本发明的
发明人为了解决上述课题进行深入研究,结果发现将具 有麦角灵骨架的药物等难溶性药物溶解在该药物的溶解性非常高的 溶媒中,通过使用该基质,可显著提高该药物的皮肤渗透性,发现通 过含有具有特定成分的共聚物作为溶媒的组合物,从而完成了本发 明。
即,本发明涉及促进药物经皮吸收的组合物,其特征在于含有以 N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为一种成分的共聚物。
本发明还涉及前述组合物,其特征在于含有以N-乙烯基-2-吡咯 烷酮作为一种成分的共聚物,而药物为具有麦角灵骨架的药物。
本发明还涉及前述组合物,其特征在于共聚物为(甲基)
丙烯酸衍 生物与N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。
本发明还涉及前述组合物,其特征在于(甲基)丙烯酸衍生物为丙 烯酸-2-乙基己酯。
本发明还涉及前述组合物,其特征在于(甲基)丙烯酸衍生物为丙 烯酸-2-乙基己酯及二甲基丙烯酸-1,6-己二醇酯。
本发明还涉及前述组合物,其特征在于具有麦角灵骨架的药物为 培高利特和/或其化学上容许的
酸加成盐。
本发明还涉及前述组合物,其特征在于培高利特的酸加成盐为甲 磺酸培高利特。
本发明还涉及前述组合物,其特征在于具有麦角灵骨架的药物为 溴隐亭和/或其化学上容许的酸加成盐。
本发明还涉及前述组合物,其特征在于溴隐亭的酸加成盐为甲磺 酸溴隐亭。
本发明还涉及前述组合物,其特征在于含有至少一种
有机酸和/ 或其化学上容许的盐。
本发明还涉及前述组合物,其特征在于有机酸为乙酸、丙酸、乳 酸或
水杨酸。
本发明还涉及前述组合物,其特征在于有机酸为乙酸或乳酸。
本发明还涉及前述经皮吸收制剂,其特征在于含有含药物的粘合 层及支持体层,所述粘合层含有前述任一项的组合物。
优选地,本发明的组合物通过含有乙酸、丙酸、乳酸和水杨酸和 /或这些酸性物质的化学上容许的盐中的至少一种而使药物的皮肤渗 透效果进一步提高,药物的经皮吸收更高。
本发明的组合物没有皮肤刺激性,即使是难溶性药物也能够溶 解。因此,通过使用该组合物,可以制造没有皮肤刺激性、药物及制 剂的稳定性及制剂的物性没有问题的、含有难溶性药物的制剂。
附图说明
图1为本发明的经皮吸收制剂的构成的实例。
本发明的组合物适用于贴剂及涂剂,由此可以制造经皮吸收制 剂。
下面对本发明的贴剂的粘合层中的组成及形态进行说明。本发明 使用的经皮吸收制剂,优选为图1所示的由含药物的粘合层及其背面 的支持体形成的形态。其粘合层具有至少12小时以上的能在皮肤表 面上保持治疗上有效的面积的粘着
力。
本发明的贴剂的粘合层中使用的药物只要是难溶性、经皮吸收、 具有麦角灵骨架的药物,对其种类没有特别限定,例如,甲磺酸培高 利特、甲磺酸溴隐亭及
马来酸麦角乙脲。
这些药物可以单独使用,也可以两种以上并用,当然也包括分子 型、无机盐或有机盐之任一种形态的药物。考虑作为贴剂的充分的渗 透量及发红等对皮肤的刺激性,基于粘合层的组成总重量,可以配合 的药物的量为0.1~50重量%。
本发明的制剂的粘合层中使用的以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为一 种成分的共聚物只要是N-乙烯基-2-吡咯烷酮一种成分与其他
单体共 聚形成的高分子,对其种类没有特别限定,优选使用与丙烯酸衍生物 的共聚物。例如,医药品添加物事典2000(日本医药品添加剂协会编 辑)中收载的
粘合剂丙烯酸2-乙基己酯·乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液 (积水化学公司生产)中含有的高分子(TSR)及与二甲基丙烯酸-1,6-己 二醇酯的共聚物。
本发明的制剂的粘合层中可以使用丙烯酸类高分子或
橡胶类高 分子。
丙烯酸类高分子只要是至少含有一种(甲基)丙烯酸衍生物的共 聚物,对其没有特别限定,代表性的(甲基)丙烯酸衍生物为丙烯酸2- 乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羟乙酯及甲基丙烯酸 2-乙基己酯等,例如,可以使用医药品添加物事典2000(日本医药品 添加剂协会编辑)中收载的粘合剂丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物、丙烯 酸酯·乙酸乙烯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸2-乙基己 酯·甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸2-乙基己酯 共聚
树脂乳剂、丙烯酸树脂烷醇胺液中含有的丙烯酸类高分子等的粘 合剂、DURO-TAK丙烯酸粘合剂系列(National Starch and Chemical 公司生产)及オイドラギツト系列(樋口商会)等。当然与上述TSR一样, 含有N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为一种成分的粘合剂也可以作为基质使 用。
橡胶类高分子可以列举苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以 下简称为SIS)、异戊二烯橡胶、聚异丁烯(以下简称为PIB)、苯乙烯- 丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下简称为SBS)、苯乙烯-丁二烯橡胶(以 下简称为SBR)及聚
硅氧烷等,其中优选为SIS和PIB,特别优选SIS。
这种疏水性高分子也可以两种以上混合使用,考虑粘合剂层的形 成及充分的渗透性,基于高分子的组成总重量,它们的配合量可以为 10~90重量%,优选为30~90重量%,更优选为30~70重量%。
在本发明中,药物的形态为化学上容许的酸加成盐时,粘合层中 最好再含有有机酸,使用的有机酸可以列举脂肪族(一元、二元、三 元)
羧酸(例如乙酸、丙酸、异丁酸、己酸、辛酸、乳酸、马来酸、丙
酮酸、
草酸、
琥珀酸、
酒石酸等)、芳香族羧酸(例如苯二酸、水杨酸、 苯
甲酸、乙酰水杨酸等)、
烷基磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、 丁磺酸、聚环氧乙烷烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(例如N-2-羟乙 基哌嗪-N′-2-乙磺酸(以下简称为HEPES等)及胆酸衍生物(例如脱氢 胆酸等),其中优选为乙酸、丙酸、乳酸和水杨酸,特别优选乙酸。 这些有机酸也可以使用其盐或与盐的混合物。
考虑作为贴剂的充分的渗透量及对皮肤的刺激性,基于粘合层的 组成总重量,这些有机酸的配合量优选为0.01~20重量%,更优选为 0.1~15重量%,特别优选为0.1~10重量%。
本发明的制剂的粘合层中也可以含有吸收促进剂,使用的吸收促 进剂可以是以往确认具有皮肤吸收促进作用的任何化合物,例如
碳链 数为6~20的
脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺或醚类、芳香族有机 酸、芳香族醇、芳香族有机酸酯或醚(以上可以是饱和、不饱和,可 以是环状、直链、支链的任何一种)、乳酸酯类、乙酸酯类、单萜烯 类化合物、倍半萜烯类化合物、氮酮(Azone)、氮酮衍生物、焦性硫 代癸烷、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸 酯类(Span类)、聚山梨酯(Tween类)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙 烯氢化
蓖麻油类(HCO类)、聚氧乙稀烷基醚类、
蔗糖脂肪酸酯类及植 物油等。
具体而言,辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬 脂酸、异
硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、 异硬脂醇、鲸蜡醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二
乙醇酰胺、 肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基月桂酯、棕榈酸 鲸蜡酯、水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、
肉桂酸、肉桂酸甲 酯、甲酚、乳酸鲸蜡酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香叶醇、 百里香酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、
冰片、d-柠檬烯、异丁子 香酚、异冰片、橙花醇、dl-樟脑、一辛酸甘油酯、一癸酸甘油酯、一 月桂酸甘油酯、一油酸甘油酯、失水山梨糖醇一月桂酸酯、蔗糖一月 桂酸酯、聚山梨酯20、丙二醇、丙二醇一月桂酸酯、聚乙二醇一月 桂酸酯、聚乙二醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO-60、焦性 硫代癸烷及
橄榄油是优选的,特别优选月桂醇、异硬脂醇、月桂酸二 乙醇酰胺、一辛酸甘油酯、一癸酸甘油酯、一油酸甘油酯、失水山梨 糖醇一月桂酸酯、丙二醇一月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚及焦性硫代 癸烷。
这些吸收促进剂也可以两种或两种以上混合使用,考虑作为贴剂 的充分的渗透性及发红、浮肿等对皮肤的刺激性等,基于粘合层的组 成总重量,吸收促进剂的配合量优选为0.01~20重量%,更优选为 0.05~10重量%,特别优选为0.1~5重量%。
本发明的贴剂的粘合层中也可以含有
增塑剂,作为可以使用的增 塑剂,可以列举石油系油(例如
石蜡系加工油、环烷系加工油、芳香 族系加工油等)、角鲨烷、角鲨烯、
植物系油(例如橄榄油、山茶油、 蓖麻油、
妥尔油、
花生油)、硅油、二元酸酯(例如邻苯二甲酸二丁酯、 邻苯二甲酸二辛酯等)、液体橡胶(例如聚丁烯、液体异戊二烯橡胶)、 液体脂肪酸酯类(肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸 二酸二异丙酯)、二甘醇、聚乙二醇、水杨酸乙二醇酯、丙二醇、一 缩二丙二醇、甘油三乙酸酯、
柠檬酸三乙酯及克罗他米通。特别优选 液体石蜡、液体聚丁烯、克罗他米通、癸二酸二乙酯及月桂酸己酯。
这些成分也可以两种或两种以上混合使用,基于粘合层的组成总 重量,考虑作为贴剂的充分的渗透性及维持充分的凝集力,这样的增 塑剂的配合量为10~70重量%,优选为10~60重量%,更优选为10~ 50重量%。
本发明的经皮吸收制剂中的粘合层在没有充分的粘合力时,也可 以含有增粘树脂,作为可以使用的增粘树脂,可以列举松香衍生物(例 如松香、松香的甘油酯、加氢松香、加氢松香的甘油酯及松香的季戊 四醇酯等)、脂环族饱和
烃类树脂(例如Arkon P100,荒川化学工业生 产)、脂肪族系烃类树脂(例如クイントンB170,日本ゼオン生产)、 萜烯树脂(例如Clearon P-125,Yasuhara Chemical生产)及马来酸树脂 等。特别优选加氢松香的甘油酯、脂环族饱和烃类树脂、脂肪族烃类 树脂及萜烯树脂。
基于粘合层的组成总重量,考虑作为贴剂的充分的粘合力及剥离 时对皮肤的刺激性,这样的增粘树脂的配合量为5~70重量%,优选 为5~60重量%,更优选为10~50重量%。
此外,如果需要,可以使用抗
氧化剂、填充剂、交联剂、
防腐剂、 紫外线吸收剂,抗氧化剂理想地是生育酚及其酯衍生物、
抗坏血酸、 抗坏血酸硬脂酸酯、降二氢愈疮木酸(ノルジヒトログアヤレチン 酸)、二丁基羟基
甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚等。填充剂理想地是碳 酸
钙、碳酸镁、
硅酸盐(例如硅酸
铝、硅酸镁等)、硅酸、
硫酸钡、硫 酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化
钛等。交联剂理想地是
氨基树脂、酚
醛 树脂、
环氧树脂、
醇酸树脂、不饱和聚酯等热固性树脂、异氰酸酯化 合物、嵌段异氰酸酯化合物、有机类交联剂及金属或
金属化合物等无 机类交联剂。防腐剂理想地是对羟基
苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯 和对羟基苯甲酸丁酯等。紫外线吸收剂理想地是对氨基苯甲酸衍生 物、
邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸类 化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物及二噁烷衍生物等。
基于贴剂的粘合层的组成总重量,这样的抗氧化剂、填充剂、交 联剂、防腐剂和紫外线吸收剂的配合量总计优选为10重量%或10重 量%以下,更优选为5重量%或5重量%以下,特别优选2重量%或2 重量%以下。
具有上述组成的含药物的粘合层可以用任何方法制造。例如,将 含有药物的基质成分热熔解,涂布在离型纸或支持体上后,与支持体 或离型纸粘合得本制剂。另,将含有药物的基质成分在甲苯、己烷、 乙酸乙酯等溶媒中溶解,在离型纸或支持体上铺展开、干燥除去
溶剂 后,与支持体或离型纸粘合得本制剂。
图1的支持体层可以使用弹性或非弹性支持体,例如布、
无纺布、 聚氨酯、聚酯、聚
醋酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸 乙二醇酯及
铝片等,或选自它们的
复合材料。
实施例下面用实施例对本发明进行更具体的说明,但本发明不只限于这 些实施例,可以在不脱离本发明的技术思想的范围内进行各种变更。
在实施例中,“%”全部表示重量%。
实施例1
SIS 15.0%
TSR 15.0%
脂环族饱和烃类树脂(Arkon P100) 35.0%
液体石蜡 16.0%
乙酸钠 3.0%
乙酸 2.0%
失水山梨糖醇一月桂酸酯 5.0%
甲磺酸培高利特 9.0%
全量 100.0%
预先将甲磺酸培高利特、失水山梨糖醇一月桂酸酯、液体石蜡、 乙酸钠及乙酸放入研钵中,充分
粉碎混合后,与在甲苯中溶解的剩余 的成分混合。将其涂布到离型纸上后,干燥除去溶剂,与支持体粘合, 得本发明的基质贴剂。
实施例2
SIS 14.0%
TSR 6.0%
加氢松香酯 40.0%
乙酸钠 5.0%
液体石蜡 25.0%
月桂酸二乙醇酰胺 5.0%
甲磺酸培高利特 5.0%
全量 100.0%
预先将甲磺酸培高利特、乙酸钠、月桂酸二乙醇酰胺及液体石蜡 放入研钵中,充分混合后,与在甲苯·乙酸乙酯混合溶媒中溶解的剩 余的成分混合。将其涂布到离型纸上后,干燥除去溶剂,与支持体粘 合,得本发明的基质贴剂。
实施例3
SIS 15.0%
TSR 20.0%
脂环族饱和烃类树脂 39.0%
癸二酸二乙酯 14.0%
乳酸 6.0%
聚氧乙烯月桂基醚 3.0%
甲磺酸溴隐亭 3.0%
全量 100.0%
预先将甲磺酸溴隐亭、乳酸、聚氧乙烯月桂基醚及液体石蜡放入 研钵中,充分混合后,与在甲苯中溶解的剩余的成分混合。将其涂布 到离型纸上后,干燥除去溶剂,与支持体粘合,得本发明的基质贴剂。
实施例4
TSR 64.0%
癸二酸二乙酯 20.0%
乙酸 5.0%
乙酸钠 2.0%
月桂酸二乙醇酰胺 3.0%
甲磺酸培高利特 6.0%
全量 100.0%
预先将甲磺酸培高利特、乙酸、乙酸钠、月桂酸二乙醇酰胺及肉 豆蔻酸异丙酯放入研钵中,充分混合后,与TSR乙酸乙酯溶液混合。 将其涂布到离型纸上后,干燥除去溶剂,与支持体粘合,得本发明的 基质贴剂。
实施例5
TSR 68.0%
肉豆蔻酸异丙酯 20.0%
乳酸 6.0%
聚氧乙烯月桂基醚 3.0%
甲磺酸溴隐亭 3.0%
全量 100.0%
预先将甲磺酸培高利特、乙酸、乙酸钠、月桂酸二乙醇酰胺及肉 豆蔻酸异丙酯放入研钵中,充分混合后,与TSR乙酸乙酯溶液混合。 将其涂布到离型纸上后,干燥除去溶剂,与支持体粘合,得本发明的 基质贴剂。
比较例
比较例1~3
除用PIB代替TSR外,其他成分及制备工艺与实施例1~3相同。
比较例4、5
除用不以N-乙烯基-2-吡咯烷酮作为成分的Duro-Tak387-2287代 替TSR外,其他成分及制备工艺与实施例1~3相同。
无毛小鼠皮肤渗透试验
剥离无毛小鼠背部皮肤,将真皮侧作为受体层侧,并置于外周循 环37℃温水的流通池(5cm2)中。将实施例1~5及比较例1~5得到 的制剂贴在角质层侧,受体层用生理盐水,以5ml/小时的速度每1 小时取样直到18小时。精确测量每小时得到的受体溶液的流量,用 高效液相色谱法测定药物浓度,算出每小时的渗透速度,确定稳定状 态下每单位面积的皮肤渗透速度。结果如表1所示。使用的机器如下。
流通池
名称:Penetration Cell
制造者:Laboratory Glass Apparatus Inc
取样装置
名称:Retriever IV流分收集器
制造者:ISCO Inc
温
水循环装置
名称:Riko THERMOSTAT
制造者:理工科学产业(株)
制剂物性试验
将实施例1~5及比较例1~5得到的制剂,用探针标记测试仪(プ ロ一ブタツクテスタ一)及剥离(ビ一ル)测定仪测定粘着力,用蠕变测 定仪测定凝集力。用肉眼判断
拉丝现象、溶液成分的渗出等。对制剂 物性进行评价,没有问题的用○表示,有问题的用×表示。结果如表 1所示。
表1
药物皮肤渗透速度 制剂物性
(μg/cm2/小时)
实施例1 3.5 ○
实施例2 6.5 ○
实施例3 3.5 ○
实施例4 3.8 ○
实施例5 2.8 ○
比较例1 2.5 ○
比较例2 3.5 ×
比较例3 1.2 ×
比较例4 1.2 ○
比较例5 0.5 ○
由表1所示结果可清楚地看出,本发明的各实施例得到的制剂与 各比较例得到的制剂相比,药物皮肤渗透速度显著提高,制剂物性也 十分优良。
产业实用性
本发明的组合物没有皮肤刺激性,即使难溶性药物也能够溶解。 因此,通过使用该组合物,可以制造没有皮肤刺激性、药物及制剂的 稳定性及制剂的物性没有问题、含难溶性药物的制剂。
例如,本发明的贴剂可以使药物通过皮肤有效地吸收进入循环血 中。此外,能够避免口服给药时出现的消化器系统副作用及由于血中 浓度急剧上升引起的中枢系统副作用。此外,对皮肤的附着性也优良, 作为以适于经皮施用为目的的外用制剂特别有效。因此,本发明在含 有难溶性药物作为有效成分的外用制剂的制造业及相关产业中可以 制造更加有效且低成本的制剂。