏剂、 液体制剂、洗剂、
气溶胶、搽剂、硬膏剂、泥罨剂和贮备型贴片等。
可以通过将上述组分(a)~(d)组合制造制剂用的其他组分例如载体、 助剂和其他任意添加剂等,来制备本发明制剂。
例如,当制备软膏剂时,向上述组分(a)~(d)中加入软膏基质例如凡 士林或聚乙二醇等;辅料,例如
石蜡、轻质
二氧化硅和
表面活性剂等; 稳定剂,例如二丁羟基
甲苯或依地酸钠,和根据需要加入的pH调节剂等。
当制备凝胶剂时,向上述组分(a)~(d)中加入低级醇,例如
乙醇或异 丙醇等;纯水;凝胶化剂,例如聚羧乙烯或乙基
纤维素等;中和剂,例 如三乙醇胺等;等等。在制备乳膏剂时,向上述组分(a)~(d)中加入高级 脂肪酸酯,例如肉豆蔻酸酯或软脂酸酯等;
烃,例如液体石蜡等;纯水; 乳化剂,例如聚氧乙烯烷基醚等;等等。
在制备胶状乳膏剂时,向上述组分(a)~(d)中加入高级脂肪酸酯,例 如肉豆蔻酸酯或软脂酸酯等;烃,例如液体石蜡;纯水;乳化剂,例如 聚氧乙烯烷基醚等;凝胶化剂,例如聚羧乙烯等;中和剂,例如二异丙 醇胺等;等等。为了制备液体制剂,向上述组分(a)~(d)中加入液体高级 脂肪酸、
植物油等。
为了制备洗剂,在低级醇例如乙醇或异丙醇等和/或纯水中,通过乳 化或悬浮使上述组分(a)~(d)溶解。为了制备搽剂,组合使用上述组分(a) 至(d)和低级醇、脂肪油等。
另一方面,例如,可以通过用上述液体制剂、洗剂或搽剂与喷射剂 例如
液化石油气等填充气溶胶容器,以制备气溶胶剂。可以通过将上述 组分(a)~(d)加到基质剂例如乙烯-乙酸乙烯酯体系的粘着剂、苯乙烯-异 戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等中,以制备硬膏剂。可以通过将上述组分 (a)~(d)加到由部分中和的聚
丙烯酸、聚丙烯酸钠等形成的软膏基质中, 以制备泥罨剂。可以通过将上述组分(a)~(d)加到由低级醇、纯水、水溶 性高分子、脂肪醇、石蜡、硅酮等形成的药物贮备层中,来制备贮备型 贴片。
本发明制剂的一个优选实施方案是主要由上述组分(a)~(d)组成的 均质溶液。本发明制剂的另一个优选实施方案是包含上述组分(a)~(d)和 油性基质组分的油性软膏剂或乳膏剂。
本发明的这些制剂施用到皮肤时可以促进制剂中包含的药物组分的 经皮吸收。特别是,以往用传统吸收制剂难以使具有较高亲脂性的药物 被经皮吸收,但本发明制剂可以促进这些药物的经皮吸收。
尽管使用本发明组合物促进经皮吸收的详细机理仍然有待解释,但 可以推测,所述多元醇脂肪酸酯或聚桂醇降低了皮肤角质层的阻碍能
力, 渗入角质层,并与角质层反应,从而导致溶解在丙二醇中的药物进行协 同性地反应并发挥出药物活性。
实施例
以下,通过实施例更详细地描述本发明,但这些实施例不应该被认 为是对本发明的限定。
实施例1
以1∶1∶8的重量比混合丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯(2)十二烷基醚和 丙二醇以得到经皮吸收促进组合物。在99重量份该经皮吸收促进组合物 中溶解1重量份的盐酸洛哌丁胺,从而制得均质溶液。
对比例1
在99重量份丙二醇中溶解1重量份的盐酸洛哌丁胺,从而制得均质 溶液。
对比例2
以1∶9的重量比混合丙二醇单辛酸酯和丙二醇以得到经皮吸收促进 组合物。在99重量份该经皮吸收促进组合物中溶解1重量份的盐酸洛哌 丁胺,从而制得均质溶液。
对比例3
以1∶9的重量比混合聚氧乙烯(2)十二烷基醚和丙二醇以得到经皮吸 收促进组合物。在99重量份该经皮吸收促进组合物中溶解1重量份的盐 酸洛哌丁胺,从而制得均质溶液。
测试例1
皮肤透过性测试(1)
将从HWY/Slc雄性大鼠(九周龄)背部取下的皮肤装配在Franz型扩 散池(应用面积:2.83cm2)中,该池中循环流动
温度为37℃的水。将17ml 生理盐水放入接受器(真皮)一侧并使用
磁性搅拌器搅拌。分别将实施例1 和对比例1~3各28μl溶液施用至供给器(角质层)一侧。随时间采集接收 器中的溶液,使用高效液相色谱测定盐酸洛哌丁胺浓度。计算透过大鼠 皮肤的盐酸洛哌丁胺的量。
图1显示了从透过大鼠皮肤的实施例1和对比例1~3的各溶液中采 集的盐酸洛哌丁胺的累积量与所经过的时间之间的关系。从图1中清晰 可见,经证实,包含丙二醇、丙二醇单辛酸酯和聚氧乙烯(2)十二烷基醚 的实施例1溶液所显示的皮肤透过性高于仅包含丙二醇的对比例1的溶 液、包含丙二醇和丙二醇单辛酸酯的对比例2的溶液和包含丙二醇和聚 氧乙烯(2)十二烷基醚的对比例3的溶液。
实施例2
在10重量份丙二醇中溶解1重量份的利多卡因。在溶液中加入并溶 解4重量份丙二醇单辛酸酯、4重量份聚氧乙烯(2)十二烷基醚、5重量份 倍半油酸山梨坦和4重量份石蜡。然后,加入1.5重量份轻质
二氧化硅和 70.5重量份白凡士林,从而制得软膏。
对比例4
在10重量份丙二醇中溶解1重量份的利多卡因。在溶液中加入并溶 解4重量份倍半油酸山梨坦和3重量份石蜡。然后,加入82重量份白凡 士林,从而制得软膏。
对比例5
在10重量份丙二醇中溶解1重量份的利多卡因。在溶液中加入并溶 解3.5重量份丙二醇单辛酸酯、4重量份倍半油酸山梨坦和3重量份石蜡。 然后,加入78.5重量份白凡士林,从而制得软膏。
对比例6
在10重量份丙二醇中溶解1重量份的利多卡因。在溶液中加入并溶 解4重量份聚氧乙烯(2)十二烷基醚、4重量份倍半油酸山梨坦和3重量 份石蜡。然后,加入78重量份白凡士林,从而制得软膏。
测试例2
皮肤透过性测试(2)
将从HWY/Slc雄性大鼠(九周龄)背部取下的皮肤装配在Franz型扩 散池(应用面积:2.83cm2)中,该池中循环流动温度为37℃的水。将17ml 生理盐水放入接受器(真皮)一侧并使用磁性搅拌器搅拌。分别将实施例2 和对比例4~6各28mg的软膏施用至供给器(角质层)一侧。随时间采集 接收器中的溶液,使用高效液相色谱测定利多卡因浓度。计算透过大鼠 皮肤的利多卡因的量。
图2显示了由实施例2和对比例4~6的各软膏透过大鼠皮肤的药物 的累积量和所经历的时间之间的关系。从图2中清晰可见,经证实,包 含丙二醇、丙二醇单辛酸酯和聚氧乙烯(2)十二烷基醚的实施例2的软膏 所显示的皮肤透过性高于仅包含丙二醇的对比例4的软膏、包含丙二醇 和丙二醇单辛酸酯的对比例5的软膏和包含丙二醇和聚氧乙烯(2)十二烷 基醚的对比例6的软膏。
工业实用性本发明的经皮吸收促进组合物和包含该组合物和药物组分的经皮吸 收制剂不仅显示出经皮吸收促进效果,而且即使在使用亲脂性较高且经 皮吸收性较差的药物时,也显示出优异的皮肤透过性,还显示出良好的 使用触感,并且是安全和稳定的。
因此,本发明的经皮吸收促进组合物和包含该组合物和药物组分的 经皮吸收制剂可用于将各种药物经皮施用于患者。