经皮吸收制剂
阅读：682发布：2020-05-16
专利汇可以提供经皮吸收制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种稳定的 经皮吸收 制剂，所述经皮吸收制剂是用于使多奈哌齐或其 盐酸 盐经皮吸收的经皮吸收型制剂，即使在粘贴时也不易产生 粘合剂 层的内聚 力 的降低，剥离除去时不易产生由内聚破坏所引起的胶残留。所述经皮吸收制剂的特征在于，粘合剂层中含有2－[(1－苄基－4－哌啶基)甲基]－5，6－二甲 氧 基茚满－1－ 酮 及/或其盐酸盐和金属氯化物，粘合剂层被交联。，下面是经皮吸收制剂专利的具体信息内容。
1、一种经皮吸收制剂，其特征在于，粘合剂层中含有2-[(1 -苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮及/或其 盐酸盐和金属氯化物，粘合剂层被交联。
2、如权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，粘合剂层使用交 联剂交联。
3、如权利要求2所述的经皮吸收制剂，其中，交联剂为金属醇 化物或金属螯合物。
4、如权利要求1～3中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，粘 合剂为丙烯酸类粘合剂。
5、如权利要求1～4中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，粘 合剂层还含有液态增塑剂。
6、如权利要求5所述的经皮吸收制剂，其中，液态增塑剂为由 碳原子数12～16的高级脂肪酸和碳原子数1～4的低级一元醇形成 的脂肪酸烷基酯。
7、如权利要求1～6中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，金 属氯化物为选自氯化钠、氯化钙、氯化铝、氯化亚锡及氯化铁中的 至少一种。
8、如权利要求1～6中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，金 属氯化物为氯化钠。
9、如权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，金属氯化物为将 2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1- 酮的盐酸盐用含有金属的无机碱中和所生成的盐。
10、如权利要求9所述的经皮吸收制剂，其中，含有金属的无 机碱为含有碱金属或碱土金属的无机碱。
技术领域
本发明涉及一种含有2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5， 6-二甲氧基茚满-1-酮(以下也称为“多奈哌齐(Donepezil)”) 及/或作为其盐酸盐的2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6 -二甲氧基茚满-1-酮一氢氯化物(以下也称为“盐酸多奈哌齐”) 的经皮吸收制剂。具体而言，本发明涉及一种与皮肤表面粘贴、将 上述药物从皮肤连续地给与机体内的经皮吸收制剂。
背景技术
作为碱性药物的多奈哌齐或作为其盐酸盐的盐酸多奈哌齐，具 有乙酰胆碱酯酶抑制作用，可以作为抗阿尔茨海默病型痴呆症药物 使用。阿尔茨海默病型痴呆症患者多为高龄者，高龄者大多难以咽 下口服制剂。另外，阿尔茨海默病型痴呆症症状发展的患者也存在 服用口服制剂困难的情况。在上述情况下非口服给药有用。
使用多奈哌齐或盐酸多奈哌齐的经皮吸收制剂本身是公知的， 例如，在下述专利文献1中，公开了含有盐酸多奈哌齐的适用经皮 吸收的制剂(例如软膏剂、贴剂等)。另外，在下述专利文献2中， 公开了粘合组合物含有多奈哌齐或其盐酸盐的经皮吸收型痴呆症治 疗制剂，并指出在使用多奈哌齐的盐酸盐时，通过使粘合组合物中 含有乙酸盐，可得到充分的皮肤透过速度。
通常，考虑到疾病的给药时，期望给药期为短期，但现实中多 为长期给药。在该长期给药期间使用经皮吸收制剂时，几乎每天重 复进行粘贴和剥离。另外，也期望粘贴的部位避开机体的活动部位， 可以认为粘贴部位也存在限制。因此，如果反复进行粘贴，则经皮 吸收制剂应尽量对皮肤温和，并要求抑制由对皮肤表面的角质损伤 等导致的刺激，即要求低皮肤刺激性。但是，在专利文献1及专利 文献2中，完全未言及经皮吸收制剂对皮肤的粘贴感或对皮肤的刺 激性的课题，或者其对策。
另一方面，为了得到低刺激性的经皮吸收制剂，可以举出改变 粘合剂本身的组成、适当降低皮肤粘合力的方法，以及使粘合剂层 中含有液态成分制成凝胶、赋予粘合剂层柔软感的方法等。关于该 凝胶的制备，目前为止可以使用将粘合剂交联提高内聚力、使其粘 合剂层中保持相溶的液态成分的方法。
该凝胶的制备中粘合剂的交联可以使用任意的交联剂。
但是，近年来，有报告指出利用由某种碱性药物和某种交联剂 的组合形成的凝胶的经皮吸收制剂，在粘贴到人身上时，皮肤粘贴 时粘合剂层中的内聚力降低，剥离时引起内聚破坏。
针对上述问题，又提出了下述方法，即，与交联剂一同加入多 元醇化合物，进一步发挥交联剂本来的效果的方法(专利文献3)， 以及在皮肤粘合剂层中设计对照层(placebo layer)，所述对照层利 用了在剥离时难以引起内聚破坏的交联剂，在其下层含有碱性药物， 并且层合粘合剂层，所述粘合剂层利用即使在碱性药物的存在下内 聚力也不易降低的交联剂进行交联，由此避免了上述问题的方法(专 利文献4)。
但是，前者的方法(专利文献3)中，由于多元醇化合物为亲水 性化合物，所以在疏水性环境中使用粘合剂层时，多元醇化合物均 匀溶解的浓度最多只能为约5重量％左右，高于上述浓度时，可能 导致粘合剂层产生白化。因此，使粘合剂层中含有较多的碱性药物 时，与粘合剂层均匀溶解的多元醇化合物的含量进一步减少，可能 不能充分地防止粘合剂层的内聚破坏。另外，还考虑提高粘合剂层 中的多元醇化合物的含有率，此时，由于粘合剂层中的粘合剂的含 有率降低，所以粘合力可能降低。另外，后者的方法(专利文献4) 虽然可以抑制粘贴面在剥离时的内聚破坏，但粘贴时经皮吸收制剂 的边缘部中的侧面与皮肤接触时，可能引起边缘部中的内聚破坏。
【专利文献1】特开平11-315016号公报
【专利文献2】WO2003/032960号公报
【专利文献3】特开2003-62058号公报
【专利文献4】特开2004-10525号公报
使用多奈哌齐或盐酸多奈哌齐的经皮吸收制剂本身是公知的， 例如，在下述专利文献1中，公开了含有盐酸多奈哌齐的适用经皮 吸收的制剂(例如软膏剂、贴剂等)。另外，在下述专利文献2中， 公开了粘合组合物含有多奈哌齐或其盐酸盐的经皮吸收型痴呆症治 疗制剂，并指出在使用多奈哌齐的盐酸盐时，通过使粘合组合物中 含有乙酸盐，可得到充分的皮肤透过速度。
通常，考虑到疾病的给药时，期望给药期为短期，但现实中多 为长期给药。在该长期给药期间使用经皮吸收制剂时，几乎每天重 复进行粘贴和剥离。另外，也期望粘贴的部位避开机体的活动部位， 可以认为粘贴部位也存在限制。因此，如果反复进行粘贴，则经皮 吸收制剂应尽量对皮肤温和，并要求抑制由对皮肤表面的角质损伤 等导致的刺激，即要求低皮肤刺激性。但是，在专利文献1及专利 文献2中，完全未言及经皮吸收制剂对皮肤的粘贴感或对皮肤的刺 激性的课题，或者其对策。
另一方面，为了得到低刺激性的经皮吸收制剂，可以举出改变 粘合剂本身的组成、适当降低皮肤粘合力的方法，以及使粘合剂层 中含有液态成分制成凝胶、赋予粘合剂层柔软感的方法等。关于该 凝胶的制备，目前为止可以使用将粘合剂交联提高内聚力、使其粘 合剂层中保持相溶的液态成分的方法。
该凝胶的制备中粘合剂的交联可以使用任意的交联剂。
但是，近年来，有报告指出利用由某种碱性药物和某种交联剂 的组合形成的凝胶的经皮吸收制剂，在粘贴到人身上时，皮肤粘贴 时粘合剂层中的内聚力降低，剥离时引起内聚破坏。
针对上述问题，又提出了下述方法，即，与交联剂一同加入多 元醇化合物，进一步发挥交联剂本来的效果的方法(专利文献3)， 以及在皮肤粘合剂层中设计对照层(placebo layer)，所述对照层利 用了在剥离时难以引起内聚破坏的交联剂，在其下层含有碱性药物， 并且层合粘合剂层，所述粘合剂层利用即使在碱性药物的存在下内 聚力也不易降低的交联剂进行交联，由此避免了上述问题的方法(专 利文献4)。
但是，前者的方法(专利文献3)中，由于多元醇化合物为亲水 性化合物，所以在疏水性环境中使用粘合剂层时，多元醇化合物均 匀溶解的浓度最多只能为约5重量％左右，高于上述浓度时，可能 导致粘合剂层产生白化。因此，使粘合剂层中含有较多的碱性药物 时，与粘合剂层均匀溶解的多元醇化合物的含量进一步减少，可能 不能充分地防止粘合剂层的内聚破坏。另外，还考虑提高粘合剂层 中的多元醇化合物的含有率，此时，由于粘合剂层中的粘合剂的含 有率降低，所以粘合力可能降低。另外，后者的方法(专利文献4) 虽然可以抑制粘贴面在剥离时的内聚破坏，但粘贴时经皮吸收制剂 的边缘部中的侧面与皮肤接触时，可能引起边缘部中的内聚破坏。
【专利文献1】特开平11-315016号公报
【专利文献2】WO2003/032960号公报
【专利文献3】特开2003-62058号公报
【专利文献4】特开2004-10525号公报
发明内容
鉴于上述情况，本发明所要解决的课题是提供一种经皮吸收制 剂，所述经皮吸收制剂是用于使多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐经皮吸 收的经皮吸收型制剂，具有良好的粘合性及内聚力，即使在皮肤粘 贴时粘合剂层的内聚力也不易降低，剥离除去时不易产生因内聚破 坏所引起的胶残留。
另外，本发明提供一种经皮吸收制剂，所述经皮吸收制剂是用 于使多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐经皮吸收的经皮吸收型制剂，具有 良好的粘合性及内聚力，粘贴感优异，并且剥离时对皮肤的刺激性 低，在皮肤粘贴时也不易产生粘合剂层的内聚力降低，剥离除去时 不易产生因内聚破坏引起的胶残留。
为解决上述课题，本发明人等进行了潜心研究，结果发现使含 有多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐的、经过交联处理的粘合剂层中含有 金属氯化物时，可抑制皮肤粘贴时的粘合剂层的内聚力降低，剥离 除去时不易发生胶残留，从而完成了本发明。即，本发明如下所述。
(1)一种经皮吸收制剂，其特征在于，粘合剂层中含有2-[(1 -苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮及/或其 盐酸盐和金属氯化物，粘合剂层被交联。
(2)如上述(1)所述的经皮吸收制剂，其中，粘合剂层使用 交联剂被交联。
(3)如上述(2)所述的经皮吸收制剂，其中，交联剂为金属 醇化物或金属螯合物。
(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的经皮吸收制剂，其中， 粘合剂为丙烯酸类粘合剂。
(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的经皮吸收制剂，其中， 粘合剂层进一步含有液态增塑剂。
(6)如上述(5)所述的经皮吸收制剂，其中，液态增塑剂为 由碳原子数12～16的高级脂肪酸和碳原子数1～4的低级一元醇形 成的脂肪酸烷基酯。
(7)如上述(1)～(6)中任一项所述的经皮吸收制剂，其中， 金属氯化物为选自氯化钠、氯化钙、氯化铝、氯化亚锡及氯化铁中 的至少一种。
(8)如上述(1)～(6)中任一项所述的经皮吸收制剂，其中， 金属氯化物为氯化钠。
(9)如上述(1)所述的经皮吸收制剂，其中，金属氯化物是 将2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1 -酮的盐酸盐用含有金属的无机碱中和而产生的盐。
(10)如上述(9)所述的经皮吸收制剂，其中，含有金属的无 机碱为含有碱金属或碱土金属的无机碱。
根据本发明的经皮吸收制剂，通过使含有多奈哌齐及/或盐酸多 奈哌齐的、被交联的粘合剂层中含有金属氯化物，在皮肤粘贴时可 以抑制粘合剂层的内聚力降低，结果可以获得剥离时不易产生由内 聚破坏引起的胶残留的、稳定的经皮吸收制剂。
特别是，在为粘合剂层含有液态增塑剂的状态的制剂中，由于 皮肤粘贴时可以抑制粘合剂层的内聚力降低、能够稳定地保持粘合 剂层中的液态增塑剂，所以可以获得粘贴感优异且剥离时的皮肤刺 激也少的、剥离时不易产生由内聚破坏导致的胶残留的、稳定的低 皮肤刺激性经皮吸收制剂。
另外，本发明提供一种经皮吸收制剂，所述经皮吸收制剂是用 于使多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐经皮吸收的经皮吸收型制剂，具有 良好的粘合性及内聚力，粘贴感优异，并且剥离时对皮肤的刺激性 低，在皮肤粘贴时也不易产生粘合剂层的内聚力降低，剥离除去时 不易产生因内聚破坏引起的胶残留。
为解决上述课题，本发明人等进行了潜心研究，结果发现使含 有多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐的、经过交联处理的粘合剂层中含有 金属氯化物时，可抑制皮肤粘贴时的粘合剂层的内聚力降低，剥离 除去时不易发生胶残留，从而完成了本发明。即，本发明如下所述。
(1)一种经皮吸收制剂，其特征在于，粘合剂层中含有2-[(1 -苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮及/或其 盐酸盐和金属氯化物，粘合剂层被交联。
(2)如上述(1)所述的经皮吸收制剂，其中，粘合剂层使用 交联剂被交联。
(3)如上述(2)所述的经皮吸收制剂，其中，交联剂为金属 醇化物或金属螯合物。
(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的经皮吸收制剂，其中， 粘合剂为丙烯酸类粘合剂。
(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的经皮吸收制剂，其中， 粘合剂层进一步含有液态增塑剂。
(6)如上述(5)所述的经皮吸收制剂，其中，液态增塑剂为 由碳原子数12～16的高级脂肪酸和碳原子数1～4的低级一元醇形 成的脂肪酸烷基酯。
(7)如上述(1)～(6)中任一项所述的经皮吸收制剂，其中， 金属氯化物为选自氯化钠、氯化钙、氯化铝、氯化亚锡及氯化铁中 的至少一种。
(8)如上述(1)～(6)中任一项所述的经皮吸收制剂，其中， 金属氯化物为氯化钠。
(9)如上述(1)所述的经皮吸收制剂，其中，金属氯化物是 将2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1 -酮的盐酸盐用含有金属的无机碱中和而产生的盐。
(10)如上述(9)所述的经皮吸收制剂，其中，含有金属的无 机碱为含有碱金属或碱土金属的无机碱。
根据本发明的经皮吸收制剂，通过使含有多奈哌齐及/或盐酸多 奈哌齐的、被交联的粘合剂层中含有金属氯化物，在皮肤粘贴时可 以抑制粘合剂层的内聚力降低，结果可以获得剥离时不易产生由内 聚破坏引起的胶残留的、稳定的经皮吸收制剂。
特别是，在为粘合剂层含有液态增塑剂的状态的制剂中，由于 皮肤粘贴时可以抑制粘合剂层的内聚力降低、能够稳定地保持粘合 剂层中的液态增塑剂，所以可以获得粘贴感优异且剥离时的皮肤刺 激也少的、剥离时不易产生由内聚破坏导致的胶残留的、稳定的低 皮肤刺激性经皮吸收制剂。
具体实施方式
以下，更详细地说明本发明。
本发明的经皮吸收制剂是用于使多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐 (以下总称为“多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐”，有时也称为“多奈 哌齐等”)经皮吸收的制剂，其特征在于，粘合剂层中含有多奈哌 齐及/或盐酸多奈哌齐和金属氯化物、粘合剂层被交联。需要说明的 是，从经皮吸收性的观点考虑，优选粘合剂层中至少含有多奈哌齐。
本发明的经皮吸收制剂可用作抗阿尔茨海默病型痴呆症药物。 另外，作为其他用途，可以举出抗脑血管性痴呆症、预防偏头痛等。
在本发明的经皮吸收制剂中，粘合剂层中的多奈哌齐及/或盐酸 多奈哌齐的含量通常为粘合剂层的总重量的1～30重量％、优选3～ 20重量％的范围。含量小于1重量％时，不能期待释放出有效的量 用于治疗，另外，超过30重量％时，可能在治疗效果方面受限制， 并且不利于经济性。
在本发明的经皮吸收制剂中，作为形成粘合剂层的粘合剂，只 要可以交联即可，没有特别限定，例如可以举出丙烯酸类粘合剂； 有机硅橡胶、聚异戊二烯橡胶、聚异丁烯橡胶、苯乙烯-丁二烯橡 胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶、苯乙烯-丁二烯 -苯乙烯嵌段共聚物橡胶等橡胶类粘合剂；有机硅类粘合剂；聚乙 烯醇、聚乙烯基烷基醚(polyvinyl alkyl ether)、聚乙酸乙烯酯等乙 烯基类高分子粘合剂等。
在本发明的经皮吸收制剂中，必需使粘合剂层交联，例如，可 以进行公知的化学交联处理或物理交联处理(例如，作为物理交联 处理的利用γ射线之类电子射线照射或紫外线照射的交联处理，或 者作为化学交联处理的利用加入交联剂的交联处理等)。因此，优 选在粘合剂中导入羟基、羧基、乙烯基等可以参与交联反应的官能 团，向上述粘合剂中导入可以参与交联反应的官能团可以采用本身 公知的方法。例如，在合成形成上述粘合剂的聚合物时，可以加入 (甲基)丙烯酸羟乙酯等含有羟基的单体、丙烯酸或马来酸等含有 羧基的单体等使其共聚等来进行。需要说明的是，粘合剂层的交联 处理可以通过下述方法进行：在合成形成上述粘合剂的聚合物时， 加入二乙烯基苯或二甲基丙烯酸乙二醇酯等含有2个以上乙烯基的 单体等使其共聚，在共聚反应时使分子间或分子内产生交联。
在上述列举的例子中，从容易进行交联处理、另外作为经皮吸 收制剂对皮肤的粘合性良好的观点考虑，本发明的粘合剂优选丙烯 酸类粘合剂。
本发明中的丙烯酸类粘合剂通常为含有(甲基)丙烯酸烷基酯 的丙烯酸类粘合剂，优选以(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要成分(主 要结构单位)的丙烯酸类粘合剂，从交联处理的容易性、适用于人 皮肤的贴付粘合剂、药物溶解的操作性等观点考虑，特别优选作为 主成分的(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)与含有可参与交 联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)的共聚物，或者进 一步与除上述之外的其他单体(第3单体成分)共聚而得到的共聚 物。
作为上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)的例子，可 以举出烷基为碳原子数1～18的直链状、支链状或环状烷基(例如， 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2- 乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲 基)丙烯酸烷基酯等，优选烷基为碳原子数4～18的直链状、支链 状或环状烷基(例如，丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2 -乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的 (甲基)丙烯酸烷基酯。进而，为了在常温下赋予粘着性，更优选 使用使聚合物的玻璃化温度降低的单体成分，因此更优选烷基为碳 原子数4～8的直链状、支链状或环状烷基(例如，丁基、戊基、己 基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基等，优选丁基、2-乙基己 基、环己基，特别优选2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯。具 体而言，较优选丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2 -乙基己基酯、丙烯酸环己基酯、甲基丙烯酸环己基酯等，其中， 最优选丙烯酸2-乙基己基酯。上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1 单体成分)可以使用一种或二种以上组合使用。
另一方面，在上述含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体 (第2单体成分)中，作为可参与交联反应的官能团，可以举出羟 基、羧基、乙烯基等，优选羟基及羧基。作为该单体(第2单体成 分)的具体例，可以举出(甲基)丙烯酸羟乙基酯、(甲基)丙烯 酸羟丙基酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐、中康 酸、柠康酸、戊烯二酸等。上述物质中，从容易获得的观点考虑， 优选丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙基酯(特别是丙烯酸2-羟乙 基酯)，最优选丙烯酸。上述单体(第2单体成分)可以使用一种 或二种以上组合使用。
上述其他的单体(第3单体成分)主要用于调整粘合剂层的内 聚力以及调整多奈哌齐的溶解性释放性。作为该单体(第3单体 成分)，例如，可以举出乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯基酯类； 甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚；N-乙烯基-2-吡咯烷 酮、N-乙烯基己内酰胺等乙烯基酰胺类；(甲基)丙烯酸甲氧基乙 基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯等 (甲基)丙烯酸烷氧基酯；(甲基)丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸α-羟 甲基酯等含有羟基的单体(由于作为第3单体成分使用，所以没有 交联点)；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基 (甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺等具有酰胺基的(甲 基)丙烯酸衍生物；(甲基)丙烯酸氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸 二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯等(甲基) 丙烯酸氨基烷基酯；(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙 烯酸甲氧基二甘醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基) 丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等(甲基)丙烯酸烷氧基烷撑二醇酯；(甲 基)丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙基 酯(sulfopropyl(meth)acrylate)、(甲基)丙烯酰基氧基萘磺酸、 丙烯酰胺基甲基磺酸等含有磺酸的单体；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧 啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯基 吗啉等含有乙烯基的单体等。上述物质中，优选乙烯基酯类、乙烯 基酰胺类，乙烯基酯类优选乙酸乙烯酯，乙烯基酰胺类优选N-乙 烯基-2-吡咯烷酮。上述单体(第3单体成分)可以使用一种或二 种以上组合使用。
该丙烯酸类粘合剂为(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分) 和含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)的 共聚物时，优选(甲基)丙烯酸烷基酯、和含有可参与交联反应的 官能团的乙烯基单体以(甲基)丙烯酸烷基酯：含有可参与交联反 应的官能团的乙烯基单体＝99～85∶1～15的重量比进行配合使其共 聚，较优选99～90∶1～10的重量比。
另外，该丙烯酸类粘合剂为(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体 成分)、含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成 分)和除上述之外的其他单体(第3单体成分)的共聚物时，优选 (甲基)丙烯酸烷基酯、含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单 体和除上述之外的其他单体，以(甲基)丙烯酸烷基酯：含有可参 与交联反应的官能团的乙烯基单体：除上述之外的其他单体＝40～ 94∶1～15∶5～50的重量比进行配合使其共聚，较优选50～89∶1～ 10∶10～40的重量比。
聚合反应可以采用自身公知的方法，没有特别限定，例如可以 举出将聚合引发剂(例如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等)加入到 上述单体中，在溶剂(例如乙酸乙酯等)中在50～70℃下使其反应 5～48小时的方法。
作为本发明中的特别优选的丙烯酸类粘合剂，例如为丙烯酸2 -乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物、丙烯酸2 -乙基己基酯/丙烯酸2-羟乙基酯/乙酸乙烯酯的共聚物、丙烯酸2 -乙基己基酯/丙烯酸的共聚物等，较优选为丙烯酸2-乙基己基酯/ 丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。
另外，本发明中的丙烯酸类粘合剂的玻璃化温度根据共聚组成 而不同，但从作为经皮吸收制剂的粘着性的观点考虑，通常优选为 -100～-10℃，较优选为-90～-20℃。
在本发明的经皮吸收制剂中，从赋予粘合剂层柔软感、减轻从 皮肤剥离经皮吸收制剂时由皮肤粘合力引起的疼痛及皮肤刺激性等 的观点考虑，可以使粘合剂层中含有液态增塑剂。作为该液态增塑 剂，只要其本身在室温下为液态、显示增塑作用、且与上述构成粘 合剂的粘合性聚合物相溶即可，没有特别限定，但优选可以使多奈 哌齐等经皮吸收性、保存稳定性提高的增塑剂。另外，为了进一步 提高多奈哌齐等在粘合剂中的溶解性等也可以配合增塑剂。作为上 述液态增塑剂，可以举出脂肪酸烷基酯〔例如，碳原子数1～4的低 级一元醇和碳原子数12～16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的酯等〕； 碳原子数8～10的饱和或不饱和脂肪酸〔例如，辛酸(辛酸、C8)、 壬酸(壬酸、C9)、癸酸(癸酸、C10)、月桂酸(C12)等〕；乙 二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等二元醇类； 橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等油脂类；乙酸乙酯、乙醇、二 甲基癸基亚砜、癸基甲基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲 基乙酰胺、二甲基十二烷基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、 油醇等有机溶剂；液态的表面活性剂；己二酸二异丙酯、苯二甲酸 酯、癸二酸二乙酯等增塑剂类；液体石蜡等烃类等。另外，还可以 举出乙氧基化十八烷醇、丙三醇酯(室温下为液态的物质)、肉豆 蔻酸异十三烷基酯、N-甲基吡咯烷酮、油酸乙酯、油酸、己二酸二 异丙酯、棕榈酸辛基酯、1，3-丙二醇、丙三醇等。上述物质中， 从制剂的稳定性等观点考虑，优选脂肪酸烷基酯、饱和脂肪酸、烃 类、有机溶剂，较优选脂肪酸烷基酯。上述液态增塑剂可以单独使 用任一种或二种以上组合使用。
另外，粘合剂中使用丙烯酸类粘合剂时，从与丙烯酸类粘合剂 的相溶性等的观点考虑，作为液态增塑剂在上述列举的范围中优选 脂肪酸烷基酯，较优选碳原子数1～4的低级一元醇与碳原子数12～ 16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的酯。此处，碳原子数12～16的饱 和或不饱和的脂肪酸优选为饱和脂肪酸，另外碳原子数1～4的低级 一元醇可以为直链状或支链状。作为碳原子数12～16的脂肪酸的优 选例，可以举出月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16) 等，作为碳原子数1～4的低级一元醇的优选例，可以举出异丙醇、 乙醇、甲醇、丙醇等。作为特别优选的脂肪酸烷基酯的具体例，可 以举出肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸乙酯、棕榈酸异丙酯等。
需要说明的是，使用脂肪酸烷基酯时，从提高多奈哌齐等的经 皮吸收性的观点考虑，可以同时使用脂肪酸烷基酯和碳原子数8～10 的脂肪酸及/或丙三醇。
在本发明中，液态增塑剂的配合量优选每100重量份上述粘合 剂，为10～160重量份，较优选为40～150重量份。配合量小于10 重量份时，有时由于粘合剂层的增塑不充分，所以不能得到良好的 柔软感，或不能得到充分的皮肤刺激性的降低效果；相反超过160 重量份时，即使利用粘合剂所具有的内聚力也不能将液态增塑剂保 持在粘合剂中，粘合剂层表面产生白化，粘合力变得过弱，粘贴使 用中制剂从皮肤表面脱落的可能性增高。
在本发明的经皮吸收制剂中，如上所述，可以利用公知的化学 交联处理(通过加入交联剂的交联处理等)或物理交联处理(利用γ 射线之类电子射线照射或紫外线照射的交联处理)等对粘合剂层进 行交联处理，该交联处理可以按照本技术领域中通常采用的方法来 进行。需要说明的是，从不易对药物产生影响的观点考虑，优选通 过加入交联剂进行的交联处理。
实施使用了交联剂的化学交联处理时，交联剂没有特别限定， 只要多奈哌齐等不阻碍交联即可，例如可以举出过氧化物(例如， 过氧化苯甲酰(BPO)等)、金属氧化物(例如，硅酸镁铝(magnesium metasilicate aluminate)等)、多官能异氰酸酯化合物、有机金属化 合物(例如，丙氨酸锆(zirconium alaninate)、丙氨酸锌、乙酸锌、 甘氨酸锌铵(glycine ammonium zinc)、钛化合物等)、金属醇化物 (例如，钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、异丙醇铝、仲丁醇铝等)、 及金属螯合物(例如，二丙氧基二(乙酰丙酮)钛、钛酸四异辛二 醇酯、异丙醇铝、乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝(ethylacetoacetate aluminium diisopropylate)、三(乙基乙酰乙酸)铝、三(乙酰丙酮) 铝等)。上述交联剂中，从在多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐的存在下 能有效地形成交联的观点考虑，优选过氧化物、金属氧化物、有机 金属化合物、金属醇化物、金属螯合物，较优选金属醇化物、金属 螯合物，从容易得到适当的交联密度的交联结构的观点考虑，最优 选金属螯合物。另外，金属螯合物中特别优选乙酰乙酸乙酯二异丙 醇铝。上述交联剂可以使用一种或二种以上组合使用。
交联剂的配合量根据交联剂或粘合剂的种类而不同，但通常相 对于100重量份粘合剂为0.1～0.6重量份，优选0.15～0.5重量份。 小于0.1重量份时，交联点过少不能赋予粘合剂层充分的内聚力，剥 离时可能产生由内聚破坏所引起的胶残留及强烈皮肤刺激；多于0.6 重量份时，虽然内聚力大但有时无法得到充分的皮肤粘合力。另外， 未反应的交联剂的残留可能引起皮肤刺激。
化学交联处理可以通过在加入交联剂后加热至交联反应温度以 上来进行，此时的加热温度可以根据交联剂的种类适当地进行选择， 优选60～90℃，较优选60～80℃。加热时间优选12～96小时，较 优选24～72小时。
本发明的经皮吸收制剂中，其重要之处在于经过交联处理的粘 合剂层含有多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐和金属氯化物。通过使粘合 剂层含有金属氯化物，在将经皮吸收制剂粘贴于人皮肤的状态下， 能够减弱粘合剂层的内聚力的降低，剥离粘合剂层时不易产生内聚 破坏。
作为所述金属氯化物，没有特别限定，可以举出钠、钾等碱金 属的氯化物；钙、镁等碱土金属的氯化物；氯化铝、氯化亚锡、氯 化铁等。从安全性及粘合剂层的内聚力降低抑制能力优异方面考虑， 优选氯化钠、氯化钙、氯化铝、氯化亚锡、氯化铁，较优选氯化钠、 氯化钙，特别优选氯化钠。上述金属氯化物可以单独使用任一种， 也可以同时使用二种以上。
金属氯化物的粒径通常大致分为一次粒径和二次粒径。在光学 显微镜或电子显微镜下观察金属氯化物时，作为小颗粒被观察到的 为一次粒子，作为多个一次粒子集合所形成的大颗粒被观察到的为 二次粒子。在本说明书中，一次粒子和二次粒子的各自的最大粒径 称为一次粒径及二次粒径。上述金属氯化物的粒径没有特别限定， 但从制造时的操作性能、以及由粘合剂层的粘贴面的平滑性所产生 的良好的粘贴感及外观的观点考虑，粒径越小越优选。因此，金属 氯化物的二次粒径优选为300μm以下，较优选为250μm以下，最优 选为200μm以下。需要说明的是，二次粒径的下限没有特别限定， 优选为1μm以上。如果二次粒径小于1μm，则上述金属氯化物的1 次粒径更小，因此可能产生粒子分散等，制造时的操作性能降低。
需要说明的是，粘合剂层中，金属氯化物的二次粒子以扁平状、 无定形等各种形状存在，但是出乎预料的是，由于该粒子被良好地 收纳在粘合剂层，所以即使金属氯化物的二次粒径比粘合剂层的厚 度大时，只要金属氯化物的二次粒径为上述优选的粒径，则可以得 到粘合剂层的粘合面的平滑性不易降低、且在外观方面也无问题的 制剂。如下所述，支持体为在粘合剂层侧含有纸、织物、无纺布等 的柔软性较高的支持体时，金属氯化物的粒子可以以其一部分嵌入 支持体中的状态存在，即使金属氯化物的二次粒径大于粘合剂层的 厚度时，也能极其容易得到平滑性高的粘贴面。支持体为柔软性较 缺乏的支持体时，从有效地得到平滑性足够高的粘贴面的观点考虑， 优选金属氯化物的二次粒径为粘合剂层的厚度以下，较优选为粘合 剂层的厚度的1/2以下，特别优选为粘合剂层的厚度的1/3以下。
金属氯化物为下述的在粘合剂层的形成过程中用含有金属的无 机碱中和盐酸多奈哌齐所生成的盐时，可以容易地重现上述优选的 二次粒径。
在本发明的经皮吸收制剂中的金属氯化物的粒径(一次粒径、 二次粒径)为用以下测定方法测定的值。
肉眼观察经皮吸收制剂(试样)的粘合剂层的粘合面(需要说 明的是，制剂中存在剥离片时，将剥离片剥离，肉眼观察露出的粘 合剂层的粘合面)。然后，将试样置于光学显微镜载物台上并使粘 合剂层的粘合面向上，从肉眼观察认为较大的粒子中选择最大的至 少20粒，在光学显微镜下与标尺一起拍照。此时，如果观察对象为 一次粒子，则仅对至少20粒一次粒子拍照，如果观察对象为二次颗 粒，则仅对至少20粒二次粒子拍照。在拍照的一次粒子或二次粒子 中，将通过标尺测定判断为具有最大直径的粒子的粒子粒径分别用 作一次粒径或二次粒径。需要说明的是，此处的所谓“粒径”表示 与粒子的投影外接的圆的直径(相当于外接圆的直径)。需要说明 的是，“相当于外接圆的直径”作为在利用显微镜观察的粒径测定 中为了方便而采用的粒径的定义是已知的，例如，在“粉体-理论 与应用-”(修订第二版，第55页，昭和54年5月12日发行，丸 善株式会社刊)中有相关记载。
作为金属氯化物的配合量，相对于每100重量份粘合剂，优选 为0.1～20重量份、较优选1～15重量份、最优选3～10重量份。该 配合量小于0.1重量份时，有时抑制粘合剂层的内聚力下降的效果不 充分，而超过20重量份时，虽然具有抑制效果，但在粘合剂(粘着 性聚合物)中不能均匀地分散，有时引起制剂的外观不良。
但是，盐酸多奈哌齐比多奈哌齐更稳定，由于多奈哌齐具有多 晶型所以难以操作，从上述操作上的观点考虑，盐酸多奈哌齐比多 奈哌齐有利。另一方面，多奈哌齐的游离形(游离体)比盐酸多奈 哌齐的经皮吸收性高。为了发挥它们两者的优点，本发明中的金属 氯化物，在形成粘合剂层时可以为用含有金属的无机碱中和盐酸多 奈哌齐生成的盐。作为该盐，例如，与如下生成的金属氯化物相当， 即在溶剂中将盐酸多奈哌齐与氢氧化钠等含有金属的无机碱一同混 合搅拌进行中和而生成的金属氯化物。由此即使不加入金属氯化物 也可以制备含有金属氯化物的含有药物的溶液，通过使用该含有金 属氯化物的含有药物的溶液，金属氯化物和多奈哌齐共存于最终的 粘合剂层中。需要说明的是，将盐酸多奈哌齐和含有金属的无机碱 一同在溶剂中混合搅拌生成金属氯化物之后，向上述所得的含有药 物(多奈哌齐)的溶液中进一步加入金属氯化物。需要说明的是， 作为含有金属的无机碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、 氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等碱金属或碱土 金属的无机碱等，从不易产生副产物的观点考虑，优选碱金属或碱 土金属的氢氧化物，较优选氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁，特别 优选氢氧化钠。
在本发明的经皮吸收制剂中，可以根据需要在粘合剂层中配合 抗氧化剂及各种颜料、各种填充剂、稳定剂、药物加溶剂、药物溶 解抑制剂等添加剂。例如，上述稳定剂或抗氧化剂没有特别限定， 优选2-巯基苯并咪唑、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等，上述物质可以使用一种或二种以上组合 使用。上述稳定剂或抗氧化剂在粘合剂层中的含量基于全部粘合剂 层优选约为0.0005～5重量％、较优选0.001～3重量％、最优选 0.01～1重量％。
在本发明的经皮吸收制剂中，粘合剂层的厚度优选20～300μm、 较优选30～300μm、最优选50～300μm。粘合剂层的厚度小于20μm 时，可能难以得到充分的粘合力、难以含有有效量的多奈哌齐等以 及难以收纳金属氯化物的二次粒子，粘合剂层的厚度超过300μm时 可能难以涂布。
本发明的经皮吸收制剂通常具有支持体、粘合剂层及剥离层。 即，本发明的经皮吸收制剂具有在支持体的至少一面层合有上述粘 合剂层的结构，粘合剂层的粘合面(与粘合剂层的层合于支持体上 的面相对的面)优选在即将使用之前用剥离层被覆进行保护。另外， 本发明的经皮吸收制剂也可以将有机硅类、氟类、蜡等背材处理剂 涂布于支持体上，形成卷状而不使用剥离层。
支持体没有特别限定，但优选不会发生粘合剂层中的多奈哌齐 等穿过支持体从其背面损失导致含量降低的材料(即，对多奈哌齐 等无透过性的材料)，另外，如下所述，使粘合剂层中含有液态增 塑剂时，优选不会发生多奈哌齐等和液态增塑剂穿过支持体从背面 损失导致含量降低的材料(即，对液态增塑剂及多奈哌齐等无透过 性的材料)。
具体而言，可以举出聚酯(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET) 等)、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚 物、聚四氟乙烯、离子键树脂等单层膜、金属箔、或将选自上述膜 中的二种以上的膜层合得到的层压膜等。其中，为了提高支持体与 粘合剂层的粘接性(粘合性(anchoring properties))，优选支持体 为由上述材质形成的无孔膜和下述多孔膜的层压膜，在多孔膜侧形 成粘合剂层。
作为该多孔膜，只要能提高与粘合剂层的粘合性即可，没有特 别限定，例如可以举出纸、织物、无纺布(例如，聚酯(例如，聚 对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)无纺布等)、对上述膜(例如，聚 酯、尼龙、Saran、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚 氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚对苯 二甲酸乙二醇酯等的单层膜、及将上述的一种或二种以上的膜层合 所得的层压膜等)进行机械穿孔处理得到的膜等，从支持体的柔软 性方面考虑，特别优选纸、织物、无纺布(例如，聚酯无纺布、聚 对苯二甲酸乙二醇酯无纺布等)。考虑到粘合性的提高及粘合剂层 的柔软性时，多孔膜的厚度通常为10～500μm，为膏药型或粘合带 型之类的薄的经皮吸收制剂时，通常为1～200μm左右。为织物或无 纺布时，从提高粘合力的方面考虑，它们的单位面积重量优选为5～ 30g/m2。
本发明的经皮吸收制剂的支持体的厚度没有特别限定，优选2～ 200μm、较优选10～50μm。小于2μm时，产生自己支撑性等操作性 降低的倾向，超过200μm时，出现不适感(硬邦邦的感觉)，产生 追随性降低的倾向。
作为剥离层，没有特别限定，可以使用公知的剥离层。具体而 言，作为剥离层，可以举出在剥离层用基材的表面形成有由剥离处 理剂构成的剥离处理剂层的剥离层、其自身剥离性高的塑料膜、以 及具有下述结构的剥离层等，即在剥离层用基材的表面形成由上述 剥离性高的塑料膜的原料形成的剥离片层。剥离层的剥离面可以仅 为基材的单面，也可以为双面。
在上述剥离层中，作为剥离处理剂没有特别限定，例如可以举 出含有长链烷基的聚合物、有机硅聚合物(有机硅类剥离剂)、氟 类聚合物(氟类剥离剂)等剥离剂。作为剥离层用基材，例如可以 举出聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜、聚酰亚胺膜、聚丙烯膜、聚 乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯(PET除外)膜等塑料膜或在这些膜上 蒸镀金属而得到的金属蒸镀塑料膜；日本纸、西洋纸、牛皮纸、玻 璃纸、优质纸等纸类；无纺布、布等纤维材料的基材；金属箔等。
另外，作为其自身的剥离性高的塑料膜，例如，可以使用聚乙 烯(低密度聚乙烯、线状低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯-丙烯 共聚物等乙烯-α-烯烃共聚物(嵌段共聚物或无规共聚物)，除此 以外还可以使用利用由上述物质的混合物构成的聚烯烃类树脂得到 的聚烯烃类膜；Teflon(注册商标)制膜等。
需要说明的是，在上述剥离层用基材的表面上形成的剥离层可 以通过在上述剥离层用基材上层压或涂布上述剥离性高的塑料膜的 原料而形成。
作为剥离层的厚度(总厚度)，没有特别限定，通常为200μm 以下，优选为25～100μm。
本发明的经皮吸收制剂的制造方法没有特别限定，例如，优选 通过下述(i)～(iii)的制造方法进行制造。
(i)使多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐，与粘合剂、根据需要使用 的液态增塑剂及其他添加剂等一同溶解或分散于溶剂中，配制含有 药物的粘合剂溶液，将其与金属氯化物、或在乙醇等溶剂中分散有 金属氯化物的分散液混合搅拌，进而加入交联剂。然后，将所得的 混合液涂布于支持体的一面或剥离层的剥离处理面上，干燥，形成 粘合剂层，使剥离层或支持体贴合在该粘合剂层上后，进行用于交 联的老化处理。
(ii)使用液态增塑剂时，将多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐、粘合 剂、液态增塑剂、根据需要使用的添加剂直接混合搅拌，将其与金 属氯化物、或者在乙醇等溶剂中分散有金属氯化物的分散液混合、 搅拌，进而加入交联剂，将所得的混合液涂布在支持体的一面或剥 离层的剥离处理面上，干燥，形成粘合剂层，使剥离层或支持体贴 合在该粘合剂层上后，进行用于交联的老化处理。
(iii)将在乙醇等溶剂中分散有金属氯化物的分散液与多奈哌齐 及/或盐酸多奈哌齐混合搅拌，配制含有药物的溶液。药物使用盐酸 多奈哌齐时，将盐酸多奈哌齐、金属氢氧化物及根据需要使用的乙 醇等溶剂混合搅拌，中和，由此生成金属氯化物，进而根据需要加 入金属氯化物进行混合，配制含有药物的溶液。另一方面，使粘合 剂与根据需要使用的液态增塑剂及其他添加剂等一同溶解或分散于 溶剂中配制含有粘合剂的溶液，或者，使用液态增塑剂时，将粘合 剂、液态增塑剂、根据需要使用的添加剂直接混合搅拌，配制含有 粘合剂的溶液。之后，在含有粘合剂的溶液中加入上述含有药物的 溶液，搅拌，进而加入交联剂，将所得的混合液涂布于支持体的一 面或剥离层的剥离处理面上，干燥，形成粘合剂层，使剥离层或支 持体贴合在该粘合剂层上之后，进行用于交联的老化处理。
在上述(i)～(iii)的方法中，使粘合剂等溶解或分散的溶剂，例 如可以举出乙酸乙酯、甲苯、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇、水等。 另外，加入交联剂之后，为了调节粘度也可以使用上述溶剂。
需要说明的是，由于在上述(iii)方法中使用比多奈哌齐稳定且容 易操作的盐酸多奈哌齐，最终可以制备粘合剂层中的药物主要是经 皮吸收性优异的多奈哌齐(游离体)的制剂，所以可以确实地制备 经皮吸收性优异的制剂。
本发明的经皮吸收制剂的形状没有限定，例如包括带状、片状 等。另外，本发明的经皮吸收制剂的给药量根据使用的粘合剂及液 态增塑剂的种类及量、患者的年龄、体重、症状等而不同，但通常 情况下成人使用时优选将含有多奈哌齐或盐酸多奈哌齐2～150mg 的经皮吸收制剂按照大致7日1次～1日1次贴付在5～120cm2的皮 肤上。
实施例
以下给出实施例详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实 施例。需要说明的是，在以下的说明中份全部表示重量份。
1.丙烯酸类粘合剂的配制
(1)丙烯酸类粘合剂溶液A
在惰性气体气氛下，于60℃下使75份丙烯酸2-乙基己基酯、 22份N-乙烯基-2-吡咯烷酮、3份丙烯酸及0.2份偶氮二异丁腈 在乙酸乙酯中进行溶液聚合，得到粘合剂溶液A(粘合剂固态成分： 28重量％)。
(2)丙烯酸类粘合剂溶液B
在惰性气体气氛下，于60℃下使95份丙烯酸2-乙基己基酯、 5份丙烯酸及0.2份过氧化苯甲酰在乙酸乙酯中进行溶液聚合，得到 丙烯酸类粘合剂溶液B(粘合剂固态成分：35重量％)。
2.使用多奈哌齐制备的经皮吸收制剂
实施例1
将含有51份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液A、40 份肉豆蔻酸异丙酯、8份多奈哌齐在容器中混合搅拌使其均匀。之后， 在该混合物中进一步加入分散于乙醇中的一次粒径约为10μm、二次 粒径约为50μm的氯化钠1份，搅拌，然后以每100份粘合剂固态成 分加入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，用乙酸乙酯调节粘 度，将该液态物涂布于PET膜(75μm厚)上使干燥后的厚度为60μm， 干燥，形成粘合剂层之后，贴合于有机硅剥离处理后的PET膜(12μm 厚)上，在70℃下进行老化处理(粘合剂层的交联处理)48小时， 得到多奈哌齐的经皮吸收制剂。
实施例2
除了将丙烯酸类粘合剂溶液A的量改为粘合剂固态成分含量为 49份的量、将分散于乙醇中的氯化钠的加入量改为3份之外，与实 施例1同样地操作，得到多奈哌齐的经皮吸收制剂。
实施例3
除了将丙烯酸类粘合剂溶液A的量改为粘合剂固态成分含量为 47份的量、将分散于乙醇中的氯化钠的加入量改为5份之外，与实 施例1同样操作，得到多奈哌齐的经皮吸收制剂。
实施例4
将含有49份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液B、40 份肉豆蔻酸异丙酯、8份多奈哌齐在容器中混合搅拌使其均匀。之后， 在该混合物中进一步加入分散于乙醇中的与实施例1相同的氯化钠 3份，进行搅拌，然后以每100份粘合剂固态成分加入0.4份的量加 入乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，用乙酸乙酯调节粘度，之后，与实施 例1同样地操作，得到多奈哌齐的经皮吸收制剂。
比较例1
将含有52份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液A、40 份肉豆蔻酸异丙酯、8份多奈哌齐在容器中混合搅拌使其均匀，进而 以每100份粘合剂固态成分加入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二异丙 醇铝，用乙酸乙酯调节粘度，之后，与实施例1同样地操作，得到 多奈哌齐的经皮吸收制剂。
比较例2
除了将含有52份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液A 改为含有52份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液B之外， 与比较例1同样地操作，得到多奈哌齐的经皮吸收制剂。
3.实验例1
对上述各实施例及各比较例中制备的经皮吸收制剂，进行以下 所示的内聚破坏评价试验。
[内聚破坏评价试验]
设想为制剂实际粘贴在皮肤上的情况，用以下方法评价粘合剂 层的内聚力。从所得的制剂中冲裁10cm2(3.16cm×3.16cm)的试样。 为了再现皮肤表面的环境，将含有0.4wt％乳酸的生理盐水5mL加 入玻璃制培养皿中，剥下隔离膜使粘合面朝下地将试样浸渍(漂浮) 在上述培养皿中。浸渍开始经1日(24小时)后取出该制剂，使表 面干燥后，通过手指接触进行评价。结果示于表1。
【表1】
内聚破坏评价 实施例1 无内聚破坏 实施例2 无内聚破坏 实施例3 无内聚破坏 实施例4 无内聚破坏 比较例1 内聚破坏 比较例2 内聚破坏
由表1的结果可知，通过使粘合剂层中同时含有多奈哌齐和金 属氯化物，可得到皮肤粘贴时不易产生粘合剂层内聚破坏的制剂。
4.使用盐酸多奈哌齐制备的经皮吸收制剂
实施例5
将含有50.13份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液A、 40份肉豆蔻酸异丙酯在容器中混合搅拌使其均匀，在另一个容器中， 混合搅拌9份盐酸多奈哌齐和氢氧化钠的10wt％乙醇溶液0.87份。 然后，将所述含有药液的混合液加入上述粘合剂溶液A和肉豆蔻酸 异丙酯的混合液中，搅拌，进而以每100份粘合剂固态成分加入0.4 份的量加入乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，用乙酸乙酯调节粘度，将该 液态物涂布于PET膜(75μm厚)上使干燥后的厚度为60μm，干燥， 将其贴合在有机硅剥离处理后的PET膜(12μm厚)上，之后在70 ℃下进行48小时老化处理，得到经皮吸收制剂。
实施例6
除了将丙烯酸类粘合剂溶液A的量变为粘合剂固态成分含量为 46.85份的量、将盐酸多奈哌齐的量变为12份、将氢氧化钠的10wt ％乙醇溶液的量变为1.15份之外，与实施例5同样地操作，得到经 皮吸收制剂。
实施例7
除了将丙烯酸类粘合剂溶液A的量变为粘合剂固态成分含量为 43.56份的量、将盐酸多奈哌齐的量变为15份、将氢氧化钠的10wt ％乙醇溶液的量变为1.44份之外，与实施例5同样地操作，得到经 皮吸收制剂。
实施例8
除了使用含有50.13份粘合剂固态成分的粘合剂溶液B代替含 有50.13份粘合剂固态成分的粘合剂溶液A之外，与实施例5同样 地操作，得到经皮吸收制剂。
实施例9
除了将丙烯酸类粘合剂溶液A的量改为粘合剂固态成分含量为 60.13份的量、将肉豆蔻酸异丙酯的量改为30份之外，与实施例5 同样地操作，得到经皮吸收制剂。
实施例10
除了将丙烯酸类粘合剂溶液A的量改为粘合剂固态成分含量为 40.13份的量、将肉豆蔻酸异丙酯的量改为50份之外，与实施例5 同样地操作，得到经皮吸收制剂。
比较例3
将含有49.42份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液A、 40份肉豆蔻酸异丙酯在容器中混合搅拌使其均匀，在另一个容器中， 混合搅拌9份盐酸多奈哌齐、正丁胺的10wt％2-丙醇溶液1.58份。 然后，将所述含有药液的混合液加入上述粘合剂溶液A和肉豆蔻酸 异丙酯的混合液中，搅拌，进而以每100份粘合剂固态成分加入0.4 份的量加入乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，用乙酸乙酯调节粘度，使用 该液态物，以与实施例5相同的操作得到经皮吸收制剂。
比较例4
将含有49.09份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液B、 40份肉豆蔻酸异丙酯在容器中混合搅拌使其均匀，在另一个容器中， 混合搅拌9份盐酸多奈哌齐和N，N-二甲基二胺的10wt％2-丙醇 溶液1.91份。然后，将所述含有药液的混合液加入上述粘合剂溶液 B和肉豆蔻酸异丙酯的混合液中，搅拌，进而以每100份粘合剂固 态成分加入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，用乙酸乙酯调 节粘度，使用该液态物，以与实施例5相同的操作得到经皮吸收制 剂。
比较例5
将含有46.86份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液B、 40份肉豆蔻酸异丙酯在容器中混合搅拌使其均匀，在另一个容器中， 混合搅拌9份盐酸多奈哌齐、三异丙醇胺的10wt％2-丙醇溶液4.14 份。然后，将所述含有药液的混合液加入上述粘合剂溶液B和肉豆 蔻酸异丙酯的混合液中，搅拌，进而以每100份粘合剂固态成分加 入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，用乙酸乙酯调节粘度， 使用该液态物，以与实施例5相同的操作得到经皮吸收制剂。
5.实验例2
对上述实施例5～10及比较例3～5中制备的经皮吸收制剂，进 行上述内聚破坏评价试验。结果示于下述表2。
【表2】
内聚破坏评价 实施例5 无内聚破坏 实施例6 无内聚破坏 实施例7 无内聚破坏 实施例8 无内聚破坏 实施例9 无内聚破坏 实施例10 无内聚破坏 比较例3 内聚破坏 比较例4 内聚破坏 比较例5 内聚破坏
由表2的结果可知，使用盐酸多奈哌齐和含有金属的无机碱的 混合溶液形成粘合剂层的实施例5～10的制剂，与使粘合剂层中同 时含有多奈哌齐和金属氯化物的实施例1～4的制剂同样可以抑制皮 肤粘贴时粘合剂层的内聚破坏。另一方面，使用盐酸多奈哌齐和不 含金属的碱性化合物(正丁胺、N，N-二甲基二胺、三异丙醇胺) 的混合溶液形成粘合剂层的比较例3～5的制剂，与使粘合剂层中含 有多奈哌齐却不含金属氯化物的比较例1、2的制剂同样在皮肤粘贴 时容易产生粘合剂层的内聚破坏。因此，可以确认在配制盐酸多奈 哌齐和含有金属的无机碱的混合溶液时通过中和反应生成金属氯化 物，由于该金属氯化物的存在，可以实现与使粘合剂层中同时含有 多奈哌齐和金属氯化物的情况相同的、在皮肤粘贴时不易产生粘合 剂层内聚破坏的制剂。
6.实验例3
采用上述方法测定实施例1～10的制剂的氯化钠的一次粒径及 二次粒径。实施例1～5的制剂的氯化钠的一次粒径约为10μm，二 次粒径约为50μm。实施例6～10的制剂的氯化钠的一次粒径分别约 为2～3μm，二次粒径分别约为20μm。肉眼评价各实施例的粘合剂 层表面的平滑性，以及用手指触摸粘合剂层表面，感官评价粘贴感。 由此可知，实施例6～10与实施例1～5相比，存在平滑性及粘贴感 更加良好的倾向。
7.其他制剂例
实施例11
基于实施例5的制剂的制备工序制备下述构成的经皮吸收制剂。 需要说明的是，粘合剂层中的焦亚硫酸钠和抗坏血酸在加入乙酰乙 酸乙酯二异丙醇铝之前加入。
(A)支持体
PET无纺布(单位面积重量12g/m2)/PET膜(2.0μm)的层合 体
(B)粘合剂层
组成(粘合剂层重量基准)
多奈哌齐(游离碱) 7.57重量％
丙烯酸类粘合剂A 40.53重量％
肉豆蔻酸异丙酯 50.00重量％
氯化钠 1.16重量％
氢氧化钠 0.01重量％
焦亚硫酸钠 0.50重量％
抗坏血酸 0.05重量％
乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝 0.18重量％
(共计100.00重量％)
(C)剥离层
表面经有机硅剥离处理的75μm厚PET膜
实施例12
基于实施例5的制剂的制备工序制备具有下述组成的粘合剂层 的经皮吸收制剂。需要说明的是，支持体和剥离层使用与实施例11 相同的物质。
多奈哌齐(游离碱) 7.57重量％
丙烯酸类粘合剂A 41.08重量％
肉豆蔻酸异丙酯 50.00重量％
氯化钠 1.16重量％
氢氧化钠 0.01重量％
乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝 0.18重量％
(共计100.00重量％)
本发明的经皮吸收制剂是用于使多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐 (以下总称为“多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐”，有时也称为“多奈 哌齐等”)经皮吸收的制剂，其特征在于，粘合剂层中含有多奈哌 齐及/或盐酸多奈哌齐和金属氯化物、粘合剂层被交联。需要说明的 是，从经皮吸收性的观点考虑，优选粘合剂层中至少含有多奈哌齐。
本发明的经皮吸收制剂可用作抗阿尔茨海默病型痴呆症药物。 另外，作为其他用途，可以举出抗脑血管性痴呆症、预防偏头痛等。
在本发明的经皮吸收制剂中，粘合剂层中的多奈哌齐及/或盐酸 多奈哌齐的含量通常为粘合剂层的总重量的1～30重量％、优选3～ 20重量％的范围。含量小于1重量％时，不能期待释放出有效的量 用于治疗，另外，超过30重量％时，可能在治疗效果方面受限制， 并且不利于经济性。
在本发明的经皮吸收制剂中，作为形成粘合剂层的粘合剂，只 要可以交联即可，没有特别限定，例如可以举出丙烯酸类粘合剂； 有机硅橡胶、聚异戊二烯橡胶、聚异丁烯橡胶、苯乙烯-丁二烯橡 胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶、苯乙烯-丁二烯 -苯乙烯嵌段共聚物橡胶等橡胶类粘合剂；有机硅类粘合剂；聚乙 烯醇、聚乙烯基烷基醚(polyvinyl alkyl ether)、聚乙酸乙烯酯等乙 烯基类高分子粘合剂等。
在本发明的经皮吸收制剂中，必需使粘合剂层交联，例如，可 以进行公知的化学交联处理或物理交联处理(例如，作为物理交联 处理的利用γ射线之类电子射线照射或紫外线照射的交联处理，或 者作为化学交联处理的利用加入交联剂的交联处理等)。因此，优 选在粘合剂中导入羟基、羧基、乙烯基等可以参与交联反应的官能 团，向上述粘合剂中导入可以参与交联反应的官能团可以采用本身 公知的方法。例如，在合成形成上述粘合剂的聚合物时，可以加入 (甲基)丙烯酸羟乙酯等含有羟基的单体、丙烯酸或马来酸等含有 羧基的单体等使其共聚等来进行。需要说明的是，粘合剂层的交联 处理可以通过下述方法进行：在合成形成上述粘合剂的聚合物时， 加入二乙烯基苯或二甲基丙烯酸乙二醇酯等含有2个以上乙烯基的 单体等使其共聚，在共聚反应时使分子间或分子内产生交联。
在上述列举的例子中，从容易进行交联处理、另外作为经皮吸 收制剂对皮肤的粘合性良好的观点考虑，本发明的粘合剂优选丙烯 酸类粘合剂。
本发明中的丙烯酸类粘合剂通常为含有(甲基)丙烯酸烷基酯 的丙烯酸类粘合剂，优选以(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要成分(主 要结构单位)的丙烯酸类粘合剂，从交联处理的容易性、适用于人 皮肤的贴付粘合剂、药物溶解的操作性等观点考虑，特别优选作为 主成分的(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)与含有可参与交 联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)的共聚物，或者进 一步与除上述之外的其他单体(第3单体成分)共聚而得到的共聚 物。
作为上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)的例子，可 以举出烷基为碳原子数1～18的直链状、支链状或环状烷基(例如， 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2- 乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲 基)丙烯酸烷基酯等，优选烷基为碳原子数4～18的直链状、支链 状或环状烷基(例如，丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2 -乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的 (甲基)丙烯酸烷基酯。进而，为了在常温下赋予粘着性，更优选 使用使聚合物的玻璃化温度降低的单体成分，因此更优选烷基为碳 原子数4～8的直链状、支链状或环状烷基(例如，丁基、戊基、己 基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基等，优选丁基、2-乙基己 基、环己基，特别优选2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯。具 体而言，较优选丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2 -乙基己基酯、丙烯酸环己基酯、甲基丙烯酸环己基酯等，其中， 最优选丙烯酸2-乙基己基酯。上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1 单体成分)可以使用一种或二种以上组合使用。
另一方面，在上述含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体 (第2单体成分)中，作为可参与交联反应的官能团，可以举出羟 基、羧基、乙烯基等，优选羟基及羧基。作为该单体(第2单体成 分)的具体例，可以举出(甲基)丙烯酸羟乙基酯、(甲基)丙烯 酸羟丙基酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐、中康 酸、柠康酸、戊烯二酸等。上述物质中，从容易获得的观点考虑， 优选丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙基酯(特别是丙烯酸2-羟乙 基酯)，最优选丙烯酸。上述单体(第2单体成分)可以使用一种 或二种以上组合使用。
上述其他的单体(第3单体成分)主要用于调整粘合剂层的内 聚力以及调整多奈哌齐的溶解性释放性。作为该单体(第3单体 成分)，例如，可以举出乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯基酯类； 甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚；N-乙烯基-2-吡咯烷 酮、N-乙烯基己内酰胺等乙烯基酰胺类；(甲基)丙烯酸甲氧基乙 基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯等 (甲基)丙烯酸烷氧基酯；(甲基)丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸α-羟 甲基酯等含有羟基的单体(由于作为第3单体成分使用，所以没有 交联点)；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基 (甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺等具有酰胺基的(甲 基)丙烯酸衍生物；(甲基)丙烯酸氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸 二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯等(甲基) 丙烯酸氨基烷基酯；(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙 烯酸甲氧基二甘醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基) 丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等(甲基)丙烯酸烷氧基烷撑二醇酯；(甲 基)丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙基 酯(sulfopropyl(meth)acrylate)、(甲基)丙烯酰基氧基萘磺酸、 丙烯酰胺基甲基磺酸等含有磺酸的单体；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧 啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯基 吗啉等含有乙烯基的单体等。上述物质中，优选乙烯基酯类、乙烯 基酰胺类，乙烯基酯类优选乙酸乙烯酯，乙烯基酰胺类优选N-乙 烯基-2-吡咯烷酮。上述单体(第3单体成分)可以使用一种或二 种以上组合使用。
该丙烯酸类粘合剂为(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分) 和含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)的 共聚物时，优选(甲基)丙烯酸烷基酯、和含有可参与交联反应的 官能团的乙烯基单体以(甲基)丙烯酸烷基酯：含有可参与交联反 应的官能团的乙烯基单体＝99～85∶1～15的重量比进行配合使其共 聚，较优选99～90∶1～10的重量比。
另外，该丙烯酸类粘合剂为(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体 成分)、含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成 分)和除上述之外的其他单体(第3单体成分)的共聚物时，优选 (甲基)丙烯酸烷基酯、含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单 体和除上述之外的其他单体，以(甲基)丙烯酸烷基酯：含有可参 与交联反应的官能团的乙烯基单体：除上述之外的其他单体＝40～ 94∶1～15∶5～50的重量比进行配合使其共聚，较优选50～89∶1～ 10∶10～40的重量比。
聚合反应可以采用自身公知的方法，没有特别限定，例如可以 举出将聚合引发剂(例如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等)加入到 上述单体中，在溶剂(例如乙酸乙酯等)中在50～70℃下使其反应 5～48小时的方法。
作为本发明中的特别优选的丙烯酸类粘合剂，例如为丙烯酸2 -乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物、丙烯酸2 -乙基己基酯/丙烯酸2-羟乙基酯/乙酸乙烯酯的共聚物、丙烯酸2 -乙基己基酯/丙烯酸的共聚物等，较优选为丙烯酸2-乙基己基酯/ 丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。
另外，本发明中的丙烯酸类粘合剂的玻璃化温度根据共聚组成 而不同，但从作为经皮吸收制剂的粘着性的观点考虑，通常优选为 -100～-10℃，较优选为-90～-20℃。
在本发明的经皮吸收制剂中，从赋予粘合剂层柔软感、减轻从 皮肤剥离经皮吸收制剂时由皮肤粘合力引起的疼痛及皮肤刺激性等 的观点考虑，可以使粘合剂层中含有液态增塑剂。作为该液态增塑 剂，只要其本身在室温下为液态、显示增塑作用、且与上述构成粘 合剂的粘合性聚合物相溶即可，没有特别限定，但优选可以使多奈 哌齐等经皮吸收性、保存稳定性提高的增塑剂。另外，为了进一步 提高多奈哌齐等在粘合剂中的溶解性等也可以配合增塑剂。作为上 述液态增塑剂，可以举出脂肪酸烷基酯〔例如，碳原子数1～4的低 级一元醇和碳原子数12～16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的酯等〕； 碳原子数8～10的饱和或不饱和脂肪酸〔例如，辛酸(辛酸、C8)、 壬酸(壬酸、C9)、癸酸(癸酸、C10)、月桂酸(C12)等〕；乙 二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等二元醇类； 橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等油脂类；乙酸乙酯、乙醇、二 甲基癸基亚砜、癸基甲基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲 基乙酰胺、二甲基十二烷基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、 油醇等有机溶剂；液态的表面活性剂；己二酸二异丙酯、苯二甲酸 酯、癸二酸二乙酯等增塑剂类；液体石蜡等烃类等。另外，还可以 举出乙氧基化十八烷醇、丙三醇酯(室温下为液态的物质)、肉豆 蔻酸异十三烷基酯、N-甲基吡咯烷酮、油酸乙酯、油酸、己二酸二 异丙酯、棕榈酸辛基酯、1，3-丙二醇、丙三醇等。上述物质中， 从制剂的稳定性等观点考虑，优选脂肪酸烷基酯、饱和脂肪酸、烃 类、有机溶剂，较优选脂肪酸烷基酯。上述液态增塑剂可以单独使 用任一种或二种以上组合使用。
另外，粘合剂中使用丙烯酸类粘合剂时，从与丙烯酸类粘合剂 的相溶性等的观点考虑，作为液态增塑剂在上述列举的范围中优选 脂肪酸烷基酯，较优选碳原子数1～4的低级一元醇与碳原子数12～ 16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的酯。此处，碳原子数12～16的饱 和或不饱和的脂肪酸优选为饱和脂肪酸，另外碳原子数1～4的低级 一元醇可以为直链状或支链状。作为碳原子数12～16的脂肪酸的优 选例，可以举出月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16) 等，作为碳原子数1～4的低级一元醇的优选例，可以举出异丙醇、 乙醇、甲醇、丙醇等。作为特别优选的脂肪酸烷基酯的具体例，可 以举出肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸乙酯、棕榈酸异丙酯等。
需要说明的是，使用脂肪酸烷基酯时，从提高多奈哌齐等的经 皮吸收性的观点考虑，可以同时使用脂肪酸烷基酯和碳原子数8～10 的脂肪酸及/或丙三醇。
在本发明中，液态增塑剂的配合量优选每100重量份上述粘合 剂，为10～160重量份，较优选为40～150重量份。配合量小于10 重量份时，有时由于粘合剂层的增塑不充分，所以不能得到良好的 柔软感，或不能得到充分的皮肤刺激性的降低效果；相反超过160 重量份时，即使利用粘合剂所具有的内聚力也不能将液态增塑剂保 持在粘合剂中，粘合剂层表面产生白化，粘合力变得过弱，粘贴使 用中制剂从皮肤表面脱落的可能性增高。
在本发明的经皮吸收制剂中，如上所述，可以利用公知的化学 交联处理(通过加入交联剂的交联处理等)或物理交联处理(利用γ 射线之类电子射线照射或紫外线照射的交联处理)等对粘合剂层进 行交联处理，该交联处理可以按照本技术领域中通常采用的方法来 进行。需要说明的是，从不易对药物产生影响的观点考虑，优选通 过加入交联剂进行的交联处理。
实施使用了交联剂的化学交联处理时，交联剂没有特别限定， 只要多奈哌齐等不阻碍交联即可，例如可以举出过氧化物(例如， 过氧化苯甲酰(BPO)等)、金属氧化物(例如，硅酸镁铝(magnesium metasilicate aluminate)等)、多官能异氰酸酯化合物、有机金属化 合物(例如，丙氨酸锆(zirconium alaninate)、丙氨酸锌、乙酸锌、 甘氨酸锌铵(glycine ammonium zinc)、钛化合物等)、金属醇化物 (例如，钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、异丙醇铝、仲丁醇铝等)、 及金属螯合物(例如，二丙氧基二(乙酰丙酮)钛、钛酸四异辛二 醇酯、异丙醇铝、乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝(ethylacetoacetate aluminium diisopropylate)、三(乙基乙酰乙酸)铝、三(乙酰丙酮) 铝等)。上述交联剂中，从在多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐的存在下 能有效地形成交联的观点考虑，优选过氧化物、金属氧化物、有机 金属化合物、金属醇化物、金属螯合物，较优选金属醇化物、金属 螯合物，从容易得到适当的交联密度的交联结构的观点考虑，最优 选金属螯合物。另外，金属螯合物中特别优选乙酰乙酸乙酯二异丙 醇铝。上述交联剂可以使用一种或二种以上组合使用。
交联剂的配合量根据交联剂或粘合剂的种类而不同，但通常相 对于100重量份粘合剂为0.1～0.6重量份，优选0.15～0.5重量份。 小于0.1重量份时，交联点过少不能赋予粘合剂层充分的内聚力，剥 离时可能产生由内聚破坏所引起的胶残留及强烈皮肤刺激；多于0.6 重量份时，虽然内聚力大但有时无法得到充分的皮肤粘合力。另外， 未反应的交联剂的残留可能引起皮肤刺激。
化学交联处理可以通过在加入交联剂后加热至交联反应温度以 上来进行，此时的加热温度可以根据交联剂的种类适当地进行选择， 优选60～90℃，较优选60～80℃。加热时间优选12～96小时，较 优选24～72小时。
本发明的经皮吸收制剂中，其重要之处在于经过交联处理的粘 合剂层含有多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐和金属氯化物。通过使粘合 剂层含有金属氯化物，在将经皮吸收制剂粘贴于人皮肤的状态下， 能够减弱粘合剂层的内聚力的降低，剥离粘合剂层时不易产生内聚 破坏。
作为所述金属氯化物，没有特别限定，可以举出钠、钾等碱金 属的氯化物；钙、镁等碱土金属的氯化物；氯化铝、氯化亚锡、氯 化铁等。从安全性及粘合剂层的内聚力降低抑制能力优异方面考虑， 优选氯化钠、氯化钙、氯化铝、氯化亚锡、氯化铁，较优选氯化钠、 氯化钙，特别优选氯化钠。上述金属氯化物可以单独使用任一种， 也可以同时使用二种以上。
金属氯化物的粒径通常大致分为一次粒径和二次粒径。在光学 显微镜或电子显微镜下观察金属氯化物时，作为小颗粒被观察到的 为一次粒子，作为多个一次粒子集合所形成的大颗粒被观察到的为 二次粒子。在本说明书中，一次粒子和二次粒子的各自的最大粒径 称为一次粒径及二次粒径。上述金属氯化物的粒径没有特别限定， 但从制造时的操作性能、以及由粘合剂层的粘贴面的平滑性所产生 的良好的粘贴感及外观的观点考虑，粒径越小越优选。因此，金属 氯化物的二次粒径优选为300μm以下，较优选为250μm以下，最优 选为200μm以下。需要说明的是，二次粒径的下限没有特别限定， 优选为1μm以上。如果二次粒径小于1μm，则上述金属氯化物的1 次粒径更小，因此可能产生粒子分散等，制造时的操作性能降低。
需要说明的是，粘合剂层中，金属氯化物的二次粒子以扁平状、 无定形等各种形状存在，但是出乎预料的是，由于该粒子被良好地 收纳在粘合剂层，所以即使金属氯化物的二次粒径比粘合剂层的厚 度大时，只要金属氯化物的二次粒径为上述优选的粒径，则可以得 到粘合剂层的粘合面的平滑性不易降低、且在外观方面也无问题的 制剂。如下所述，支持体为在粘合剂层侧含有纸、织物、无纺布等 的柔软性较高的支持体时，金属氯化物的粒子可以以其一部分嵌入 支持体中的状态存在，即使金属氯化物的二次粒径大于粘合剂层的 厚度时，也能极其容易得到平滑性高的粘贴面。支持体为柔软性较 缺乏的支持体时，从有效地得到平滑性足够高的粘贴面的观点考虑， 优选金属氯化物的二次粒径为粘合剂层的厚度以下，较优选为粘合 剂层的厚度的1/2以下，特别优选为粘合剂层的厚度的1/3以下。
金属氯化物为下述的在粘合剂层的形成过程中用含有金属的无 机碱中和盐酸多奈哌齐所生成的盐时，可以容易地重现上述优选的 二次粒径。
在本发明的经皮吸收制剂中的金属氯化物的粒径(一次粒径、 二次粒径)为用以下测定方法测定的值。
肉眼观察经皮吸收制剂(试样)的粘合剂层的粘合面(需要说 明的是，制剂中存在剥离片时，将剥离片剥离，肉眼观察露出的粘 合剂层的粘合面)。然后，将试样置于光学显微镜载物台上并使粘 合剂层的粘合面向上，从肉眼观察认为较大的粒子中选择最大的至 少20粒，在光学显微镜下与标尺一起拍照。此时，如果观察对象为 一次粒子，则仅对至少20粒一次粒子拍照，如果观察对象为二次颗 粒，则仅对至少20粒二次粒子拍照。在拍照的一次粒子或二次粒子 中，将通过标尺测定判断为具有最大直径的粒子的粒子粒径分别用 作一次粒径或二次粒径。需要说明的是，此处的所谓“粒径”表示 与粒子的投影外接的圆的直径(相当于外接圆的直径)。需要说明 的是，“相当于外接圆的直径”作为在利用显微镜观察的粒径测定 中为了方便而采用的粒径的定义是已知的，例如，在“粉体-理论 与应用-”(修订第二版，第55页，昭和54年5月12日发行，丸 善株式会社刊)中有相关记载。
作为金属氯化物的配合量，相对于每100重量份粘合剂，优选 为0.1～20重量份、较优选1～15重量份、最优选3～10重量份。该 配合量小于0.1重量份时，有时抑制粘合剂层的内聚力下降的效果不 充分，而超过20重量份时，虽然具有抑制效果，但在粘合剂(粘着 性聚合物)中不能均匀地分散，有时引起制剂的外观不良。
但是，盐酸多奈哌齐比多奈哌齐更稳定，由于多奈哌齐具有多 晶型所以难以操作，从上述操作上的观点考虑，盐酸多奈哌齐比多 奈哌齐有利。另一方面，多奈哌齐的游离形(游离体)比盐酸多奈 哌齐的经皮吸收性高。为了发挥它们两者的优点，本发明中的金属 氯化物，在形成粘合剂层时可以为用含有金属的无机碱中和盐酸多 奈哌齐生成的盐。作为该盐，例如，与如下生成的金属氯化物相当， 即在溶剂中将盐酸多奈哌齐与氢氧化钠等含有金属的无机碱一同混 合搅拌进行中和而生成的金属氯化物。由此即使不加入金属氯化物 也可以制备含有金属氯化物的含有药物的溶液，通过使用该含有金 属氯化物的含有药物的溶液，金属氯化物和多奈哌齐共存于最终的 粘合剂层中。需要说明的是，将盐酸多奈哌齐和含有金属的无机碱 一同在溶剂中混合搅拌生成金属氯化物之后，向上述所得的含有药 物(多奈哌齐)的溶液中进一步加入金属氯化物。需要说明的是， 作为含有金属的无机碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、 氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等碱金属或碱土 金属的无机碱等，从不易产生副产物的观点考虑，优选碱金属或碱 土金属的氢氧化物，较优选氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁，特别 优选氢氧化钠。
在本发明的经皮吸收制剂中，可以根据需要在粘合剂层中配合 抗氧化剂及各种颜料、各种填充剂、稳定剂、药物加溶剂、药物溶 解抑制剂等添加剂。例如，上述稳定剂或抗氧化剂没有特别限定， 优选2-巯基苯并咪唑、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等，上述物质可以使用一种或二种以上组合 使用。上述稳定剂或抗氧化剂在粘合剂层中的含量基于全部粘合剂 层优选约为0.0005～5重量％、较优选0.001～3重量％、最优选 0.01～1重量％。
在本发明的经皮吸收制剂中，粘合剂层的厚度优选20～300μm、 较优选30～300μm、最优选50～300μm。粘合剂层的厚度小于20μm 时，可能难以得到充分的粘合力、难以含有有效量的多奈哌齐等以 及难以收纳金属氯化物的二次粒子，粘合剂层的厚度超过300μm时 可能难以涂布。
本发明的经皮吸收制剂通常具有支持体、粘合剂层及剥离层。 即，本发明的经皮吸收制剂具有在支持体的至少一面层合有上述粘 合剂层的结构，粘合剂层的粘合面(与粘合剂层的层合于支持体上 的面相对的面)优选在即将使用之前用剥离层被覆进行保护。另外， 本发明的经皮吸收制剂也可以将有机硅类、氟类、蜡等背材处理剂 涂布于支持体上，形成卷状而不使用剥离层。
支持体没有特别限定，但优选不会发生粘合剂层中的多奈哌齐 等穿过支持体从其背面损失导致含量降低的材料(即，对多奈哌齐 等无透过性的材料)，另外，如下所述，使粘合剂层中含有液态增 塑剂时，优选不会发生多奈哌齐等和液态增塑剂穿过支持体从背面 损失导致含量降低的材料(即，对液态增塑剂及多奈哌齐等无透过 性的材料)。
具体而言，可以举出聚酯(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET) 等)、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚 物、聚四氟乙烯、离子键树脂等单层膜、金属箔、或将选自上述膜 中的二种以上的膜层合得到的层压膜等。其中，为了提高支持体与 粘合剂层的粘接性(粘合性(anchoring properties))，优选支持体 为由上述材质形成的无孔膜和下述多孔膜的层压膜，在多孔膜侧形 成粘合剂层。
作为该多孔膜，只要能提高与粘合剂层的粘合性即可，没有特 别限定，例如可以举出纸、织物、无纺布(例如，聚酯(例如，聚 对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)无纺布等)、对上述膜(例如，聚 酯、尼龙、Saran、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚 氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚对苯 二甲酸乙二醇酯等的单层膜、及将上述的一种或二种以上的膜层合 所得的层压膜等)进行机械穿孔处理得到的膜等，从支持体的柔软 性方面考虑，特别优选纸、织物、无纺布(例如，聚酯无纺布、聚 对苯二甲酸乙二醇酯无纺布等)。考虑到粘合性的提高及粘合剂层 的柔软性时，多孔膜的厚度通常为10～500μm，为膏药型或粘合带 型之类的薄的经皮吸收制剂时，通常为1～200μm左右。为织物或无 纺布时，从提高粘合力的方面考虑，它们的单位面积重量优选为5～ 30g/m2。
本发明的经皮吸收制剂的支持体的厚度没有特别限定，优选2～ 200μm、较优选10～50μm。小于2μm时，产生自己支撑性等操作性 降低的倾向，超过200μm时，出现不适感(硬邦邦的感觉)，产生 追随性降低的倾向。
作为剥离层，没有特别限定，可以使用公知的剥离层。具体而 言，作为剥离层，可以举出在剥离层用基材的表面形成有由剥离处 理剂构成的剥离处理剂层的剥离层、其自身剥离性高的塑料膜、以 及具有下述结构的剥离层等，即在剥离层用基材的表面形成由上述 剥离性高的塑料膜的原料形成的剥离片层。剥离层的剥离面可以仅 为基材的单面，也可以为双面。
在上述剥离层中，作为剥离处理剂没有特别限定，例如可以举 出含有长链烷基的聚合物、有机硅聚合物(有机硅类剥离剂)、氟 类聚合物(氟类剥离剂)等剥离剂。作为剥离层用基材，例如可以 举出聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜、聚酰亚胺膜、聚丙烯膜、聚 乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯(PET除外)膜等塑料膜或在这些膜上 蒸镀金属而得到的金属蒸镀塑料膜；日本纸、西洋纸、牛皮纸、玻 璃纸、优质纸等纸类；无纺布、布等纤维材料的基材；金属箔等。
另外，作为其自身的剥离性高的塑料膜，例如，可以使用聚乙 烯(低密度聚乙烯、线状低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯-丙烯 共聚物等乙烯-α-烯烃共聚物(嵌段共聚物或无规共聚物)，除此 以外还可以使用利用由上述物质的混合物构成的聚烯烃类树脂得到 的聚烯烃类膜；Teflon(注册商标)制膜等。
需要说明的是，在上述剥离层用基材的表面上形成的剥离层可 以通过在上述剥离层用基材上层压或涂布上述剥离性高的塑料膜的 原料而形成。
作为剥离层的厚度(总厚度)，没有特别限定，通常为200μm 以下，优选为25～100μm。
本发明的经皮吸收制剂的制造方法没有特别限定，例如，优选 通过下述(i)～(iii)的制造方法进行制造。
(i)使多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐，与粘合剂、根据需要使用 的液态增塑剂及其他添加剂等一同溶解或分散于溶剂中，配制含有 药物的粘合剂溶液，将其与金属氯化物、或在乙醇等溶剂中分散有 金属氯化物的分散液混合搅拌，进而加入交联剂。然后，将所得的 混合液涂布于支持体的一面或剥离层的剥离处理面上，干燥，形成 粘合剂层，使剥离层或支持体贴合在该粘合剂层上后，进行用于交 联的老化处理。
(ii)使用液态增塑剂时，将多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐、粘合 剂、液态增塑剂、根据需要使用的添加剂直接混合搅拌，将其与金 属氯化物、或者在乙醇等溶剂中分散有金属氯化物的分散液混合、 搅拌，进而加入交联剂，将所得的混合液涂布在支持体的一面或剥 离层的剥离处理面上，干燥，形成粘合剂层，使剥离层或支持体贴 合在该粘合剂层上后，进行用于交联的老化处理。
(iii)将在乙醇等溶剂中分散有金属氯化物的分散液与多奈哌齐 及/或盐酸多奈哌齐混合搅拌，配制含有药物的溶液。药物使用盐酸 多奈哌齐时，将盐酸多奈哌齐、金属氢氧化物及根据需要使用的乙 醇等溶剂混合搅拌，中和，由此生成金属氯化物，进而根据需要加 入金属氯化物进行混合，配制含有药物的溶液。另一方面，使粘合 剂与根据需要使用的液态增塑剂及其他添加剂等一同溶解或分散于 溶剂中配制含有粘合剂的溶液，或者，使用液态增塑剂时，将粘合 剂、液态增塑剂、根据需要使用的添加剂直接混合搅拌，配制含有 粘合剂的溶液。之后，在含有粘合剂的溶液中加入上述含有药物的 溶液，搅拌，进而加入交联剂，将所得的混合液涂布于支持体的一 面或剥离层的剥离处理面上，干燥，形成粘合剂层，使剥离层或支 持体贴合在该粘合剂层上之后，进行用于交联的老化处理。
在上述(i)～(iii)的方法中，使粘合剂等溶解或分散的溶剂，例 如可以举出乙酸乙酯、甲苯、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇、水等。 另外，加入交联剂之后，为了调节粘度也可以使用上述溶剂。
需要说明的是，由于在上述(iii)方法中使用比多奈哌齐稳定且容 易操作的盐酸多奈哌齐，最终可以制备粘合剂层中的药物主要是经 皮吸收性优异的多奈哌齐(游离体)的制剂，所以可以确实地制备 经皮吸收性优异的制剂。
本发明的经皮吸收制剂的形状没有限定，例如包括带状、片状 等。另外，本发明的经皮吸收制剂的给药量根据使用的粘合剂及液 态增塑剂的种类及量、患者的年龄、体重、症状等而不同，但通常 情况下成人使用时优选将含有多奈哌齐或盐酸多奈哌齐2～150mg 的经皮吸收制剂按照大致7日1次～1日1次贴付在5～120cm2的皮 肤上。
实施例
以下给出实施例详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实 施例。需要说明的是，在以下的说明中份全部表示重量份。
1.丙烯酸类粘合剂的配制
(1)丙烯酸类粘合剂溶液A
在惰性气体气氛下，于60℃下使75份丙烯酸2-乙基己基酯、 22份N-乙烯基-2-吡咯烷酮、3份丙烯酸及0.2份偶氮二异丁腈 在乙酸乙酯中进行溶液聚合，得到粘合剂溶液A(粘合剂固态成分： 28重量％)。
(2)丙烯酸类粘合剂溶液B
在惰性气体气氛下，于60℃下使95份丙烯酸2-乙基己基酯、 5份丙烯酸及0.2份过氧化苯甲酰在乙酸乙酯中进行溶液聚合，得到 丙烯酸类粘合剂溶液B(粘合剂固态成分：35重量％)。
2.使用多奈哌齐制备的经皮吸收制剂
实施例1
将含有51份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液A、40 份肉豆蔻酸异丙酯、8份多奈哌齐在容器中混合搅拌使其均匀。之后， 在该混合物中进一步加入分散于乙醇中的一次粒径约为10μm、二次 粒径约为50μm的氯化钠1份，搅拌，然后以每100份粘合剂固态成 分加入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，用乙酸乙酯调节粘 度，将该液态物涂布于PET膜(75μm厚)上使干燥后的厚度为60μm， 干燥，形成粘合剂层之后，贴合于有机硅剥离处理后的PET膜(12μm 厚)上，在70℃下进行老化处理(粘合剂层的交联处理)48小时， 得到多奈哌齐的经皮吸收制剂。
实施例2
除了将丙烯酸类粘合剂溶液A的量改为粘合剂固态成分含量为 49份的量、将分散于乙醇中的氯化钠的加入量改为3份之外，与实 施例1同样地操作，得到多奈哌齐的经皮吸收制剂。
实施例3
除了将丙烯酸类粘合剂溶液A的量改为粘合剂固态成分含量为 47份的量、将分散于乙醇中的氯化钠的加入量改为5份之外，与实 施例1同样操作，得到多奈哌齐的经皮吸收制剂。
实施例4
将含有49份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液B、40 份肉豆蔻酸异丙酯、8份多奈哌齐在容器中混合搅拌使其均匀。之后， 在该混合物中进一步加入分散于乙醇中的与实施例1相同的氯化钠 3份，进行搅拌，然后以每100份粘合剂固态成分加入0.4份的量加 入乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，用乙酸乙酯调节粘度，之后，与实施 例1同样地操作，得到多奈哌齐的经皮吸收制剂。
比较例1
将含有52份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液A、40 份肉豆蔻酸异丙酯、8份多奈哌齐在容器中混合搅拌使其均匀，进而 以每100份粘合剂固态成分加入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二异丙 醇铝，用乙酸乙酯调节粘度，之后，与实施例1同样地操作，得到 多奈哌齐的经皮吸收制剂。
比较例2
除了将含有52份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液A 改为含有52份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液B之外， 与比较例1同样地操作，得到多奈哌齐的经皮吸收制剂。
3.实验例1
对上述各实施例及各比较例中制备的经皮吸收制剂，进行以下 所示的内聚破坏评价试验。
[内聚破坏评价试验]
设想为制剂实际粘贴在皮肤上的情况，用以下方法评价粘合剂 层的内聚力。从所得的制剂中冲裁10cm2(3.16cm×3.16cm)的试样。 为了再现皮肤表面的环境，将含有0.4wt％乳酸的生理盐水5mL加 入玻璃制培养皿中，剥下隔离膜使粘合面朝下地将试样浸渍(漂浮) 在上述培养皿中。浸渍开始经1日(24小时)后取出该制剂，使表 面干燥后，通过手指接触进行评价。结果示于表1。
【表1】
内聚破坏评价 实施例1 无内聚破坏 实施例2 无内聚破坏 实施例3 无内聚破坏 实施例4 无内聚破坏 比较例1 内聚破坏 比较例2 内聚破坏
由表1的结果可知，通过使粘合剂层中同时含有多奈哌齐和金 属氯化物，可得到皮肤粘贴时不易产生粘合剂层内聚破坏的制剂。
4.使用盐酸多奈哌齐制备的经皮吸收制剂
实施例5
将含有50.13份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液A、 40份肉豆蔻酸异丙酯在容器中混合搅拌使其均匀，在另一个容器中， 混合搅拌9份盐酸多奈哌齐和氢氧化钠的10wt％乙醇溶液0.87份。 然后，将所述含有药液的混合液加入上述粘合剂溶液A和肉豆蔻酸 异丙酯的混合液中，搅拌，进而以每100份粘合剂固态成分加入0.4 份的量加入乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，用乙酸乙酯调节粘度，将该 液态物涂布于PET膜(75μm厚)上使干燥后的厚度为60μm，干燥， 将其贴合在有机硅剥离处理后的PET膜(12μm厚)上，之后在70 ℃下进行48小时老化处理，得到经皮吸收制剂。
实施例6
除了将丙烯酸类粘合剂溶液A的量变为粘合剂固态成分含量为 46.85份的量、将盐酸多奈哌齐的量变为12份、将氢氧化钠的10wt ％乙醇溶液的量变为1.15份之外，与实施例5同样地操作，得到经 皮吸收制剂。
实施例7
除了将丙烯酸类粘合剂溶液A的量变为粘合剂固态成分含量为 43.56份的量、将盐酸多奈哌齐的量变为15份、将氢氧化钠的10wt ％乙醇溶液的量变为1.44份之外，与实施例5同样地操作，得到经 皮吸收制剂。
实施例8
除了使用含有50.13份粘合剂固态成分的粘合剂溶液B代替含 有50.13份粘合剂固态成分的粘合剂溶液A之外，与实施例5同样 地操作，得到经皮吸收制剂。
实施例9
除了将丙烯酸类粘合剂溶液A的量改为粘合剂固态成分含量为 60.13份的量、将肉豆蔻酸异丙酯的量改为30份之外，与实施例5 同样地操作，得到经皮吸收制剂。
实施例10
除了将丙烯酸类粘合剂溶液A的量改为粘合剂固态成分含量为 40.13份的量、将肉豆蔻酸异丙酯的量改为50份之外，与实施例5 同样地操作，得到经皮吸收制剂。
比较例3
将含有49.42份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液A、 40份肉豆蔻酸异丙酯在容器中混合搅拌使其均匀，在另一个容器中， 混合搅拌9份盐酸多奈哌齐、正丁胺的10wt％2-丙醇溶液1.58份。 然后，将所述含有药液的混合液加入上述粘合剂溶液A和肉豆蔻酸 异丙酯的混合液中，搅拌，进而以每100份粘合剂固态成分加入0.4 份的量加入乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，用乙酸乙酯调节粘度，使用 该液态物，以与实施例5相同的操作得到经皮吸收制剂。
比较例4
将含有49.09份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液B、 40份肉豆蔻酸异丙酯在容器中混合搅拌使其均匀，在另一个容器中， 混合搅拌9份盐酸多奈哌齐和N，N-二甲基二胺的10wt％2-丙醇 溶液1.91份。然后，将所述含有药液的混合液加入上述粘合剂溶液 B和肉豆蔻酸异丙酯的混合液中，搅拌，进而以每100份粘合剂固 态成分加入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，用乙酸乙酯调 节粘度，使用该液态物，以与实施例5相同的操作得到经皮吸收制 剂。
比较例5
将含有46.86份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液B、 40份肉豆蔻酸异丙酯在容器中混合搅拌使其均匀，在另一个容器中， 混合搅拌9份盐酸多奈哌齐、三异丙醇胺的10wt％2-丙醇溶液4.14 份。然后，将所述含有药液的混合液加入上述粘合剂溶液B和肉豆 蔻酸异丙酯的混合液中，搅拌，进而以每100份粘合剂固态成分加 入0.4份的量加入乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，用乙酸乙酯调节粘度， 使用该液态物，以与实施例5相同的操作得到经皮吸收制剂。
5.实验例2
对上述实施例5～10及比较例3～5中制备的经皮吸收制剂，进 行上述内聚破坏评价试验。结果示于下述表2。
【表2】
内聚破坏评价 实施例5 无内聚破坏 实施例6 无内聚破坏 实施例7 无内聚破坏 实施例8 无内聚破坏 实施例9 无内聚破坏 实施例10 无内聚破坏 比较例3 内聚破坏 比较例4 内聚破坏 比较例5 内聚破坏
由表2的结果可知，使用盐酸多奈哌齐和含有金属的无机碱的 混合溶液形成粘合剂层的实施例5～10的制剂，与使粘合剂层中同 时含有多奈哌齐和金属氯化物的实施例1～4的制剂同样可以抑制皮 肤粘贴时粘合剂层的内聚破坏。另一方面，使用盐酸多奈哌齐和不 含金属的碱性化合物(正丁胺、N，N-二甲基二胺、三异丙醇胺) 的混合溶液形成粘合剂层的比较例3～5的制剂，与使粘合剂层中含 有多奈哌齐却不含金属氯化物的比较例1、2的制剂同样在皮肤粘贴 时容易产生粘合剂层的内聚破坏。因此，可以确认在配制盐酸多奈 哌齐和含有金属的无机碱的混合溶液时通过中和反应生成金属氯化 物，由于该金属氯化物的存在，可以实现与使粘合剂层中同时含有 多奈哌齐和金属氯化物的情况相同的、在皮肤粘贴时不易产生粘合 剂层内聚破坏的制剂。
6.实验例3
采用上述方法测定实施例1～10的制剂的氯化钠的一次粒径及 二次粒径。实施例1～5的制剂的氯化钠的一次粒径约为10μm，二 次粒径约为50μm。实施例6～10的制剂的氯化钠的一次粒径分别约 为2～3μm，二次粒径分别约为20μm。肉眼评价各实施例的粘合剂 层表面的平滑性，以及用手指触摸粘合剂层表面，感官评价粘贴感。 由此可知，实施例6～10与实施例1～5相比，存在平滑性及粘贴感 更加良好的倾向。
7.其他制剂例
实施例11
基于实施例5的制剂的制备工序制备下述构成的经皮吸收制剂。 需要说明的是，粘合剂层中的焦亚硫酸钠和抗坏血酸在加入乙酰乙 酸乙酯二异丙醇铝之前加入。
(A)支持体
PET无纺布(单位面积重量12g/m2)/PET膜(2.0μm)的层合 体
(B)粘合剂层
组成(粘合剂层重量基准)
多奈哌齐(游离碱) 7.57重量％
丙烯酸类粘合剂A 40.53重量％
肉豆蔻酸异丙酯 50.00重量％
氯化钠 1.16重量％
氢氧化钠 0.01重量％
焦亚硫酸钠 0.50重量％
抗坏血酸 0.05重量％
乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝 0.18重量％
(共计100.00重量％)
(C)剥离层
表面经有机硅剥离处理的75μm厚PET膜
实施例12
基于实施例5的制剂的制备工序制备具有下述组成的粘合剂层 的经皮吸收制剂。需要说明的是，支持体和剥离层使用与实施例11 相同的物质。
多奈哌齐(游离碱) 7.57重量％
丙烯酸类粘合剂A 41.08重量％
肉豆蔻酸异丙酯 50.00重量％
氯化钠 1.16重量％
氢氧化钠 0.01重量％
乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝 0.18重量％
(共计100.00重量％)
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