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包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和NSAID的药物组合物

阅读：1017发布：2020-09-07

专利汇可以提供包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和NSAID的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)- 苯酚和NSAID的药物组合物。本发明涉及包含(a)化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b)一或多种非甾族抗炎症药物(NSAIDs)作为组分的组合物；包括所述组分的药用盐；衍生自所述组分的化合物；包含所述组合物、盐或化合物的药学制剂和剂型；以及在哺乳动物中治疗疼痛的方法，例如慢性或急性疼痛，其特征在于：同时或顺序给予哺乳动物组分(a)和(b)，其中组分(a)可以在给予组分(b)之前或之后给予，其中可以通过相同或不同的给药途径来给予哺乳动物组分(a)或(b)。，下面是包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和NSAID的药物组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.通式(I'')的化合物
(I’’)
其中R是非甾族抗炎症药物(NSAID)的片段，其通过共价键与氧原子连接，其中所述共价键是从NSAID的羧基获得的，所述NSAID选自双氯芬酸、布洛芬，其特征在于，所述化合物源自于式(I')的(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
(I’) 。
2.按照权利要求1的化合物，其中所述布洛芬是(+)-布洛芬、(-)-布洛芬。
3.按照权利要求1或2的化合物，其以酸加成盐的形式存在，所述酸加成盐通过选自下列的酸形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、枸橼酸、谷氨酸和/或门冬氨酸。
4.药物组合物，其包含按照权利要求1或2的式(I'')化合物和任选的一种或多种助剂。
5.一种剂型，其包含按照权利要求1或2的式(I'')化合物和任选的一或多种助剂。
6.按照权利要求5的剂型，其特征在于：它是适合于口服、静脉内、腹腔内、真皮内、鞘内、肌内、鼻内、透粘膜、皮下或直肠给药的剂型。
7.按照权利要求5或6的剂型，其特征在于：式(I'')的化合物以控制释放形式存在。
8.按照权利要求5或6的剂型，其特征在于：它另外包含咖啡因。
9.按照权利要求1或3中任一项的化合物用于制备用于治疗疼痛的药物的用途。
10.按照权利要求9的用途，其特征在于：所述疼痛选自炎症性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和癌症疼痛。

说明书全文

包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和

NSAID的药物组合物

[0001] 本申请是申请号为200780014640.6、申请日为2007年4月25日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

[0002] 本发明涉及包含(a)化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b)一或多种非甾族抗炎症药物(NSAIDs)作为组分的组合物；包括所述组分的药用盐；衍生自所述组分的化合物；包含所述组合物、盐或化合物的药学制剂和剂型；以及在哺乳动物中治疗疼痛的方法，例如慢性或急性疼痛，其特征在于：同时或顺序给予哺乳动物组分(a)和(b)，其中可以在给予组分(b)之前或之后给予组分(a)，其中可以通过相同或不同的给药途径来将组分(a)或(b)给予哺乳动物。

背景技术

[0003] 在药学中，治疗慢性和急性疼痛病症是非常重要的。目前，对于不唯一基于阿片类物质、但高效的其它疼痛治疗法存在世界范围的需要。对于疼痛状况所采取的患者取向的和有意义的治疗(其意味着对于疼痛患者的成功和令人满意的治疗)的急切需求，在最近出现在应用镇痛药的领域和对于伤害感受的基础研究工作中的大量科学论文中有案可查。

[0004] 尽管目前用于治疗疼痛的镇痛药例如阿片样物质、NA-和5HT-再摄取抑制剂、NSAIDS和COX抑制剂可有效止痛，但仍然时常出现副作用。WO 2004/047823描述了包含某些镇痛药的物质组合物，包括1-苯基-3-二甲基氨基-丙烷化合物和COX-II抑制剂，其在给药时可显示超叠加效应。由于超叠加效应，可以降低总体剂量，并相应地降低不希望有的副作用的危险。

发明内容

[0005] 由此，本发明的目的是发现适合治疗疼痛的其它组合物，并且与其单一组分相比，如果给予有效剂量，优选其显示出更少的不希望有的副作用。

[0006] 已经发现，包含(a)化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b)至少一种非甾族抗炎症药物(NSAID)的药学组合物显示出止痛效果。如果这些组分以给予患者之后可观察到协同效应的重量比存在于组合物中，则可以降低总的给药剂量，将会出现更少的不希望有的副作用。

[0007] 相应地，本发明涉及包含下列作为组分的组合物：

[0008] (a)式(I)的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚

[0009]

[0010] 任选呈其纯立体异构体的一种形式，尤其是呈对映体或非对映体，消旋体或其立体异构体的混合物形式，尤其是任何混合比例的对映体和/或非对映体，或其任何相应的酸加成盐，或其任何溶剂化物，和

[0011] (b)一或多种非甾族抗炎症药物(NSAIDs)。

[0012] 在一个实施方案中，本发明的组合物组分(a)选自

[0013] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

[0014] (1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

[0015] (1R，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

[0016] (1S，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和其任何混合物。

[0017] 在另一个实施方案中，本发明的组合物组分(a)选自

[0018] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和

[0019] (1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和其任何混合物。

[0020] 在又一个实施方案中，本发明的组合物包含

[0021] (a)式(I′)的化合物(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

[0022]

[0023] 或其酸加成盐，和

[0024] (b)一或多种非甾族抗炎症药物(NSAIDs)。

[0025] 式(I)的化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、它的立体异构体和其相应的盐以及制备它们的方法为大家所熟知，例如可以从US 6,248,737B1中获知。在此引入说明书的相应部分作为参考，并且形成本公开的一部分。

[0026] 本文使用的组分(a)的定义包括化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和它的任何可能形式的立体异构体，由此，特别包括其溶剂化物、酸加成盐和相应的溶剂化物和多晶型物。

[0027] 如果任何组分，尤其是组分(a)，以对映体的混合物形式存在，则这种混合物可以含有外消旋或非外消旋形式的对映体。非外消旋形式可以例如含有比例为60∶40、70∶30、80∶20或90∶10的对映体。

[0028] 按照组分(a)的化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和它的立体异构体可以以酸加成盐的形式存在于本发明药物组合物中，由此可以使用能够形成这种加成盐的任何合适的酸。

[0029] 通过与合适酸反应而将化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚转化为相应的加成盐，可以用本领域技术人员熟知的方式来进行。合适酸包括但不局限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、枸橼酸、谷氨酸和/或门冬氨酸。盐的形成优选在溶剂中进行，例如在乙醚、二异丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮。此外，三甲基氯硅烷水溶液也适合制备盐酸盐。

[0030] 本领域技术人员已知，NSAIDs的止痛作用是由于抑制前列腺素的酶催产物，其中环加氧酶(COX)在花生四烯酸(衍生自细胞膜的脂质)转化为前列腺素及其它类花生酸的过程中是关键的酶。COX以两个不同的同种型形式存在，其以不同的表达模式为特征。COX-I可以在许多身体细胞中结构性地表达，并且主要负责生产起正常生理机能的类花生酸。COX-II表达是在炎症期间诱导的，并且COX-II也在中枢神经系统中表达。

[0031] 本文使用的术语非甾族抗炎症药物指的是基本上显示COX-I特异性的抑制、选择性的COX-I或混合的COX-I/II抑制作用的化合物，所以不包括选择性的COX-II抑制剂。本文使用的术语组分(b)的非甾族抗炎症药物包括这些NSAIDs的任何可能形式，尤其包括其立体异构体例如对映体、溶剂化物、盐和相应的溶剂化物和多晶型物。例如，本文使用的术语布洛芬尤其包括其消旋混合物、其非消旋混合物和其纯立体异构体，例如(S)-(+)-布洛芬，本文使用的术语双氯芬酸可以尤其包括其双氯芬酸钠盐。

[0032] 非甾族抗炎症药物以及制备它们的方法在本领域为大家所熟知，例如，可以从下列中获知：E.Friderichs等人，“Analgesics and Antipyretics”，Ullmann`s Encyclopedia of Industrial Chemistry，Sixth Edition，Wiley-VCH Verlag GmbH，Germany 2000，pages 1-22 and H.Buschmann，T.Christoph，E.Friderichs，C.Maul，B.Sundermann，“Analgesics-From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application”，2002，Part II，Wiley-VCH Verlag，Germany。引入所述文献记述的相应部分作为参考，并且形成本公开的一部分。

[0033] 在本发明组合物的一个实施方案中，组分(b)选自：阿西美辛、阿司匹林、丁苯羟酸、双氯芬酸、二氟尼柳、安乃近(安替比林甲胺甲烷)、乙水杨胺、依托芬那酯、氟芬那酸、氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、异噻酰胺、酮保泰松、酮洛芬、酮咯酸、氯那唑酸(Lonazolac)、氯诺昔康、甲氯灭酸、甲芬那酸、布他酮、萘丁美酮、萘普生、(+)-布洛芬、(-)-布洛芬、(+)-萘普生、尼氟灭酸、丙嗪、羟保泰松、苯基保泰松、吡罗昔康、异丙安替比林(Propyphenazone)、水杨酰胺、舒林酸、替诺昔康、泰普菲酸、SC560、柳氮磺吡啶(Sulphasalazine)和甲苯酰吡啶乙酸。

[0034] 在本发明组合物的另一个实施方案中，组分(b)选自：阿西美辛、阿司匹林、丁苯羟酸、双氯芬酸、双氯芬酸钠、二氟尼柳、安乃近(安替比林甲胺甲烷)、安替比林甲胺甲烷钠、乙水杨胺、依托芬那酯、氟芬那酸、氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、异噻酰胺、酮保泰松、酮洛芬、酮咯酸、氯那唑酸(Lonazolac)、氯诺昔康、甲氯灭酸、甲芬那酸、布他酮、萘丁美酮、萘普生、(+)-布洛芬、(-)-布洛芬、(+)-萘普生、尼氟灭酸、丙嗪、羟保泰松、苯基保泰松、吡罗昔康、异丙安替比林(Propyphenazone)、水杨酰胺、舒林酸、替诺昔康、泰普菲酸、SC560、柳氮磺吡啶(Sulphasalazine)和甲苯酰吡啶乙酸。

[0035] 在本发明组合物的又一个实施方案中，组分(b)选自：阿司匹林、双氯芬酸、双氯芬酸钠、安乃近(安替比林甲胺甲烷)、安替比林甲胺甲烷钠、氟比洛芬、布洛芬、异噻酰胺、酮洛芬、萘普生、(+)-布洛芬、(-)-布洛芬、(+)-萘普生、苯基保泰松和吡罗昔康。

[0036] 在本发明组合物的进一步实施方案中，组分(b)选自：阿司匹林、双氯芬酸、双氯芬酸钠、氟比洛芬、布洛芬、异噻酰胺、酮洛芬、萘普生、(+)-布洛芬、(-)-布洛芬、(+)-萘普生、苯基保泰松和吡罗昔康。

[0037] 在本发明组合物的另一个实施方案中，组分(b)选自：双氯芬酸、双氯芬酸钠、安乃近(安替比林甲胺甲烷)、安替比林甲胺甲烷钠、布洛芬、萘普生、(+)-萘普生和酮洛芬。

[0038] 在本发明组合物的又一个实施方案中，组分(b)选自：双氯芬酸和布洛芬。

[0039] 在本发明组合物的另一个实施方案中，组分(b)选自：安替比林甲胺甲烷、安替比林甲胺甲烷钠、酮洛芬、萘普生和(+)-萘普生。

[0040] 本发明的其它具体实施方案是包含下列的组合物：

[0041] (a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，或其盐酸加成盐，和(b)双氯芬酸和

[0042] (a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，或其盐酸加成盐，和(b)布洛芬。

[0043] 本发明的进一步具体实施方案是选自下列的组合物：

[0044] (a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，或其盐酸加成盐，和(b)双氯芬酸钠，

[0045] (a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，或其盐酸加成盐，和(b)(+)-萘普生，

[0046] (a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，或其盐酸加成盐，和(b)酮洛芬，和

[0047] (a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，或其盐酸加成盐，和(b)安替比林甲胺甲烷钠。

[0048] 如果双氯芬酸或布洛芬形成本发明组合物的一部分，这些物质可以以其通常的每日剂量来给予。

[0049] 优选地，给予患者的双氯芬酸的日总量是25至300mg，特别优选35至200mg更优选50至150mg。

[0050] 优选地，给予患者的布洛芬的日总量是300至2400mg，特别优选350至1600mg更优选400至1200mg。

[0051] 如果(+)-萘普生、酮洛芬或安替比林甲胺甲烷钠形成本发明组合物的一部分，可以以其通常的日剂量给予这些物质。优选地，给予患者的(+)-萘普生的日总量是1至1500mg，优选5至1250mg。

[0052] 优选地，给予患者的酮洛芬的日总量是1至250mg，优选5至200mg。

[0053] 优选地，给予患者的安替比林甲胺甲烷钠(安乃近)的日总量是1至4500mg，优选5至4000mg。

[0054] 优选地，(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚可以以25至1000mg的日剂量给予患者，特别优选50至800mg的剂量，更特别优选100至600mg的剂量。

[0055] 在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物可以基本上以等效比例含有组分(a)和(b)。

[0056] 在本发明组合物的进一步实施方案中，组分(a)和(b)以这样的重量比存在：当给予患者时，得到的组合物将产生协同效应。合适重量比可以利用本领域技术人员熟知的方法确定，例如，利用如下所述的Randall-Selitto试验。

[0057] 两个组分(a)和(b)也可以以与等效比例比不同的比例存在于本发明的组合物中。例如，每一组分可以在等效量的1/5至5倍等效量，优选1/4至4，更优选1/3至3，还更优选1/2至2倍等效量的范围内存在。

[0058] 在本发明的另一个实施方案中，可以按照治疗疼痛例如慢性疼痛或急性疼痛的具体给药方案来给予组分(a)和(b)。可以彼此同时或顺序地给予组分(a)和(b)，在所有情况下，可以通过相同或不同的给药途径。因此，本发明的另一个方面是治疗疼痛例如慢性或急性疼痛的方法，其特征在于：同时或顺序地给予哺乳动物组分(a)和(b)，其中可以在给予组分(b)之前或之后给予组分(a)，其中可以通过相同或不同的给药途径来给予哺乳动物组分(a)或(b)。给药的合适途径包括但不局限于：口服、静脉内、腹腔内、透皮、鞘内(intrathekal)、肌注、鼻内、透粘膜、皮下或直肠给药。

[0059] 某些非甾族抗炎症药物，例如双氯芬酸和布洛芬，具有酸性基团例如羧基，并且可以原样使用，与式(I)的化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚形成酸加成盐，因此可以用同一个盐引入两个组分(a)和(b)。

[0060] 因此，在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物包含盐形式的组分(a)和(b)，其中盐是由这两个组分形成的。这种盐形式可以是一部分，即本发明的组合物包含非盐形式的这些组分中的一个或两个，或盐形成可以基本上是完全的。

[0061] 相应地，在另一个方面，本发明涉及由下列形成的盐：

[0062] (a)至少一种式(I)的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

[0063]

[0064] 任选呈一种其纯的立体异构体的形式，尤其是呈对映体或非对映体、消旋体或其立体异构体的混合物形式，尤其是任何混合比例的对映体和/或非对映体，或其任何溶剂化物，和

[0065] (b)具有能够与组分(a)形成盐的基团的一或多种非甾族抗炎症药物(NSAIDs)。

[0066] 在另一个实施方案中，本发明涉及药用盐，其中阳离子盐组分由(a)式(I)的化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚形成，阴离子型盐组分由(b)酸性非甾族抗炎症药物形成。

[0067] 在本发明药用盐的一个实施方案中，组分(a)选自

[0068] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

[0069] (1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

[0070] (1R，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

[0071] (1S，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和其任何混合物。

[0072] 在本发明药用盐的又一个实施方案中，组分(a)选自

[0073] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

[0074] (1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和其任何混合物。

[0075] 在本发明药用盐的进一步实施方案中，组分(a)是式(I′)的化合物(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚

[0076]

[0077] 在本发明药用盐的进一步实施方案中，酸性非甾族抗炎症药物选自阿司匹林、双氯芬酸、安乃近(安替比林甲胺甲烷)、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、(+)-布洛芬、(-)-布洛芬和(+)-萘普生。

[0078] 在本发明药用盐的另一个实施方案中，酸性非甾族抗炎症药物选自双氯芬酸、安乃近(安替比林甲胺甲烷)、布洛芬、酮洛芬和(+)-萘普生。

[0079] 本发明药用盐的具体实施方案是由下列形成的加成盐：

[0080] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和双氯芬酸，和[0081] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和布洛芬。

[0082] 本发明药用盐的进一步具体实施方案是由下列形成的加成盐：

[0083] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(+)-萘普生，[0084] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和酮洛芬，和

[0085] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和安替比林甲胺甲烷。

[0086] 组分(a)的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物和NSAID组分(b)还可以例如通过共价键彼此连接。这种共价键可以例如从组分(a)的酚醛羟基和按照组分(b)的NSAID的羧基获得，由此获得酯键。

[0087] 相应地，在又一个方面，本发明涉及通式(I″)的化合物：

[0088]

[0089] 其中R是非甾族抗炎症药物(NSAID)的片段，其通过共价键与氧原子连接，[0090] 任选呈其纯立体异构体的一种形式，尤其是呈对映体或非对映体、消旋体或其立体异构体的混合物形式，尤其是任何混合比例的对映体和/或非对映体，或其任何相应的盐，或其任何溶剂化物。

[0091] 在一个实施方案中，式I″的化合物源自于：

[0092] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

[0093] (1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

[0094] (1R，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

[0095] (1S，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和其任何混合物。

[0096] 在另一个实施方案中，式I″的化合物源自于：

[0097] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

[0098] (1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和其任何混合物。

[0099] 在又一个实施方案中，式I″的化合物源自于式(I′)的化合物(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚

[0100]

[0101] 在进一步实施方案中，式I″的化合物源自于选自下列的酸性非甾族抗炎症药物：阿司匹林、双氯芬酸、安乃近(安替比林甲胺甲烷)、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、(+)-布洛芬、(-)-布洛芬和(+)-萘普生。

[0102] 在另一个实施方案中，式I″的化合物源自于选自下列的酸性非甾族抗炎症药物：双氯芬酸、安乃近(安替比林甲胺甲烷)、布洛芬、酮洛芬和(+)-萘普生。

[0103] 本发明的组合物、本发明的药用盐以及本发明的式(I″)的化合物是毒理学安全的，并因此适合治疗哺乳动物，特别是人，包括孕妇、儿童和成年人。

[0104] 由此，在进一步方面，本发明涉及药物组合物，其包含本文描述的本发明组合物和/或本文描述的药用盐和/或本文描述的式(I″)的化合物和一或多种助剂。

[0105] 在进一步方面，本发明涉及药学剂型，其包含本文描述的本发明组合物和/或本文描述的药用盐和/或本文描述的式(I″)的化合物和一或多种助剂。

[0106] 在一个实施方案中，本发明的药物剂型另外包含咖啡因。

[0107] 在一个实施方案中，本发明的药物剂型适合于口服、静脉内、腹膜内、透皮、鞘内(intrathekally)、肌肉内、鼻内、经粘膜、皮下或直肠给予。

[0108] 本发明的制剂和剂型可以含有助剂，例如载体、填料、溶剂、稀释剂、色料和/或粘结剂。所使用的助剂和助剂量的选择取决于例如如何给予药物，例如口服、静脉内、腹膜内、真皮内、肌肉内、鼻内或局部，例如用于皮肤感染、粘膜或眼睛感染。

[0109] 本发明上下文中的合适助剂是本领域技术人员已知的可用于制备盖仑制剂的任何物质。适宜助剂的例子包括但不局限于：水，乙醇，2-丙醇，丙三醇，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，葡萄糖，果糖，乳糖，蔗糖，葡萄糖，糖蜜，淀粉，变性淀粉，凝胶，山梨糖醇，肌醇，甘露糖醇，微晶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，醋酸纤维素，片胶，鲸蜡醇，聚乙烯吡咯烷酮，烷属烃，石蜡，天然和合成树胶，阿拉伯胶，海藻酸盐，葡聚糖，饱和的和不饱和的脂肪酸，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸锌，丙三醇硬脂酸酯，十二烷硫酸钠，食用油类，芝麻油，椰子油，花生油，大豆油，卵磷脂，乳酸钠，聚氧乙烯和聚丙烯脂肪酸酯，山梨糖醇酐脂肪酸酯，山梨酸，苯甲酸，枸橼酸，抗环血酸，鞣酸，氯化钠，氯化钾，氯化镁，氯化钙，氧化镁，氧化锌，二氧化硅，氧化钛，二氧化钛，硫酸镁，硫酸锌，硫酸钙，钾碱，磷酸钙，磷酸氢钙，溴化钾，碘化钾，滑石粉，高岭土，果胶，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂和膨润土。

[0110] 片剂、泡腾片剂、嚼用片、糖衣丸、胶囊、滴液、汁液或糖浆剂形式的药物制剂(剂型)是例如适合口服的。口服药物制剂也可以是多颗粒的形式，例如微粒、颗粒、球状、晶体等等，任选压缩成片剂、填充到胶囊中、填充到小袋中或悬浮在合适的液体介质中。口服药物制剂也可以具有肠溶衣。

[0111] 适合肠胃外、局部和吸入给药的药物制剂包括但不局限于溶液、悬浮液、容易重组的干制品和喷雾剂。

[0112] 栓剂是适合直肠给药的药物制剂。透皮给药的合适制剂的例子是在任选外加了促进皮肤渗入试剂的贴片中的储存、溶解形式的制剂。

[0113] 组分(a)和(b)的一个或两个和/或本发明的药用盐和/或本发明的式(I″)化合物，可以以至少部分地控制释放形式存在于本发明的药学制剂中。此外，所述组分的任何控制释放/立即释放组合物也可以存在于本发明的药物制剂中。例如，一个或两个组分可以以一定的延迟性从本发明的制剂中释放，例如，如果进行口服、直肠或透皮给予。这种制剂可特别用于“每日一次”或“每日两次”的制剂，其分别仅仅需要一天一次、每天两次给药。合适的控制释放物质为本领域技术人员所熟知。

[0114] 本发明的药物制剂可以使用药物制剂的现有技术中所熟知的原料、方法、装置和工艺来制备，如下列所描述：″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，thA.R.Gennaro(ed.)，17 edition，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)，尤其是第8部分，76至93章节。

[0115] 为了获得固体组合物，例如片剂，可以例如将药物组合物的组分与药物载体进行造粒，药物载体例如常规片剂成份，例如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，滑石粉，硬脂酸镁，磷酸氢钙或药学可接受的树胶，和药物稀释剂，例如水，以便形成含有均匀分布组分的固体组合物。术语“均匀分布”是指组分均匀地分布在整个组合物中，使得可以容易地将所述组合物分成同等有效的单位剂量形式，例如片剂、丸剂或胶囊。然后将固体组合物分成单位剂量形式。按照本发明的药物组合物的片剂或丸剂，也可以用不同的方式进行涂渍或复合，以便提供可控制释放的剂量形式。

[0116] 如果组分之一，例如组分(b)，在其它组分释放之前进行释放，例如至少提前30分钟或1小时，可以制备具有相应释放特性的药物制剂。这种制剂的例子是通过含有组分(b)(其相应地提前释放)的涂层而获得组分(a)延迟释放的渗透驱动的释放系统。在特别适合口服的这种释放系统中，至少部分(优选所有的)释放系统表面(优选接触释放介质的那些部分)是半渗透性的，优选拥有半渗透涂层，因此表面对于释放介质是可渗透的，但基本上(优选全部)不能透过活性成份(组分(a))、表面和/或任选地包含至少一个释放活性成份(组分(a))的开口的涂层。此外，恰好与释放介质接触的那些表面具有包含并且释放其它组分(组分(b))的涂层。优选片剂形式的系统，其包含释放口、渗透性药物组合物芯、半透性膜和当溶胀时加压的聚合物部分。这种系统的合适例子是ALZA Corporation USA配TM TM置的系统，商品名称OROS 尤其是，OROS Push-Pull 系统、OROS DelayedPush-PullTM
系统、OROS Multi-Layer Push-Pull 系统、OROS Push-Stick系统以及在特定情况下TM
的L-OROS 。

[0117] 渗透驱动的释放系统的实施方案和例子是例如公开在美国专利US4,765,989、4,783,337和4,612,008中的释放系统，在此引入其所有相应的内容作为参考，并且形成本发明公开的一部分。

[0118] 合适药物制剂的另一个例子是凝胶骨架片，例如Penwest Pharmaceuticals开发的产品(例如，TimeRX)。合适例子提供于美国专利US 5,330,761、5,399,362、5,472,711和5,455,046中，在此引入其所有相应的内容作为参考，并且形成本发明公开的一部分。特别合适的是延迟基质制剂，具有不均匀分布的药学活性组合物，由此，例如，组分(b)可以分布在基质的外区(最快速接触释放介质的部分)，另一个组分(a)分布在基质内部。一经与释放介质接触，外部基质层开始(并且快速)溶胀，并首先释放NSAID组分，而后显著地(更)延迟释放组分(a)。合适基质的例子包括：具有1至80％重量的一种或多种亲水性或疏水性聚合物作为药学可接受的基质模板的基质。合适基质的另一个例子可以从US4,389,393中推断，在此引入其相应的内容作为参考，并且形成本发明公开的一部分。

[0119] 可以根据本领域技术人员熟知的各种因素，例如，患者的体重、给药途径或疾病的严重程度来改变给予患者的本发明药学活性组合物、盐或化合物的量。

[0120] 在进一步方面，本发明涉及本文所描述的本发明组合物和/或本文所描述的药用盐和/或本文所描述的式(I″)的化合物用于制备治疗疼痛的药物的用途。

[0121] 在另一个实施方案中，本发明涉及本文所描述的本发明组合物和/或本文所描述的药用盐和/或本文所描述的式(I″)的化合物用于制备治疗疼痛的药物的用途，其中疼痛选自炎症性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和癌症疼痛。

[0122] 在又一个方面，本发明涉及治疗哺乳动物疼痛的方法，哺乳动物优选人，该方法包括给予哺乳动物有效量的本文所描述的发明组合物和/或本文所描述的药用盐和/或本文所描述的式(I″)化合物。

[0123] 在本发明的进一步方面，本发明涉及治疗哺乳动物疼痛的方法，哺乳动物优选人，该方法包括给予哺乳动物有效量的本文所描述的发明组合物和/或本文所描述的药用盐和/或本文所描述的式(I″)化合物，其中疼痛选自炎症性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和癌症疼痛。

[0124] 药理学方法：

[0125] A.在大鼠中进行Randall-Selitto试验

[0126] 可以引起本发明药物组合物的超叠加效应(协同效应)的组分(a)和(b)的重量比，可以通过Arch.Int.Pharmacodyn.，1957，111：409至419中描述的Randall和Selitto试验(其是炎症性疼痛的模型)来测定。在此引入该文献的相应部分作为参考，并且形成本公开的一部分。

[0127] 向大鼠后爪中腹侧注射0.1ml角叉胶悬浮液，引起浮肿，通过用压滚(轮缘直径2毫米)连续增加压力，4小时后，在浮肿上产生疼痛。给予物质之后，在不同的时间点测定试验物质的镇痛和抗痛觉活性。所测定的测定值并且同时也是疼痛试验终点的是大鼠出现发声反应时的压力。计算最大可能结果的百分比(％MPE)。压滚的最大压力是250g。群组大小是n＝10。

[0128] 就包含组分(a)和(b)的本发明药物组合物的超叠加效应而论，通过所谓定比组合物的理论加和ED50值与试验测定的ED50值的统计比较，进行结果分析(按照Tallarida JT，Porreca F 和 Cowan A.Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms进行等辐射分析。Life Sci 1989；45：947-961)。

[0129] 本文提供的相互作用研究是使用等效剂量的两个组分进行的，由组分(如果单独给予)的相应ED50值的比例来计算。

[0130] A.

[0131] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(a)的施用路线是静脉内(i.v.)给予，NSAIDs双氯芬酸钠和布洛芬是腹腔内给予。当单独施用时，峰值效应在施用后15min达到(第一个测定的时间点)，计算的ED50值是1.878(1.694-2.065)mg/kg静脉内双氯芬酸钠和布洛芬引起的剂量依赖性止痛效果，具有ED50值145.4(134.4-154.6)或139.1(128.3-148.9)mg/kg腹膜内，在施用后30min达到峰值效应。按照它们峰值效应的相应时点，在相互作用实验的测定时点之前15min施用(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，在相互作用实验的测定时点之前30min，施用双氯芬酸钠和布洛芬(即在(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚之前15min，施用双氯芬酸钠或布洛芬)。由此，组合物的ED50计算的时点对应于各自化合物的峰值效应的时点。等辐射分析显示，组合物的实验ED50值显著地比各自理论ED50值低。由此，组合物研究显示了(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚与两个NSAIDs(双氯芬酸钠和布洛芬)的显著的协同作用。

[0132] 等辐射分析的结果被概括在下面的表中。

[0133] 表1：

[0134] 双氯芬酸钠、A和布洛芬的实验ED50值，以及A和双氯芬酸钠或布洛芬之间分别相互作用的等辐射分析。

[0135]

[0136] *：两个组合物的含有A的相同单一物质组

[0137] p：统计显著性水平。

[0138] 由上面给出的表1，能够计算A和双氯芬酸钠的比例是1∶77.5，A和布洛芬的比例是1∶73.8。

[0139] B.

[0140] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(a)的施用路线是静脉内(i.v.)给予，NSAIDs(+)-萘普生、酮洛芬和安替比林甲胺甲烷钠(安乃近)是腹腔内给予。当单独施用时，在施用后15min达到峰值效应(第一个测定的时间点)，计算的ED50值是1.88(1.70-2.07)mg/kgi.v.(+)-萘普生、酮洛芬和安乃近诱导剂量依赖性止痛效果，分别具有ED50值164(158-169)、224(210-237)和88.1(77.5-98.3)mg/kg腹膜内，在施用后45min达到峰值效应。按照它们峰值效应的相应时点，在测定相互作用实验的时点之前15min施用(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-I-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，在测定相互作用实验的时点之前45min，施用(+)-萘普生、酮洛芬和安替比林甲胺甲烷钠(安乃近)(即在(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚之前30min，施用(+)-萘普生、酮洛芬和安替比林甲胺甲烷钠(安乃近))。由此，组合物的ED50计算的时点相当于各自化合物的峰值效应的时点。组合物研究表明，(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚与两个NSAIDs(酮洛芬和安乃近)具有显著的协同作用，(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚与萘普生具有加和作用。

[0141] 等辐射分析的结果被概括在下面的表2中。

[0142] 表2：A、(+)-萘普生、酮洛芬和安乃近的实验ED50值，以及A分别与(+)-萘普生、酮洛芬和安替比林甲胺甲烷钠(安乃近)之间的相互作用的等辐射分析。

[0143]

[0144] 1)加和作用(p＜0.001)

[0145] 2)超相加效应(p＜0.001)

[0146] *：所有三个组合物的含有A的相同单一物质组

[0147] p：统计显著性水平

[0148] 实验使用的A和(+)-萘普生的比例是1∶87.3，A和酮洛芬的比例是1∶119，A和安替比林甲胺甲烷钠(安乃近)的比例是1∶46.9。

[0149] 下列实施例是用来阐明本发明的，而不是将本发明的目标限制于这些实施例。

具体实施方式

[0150] 实施例：

[0151] 1.4-丁基-1，2-二苯基吡唑烷-3，5-二酮与3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(1∶1)的制备

[0152] 将3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(250mg)溶解，同时在尽可能少的乙醇中加热。在加热下，将4-丁基-1，2-二苯基吡唑烷-3，5-二酮(苯丁唑酮，339mg)溶于H2O/乙醇。将溶液混合，加热到回流，保持12小时，冷却至室温过夜。真空除去溶剂，通过冷冻干燥将残余物干燥，获得白色固体(589mg)。

[0153] 2.3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯的制备

[0154] 将2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸(酮洛芬，1.04g，4.275mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。加入4，4-二甲基氨基吡啶(47.3mg，0.387mmol)和3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(1.0g，4.5mmol)。将溶液冷却至0℃，加入二环己基碳化二亚胺(1.3g，6.3mmol)/二氯甲烷(5mL)。在0℃，搅拌溶液15分钟，而后在环境温度下搅拌48小时。过滤反应混合物，用0.5M盐酸水溶液和NaHCO3水溶液(10％)洗涤滤液，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得白色固体(2.16g)，将其用常规色谱法进一步纯化。

[0155] 3.3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯基2-(2-氟联苯-4-基)丙酸酯的制备

[0156] 将2-(2-氟联苯-4-基)丙酸(氟比洛芬，1.04g，4.275mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。加入4，4-二甲基氨基吡啶(47.3mg，0.387mmol)和3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(1.0g，4.5mmol)。将溶液冷却至0℃，加入二环己基碳化二亚胺(1.3g，6.3mmol)/二氯甲烷(5mL)。在0℃，搅拌溶液15分钟，而后在环境温度下搅拌48小时。过滤反应混合物，用0.5M盐酸水溶液和NaHCO3水溶液(10％)洗涤滤液，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得白色固体(2.13g)，将其用常规色谱法进一步纯化。

[0157] 4.4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物与3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(1∶1)的制备

[0158] 将4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基--2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物(吡罗昔康，302mg)和3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(200mg)溶于少量的丙酮中。将得到的混合物在40℃加热过夜，并在环境温度下搅拌24小时。真空除去溶剂，通过冷冻干燥将残余物干燥，获得无色油(517mg)。

[0159] 5.(2R，3R)-3-(3-羟基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-铵2-(2-氟联苯-4-基)丙酸盐(1∶1)的制备

[0160] 将2-(2-氟联苯-4-基 )丙酸( 氟比洛芬，220mg，0.903mmol)和 3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(200mg，0.903mmol)溶于少量的丙酮中。将得到的混合物在40℃加热13小时，并在环境温度下搅拌过夜。真空除去溶剂，干燥残余物，获得泡沫体(450mg)。

[0161] 6.4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-3-异唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物与3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(1∶1)的制备

[0162] 将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-3-异唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物(异噻酰胺，687mg)和3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(600mg)溶于少量的丙酮中。将得到的混合物在40℃加热过夜，并在环境温度下搅拌24小时。真空除去溶剂，通过冷冻干燥将残余物干燥，获得白色固体(350mg)。

[0163] 7.(2R，3R)-3-(3-羟基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-铵2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸盐(1∶1)的制备

[0164] 将2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸(酮洛芬，575mg)和3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(500mg)溶于少量的丙酮中。将得到的混合物在室温搅拌一小时，加热到40℃，保持4小时，冷却至环境温度过夜。真空除去溶剂，通过冷冻干燥将残余物干燥，获得白色固体(740mg)。

[0165] 8.2-(3-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯基酯的制备

[0166] 将2-(3-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸(双氯芬酸，761mg，2.57mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。加入4，4-二甲基氨基吡啶(27.6mg，0.23mmol)和3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(600mg，2.71mmol)。将溶液冷却至0℃，加入二环己基碳化二亚胺(759mg，3.79mmol)/二氯甲烷(5mL)。在0℃，搅拌溶液15分钟，而后在环境温度下搅拌48小时。过滤反应混合物，用0.5M盐酸水溶液和NaHCO3水溶液(10％)洗涤滤液，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得白色固体(1.40g)，将其用常规色谱法进一步纯化。

[0167] 9.2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯基酯的制备

[0168] 将2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(消炎痛(indometazin)，1.53g，4.275mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。加入4，4-二甲基氨基吡啶(47.3mg，0.387mmol)和3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(1.0g，
4.5mmol)。将溶液冷却至0℃，加入二环己基碳化二亚胺(1.3g，6.3mmol)/二氯甲烷(5mL)。
在0℃，搅拌溶液15分钟，而后在环境温度下搅拌48小时。过滤反应混合物，用0.5M盐酸水溶液和NaHCO3水溶液(10％)洗涤滤液，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得白色固体(1.84g)，将其用常规色谱法进一步纯化。

[0169] 10.(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯基酯的制备

[0170] 将(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((S)-(+)-萘普生，0.98g，4.275mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。加入4，4-二甲基氨基吡啶(47.3mg，0.387mmol)和3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(1.0g，4.5mmol)。将溶液冷却至0℃，加入二环己基碳化二亚胺(1.3g，6.3mmol)/二氯甲烷(5mL)。在0℃，搅拌溶液15分钟，而后在环境温度下搅拌48小时。过滤反应混合物，用0.5M盐酸水溶液和NaHCO3水溶液(10％)洗涤滤液，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得白色固体(1.54g)，将其用常规色谱法进一步纯化。

[0171] 11.(2S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯基酯的制备

[0172] 将(R)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(布洛芬，881mg，4.275mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。加入4，4-二甲基氨基吡啶(47.3mg，0.387mmol)和3-((2R，3R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(1.0g，4.5mmol)。将溶液冷却至0℃，加入二环己基碳化二亚胺(1.3g，6.3mmol)/二氯甲烷(5mL)。在0℃，搅拌溶液15分钟，而后在环境温度下搅拌48小时。过滤反应混合物，用0.5M盐酸水溶液和NaHCO3水溶液(10％)洗涤滤液，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得白色固体(2.0g)，将其用常规色谱法进一步纯化。

[0173] 12.2-(4-异丁基苯基)丙酸3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯基酯的制备

[0174] 将2-(4-异丁基苯基)丙酸(布洛芬，881mg，4.275mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。加入4，4-二甲基氨基吡啶(47.3mg，0.387mmol)和3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(1.0g，4.5mmol)。将溶液冷却至0℃，加入二环己基碳化二亚胺(1.4g，6.8mmol)/二氯甲烷(5mL)。在0℃，搅拌溶液15分钟，而后在环境温度下搅拌48小时。过滤反应混合物，用0.5M盐酸水溶液和NaHCO3水溶液(10％)洗涤滤液，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得白色固体(1.54g)，将其用常规色谱法进一步纯化。

[0175] 13.2-乙酰氧基苯甲酸3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯基酯的制备[0176] 在环境温度下，将乙酸2-(氯代羰基)苯基酯(10g，50mmol)和3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(4.4g，19.9mmol)在二氯甲烷(40mL)中搅拌过夜。真空除去溶剂，加入甲乙酮(40mL)、H2O(0.4mL)、三甲基氯硅烷(2.8mL)和叔丁基甲醚。真空除去溶剂，滤出形成的沉淀。进一步真空减少滤液，获得白色固体(4.0g)。

[0177] 14.3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚((1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基吡唑烷-4-基)(甲基)氨基)甲磺酸盐的制备

[0178] 将((1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基吡唑烷-4-基)(甲基)氨基)甲磺酸钠(安乃近(安替比林甲胺甲烷)，260.6mg，0.77mmol)和3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(200mg，0.77mmol)溶于少量的丙酮中。将得到的混合物在40℃加热过夜，而后冷却到室温。真空除去溶剂，加入丙酮，滤出得到的沉淀，获得白色固体(0.3g)。

[0179] 15.3-(3-羟基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-铵2-乙酰氧基苯甲酸盐的制备[0180] 将2-乙酰氧基苯甲酸(405mg，2.5mmol)溶于水。将3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(500mg，2.5mmol)溶于乙醇，同时加热。将两个溶液混合在一起，加热到回流，保持4小时。真空除去溶剂，获得白色固体(0.85g)。

[0181] 16.3-(3-羟基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-铵2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸盐的制备

[0182] 将2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(萘普生，518.1mg，2.25mmol)溶于水。将3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(500mg，2.25mmol)溶于乙醇，同时加热。将两个溶液混合在一起，加热到回流，保持7小时。真空除去溶剂，获得无色油，将其溶于少量丙酮和己烷中。冷却至4℃后，滤出形成的沉淀。

[0183] 17.(2R)-3-(3-羟基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-铵(R)-2-(4-异丁基苯基)丙酸盐的制备

[0184] 将(R)-2-(4-异丁基苯基)丙酸(464mg，2.25mmol)溶于丙酮(1.7mL)中，加热到40℃，保持10分钟。加入3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(500mg，2.25mmol)，并将反应混合物加热至40℃，保持6小时，冷却至室温过夜。真空减少溶剂，并冷却至4℃。
滤出形成的沉淀，获得目标产物(350mg)。

[0185] 18.3-(3-羟基苯基)-N，N，2-三甲基戊-1-铵2-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸盐的制备

[0186] 将双氯芬酸(267.6mg，0.9mmol)和3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚(200mg，0.9mmol)溶于丙酮(0.7mL)，同时加热至40℃过夜。真空除去溶剂，再次加入丙酮，并在4℃使反应混合物结晶过夜。滤出形成的沉淀，干燥，获得目标产物(125mg)。

[0187] 药学剂型的例子：

[0188] 19.包含双氯芬酸钠和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的片剂

[0189] 包含(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和双氯芬酸钠的片剂是以3层片剂的形式制备的，以便防止由所述组分形成盐。

[0190] 首先逐一制备按照本发明的多层片剂的层。为了该目的，在立方形搅拌机中，将化合物与微晶纤维素、高度分散的二氧化硅和硬脂酸镁一起混合，制备包含(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚盐酸盐的层。在立方形搅拌机中，将微晶纤维素、高度分散的二氧化硅和硬脂酸镁混合，制备分离层。在立方形搅拌机中，将微粉化的双氯芬酸钠、微晶纤维素、高度分散的二氧化硅和硬脂酸镁混合，制备含有双氯芬酸钠的层。然后，将含有活性物质的两个层与介于二者之间的分离层一起进行一步压制，形成具有12mm直径的三层片剂。为了该目的，在偏心压片机中，将相邻的层数量分别略微地压紧，而后，顺序压制全部的层。

[0191]

[0192] 20.包含(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和酮洛芬的胶囊的制备

[0193]

[0194] 将所有的化合物通过1mm筛进行筛选，在滚转混合器中共混，并填充到1号硬胶囊中，填充重量为250mg。

[0195] 21.包含(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和布洛芬的片剂的制备

[0196]

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