辅酶Q作为活性成分的经粘膜给药的组合物
专利汇可以提供辅酶Q作为活性成分的经粘膜给药的组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及在保持人体健康中非常有用的辅酶Q的供给，目的在于提供一种方法和制剂，可以向难于口服 给药 的患者、吞咽困难的老人和患有局部紊乱引起的 疾病 的患者有效地提供辅酶Q。本发明发现使用 经粘膜给药 的包含作为活性成分的 氧 化辅酶Q和/或还原辅酶Q的组合物能提高血液或局部粘膜中的辅酶Q浓度，其中氧化辅酶Q和还原辅酶Q的总含量为组合物总量的0.0001-99wt%。，下面是辅酶Q作为活性成分的经粘膜给药的组合物专利的具体信息内容。
1.一种经粘膜给药的组合物，包括作为活性成分的由通式(2)表示的还 原辅酶Q，或者由通式(1)表示的氧化辅酶Q和由通式(2)表示的还原辅酶Q 的混合物：
其中n表示1-12的整数，
其中n表示1-12的整数，
其中氧化辅酶Q和还原辅酶Q的总含量为组合物总量的0.0001-99wt％， 并且还原辅酶Q占辅酶Q总量的重量比超过20wt％。
2.根据权利要求1的经粘膜给药的组合物，其中由通式(1)表示的氧化 辅酶Q是氧化辅酶Q10，由通式(2)表示的还原辅酶Q是还原辅酶Q10。
3.根据权利要求1或2的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用作栓剂、 口腔粘膜敷贴剂、锭剂、滴剂、药糖剂、口服增溶剂或牙膏。
4.根据权利要求3的经粘膜给药的组合物，其中所述的栓剂为阴道栓 剂。
5.根据权利要求3的经粘膜给药的组合物，其中所述的滴剂为滴鼻剂或 者滴耳剂。
6.根据权利要求1的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用作药物。
7.根据权利要求6的经粘膜给药的组合物，进一步包括除通式(1)表示 的氧化辅酶Q和通式(2)表示的还原辅酶Q之外的药用成分。
8.根据权利要求6的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用于治疗痔疮 或肠疾病。
9.根据权利要求8的经粘膜给药的组合物，进一步包括用于治疗痔疮或 肠疾病的药物。
10.根据权利要求8的经粘膜给药的组合物，其中所述肠疾病是自发性 溃疡性结肠炎或节端性回肠炎。
11.根据权利要求6的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用于治疗心 力衰竭、脑病、糖尿病、糖尿病性视网膜炎、心肌梗塞、过敏性鼻炎、花粉 病、结膜炎、牙龈炎或牙槽脓溢。
12.根据权利要求11的经粘膜给药的组合物，其中所述的脑病为脑梗 塞。
13.根据权利要求11的经粘膜给药的组合物，进一步包括用于治疗心力 衰竭、脑病、糖尿病、糖尿病性视网膜炎、心肌梗塞、过敏性鼻炎、花粉病、 结膜炎、牙龈炎、或牙槽脓溢的药物。
14.根据权利要求13的经粘膜给药的组合物，其中所述的用于治疗脑病 的药物为用于治疗脑梗塞的药物。
15.根据权利要求1的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用于营养用 途。
16.根据权利要求15的经粘膜给药的组合物，进一步包括除由通式(1) 表示的氧化辅酶Q和由通式(2)表示的还原辅酶Q之外的营养性辅助物。
17.根据权利要求1的经粘膜给药的组合物，其中将该组合物应用于人。
18.根据权利要求1的经粘膜给药的组合物，其中将该组合物应用于动 物。
19.根据权利要求18的经粘膜给药的组合物，其中将该组合物应用于狗 和/或猫。
20.根据权利要求18的经粘膜给药的组合物，其中将该组合物应用于赛 马。
21.根据权利要求1-19任意一项的经粘膜给药的组合物在制备用于将 辅酶Q转运入活有机体中的药物的用途。
22.式(2)表示的还原辅酶Q，或者由式(1)表示的氧化辅酶Q和式(2)表 示的还原辅酶Q的混合物在用于制备经粘膜给药的组合物中的用途，
其中n表示1-12的整数，
其中n表示1-12的整数，
其中氧化辅酶Q和还原辅酶Q的总含量为组合物总量的0.0001-99wt％， 并且还原辅酶Q占辅酶Q总量的重量比超过20wt％。
技术领域
本发明涉及一种经粘膜给药的组合物，该组合物包含作为活性成分的辅 酶Q。
背景技术
在辅酶Q10中，氧化辅酶Q10(oxidized coenzyme Q)在临床中用作治疗充 血性心力衰竭的药物。除临床应用以外，辅酶Q10用作类似于维生素的营养 性补充物或营养性助剂，或用来有效地治疗变应性疾病(allergic disease)或增 加运动能力。因此，已经在很多种领域中报导了氧化辅酶Q10的效果。此外， 已经报导其对于脑疾病如痴呆等有效，因此可以期望氧化辅酶Q10对于治疗 老年人疾病具有良好的疗效。
因此，辅酶Q10具有很高的使用价值，并且在动物的安全试验中没观察 到毒性，其中采用1.2g/kg/天的高剂量辅酶Q10向大鼠连续给药52周。因此， 辅酶Q10被证明为是具有高度安全性的化合物(J.Agric.Food Chem.，1999， Vol.47，P3756-3763)。然而，除了口服给药，辅酶Q10实际上仅用作皮肤药 剂，因此难于向不容易口服摄入辅酶Q10的患有严重疾病的患者、老年人或 幼儿给药。此外，在容易患变应性疾病的局部部位如肠道、鼻子、或耳朵， 通过口服给药不能获得足够的辅酶Q浓度。因此，事实上，辅酶Q不能被 有效地使用。
发明概述
本发明的目在于提供一种制剂，该制剂包含作为活性成分的辅酶Q，可 以容易地用于难于进行口服给药的患者或老年人，或能有效地为很难获得足 够浓度辅酶Q的局部部位提供辅酶Q。
为了解决以上问题，本发明人发现辅酶Q可以通过粘膜吸收入体内。还 发现与仅包含氧化辅酶Q的组合物相比，使用包含还原辅酶Q的组合物的 辅酶Q制剂获能得较高的辅酶Q血液浓度。进一步发现可以通过粘膜吸收 将辅酶Q有效地输送到局部部位。
本发明的经粘膜给药的组合物包括，作为活性成分的由通式(1)表示的氧 化辅酶Q和/或由通式(2)表示的还原辅酶Q：
(其中n表示1-12的整数)
(其中n表示1-12的整数)，
其中氧化辅酶Q和还原辅酶Q的总含量为组合物总重量的 0.0001-99wt％。该组合物可应用于人或动物。动物的实例包括宠物动物如狗、 猫等，赛马，家畜如母牛、马、猪、兔、大鼠、小鼠等，鸟等。
在本发明中，“经粘膜给药的组合物”表示通过粘膜吸收入体内的剂型的 组合物。在本发明中，“粘膜”包括肠、鼻粘膜、口腔粘膜、耳粘膜、阴道粘 膜等。
本发明提供应用于人或动物的经粘膜给药的组合物，因此本发明也提供 了一种将辅酶Q转运入身体的方法。此外，本发明提供应用于患病的人或动 物粘膜的经粘膜给药的组合物，也因此提供了一种治疗疾病的方法。关于应 用条件，可以根据使用的组合物剂型使用一般已知的条件。例如，在栓剂的 情况下，包含辅酶Q的栓剂优选一天使用一次。在此情况下，辅酶Q的含 量优选为30mg-100mg，更优选为50mg-100mg。在滴眼剂或滴鼻剂的情况下， 包含辅酶Q的滴眼剂或滴鼻剂优选一天使用2次或3次。在此情况下，辅酶 Q的含量优选为0.01％-10％重量比，更优选0.1％-3％重量比。
发明详述
以下详细描述本发明。
由上述通式(1)表示的化合物是氧化辅酶Q，由上述通式(2)表示的化合 物是还原辅酶Q。
获得氧化辅酶Q和还原辅酶Q的方法不受限制，例如，可以使用包括 如下步骤的方法：由常规已知工艺如合成、发酵、从天然来源的提取等获得 辅酶Q，然后浓缩色谱洗脱物中每个级分。为获得还原辅酶Q，如需要，可 以将通用还原剂如硼氢化钠、连二亚硫酸钠等加入到辅酶Q中，由常规工艺 将包含在辅酶Q中的氧化辅酶Q还原成还原辅酶Q，然后用色谱浓缩获得 的还原辅酶Q。也可以通过向获得的氧化辅酶Q施用还原剂而获得还原辅酶 Q。
作为用于本发明的氧化辅酶Q和还原辅酶Q，如通式(1)和(2)所示，可 以使用含有1-12个侧链重复单元(每个通式中的n)的辅酶。特别地，优选使 用含有10个侧链重复单元的辅酶，即氧化辅酶Q10和还原辅酶Q10。
尽管本发明组合物中的辅酶Q含量适当地由应用和剂型确定，氧化辅酶 Q和还原辅酶Q的总含量(当组合物仅包含氧化辅酶Q时，组合物总量的氧 化辅酶Q含量；当组合物仅包含还原辅酶Q时，组合物总量的还原辅酶Q 含量)下限是组合物总量的0.0001wt％，上限是99wt％。优选地，下限是 0.005wt％，上限是50wt％。更优选地，下限是0.01wt％，和上限是30wt％。
当本发明的组合物包含氧化辅酶Q和还原辅酶Q两者时，还原辅酶Q 占氧化辅酶Q和还原辅酶Q两者总量的重量比优选超过20wt％，更优选是 40wt％或更高。含量的上限可以是100wt％或更小，优选小于100wt％，更优 选98wt％或更小。
根据给药途径，本发明的经粘膜给药的组合物可以制备成如栓剂、阴道 栓剂、滴鼻剂、滴耳剂、口腔粘膜敷贴剂、牙膏、锭剂、滴剂、药糖剂、口 服增溶剂等剂型。上述各种剂型可以利用通常制剂使用的添加剂，通过常规 的已知制剂方法来制备。
一般用于栓剂的添加剂的实例包括半合成的硬化油如Isocacao(由Kao Corporation生产)、Witepsol(由Huls Corp.生产)、Suppocire(Gattefosse Corp.)、 Pharmasol(由NOF Corporation生产)、Novata(由Henkel Corp.生产)、SB碱(由 Taiyo Oil K.K.生产)等；天然脂肪和油，如可可油脂、棕榈脂、棕榈种子油、 棕榈油、分馏椰子油、猪油等；蜡，如羊毛脂、还原羊毛脂等；烃，如凡士 林、角鲨烯、角鲨烷、液体石蜡等；高级醇，如月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇等； 脂肪酸酯，如硬脂酸丁酯、丙二酸二月桂酯等；甘油中等链羧酸酯，如三油 精、三硬脂酸甘油酯等；甘油取代的羧酸酯，如甘油乙酰乙酸酯等；聚乙二 醇及其衍生物，如聚乙二醇(macrogol)、乙酰基聚乙二醇等。
一般用于滴鼻剂的制剂添加剂的实例包括生理盐水；缓冲剂，如乳酸盐 缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂等；杀菌剂和抗菌防腐剂，如对羟苯 甲酸酯、丙二醇、苯索氯铵、苯扎氯铵、山梨酸或其盐、氯丁醇等；增稠剂， 如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、葡聚糖、海藻酸金属盐、蔗糖、明胶、甲 基纤维素、透明质酸金属盐等；粉末给药用基质如结晶纤维素、α-纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、β-环糊精、二甲基-β-环糊精、乳糖等。
本发明的组合物可进一步包含适于各种型剂和目的的吸收促进剂。
本发明的经粘膜给药的组合物可用于医药产品。在此情况下，治疗的疾 病的例子包括痔疮、自发性溃疡性结肠炎、节端性回肠炎(Crohn′s disease)、 心力衰竭、脑病、脑梗塞、糖尿病、糖尿病性视网膜炎、心肌梗塞、过敏性 鼻炎、花粉病、结膜炎、牙龈炎、或牙槽脓溢等。在此情况下，组合物可进 一步包含除辅酶Q以外的治疗成分。
在本发明中，栓剂可包含通常用于肠疾病如痔疮、自发性溃疡性结肠炎、 节端性回肠炎等的药物；或用于全身的物质，如解热镇痛药、营养性佐剂等。
在本发明中，滴鼻剂可包含通常用于过敏性鼻炎或花粉病的药物。
在本发明中，牙膏可包含通常用于牙龈炎或牙槽脓溢的药物。
本发明的经粘膜给药的组合物也可用于营养用途。在此情况下，组合物 可进一步包含营养性佐剂。营养性佐剂的实例包括维生素、天然药物粗提物、 草本提取物、多酚、蜂胶等。
最佳实施方式
尽管本发明参考以下实施例和制剂实施例进行进一步详细描述，本发明 并不限于这些实施例。
(实施例1)
(1)试样样品1的制备
在50℃的水浴上熔融1g氧化辅酶Q10，然后加入聚乙二醇 1000(PEG1000)，形成10ml混合物。将获得的混合物在50℃均匀熔融混合 (melt-mixed)，然后在室温下固化形成直径为约5mm的圆柱形栓剂。
(2)试样样品2的制备
在50℃的水浴上熔融1g还原辅酶Q10(包含5％氧化辅酶Q10)，然后加入 由相同方法熔融的聚乙二醇1000(PEG1000)形成10ml混合物。将获得的混 合物在50℃下均匀熔融混合，然后在室温下固化以形成栓剂。栓剂中的还原 辅酶Q10含量是辅酶Q10总量的95％，在制备期间没观察到氧化。
(3)经粘膜吸收的试验
试样样品1和2各自用作试验样品。通过使用禁食1夜的雄性Wistar 大鼠(体重250-300g)进行试验。采用1g/kg的剂量将试验样品1或2插入每 个鼠的直肠。在插入之后，随时间采集血液以测定血浆中的辅酶Q10量。血 浆中的辅酶Q10量见表1。每个数值是n＝10时的平均值±标准偏差。
表1
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，Student t检验
如上所述，发现通过经粘膜给药的辅酶Q10栓剂，增加了血浆中的辅酶 Q10量。此结果表明，由于不溶解性而仅可以口服给药的辅酶Q10，甚至当口 服给药困难时，可以经粘膜给药。令人惊奇的还有与包含100％氧化辅酶Q10 的辅酶Q10相比，使用包含95％还原辅酶Q10的辅酶Q10栓剂，能更大程度 地增加血浆中的辅酶Q10量。因此发现包含95％还原辅酶Q10的辅酶Q10栓 剂能极佳地向活有机体提供辅酶Q10。
(实施例2)粘膜透过能力的试验
由实施例1中的相同方法分别制备包含氧化和还原辅酶Q10的栓剂。通 过使用每种栓剂评价辅酶Q10透过鼠结肠粘膜的能力。在试验中，以实施例 1中相同的方式，将1g/kg剂量的试验样品1或2插入每只雄性Wistar大鼠 的结肠。在插入之后，随时间采集每只鼠的结肠和然后充分洗涤，通过高效 液相色谱(HPLC)测定结肠组织中的辅酶Q10量。结肠组织中的辅酶Q10量见 表2。每个数值是n＝5的平均值±标准偏差。
表2
*p＜0.05，**p＜0.01，Student t检验
如上所述，发现通过辅酶Q10栓剂经粘膜给药，增加了结肠粘膜中的辅 酶Q10量。此结果表明该剂型可以有效地将辅酶Q10提供到粘膜。进一步令 人惊奇的是，与包含100％氧化辅酶Q10的辅酶Q10的栓剂相比，使用包含 95％还原辅酶Q10的辅酶Q10的栓剂，能更大程度地增加粘膜中的辅酶Q10 量。因此发现，包含95％还原辅酶Q10的辅酶Q10的栓剂能极佳地向粘膜提 供辅酶Q10。
(制剂实施例1)栓剂
辅酶Q10 1.0g
聚乙二醇 总计100g
但是，辅酶Q10中，还原形式/氧化形式比为98∶2。
(制剂实施例2)滴眼剂
辅酶Q10 0.1g
甘油 1.0g
丙二醇 1.0g
Polysolvate 80 1.5g
磷酸二氢钠 0.1g
苯扎氯铵 0.005g
蒸馏水 总计100mL
使用的辅酶Q10中，还原形式/氧化形式比为98∶2。
工业实用性
本发明的组合物具有上述组成，因此能通过除口服给药之外的方法极佳 地向整个身体提供辅酶Q，并在局部粘膜中积累辅酶Q。因此，该组合物对 老年人或具有严重疾病的患者的医疗保健，以及对局部粘膜中出现的疾病， 如变应性疾病等显示优异的效果。
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