本发明涉及新的头孢烯衍生物，特别是如通式Ⅰ所示的头孢烯衍生物及其盐。

（其中R1代表氢或甲基，R2代表羧基或酯化的羧基，n为0或1）。

在通式（Ⅰ）中R2代表酯化的羧基，例如，以通式-COOR代表的一个基团。[其中R代表烷酰氧基烷基，烷氧羰基烷氧基或（5-烷基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基）甲基]。因此本发明中酯化的头孢烯衍生物包括，通式如Ⅰ的羧酸烷酰氧基烷基酯，烷氧羰基烷氧基酯以及（5-烷基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基]甲基酯。上述酯中的烷酰基含2～6个碳原子，例如：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基以及己酰基;烷氧基含1～6个碳原子，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基;烷基含1～4个碳原子，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲-丁基。

上述酯的各个例子如下：烷酰氧基烷基酯的例子是：乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、异丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、1-丙酰氧基乙酯、1-新戊酰氧基乙酯以及1-乙酰氧基丙酯。烷氧羰基烷氧基的例子是：甲氧 羰基甲氧基酯、1-甲氧羰基乙氧基酯、1-甲氧羰基丙氧基酯、乙氧羰基甲氧基酯、丙氧羰基甲氧基酯、1-乙氧羰基乙氧基酯和1-丙氧羰基乙氧基酯。（5-烷基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基）甲酯的例子是：（5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基）甲酯及（5-乙基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基）甲酯。

通式（Ⅰ）化合物，当R2为羧基时，可形成盐（它们也包括在本发明的范围内）。此类盐最好是：碱金属盐，例如钠盐和钾盐;碱土金属盐，例如钙盐和镁盐;有机胺盐，例如三乙胺盐、二乙醇胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、N，N-二苄基亚乙基二胺盐，吗啉盐和普鲁卡因盐;以及氨基酸盐，例如，L-精氨酸盐和L-赖氨酸盐。

通式Ⅰ中，7位侧链 有顺、反几何异构，最好是7位侧链具有下式 表示的顺式构型。

近年来头孢烯类抗生素作为感染治疗药发展相当显著。这类化合物现在已有商品问世，它们的抗菌活性高和抗菌谱广。但这些化合物口服几乎不吸收，所以只有畏肠外给药才有疗效。

化合物如头孢菌素Ⅳ、头孢三嗪、氯头孢菌素等虽可作口服的头孢烯抗菌素用，但其抗菌活性较弱和抗菌谱较窄，并且对产生β-内酰胺酶的耐药菌无效。所以期望研制出一种改进的化合物，以具有上如所述的性质。

另一方面已在临床使用的一些青酶素化合物（所谓前药）是经过将青酶素的羧基酯化来提高其口服吸性的。通常认为，酯化的化合物在生体中的吸收是通过水解成母体羧酸而起作用。例如经生体的血清或组织内的酶 水解。

曾尝试对头孢菌类化合物进行类似的改进，但迄今，还没有一个化合物的口服吸收性好到可用于临床。亦即，在青酶素化合物中，某些酯基能提高口服吸收性，而在头孢菌素化合物中并不经常如此。

本发明人对采用前药来提高头孢菌素类化合物的口服吸收性的方法进行了广泛研究。这些研究证实，口服给药的吸收性完全可预测，它与所选母体化合物的性质及结构有很大关系。

本发明就是以这些认识为基础的。具有通式如（Ⅰ）的本发明所有化合物中，其式中之n为0，R为酯化的羧基化合物具有如类似结构的已知化合物所没有的良好口服吸收性和它的酯酶催化水解率。此外母体化合物其R是羧基在（这些酯化合物口服后转变成母体化合物开始被吸收，然后起抗菌作用）在尿中的排出率高，这也是本发明化合物的特点之一。因此在防治细菌性感染病中这些酯是十分有价值的。

具有通式如（Ⅰ）的本发明化合物中，那些n是0，R2是羧基者其抗革兰氏阳性和阴性菌（包括抗β-内酰胺酶产生菌活性）活性高。因为这些化合物如此有效所以可用作制备具有酯化羧基R2母体化合物的中间体。

此外，本发明化合物中的亚砜类化合物即通式中n为1者可用作为制备具有酯化羧基R母体化合物的中间体。有关这类中间体的详情在后文中描述。

下文将叙述本发明头孢烯化合物的制备过程。

本发明化合物可用已知的过程制备，例述如下：

过程（a）

将通式Ⅲ表示的下氨基-3-（1，2，4-噻二唑与-5-基）硫代甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物

（其中n和R1的定义如上，R3具有上述R2的同样含义或代表保护的羧基）用通式Ⅱ表示的化合物酰化

如果需要，可脱除保护基团或将羧基酯化。

过程（b）

将通式如（Ⅳ）的化合物

（其中R3和n的定义如上，X代表-OCOCH3或卤原子）用3-（取代或非取代）-1，2，4-噻二唑-5硫醇基团在3位X上进行亲核取代，如果需要，可脱除保护基或将羧基酯化。

过程（c）

用另一酰基衍生通式（Ⅰ）化合物7-位氮原子上连接的酰基。

过程（a），（b），和（c）详述于下。

过程（a）

通式Ⅰ′代表的化合物或其盐

（其中n，R1和R3的定义如上），可通过将上述通式如Ⅱ的羧酸或其化学活性衍生物与上述通式如Ⅲ的化合物其盐或其化学活性衍生物反应制得。当R3代表羧基或其盐时则可制得通式（Ⅰ）表示的本发明化合物，如果需要，将上述化合物进一步酯化。此外当R3代表保护的羧基时，可将保护基从上述产物中脱除，如果需要再进行酯化。

上述式Ⅱ的化学活性羧酸衍生物是指一个相应的具有化学活性羧基衍生物残基的化合物，该残基可与上述通式Ⅲ代表的化合物反应而形成酰胺键，化学活性衍生物的例子是：通式Ⅱ代表的化合物的酰囟、酸酐、酸性唑类化合物，活性酯，酰基叠氮。更具体的例子有：与二烷基磷酸酯、苯膦酸、二苯基磷酸酯、二苄基磷酸酯、二烷基亚磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、碳酸烷基氢酯、脂族羧酸、（例如，新戊酸、戊酸、异戊酸和2-乙基丁酸），芳族羧酸;混合酸酐构成的对称酸酐;与咪唑、取代咪唑、二甲基吡唑、三唑和四唑构成的酰基唑或酸性唑类化合物;活性酯，如氰甲基酯、甲氧基甲酯、对-硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰苯基酯、苯基硫代苯基酯、对-硝基苯基硫酯、对-羟甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯以及和N，N′-二甲基羟胺、1-羟基-2（1H）-吡啶酮、N -羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、以及羟基苯并三唑组成的酯。

如所用的式Ⅱ化合物为游离酸或其盐时，酰胺化反应可在缩合剂存在下进行，缩合剂包括：例如，N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺、N-环己基-N′-（4-二乙氨基环己基）碳化二亚胺、N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二胺、N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺、N，N′-羰基双-（2-甲基咪唑）、戊亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺、二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺、烷氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、三烷基亚磷酸酯、多磷酸乙酯、磷酸异丙酯、磷酰氯、三氯化磷、氯化亚砜、草酰氯、三苯基膦、2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐、2-乙基-5-（间-磺酰基）异噁唑啉羟基鎓内盐、（氯代亚甲基）二甲基氯化铵以及维尔斯迈耶（Vilsmeieis）试剂，该试剂可用磷酰氯与二甲基甲酰胺反应制得。

上述通式Ⅳ化合物的合适的盐包括：例如，化合物与碱金属或土金属成的盐如钠、钾和钙;与有机碱如三甲胺、三乙胺、喹啉和可力丁形成的盐;与有机磺酸如甲苯磺酸萘磺酸以及1，2，3，4-四氢化萘磺酸形成的盐;以及与无机酸如盐酸、硫酸和硝酸形成的盐。

上述通式Ⅳ中R3代表保护的羧基即例如羧基经酯化或酰胺化保护。最好的羧基保护基是酰化后经合适的反应（如在酸或弱碱介质中的水解或醇解，氢解，还原，氧化，亲核取代、光化学反应或酶反应）能容易脱除保护基而得到游离酸残基的那些基团。这类保护的羧基衍生物包括已知的保护羧酸酯，例如甲硅烷酯、有机锡酯、甲苯磺酰乙酯、对-硝基苄酯、二苯基甲酯、三苯甲酯、三氯乙酯、邻苯二甲酰亚氨甲酯、2-硝基苄酯、2，2′-二硝基苄酯以及叔-丁酯。

当衍生物的保护羧基是甲硅烷酯时衍生物其它能甲硅烷基化的部位如 氨基也可以同样甲硅烷基化，这类化合物可被援引为通式如Ⅲ的化合物的衍生物的例子。

通式如Ⅱ的化合物或其化学活性衍生物与通式如Ⅱ的化合物，其盐或其衍生物的反应可参照肽化学、青霉素和头孢菌素化学以及其它有关领域中的酰胺化技术进行。更具体一些就是这个反应是在含一种极性溶剂或一种非极性溶剂或它们的混合物的惰性溶剂中进行好。极性溶性如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲基异丁酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺或四氢噻吩砜;和/或一种非极性溶剂如苯、甲苯、石油醚或正-己烷。在某些例子中可用这类溶剂与水的混合物。上述反应可在任何可能的温度条件下进行，但通常不超过50℃。

用上述的方法可制备通式如（Ⅰ′）的化合物。当R3代表羧基或其盐时，通式Ⅰ即表示本发明的化合物，其中R2是酯化羧基，可通过所得的通式Ⅰ′化合物与酯化剂反应来制备。

酯化反应可用已知的方法完成。例如，将通式Ⅰ′化合物（其中R3是羧基的碱金属盐）与所需酯的醇残基卤化物（最好是碘化物、溴化物或氯化物）在惰性溶剂中反应可制得所需的酯。此反应可用冠醚存在下酯化的已知方法或相转移催化的方法。酯化反应最好在有碱（例如有机碱如三乙胺或无机碱如碳酸钠或碳酸钾）存在下进行。

当用醇作酯化剂时，反应最好在有缩合剂存在下进行。这类缩合剂包括：碳化二亚胺化合物，例如N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二乙基碳化二亚胺以及N-环己基-N′-（4-二乙基氨基-环己基）碳化二亚胺;N-羟基苯并三唑衍生物的磺酸酯，例如1-（4-氯苯磺酰氧基）-6-氯-1H-苯并三唑;苯磺酰氯;以及所谓维尔斯过耶（Vilsmeier′s）的试剂，该试剂可用二甲基甲酰胺与囟素化合物如二氯亚砜或磷酰氯反应制得。

反应温度无特殊限制，但通常不超过50℃。适用于上述酰胺化反应的惰性溶剂也可用于此酯化反应。

当用通式Ⅰ的硫醚（其中n为0）为起始原料时，酯化产物中可含有其2-头孢烯异构体杂质。2-头孢烯异构体可用重结晶、再沉淀、柱色谱等方法除去。或者可将产物中包含的2-头孢烯用间-氯过苯甲酸、过乙酸、过碘酸等将其氧化成3-头孢烯-1-氧化物，然后再将此氧化物还原，例如用三氯化磷氯化亚锡与乙酰氯混合物将其还原，由此可得实际上是纯的3-头孢烯酯。头孢烯环上的硫原子可按通常的方法氧化。此反应可得到（S）-构型和/或（R）-构型氧化物，这与所用氧化剂有关。这二种二氧化物均包括在本发明的范围内。对头孢烯环上硫原子的氧化和还原反应在例如，伊·弗林的“头孢菌素，青酶素化学及生物学”（科学出版社1972）4章135页[“Cephalosporins    and    Penicillins    Chem-istry    and    Biology”edited    by    E.Flynn（Academic    Press，1972），Chapter    4，P.135]等著作中有叙述。

式如Ⅱ的起始化合物可按美国专利4，282，220或4，263，291的方法制备。

通式如Ⅲ的起始化合物可按已知方法制备[美国专利3，979，383、4，312，986和4，446，318，联邦德国专利2，804，896和日本公开专利申请49，383/70（中心专利索计80-37277c/21，德温特公司出版）]，例如7-氨基头孢霉烷酸与3-（取代或非取代）1，2，4-噻二唑-5-硫醇化合物反应的过程。

通式Ⅲ表示的化合物，其酯可按已知的方法制备。

例如将通式（Ⅲa）表示的化合物或其盐，

（其中R1和n的定义如上，A代表氨基或保护氨基），与以下通式表示的化合物反应

（其中X代表卤原子，R4代表氢或烷基，R5代表烷基或烷氧基）或与下式表示的化合物反应

（其中X代表卤原子，R6代表烷基），则可得通式（Ⅲb）表示的酯化合物，

（其中R1，n和A的定义如上，R20代表

（R4和R5的定义如上）或

（R6的定义如上）当A是保护氨基时，则通式（Ⅲc）表示的化合物可通过脱除保护基获得。

（其中R1，R20，和n的定义如上）。通式如（Ⅲa）的化合物其氨基保护基的例子是：甲酰氨基、1-甲基-2-甲氧基羰基乙烯基氨基、取代或非取代的苯亚甲基氨基、叔-丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、对-硝基苄氧羰基氨基、对-甲氧苄氧羰基氨基、三苯甲基氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苯基乙酰氨基以及噻吩基乙酰氨基。可用适当的方法将这些被保护基脱除，例如水解，用还原法分解，用肼分解，用五氯化磷水解转换成偕氯代亚胺偕亚氨醚等可根据不同的取代基而定。

这些已知方法在下列文献中已有叙述。它们是：英国专利1，406，113，药物化学杂志，9，444（1966）[Journal    of    Medicinal    Chemistry， 9，444（1966）]抗菌素杂志，24，767（1971）[Journal    of    Antibiotics，24，767（1971）]合成1983，549，[Synthesis    1983，549]以及日本专利公开159，496/83，4190/85和51，193/85。

方法（b）

通式如Ⅰ的本发明化合物可通过3-（取代或非取代）-1，2，4-噻二唑-5-硫醇与通式Ⅳ代表的化合物

在3位X上进行亲核取代来获得，（其中R3，n和X的定义如上），这些已知的方法适用于上述亲核取代反应[这些方法可参见：“Cephalosporins and Penicillins，Chemistry and Biology”edited by E.Flynn（Academic Press，1972），Chapter 4，P.158，西德专利2，809，058，“Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibio-tics”，Cambrige，England，28-30，June，1976，The Chemical Society，Burlington House，London WLV OBN，P.109，以及Tetrahedron Letters，22，3915（1981）]

通式（Ⅳ）化合物可用与制备通式（Ⅰ′）化合物类似的反应将式（Ⅱ）的羧酸与以通式如Ⅴ的化合物反应制得。

（其中X，R3和n的定义如上）。通式（Ⅵ）代表的化合物，（其中X是囟原子）也可用下列文献叙述的方法制备。[“Recent Advances in the Chemistry of β-Lactom Antibotics，Cambridge，England，28-30June，1976”edited by J.Elks，Published by the Chemical Society，Burlington House，London WLV OBN P.106;以及Tetrahedron Letters，22，P.3915（1981）]上述囟原子包括碘、溴、和氯原子。

方法（c）

例如，可用下列（1），（2）和（3）的过程将另一个酰基基团用化学的方法衍生出通式如Ⅰ的化合物的7位酰基基团。

（1）过程由下述反应组成：将通式（Ⅵ）代表的羧酸

或其化学活性衍生物与通式（Ⅲ）代表的化合物，其盐或其酯反应。将所得通式如（Ⅶ）的化合物

（其中R1，R3和n的定义如上）再与甲氧基胺反应，随后，如果需要，脱除保护基团，将羧基酯化即得通式Ⅰ表示的本发明化合物

（2）过程包括下述亲核取代反应：用3-（取代或非取代）-1，2，4-噻二唑-5-硫醇在通式如Ⅷ的化合物3位X上进行亲核取代

（其中R3，X和n的定义如上），将所得通式如Ⅸ的化合物

（其中R1，R3和n的定义如上）或其盐再与甲氧基胺反应，随后如果需要可脱除保护基，将羧基酯化得通式Ⅰ代表的本发明化合物。

（3）过程由下列反应组成：将通式（Ⅹ）代表的化合物或其盐

（其中R1，R3和n的定义如上，X′代表氯或溴）与硫代甲酰胺反应，随后如果需要，脱除保护基，将羧基酯化，得通式Ⅰ表示的本发明化合物。

式（Ⅵ）代表的羧酸是已知化合物，例如美国专利4，282，220已有叙述，

式Ⅵ代表的化合物与通式Ⅲ表示的化合物反应可得通式（Ⅶ）代表的化合物，该反应可按式Ⅱ代表的化合物与通式Ⅲ代表的化合物反应得到通式Ⅰ代表的化合物的同样方式进行。

通式Ⅶ代表的化合物与甲氧基胺的反应可按已知的方法进行（例如英国专利1，600，735和1，600，736的方法）。

通式Ⅷ代表的化合物在3位X上的亲核取代反应可按上文（b）中说明的同样方式进行。

通式（Ⅹ）代表的化合物也可按已知方法制得（例如，英国专利1，602，876中描述的方法）。

通式（Ⅹ）代表的化合物与硫代甲酰胺反应得到通式（Ⅰ）代表的化合物也可按已知条件进行。

如上所述，以通式Ⅰ表示的本发明化合物（其中R2是酯化羧基，n是0由于其口服吸收性极好因此适于作为口服抗菌药物。口服给药时，本发明化合物可按照常用口服配方配成各种剂型如胶囊、粉剂、丸剂、片剂等。这类药物配方可含常用的赋形剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂等等。通式Ⅰ化合物（其中n是0）也可制成直肠给药剂型（例如栓剂或滞留灌肠剂）或注射剂。

化合物适宜的剂量视年龄、体重和病人的情况而定但一般成人剂量为0.1-2克/天，上述剂量可一次或分次给药。

为了表明化合物的卓越性质，将其口服吸收性及体外抗微生物活性试 验结果表列如下：

口服吸收性试验结果

受试化合物    小鼠口服给药后尿排泄率

（实验例序号）    （剂量：50毫克/公斤）

6    32%

15    32%

抗菌活性试验结果

最小抑菌浓度（微克/毫升）

受试    金黄色    表皮葡萄球    大肠杆菌    粘质沙雷    弗氏柠檬

化合物    葡萄球菌    菌    NIHJ    氏菌X100    酸菌

（实验例    209    P.    IAM1296    JC-2    CN346

序号）

1    0.10    1.56    0.10    0.78    0.78

2    0.20    1.56    0.20    0.78    0.78

下列实施例更详尽地说明本发明，但本发明不局限于这些实施例。

实施例1

7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢-烯-4-羧酸

（a）将1-羟基苯并三唑（13.5克）的二甲基甲酰胺（100毫升）溶液加到（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酸（18.6克）的二甲基甲酰胺（100毫升）溶液中，再加入二环己基碳化二亚胺（22.7克），反应混合物于30℃下搅拌2小时，滤去沉淀的尿素，滤液逐滴加到冷水中（1250毫升），混合物在冰冷下搅拌1小时，收集生成的沉淀，用水洗，真空干燥，得活性酯化合物（29.3克）

红外光谱（液体石蜡）：1820，1725cm-1

1H-核磁共振光谱（DMSO-d6）δppm：4，00（s，3H），7，6-8，4（m，4H）8，36（d，1H），9，17（d，1H）。

（b）将7-氨基-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸（1.72克）加到三乙胺（1.01克）的二甲基甲酰胺（8毫升）溶液中，在冰冷却下将上述活性酯（1.82克）加入其中。混合物搅拌4小时。反应混合物倒入水中（100毫升），用2N盐酸在冰冷却下调节混合物的PH值至2.0。过滤生成的结晶，用水洗，用P2O5真空干燥，得题述化合物的粗品（1.65克）。化合物用反相液相色谱分离[柱：Lichroprep .RP-8型，尺寸B（310×25mm），默克公司提供;流动相：0.01M磷酸盐缓冲液-乙腈（88∶22V/V）]，合并所需部分，减压浓缩，酸化后得纯的题述化合物。

1H核磁共振谱（DMSO-d6）δppm：2.52（S，3H，CH3），3.55，3.76（ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2），3.91（S，3H，OCH3），4.24， 4.63（ABq，2H，J＝13Hz，C3-CH2），5.16（d，1H，J＝5Hz，C6-H），5.83（dd，1H，J＝8.5Hz，C7-H），7.93（d，1H，J＝2Hz，噻二唑环上5-位H）9.15（d，1H，J＝2Hz，噻二唑环上2-位H），9.68（d，1H，J＝8Hz、-CONH-）。

实施例2

7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢-烯-4-羧酸

7-氨基-3-（1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸（3.31克）以及实施例1（a）中所得的活性酯（3.63克）相继加入三乙胺（2.02克）的二甲基甲酰胺（15毫升）溶液中，混合物用冰冷却下搅拌5小时，然后，搅拌下将反应混合物倒入乙醚（300毫升）中。静止后，分出醚上层，下油层真空干燥，得含题述化合物的焦糖状物质，将其溶于碳酸氢钠水溶液中并用反相液相色谱法分离[柱：Lichroorep RP-8型，尺寸C的二个柱子（由默克公司供给）;流动相：0.01M磷酸盐缓冲液-乙腈（86∶14，V/V）]。合并所需部分，减压浓缩，用6N盐酸酸化。收集沉淀物，用P2O5真空干燥得题述化合物（0.79克）纯品。

另外，用乙酸乙酯提取滤液还可得题述化合物（0.28克），乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，蒸发至干。

1H核磁共振（DMSO-d6）δppm：

3.58，3.77（ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2），3.91（S，3H，CH3），4.32，4.60（ABq，2H，J＝13Hz，C3-CH2），5.17（d，1H，J＝5Hz，C6-H），5.84（dd，1H，J＝8和5Hz，C7-H），7.94（d，1H，J＝2Hz，噻唑环5位H），8.72（S，1H，噻二唑环上3位H），9.15（d，1H，J＝2Hz，噻唑环上2位H），9.68（d，1H，J＝8Hz，-CONH-）。

将上述产物（0.79克）溶于碳酸氢钠（0.135克）的水（10毫升）溶液 中，然后冷冻干燥，得题述化合物的钠盐。

实施例3

新戊酰氧甲基7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢-烯-4-羧酸酯

新戊酰氧甲基碘（242毫克）于冰冷却下加入到7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢-烯-4-羧酸钠盐（534毫克）的二甲基甲酰胺（5毫升）溶液中。混合物搅拌30分钟，然后在搅拌下倒入乙酸乙酯（30毫升）和水（20毫升，用稀盐酸调节PH至3）的混合液中。分出乙酸乙酯层，相继用水（20毫升，用稀盐酸调节PH值至3），10%磷酸氢二钾溶液（20毫升）洗二次，并用饱和盐水（20毫升）洗涤硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物溶于乙醚（20毫升），搅拌下滴加到石油醚（100毫升）中。过滤生成的结晶，真空干燥得题述化合物（500毫克）。

1H核磁共振（DMSO-d6）δppm：

1.14[S，9H，（CH3）]3，2.50-2.52（噻唑环3位CH3由于测定所用DMSO引起的叠重峰），3.60，3.82（ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2），3.90（S，3H，-OCH3），4.23，4.58（ABq，2H，J＝13Hz，C3-CH2），5.20（d，1H，J＝5Hz，C6-H），5.8-6.0（m，3H，C7-H，-COOCH2O），7.95（d，1H，J＝2Hz，噻唑环5位H），9.16（d，1H，J＝2Hz，噻唑环2位H），9.70（d，1H，J＝8Hz，-CONH-）。

实施例4

1-乙氧羰基乙氧基7-[（Z）-2-甲氧基亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯。

将1-溴乙基乙基碳酸酯（472毫克）用冰冷却下加到7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠盐（536毫克）的二甲基甲酰胺（5毫升）溶液 中。混合物搅拌3小时，然后于搅拌下倒入乙酸乙酯（120毫升）和水（20毫升，同稀盐酸调节PH至3）的混合液中。分出乙酸乙酯层，并相继用水（20毫升，用稀盐酸调节PH值至3）10%磷酸氢二钾水溶液（20毫升）洗两次，并用饱和盐水（20毫升）洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物滴加到石油醚中。过滤生成的结晶，真空干燥得题述化合物（325毫克）。发现该产物含有△2异构体。

实施例5

1-乙氧羰基乙氧基7-[（Z）-2-甲氧基亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯-1-氧化物

间-氯过苯甲酸（52.4毫克）的氯仿（1毫升）溶液滴加到从实施例4中制得含有异构体化合物（200毫克）的氯仿（1毫升）溶液中，混合物于室温下搅拌1.5小时。过滤生成的结晶，用氯仿洗涤，真空干燥得题述化合物（150毫克）。

1H核磁共振谱（DMSO-d6）δ（ppm）：

1.18，1.23（tx 2，3H，-CH2CH3），1.56（d，3H，J＝5Hz， ），2.53（s，3H，噻唑环3位CH3），3.82（d，1H，J＝18Hz，C2-H，-CH2CH3，C3-CH），4.63-4.73（明显的t，1H，C3-CH），5.00（m，1H，C6-H），5.98（m，1H，C7-H），6.92（m，1H， ），7.98（s，1H，噻唑环5位H），9.15（m，2H，噻唑环2位H，-CONH-）。

实施例6

1-乙氧羰基乙氧基7-[（Z）-2-甲氧基亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯

氯化亚锡二水合物（84.6毫升）加到1-乙氧羰基乙氧基7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯-1-氧化物的二甲基甲酰胺（2毫升）溶液中，然后，用冰冷却，搅拌下滴加乙酰氯（0.38毫升）。于20℃下继续搅拌15分钟后，将反应混合物倒入水20毫升）和乙酸乙酯（15毫升）的混合液中。分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯提取两次（15毫升），合并乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物加入石油醚中（30毫升），过滤生成的结晶，用石油醚洗涤，真空干燥得题述化合物（30毫克）

1H核磁共振谱（DMSO-d6）δ（ppm）：

1.17，1.22（tx 2，3H，J＝7Hz，-CH2CH3），1.52（d，3H，J＝5Hz， ），2.53（s，3H，噻二唑环3位CH3），3.62，3.82（ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2），3.91（s，3H，OCH3），4.02-4.30（m，3H，-CH2CH3，C3-CH），4.45-4.55（明显的t，1H，C3-CH），5.21（明显的t，1H，C6-H），5.90（dd，1H，C7-H），6.87（m，1H， ），7.94（d，1H，噻唑环5位H）9.15（d，1H，噻唑环2位H），9.68（dx 2，1H，-CONH-）

实施例7

1-新戊酰基乙氧基7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯

碘化钠（6.0克）在乙腈（33毫升）中加热至40℃。在加入1-氯乙基新 戊酸酯（1.65克）后在上述温度下将混合物搅拌30分钟，滤去不溶物，于滤液中加入石油醚（200毫升）和5%硫代硫酸钠水溶液（20毫升），振摇混合物。分出石油醚层，用5%硫代硫酸钠水溶液洗涤数次，用硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物加到冷却至5℃的7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯（536毫克）的二甲基甲酰胺（5毫升）溶液中。混合物在-5℃下搅拌45分钟，然后倒入水（20毫升）及乙酸乙酯（20毫升）的混合液中，分出乙酸乙酯层水层用乙酸乙酯（20毫升）提取。合并乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物加入石油醚（30毫升）中。过滤生成的结晶，用石油醚洗涤，真空干燥得题述化合物（340毫克）。

1H核磁共振谱（DMSO-d6）δ（ppm）：

1.11，1.13[sx 2，9H，-（CH）3]3，1.49（d，3H， ），2.52（s，3H，噻二唑环3位CH3），3.60（dd，1H，J＝18，4Hz，C2-H），3.80（d，1H，J＝18Hz，C2-H），3.91（s，3H，OCH3），4.25（dd，1H J＝13，4Hz，C3-CH），4.49（明显的t，1H，J＝14Hz，C3-CH），5.21（m，1H，C6-H），5.89（m，1H，C7-H），6.91，6.98（qx 2，1H， ），7.94（d，1H，J＝1.5Hz，噻唑环5位H），9.15（d，1H，J＝1.5Hz，噻唑环2位H）9.69（d，1H，J＝8Hz，-CONH）

实施例8

1-乙酰氧基乙基7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯

碘化钠（6.0克）在乙腈（33毫升）中加热到40℃，在加入1-氯乙基乙酸酯（1.23克）后，混合物在上述温度下搅拌30分钟，反应混合物按实施例7的同样方式处理，得题述化合物（180毫克）。

1H核磁其振谱（DMSO_d6）δ（ppm）;

1.50（d，3H，J＝5.6Hz， ），2.01，2.07（Sx2，3H， ），2.53（s，3H，噻二唑环3位CH3），3.61，3.81（ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2），3.91（s，3H，OCH3），4.26（d，1H，J＝13Hz，C3-CH），4.49（明显的t，1H，J＝14Hz，C3CH），5.21（明显的t，1H，J＝5Hz，C6-H），5.90（m，1H，C7-H），6.95，7.01（qx2，1H， ，7.94（d，1H，噻唑环5位H）9.15（d，1H，噻唑环2-位H），9.68（dd，1H，-CONH-）

实施例9

1-乙氧羰基乙氧基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯。

题述化合物用1-溴乙基乙基碳酸酯按实施例7或8的过程制得，未观察到上述产物含△2异构体。

下列化合物各自按类似于实施例3、7、8、9的方法从实施例2的化合物制得。

实施例14

（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基）甲基-7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯。

4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧戊烯-2-酮（386毫克）在-5℃下加到7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯（536毫克）的二甲基甲酰胺（5毫升）溶液中，混合物在上述温度下搅拌1，3小时然后在搅拌下倒入乙酸乙酯（130毫升）和水（30毫升），用稀盐酸调节PH值至3）的混合液中，分出乙酸乙酯层，相继用水（30毫升，用稀盐酸调节PH值至3），10%磷酸氢二钾水溶液（30毫升）洗两次，然后用饱和盐水洗，用硫酸镁乾燥，减压浓缩，残留物滴加到乙醚（40毫升）和石油醚（40毫升）的混合液中。

过滤生成的结晶，用石油醚洗，真空乾燥得题述化合物（390毫克）

1H NMR（DMSO_d6）δ（ppm）;

2.18（s，3H， ），2.50-2.52（噻二唑环3位CH3，由于测定时用DMSO而导致 重叠）3.59，3.79（ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2），3.90（s，3H，-OCH3），4.22，4.57（ABq，2H，J＝13.5Hz，C3-CH2），5.1-5.3（m，3H，C6-H， ），5.87（dd，1H，C7-H），7.93（d，1H， J＝2Hz，-CONH-），噻唑环5位H）9.15（d，1H，J＝2Hz，噻唑环2位H），9.67（d，1H，J＝8Hz，-CONH-）

实施例15

（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基）甲基-7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯。

4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧戊烯-2-酮（386毫克）于-5℃下加到7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠盐（552毫克）的N，N-二甲基甲酰胺（5毫升）溶液中，混合物在此温度下搅拌1，3小时，然后用实施例14的同样方法处理反应混合物，得题述化合物（190毫克）

1H 核磁共振谱（DMSO_d6）δ（ppm）;

2.18（s，3H， ），3.61，3.80（ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2），3.90（s，3H，-OCH3），4.24，4.64（AB2，2H，J＝14Hz，C3-CH2），5.10-5.33（m，3H，C6-H， ），5.86（dd，1H，C7-H），7.93（d，1H，J＝2Hz，噻唑环5位H），8.69（s，1H，噻二唑环上3位H），9.15（d，1H，J＝2Hz，噻唑环2位H），9.67（d，1H，J＝8Hz，-CONH-）。

实施例16

7-〔2-（噻唑-4-基）乙醛酰基氨基〕-3-（1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸。

将磷酰氯（1.60克，10.5毫克分子）在-10℃加（1，3-噻唑-4-基）乙醛酸（1.57克，10毫克分子）在二甲基乙酰胺（8毫升）的溶液中。在0℃下搅拌1小时。混合液加到7-氨基-3-（1，2，4-噻二唑-4-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸（3.31克，10毫克分子）和三乙胺（3.03克，30毫克分子）的二氯甲烷（30毫升）混悬液中，混合物在0℃搅拌4小时。反应混合液中加入水（30毫升）用6N盐酸酸化至PH2.0。滤去不溶物质。分出有机层，水层用二氯甲烷提取（100毫升×2）。合并二氯甲烷层用硫酸镁干燥减压浓缩。残留物加入乙醚研磨（200毫升）得题述化合物（1.34克）

1H核磁共振谱（DMSO_d6）δ（ppm）;

3.63，3.79（ABq，2H，J＝16Hz），4.34，4.63（ABq，2H，J＝14Hz），5.20（d，1H，J＝5Hz），5.83（dd，1H，J＝5Hz，8Hz），8.71（s，1H），8.86（d，1H，J＝2Hz），9.24（d，1H，J＝2Hz），9.89（d，1H，J＝2Hz）。

实施例17

（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基）甲基-7-〔2-（噻唑-4-基）乙醛酰基氨基〕-3-（1，2，4-噻二唑-4-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯。

将7-〔2-（噻唑-4-基）乙醛酰基氨基〕-3-（1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸（242毫克，0.5毫克分子），碳酸氢钾（55毫克，0.55毫克分子）和1，2-环氧丙烷（0.5毫升）的二甲基甲酰胺（2.5毫升）的混悬液冷却至5℃加入4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂戊烯-2- 酮（290毫克，1.5毫克分子）于5℃下搅拌4小时，反应混合物倒入盐酸水溶液（PH3）（10毫升）和乙酸乙酯（30毫升）混合液中。分出乙酸乙酯层，相继用盐酸水溶液（PH3）（10毫升），10%磷酸氢二钾缓冲液（PH＝7）（10毫升×2）洗涤，和饱和氯化钠水溶液（10毫升）洗。乙酸乙酯溶液用硫酸镁乾燥，减压浓缩。残留物用乙醚（50毫升）研磨，过滤生成的沉淀，得题述化合物（210毫克）。

1H核磁共振谱（DMSO_d6）δ（ppm）;

2.19（s，3H），3.65，3.82（ABq，2H，J＝18Hz），4，26，4.66（ABq，2H，J＝13.5Hz），5.10-5.34（m，3H），5.86（dd，1H，J＝5Hz，8Hz），8.69（s，1H），8.87（d，1H，J＝2Hz），9.25（d，1H，J＝2Hz），9.91（d，1H，J＝8Hz）。

实施例18

（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基）甲基-7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（1，2，4-噻二唑-4-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯。

甲氧基胺盐酸盐（27毫克，0.3毫克分子）和（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊-4基）甲基7-〔2-（噻唑-4-基）乙醛酰基氨基〕-3-（1，2，4-噻二唑-4-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯（115毫克，0.2毫克分子）在二甲基乙酰胺（1毫升）中的溶液在40℃下搅拌3.5小时。反应混合液倒入盐酸水溶液（PH3）（10毫升）和乙酸乙酯（20毫升）的混合液中。分出乙酸乙酯层并相继用盐酸水溶液（PH3）（10毫），10%磷酸氢二钾缓冲液（PH7）（10毫升×2）以及饱和氯化钠水溶液（10毫升）洗涤。乙酸乙酯溶液用硫酸镁乾燥，减压浓缩。残留物用乙醚（50毫升）研磨，过滤生成的沉淀得题述化合物（60毫克）。

实施例19

7-甲酰氨基-3-（1，2，4-噻二唑-4-基）-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸。

将HCOOH（0.92克，20毫克分子）和AC2O（2.04克，20毫克分子）溶液搅拌加热至50℃1小时，然后冷却至室温，溶液中加入7-氨基-3-（1，2，4-噻二唑-4-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸（1.65克，5毫克分子）室温搅拌2.5小时。反应混合液用水（20毫升）稀释，过滤形成的沉淀得题述化合物（1.37克）。

1H核磁共振谱（DMSO_d6）δ（ppm）;

3.60，3.78（ABq，2H，J＝18Hz），4.32，4.61（ABq，J＝13Hz），5.12（d，1H，J＝5Hz），5.77（dd，1H，J＝5Hz，8Hz），8.13（s，1H），8.71（s，1H），9.05（d，1H，J＝8Hz）。

实施例20

（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基）甲基-7-甲酰氨基-3-（1，2，4-噻二唑-4-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯。

将7-甲酰氨基-3-（1，2，4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸（1.07毫克，3毫克分子），碳酸氢钾（1.0克，10毫克分子）和环氧丙烷（1毫升）的二甲基甲酰胺（5毫升）悬浮液冷却至5℃加入4-溴-甲基-5-甲基-1，3-二氧戊烯-2-酮（0.87克，4.5毫克分子）。在5℃下搅拌5小时后，反应混合物倒入盐酸水溶液（PH3）（70毫升）和乙酸乙酯（250毫升）的混合液中。分出乙酸乙酯层，相继用盐酸水溶液（PH3）（70毫升×2），10%磷酸氢二钾缓冲液（PH7）（70毫升×2）和饱和氯化钠水溶液（50毫升）洗涤。乙酸乙酯溶液用硫酸镁乾燥，减压浓缩。残留物用乙醚（300毫升）研磨，过滤生成的沉淀得题述化合物（0.45克）。

1H核磁共振谱（DMSO_d6）δ（ppm）;

2.17（s，3H），3.62，3.80（ABq，2H，J＝18Hz）， 4，24，4.64（ABq，2H，J＝14Hz），5.10-5.38（m，3H），5，77（dd，1H，J＝5Hz，8Hz），8.10（s，1H），8.67（s，1H），9.03（d，1H，J＝8Hz）。

实施例21

（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基）甲基-7-氨基-1，2，4-噻二唑-4-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯。

（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基）甲基-7-甲酰氨基-3-（1，2，4-噻二唑-4-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸（235毫克）室温下溶于甲醇（2毫升）和四氢呋喃（2毫升）的混合液中，然后将溶液用冰冷却。该溶液中加入浓盐酸（1.0毫升），混合液于冰冷却下搅拌2小时，减压浓缩，残留物中加入2毫升水，搅拌后放置，将上清层倾出，冰冷却下用氢氧化铵调节PH至4。过滤生成的结晶，用冷水洗（4毫升），真空乾燥得题述化合物（100毫克）。

1H核磁共振谱（DMSO_d6）δ（ppm）;

2.18（3H，s， ），5.57，3.75（2H，ABq，J＝18Hz，C2-H2），4.22，4.62（2H，ABq，J＝13Hz，C3-CH2），4.81（1H，d，J＝5Hz，C6-H），4.99（1H，d，J＝5Hz，C7-H），5.15，5.26（2H，ABq，J＝14Hz， ），8.69（1H，s，噻二唑-H）。