[0001] 本
发明要求
申请日为2016年12月26日的印度临时
专利申请No.201641044329的优先权。本发明引用上述印度专利申请的全文。
技术领域
[0002] 本发明一般涉及一种用于治疗慢性疼痛的化合物和组合物，尤其涉及用一种药学上可接受剂量的化合物，晶体，
溶剂化物，对映体，立体异构体，酯，
水合物或其混合物治疗受试者。
背景技术
[0003] 慢性疼痛是一种常见的身体病况，折磨多达35％的成年人(40％是女性)。患有共同存在的慢性疼痛的患者在手术后易于使其潜在的疼痛状况恶化。预先存在的疼痛和升高的止痛要求仍然是严重的术后疼痛发展的重要预测因素。目前全球慢性和急性疼痛管理指南范围内没有充分描述针对共存慢性疼痛患者围手术期(perioperative)管理的具体方法。
[0004] 硬膜外止痛在围手术期早期提供显着的急性疼痛益处，特别是对于主要的腹部和胸部手术，并且一些大型研究已经证明了这些益处。然而，其
预防慢性病进展的能
力不太有效，多项研究的结果于此不尽相同。
[0005] 良好的围手术期止痛和手术组织损伤的最小化仍然是围手术期麻醉师和外科医生的重要目标。更广泛和更一致地使用多模式止痛技术仍然是当前最简单的方法，麻醉师可以通过该方法对慢性术后疼痛的发展产生重大影响。
[0006] 术后慢性疼痛的机制复杂，并且尚未完全理解。即使在一种类型的手术中，不同的机制也是造成不同疼痛综合征的原因。由切口引起的手术刺激和组织创伤导致术后
炎症反应，其仅在最终愈合过程中终止；因此，促进神经可塑性的过程和随之而来的神经元膜兴奋性的变化。
[0007] 此外，可能减少中枢抑制机制和增加的兴奋性突触功效。神经可塑性可分为两种相互关联的类型：外周和中枢。外周神经可塑性发生于受损组织或炎症细胞释放炎症介质(细胞因子，前列腺素，缓激肽，组胺，血清素，H+离子)，细胞内级联激活最终降低兴奋性
阈值，并可能通过减少刺激(异常性疼痛)或增加对侵袭性刺激(痛觉过敏)的反应引起疼痛
感知。
[0008] 持续的术后慢性疼痛是一个复杂的存在，其病因尚未完全阐明，这会影响个体的
生活质量。手术创伤引起的神经性疼痛仍然是该存在最常见的表现。为了预防，适当的围手术期止痛是必不可少的，建议尽可能使用避免神经损伤的技术。
[0009] 管理急性病理通常依赖于解决
疾病的潜在病理和症状。本领域目前需要新的组合物来治疗或延迟慢性疼痛的发作及其相关的并发症进展。
发明内容
[0010] 本发明提供了一种化合物，含有此化合物的组合物和使用其治疗，预防和/或改善诸如慢性疼痛等病症的作用的方法。
[0011] 本发明提供了包含式I的组合物或其药学上可接受的水合物或
溶剂化物。本发明还提供药物组合物，其包含一种或多种式I化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。这些组合物可用于治疗慢性疼痛及其相关并发症。
[0012]
[0013] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，对映体和立体异构体；
[0014] 其中，
[0015] RH独立代表：
[0016] 辛酸，1-羟基-2-
萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-
氧代
戊二酸，4-乙酰
氨基
苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，
己二酸，
抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，
碳酸，
肉桂酸，
柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基
硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富
马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，
葡萄糖酸，葡萄糖
醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油
磷酸，
乙醇酸，马尿酸，
氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，
丙二酸，
扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，
硝酸，油酸，
草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，
硬脂酸，
琥珀酸，硫酸，
酒石酸，硫氰酸，
甲苯磺酸，十一烯酸，ω3
脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，
棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆
碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦
角甾醇，麦角
钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23
羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，
生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0017]
[0018] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0019]
[0020]
[0021] 该组合物通常是辛可卡因/二丁卡因的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中辛可卡因/二丁卡因被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是辛可卡因/二丁卡因和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式I组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0022] 在某些实施方案中，描述了式II化合物：
[0023]
[0024]
[0025] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，对映体和立体异构体；
[0026] 其中，
[0027] RH独立代表：
[0028] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，
葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0029]
[0030] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0031]
[0032]
[0033] 该组合物通常是阿替卡因的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中阿替卡因被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是阿替卡因和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式II组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0034] 在某些实施方案中，描述了式III的化合物：
[0035]
[0036] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0037] 其中，
[0038] RH独立代表：
[0039] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0040]
[0041] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0042]
[0043]
[0044] 该组合物通常是依替卡因的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中依替卡因被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是依替卡因和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式III组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0045] 在某些实施方案中，描述了式IV的化合物：
[0046]
[0047] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0048] 其中，
[0049] RH独立代表：
[0050] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0051]
[0052] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0053]
[0054]
[0055]
[0056] 该组合物通常是左旋布比卡因的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中左旋布比卡因被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是左旋布比卡因和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式IV组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0057] 在某些实施方案中，描述了式V的化合物：
[0058]
[0059] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0060] 其中，
[0061] RH独立代表：
[0062] 磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或
[0063]
[0064] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0065]
[0066]
[0067] 该组合物通常是利多卡因的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中利多卡因被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是利多卡因和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式V组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0068] 在某些实施方案中，描述了式VI的化合物：
[0069]
[0070] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0071] 其中，
[0072] RH独立代表：
[0073] 磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或
[0074]
[0075] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0076]
[0077]
[0078] 该组合物通常是布比卡因的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中布比卡因被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是布比卡因和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式VI组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0079] 在某些实施方案中，描述了式VII的化合物：
[0080]
[0081] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0082] 其中，
[0083] RH独立代表：
[0084] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0085]
[0086] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0087]
[0088]
[0089] 该组合物通常是甲哌卡因的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中甲哌卡因被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是甲哌卡因和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式VII组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0090] 在式VII中，甲哌卡因可能由R(-)-甲哌卡因和S(+)-甲哌卡因等比例组成，并且可以选择一种对映体用于盐制备过程，或者可以选择含有相同命题的R和S对映体的外消旋混合物用于盐制备过程。
[0091] 在某些实施方案中，描述了式VIII的化合物：
[0092]
[0093] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0094] 其中，
[0095] RH独立代表：
[0096] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0097]
[0098] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0099]
[0100]
[0101] 该组合物通常是罗哌卡因的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中罗哌卡因被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是罗哌卡因和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式VIII组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0102] 在某些实施方案中，描述了式IX的化合物：
[0103]
[0104] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0105] 其中，
[0106] RH独立代表：
[0107] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0108]
[0109] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0110]
[0111]
[0112] 该组合物通常是丁卡因的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中丁卡因被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是丁卡因和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式IX组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0113] 在某些实施方案中，描述了式X的化合物：
[0114]
[0115] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0116] 其中，
[0117] RH独立代表：
[0118] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0119]
[0120] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0121]
[0122]
[0123]
[0124] 该组合物通常是氯普鲁卡因的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中氯普鲁卡因被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是氯普鲁卡因和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式X组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0125] 在某些实施方案中，描述了式XI的化合物：
[0126]
[0127] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0128] 其中，
[0129] RH独立代表：
[0130] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0131]
[0132] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0133]
[0134]
[0135]
[0136] 该组合物通常是普鲁卡因的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中普鲁卡因被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是普鲁卡因和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式XI组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0137] 在某些实施方案中，描述了式XII的化合物：
[0138]
[0139] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0140] 其中，
[0141] RH独立代表：
[0142] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0143]
[0144] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0145]
[0146]
[0147]
[0148] 该组合物通常是丙对卡因的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中丙对卡因被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是丙对卡因和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式XII组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0149] 在某些实施方案中，描述了式XIII的化合物：
[0150]
[0151] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0152] 其中，
[0153] RH独立代表：
[0154] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0155]
[0156] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0157]
[0158]
[0159]
[0160] 该组合物通常是普莫卡因的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中普莫卡因被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是普莫卡因和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式XIII组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0161] 在某些实施方案中，描述了式XIV的化合物：
[0162]
[0163] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0164] 其中，
[0165] R1，R2，R3独立地代表：
[0166]
[0167]
[0168]
[0169] RH独立代表：
[0170] 土霉素，
四环素，安非霉素，氯霉素，新霉素，庆大霉素，阿米卡星，纳多沙星，维吉尼亚霉素，利福昔明，夫西地酸，杆菌肽，短杆菌素，莫匹罗星，磺胺类，
银，磺胺嘧啶，磺胺噻唑，磺胺嘧啶，磺胺甲嘧啶，磺胺，磺胺甲嘧啶，阿昔洛韦，喷昔洛韦，碘苷，依度尿苷，咪喹莫特，瑞喹莫德，鬼臼毒素，二十二烷醇，曲金刚胺，肌苷，溶菌酶，伊巴他滨，赖氨酸，巨头甙(megenol mebutate)，甲硝唑，阿昔洛韦，
苯酚，伐昔洛韦，伐昔洛韦，泛昔洛韦，银，锌，碘，苯扎氯铵，苄索铵，十六烷基吡啶，氯碘羟喹，三氯生，氯己定，氯霉素，薄荷醇，新霉素，庆大霉素，阿米卡星，氯胺
酮，
艾氯胺酮，arketamine，头孢曲松或头孢吡肟。
[0171] 该组合物通常是甘油脂肪酸缀合物的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的[RH]表示的部分，其中甘油脂肪酸缀合物是带离子电荷的酸部分，而[RH]表示的碱部分是药学上可接受的盐形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是甘油脂肪酸缀合物和碱组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式XIV组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0172] 在某些实施方案中，描述了式XV的化合物：
[0173]
[0174] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0175] 其中，
[0176] RH独立代表：
[0177] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0178]
[0179] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0180]
[0181]
[0182] 该组合物通常是氯胺酮的水合物或溶剂化物形式的化合物和含有选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]，其中氯胺酮被质子化，并且药学上可接受的盐的酸部分[RH]至少是部分离子形式。然而，在某些情况下，例如取决于环境的pH，组合物可以是氯胺酮和酸组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供了包含式XV组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0183] 在式XV中，氯胺酮可以以R对映体和S对映体存在或以相等比例存在，并且可以选择一种对映体用于盐制备过程，或者可以选择含有相同命题的R和S对映体的外消旋混合物用于盐制备过程。R-对映体也称为arketamine，S-对映体也称为艾氯胺酮。
[0184] 本发明还提供了包含本文公开的任何药物组合物的
试剂盒。试剂盒可包含用于治疗慢性疼痛或其相关并发症的
说明书。
[0185] 本发明还公开了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文的任何组合物。在某些实施方案中，将药物组合物配制用于口服溶液，
口腔冲洗溶液，口服抗菌溶液，全身
给药，口服给药，持续释放，
肠胃外给药，注射，皮下给药或
透皮给药。
[0186] 本发明另外提供了包含本文所述药物组合物的试剂盒。试剂盒还可包含用于治疗慢性疼痛或其相关并发症的说明书。
[0187] 本文描述的组合物具有多种用途。例如，本发明提供了治疗患有慢性疼痛或其相关并发症的患者的方法，所述患者表现为代谢或遗传病况或病症，代谢疾病，慢性疾病或病症，神经退行性疾病，代谢病况和肝脏，癌症，呼吸，血液，骨，心血管，肾，
皮肤，血管或眼部并发症。
具体实施方式
[0188] 术语的定义
[0189] 如本文所述，以下术语和短语应具有下文所述的含义。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的含义相同的含义。
[0190] 具有相同分子式但其
原子键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。在空间中原子排列不同的异构体被称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个
手性中心具有相反构型的立体异构体，其不是对映异构体。具有一个或多个彼此不可重叠的镜像的不对称中心的立体异构体被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同的基团键合，则一对对映体是可能的。对映体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并且由R-和S-序列法则(sequencing rules of Cahn,lngold and Prelog)描述，或者通过分子旋转偏振光平面并
指定为右旋或左旋的方式(即分别为(+)或(-)-异构体)来描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映体的混合物称为“外消旋混合物”。
[0191] 如本文所述，术语“代谢病况”是指先天性代谢
缺陷(或遗传代谢病况)，是由一种或多种代谢途径缺陷引起的遗传性疾病；具体而言，酶的功能受到影响，并且缺乏或完全不存在。
[0192] 如本文所述的术语“同质异形体”是本领域公认的并且是指给定化合物的一种
晶体结构。
[0193] 本文所用的短语“肠胃外给药”和“给药于肠胃外”是指除肠内和局部给药以外的给药方式，例如注射，以及包括但不限于静脉内，肌肉内，胸膜内，血管内，心包内，动脉内，鞘内，囊内，眶内，心内，腹膜内，腹膜内，经气管内，皮下，皮下，关节内，包膜下，蛛网膜下，椎管内和胸骨内注射和输液。
[0194] 通过本发明方法治疗的“患者”，“受试者”或“宿主”可以指人或非人动物，例如灵长类动物，
哺乳动物和
脊椎动物。
[0195] 短语“药学上可接受的”是本领域公认的。在某些实施方案中，该术语包括在合理的医学判断范围内适合用于与哺乳动物，人类和动物的组织
接触而没有过多毒性，刺激，过敏反应或其他问题或并发症的组合物，
聚合物和其他材料和/或剂型，其与合理的益处/
风险比相称。
[0196] 短语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，包括例如药学上可接受的材料，组合物或载体，如参与携带或运输任何标的组合物的液体或固体填充剂，稀释剂，溶剂或包封材料，从一个器官或身体的一部分，到另一个器官或身体的一部分。在与标的组合物的其他成分相容并且对患者无害的意义上，各载体必须是“可接受的”。在某些实施方案中，药学上可接受的载体是无热原的(non-pyrogenic)。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖，葡萄糖和
蔗糖；(2)
淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)
纤维素及其衍生物，如羧甲基
纤维素钠，乙基纤维素和
醋酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)可可脂和栓剂蜡；(9)
花生油，
棉籽油，
葵花籽油，芝麻油，
橄榄油，玉米油和豆油等油类；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化
铝；(15)海藻酸；(16)无热
原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)
磷酸盐缓冲溶液和(21)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
[0197] 术语“前药”旨在包括在生理条件下转化为本发明的治疗活性剂的化合物。制备前药的常用方法是包括在生理条件下
水解以显示所需分子的
选定部分。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。
[0198] 术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的，包括向宿主施用一种或多种标的组合物。如果在临床表现出不需要的病况(例如疾病或宿主动物的其他不需要的状态)之前给药，那么治疗是预防性的，即它保护宿主免于产生不需要的病况，而如果在表现出不需要的病况后给药，则治疗是治疗性的(即，它旨在减少，改善或稳定其现有的不需要的病况或
副作用)。
[0199] 本文使用的术语“预测”是指评估患者在未来的确定
时间窗口(预测窗口)内将遭受异常或并发症和/或终末血小板聚集或失败和/或死亡的概率相关疾病。死亡率可能由中枢神经系统或并发症引起。预测窗口是受试者将根据预测的概率发展一个或多个所述并发症的间隔。预测窗口可以是通过本发明的方法分析的受试者的整个剩余寿命。
[0200] 术语“治疗”是本领域公认的并且包括预防可能易患疾病，病症或病况但尚未被诊断为患有疾病，病症或病况的动物中发生的疾病，病症或病况；抑制疾病，病症或病况，例如阻碍其进展；和缓解疾病，病症或病况，例如引起疾病，病症和/或病况的消退。治疗疾病或病况包括改善特定疾病或病况的至少一种症状，即使潜在的病理生理学不受影响，例如治疗慢性疼痛，手术疼痛，伤口疼痛，溃疡疼痛，神经性疼痛，中枢和周围神经损伤疼痛及其他相关疾病或任何其他病况，在本领域中是公知的，和包括施用相对于未接受组合物的受试者能降低受试者的医学病况症状的
频率或延迟其发作的组合物。
[0201] 短语“
治疗有效量”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指本文公开的溶剂化物或水合物或组合物的量，其以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比产生一些期望的效果。在某些实施方案中，该术语是指在一段时间内消除或减轻医学症状所必需或足够的量。有效量可以根据诸如所治疗的疾病或病况，所施用的特定靶向构建体，受试者的体型大小或疾病或病况的严重性等因素而变化。本领域技术人员可凭经验确定特定组合物的有效量，而无需过多的实验。
[0202] 在某些实施方案中，本文所述的药物组合物以这样的方式配制，使得所述组合物以治疗有效量递送给患者，作为预防性或治疗性治疗的一部分。给予患者的所需组合物的量将取决于药物的吸收，失活和排泄速率以及来自标的组合物的水合物或溶剂化物和组合物的递送速率。应注意的是，剂量值也可随待缓解的病况的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断随时间调整特定剂量方案。通常，剂量将使用本领域技术人员已知的技术确定。
[0203] 另外，可以调节任何特定溶剂化物或水合物或组合物的最适浓度和/或数量或量，以适应治疗参数的变化。这些治疗参数包括制剂所用的临床用途，例如治疗部位，患者类型，例如人或非人，成人或儿童，以及疾病或病况的性质。
[0204] 在某些实施方案中，本文提供的标的组合物的剂量可以通过参考治疗组合物或其他包封材料的
血浆浓度来确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和从时间0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积。
[0205] 当用于药物组合物或其他材料时，术语“持续释放”是本领域公认的。例如，随着时间的推移释放物质的标的组合物可以表现出持续释放特性，与推注型给药相反，其为一次性获得生物学上可用的物质的全部量。例如，在特定的实施方案中，在与包括血液，脊髓液，粘液分泌物，淋巴等体液接触时，一种或多种药学上可接受的赋形剂可经历逐渐或延迟的降解(例如，通过水解)，在一持续或延长的期间(与推注释放相比)同时释放任何掺入其中的材料，例如，治疗和/或生物活性的溶剂化物或水合物和/或组合物。该释放可导致治疗有效量的本文公开的任何治疗剂的延长递送。
[0206] 短语“全身给药”，“给药于全身”，“外周给药”和“给药于外周”是本领域公认的，包括在远离所治疗疾病的部位给予标的组合物，治疗剂或其它物质。即使药剂随后全身分布，给予所治疗疾病的药剂也可称为“局部”或“区域”给药，而不是例如通过皮下给药直接进入中枢神经系统，使其进入患者的系统，因此，会受新陈代谢和其他类似过程的影响。
[0207] 短语“治疗有效量”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指本文公开的溶剂化物或水合物或组合物的量，其以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比产生一些期望的效果。在某些实施方案中，该术语是指在一段时间内消除或减轻医学症状所必需或足够的量。有效量可以根据诸如所治疗的疾病或病况，所施用的特定靶向构建体，受试者的体型大小或疾病或病况的严重性等因素而变化。本领域技术人员可凭经验确定特定组合物的有效量，而无需过多的实验。
[0208] 本发明还涵盖本文公开的组合物的前药，以及所述前药的药学上可接受的水合物或溶剂化物。
[0209] 本发明还公开了包含药学上可接受的载体的药物组合物，并且可以配制式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV化合物的组合物用于全身或局部或口服给药。药物组合物还可以配制用于口服给药，口服溶液，注射，皮下给药或透皮给药。药物组合物可进一步包含药学上可接受的稳定剂，稀释剂，
表面活性剂，填充剂，
粘合剂和
润滑剂中的至少一种。
[0210] 在许多实施方案中，本文所述的药物组合物将包含所公开的化合物和组合物(式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV)，其递送量足以向患者递送治疗有效量的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV化合物或组合物作为预防性或治疗性治疗。所需的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV或其药学上可接受的水合物或溶剂化物的浓度将取决于药物的吸收，失活和排泄速率以及来自标的组合物的水合物或溶剂化物和组合物的递送速率。应注意，剂量值也可随待缓解的病况的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断随时间调整特定剂量方案。通常，剂量将使用本领域技术人员已知的技术确定。
[0211] 另外，可以调节任何特定式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV化合物的最适浓度和/或数量或量，以适应治疗参数的变化。这些治疗参数包括制剂所用的临床用途，例如治疗部位，患者类型，例如人或非人，成人或儿童，以及疾病或病况的性质。
[0212] 通过使用适当的测定法筛选一系列浓度和/或量的所述材料，可以通过动物例如大鼠的常规筛选容易地鉴定任何式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV化合物的浓度和/或量。已知的方法也可用于测定局部组织浓度，水合物或溶剂化物或组合物的扩散速率，以及施用本文公开的治疗制剂之前和之后的局部血流。一种这样的方法是微
透析，如T.E.Robinson et al.,1991,microdialysis in the neurosciences,Techniques,volume 7,Chapter 1中所述。
Robinson审查的方法可简要地应用如下。将微透析环原
位置于测试动物中。将
透析液泵送通过环。当将具有式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV的化合物如本文公开的那些化合物注射到环的附近时，释放的药物与其局部组织浓度成比例地收集在透析液中。通过使用已知浓度的水合物或溶剂化物或组合物的合适校准程序，可以确定水合物或溶剂化物或组合物的扩散
进程。
[0213] 在某些实施方案中，本文提供的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV的标的化合物的剂量可以通过参考治疗组合物或其他包封材料的血浆浓度来确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和从时间0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积。
[0214] 通常，在实施本发明中详述的方法时，式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV化合物的有效剂量为单剂量或分剂量的约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天，例如单剂量或分剂量的约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天。式I化合物可以以例如小于0.2mg/kg/天，0.5mg/kg/天，1.0mg/kg/天，5mg/kg/天，10mg/kg/天，20mg/kg/天，30mg/kg/天或40mg/kg/天的剂量施用。式I化合物还可以以例如0.1mg至1000mg，5mg至80mg，或小于1.09.0,12.0,20.0,50.0,75.0,100,300,400,500,800,1000,2000,5000mg/天的剂量给予人类患者。在某些实施方案中，本发明组合物的给药量小于相同治疗益处所需的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV化合物的95％，90％，80％，70％，60％，50％，40％，30％，20％，或
10％的量施用。
[0215] 本文所述的有效量的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV化合物是指能够抑制或预防疾病的所述水合物或溶剂化物或组合物之一的量。
[0216] 在有这种并发症风险的患者中，有效量可足以禁止，治疗，缓解，改善，停止，抑制，减缓或逆转进展，或降低由神经损伤或脱髓鞘和/或升高的
反应性氧化-亚硝基化物质和/或神经递质稳态异常引起的并发症的严重程度。因此，这些方法包括适当的医学治疗(急性)和/或预防(防止)施用。当然，施用的组合物的量和时间取决于所治疗的受试者，痛苦的严重程度，施用方式和
处方医师的判断。因此，由于患者与患者的个体差异，上面给出的剂量是指南，并且医生可以滴定药物剂量以实现医生认为适合患者的治疗。在考虑所需的治
疗程度时，医生必须平衡各种因素，例如患者的年龄，先前存在的疾病的存在以及其他疾病的存在。
[0217] 本发明提供的组合物可以通过各种常规给药途径给予需要治疗的受试者，包括口服，局部，肠胃外，例如静脉内，皮下或髓内。此外，组合物可以鼻内给药，作为直肠栓剂给药，或者使用“闪光”制剂，即允许药物溶解在口腔中而不需要使用水。此外，可以通过
控释剂型，位点特异性药物递送，透皮药物递送，贴剂(主动/被动)介导的药物递送，通过
立体定向注射或在纳米颗粒中将组合物施用于需要治疗的受试者。
[0218] 组合物可以单剂量或多剂量单独给药或与药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂组合给药。合适的药物载体，赋形剂和稀释剂包括惰性固体稀释剂或填充剂，无菌水溶液和各种
有机溶剂。然后，通过组合组合物和药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂形成的药物组合物易于以多种剂型给药，例如片剂，粉剂，锭剂，糖浆，注射溶液等。如果需要，这些药物组合物可含有其他成分，例如
调味剂，粘合剂，赋形剂等。因此，为了口服给药，含有各种赋形剂如L-精氨酸，柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与各种崩解剂如淀粉，海藻酸和某些复合
硅酸盐一起使用，还可以与粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石通常可用于压片目的。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。适合的材料包括乳糖和高分子量聚乙二醇。当口服给药含水悬浮液或酏剂时，其中的基本活性成分可与各种
甜味剂或调味剂，色素或染料混合，如果需要，还可与乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油及其组合混合。如药学领域所熟知的，式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV化合物还可包含肠溶包衣，其包含各种赋形剂。
[0219] 对于肠胃外给药，可以在(例如)芝麻油或花生油，丙二醇水溶液或无菌水溶液中制备组合物的溶液。如果需要，这种水溶液应该适当地缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些特定的水溶液特别适用于静脉内，肌肉内，皮下和腹膜内给药。在这方面，所用的无菌含水介质都可通过本领域技术人员已知的标准技术容易地获得。
[0220] 制剂，例如片剂，可含有例如10至100,50至250,150至500mg，或350至800mg，例如10,50,100,300,500,700,800mg本文公开的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV化合物，例如，式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV化合物或式I化合物的药学上可接受的水合物或溶剂化物。
[0221] 通常，本文所述的组合物可以口服给药，或肠胃外给药(例如静脉内，肌肉内，皮下或髓内)。例如，当患者患有无法口服给药的胃肠道疾病时，或者当主治医师确定药物最佳为应用于组织或器官的表面时，也可以指示局部给药。例如，当在靶组织或器官处需要高剂量时，也可以指示局部给药。对于
口腔给药，活性组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
[0222] 给药剂量取决于神经疾病的身份；涉及的宿主类型，包括其年龄，健康和体重；同时治疗的类型，如果有的话；治疗频率和治疗比例。
[0223] 说明性地，所施用的活性成分的剂量水平为：静脉内，0.1至约200mg/kg；肌肉内，1至约500mg/kg；口服，5至约1000mg/kg；鼻内滴注，5至约1000mg/kg；和气雾剂，5至约1000mg/kg的宿主体重。
[0224] 以浓度表示，活性成分可以存在于本发明的组合物中，用于皮下，鼻内，咽喉，支气管，
阴道内，直肠或眼睛的局部使用，浓度为组合物的约0.01至约50％w/w；优选约1至约20％w/w的组合物；对于胃肠外使用，浓度为组合物的约0.05至约50％w/v，优选约5至约
20％w/v。
[0225] 本发明的组合物优选用于以单位剂型给予人和动物，例如含有适量活性成分的片剂，胶囊，丸剂，粉剂，颗粒剂，栓剂，无菌肠胃外溶液或悬浮液，悬浮液的无菌非肠胃外溶液，和口服溶液或悬浮液等。对于口服给药，可以制备固体或液体单位剂型。
[0226] 如上所述，片剂核含有一种或多种亲水聚合物。合适的亲水聚合物包括但不限于水可溶胀的纤维素衍生物，聚亚烷基二醇，热塑性聚环氧烷，
丙烯酸类聚合物，水胶体，粘土，胶凝淀粉，溶胀的交联聚合物，及其混合物。合适的水可溶胀的纤维素衍生物的实例包括但不限于
羧甲基纤维素钠，交联的羟丙基纤维素，羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose,HPC)，羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)，羟基异丙基纤维素，羟丁基纤维素，羟基苯基纤维素，羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose,HEC)，羟基戊基纤维素，羟丙基乙基纤维素，羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素，及其混合物。合适的聚亚烷基二醇的实例包括但不限于聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的实例包括但不限于聚(环氧乙烷)。合适的丙烯酸类聚合物的实例包括但不限于甲基丙烯酸
钾二乙烯基苯共聚物，聚甲基丙烯酸甲酯，高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物，例如以商品名CARBOPOLTM从Noveon Chemicals商购的那些。合适的水胶体的实例包括但不限于藻酸盐，琼脂，瓜尔胶，刺槐豆胶，κ角叉菜胶，ι角叉菜胶，塔拉胶，阿拉伯树胶，黄蓍胶，果胶，黄原胶，结冷胶，麦芽糖糊精，半乳甘露聚糖，石
耳素(pusstulan)，昆布多糖，硬葡聚糖(scleroglucan)，阿拉伯树胶，菊粉，果胶，明胶，威兰胶(whelan)，鼠李胶(rhamsan)，菌胶团(zooglan)，甲兰胶(methylan)，甲壳素，环糊精，壳聚糖，及其混合物。合适的粘土的实例包括但不限于蒙脱石，例如
膨润土，
高岭土和锂皂石；三
硅酸镁；镁铝硅酸盐；及其混合物。
合适的胶凝淀粉的实例包括但不限于酸水解淀粉，溶胀淀粉如羟基乙酸淀粉钠及其衍生物，及其混合物。合适的溶胀交联聚合物的实例包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮，交联琼脂和交联羧甲基纤维素钠，及其混合物。
[0227] 载体可含有一种或多种合适的赋形剂，用于配制片剂。合适的赋形剂的实例包括但不限于填充剂，
吸附剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，释放调节赋形剂，超级崩解剂，抗
氧化剂及其混合物。
[0228] 合适的粘合剂包括但不限于干粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素；湿粘合剂，如
水溶性聚合物，包括水胶体，如阿拉伯胶，藻酸盐，琼脂，瓜尔胶，刺槐豆，角叉菜胶，羧甲基纤维素，塔拉胶，阿拉伯树胶，黄蓍胶，果胶，黄原胶，结冷胶，明胶，麦芽糖糊精，半乳甘露聚糖，石耳素(pusstulan)，昆布多糖，硬葡聚糖(scleroglucan)，菊粉，威兰胶(whelan)，鼠李胶(rhamsan)，菌胶团(zooglan)，甲兰胶(methylan)，甲壳素，环糊精，壳聚糖，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，蔗糖和淀粉；及其混合物。合适的崩解剂包括但不限于羟基乙酸淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素，淀粉，微晶纤维素及其混合物。
[0229] 合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及其水合物或溶剂化物，例如硬脂酸镁和硬脂酸，滑石，甘油酯蜡及其混合物。合适的助流剂包括但不限于胶体
二氧化硅。合适的释放调节赋形剂包括但不限于不溶性可食用材料，pH依赖性聚合物，及其混合物。
[0230] 用作释放调节赋形剂的合适的不溶性可食用材料包括但不限于水不溶性聚合物和低熔点疏水性材料，其共聚物，及其混合物。合适的水不溶性聚合物的实例包括但不限于乙基纤维素，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚己内酯，乙酸纤维素及其衍生物，丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，丙烯酸共聚物，其共聚物，及其混合物。合适的低熔点疏水材料包括但不限于脂肪，脂肪酸酯，磷脂，蜡及其混合物。合适的脂肪的实例包括但不限于氢化
植物油，例如可可脂，氢化棕榈仁油，氢化棉籽油，氢化葵花油和氢化
大豆油，
游离脂肪酸及其水合物或溶剂化物，及其混合物。合适的脂肪酸酯的实例包括但不限于蔗糖脂肪酸酯，甘油单酯，甘油二酯和甘油三酯，甘油二十二烷酸酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，三丙烯酸甘油酯，肉豆蔻酸甘油酯，GlycoWax-932，月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯，及其混合物。合适的磷脂的实例包括磷脂酰胆碱，磷脂酰基芘，磷脂酰肌醇，磷脂酸及其混合物。合适的蜡的实例包括但不限于巴西棕榈蜡，鲸蜡，蜂蜡，小烛树蜡，紫胶蜡，
微晶蜡和
石蜡；含脂肪的混合物，如巧克力，及其混合物。超级崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠和交联聚维酮(交聚维酮)。在一个实施方案中，片剂核心含有至多约5％重量的这种超级崩解剂。
[0231] 抗氧化剂的实例包括但不限于生育酚，抗坏血酸，焦亚硫酸钠，丁基羟基甲苯，丁基化羟基苯甲醚，
乙二胺四乙酸和乙二胺四乙酸盐水合物或溶剂化物，及其混合物。
防腐剂的实例包括但不限于柠檬酸，酒石酸，乳酸，苹果酸，乙酸，苯甲酸和山梨酸，及其混合物。
[0232] 在一个实施方案中，速释包衣的平均厚度为至少50微米，例如约50微米至约2500微米；例如，约250微米至约1000微米。在实施方案中，速释包衣通常以大于约0.9g/cc的
密度压缩，通过该特定层的重量和体积测量。
[0233] 在一个实施方案中，速释包衣含有第一部分和第二部分，其中至少一个部分含有第二药物活性剂。在一个实施方案中，这些部分在片剂的中
心轴彼此接触。在一个实施方案中，第一部分包括第一药物活性剂，第二部分包括第二药物活性剂。
[0234] 在一个实施方案中，第一部分含有第一药物活性剂，第二部分含有第二药物活性剂。在一个实施方案中，所述部分之一含有第三种药物活性剂。在一个实施方案中，所述部分之一含有与片剂核心中所含药物活性剂相同的药物活性剂的第二速释部分。
[0235] 在一个实施方案中，在添加到包衣片剂核心之前，将外包衣部分制备成材料的干混物。在另一个实施方案中，外包衣部分包括干燥的颗粒，其包括药物活性剂。
[0236] 具有上述不同药物释放机制的制剂可以组合成含有单个或多个单元的最终剂型。多个单元的实例包括多层片剂，含有固体或液体形式的片剂，珠粒或颗粒的胶囊。典型的速释制剂包括压制片剂，凝胶，
薄膜，包衣，液体和可以包封在例如明胶胶囊中的颗粒。用于制备包衣，
覆盖或掺入药物的许多方法是本领域已知的。
[0237] 速释剂量，剂型单位，即片剂，多个含药物的珠粒，颗粒或微粒，或包衣的核心剂型的外层含有治疗有效量的活性剂和常规药物赋形剂。速释剂量单位可以包衣或不包衣，并且可以或可以不与延迟释放剂量单位混合(如在含有速释药物的颗粒，微粒或珠子和含有延迟释放药物的颗粒或珠子的胶囊化混合物中)。
[0238] 延长释放制剂通常制备成扩散或渗透系统，例如，如“Remington—The Science and Practice of Pharmacy”,20th.Ed.,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2000中所述。扩散系统通常由两种类型的装置中的一种组成，储存器和基质，这些装置是众所周知的并且在模具领域中描述。通常通过用缓慢溶解的聚合物载体将药物压制成片剂形式来制备基质装置。
[0239] 通过在延长释放核心的顶部上施
加速释层，可以将速释部分添加到延长释放系统中；使用包衣或压缩方法或在多单元系统中，例如含有延长和速释珠粒的胶囊。
[0240] 延迟释放剂量制剂通过用聚合物膜包衣固体剂型来产生，所述聚合物膜不溶于胃的酸性环境，但可溶于小肠的中性环境中。延迟释放剂量单位可以例如通过用选择的包衣材料包衣药物或含药物的组合物来制备。含药物的组合物可以是用于掺入胶囊的片剂，用作“包衣核心”剂型的
内核的片剂，或多个含药物的珠子，颗粒或微粒，用于掺入片剂或胶囊中。
[0241] 脉冲释放剂型是模拟多剂量给药曲线而不重复给药的剂型，并且与作为常规剂型给药的药物(例如，作为溶液或速释药物，常规固体剂型)相比，通常允许给药频率至少减少两倍。脉冲释放曲线的特征在于没有释放(滞后时间)或减少释放然后快速药物释放的时间段。
[0242] 每种剂型含有治疗有效量的活性剂。在模拟每日两次剂量分布的剂型的一个实施方案中，剂型中活性剂总量的约30wt.％至70wt.％，优选40wt.％至60wt.％在初始脉冲中释放，并且相应地剂型中活性剂总量的约70wt.％至3.0wt.％，优选60wt.％至40wt.％是在第二个脉冲释放。对于模拟每日两次给药曲线的剂型，第二脉冲优选在给药后约3小时至小于14小时，更优选约5小时至12小时释放。
[0243] 另一种剂型含有压制片剂或胶囊，其具有含药物的速释剂量单位，延迟释放剂量单位和任选的第二延迟释放剂量单位。在该剂型中，速释剂量单位含有多个珠子，颗粒或微粒，其在口服给药后基本上立即释放药物以提供初始剂量。延迟释放剂量单位含有多个包衣的珠子或颗粒，其在口服给药后约3小时至14小时释放药物以提供第二剂量。
[0244] 出于透皮(例如，局部)给药的目的，可以制备稀释的无菌，水性或部分水性溶液(通常浓度为约0.1％至5％)，否则与上述肠胃外溶液类似。
[0245] 制备具有一定量的一种或多种式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV化合物或其他活性剂的各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的，或者根据本发明内容将是显而易见的。关于制备药物组合物的方法的实例，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,19th Edition(1995)。
[0246] 另外，在某些实施方案中，本发明的标的组合物可以冻干或进行另一种适当的干燥技术，例如
喷雾干燥。本发明组合物可以一次给药，或者可以分成许多较小的剂量，以不同的时间间隔给药，部分取决于组合物的释放速率和所需的剂量。
[0247] 可用于本文提供的方法的制剂包括适用于口服，鼻腔，局部(包括口腔和舌下)，直肠，阴道，气雾剂和/或肠胃外给药的制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单剂量的标的组合物的量可以根据所治疗的受试者和具体的给药方式而变化。
[0248] 制备这些制剂或组合物的方法包括使标的组合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将标的组合物与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要，使产品成形，以制备制剂。
[0249] 本文所述的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV或式XV化合物可以以吸入剂或气雾剂制剂形式给药。吸入剂或气雾剂制剂可包含一种或多种试剂，例如佐剂，
诊断剂，成像剂或可用于吸入疗法的治疗剂。最终的气雾剂制剂可以例如含有0.005-90％w/w，例如0.005-50％，0.005-5％w/w，或0.01-1.0％w/w的药物，相对于制剂的总重量。
[0250] 在用于口服给药的固体剂型(胶囊，片剂，丸剂，糖衣丸，粉末，颗粒等)中，将本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体和/或以下任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)
保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液
缓凝剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)
着色剂。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用乳糖或乳糖，以及高分子量聚乙二醇等。
[0251] 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除标的组合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(特别是棉籽，玉米，花生，向日葵，大豆，橄榄，蓖麻和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
[0252] 除标的组合物外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)，膨润土，琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
[0253] 用于直肠或阴道给药的制剂可以作为栓剂提供，其可以通过将标的组合物与一种或多种合适的非刺激性载体混合来制备，所述载体包括例如可可脂，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸盐，并且在室温下为固体，但是在体温下为液体。因此，将在适当的体腔中融化并释放包封的化合物和组合物。适用于阴道给药的制剂还包括含有本领域已知的适当载体的子宫托，棉塞，乳膏，凝胶，糊剂，
泡沫或喷雾制剂。
[0254] 用于透皮给药的剂型包括粉末，喷雾剂，
软膏，糊剂，乳膏，洗剂，凝胶，溶液，贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将标的组合物与药学上可接受的载体混合，并与可能需要的任何防腐剂，缓冲剂或推进剂混合。对于透皮给药，复合物可包括亲脂性和亲水性基团，以实现所需的水溶性和运输性质。
[0255] 除标的组合物外，软膏，糊剂，乳膏和凝胶可含有其它载体，例如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅氧烷，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌，或其混合物。除标的组合物外，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，例如氯氟
烃和挥发性未取代的烃，例如
丁烷和丙烷。
[0256] 通过
透皮贴剂递送组合物或组合物的方法是本领域已知的。示例性贴剂和贴剂递送方法描述于美国专利号6974588，6564093，6312716，6440454，6267983，6239180和6103275中。
[0257] 在另一个实施方案中，透皮贴剂可包含：基底片，其包含由包含100重量份聚氯乙烯-聚氨酯复合物和2-10重量份的苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物的
树脂组合物形成的复合膜，第一粘合剂层，位于复合膜的一侧，聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯膜通过第一粘合剂层粘合到复合膜的一侧，底漆层包含饱和聚酯树脂，并形成在聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯膜的表面上；和第二粘合剂层，包含苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物，该共聚物含有层叠在底漆层上的药剂。制造上述基材片的方法包括制备上述树脂组合物，通过压延法将树脂组合物模塑成复合膜，然后通过粘合剂层将聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯膜粘附在复合膜的一侧上，从而形成基底片，和在聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯膜的外表面上形成包含饱和聚酯树脂的底漆层。
[0258] 另一种类型的贴剂包括将药物直接掺入药学上可接受的粘合剂中，并将含药物的粘合剂
层压到合适的背衬构件上，例如，聚酯背衬膜。药物应以不影响粘合性能的浓度存在，同时提供所需的临床剂量。
[0259] 透皮贴剂可以是被动的或主动的。目前可用的被动透皮药物递送系统，例如尼古丁，雌
激素和硝酸甘油贴剂，递送小分子药物。许多新开发的
蛋白质和肽类药物太大而不能通过被动透皮贴剂递送，并且可以使用诸如用于大分子药物的电辅助(离子
电渗疗法)的技术递送。
[0260] 离子电渗疗法是一种用于通过施加
电流来增强
离子化物质通过膜的通量的技术。离子电渗疗法膜的一个例子在Theeuwes的美国专利No.5,199,071中给出。离子电渗疗法增强穿过皮肤的分子运输的主要机制是(a)从相同电荷的
电极排斥带电离子，(b)电渗透，当施加
电场时，响应于反离子的优先通过，通过带电孔发生的溶剂的
对流运动或(c)由于施加电流而增加
皮肤渗透性。
[0261] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式I化合物：
[0262]
[0263] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，对映体和立体异构体；
[0264] 其中，
[0265] RH独立代表
[0266] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0267]
[0268] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0269]
[0270]
[0271]
[0272] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式II化合物：
[0273]
[0274] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，对映体和立体异构体；
[0275] 其中，
[0276] RH独立代表
[0277] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0278]
[0279] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0280]
[0281]
[0282]
[0283] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式III化合物：
[0284]
[0285] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0286] 其中，
[0287] RH独立代表
[0288] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0289]
[0290] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0291]
[0292]
[0293] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式IV化合物：
[0294]
[0295] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0296] 其中，
[0297] RH独立代表
[0298] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0299]
[0300] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0301]
[0302]
[0303] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式V化合物：
[0304]
[0305] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0306] 其中，
[0307] RH独立代表
[0308] 磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或
[0309]
[0310] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0311]
[0312]
[0313] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式VI化合物：
[0314]
[0315] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0316] 其中，
[0317] RH独立代表
[0318] 磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或
[0319]
[0320] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0321]
[0322]
[0323] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式VII化合物：
[0324]
[0325] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0326] 其中，
[0327] RH独立代表
[0328] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0329]
[0330] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0331]
[0332]
[0333] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式VIII化合物：
[0334]
[0335] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0336] 其中，
[0337] RH独立代表
[0338] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0339]
[0340] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0341]
[0342]
[0343] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式IX化合物：
[0344]
[0345] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0346] 其中，
[0347] RH独立代表
[0348] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0349]
[0350] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0351]
[0352]
[0353] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式X化合物：
[0354]
[0355] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0356] 其中，
[0357] RH独立代表
[0358] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0359]
[0360] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0361]
[0362]
[0363] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式XI化合物：
[0364]
[0365] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0366] 其中，
[0367] RH独立代表
[0368] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0369]
[0370] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0371]
[0372]
[0373] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式XII化合物：
[0374]
[0375] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0376] 其中，
[0377] RH独立代表
[0378] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0379]
[0380] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0381]
[0382]
[0383] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式XIII化合物：
[0384]
[0385] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0386] 其中，
[0387] RH独立代表
[0388] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0389]
[0390] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0391]
[0392]
[0393] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式XIV化合物：
[0394]
[0395] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0396] 其中，
[0397] R1，R2，R3独立地代表
[0398]
[0399]
[0400]
[0401] RH独立代表：
[0402] 土霉素，四环素，安非霉素，氯霉素，新霉素，庆大霉素，阿米卡星，纳多沙星，维吉尼亚霉素，利福昔明，夫西地酸，杆菌肽，短杆菌素，莫匹罗星，磺胺类，银，磺胺嘧啶，磺胺噻唑，磺胺嘧啶，磺胺甲嘧啶，磺胺，磺胺甲嘧啶，阿昔洛韦，喷昔洛韦，碘苷，依度尿苷，咪喹莫特，瑞喹莫德，鬼臼毒素，二十二烷醇，曲金刚胺，肌苷，溶菌酶，伊巴他滨，赖氨酸，巨头甙(megenol mebutate)，甲硝唑，阿昔洛韦，苯酚，伐昔洛韦，伐昔洛韦，泛昔洛韦，银，锌，碘，苯扎氯铵，苄索铵，十六烷基吡啶，氯碘羟喹，三氯生，氯己定，氯霉素，薄荷醇，新霉素，庆大霉素，阿米卡星，氯胺酮，艾氯胺酮，arketamine，头孢曲松或头孢吡肟。
[0403] 用于治疗炎症的方法和组合物。其中，本发明提供了一种治疗炎症及其相关疼痛的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式XV化合物：
[0404]
[0405] 及其药学上可接受的水合物，溶剂化物，前药，对映体和立体异构体；
[0406] 其中，
[0407] RH独立代表
[0408] 辛酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-羟基乙磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，碳酸，肉桂酸，柠檬酸，环己基氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，异丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟酸，硝酸，油酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，焦谷氨酸，水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸，十一烯酸，ω3脂肪酸，ω6脂肪酸，正乙酰半胱氨酸(nac)，糠酸，糠酸甲酯，糠酸乙酯，氨基己酸，己酸，癸酸，癸酸，月桂酸，α-硫辛酸，R-硫辛酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，磷脂，磷脂酰胆碱，油酸，反油酸，亚油酸，亚麻酸，薄荷醇，维甲酸，维生素A，视黄醇，亚油酸，花生四烯酸，磷脂，磷脂酰胆碱，薄荷醇，维甲酸，维生素a，视黄醇，视黄醛，异维A酸，姜黄素，维甲酸，α-胡萝卜素β-胡萝卜素视黄醇，d2麦角甾醇，麦角钙化醇，7-脱氢胆固醇，胆钙化醇，25-羟胆钙化醇，骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)，维生素D3-23羧酸，d4二氢麦角钙化醇，阿法骨化醇，二氢甾醇，卡泊三醇，他卡西醇，帕立骨化醇，生育酚，萘醌，叶绿醌(k1)，甲基萘醌类(k2)，甲萘醌(k3)，甲萘氢醌(k4)，硫胺素，酰呋硫胺，蒜硫胺，苯磷硫胺，呋喃硫胺，奥托硫胺，丙舒硫胺，舒布硫胺，核黄素，烟酸，烟酰胺，泛酸，右泛醇，泛硫乙胺，吡哆醇，磷酸吡哆醛，吡哆胺，吡啶醇，生物素，叶酸，二氢叶酸，亚叶酸，左旋甲酸，腺苷钴胺素，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺，胆碱，抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，1-二十二烷醇或[0409]
[0410] 其中，在附带条件内R1，R2，R3独立地代表：
[0411]
[0412]
[0413] 具体实施方式
[0414] 用于制备化学式的化合物的合成途径的实例在下面的
实施例中列出：
[0415] 实施例1：
[0416]
[0417] 2-氧代丙烷-1,3-二基二辛酸酯(3)的合成：向在二氯甲烷(500mL)中的1,3-二羟基丙-2-酮(1,25.0g，0.277mol)的
冰冷溶液加入4-二甲基氨基吡啶(10.17g，0.083mol)和吡啶(49.2mL，0.610mol)并搅拌5分钟。在0℃下向上述混合物中滴加辛酰氯(2,105.4mL，0.610mol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物；将固体用二氯甲烷(100mL)洗涤，滤液用盐水(200mL)，饱和
碳酸氢钠溶液(200mL)和0.1N HCl溶液(100mL)洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶(100-
200目)柱色谱法纯化粗产物，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需产物，为白色固体。产量：70.0g，73％；
[0418] MS(ESI)m/z 343.19[M+1]+；
[0419] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ4.84(s,4H),2.37(t,J＝7.2Hz,4H),1.45-1.62(m,4H),1.15-1.35(m,16H),0.78-0.92(m,6H)。
[0420] 2-羟基丙烷-1,3-二基二辛酸酯(4)的合成：向在THF(1000mL)中的2-氧代丙烷-1,3-二基二辛酸酯(3,70.0g，0.204mol)的冰冷溶液滴加乙酸(15mL)，然后分批加入氰基
硼氢化钠(15.43g，0.245mol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(400mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。由此获得的粗产物通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，用12至15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需产物4，为黄色液体。产量：50.0g，71％；
[0421] MS(ESI)m/z 345.29[M+1]+；
[0422] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ5.25(d,J＝5.2Hz,1H),3.92-4.03(m,4H),3.81-3.90(m,1H),2.29(t,J＝7.6Hz,4H),1.45-1.59(m,4H),1.12-1.35(m,16H),0.85(t,J＝6.8Hz,6H)。
[0423] 4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸(6)的合成：向氯仿(200mL)中的2-羟基丙烷-1,3-二基二辛酸酯(4,50.0g，0.145mol)溶液，在室温下加入二氢呋喃-2,5-二酮(5,17.44g，0.174mol)和三乙胺(30.0mL，0.218mol)。将反应混合物在120℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释，并用1,2二氯甲烷(3×200mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。由此获得的粗产物通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，用10至15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需产物6，为白色固体。产量：47.0g，72％；
[0424] MS(ESI)m/z 443.2[M-1]；
[0425] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ12.22(s,1H),5.12-5.22(m,1H),4.18-4.25(m,2H),4.09-4.17(m,2H),2.42-2.50(m,4H),2.29(t,J＝7.24Hz,4H),1.44-1.55(m,4H),1.15-
1.31(m,16H),0.79-0.90(m,6H)。
[0426] 实施例2：
[0427] 1-丁基-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-鎓4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯8(CLX-SYN-G161-C01)的合成：
[0428]
[0429] 过程：在环境
温度下，向乙腈(150mL)中的4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸(6,7.0g，0.01583mol)溶液加入1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(7,4.60g，0.01583mol)。将所得反应混合物加热至50℃，接着持续6小时，然后减压
蒸发溶剂，得到所需产物1-丁基-2-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-鎓4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯8(CLX-SYN-G161-C01)，为灰白色半固体(吸湿性)。产量：11.60g，定量。
[0430] 实施例3：
[0431] 2-((2,6-二甲基苯基)氨基)-N，N-二乙基-2-氧代乙-1-铵4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯10(CLX-SYN-G161-C02)的合成：
[0432]
[0433] 过程：在
环境温度下，向乙腈(150mL)中的4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸(6,7.86g，0.01768mol)溶液加入2-(二乙基氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺(9,4.14g，0.01768mol)。将所得反应混合物加热至50℃，接着持续6小时，然后减压蒸发溶剂，得到所需产物2-((2,6-二甲基苯基)氨基)-N，N-二乙基-2-氧代乙-1-铵4-((1,3-双(辛酰氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯10(CLX-SYN-G161-CO2)，为黄色液体。产量：12.0g，定量。
[0434] 实施例3：
[0435] [(2S)-1-丁基哌啶-2-羰基]-(2,6-二甲基苯基)铵；十二烷10(CLX-SYN-G161-C03)的合成：
[0436]
[0437] 过程：在环境温度下，向乙腈(150mL)中的(S)-1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(11,6.79g，0.02353mol)溶液加入十二烷酸(12,4.71g，0.02353mol)。将所得反应混合物加热至50℃，接着持续6小时，然后减压蒸发溶剂，得到所需产物[(2S)-1-丁基哌啶-
2-羰基]-(2,6-二甲基苯基)铵；十二烷13(CLX-SYN-G161-C03)，为灰白色半固体。产量：
11.50g(定量)。
[0439] 游离脂肪酸(FFA)的抗菌作用模式仍然知之甚少，FFA作用的主要目标是细胞膜，其中FFA破坏
电子传递链和氧化磷
酸化；它还可以干扰细胞
能量产生，过氧化产生和自氧化降解产物或直接裂解细菌细胞。缺乏扭结结构的中链
饱和脂肪酸可以更紧密地折迭并且可以通过限制载体在膜内的运动来减少膜流动性并破坏电子传输。长链不饱和脂肪酸的抗菌作用是由于它们抑制脂肪酸的生物合成。
[0440] 亚油酸的抗微生物特性：亚油酸是GRAS列出的长链脂肪酸。在长链脂肪酸中，花生四烯酸，亚油酸，γ-亚油酸，棕榈油酸和棕榈酸具有最大的抗微生物活性。亚油酸在25μg/ml的浓度下具有杀菌作用；
变形链球菌(S .mutans) ；伴放线放线杆菌(A.actinomycetemcomitans)；
牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)；戈登链球菌
(S.gordonii)；血链球菌(S.sanguis)的平均％抑制率为80-100％。其对白色念珠菌的活性<40％，亚油酸对念珠菌属的MIC为0.45μmoles/ml(相当于130ng/ml)。亚油酸对牙龈卟啉单胞菌的最小抑制浓度为9至78mcg/ml。
[0441] 体外研究表明，γ亚油酸(GLA)对各种口腔病原微生物具有显着的抗微生物活性。
[0442] n-6脂肪酸GLA在25μg/mL的浓度下具有杀菌作用。这些脂肪酸及其酯类也显示出对
牙周病原体，伴放线放线杆菌和牙龈卟啉单胞菌的抗菌活性，尽管它们通常对口腔链球菌最具活性。发现GLA及其甲酯和乙酯对各种口腔微生物具有抗微生物活性，包括变形链球菌，伴放线放线杆菌，白色念珠菌(C.albicans)，牙龈卟啉单胞菌，具核梭杆菌(F.nucleatum)，戈登链球菌。
[0443] 等同物
[0444] 本发明提供用于治疗神经疾病及其并发症的组合物和方法。虽然已经讨论了本发明公开的特定实施例，但是以上说明书是说明性的而非限制性的。在阅读本说明书后，本领域技术人员将清楚本文的系统和方法的许多变化。所要求保护的系统和方法的全部范围应该通过参考
权利要求及其等同物的全部范围和说明书以及这些变化来确定。
[0445] 参考文献引用
[0446] 本文提及的所有出版物和专利，包括上面列出的那些项目，通过引用整体并入本文，如同每个单独的出版物或专利被具体和单独地指出通过引用并入。如果发生冲突的情况，本发明(包括本文中的任何定义)将予以控制。
