富马酸伊布利特鼻腔给药制剂
阅读：647发布：2020-05-15
专利汇可以提供富马酸伊布利特鼻腔给药制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种经鼻腔 给药 的伊布利特(ibutilide)制剂，所说制剂包括富 马 酸伊布利特，伊布利特游离 碱 或医药上可接受的伊布利特的其它药用盐和具有药理活性的立体异构体，吸收促进剂。本发明提供的鼻腔给药制剂药物经鼻粘膜吸收，进入血液循环发挥作用。具有性能稳定、 质量 可控、对鼻粘膜无刺激的优点。本发明提供的鼻腔给药制剂用于 治疗 心律失常 。，下面是富马酸伊布利特鼻腔给药制剂专利的具体信息内容。
发明领域
本发明涉及一种鼻腔给药制剂，具体讲涉及富马酸伊布利特鼻腔给药制剂。
背景技术
心律失常是十分常见的，许多疾病和药物都可引起或诱发心律失常。据有 关资料对各种心律失常发病率进行比较表明，其中窦性心律不齐发病率最高， 为25％～27％，窦性心动过速次之，为20％～22％，窦性心动过缓为13％～15％， 室性过早搏动为14％～16％，房性过早搏动为5％～7％，心房颤动为11％～15％，房 室传导阻滞为5％～7％，其它各种心律失常约5％～8％。因此，人们一直致力于开 一种在患者第一时间能予给药的、使用方便、治疗效果好的抗心律失常药物。
富马酸伊布利特(Ibutilide fumarate)为新型抗心律失常药物，具有 速效、安全的抗心律失常药物，特别对快速终止房扑、房颤疗效较好。富马酸 伊布利特于1995年12月由美国FDA批准，于96年首次在美国上市的第1个批 准的静脉应用治疗房扑、房颤的药物。其分子式为：
伊布利特(IbutIlIde)属于甲基磺酰胺的衍生物，是一种新型离子通道活性 的III类抗心律失常药物。本品由美国法玛西亚普强公司研制开发，1995年12月 获FDA批准，1996年在美国上市，已在欧美11国上市，用于急性心房纤颤与心 房扑动症，该药是采用静脉给药方式，治疗效果更为显著，为治疗房颤、房扑 转复为窦性心律提供了新型优良药品。
临床研究表明：该药具有高度选择性，通过激活缓慢的内向钠离子流，阻 断心肌细胞钾离子外流，增加复极化作用，能有效延长动作电位时程，同时延 长心肌细胞的有效不应期(ERP)，药物终止房性心律失常比室性更为有效，对心 房ERP作用比心室明显10倍，并使除颤阈值减低。
文献报道：伊布利特疗效显著，是一类有效的近远期抗心律失常作用药物。 平均终止心律不齐时间短，80％患者给药后在30分钟内可全面好转，对于急性 发作有效性、安全性的全面评估表明，房扑转复成功率为48％～70％，房颤为22％～ 43％，优于索他洛尔和普鲁卡因酰胺转复成功率数倍，对心脏搭桥术后的房颤和 房扑安全有效，心律转复率达57％。房颤和房扑的持续时间30天，42％病人用本 品后获得转复，二次给药患者房扑、房颤转复率可分别提高75％与45％，而且对 血液动力学无明显影响，即使左心室功能减低的患者影响也甚微。
口服伊布利特，例如富马酸伊布利特的制剂具有较强的首过代谢效应，生 物利用度低，所以采用静脉注射给药，而经静脉给药，又必须有专业医护人员 进行操作。对于要求在第一时间下及时、方便给药的发病病人，以及在家发病 的患者而言，提供一种除注射外的给药制剂十分必要。
富马酸伊布利特(Ibutilide fumarate)为新型抗心律失常药物，具有 速效、安全的抗心律失常药物，特别对快速终止房扑、房颤疗效较好。富马酸 伊布利特于1995年12月由美国FDA批准，于96年首次在美国上市的第1个批 准的静脉应用治疗房扑、房颤的药物。其分子式为：
伊布利特(IbutIlIde)属于甲基磺酰胺的衍生物，是一种新型离子通道活性 的III类抗心律失常药物。本品由美国法玛西亚普强公司研制开发，1995年12月 获FDA批准，1996年在美国上市，已在欧美11国上市，用于急性心房纤颤与心 房扑动症，该药是采用静脉给药方式，治疗效果更为显著，为治疗房颤、房扑 转复为窦性心律提供了新型优良药品。
临床研究表明：该药具有高度选择性，通过激活缓慢的内向钠离子流，阻 断心肌细胞钾离子外流，增加复极化作用，能有效延长动作电位时程，同时延 长心肌细胞的有效不应期(ERP)，药物终止房性心律失常比室性更为有效，对心 房ERP作用比心室明显10倍，并使除颤阈值减低。
文献报道：伊布利特疗效显著，是一类有效的近远期抗心律失常作用药物。 平均终止心律不齐时间短，80％患者给药后在30分钟内可全面好转，对于急性 发作有效性、安全性的全面评估表明，房扑转复成功率为48％～70％，房颤为22％～ 43％，优于索他洛尔和普鲁卡因酰胺转复成功率数倍，对心脏搭桥术后的房颤和 房扑安全有效，心律转复率达57％。房颤和房扑的持续时间30天，42％病人用本 品后获得转复，二次给药患者房扑、房颤转复率可分别提高75％与45％，而且对 血液动力学无明显影响，即使左心室功能减低的患者影响也甚微。
口服伊布利特，例如富马酸伊布利特的制剂具有较强的首过代谢效应，生 物利用度低，所以采用静脉注射给药，而经静脉给药，又必须有专业医护人员 进行操作。对于要求在第一时间下及时、方便给药的发病病人，以及在家发病 的患者而言，提供一种除注射外的给药制剂十分必要。
发明内容
本发明的目的是克服已知富马酸伊布利特制剂的在给药途径上存在的不方 便，克服口服给药生物利用度底的缺陷，开发一种新的、非注射途径给药的、 抗心率失常的、有利益医生和患者方便的、用药快速的富马酸伊布利特鼻腔给 药制剂。本发明人深入研究，发现包括富马酸伊布利特、伊布利特游离碱或医 药上可接受的伊布利特的其它药用盐和具有药理活性的伊布利特立体异构体和 吸收促进剂的鼻腔给药制剂，尤其是其中包括渗透压调节剂，增稠剂，防腐剂， pH调节剂或其它药用辅料配成经鼻腔给药制剂，可有效地避免富马酸伊布利特 口服生物利用度低，同时又避免了注射给药的不顺应性的特点。
大量实验表明，根据本发明的鼻腔给药制剂通过鼻粘膜途径，将药物吸收， 而进入血液循环发挥作用，具有性能稳定、质量可控、对鼻粘膜无刺激的优点。
本发明具有吸收迅速，生物利用度高，疗效确切，使用方便的特点。每次 用药剂量为0.01mg-2.0mg范围内调整。按体重计，每次给药为0.005～0.035 mg/kg。
本发明提供的经鼻腔给药的伊布利特制剂包括富马酸伊布利特、伊布利特 游离碱或医药上可接受的伊布利特的其它药用盐和具有药理活性的立体异构 体，吸收促进剂。
本发明提供的第二的伊布利特制剂中包括渗透压调节剂，表面活性剂。
本发明提供第三的鼻腔给药伊布利特制剂中包括防腐剂和PH调节剂。
本发明提供第四的鼻腔给药伊布利特制剂，其中：
所述吸收促进剂选自下述(1)-(8)中的任一种物质：
(1)α、β或γ-环糊精的环糊精类及烷基取代的环糊精类，如甲基-β-环糊 精、二甲基-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精；
(2)胆酸盐类：如甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛黄胆酸盐、葡萄糖 胆酸盐、鹅去氧胆酸盐或乌索去氧胆酸盐；
(3)饱和和不饱和脂肪酸及其酯类：如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、 月桂酸酯、辛酯酸、葵酸酯、棕榈酸酯或乳酸乙酯：
(4)醇类：如二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇或油醇等；
(5)醚类：聚氧乙烯月桂醚或聚氧乙烯辛醚；
(6)亚砜类：如十二烷基甲基亚砜或二甲基亚砜；
(7)内酰胺类：如十二烷基氮卓酮或拢牛儿基氮卓酮；
(8)离子型非离子型表面活性剂：如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐 温80或司盘20；
以上吸收促进剂包括它们的两种或两种以上混合物；
所述渗透压调节剂为选自乳糖、葡萄糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇或其 药学上可接受的无机盐；
所述增稠剂为选自高分子化合物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二 醇、聚丙烯酸、聚乙烯酸或卡波普；
所述防腐剂为选自尼泊金乙酯、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其药学上可接 受的盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰或季铵 化合物的阳离子表面活性剂。
所述pH调节剂为选自盐酸、枸橼酸、富马酸或乙酸。
本发明提供第五的鼻腔给药伊布利特制剂，按百分重量计，所说制剂含 0.2-50％的富马酸伊布利特、其游离碱或医药上可接受的伊布利特的其它盐。
本发明提供第六的鼻腔给药的100毫升所说制剂中含富马酸伊布利特50毫 克，聚乙烯吡咯烷酮0.3克，月桂氮酮0.5毫升，丙二醇1.0克，尼泊金乙酯0.1 克，盐酸PH。
本发明提供第七的鼻腔给药伊布利特的100毫升所说制剂中包括富马酸伊 布利特50毫克，羟丙基B-环糊精2.5克，尼泊金乙酯0.1克，甘露醇0.5克，聚 乙二醇1.0毫升，纯化水至100毫升。盐酸调pH。
本发明提供第八的鼻腔给药伊布利特的100毫升所说制剂中包括富马酸伊 布利特150毫克，甲基B-环糊精5克，尼泊金乙酯0.1克，聚乙烯醇0.5克，甘 露醇2-4克，纯化水至100毫升。盐酸调pH。
本发明提供的鼻腔给药的给药伊布利特制剂为鼻腔喷雾剂或鼻腔滴鼻剂。
本发明提供的鼻腔给药制剂可用治疗房颤和房扑使之迅速转复为窦性心律 的经鼻给药制剂。
根据本发明，富马酸伊布利特或伊布利特其它药用盐在单位经鼻给药制剂 中的含量为0.1-150％(重量％)，优选0.2-50％(重量％)。
下面通过实施例对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明的保护范 围的限制。
实施例1：富马酸伊布利特喷雾剂的制备
成份 量
富马酸伊布利特 50mg
聚乙稀吡咯烷酮 0.3g
月桂氮酮 0.5ml
丙二醇 1.0g
尼泊金乙酯 0.1g
蒸馏水 至100ml
制法：将上述量聚乙烯吡咯烷酮、富马酸伊布利特、丙二醇、月桂氮统计 尼泊金乙酯充分搅匀使全部溶解，最后补加蒸馏水至100ml。盐酸调pH。所得 溶液分装于喷雾泵或定量滴泵中。
实施例2：富马酸伊布利特喷雾剂的制备
成份 量
富马酸伊布利特 50mg
羟丙基-β-环糊精 2.5g
尼泊金乙酯 0.1g
甘露醇 0.5g
聚乙二醇400 1.0ml
蒸馏水 至100ml
制法：将上述量富马酸伊布利特、羟丙基-β-环糊精、尼泊金乙酯、甘露醇 加蒸馏水振摇使溶解后，加入上述聚乙二醇400，最后补加蒸馏水至100ml。盐 酸调pH。
实施例3：富马酸伊布利特喷雾剂的制备
成份 量
富马酸伊布利特 150mg
甲基-β-环糊精 5g
尼泊金乙酯 0.1g
聚乙烯醇 0.5g
甘露醇 2-4g
蒸馏水 至100ml
制法：将上述量富马酸伊布利特、甲基-β-环糊精、尼泊金乙酯、聚乙烯醇 加蒸馏水，振摇使全部溶解后，最后补加蒸馏水至100ml。盐酸调pH。
药理实验
实施1富马酸依伊利特鼻喷剂与富马酸依伊利特注射液给药后在比格狗体 内的药代试验，结果见表1
表1富马酸伊伊利特鼻喷剂与富马酸伊伊利特注射液给药后
在比格狗体内血浆蛋白结合率和血浆清除率比较 药物 剂量 血浆清除率 血浆蛋白结合率 鼻喷剂 注射液 0.3mg/kg 5mg/kg 0.3mg/kg 5mg/kg 5.3L/h/kg 3.7L/h/kg 5.6L/h/kg 4.0L/h/kg 39％ 40％ 41％ 42％
伊布利特鼻喷剂与注射液药代试验比较结果说明，两者代谢表现 为一致性。
实验2、富马酸伊布利特鼻喷剂与注射剂治疗犬心律失常(房扑)复律百分率
表2富马酸伊布利特鼻喷剂与注射剂治疗犬心律失常(房扑)复律百分率 犬心律失常模型的复律百分率 安慰 剂 富马酸伊布利特鼻喷剂 富马酸伊布利特注射液 0.005 mg/kg 0.035 mg/kg 0.100 mg/kg 0.300 mg/kg 0.005 mg/kg 0.035 mg/kg 0.100 mg/kg 0.300 mg/kg 数量 15 15 16 15 15 16 16 15 16 心房扑 动 最初# 0 17 30 40 70 17 31 46 68 24小时后 ## 0 16 30 58 59 15 33 60 61 #开始鼻喷后70分钟内复律的犬百分率 ##定量鼻喷后保持窦性心律24小时的犬百分率
伊布利特使折返环局部传导减慢，而致房扑折返环长度增加，使房扑终止，注射剂与鼻喷剂效果相当。
实验1和实验2结果说明富马酸伊布利特鼻喷剂与富马酸伊布利特注射剂在 药代和药理作用上表现为一致性。
技术人员阅读本专利申请说明书后可以进行种种变更和修改，但这些变更 和修改均在申请待批的权利要求保护范围之内。
大量实验表明，根据本发明的鼻腔给药制剂通过鼻粘膜途径，将药物吸收， 而进入血液循环发挥作用，具有性能稳定、质量可控、对鼻粘膜无刺激的优点。
本发明具有吸收迅速，生物利用度高，疗效确切，使用方便的特点。每次 用药剂量为0.01mg-2.0mg范围内调整。按体重计，每次给药为0.005～0.035 mg/kg。
本发明提供的经鼻腔给药的伊布利特制剂包括富马酸伊布利特、伊布利特 游离碱或医药上可接受的伊布利特的其它药用盐和具有药理活性的立体异构 体，吸收促进剂。
本发明提供的第二的伊布利特制剂中包括渗透压调节剂，表面活性剂。
本发明提供第三的鼻腔给药伊布利特制剂中包括防腐剂和PH调节剂。
本发明提供第四的鼻腔给药伊布利特制剂，其中：
所述吸收促进剂选自下述(1)-(8)中的任一种物质：
(1)α、β或γ-环糊精的环糊精类及烷基取代的环糊精类，如甲基-β-环糊 精、二甲基-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精；
(2)胆酸盐类：如甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛黄胆酸盐、葡萄糖 胆酸盐、鹅去氧胆酸盐或乌索去氧胆酸盐；
(3)饱和和不饱和脂肪酸及其酯类：如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、 月桂酸酯、辛酯酸、葵酸酯、棕榈酸酯或乳酸乙酯：
(4)醇类：如二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇或油醇等；
(5)醚类：聚氧乙烯月桂醚或聚氧乙烯辛醚；
(6)亚砜类：如十二烷基甲基亚砜或二甲基亚砜；
(7)内酰胺类：如十二烷基氮卓酮或拢牛儿基氮卓酮；
(8)离子型非离子型表面活性剂：如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐 温80或司盘20；
以上吸收促进剂包括它们的两种或两种以上混合物；
所述渗透压调节剂为选自乳糖、葡萄糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇或其 药学上可接受的无机盐；
所述增稠剂为选自高分子化合物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二 醇、聚丙烯酸、聚乙烯酸或卡波普；
所述防腐剂为选自尼泊金乙酯、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其药学上可接 受的盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰或季铵 化合物的阳离子表面活性剂。
所述pH调节剂为选自盐酸、枸橼酸、富马酸或乙酸。
本发明提供第五的鼻腔给药伊布利特制剂，按百分重量计，所说制剂含 0.2-50％的富马酸伊布利特、其游离碱或医药上可接受的伊布利特的其它盐。
本发明提供第六的鼻腔给药的100毫升所说制剂中含富马酸伊布利特50毫 克，聚乙烯吡咯烷酮0.3克，月桂氮酮0.5毫升，丙二醇1.0克，尼泊金乙酯0.1 克，盐酸PH。
本发明提供第七的鼻腔给药伊布利特的100毫升所说制剂中包括富马酸伊 布利特50毫克，羟丙基B-环糊精2.5克，尼泊金乙酯0.1克，甘露醇0.5克，聚 乙二醇1.0毫升，纯化水至100毫升。盐酸调pH。
本发明提供第八的鼻腔给药伊布利特的100毫升所说制剂中包括富马酸伊 布利特150毫克，甲基B-环糊精5克，尼泊金乙酯0.1克，聚乙烯醇0.5克，甘 露醇2-4克，纯化水至100毫升。盐酸调pH。
本发明提供的鼻腔给药的给药伊布利特制剂为鼻腔喷雾剂或鼻腔滴鼻剂。
本发明提供的鼻腔给药制剂可用治疗房颤和房扑使之迅速转复为窦性心律 的经鼻给药制剂。
根据本发明，富马酸伊布利特或伊布利特其它药用盐在单位经鼻给药制剂 中的含量为0.1-150％(重量％)，优选0.2-50％(重量％)。
下面通过实施例对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明的保护范 围的限制。
实施例1：富马酸伊布利特喷雾剂的制备
成份 量
富马酸伊布利特 50mg
聚乙稀吡咯烷酮 0.3g
月桂氮酮 0.5ml
丙二醇 1.0g
尼泊金乙酯 0.1g
蒸馏水 至100ml
制法：将上述量聚乙烯吡咯烷酮、富马酸伊布利特、丙二醇、月桂氮统计 尼泊金乙酯充分搅匀使全部溶解，最后补加蒸馏水至100ml。盐酸调pH。所得 溶液分装于喷雾泵或定量滴泵中。
实施例2：富马酸伊布利特喷雾剂的制备
成份 量
富马酸伊布利特 50mg
羟丙基-β-环糊精 2.5g
尼泊金乙酯 0.1g
甘露醇 0.5g
聚乙二醇400 1.0ml
蒸馏水 至100ml
制法：将上述量富马酸伊布利特、羟丙基-β-环糊精、尼泊金乙酯、甘露醇 加蒸馏水振摇使溶解后，加入上述聚乙二醇400，最后补加蒸馏水至100ml。盐 酸调pH。
实施例3：富马酸伊布利特喷雾剂的制备
成份 量
富马酸伊布利特 150mg
甲基-β-环糊精 5g
尼泊金乙酯 0.1g
聚乙烯醇 0.5g
甘露醇 2-4g
蒸馏水 至100ml
制法：将上述量富马酸伊布利特、甲基-β-环糊精、尼泊金乙酯、聚乙烯醇 加蒸馏水，振摇使全部溶解后，最后补加蒸馏水至100ml。盐酸调pH。
药理实验
实施1富马酸依伊利特鼻喷剂与富马酸依伊利特注射液给药后在比格狗体 内的药代试验，结果见表1
表1富马酸伊伊利特鼻喷剂与富马酸伊伊利特注射液给药后
在比格狗体内血浆蛋白结合率和血浆清除率比较 药物 剂量 血浆清除率 血浆蛋白结合率 鼻喷剂 注射液 0.3mg/kg 5mg/kg 0.3mg/kg 5mg/kg 5.3L/h/kg 3.7L/h/kg 5.6L/h/kg 4.0L/h/kg 39％ 40％ 41％ 42％
伊布利特鼻喷剂与注射液药代试验比较结果说明，两者代谢表现 为一致性。
实验2、富马酸伊布利特鼻喷剂与注射剂治疗犬心律失常(房扑)复律百分率
表2富马酸伊布利特鼻喷剂与注射剂治疗犬心律失常(房扑)复律百分率 犬心律失常模型的复律百分率 安慰 剂 富马酸伊布利特鼻喷剂 富马酸伊布利特注射液 0.005 mg/kg 0.035 mg/kg 0.100 mg/kg 0.300 mg/kg 0.005 mg/kg 0.035 mg/kg 0.100 mg/kg 0.300 mg/kg 数量 15 15 16 15 15 16 16 15 16 心房扑 动 最初# 0 17 30 40 70 17 31 46 68 24小时后 ## 0 16 30 58 59 15 33 60 61 #开始鼻喷后70分钟内复律的犬百分率 ##定量鼻喷后保持窦性心律24小时的犬百分率
伊布利特使折返环局部传导减慢，而致房扑折返环长度增加，使房扑终止，注射剂与鼻喷剂效果相当。
实验1和实验2结果说明富马酸伊布利特鼻喷剂与富马酸伊布利特注射剂在 药代和药理作用上表现为一致性。
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