技术领域

本发明涉及含有药物以及作为经皮吸收促进剂的甘油一酸 酯和脂肪酸的经皮吸收制剂。

更具体地说，关于旨在提高难溶于水的药物的皮肤透过性， 在药物中配合甘油一酸酯和脂肪酸而成的经皮吸收制剂。

                    背景技术

为提高难溶于水的药物的经皮吸收性，已使用聚乙二醇400 和丙二醇等助溶剂。

还已知中等链脂肪酸甘油单酯有经皮吸收促进效果。例如， 特开昭63-227520号公报中，采用月桂酸甘油单酯甘油一月桂 酸酯作为皮肤透过促进剂。

但是，对于极难溶于水的药物而言，一般情况下，即或采用这 些助溶剂和中等链脂肪酸甘油单酸等皮肤透过促进剂，仍存在不 能充分经皮吸收的问题。

因此，希望开发经皮吸收性更好的制剂。

                  发明的公开

本发明者为解决上述问题进行了深入研究，结果意外发现通 过在甘油一酸酯中同时引入脂肪酸，可显著提高皮肤透过性，从 而完成了本发明。

下面更详细地说明本发明。

本发明的经皮吸收制剂的特征在于含有药物以及作为经皮 吸收促进剂的甘油一酸酯和脂肪酸。

适用于本制剂的甘油一酸酯可列举常用于医药制剂领域的 那些，例如甘油一癸酸酯、甘油一月桂酸酯、甘油一肉豆蔻酸酯、 甘油一棕榈酸酯、甘油一硬脂酸酯、甘油一油酸酯等中等链或长 链的饱和或不饱和脂肪酸甘油单酯等单一物质或它们的混合物。 更优选碳原子数10至20的饱和或不饱和脂肪酸甘油单酯，最优 选甘油一癸酸酯、甘油一月桂酸酯或甘油一油酸酯。

适用于本制剂的脂肪酸可列举医药制剂领域中常用的那些， 例如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸等中等链或长链的 饱和或不饱和脂肪酸的单一品种或它们的混合物。更优选C12～ C18的饱和脂肪酸，最优选硬脂酸。

本发明的制剂根据需要还可含有赋形剂、着色剂、助溶剂等 制剂化过程中常用的惯用添加剂。

助溶剂可特别列举例如亲水性溶剂丙二醇、聚乙二醇、甘油 等多元醇类或乙醇、异丙醇等一元醇和它们的混合物。

另外也可列举肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、乙二酸二异 丙酯、碳酸丙烯酯等长链或环状酯类。

本发明的制剂可以以通常的软膏形式经皮吸收。作为软膏的 基剂可列举植物性或动物性蜡类(例如白蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡 等)、石蜡类(例如石蜡、液体石蜡等)、凡士林类等(例如白凡士林 等)。另外，也可将它们混合使用。再有，也可制成通常的乳膏剂、 凝胶剂或泥敖剂等洗剂制剂。

再则，本制剂中皮肤透过促进剂的比例为1～50重量％，优 选5～20重量％。

本发明的制剂可按下列方式制得：将通常药物溶解至丙二醇 等助溶剂中，然后加甘油一酸酯以及脂肪酸，根据需要与惯用的 添加剂混合。

本发明使用的药物并无特别限制，可列举各种药物，但一般 可列举抗生素及抗病毒药类的感染症治疗药、抗哮喘药、镇痛药， 抗炎症药、抗心绞痛药，抗精神病药等药物。在这些药物中，特别 优选具有速激肽拮抗作用，特别是具有P物质拮抗作用、神经激 肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等药理活性，可用于痛疼的 治疗或预防的特开平4-210996号公报公开的下列化合物： 特开平2—204499号公报公开的下列化合物： 以及国际专利公报WO93/21215号公报公开的下列化合物：

其他优选的化合物可列举可用作免疫抑制剂的特开昭 61-148181号公报公开的下列化合物：

实施例

下面用实施例说明本发明。 实施例1

将化合物(A)(1重量份)加入到丙二醇(5重量份)中，升温至 75℃溶解。在化合物(1)的丙二醇溶液中加入甘油一月桂酸酯(10 重量份)、硬脂酸(1重量份)、白蜡(3重量份)、液体石蜡(40重量 份)以及白凡士林(40重量份)。升温至75℃溶解。将上述溶解物 装入釜内温度设定在75±2℃的ァジホモミキサ混合器中进行搅 拌(ホモミキサ(高速混合器)5000rpm，パドルミキサ(浆板混合 器)30rpm，搅拌时间：10分钟)。然后在ホモミキサ3000rpm、パド ルミキサ30rpm条件下一边搅拌，一边将釜内温度冷却至 45±2℃。然后仅在パドルミキサ18rpm条件下搅拌至40±2℃， 制得软膏剂。

实施例2

按与实施例1同样的方式制得如下组成的软膏剂：

(1)    化合物(A)            1重量份

       丙二醇               5重量份

       甘油一月桂酸酯      10重量份

       硬脂酸               2重量份

       白蜡                 6重量份

       液体石蜡            35重量份

       白凡士林            42重量份

                          100重量份

(2)    化合物(A)            1重量份

       丙二醇               5重量份

       甘油一油酸酯        10重量份

       硬脂酸               2重量份

       白蜡                 6重量份

       液体石蜡            35重量份

       白凡士林            42重量份

                          100重量份

(3)化合物(A)                 1重量份

   丙二醇                    5重量份

   甘油一癸酸酯             10重量份

   硬脂酸                    2重量份

   白蜡                      6重量份

   液体石蜡                 35重量份

   白凡士林                 42重量份

                           100重量份

(4)化合物(B)                 1重量份

   丙二醇                    5重量份

   甘油一月桂酸酯           10重量份

   硬脂酸                    2重量份

   白蜡                      6重量份

   液体石蜡                 35重量份

   白凡士林                 42重量份

                           100重量份

(5)化合物(B)                1重量份

   丙二醇                   5重量份

   甘油一油酸酯            10重量份

   硬脂酸                   2重量份

   白蜡                     6重量份

   液体石蜡                35重量份

   白凡士林                42重量份

                          100重量份

(6)化合物(B)                1重量份

   丙二醇                   5重量份

   甘油一癸酸酯            10重量份

   硬脂酸                   2重量份

   白蜡                     6重量份

   液体石蜡                35重量份

   白凡士林                42重量份

                          100重量份

(7)化合物(C)                  1重量份

   丙二醇                     5重量份

   甘油一月桂酸酯            10重量份

   硬脂酸                     2重量份

   白蜡                       6重量份

   液体石蜡                  35重量份

   白凡士林                  42重量份

                            100重量份

(8)化合物(C)                  1重量份

   丙二醇                     5重量份

   甘油一油酸酯              10重量份

   硬脂酸                     2重量份

   白蜡                       6重量份

   液体石蜡                  35重量份

   白凡士林                  42重量份

                            100重量份

(9)化合物(C)                 1重量份

   丙二醇                    5重量份

   甘油一癸酸酯             10重量份

   硬脂酸                    2重量份

   白蜡                      6重量份

   液体石蜡                 35重量份

   白凡士林                 42重量份

                           100重量份

(10)化合物(D)                 1重量份

   丙二醇                    5重量份

   甘油一月桂酸酯           10重量份

   硬脂酸                    2重量份

   白蜡                      6重量份

   液体石蜡                 35重量份

   白凡士林                 42重量份

                           100重量份

(11)  化合物(D)              1重量份

      丙二醇                 5重量份

      甘油一油酸酯          10重量份

      硬脂酸                 2重量份

      白蜡                   6重量份

      液体石蜡              35重量份

      白凡士林              42重量份

                           100重量份

(12)  化合物(D)              1重量份

      丙二醇                 5重量份

      甘油一癸酸酯          10重量份

      硬脂酸                 2重量份

      白蜡                   6重量份

      液体石蜡              35重量份

      白凡士林              42重量份

                           100重量份 参考例

按与实施例1同样的方式制备如下组成的软膏剂。

    (1)化合物(A)               1重量份

   丙二醇                  5重量份

   白蜡                   10重量份

   液体石蜡               35重量份

   白凡士林               49重量份

                         100重量份     (2)化合物(A)               1重量份

   丙二醇                  5重量份

   甘油一月桂酸酯         10重量份

   白蜡                    3重量份

   液体石蜡               42重量份

   白凡士林               39重量份

                         100重量份     (3)化合物(A)               1重量份

   丙二醇                  5重量份

   甘油一油酸酯           10重量份

   白蜡                    8重量份

   液体石蜡               37重量份

   白凡士林               39重量份

                         100重量份

发明效果

在本发明的制剂中，可提高药物的皮肤透过性。

下面为显示用本发明的经皮吸收制剂获得的效果，列举经皮 吸收试验的结果。     (I)试验制剂

(1)前述参考例1-(1)制得的制剂

(2)前述参考例1-(2)制得的制剂

(3)前述参考例1-(3)制得的制剂

(4)前述实施例1制得的制剂

(5)前述实施例2-(1)制得的制剂 (II)试验方法

对大鼠(SD系，7～8周龄，平均体重约250g)腹部去毛，24小 时后，在腹部10cm2皮肤上涂布试验制剂100mg。经不同时间后从 锁骨静脉中采血，离心分离得血浆，用高速液体色谱测定血浆中 浓度。 (III)试验结果

下表中示出血浆浓度一时间曲线中的面积AUC0-24：

试验制剂               AUC0-24(ng·小时/ml)

(1)                             0

(2)                           215

(3)                           118

(4)                          1341

(5)                          1656

从以上经皮试验结果可知，本发明的制剂(4)及(5)与不含甘 油一酸酯的制剂(1)比较，经皮肤的透过性显著提高。而且从与制 剂(2)和(3)的比较可看出，甘油一酸酯中共存有脂肪酸可增强皮 肤透过性，因而本发明的制剂极有用。