冠状动脉疾病(CAD)是2型糖尿病和代谢综合征患者(也就是属 于葡萄糖耐量减低、抗胰岛素性、高甘油三酯血症和/或肥胖的“致命 性四联症”类患者)死亡的主要原因。
降低血脂的贝特类和抗糖尿病的噻唑烷二酮类分别显示适度有 效的甘油三酯降低活性，不过它们的效力或功效不足以作为可选用的 单一疗法选择用于治疗经常在II型糖尿病或代谢综合征患者中观察 到的血脂异常。噻唑烷二酮类还有力地降低II型糖尿病动物模型和人 类的循环葡萄糖水平。不过，贝特类化合物对糖血症没有有益效果。 关于这些化合物的分子作用的研究表明，噻唑烷二酮类和贝特类通过 激活过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)家族的不同转录因子而发挥 它们的作用，分别导致特异性酶和脱辅基脂蛋白的表达增加和减少， 二者在血浆甘油三酯含量的调节中都扮演关键角色。一方面，贝特类 是PPARα激活剂，主要在肝内发挥作用。另一方面，噻唑烷二酮类是 PPARγ的高亲和性配体，主要作用于脂肪组织。
脂肪组织在脊椎动物脂质体内平衡和能量平衡维持中扮演重要 角色。脂肪细胞在营养流入期间以甘油三酯的形式贮存能量，在营养 缺乏时以游离脂肪酸的形式释放之。白脂肪组织的发育是贯穿生命始 终的连续分化过程的结果。大量证据证明PPARγ活化在引发和调节这 种细胞分化中发挥重要作用。若干高度特化的蛋白质在脂肪细胞分化 期间被诱导，它们大多数参与脂质贮存和代谢。从PPARγ活化到葡萄 糖代谢改变(最显著的是肌肉中的抗胰岛素性降低)的确切联系尚不 得而知。可能的联系是经由游离脂肪酸，从而PPARγ的活化在脂肪组 织而非肌肉组织中诱导脂蛋白脂肪酶(LPL)、脂肪酸转运蛋白(FATP) 和酰基-CoA合成酶(ACS)。这继而急剧地减少血浆中的游离脂肪酸浓 度，并且由于细胞水平上的底物竞争，骨骼肌和其他代谢率高的组织 从脂肪酸氧化转换到葡萄糖氧化，结果是抗胰岛素性降低。
PPARα参与刺激脂肪酸的β-氧化。在啮齿动物中，PPARα介导的 参与脂肪酸代谢的基因表达改变归因于过氧化物酶体增殖的现象，后 者是一种多向性细胞应答，主要限于肝脏和肾脏，能够引起啮齿动物 的肝癌生成。在人类中没有见到过氧化物酶体增殖的现象。除了它在 啮齿动物过氧化物酶体增殖中的作用以外，PPARα还参与啮齿动物和 人类HDL胆固醇水平的控制。这种作用至少在部分程度上基于PPARα 介导的主要HDL载脂蛋白、即apo A-I和apo A-II的转录调节。贝特 类和脂肪酸的血甘油三酯降低作用也涉及PPARα，可以总结如下：(I) 由于脂蛋白脂肪酶和apo C-III水平改变，增加了脂肪分解和残余粒 子清除率，(II)通过诱导脂肪酸结合蛋白和酰基-CoA合成酶，刺激细 胞的脂肪酸摄取和它们随后转化为酰基-CoA衍生物，(III)诱导脂肪 酸β-氧化途径，(IV)减少脂肪酸和甘油三酯的合成，最后(V)减少VLDL 的产生。因此，增强富含甘油三酯的颗粒的分解代谢以及减少VLDL 颗粒的分泌都构成贝特类降低血脂的作用机理。
PPARδ活化最初据报道不参与葡萄糖或甘油三酯水平的调节 (Berger et al.，J.Biol.Chem.，1999，Vol 274，pp.6718-6725)。 之后已经表明PPARδ活化导致db1db小鼠HDL胆固醇水平增加 (Leibowitz et al.FEBS Letters 2000，473，333-336)。另外，当 给有抗胰岛素性的中年肥胖恒河猴给药时，PPARδ激动剂引起血清HDL 胆固醇的显著剂量-依赖性上升，同时降低低密度LDL、禁食甘油三酯 和禁食胰岛素的水平(Oliver et al.PNAS 2001，98，5306-5311)。 同一文章也表明PPARδ活化增加逆胆固醇转运蛋白ATP-结合盒Al，并 且诱导脱辅基脂蛋白Al-特异性胆固醇排出。PPARδ在肌肉的脂肪酸氧 化中的参与在PPARα敲除小鼠中得到进一步证实。Muoio等人(J.Biol. Chem.2002，277，26089-26097)指出骨骼肌中的高水平PPARδ可以 补偿PPARα的不足。这些发现结合起来表明PPARδ活化可用于治疗及 预防心血管疾病和病症，包括动脉粥样硬化、高甘油三酯血、混合型 血脂异常(WO 01/00603)。
已经报道了大量PPARδ化合物可用于治疗高血糖、高血脂和高胆 固醇血症(WO 02/59098，WO 01/603，WO 01/25181，WO 02/14291，WO 01/79197，WO 99/4815，WO 97/28149，WO 98/27974，WO 97/28115， WO 97/27857，WO 97/28137，WO 97/27847)。
降低葡萄糖作为单一手段不能克服与2型糖尿病和代谢综合征 有关的大血管并发症。2型糖尿病和代谢综合征的新颖治疗因此必须 致力于降低与这些综合征有关的明显的高甘油三酯血症以及减轻高血 糖症。
这表明寻找显示不同程度PPARα、PPARγ和PPARδ活化性的化合 物应当可以发现有效的甘油三酯和/或胆固醇和/或葡萄糖降低药，它 们在疾病治疗中具有巨大的潜力，例如2型糖尿病、血脂异常、X综 合征(包括代谢综合征，也就是葡萄糖耐量减低、抗胰岛素性、高甘 油三酯血症和/或肥胖)、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)和高胆固 醇血症。
在WO 97/48674中，多种抗微生物的二芳基化合物已被描述为抗 感染剂。该发明包含下式化合物：

其中L可以选自由N、CH和C组成的组；G、E可以独立地选自苯基、 取代的苯基(所述取代基可以是卤素、烷基或烷氧基)、苯基C1-4-烷 基、取代的苯基C1-4-烷基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩 基和3-噻吩基；J可以是CH或O；X可以选自由O、S、NR和C(O)NR组成的组；Ar可以是芳基或取代的芳基(所述取代基可以是卤素、烷 基或烷氧基)；W可以是O或S；A可以选自由NRR、脒基、COOH、CHRCOOH、 CH＝CHR、CH＝C(COOH)2组成的组；m、n可以独立地是0-6；q、p可以 独立地是0或1。该申请没有公开任何其中p是1的化合物。
定义
在本文给出的结构式和本说明书全文中，下列术语具有所示含义：
本文所用的术语“C1-6-烷基”单独或者在组合中代表具有所示数 目碳原子的直链或支链饱和烃链。代表性实例包括但不限于甲基、乙 基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊 基、己基、异己基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基羰基”代表通过羰基连接的、具有所 示数目碳原子的如上所定义的“C1-6-烷基”。代表性实例包括但不限 于甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁 基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、新戊 基羰基、叔戊基羰基、正己基羰基、异己基羰基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基磺酰基”表示这样的一价取代基，其 中包含通过磺酰基连接的如上所定义的“C1-6-烷基”。代表性实例包 括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、 正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊 基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、叔戊基磺酰基、正己基磺 酰基、异己基磺酰基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基磺酰氧基”表示这样的一价取代基， 其中包含通过磺酰氧基连接的如上所定义的“C1-6-烷基”。代表性实 例包括但不限于甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、异 丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、异丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、 叔丁基磺酰氧基、正戊基磺酰氧基、异戊基磺酰氧基、新戊基磺酰氧 基、叔戊基磺酰氧基、正己基磺酰氧基、异己基磺酰氧基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基酰氨基”表示通过氨基连接的酰基。 代表性实例包括但不限于乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨 基、新戊酰氨基、戊酰氨基等。
本文所用的术语“C3-6-环烷基”单独或者在组合中代表具有所示 数目碳原子的饱和单环烃基。代表性实例包括但不限于环丙基、环丁 基、环戊基、环己基等。
本文所用的术语“C2-6-烯基”代表烯属不饱和的支链或直链烃基， 其中具有2至指定数目的碳原子和至少一条双键。代表性实例包括但 不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1，3-丁二 烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
本文所用的术语“C2-6-炔基”代表不饱和的支链或直链烃基，其 中具有2至指定数目的碳原子和至少一条叁键。代表性实例包括但不 限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔 基等。
本文所用的术语“C4-6-烯炔基”代表不饱和的支链或直链烃基， 其中具有4至指定数目的碳原子和至少一条双键与至少一条叁键。代 表性实例包括但不限于1-戊烯-4-炔基、3-戊烯-1-炔基、1，3-己二烯 -5-炔基等。
本文所用的术语“C1-6-烷氧基”单独或者在组合中表示通过醚氧 连接的直链或支链构型，其游离价键来自该醚氧。直链烷氧基的实例 有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧 基的实例有异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。
本文所用的术语“C3-6-环烷氧基”单独或者在组合中代表通过醚 氧连接的、具有所示数目碳原子的饱和单环烃基，其游离价键来自该 醚氧。环烷氧基的实例有环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基 等。
本文所用的术语“C1-6-烷硫基”单独或者在组合中表示这样的直 链或支链一价取代基，其中包含通过二价硫原子连接的如上所定义的 “C1-6-烷基”，其游离价键来自该硫原子，并且具有1至6个碳原子。 代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基 等。
本文所用的术语“C3-6-环烷硫基”单独或者在组合中表示通过二 价硫原子连接的、具有所示数目碳原子的饱和单环烃基，其游离价键 来自该硫原子。环烷氧基的实例有环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、 环己硫基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基”单独或者在组合中表示这样的 直链或支链一价取代基，其中包含通过氨基连接的、如上所定义的 “C1-6-烷基”，其游离价键来自该氮原子。代表性实例包括但不限于 甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基羰基”表示这样的一价取代基， 其中包含通过羰基连接的C1-6-单烷基氨基，例如甲氨基羰基、乙氨基 羰基、正丙氨基羰基、异丙氨基羰基、正丁氨基羰基、仲丁氨基羰基、 异丁氨基羰基、叔丁氨基羰基、正戊氨基羰基、2-甲基丁氨基羰基、 3-甲基丁氨基羰基、正己氨基羰基、4-甲基戊氨基羰基、新戊氨基羰 基、正己氨基羰基和2，2-二甲基丙氨基羰基等。
本文所用的术语“C3-6-环烷基氨基”单独或者在组合中代表通过 氨基连接的、具有所示数目碳原子的饱和单环烃基，其游离价键来自 该氮原子。代表性实例包括但不限于环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基、 环己氨基等。
本文所用的术语“C1-6-烷氧基C1-6-烷基”单独或者在组合中表示 连接有如上所定义的“C1-6-烷氧基”的、如上所定义的“C1-6-烷基”。 代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙 氧基乙基等。
本文所用的术语“芳基”表示芳族单环的或者芳族稠合二环或三 环的烃基。代表性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、薁基 等。
本文所用的术语“亚芳基”表示二价芳族单环的或者二价芳族稠 合二环或三环的烃基。代表性实例包括但不限于亚苯基、亚萘基等。
本文所用的术语“芳基羰基”代表通过羰基连接的如上所定义的 “芳基”。代表性实例包括但不限于苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、 菲基羰基、薁基羰基等。
本文所用的术语“芳基磺酰基”代表通过磺酰基连接的如上所定 义的“芳基”。代表性实例包括但不限于苯基磺酰基、萘基磺酰基、 蒽基磺酰基、菲基磺酰基、薁基磺酰基等。
本文所用的术语“芳基磺酰氧基”表示通过磺酰氧基连接的如上 所定义的“芳基”。代表性实例包括但不限于苯基磺酰氧基、萘基磺 酰氧基、蒽基磺酰氧基、菲基磺酰氧基、薁基磺酰氧基等。
本文所用的术语“芳基酰氨基”表示通过氨基连接的芳基羰基。 代表性实例包括但不限于苯基羰基氨基、萘基羰基氨基、蒽基羰基氨 基、菲基羰基氨基、薁基羰基氨基等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“全卤甲基”表示三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲 基。
术语“全卤甲氧基”表示三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基 或三碘甲氧基。
本文所用的术语“C1-6-二烷基氨基”表示这样的氨基，其中两个 氢原子独立地被具有所示数目碳原子的直链或支链饱和烃链取代。代 表性实例包括但不限于二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙氨基、二 丙氨基、N-(正丁基)-N-甲基氨基、二(正戊基)氨基等。
本文所用的术语“酰基”表示这样的一价取代基，其中包含通过 羰基连接的如上所定义的“C1-6-烷基”。代表性实例包括但不限于乙 酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基等。
本文所用的术语“杂芳基”单独或者在组合中表示这样的一价取 代基，其中包含5-7元单环芳族系统或8-10元二环芳族系统，其含 有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯 基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、 异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹 啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯 并噻吩基、蝶啶基和嘌呤基等。
本文所用的术语“亚杂芳基”单独或者在组合中表示二价5-7 元单环芳族系统或8-10元二环芳族系统，其中含有一个或多个选自 氮、氧和硫的杂原子，例如亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚咪唑 基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚异噻 唑基、亚异噁唑基、亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚喹啉基、 亚异喹啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚吲哚基、亚苯并咪唑基、 亚苯并呋喃基、亚蝶啶基和亚嘌呤基等。
本文所用的术语“杂芳氧基”单独或者在组合中表示通过氧原子 连接的如本文所定义的杂芳基，其游离价键来自该氧原子，例如吡咯 氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、三唑氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基、哒嗪 氧基、异噻唑氧基、异噁唑氧基、噁唑氧基、噁二唑氧基、噻二唑氧 基、喹啉氧基、异喹啉氧基、喹唑啉氧基、喹喔啉氧基、吲哚氧基、 苯并咪唑氧基、苯并呋喃氧基、蝶啶氧基和嘌呤氧基等。
本文所用的术语“芳烷基”表示被芳烃取代的、含有1至6个碳 的直链或支链饱和碳链。代表性实例包括但不限于苄基、苯乙基、3- 苯基丙基、1-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基等。
本文所用的术语“芳氧基”表示苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
本文所用的术语“芳烷氧基”表示被芳烃取代的C1-6-烷氧基，例 如苄氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-(1-萘基)乙 氧基等。
本文所用的术语“杂芳烷基”表示被杂芳基取代的、含有1至6 个碳的直链或支链饱和碳链，例如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、 (2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2- 嘧啶基)乙基等。
本文所用的术语“杂芳烷氧基”表示通过氧原子连接的如本文所 定义的杂芳基烷基，其游离价键来自该氧原子。代表性实例包括但不 限于(2-呋喃基)甲氧基、(3-呋喃基)甲氧基、(2-噻吩基)甲氧基、(3- 噻吩基)甲氧基、(2-吡啶基)甲氧基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙氧基等。
本文所用的术语“芳硫基”单独或者在组合中表示通过二价硫原 子连接的芳基，其游离价键来自于该硫原子，该芳基可选地被C1-6-烷 基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基单或多取代。代表性实例包括但不限于 苯硫基、(4-甲基苯基)硫基、(2-氯苯基)硫基等。
某些上述定义术语可能在结构式中多次出现，在出现时每一术语 应当是独立地加以定义的。
本文所用的术语“可选被取代”意味着有关基团可以是未取代的 或者被一个或多个指定取代基取代。当有关基团被多个取代基取代时， 这些取代基可以是相同或不同的。
发明的说明
本发明涉及通式(I)化合物：

其中X1是芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代， 所述取代基选自
●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳烷基、 杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷 氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、 C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基磺酰氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、 C1-6-烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6- 二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，它们各自可选地被一个或多个卤素取 代；
X2是芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代， 所述取代基选自
●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳烷基、杂芳烷 基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、 C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6- 烷基磺酰基、C1-6-烷基磺酰氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、C1-6- 烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6- 二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，它们各自可选地被一个或多个卤素取 代；
Ar是亚芳基，它可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选 自
●卤素、羟基或氰基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，它们各自可选地 被一个或多个卤素取代；
Y1是O或S；
Y2是O或S；
Z是-(CH2)n-，其中n是1、2或3；
R1是氢、卤素或者选自下述的取代基
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳烷基、杂芳烷基、 C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6- 烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，它们各自可选地被一个或多个卤素 取代；
R2是氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基 或芳基；或者
其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或任意互变 型、立体异构体、立体异构体混合物(包括外消旋混合物)或多晶型。
在一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是芳 基，可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基， 它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1 是芳基，可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1 是芳基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1 是苯基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基， 它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1 是苯基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1 是苯基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1 是杂芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基， 它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1 是杂芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1 是杂芳基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1 是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可选地被一个或多 个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1 是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可选地被一个或多 个C1-6-烷基取代，所述烷基可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2 是芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基， 它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2 是芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2 是芳基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2 是苯基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基， 它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2 是苯基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2 是苯基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2 是杂芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基， 它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2 是杂芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2 是杂芳基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2 是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可选地被一个或多 个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2 是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可选地被一个或多 个C1-6-烷基取代，所述烷基可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar 是亚苯基，它可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素、羟基或氰基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，它们各自可选地 被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar 是亚苯基，它可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，它们各自可 选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar 是亚苯基，它可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar 是亚苯基，它可选地被一个或多个C1-6-烷基取代，所述烷基可选地被 一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar 是亚苯基，它可选地被一个或多个C1-6-烷氧基取代，所述烷氧基可选 地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar 是亚苯基，它可选地被一个或多个芳基取代，所述芳基可选地被一个 或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar 是亚苯基，它可选地被甲基或乙基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar 是亚苯基，它可选地被甲氧基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar 是亚苯基，它可选地被一个或多个苯基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar 是亚苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Y1 是O。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Y1 是S。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Y2 是O。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Y2 是S。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中n是 1。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中R1 是氢或者取代基，所述取代基选自C1-6-烷基、芳烷基、C1-6-烷氧基、 芳氧基、芳烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中R1 是氢或者取代基，所述取代基选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，它们各自 可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中R1 是氢。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中R1 是甲氧基或乙氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中R2 是氢。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中R2 是甲基或乙基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中烷基 是甲基或乙基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中烯基 是乙烯基或1-丙烯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中炔基 是1-丙炔基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中烯炔 基是1-戊烯-4-炔。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中烷氧 基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中芳基 是苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中亚芳 基是亚苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中卤素 是溴、氟或氯。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中全卤 甲基是三氟甲基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中全卤 甲氧基是三氟甲氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中杂芳 基是呋喃基或噻吩基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中芳烷 基是苄基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中芳氧 基是苯氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中芳烷 氧基是苄氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中取代 基R1和X2是按反式-构型排列的。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中取代 基R1和X2是按顺式-构型排列的。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，它们是 PPARδ激动剂。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，它们是选 择性PPARδ激动剂。
具体的本发明化合物的实例有：
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基 酯
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2，6-二苯基-苯氧基}-乙酸 乙基酯
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2，6-二苯基-苯氧基}-乙 酸，或者
其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或任意互变 型、立体异构体、立体异构体混合物(包括外消旋混合物)或多晶型。
其他具体的本发明化合物的实例有：
{4-[3，3-双-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基 酯
{4-[3，3-双-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基 酯
{4-[3，3-双-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基 酯
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基 酯
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸甲基酯
{4-[3，3-双-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸甲基 酯
{4-[3，3-双-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸甲基 酯
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙 酸甲基酯
{4-[3，3-双-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸甲基 酯
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸甲基酯
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸甲基酯
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸，或者
其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或任意互变 型、立体异构体、立体异构体混合物(包括外消旋混合物)或多晶型。
其他具体的本发明化合物的实例有：
(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-溴苯基)烯丙硫基]-2- 甲基苯氧基]乙酸
(E/Z)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲 基苯氧基]乙酸
(E/Z)-[4-[3-(呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫基]-2-甲 基苯氧基]乙酸
(E/Z)-[4-[3-(5-甲基噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基]乙酸
(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基]乙酸
(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基]乙酸
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3-甲基-噻吩-2-基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧 基}-乙酸
[4-(3，3-二-呋喃-2-基-烯丙硫基)-2-三氟甲基-苯氧基]-乙酸
{4-[3，3-双-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
(E/Z)-[4-[3-(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-3-(噻吩-2-基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基]乙酸，或者
其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或任意互变 型、立体异构体、立体异构体混合物(包括外消旋混合物)或多晶型。
其他具体的本发明化合物的实例有：
{4-[3-(2-氟-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-氟-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-氟-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-氯-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-氯-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-氯-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-溴-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-溴-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-溴-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-碘-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-碘-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-碘-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-三氟乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-三氟乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-三氟乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-乙氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-乙氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-乙氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-甲磺酰氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-甲磺酰氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-甲磺酰氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-氟-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-氟-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-氟-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-氯-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-氯-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-氯-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-溴-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-溴-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-溴-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-碘-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-碘-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-碘-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-三氟乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-三氟乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-三氟乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-乙氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-乙氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-乙氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3-(2-甲磺酰氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3-(3-甲磺酰氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3-(4-甲磺酰氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸
{4-[3-(2-氟-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-氟-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-氟-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-氯-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-氯-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-氯-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-溴-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-溴-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-溴-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-碘-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-碘-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-碘-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-三氟乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-三氟乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-三氟乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-乙氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-乙氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-乙氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-甲磺酰氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-甲磺酰氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-甲磺酰氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-氟-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-氟-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-氟-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-氯-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-氯-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-氯-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-溴-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-溴-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-溴-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-碘-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-碘-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-碘-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-乙基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
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{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(2-乙氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
{4-[3-(3-乙氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基]-乙酸
{4-[3-(4-乙氧基-苯基)-3-苯基-烯丙硫基]-2-溴-苯氧基}-乙酸
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{4-[3，3-双-(4-甲基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2-乙基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3-乙基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-乙基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2-乙氧基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3-乙氧基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-乙氧基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(2-甲磺酰氧基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(3-甲磺酰氧基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸
{4-[3，3-双-(4-甲磺酰氧基-苯基)-烯丙硫基]-3-碘-苯氧基}-乙酸，
或者
其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或任意互变 型、立体异构体、立体异构体混合物(包括外消旋混合物)或多晶型。
本发明还涵盖本发明化合物的药学上可接受的盐。这样的盐包括 药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受 的金属盐、铵与烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。 适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、 硝酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三 氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、 马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、 琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨 酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、 EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、硫 酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟 基萘甲酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药学上可接受的无机或有 机酸加成盐的进一步实例包括列举在J.Pharm.Sci.1977，66，2 中的药学上可接受的盐，该文献引用在此作为参考。金属盐的实例包 括锂、钠、钾、镁、锌、钙盐等。胺和有机胺的实例包括铵、甲胺、 二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、、丙胺、丁胺、四甲胺、乙醇胺、 二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、 N-苄基苯乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、胍等。阳离子性氨基酸的实例包括 赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。
药学上可接受的盐是这样制备的，即在溶剂(例如乙醚、THF、甲 醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等)中，使式I化合物与1至4 当量的碱(例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、 氢氧化镁等)反应。可以使用溶剂的混合物。还可以使用有机碱，例 如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍和它们的衍生物等。作为替 代选择，在适用时，酸加成盐都可以通过在溶剂(例如乙酸乙酯、乙 醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等)中用酸(例如盐酸、氢溴酸、硝酸、 硫酸、磷酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、 羟萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等) 进行处理而制得。还可以使用溶剂的混合物。
构成本发明一部分的化合物的立体异构体可以这样制备，即在制 备过程的可能之处使用反应物的单一对映异构型，或者在试剂或催化 剂的单一对映异构型的存在下进行反应，或者通过常规方法拆分立体 异构体混合物。有些优选的方法包括微生物拆分法、酶促拆分法，将 与手性酸(例如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等)或者与手性碱 (例如布鲁辛(brucine)、(R)-或(S)-苯乙胺、金鸡纳生物碱和它们 的衍生物等)所生成的非对映异构盐拆分开。常用的方法由Jaques 等编辑在″Enantiomers，Racemates and Resolution″(Wiley Interscience，1981)中。更具体地，通过用手性的胺、氨基酸、从氨 基酸衍生的氨基醇进行处理，可以将式I化合物转化为非对映异构酰 胺的1∶1混合物；可以采用转化酸成为酰胺的常规反应条件；可以通 过分级结晶法或色谱法分离非对映异构体，通过水解纯的非对映异构 酰胺可以制备式I化合物的立体异构体。
通过式I化合物在不同条件下的结晶可以制备构成本发明一部分 的通式I化合物的各种多晶型。例如，使用不同的结晶常用溶剂或它 们的混合物；在不同温度下结晶；在结晶期间按各种方式冷却，从非 常快到非常慢的冷却。通过加热或熔化化合物再逐步或迅速冷却，也 可以得到多晶型。可以通过固体探针NMR光谱、IR光谱、示差扫描量 热法、粉末X-射线衍射或其他技术测定多晶型的存在。
本发明还涵盖本发明化合物的前体药物，它们在给药后经历代谢 过程的化学转化，然后变为活性药理物质。一般来说，这类前体药物 将是本发明化合物的功能衍生物，它们容易在体内转化为所需的式(I) 化合物。关于适合的前体药物衍生物的选择和制备的常规工艺例如描 述在″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
本发明还涵盖本发明化合物的活性代谢产物。
本发明还涉及药物组合物，其中包含作为活性成分的至少一种式 I化合物或其任意的旋光或几何异构体或互变型(包括这些物质的混 合物)或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体 或稀释剂。
此外，本发明涉及通式I化合物或它们的互变型、它们的立体异 构体、它们的多晶型、它们的药学上可接受的盐或其药学上可接受的 溶剂化物用于制备可用于治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶 体增殖物活化受体(PPAR)介导的疾病(例如上文提到的疾病)的药物 组合物中的用途。
在另一方面，本发明涉及治疗和/或预防I型或II型糖尿病的方 法。
在更进一步方面，本发明涉及一种或多种通式I化合物或其药学 上可接受的盐用于制备治疗和/或预防I型或II型糖尿病的药物组合 物中的用途。
在更进一步方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防IGT。
在更进一步方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防2型糖尿 病。
在更进一步方面，本发明化合物可用于延缓或防止从IGT发展为 2型糖尿病。
在更进一步方面，本发明化合物可用于延缓或防止从非胰岛素需 要性2型糖尿病发展为胰岛素需要性2型糖尿病。
在另一方面，本发明化合物可降低血液葡萄糖和甘油三酯水平， 因此可用于治疗和/或预防疾病和障碍，例如糖尿病和/或肥胖。
在另一方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防抗胰岛素性(2 型糖尿病)、葡萄糖耐量减低、血脂异常、与X综合征有关的障碍， 例如高血压、肥胖、抗胰岛素性、高糖血症、动脉粥样硬化、高脂血 症、冠状动脉疾病、心肌缺血和其他心血管障碍。
在另一方面，本发明化合物有效减少哺乳动物细胞、例如朗格罕 氏岛β细胞的编程性细胞死亡。
在另一方面，本发明化合物可用于治疗某些肾疾病，包括肾小球 性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化。
在另一方面，本发明化合物还可用于改善痴呆中的认知功能、治 疗糖尿病并发症、牛皮癣、多囊性卵巢综合征(PCOS)和预防与治疗骨 损失，例如骨质疏松。
在另一方面，本发明还涉及本发明化合物的用途，它们在给药后 降低动脉粥样硬化的生物标志，例如但不限于c-反应性蛋白(CRP)、 TNFα和IL-6。
本发明化合物还可以联合一种或多种另外的药理活性物质给药， 例如选自抗肥胖剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂、用于治疗和/或预防由 糖尿病所导致或与之有关的并发症的药物和用于治疗和/或预防由肥 胖所导致或与之有关的并发症和障碍的药物。
因而，在发明的进一步方面，本发明化合物可以联合一种或多种 抗肥胖剂或食欲调节剂给药。
这类药物可以选自由CART(可卡因苯丙胺调节性转录)激动剂、 NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(melanocortin 4)激动剂、阿立新拮 抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因 子)激动剂、CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、 尿皮质(urocortin)激素激动剂、β3激动剂、MSH(促黑激素)激动 剂、MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊素)激动剂、血 清素再摄取抑制剂、血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混和型血 清素与去甲肾上腺素能化合物、5HT(血清素)激动剂、铃蟾肽激动剂、 神经节肽(galangin)拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH (促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP2或3(解偶联蛋白2或3) 调制剂、苗条蛋白(leptin)激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、 脂肪酶/淀粉酶抑制剂、RXR(类视黄醇X受体)调制剂或TRβ激动剂 组成的组。
在发明的一种实施方式中，抗肥胖剂是苗条蛋白。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是右苯丙胺或苯丙胺。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是西布曲明。
在进一步的实施方式中，抗肥胖剂是奥利司他。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是马吲哚或芬特明。
适合的抗糖尿病剂包含胰岛素、GLP-1(高血糖素样肽-1)衍生物， 例如公开在颁给Novo Nordisk A/S的WO 98/08871(引用在此作为参 考文献)中的那些，以及口服有效的降血糖剂。
口服有效的降血糖剂优选地包含磺酰脲类、双胍类、美格列奈类、 葡萄糖苷酶抑制剂、高血糖素拮抗剂，例如公开在颁给Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals Inc.的WO 99/01423中的那些；GLP-1 激动剂、钾通道开放剂，例如公开在颁给Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861(引用在此作为参考文献)中的那些；DPP-IV (二肽基肽酶-IV)抑制剂、参与糖异生和/或糖原分解刺激的肝酶的 抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂质代谢的化合物，例如抗高脂血 剂和抗脂血剂，如HMG CoA抑制剂(他汀类)，降低食物摄入的化合 物、RXR激动剂和作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药物。
在发明的一种实施方式中，本发明化合物是与胰岛素联合给药的。
在进一步的实施方式中，本发明化合物是与磺酰脲例如甲苯磺丁 脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特(glicazide)联合给药的。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与双胍例如甲福明联合给 药的。
在另外一种实施方式中，本发明化合物是与美格列奈(例如瑞格 列奈或色那列奈)联合给药的。
在进一步的实施方式中，本发明化合物是与一种α-葡萄糖苷酶 (例如米格列醇或阿卡糖)联合给药的。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与作用于β-细胞的ATP- 依赖性钾通道的试剂(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列 齐特或瑞格列奈)联合给药的。
此外，本发明化合物可以与那格列奈联合给药。
在另外一种实施方式中，本发明化合物是与抗高脂血剂或抗脂血 剂(例如考来烯胺、考来替泊、氯贝特(clofibrate)、吉非贝齐、 非诺贝特、苯扎贝特、tesaglitazar、EML-4156、LY-518674、 LY-519818、MK-767、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、西伐他汀、阿西莫司、依泽替米贝、普罗布考、右旋甲状 腺素或烟酸)联合给药的。
在另外一种实施方式中，本发明化合物是与噻唑烷二酮(例如曲 格列酮、环格列酮、吡格列酮或罗西格列酮)联合给药的。
在进一步的实施方式中，本发明化合物是与一种以上上述化合物 联合给药的，例如与磺酰脲和甲福明、与磺酰脲和阿卡波糖、与瑞格 列奈和甲福明、与胰岛素和磺酰脲、与胰岛素和甲福明、胰岛素、与 胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
此外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压剂联合给药。抗 高血压剂的实例有β-阻滞剂，例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、 吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂， 例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普 利和雷米普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、 依拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米；和α-阻滞剂，例如多沙 唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。进一步可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.， Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
应当理解，根据本发明的化合物与一种或多种上述化合物和可选 的一种或多种其它药理活性物质的任意适合的组合都被视为属于本发 明的范围。
本发明还涉及制备上述新颖的化合物、它们的衍生物、它们的类 似物、它们的互变型、它们的立体异构体、它们的多晶型、它们的药 学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物的方法。
药物组合物
本发明化合物可以单独或者与药学上可接受的载体或赋形剂联合 按单一或多重剂量给药。根据本发明的药物组合物可以与药学上可接 受的载体或稀释剂以及其他任意已知的助剂和赋形剂按照常规技术加 以配制，所述技术例如公开在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.， Easton，PA，1995中的那些。组合物可以常规剂型存在，例如胶囊剂、 片剂、气雾剂、溶液、悬液或局部用药剂型。
典型的组合物包括式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐以及 药学上可接受的赋形剂，后者可以是载体或稀释剂，或者是被载体稀 释的，或者是被载体包封的，并且可以是胶囊、药囊、纸或其他容器 的形式。在制备组合物时，可以使用用于药物组合物制备的常规工艺。 例如，通常将活性化合物与载体混合，或者用载体稀释，或者包封在 载体内，其可以是安瓿、胶囊、药囊、纸或其他容器的形式。当载体 充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，充当活性化合物 的载体、赋形剂或介质。活性化合物可以被吸附在粒状固体容器上， 例如药囊。一些适合的载体实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟 基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶(gelatine)、乳糖、白土、 蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶(gelatin)、琼脂、 果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂 肪酸胺、脂肪酸单甘油酯与二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、 羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可以包括本 领域已知的任意持续释放的材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂 酸酯，其可以单用或者与蜡混合。制剂还可以包括湿润剂、乳化与悬 浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。本发明的制剂可以经过本领域熟知 程序被配制成在对患者给药后提供活性成分的快速、持续或延缓释放。
可以将药物组合物灭菌，如果需要的话，与助剂、乳化剂、影响 渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质等混合，它们不会与活性化合物发 生有害的反应。
给药的途径可以是任意途径，以有效地转运活性化合物至适当或 所需的作用部位，例如口服、经鼻、肺、透皮或肠胃外途径，例如直 肠、药库、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼科溶液或软膏剂 形式，口服途径是优选的。
如果使用固体载体进行口服给药，那么可以将制剂压片、以粉末 或颗粒形式置于硬胶囊内或者它可以是锭剂或糖锭的形式。如果使用 液体载体，那么制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂或无菌可注 射液体的形式，例如水性或非水性液体悬液或溶液。
就鼻给药而言，制剂可以含有溶解或悬浮在液体载体、特别是水 性载体中的式I化合物，用于气雾剂用药。载体可以含有添加剂，例 如增溶剂，例如丙二醇、表面活性剂、吸附增强剂，例如卵磷脂(磷 脂酰胆碱)或环糊精，或防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯。
就肠胃外用药而言，特别适合的是可注射的溶液或悬液，优选为 水溶液，其中活性化合物溶解在多羟基化蓖麻油中。
含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、锭剂或胶囊剂 特别适合于口服用药。片剂、锭剂或胶囊剂优选的载体包括乳糖、玉 米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以采用甜化载体的情况下，可以使用糖 浆剂或酏剂。
可以通过常规压片工艺制备的典型片剂可以含有： 片心：
活性化合物(游离化合物或其盐)    5mg
胶体二氧化硅(Aerosil)           1.5mg
微晶纤维素(Avicel)              70mg
改性纤维素胶(Ac-Di-Sol)         7.5mg
硬脂酸镁                        Ad.
包衣：
HPMC大约                        9mg
*Mywacett 9-40T大约             0.9mg
*酰化单甘油酯，用作膜包衣的增塑剂。
如果需要的话，本发明的药物组合物可以包含式(I)化合物与其他 药理活性物质的组合，例如上述那些。
本发明化合物可以在对需要治疗、预防、消除、减轻或改善与血 糖相关的疾病的哺乳动物、尤其是人给药。
这类哺乳动物也包括动物，即驯养的动物，例如家庭宠物，和非 驯养的动物，例如野生动物。
本发明化合物在宽泛的剂量范围内都是有效的。典型的口服剂量 在约0.001至约100mg/kg体重每天的范围内，优选约0.01至约 50mg/kg体重每天，更优选约0.05至约10mg/kg体重每天，按一剂或 多剂给药，例如1至3剂。精确的剂量将依赖于给药的频率与方式、 受治疗者的性别、年龄、体重与一般条件、所治疗病症的属性与严重 性和任何所要治疗的伴发疾病以及其他为本领域技术人员所显而易见 的因素。
借助本领域技术人员已知的方法，制剂可以适宜地呈现单元剂型。 供每天口服给药一次或多次、例如每天1至3次的典型单元剂型可以 含有0.05至约1000mg，优选约0.1至约500mg，更优选约0.5mg至约 200mg。
本文所述任何新颖的特征或者特征的组合被视为本发明的基本方 面。
实施例
下列实施例和一般工艺涉及说明书和合成流程中的中间体化合物 和最终产物。利用下列实施例详细描述本发明化合物的制备。有时， 反应可能不适用于包括在本发明范围内的每种化合物。出现这种情况 的化合物将容易为本领域技术人员所识别。在这些情况下，借助本领 域技术人员已知的常规调整，也就是适当地保护干扰性基团，改变为 其他常规试剂，或者按照惯例调整反应条件，能够成功地进行这些反 应。作为替代选择，本文所公开的其他反应或者常规手段将适用于相 应本发明化合物的制备。在所有制备方法中，所有原料都是已知加以 或者可以容易从已知原料制备。化合物的结构通过核磁共振(NMR)的确 认。NMR漂移(δ)以百万分之份数(ppm)表示。Mp是熔点，以℃表示。 用在实施例中的缩写具有下列含义：
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
min：分钟
h：小时
一般工艺(A)
步骤A：
在碱(例如氢化钠、EtONa等)的存在下，使式(II)化合物

其中X1和X2是如上所定义的，通过Wittig样过程例如与 (EtO)2PO(CHR1)COOR3(其中R3是烷基)反应，得到式(III)化合物

其中X1、X2、R1和R3是如上所定义的；
步骤B：
使式(III)化合物(其中X1、X2、R1和R3是如上所定义的)与适合 的试剂(例如二异丁基氢化铝)反应，得到式(IV)化合物

其中X1、X2和R1是如上所定义的；
步骤C：
在Mitsunobu条件下，使用试剂(例如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯 等)，使式(IV)化合物(其中X1、X2和R1是如上所定义的，例外的是 当X1或X2被羟基取代时，这种官能度必须被保护)与式(V)化合物反 应

其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢，得到 式(I)化合物，其中X1、X2、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的， 例外的是R2不是氢。
一般工艺(B)
步骤A：
将式(IV)化合物(其中X1、X2和R1是如上所定义的)中的-OH官 能度转化成适当的离去基团(L)，例如对-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤 素(例如按照下列方法：Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Alkohole III，6/1b，Thieme-Verlag 1984，4th Ed.，pp. 927-939；Comprehensive Organic Transformations.A guide to functional group preparations，VCH Publishers 1989，1st Ed.，pp. 353-363 and J.Org.Chem.，Vol.36(20)，3044-3045，1971)、 三氟甲磺酸酯(triflate)等，得到式(VI)化合物

其中X1、X2、R1和L是如上所定义的；
步骤B：
使式(VI)化合物(其中L是离去基团，例如对-甲苯磺酸酯、甲磺 酸酯、卤素、三氟甲磺酸酯等，其中X1、X2和R1是如上所定义的)与 式(V)化合物(其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2 不是氢)反应，得到式(I)化合物，其中X1、X2、Y1、Y2、Ar、Z、R1和 R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢。
一般工艺(C)
步骤A：
通过式(I)化合物(其中X1、X2、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所 定义的，例外的是R2不是氢)的化学或酶促皂化，得到式(I)化合物， 其中X1、X2、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2是 氢。
一般工艺(D)
步骤A：
使式(VII)化合物

其中X1是如上所定义的，与四溴化碳和三苯膦反应，得到式(VIII)化 合物

其中X1是如上所定义的；
步骤B：
在强碱(象BuLi)的存在下，使式(VIII)化合物(其中X1是如上 所定义的)与低聚甲醛反应，得到式(IX)化合物

其中X1是如上所定义的；
步骤C：
在碱(象甲醇钠)的存在下，用LiAlH还原式(IX)化合物(其中 X1是如上所定义的)，继之以用碳酸二甲酯和碘处理，得到式(X)化合 物

其中X1是如上所定义的；
步骤D：
如一般工艺B中所述，将式(X)化合物中的羟基官能团转化成离去 基团(L)，得到式(XI)化合物

其中X1和L是如上所定义的；
步骤E：
使式(XI)化合物(其中L是离去基团，例如对-甲苯磺酸酯、甲磺 酸酯、卤素、三氟甲磺酸酯等，其中X1是如上所定义的)与式(V)化 合物(其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢) 反应，得到式(XII)化合物

其中X1、Y1、Y2、Ar、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢；
步骤F：
在钯催化剂(象Pd2(dba)3)和三(叔丁基)膦的存在下，使式(XII) 化合物(其中X1、Y1、Y2、Ar、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2 不是氢)与X2-三丁基锡反应，得到式(I)化合物，其中X1、X2、Y1、 Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R1是氢，R2不是氢。
一般工艺(E)
步骤A：
在钯催化剂(象Pd2(dba)3)和铜(I)的存在下，使式X1-卤素化合 物(其中X1是如上所定义的)在Heck样条件下与炔丙醇反应，得到 式(IX)化合物，其中X1是如上所定义的。
一般工艺(F)
步骤A：
在钯催化剂(象Pd2(dba)3)和三(叔丁基)膦的存在下，使式(X) 化合物(其中X1是如上所定义的)与X2-三丁基锡反应，得到式(IV) 化合物，其中X1和X2是如上所定义的，R1是氢。
一般工艺(G)
步骤A：
使式(XIV)化合物

与式(V)化合物(其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定义的，例外 的是R2不是氢)反应，得到式(XV)化合物

其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢；
步骤B：
在式(XV)化合物(其中Y1、Y2、Ar、Z和R2是如上所定义的，例 外的是R2不是氢)与下列化合物之间进行交叉偶联反应：例如适当的 代硼酸(boronic acid)X1-B(OH)2(Suzuki交叉偶联条件)，或者例 如X1-SnBu3(Stille交叉偶联条件)，得到式(XVI)化合物

其中X1、Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢；
步骤C：
在式(XVI)化合物(其中X1、Y1、Y2、Ar、Z和R2是如上所定义的， 例外的是R2不是氢)与下列化合物之间进行交叉偶联反应：例如适当 的代硼酸X2-B(OH)2(Suzuki交叉偶联条件)，或者例如X2-SnBu3 (Stille交叉偶联条件)，得到式(I)化合物，其中X1、X2、Y1、Ar、Y2、 Z和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢。
利用上述方法或其类似方法的组合，可以制备本发明范围内的各 种化合物。
下列实施例进一步例证本发明，它们阐述根据本发明的化合物的 制备。不过，这些实施例不以任何方式限制发明的范围。
实施例1(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基酯

步骤A：
在0℃下，向NaH(3.53g，88.2mmol)的无水甲苯(300ml)溶液滴 加膦酸乙酸三乙酯(13.2g，58.8mmol)的甲苯(100ml)溶液。将反应混 合物搅拌30min，然后加入4，4-二溴代二苯甲酮(10.0g，29.4mmol) 的THF(100ml)溶液。将反应混合物搅拌48h。加入乙醇(10ml)和水 (300ml)，混合物用乙酸乙酯-甲醇萃取(2％，2×150ml)。合并有机相， 用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。残余物经过柱色谱纯化(洗 脱剂：乙醚)，得到3，3-双-(4-溴苯基)-丙烯酸乙基酯，为树胶。从 己烷中结晶，得到白色晶体，收率8.77g(73％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.20(3H，t)，4.05(2H，q)，6.35 (1H，s)，7.0-7.1(4H，dm)，7.40-7.52(4H，dm).
步骤B：
将3，3-双-(4-溴苯基)-丙烯酸乙基酯(8.75g，21.3mmol)溶于无 水THF(35ml)。在-15℃下加入DIBAL-H溶液(1.5M甲苯溶液，43ml， 64.0mmol)，将反应混合物搅拌30min。加入氯化铵的水溶液，混合物 用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干 燥，过滤，蒸发，得到3，3-双-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇，收率6.0g (76％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.15(1H，br s)，4.16-4.20(2H， dd)，6.25(1H，t)，7.0-7.1(4H，dm)，7.40-7.52(4H，dm).
步骤C：
将3，3-双-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇(2.98g，8.1mmol)和三丁基 膦(2.4g，12.1mmol)溶于无水THF(150ml)，在氮气氛下冷却至0℃。 加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(3.1g，12.1mmol)，将反应混 合物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯 (2.06g，9.7mmol；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517)(5 分钟)，继续在0℃下搅拌2h。加入水(100ml)，混合物用二氯甲烷 萃取(2×150ml)。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。残余物 经过柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，得到4.0g(88％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ2.20(3H，s)，3.44(2H，d)，3.78 (3H，s)，4.64(2H，s)，6.11(1H，t)，6.55(1H，d)，6.73(2H， d)，6.98(2H，d)，7.10(2H，b s)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d).
实施例2(一般工艺(C))
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸

步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲 基酯(实施例1)(530mg，0.94mmol)的乙醇(20ml)溶液和1M NaOH(2.0ml，2.0mmol)在室温下搅拌2h。向反应混合物加入水(20ml)和1N HCl(3.0ml)。水相用二氯甲烷萃取(2×50ml)，合并有机相，用MgSO4 干燥，过滤，蒸发，得到482mg(93％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ2.20(3H，s)，3.45(2H，d)，4.68 (2H，s)，6.10(1H，t)，6.58(1H，d)，6.75(2H，d)，6.98(2H， d)，7.10-7.13(2H，m)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d).
实施例3(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2，6-二苯基-苯氧基}-乙酸乙基 酯

步骤C：
a)将4-乙酰氧基-2，6-二苯基苯酚(6.1g，20mmol；如Ber.101， 2519(1968)所述制备)、溴乙酸乙酯(4.0g，24mmol)、碳酸钾(3.3g， 24mmol)与2-丁酮(150ml)的混合物回流24h，然后过滤，蒸发溶剂。 残余物经过硅胶色谱纯化(120g，洗脱剂：苯)，得到7.2g(92％)油性 4-乙酰氧基-2，6-二苯基苯氧基乙酸乙基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(m，4H)；7.37(m，6H)；7.08 (s，2H)；3.93(q，J＝7.1，2H)；3.79(s，2H)；1.07(t，J＝7.1，3H).
b)将4-乙酰氧基-2，6-二苯基苯氧基乙酸乙基酯(7.2g，18.5mmol) 溶于含水甲苯(400ml)，加入催化剂(25g SiO2，用2g 4-甲苯磺酸的 10ml丙酮溶液处理，在真空中蒸发)。搅拌该混合物，在100℃下加 热6h，冷却，通过硅胶(50g)柱过滤。用苯洗脱，得到3.6g(56％)(2，6- 二苯基-4-羟基-苯氧基)-乙酸乙基酯，为白色晶体，从苯/石油醚中重 结晶。M.p.91-93℃.
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.05(t，J＝7.2Hz，3H)；3.92(q， J＝7.2Hz，2H)；3.73(s，2H)；6.82(s，2H)；7.60(m，4H)；7.35 (m，6H).
c)将3，3-双-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇(实施例1，步骤B) (184mg，0.5mmol)溶于无水THF(5ml)，在氮气氛下加入(2，6-二苯基 -4-羟基-苯氧基)-乙酸乙基酯(209mg，0.6mmol)和三丁基膦(150mg， 0.7mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶 (ADDP)(185mg，0.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。加入水 (10ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×15ml)。合并有机相，用MgSO4 干燥，过滤，蒸发。残余物经过柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯 (6∶1))，得到170mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.05(3H，t)，3.72(2H，s)，3.90 (3H，q)，4.58(2H，d)，6.32(1H，t)，6.78(2H，s)，7.02(2H， d)，7.10(2H，d)，7.20-7.43(8H，m)，7.45(2H，d)，7.58(4H， d).
实施例4(一般工艺(C))
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2，6-二苯基-苯氧基}-乙酸

步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲 基酯(实施例3)(102mg，0.15mmol)的乙醇(4ml)溶液和1M NaOH(1.0ml，1.0mmol)在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩， 加入1N HCl(1.2ml)，产物用二氯甲烷萃取(2×15ml)。合并有机相， 用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为油。使残余物沉淀 为L-精氨酸盐。收率117mg(95％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ3.74(2H，s)，4.57(2H，d)，6.31 (1H，t)，6.79(2H，s)，7.03(2H，d)，7.10(2H，d)，7.35-7.50 (10H，m)，7.53(4H，d).
实施例5(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基酯

步骤A：
向0℃的膦酸乙酸三乙酯(11.7g，52.4mmol)的THF(230ml)溶液 历经5min加入NaH 60％的油溶液(2.6g，109mmol)。将反应混合物搅 拌30min，然后历经10min加入4，4-二碘代二苯甲酮(18.8g，42.4mmol； Bull.Chem.Soc.Jpn.1999，72，115-120)。将反应混合物在室温 下搅拌过夜。加入水(5ml)，继之以decalite。将混合物蒸发，固体 残余物用二氯甲烷萃取(3×200ml)。合并有机相，蒸发，得到粗产物， 收率17.9g(80％)。经过柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，得到3，3- 双-(4-碘苯基)-丙烯酸乙基酯，为油，收率9.6g(43％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.15(3H，t)，4.07(2H，q)，6.35 (1H，s)，6.90-7.02(4H，m)，7.63-7.75(4H，m).
步骤B：
在-20℃下，向3，3-双-(4-碘苯基)-丙烯酸乙基酯(706mg， 1.4mmol)的THF(1.5ml)溶液历经45min加入DIBAL-H溶液(1.5M甲 苯溶液，6.3ml，9.5mmol)。将反应混合物搅拌另外1h。加入氯化铵 溶液，向混合物加入乙酸乙酯(40ml)和decalite。将混合物过滤，滤 液用乙酸乙酯(100ml)洗涤。合并滤液，蒸发，残余物经过柱色谱纯化 (洗脱剂：二氯甲烷∶THF(8∶3))，得到3，3-双-(4-碘苯基)-丙-2- 烯-1-醇，收率541mg(84％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.60(1H，br s)，4.20(2H，d)， 6.23(1H，t)，6.84-7.00(4H，m)，7.57-7.75(4H，m).
步骤C：
在氮气氛下，将3，3-双-(4-碘苯基)-丙-2-烯-1-醇(540mg， 1.1mmol)和三丁基膦(354mg，1.7mmol)溶于无水THF(30ml)，冷却至 0℃。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(442mg，1.7mmol)，将反 应混合物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯 (298mg，1.4mmol；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517) (5min)，继续在0℃至10℃下搅拌4h。加入水(50ml)，混合物用二 氯甲烷萃取(2×150ml)。合并有机萃取液，干燥，蒸发。残余物经过 柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯(10∶1))，得到标题化合物，收 率302mg(39％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ2.20(3H，s)，3.45(2H，d)，3.78 (3H，s)，4.64(2H，s)，6.11(1H，t)，6.55(1H，d)，6.60(2H， d)，6.86(2H，d)，7.11(2H，s)，7.57(2H，d)，7.62(2H，d).
实施例6(一般工艺(C))
{4-[3，3-双-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸

步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲 基酯(342mg，0.5mmol)溶于温热的乙醇(20ml)。在室温下加入1N NaOH，将反应混合物搅拌1h，然后蒸发。将残余物用1N HCl(1.0ml) 处理，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。合并有机相，干燥，蒸发，得到 标题化合物，收率320mg(96％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；2.18(3H，s)，3.45(2H，d)，4.67 (2H，s)，6.10(1H，t)，6.60(3H，m)，6.85(2H，d)，7.10(2H， ds)，7.55(2H，d)，7.61(2H，d).
实施例7(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基酯

步骤A：
向0℃的膦酸乙酸三乙酯(18.5g，82.5mmol)的THF(375ml)溶液 历经5min加入NaH 60％的油溶液(7.6g，320mmol)。将反应混合物搅 拌30min，然后历经10min加入4，4-氟代二苯甲酮(15g，68.7mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌12h。小心地加入水(100ml)，反应混合物 用乙酸乙酯萃取(2×250ml)。合并萃取液，干燥，蒸发。残余物经过 Horizon Flash收集器纯化(洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯(98.5∶1.5))， 得到3，3-双-(4-氟苯基)-丙烯酸乙基酯，收率11.6g(59％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；1.15(3H，t)，4.06(2H，q)，6.30 (1H，s)，6.96-7.30(7.5H，m)，7.83(0.5H，m).
步骤B：
在-20℃下，向3，3-双-(4-氟苯基)-丙烯酸乙基酯(11.6g， 40.3mmol)的THF(215ml)溶液历经45min加入DIBAL-H溶液(1.5M甲 苯溶液，165ml，247.5mmol)。将反应混合物搅拌另外12h。加入氯化 铵溶液，向混合物加入乙酸乙酯(100ml)和decalite。将混合物过滤， 滤液用乙酸乙酯洗涤(2×200ml)。合并滤液，蒸发，残余物经过 Horizon Flash收集器纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，得到3，3-双-(4- 氟苯基)-丙-2-烯-1-醇，收率6.05g(61％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；1.55(1H，br s)，4.18(2H，d)， 6.16(1H，t)，6.92-7.33(8H，m).
步骤C：
在氮气氛下，将3，3-双-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-醇(7.5g， 30.5mmol)和三丁基膦(15.4g，76.1mmol)溶于无水THF(500ml)，冷 却至0℃。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(15.4g，76.2mmol)， 将反应混合物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲 基酯(7.8g，36.5mmol；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517) (5min)，继续在0℃下搅拌2h。加入水(100ml)，混合物用二氯甲烷 萃取(2×150ml)。合并有机萃取液，干燥，蒸发。将残余物用乙醚研 制(2×100ml)，过滤，蒸发。残余物经过柱色谱纯化(洗脱剂：二氯 甲烷)，得到标题化合物，收率9.6g(72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；2.20(3H，s)，3.45(2H，d)，3.77 (3H，s)，4.64(2H，s)，6.06(1H，t)，6.55(1H，d)，6.84-7.14 (10H，m).
实施例8(一般工艺(C))
{4-[3，3-双-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸

步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲 基酯(10.05g，22.8mmol)溶于温热的乙醇(400ml)。在室温下加入1N NaOH(35.5ml，35.5mmol)，将反应混合物搅拌2h。然后蒸发。将残 余物用水(350ml)和1N HCl(41.5ml)处理，用二氯甲烷萃取(2× 750ml)。合并有机相，干燥，蒸发，得到标题化合物，收率9.23g(95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；2.18(3H，s)，3.48(2H，d)，4.65 (2H，s)，6.05(1H，t)，6.57(1H，d)，6.85-7.15(10H，m)，10.4 (1H，ds).
实施例9(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基酯

步骤C：
在氮气氛下，将3，3-双-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇(1.5g， 4.1mmol；实施例1，步骤B)，三丁基膦(2.1g，10.3mmol)和(4-羟基 -2-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯(1.7g，9.1mmol；Bioorg.Med.Chem. Lett.2003，13，1517)溶于无水THF(500ml)，冷却至0℃。加入 1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(2.6g，10.3mmol)，将反应混合物 搅拌2h。加入水(100ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×150ml)。合并 有机萃取液，干燥，蒸发。将残余物用乙醚研制(2×25ml)，过滤， 蒸发滤液。残余物经过柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，得到标题 化合物，收率1.9g(84％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；2.26(3H，s)，3.77(3H，s)，4.46 (2H，d)，4.57(2H，s)，6.30(1H，t)，6.55-6.70(3H，m)，7.07 (2H，d)，7.10(2H，d)，7.41(2H，d)，7.53(2H，d).
实施例10(一般工艺(C))
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸

步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲 基酯(1.9g，3.5mmol)溶于温热的乙醇(100ml)。加入1N NaOH(7ml， 7mmol)，将反应混合物在60℃下搅拌2h，然后蒸发。将残余物用水 (50ml)和1N HCl(8ml)处理，用二氯甲烷萃取(2×250ml)。合并有 机相，干燥，蒸发，得到标题化合物，收率1.8g(99％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；2.26(3H，s)，4.48(2H，d)，4.62 (2H，s)，6.30(1H，t)，6.55-6.70(3H，m)，7.02-7.13(4H，m)， 7.42(4H，d)，7.53(4H，d).
实施例11(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基酯

步骤A：
向膦酸乙酸三乙酯(8.1g，36mmol)的THF(150ml)溶液历经5min 加入NaH 60％的油溶液(1.2g；50mmol)。将反应混合物搅拌30min，然 后历经10min加入4，4-氯代二苯甲酮(7.5g，30.0mmol)。将反应混合 物在室温下搅拌1h。小心地加入水(50ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃 取(2×150ml)。合并萃取液，干燥，蒸发，得到3，3-双-(4-氯苯基)- 丙烯酸乙基酯，收率8g(83％)。该化合物无需进一步纯化即可用于下 一步。
步骤B：
在-20℃下，向3，3-双-(4-氯苯基)-丙烯酸乙基酯(8.0g， 24.9mmol)的THF(200ml)溶液历经15min加入DIBAL-H溶液(1.5M甲 苯溶液，110ml，165mmol)。将反应混合物搅拌另外1h。向反应物小 心地加入甲醇(50ml)，继之以1N HCl(500ml)。将混合物用二氯甲烷 萃取(3×150ml)，用水洗涤。将有机相干燥，蒸发。将残余物溶于甲 醇(50ml)，用庚烷洗涤，蒸发，得到粗的3，3-双-(4-氯苯基)-丙-2- 烯-1-醇，收率8g(～100％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.55(1H，br s)，4.20(2H，d)， 6.22(1H，t)，7.05-7.38(8H，m).
步骤C：
在氮气氛下，将3，3-双-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-醇(279mg，1mmol) 和三丁基膦(404mg，2mmol)溶于无水THF(15ml)，冷却至0℃。加入 1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(504mg，2mmol)，将反应混合物搅 拌5min。缓慢加入(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯(212mg， 1mmol；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517)(5min)，继续 在0℃下搅拌0.5h。加入水(10ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。 合并有机萃取液，干燥，蒸发。残余物经过HPLC纯化，得到标题化合 物，收率150mg(32％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；2.20(3H，s)，3.47(2H，d)，3.77 (3H，s)，4.64(2H，s)，6.12(1H，t)，6.55(1H，d)，6.79(2H， d)，7.02-7.29(8H，m).
实施例12(一般工艺(C))
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸

步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲 基酯(100mg，0.218mmol)溶于乙醇(10ml)。在室温下加入1N NaOH(3ml， 3mmol)，将反应混合物在5℃下搅拌18h，然后用1N HCl(3ml)处理， 用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有机相，干燥，蒸发，得到标题化 合物，收率50mg(10％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；2.18(3H，s)，3.47(2H，d)，4.68 (2H，s)，6.10(1H，t)，6.58(1H，d)，6.84(2H，d)，7.03-7.28 (8H，m)，10.1(1H，ds).
实施例13(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲 基酯

步骤A：
向膦酸乙酸三乙酯(7.4g，36mmol)的THF(150ml)溶液历经5min 加入NaH 60％的油溶液(1.3g；54mmol)。将反应混合物搅拌30min，然 后历经10min加入3，3-二-三氟甲基代二苯甲酮(9.5g，30mmol)。将 反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(200ml)，混合物用乙酸乙酯萃 取(3×200ml)。合并有机相，蒸发，得到粗产物。经过柱色谱纯化(洗 脱剂：庚烷∶乙酸乙酯(4∶1))，得到3，3-双-(3-三氟甲基苯基)-丙烯 酸乙基酯，为油，收率8g(69％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.12(3H，t)，4.07(2H，q)，6.45 (1H，s)，7.37-7.72(8H，m).
步骤B：
在-20℃下，向3，3-双-(3-三氟甲基苯基)-丙烯酸乙基酯(8.0g， 20.6mmol)的THF(400ml)溶液历经15min加入DIBAL-H溶液(1.5M甲 苯溶液，100ml，150mmol)。将反应混合物在0℃至室温下搅拌另外 1h。向反应物中小心地加入甲醇(50ml)，继而加入1N HCl(500ml)。 将混合物用乙酸乙酯萃取(3×250ml)，有机相用水洗涤。将有机相干 燥，蒸发。残余物经过柱色谱纯化(洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯(2∶1))， 得到粗的3，3-双-(3-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-醇，收率5g(72％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.55(1H，br s)，4.24(2H，d)， 6.36(1H，t)，7.32-7.67(8H，m).
步骤C：
在氮气氛下，将3，3-双-(3-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-醇(346mg， 1mmol)和三丁基膦(404mg，2mmol)溶于无水THF(15ml)，冷却至0℃。 加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(504mg，2mmol)，将反应混合 物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯(212mg， 1mmol；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517)(5min)，继续 在0℃下搅拌0.5h。加入水(10ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。 合并有机萃取液，干燥，蒸发。残余物经过HPLC纯化，得到标题化合 物，收率150mg(27％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；2.20(3H，s)，3.47(2H，d)，3.87 (3H，s)，4.64(2H，s)，6.24(1H，t)，6.57(1H，d)，7.02-7.60 (10H，m).
实施例14(一般工艺(C))
{4-[3，3-双-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸

步骤A：
将{4-[3，3-双-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸甲基酯(100mg，0.23mmol)溶于乙醇(10ml)。在室温下加入1N NaOH(3ml，3mmol)，将反应混合物在5℃下搅拌18h，然后用1N HCl(3ml)处理，用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有机相，干燥，蒸发， 得到标题化合物，收率20mg(5％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；2.19(3H，s)，3.48(2H，d)，4.67 (2H，s)，6.24(1H，t)，6.61(1H，d)，7.03-7.60(10H，m).
实施例15(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸甲基酯

步骤C：
a)将2-乙基苯酚(24.4g，200mmol)、碳酸钾(41.4g，300mmol) 与溴乙酸乙酯(36.7g，220mmol)的2-丁酮(250ml)溶液在100℃下搅 拌24h。将反应混合物过滤，蒸发。将残余物溶于苯(100ml)，用碳酸 钠溶液(5％，25ml)洗涤，干燥，蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)， 在-5℃下缓慢加入氯磺酸(34.9g，300mmol)。将反应混合物在室温下 搅拌6h。加入冰水(25ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×100ml)。合 并有机相，用水洗涤，干燥，蒸发，得到粗的(4-氯磺酰基-2-乙基- 苯氧基)-乙酸乙基酯，为油。从庚烷(500ml)中结晶，得到所需产物， 收率31.6g(52％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.27(t，3H)，1.32(t，3H)，2.78 (q，2H)，4.29(q，2H)，4.77(s，2H)，6.82(d，1H)，7.86(m，2H).
b)向回流着的PH3(4.3g，126.5mmol)与I2(0.7g，2.6mmol)的 冰乙酸(30ml)溶液缓慢加入(4-氯磺酰基-2-乙基-苯氧基)-乙酸乙基 酯(15g，48.9mmol)的冰乙酸(20ml)溶液。使反应混合物回流24h。小 心地加入水(10ml)，冷却后使混合物回流另外1h，将反应混合物过滤， 滤液用水(100ml)稀释。将混合物用二氯甲烷萃取(3×100ml)，有机 相用水洗涤。干燥后，蒸发二氯甲烷相，得到粗的(2-乙基-4-巯基- 苯氧基)-乙酸，收率10g(96％)。
将粗的酸溶于甲醇(30ml)，在10℃下缓慢加入乙酰氯(10g， 47mmol)的甲醇(20ml)溶液。将反应混合物搅拌1h。蒸发反应混合物， 残余物经过柱色谱纯化，得到纯的(2-乙基-4-巯基-苯氧基)-乙酸甲基 酯，收率2.2g(21％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.19(t，3H)，2.66(q，2H)，3.36 (s，1H)，3.77(s，3H)，4.64(s，2H)，6.58(d，1H)，7.05-7.16 (m，2H).
c)在氮气氛下，将3，3-双-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-醇(246mg， 1mmol，实施例7步骤B)和三丁基膦(404mg，2mmol)溶于无水THF (15ml)，冷却至0℃。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(504mg， 2mmol)，将反应混合物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-2-乙基-苯氧基)- 乙酸甲基酯(212mg，1mmol)(5min)，继续在10℃下搅拌1h。加入水 (10ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机萃取液，干燥， 蒸发。残余物经过Gilson PREP-1纯化，得到标题化合物，收率130mg (28％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.14(3H，t)，2.63(2H，q)，3.47 (2H，d)，3.7(3H，s)，4.64(2H，s)，6.13(1H，t)，6.57(1H，d)， 6.77(d，2H)，7.02-7.29(8H，m).
实施例16(一般工艺(C))
{4-[3，3-双-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸

步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸甲 基酯(100mg，0.22mmol，实施例15)溶于乙醇(10ml)。在室温下加入 1N NaOH(3ml，3mmol)，将反应混合物在5℃下搅拌18h，然后用1N HCl(15ml)处理，用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有机相，干燥，蒸发， 得到标题化合物，收率10mg。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.15(3H，t)，2.61(2H，q)，3.47 (2H，d)，4.69(2H，s)，6.13(1H，t)，6.64(1H，d)，6.82(2H， d)，7.03-7.28(8H，m).
实施例17(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸甲基酯

步骤C：
在氮气氛下，将3，3-双-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-醇(246mg，1mmol， 实施例11步骤B)和三丁基膦(404mg，2mmol)溶于无水THF(15ml)， 冷却至0℃。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(504mg，2mmol)， 将反应混合物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-2-乙基-苯氧基)-乙酸甲 基酯(212mg，1mmol，实施例15步骤C(b))(5min)，继续在10℃ 下搅拌1h。加入水(10ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并 有机萃取液，干燥，蒸发。残余物经过Gilson PREP-1纯化，得到标 题化合物，收率130mg(28％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.13(3H，t)，2.63(2H，q)，3.47 (2H，d)，3.77(3H，s)，4.64(2H，s)，6.25(1H，t)，6.57(1H， d)，7.00-7.57(10H，m).
实施例18(一般工艺(C))
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸

步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸甲 基酯(100mg，0.22mmol，实施例17)溶于乙醇(10ml)。在室温下加入 1N NaOH(3ml，3mmol)，将反应混合物在5℃下搅拌18h，然后用1N HCl(15ml)处理，用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有机相，干燥，蒸发， 得到标题化合物，收率10mg。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.13(3H，t)，2.63(2H，q)，3.47 (2H，d)，4.68(2H，s)，6.25(1H，t)，6.64(1H，d)，7.03-7.63 (10H，m).
实施例19(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸甲 基酯

步骤C：
在氮气氛下，将3，3-双-(3-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-醇(246mg， 1mmol，实施例13步骤B)和三丁基膦(404mg，2mmol)溶于无水THF (15ml)，冷却至0℃。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(504mg， 2mmol)，将反应混合物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-2-乙基-苯氧基)- 乙酸甲基酯(212mg，1mmol，实施例15步骤C(b))(5min)，继续在 10℃下搅拌1h。加入水(10ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。 合并有机萃取液，干燥，蒸发。残余物经过Gilson PREP-1纯化，得 到标题化合物，收率130mg(23％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.15(3H，t)，2.63(2H，q)，3.47 (2H，d)，3.75(3H，s)，4.65(2H，s)，6.07(1H，t)，6.57(1H， d)，6.78-7.32(10H，m).
实施例20(一般工艺(C))
{4-[3，3-双-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸

步骤A：
将{4-[3，3-双-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}- 乙酸甲基酯(100mg，0.22mmol，实施例19)溶于乙醇(10ml)。在室温 下加入1N NaOH(3ml，3mmol)，将反应混合物在5℃下搅拌18h，然 后用1N HCl(15ml)处理，用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有机相， 干燥，蒸发，得到标题化合物，收率10mg。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.15(3H，t)，2.63(2H，q)，3.48 (2H，d)，4.68(2H，s)，6.07(1H，t)，6.62(1H，d)，6.83-7.33 (10H，m).
实施例21(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸甲基酯

步骤C：
在氮气氛下，将3，3-双-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇(2.0g， 5.5mmol，实施例1步骤B)和三丁基膦(1.7g，8.5mmol)溶于无水THF (50ml)，冷却至0℃。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(2.1g， 8.5mmol)，将反应混合物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-2-乙基-苯氧 基)-乙酸甲基酯(970mg，4.2mmol，实施例15步骤C(b))(5min)， 继续在10℃下搅拌1h。加入水(20ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2× 100ml)。合并有机萃取液，干燥，蒸发。残余物经过Gilson PREP-1 纯化，得到标题化合物，收率2.1g(87％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.13(3H，t)，2.63(2H，q)，3.45 (2H，d)，3.77(3H，s)，4.65(2H，s)，6.13(1H，t)，6.55(1H， d)，6.72(2H，d)，6.99(2H，d)，7.08-7.44(6H，m).
实施例22(一般工艺(C))
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸

步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸甲 基酯(350mg，0.6mmol，实施例21)溶于乙醇(10ml)。在室温下加入 1N NaOH(3ml，3mmol)，将反应混合物在5℃下搅拌18h，然后用1N HCl(15ml)处理，用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有机相，干燥，蒸发， 得到标题化合物，收率130mg(68％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.13(3H，t)，2.63(2H，q)，3.47 (2H，d)，4.69(2H，s)，6.13(1H，t)，6.58(1H，d)，6.74(2H， d)，6.99(2H，d)，7.08-7.44(6H，m)，10.4(1H，br s).
实施例23(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸甲基酯

步骤C：
a)将2-氯苯酚(25.7g，200mmol)、碳酸钾(41.4g，300mmol)与溴 乙酸乙酯(35.1g，210mmol)的2-丁酮(240ml)溶液在100℃下搅拌 24h。将反应混合物过滤，蒸发。将残余物溶于甲苯(100ml)，用水洗 涤(3×25ml)，干燥，蒸发。将残余物(37g，172mmol)溶于二氯甲烷 (50ml)，在-10℃下缓慢加入氯磺酸(93g，800mmol)。将反应混合物 在室温下搅拌1h。小心地加入冰水(25ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3 ×100ml)。合并有机相，用水洗涤，干燥，蒸发，得到粗的(4-氯磺酰 基-2-氯-苯氧基)-乙酸乙基酯，为油，收率47.5g。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.32(3H，t)，4.32(2H，q)，4.85 (2H，s)，6.98(1H，d)，7.86-8.07(2H，m).
b)向回流着的PH3(17g，500mmol)与I2(2.4g，9.4mmol)的冰乙 酸(100ml)溶液缓慢加入(4-氯磺酰基-2-氯-苯氧基)-乙酸乙基酯 (47.5g，151mmol)的冰乙酸(1000ml)溶液。使反应混合物回流24h。 小心地加入水(20ml)，使混合物回流另外1h。冷却后，将反应混合物 过滤，滤液用水(500ml)稀释。将混合物用二氯甲烷萃取(3×100ml)， 有机相用水洗涤。干燥后，蒸发二氯甲烷相，得到粗的(2-氯-4-巯基- 苯氧基)-乙酸，收率17g。
将该粗的酸溶于甲醇(50ml)，在10℃下缓慢加入乙酰氯(24g， 310mmol)的甲醇(200ml)溶液。将反应混合物搅拌2h。蒸发反应混合 物，残余物经过柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶庚烷(4∶1))，得到 纯的(2-氯-4-巯基-苯氧基)-乙酸甲基酯，收率17g。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；3.44(1H，s)，3.72(3H，s)，4.70 (2H，s)，6.75(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.48(1H，d).
c)在氮气氛下，将3，3-双-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇(2.1mg， 5.5mmol，实施例1步骤B)和三丁基膦(1.7g，8.6mmol)溶于无水THF (50ml)，冷却至0℃。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(2.1g， 8.6mmol)，将反应混合物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-2-氯-苯氧基)- 乙酸甲基酯(1g，4.2mmol)(5min)，继续在5℃下搅拌12h。加入水 (10ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机萃取液，干燥， 蒸发。残余物经过Gilson PREP-1纯化，得到标题化合物，收率2.9g。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；3.49(2H，d)，3.78(3H，s)，4.70 (2H，s)，6.11(1H，t)，6.69(1H，d)，6.79(2H，d)，6.98(2H， d)，7.12-7.50(5H，m).
实施例24(一般工艺(C))
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸

步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸甲基 酯(350mg，0.6mmol，实施例23)溶于乙醇(10ml)。在室温下加入1N NaOH(3ml，3mmol)，将反应混合物在5℃下搅拌18h，然后用1N HCl(15ml)处理，用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有机相，干燥，蒸发， 得到标题化合物，收率230mg(68％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；3.50(2H，d)，4.75(2H，s)，6.13 (1H，t)，6.73(1H，d)，6.83(2H，d)，6.99(2H，d)，7.10-7.55 (6H，m)，9.95(1H，br s).
实施例25(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸甲基酯

步骤A：
向膦酰-2-乙氧基乙酸三乙酯(3.2g，11.9mmol)与4，4-溴代二苯 甲酮(2.7g，7.9mmol)的THF(20ml)溶液加入NaH 60％的油溶液(800mg； 33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。小心地加入水(10ml)，反 应混合物用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。合并萃取液，干燥，蒸发，得 到粗的3，3-双-(4-溴苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙基酯，收率3.5g (97％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；0.98(3H，t)，1.28(3H，t)，3.92 (2H，q)，4.03(2H，q)，7.03(2H，d)，7.15(2H，d)，7.43(4H， m).
步骤B：
在-20℃下，向3，3-双-(4-溴苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙基酯 (500mg，1.1mmol)的THF(20ml)溶液缓慢加入DIBAL-H溶液(1.5M甲 苯溶液，625mg，4.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌另外12h。向 混合物加入甲醇、水和1N HCl。混合物用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。 合并萃取液，蒸发，残余物经过柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶庚烷 (1∶5))，得到3，3-双-(4-溴苯基)-2-乙氧基-丙-2-烯-1-醇，收率 400mg。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.23(3H，t)，2.05(1H，br s)， 3.84(2H，q)，4.17(2H，s)，7.03(2H，d)，7.14(2H，d)，7.35-7.47 (4H，m).
步骤C：
在氮气氛下，将3，3-双-(4-溴苯基)-2-乙氧基-丙-2-烯-1-醇 (495mg，1.2mmol)和三丁基膦(485mg，2.4mmol)溶于无水THF(20ml)， 冷却至0℃。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(605mg，2.4mmol)， 将反应混合物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲 基酯(217mg，1.0mmol；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517) (5min)，继续在0℃下搅拌2h。加入水(100ml)，混合物用乙酸乙酯 萃取(2×50ml)。合并有机萃取液，干燥，蒸发。残余物经过柱色谱 纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶庚烷(1∶3))，得到标题化合物，收率170mg (23％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.23(3H，t)，2.22(3H，s)，3.54 (2H，s)，3.77(3H，s)，3.87(2H，q)，4.64(2H，s)，6.57(1H， d)，6.67(2H，d)，7.09(2H，d)，7.12-7-47(6H，m).
实施例26(一般工艺(C))
{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸

步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-2-乙氧基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸甲基酯(170mg，0.3mmol，实施例25)溶于乙醇(5ml)。在室 温下加入1N NaOH(3ml，3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30min， 然后用1N HCl(15ml)处理，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并有机 相，干燥，蒸发，得到标题化合物，收率150mg(90％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；1.22(3H，t)，2.22(3H，s)，3.56 (2H，d)，3.86(2H，q)，4.68(2H，s)，6.59(1H，d)，6.68(2H， d)，7.08(2H，d)，7.15-7.40(6H，m).
实施例27(一般工艺(D))
(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-溴苯基)烯丙硫基]-2-甲基 苯氧基]乙酸

步骤A，1-溴-4-(2，2-二溴乙烯基)苯：
将四溴甲烷(21.5g，65.9mmol)加入到冷却的4-溴苯甲醛(10.0g， 54.0mmol)与三苯膦(30.0g，130mmol)的无水二氯甲烷(100ml)溶液 中。将反应混合物在室温下搅拌3h。随后，加入饱和碳酸氢钠溶液 (50ml)，将有机层用水(150ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中蒸 发。通过从乙酸乙酯和己烷中结晶而由残余物中除去氧化三苯膦。蒸 发母液，得到18.4g黄色的油。粗收率：18.4g(85％)。
RF(SiO2，己烷)＝0.70.
步骤B，3-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-醇：
在惰性气氛下，将上述溴衍生物(8.0g，23mmol)溶于无水四氢呋 喃(120ml)，冷却至-78℃。向反应混合物滴加2M二异丙氨基化锂的四 氢呋喃溶液(38ml，75mmol)，在冷却下搅拌2h。向混合物加入微细粉 碎的低聚甲醛(7.0g，230mmol)，搅拌另外3h，同时使反应混合物缓 慢温热至室温。加入盐水(50ml)，混合物用乙醚萃取(4×50ml)。收 集有机层，用无水硫酸镁干燥，随后在真空中蒸发。残余物经过柱色 谱预纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯1∶0-3∶1)，所得粗产物 通过从乙酸乙酯和己烷中结晶而进一步纯化，得到3.0g所需产物。收 率：3.0g(66％).RF＝0.10(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1)。
1H NMR光谱(250MHz，CDCl3)：7.24-7.49(m，4H)；4.48(s， 2H).
步骤C，(Z)-3-(4-溴苯基)-3-碘丙-2-烯-1-醇：
将上述炔烃(2.0g，10mmol)的无水四氢呋喃(25ml)滴加到冰-冷 却的氢化铝锂(600mg，15mmol)与甲醇钠(2mg，0.5％)的无水四氢呋喃 (10ml)溶液中。将反应混合物在氮气氛下搅拌3h，在0℃下滴加碳酸 二甲酯(1.2g，20mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液，将反应混合物搅 拌另外1h。随后，加入碘(5.0g，20mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，将 混合物在冰箱中放置过夜。加入甲醇(10ml)，将反应混合物搅拌另外 0.5h。加入饱和硫代硫酸钠溶液(50ml)，随后加入盐水(150ml)，用乙 醚萃取(4×150ml)。收集有机溶液，用无水硫酸镁干燥，随后在真空 中蒸发。残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/二氯甲烷9∶1- 二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇3∶1)，得到2.7g产物。收率：2.7g(84％)。
RF＝0.50(SiO2，己烷/乙酸乙酯8∶2).
步骤D-E，(Z)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-碘烯丙硫基]-2-甲基苯氧基] 乙酸乙基酯：
将四溴甲烷(2.1g，6.6mmol)的无水二氯甲烷溶液(20ml)滴加到 冰-冷却的3-(4-溴苯基)-3-碘丙-2-烯-1-醇(1.5g，4.4mmol)与三苯 膦(2.4g，9.0mmol)的无水二氯甲烷溶液(50ml)中。将反应混合物在室 温下搅拌2h，在真空中蒸发溶剂。在氮气氛下，向残余物加入N，N- 二异丙基乙胺(1.2g，9.0mmol)和(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙基 酯(1.5g，6.6mmol；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1517)。 将反应混合物搅拌3h，通过短路径硅胶过滤，在真空中蒸发滤液。残 余物经过柱色谱纯化(硅胶Merck 60，己烷/乙酸乙酯1∶0-9∶1)， 得到0.80g酯。收率：0.80g(40％)。
RF＝0.55(SiO2，己烷/乙酸乙酯8∶2).
步骤F，(Z)-[4-(-[3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-溴苯基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基)乙酸乙基酯：
向(Z)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-碘烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸 乙基酯(369.2mg，0.675mmol)与(苯并[b]噻吩-2-基)-三丁基锡 (571.3mg，1.35mmol，按照Morimoto et al.：J.Med.Chem.44，3355 (2001)制备)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入 Pd2(dba)3.CHCl3(21.0mg，0.020mmol)。除去痕量水分和氧，在氮气 氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的环己烷溶液(0.44ml，0.088mmol)，将 全部混合物在50℃下搅拌1.5h。将深色溶液倒入10％氟化钾水溶液 (20ml)，加入乙酸乙酯(30ml)。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤(2× 10ml)，收集有机层，用盐水(10ml)、10％氟化钾溶液(20ml)、水(20ml) 和盐水(20ml)洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到油， 经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到235.3mg 酯。收率：235.3mg(32％)。
RF＝0.40(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1).
一般工艺(C)：
步骤A，(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-溴苯基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基]乙酸：
向上述酯(235.3mg，0.425mmol)在四氢呋喃/乙醇混合物(1∶1， 18ml)中的溶液加入1.95M氢氧化锂一水合物溶液(0.247ml， 0.482mmol)。将所得溶液搅拌3h，随后在真空中蒸发。将残余物用水 (10ml)稀释，用1M盐酸酸化至pH2-3，用乙醚萃取(40+15ml)。收 集有机层，用水(25ml)和盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发， 所得油经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，氯仿+1-15％甲醇)，得到 126.6mg标题酸的两种异构体混合物。收率：126.6mg(57％)。
RF＝0.20(SiO2，氯仿+15％甲醇).
将上述酸(126.6mg，0.241mmol)溶于少量无水二氯甲烷(约 1.4ml)，所得溶液用无水甲醇(10ml)稀释，加入L-赖氨酸(30.7mg， 0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，在真空中蒸发，残余 物用无水乙醚研制(2×10ml)，得到74.4mg标题酸的L-赖氨酸盐。
收率：74.4mg(46％).M.p.：130-139℃(无定形)。
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.94-6.62(m，12H)；6.27+6.26 (t，1H)；4.24(bs，2H)；3.69+3.40(d，2H)；3.18(m，1H)；2.71 (m，2H)；2.07+2.04(s，3H)；1.72-1.31(m，6H).
实施例28(一般工艺(D))
(E/Z)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基 苯氧基]乙酸

步骤F，(Z)-[4-(-[3-(4-溴苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基)乙酸乙基酯
向(Z)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-碘烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙 酸乙基酯(418mg，0.764mmol；实施例27，步骤D-E)与三丁基-(5-甲 基噻吩-2-基)锡(585mg，1.51mmol，按照Morimoto et al.：J.Med. Chem.44，3355(2001)制备，收率86％)的无水N，N-二甲基甲酰胺 (9ml)溶液加入Pd2(dba)3.CHCl3(25.0mg，0.024mmol)。除去痕量水 分和氧，在氮气氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的环己烷溶液(0.43ml， 0.086mmol)，将全部混合物在室温下搅拌30min，在50℃下搅拌另外 150min。将深色溶液倒入10％氟化钾水溶液(15ml)中，加入乙酸乙酯 (50ml)。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取(2×10ml)，收集有机层， 用盐水(2×15ml)、10％氟化钾溶液(15ml)、水(2×15ml)和盐水(2× 15ml)洗涤。将有机溶液用无水硫酸镁干燥，蒸发，得到油，经过柱色 谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到304mg酯。收率： 304mg(77％).M.p.：---(油)。
RF＝0.25(SiO2，己烷/乙酸乙酯10∶1).
一般工艺(C)：
步骤A，(E/Z)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基]乙酸：
向上述酯(304mg，0.587mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(1∶3， 5ml)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(36mg，0.858mmol)的蒸馏水 (0.5ml)溶液。将所得溶液搅拌60min，随后在真空中蒸发。将残余物 用水(20ml)稀释，用乙酸(51mg，0.849mmol)中和，用乙醚萃取(3× 20ml)。收集有机层，用水(2×10ml)和盐水(3×10ml)洗涤，用无水 硫酸镁干燥。蒸发，所得油经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，氯仿+ 4-12％甲醇)，得到190mg标题酸的两种异构体的混合物(比例约 2∶1)。收率：198mg(69％).M.p.：53-56℃.RF＝0.30(SiO2，氯仿 /甲醇85∶15)。
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.55-7.51(m，2H)；7.17-7.04 (m，2H)；6.83-6.63(m，4H)；6.36(d，1H)；6.04(t，1H)； 4.57和4.54(s，2H)；3.72和3.37(d，2H)；2.45和2.40(bs， 3H)；2.13和2.11(s，3H).
将上述酸(190mg，0.388mmol)溶于少量无水二氯甲烷(约 0.5ml)，将所得溶液用无水甲醇(5ml)稀释，加入L-赖氨酸(52mg， 0.355mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90min，在真空中蒸发，残 余物用无水乙醚研制(2×8ml)，得到184mg标题酸的L-赖氨酸盐。
收率：184mg(74％).M.p.：129-134℃(无定形)。
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.57-6.36(m，9H)；6.05(t，1 H)；4.28和4.26(s，2H)；3.71和3.36(d，2H)；3.26(m，1H)； 2.73(m，2H)；2.45和2.40(s，3H)；2.13和2.10(s，3H)；1.76 -1.29(m，6H).
实施例29(一般工艺(D))
(E/Z)-[4-[3-(呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫基]-2-甲基 苯氧基]乙酸

步骤A，1，1-二溴-2-(4-三氟甲基苯基)乙烷：
将4-三氟甲基苯甲醛(13.3ml；0.1mol)、四溴化碳(36.2g； 0.11mol)与三苯膦(28.8g；0.11mol)的无水二氯甲烷(250ml)溶液搅 拌过夜。滤出固体沉淀，用少量二氯甲烷洗涤。浓缩溶液，再次滤出 固体物质，用少量二氯甲烷洗涤。蒸发溶剂，在真空油泵上蒸馏产物 (84-99℃，～1torr)进行纯化，得到28g(84％)液体。
步骤B，3-(4-三氟甲基)-丙-3-炔-1-醇：
向带有橡胶隔板的反应烧瓶放入1，1-二溴-2-(4-三氟甲基苯 基)乙烷(21.1g；64mmol)，溶于无水THF。将反应物冷却至-78℃，缓 慢加入丁基锂(106ml，1.5M己烷溶液；0.16mol)。将反应混合物在 -78℃下搅拌另外0.5h，加入低聚甲醛(4.8g，0.16mmol)。在未冷却 的情况下搅拌反应混合物，直至达到室温，倒入水中，用乙酸乙酯 萃取(3x)。合并有机层，经硫酸镁干燥，蒸发。经过硅胶色谱处理(250g， 梯度洗脱：己烷-乙酸乙酯9∶1，8∶2，7∶3)，得到5.49g(42％)产物。
步骤C，(Z)-3-碘-3-(4-三甲基苯基)-丙-2-烯-1-醇：
将氢化铝锂的THF溶液(33ml，1M THF溶液，33mmol)、甲醇钠 (54mg，1mmol)和THF(30ml)冷却至0℃。缓慢加入3-(4-三氟甲基)- 丙-3-炔-1-醇(5.49g；27.5mmol)的THF(20ml)溶液，在0℃下搅拌 2h。历经5min加入碳酸二甲酯(2.78ml，33mmol)。10min后，将混合 物冷却至-78℃，加入碘(10g，40mmol)。在未冷却的情况下搅拌反应 混合物，直至达到室温，加入甲醇(10ml)。1h后，将混合物倒入水中， 用HCl酸化，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸 发。经过硅胶色谱处理(己烷-乙酸乙酯梯度：9∶1-8∶2-7∶3)，得到 6.42g(71％)化合物。
步骤D-E，(Z)-(4-(3-碘-3-(4-三甲基苯基)-丙-2-烯-1-基硫 基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙基酯：
将(Z)-3-碘-3-(4-三甲基苯基)-丙-2-烯-1-醇(3.28g， 10mmol)、四溴化碳(3.98g，12mmol)与三苯膦(3.14g，12mmol)的二 氯甲烷溶液在室温和氮下搅拌过夜。加入二异丙基乙胺(20ml， 116mmol)、水(4ml，222mmol)的THF(40ml)溶液，将反应物保持在氮 气氛下。加入(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙基酯(2.94g，13mmol) (净)。将反应物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，通过硅石过滤。蒸发 溶剂，混合物经过硅胶色谱处理(100g，己烷-乙酸乙酯梯度：95∶5至 80∶20)，得到3.96g(76％)。
1HU NMR光谱(300MHz，CDCl3)：7.4-7.6(m，4H)；7.21-7.33(m，2 H)；6.62(d，J＝8.5Hz，1H)；6.00(d，J＝7.28.5Hz，1H)；4.22 (q，J＝7.28.5Hz，2H)；3.70(d，2H)；2.26(s，3H)；1.27(s， J＝7.28.5Hz，3H).
步骤F，(Z)-[4-[3-(呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯：
向(Z)-[4-[3-碘-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧 基]乙酸乙基酯(417mg，0.777mmol)与三丁基-(呋喃-2-基)锡(277mg， 0.776mmol；按照Morimoto et al.：J.Med.Chem.44，3355(2001) 制备，收率78％)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入 Pd2(dba)3.CHCl3(20.2mg，0.020mmol)。除去痕量水分和氧，在氮气 氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的环己烷溶液(0.38ml，0.076mmol)，将 全部混合物在50℃下搅拌90min。将深色溶液倒入10％氟化钾水溶液 (15ml)中，随后加入乙酸乙酯(50ml)。分离各层，水层用乙酸乙酯洗 涤(2×15ml)，收集有机层，用盐水(2×20ml)、10％氟化钾溶液(2× 10ml)、水(2×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤。将有机溶液用无水硫酸 钠干燥，蒸发，得到油，经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸 乙酯10∶1+0.1％三乙胺)，得到306mg酯。粗收率：306mg(83％).M.p.： ---(油)。
RF＝0.35(SiO2，己烷/乙酸乙酯10∶1).
一般工艺(C)：
步骤A，(E/Z)-[4-[3-(呋喃-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基]乙酸：
向上述酯(306mg，0.642mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(1∶3，8ml) 中的溶液加入氢氧化锂一水化物(46mg，1.10mmol)的蒸馏水(0.5ml) 溶液。将所得溶液搅拌30min，随后在真空中蒸发。将残余物用水(30ml) 稀释，用乙酸(66mg，1.10mmol)中和，用乙醚萃取(3×25ml)。收集 有机层，用水(10ml)和盐水(2×20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸 发，所得油经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，氯仿+4-12％甲醇)，得 到163mg标题酸的两种异构体的大约等摩尔混合物。收率：163mg (57％).M.p.：---(油)。
RF＝0.30(SiO2，氯仿/甲醇85∶15).
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.72-6.71(m，8H)；6.55和6.43 (m，1H)；6.31和5.83(d，1H)；6.28和5.93(t，1H)；4.67和 4.61(s，2H)；3.92和3.38(d，2H)；2.10和2.06(s，3H).
将上述酸(153mg，0.341mmol)溶于少量无水二氯甲烷(约0.5ml)， 将所得溶液用无水甲醇(5ml)稀释，加入L-赖氨酸(50mg，0.342mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌3h，在真空中蒸发，残余物用无水乙醚研 制(2×8ml)，得到144mg标题酸的L-赖氨酸盐。收率：144mg(71％).
M.p.：133-143℃(无定形)。
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.73-6.61(m，8H)；6.55和6.42 (dd，1H)；6.33和5.83(d，1H)；6.28和5.94(t，1H)；4.28 和4.23(s，2H)；3.89和3.38(d，2H)；3.23(m，1H)；2.72(m， 2H)；2.08和2.04(s，3H)；1.77-1.22(m，6H).
实施例30(一般工艺(D))
(E/Z)-[4-[3-(5-甲基噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基]乙酸

步骤F，(Z)-[4-(5-甲基噻吩-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫基)-2-甲 基苯氧基]乙酸乙基酯：
向(Z)-[4-[3-碘-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧 基]乙酸乙基酯(413mg，0.770mmol；实施例29，步骤D-E)与三丁基 -(5-甲基噻吩-2-基)锡(306mg，0.790mmol，按照Morimoto et al.：J. Med.Chem.44，3355(2001)制备，收率86％)的无水N，N-二甲基甲 酰胺(8ml)溶液加入Pd2(dba)3.CHCl3(24.6mg，0.024mmol)。除去痕 量水分和氧，在氮气氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的环己烷溶液 (0.48ml，0.096mmol)，将全部混合物在室温下搅拌15min，在50℃ 下搅拌另外100min。将深色溶液倒入10％氟化钾水溶液(15ml)中，随 后加入乙酸乙酯(50ml)。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取(2×10ml)， 收集有机层，用盐水(2×15ml)、10％氟化钾溶液(15ml)、水(2×15ml) 和盐水(2×15ml)洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到 油，经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到 380mg酯。收率：380mg(97％).M.p.：---(油)。
RF＝0.30(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1).
一般工艺(C)：
步骤A，(E/Z)-[4-[3-(5-甲基噻吩-2-基-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙 硫基)-2-甲基苯氧基] 乙酸：
向上述酯(380mg，0.750mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(1∶4，5ml) 中的溶液加入氢氧化锂一水化物(47mg，1.14mmol)的蒸馏水(0.5ml) 溶液。将所得溶液搅拌30min，用乙酸中和(67mg，1.12mmol)，随后 在真空中蒸发。将残余物用水(20ml)稀释，用另一部分乙酸(约20mg) 酸化，用乙醚萃取(3×20ml)。收集有机层，用水(2×10ml)和盐水 (3×10ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发，所得油经过柱色谱纯化(硅 胶Fluka 60，氯仿+3-8％甲醇)，得到247mg标题酸的两种异构体的 混合物(比例约3∶1)。收率：247mg(69％).M.p.：---(油)。
RF＝0.30(SiO2，氯仿/甲醇85∶15).
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.69-6.63(m，8H)；6.65和6.31 (d，1H)；6.13和6.08(t，1H)；4.72和4.67(s，2H)；3.75和 3.34(d，2H)；2.43和2.39(s，3H)；2.12和2.07(s，3H).
将上述酸(232mg，0.485mmol)溶于少量无水二氯甲烷(约0.5ml)， 将所得溶液用无水甲醇(5ml)稀释，加入L-赖氨酸(68mg，0.465mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌1h，在真空中蒸发，残余物用无水乙醚研 制(2×8ml)，得到241mg标题酸的L-赖氨酸盐。收率：241mg(80％).
M.p.：131-138℃(无定形)。
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.72-6.33(m，9H)；6.16和6.10 (t，1H)；4.31和4.28(s，2H)；3.74和3.35(d，2H)；3.27(m， 1H)；2.75(m，2H)；2.46和2.41(s，3H)；2.13和2.08(s，3 H)；1.81-1.22(m，6H).
实施例31(一般工艺(D))
(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基]乙酸

步骤F，(Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙 硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯：
向(Z)-[4-[3-碘-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧 基]乙酸乙基酯(410.9mg，0.766mmol；实施例29，步骤D-E)与(苯并 [b]噻吩-3-基)-三丁基锡(330.9mg，0.782mmol，按照Morimoto et al.：J.Med.Chem.44，3355(2001)制备，收率71％)的无水N，N- 二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入Pd2(dba)3.CHCl3(23.8mg，0.023mmol)。 除去痕量水分和氧，在氮气氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的环己烷溶 液(0.50ml，0.1mmol)，将全部混合物在90℃下搅拌7.5h。将深色溶 液倒入10％氟化钾水溶液(20ml)中，随后加入乙酸乙酯(30ml)。分离 各层，水层用乙酸乙酯洗涤(2×15ml)，收集有机层，用盐水(10ml)、 10％氟化钾溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机溶液用无 水硫酸钠干燥，蒸发，得到油，经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己 烷/乙酸乙酯9∶1)，得到282.2mg酯。收率：282.2mg(67％)。
RF＝0.30(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1).
一般工艺(C)：
步骤A，(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯 丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸：
向上述酯(282.2mg，0.520mmol)在四氢呋喃/乙醇混合物(1∶1， 15ml)中的溶液加入1.95M氢氧化锂一水合物溶液(0.331ml， 0.645mmol)。将所得溶液搅拌2h，随后在真空中蒸发。将残余物用水 (10ml)稀释，用1M盐酸酸化至pH2-3，用乙醚萃取(40+15ml)。收 集有机层，用水(25ml)和盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发， 所得油经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，氯仿+1-15％甲醇)，得到 86.6mg标题酸的两种异构体的混合物。收率：86.6mg(33％)。
RF＝0.10(SiO2，氯仿+15％甲醇)。
将上述酸(86.6mg，0.1683mmol)溶于无水甲醇(5ml)，加入L-赖氨酸 (23.6mg，0.161mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，在真空中蒸 发，残余物用无水乙醚研制(2×5ml)，得到65.3mg标题酸的L-赖氨 酸盐。收率：65.3mg(59％).M.p.：139-141℃
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：8.12-6.78(m，12H)；6.53+6.16 (t，1H)；4.30+4.28(s，2H)；3.70+3.43(m，2H)；3.17(m，1H)； 2.69(m，2H)；2.13+2.11(s，3H)；1.72-1.27(m，6H).
实施例32(一般工艺(D))
(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基]乙酸

步骤F，(Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙 硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯：
向(Z)-[4-[3-碘-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧 基]乙酸乙基酯(407.1mg，0.759mmol；实施例29，步骤D-E)与(苯并 [b]噻吩-2-基)-三丁基锡(327.2mg，0.773mmol，按照Morimoto et al.：J.Med.Chem.44，3355(2001)制备)的无水N，N-二甲基甲酰 胺(3ml)溶液加入Pd2(dba)3.CHCl3(24.1mg，0.023mmol)。除去痕量 水分和氧，在氮气氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的环己烷溶液(0.49ml， 0.098mmol)，将全部混合物在60℃下搅拌5h。将深色溶液倒入10％ 氟化钾水溶液(20ml)中，随后加入乙酸乙酯(30ml)。分离各层，水层 用乙酸乙酯萃取(2×15ml)，收集有机层，用盐水(10ml)、10％氟化钾 溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠 干燥，蒸发，得到油，经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙 酯9∶1)，得到318.6mg酯。收率：318.6mg(76％)。
RF＝0.35(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1).
一般工艺(C)：
步骤A，(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯 丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸：
向上述酯(318.6mg，0.587mmol)在四氢呋喃/乙醇混合物(1∶1， 15.4ml)中的溶液加入1.95M氢氧化锂一水化物水溶液(0.373ml， 0.7281mmol)。将所得溶液搅拌3h，随后在真空中蒸发。将残余物用 水(10ml)稀释，用1M盐酸酸化至pH2-3，用乙醚萃取(40+15ml)。 收集有机层，用水(25ml)和盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸 发，所得油经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，氯仿+1-15％甲醇)，得 到191mg标题酸的两种异构体的混合物。收率：191mg(63％)。RF＝0.16 (SiO2，氯仿+15％甲醇).
1H NMR光谱(250MHz，CDCl3)：7.80-7.01(m，11H)；6.31+6.23 (t，1H)；4.56+4.54(s，2H)；3.73+3.35(d，2H)；2.15+2.13 (s，3H).
将上述酸(177.2mg，0.344mmol)溶于无水甲醇(5ml)，加入L-赖 氨酸(48.5mg，0.332mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，在真空 中蒸发，残余物用无水乙醚研制(2×10ml)，得到40.1mg标题酸的 L-赖氨酸盐。收率：40.1mg(20％)。
M.p.：121-132℃(无定形)。
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.91-6.61(m，12H)；6.39+6.31 (t，1H)；4.23+4.21(s，2H)；3.72+3.38(d，2H)；3.15(m，1H)； 2.71(m，2H)；2.04(s，3H)；1.71-1.29(m，6H).
实施例33(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸

步骤C：
将3，3-双-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-醇(200mg，0.72mmol；实施 例11，步骤B)与三丁基膦(361mg，1.79mmol)的无水THF(10ml)溶液 在0℃和氮气氛下搅拌。加入ADDP(451mg，1.79mmol)，将反应混合 物搅拌5min。历经5min加入(4-羟基-苯氧基)-乙酸乙基酯(169mg， 0.86mmol)，将反应物在0℃下搅拌2小时。向反应物加入水(10ml)， 混合物用二氯甲烷萃取(3×15ml)。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤， 蒸发。将残余物用乙醚研制(3×10ml)，蒸发醚相，得到粗产物。经 过柱色谱纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到纯的{4-[3，3-双-(4- 氯-苯基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸乙基酯，收率140mg(43％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；1.27(t，3H)，4.25(q，2H)，4.48(d， 2H)，4.56(s，2H)，6.28(t，1H)，6.77(d，2H)，6.84(d，2H)， 7.14(d，2H)，7.17(d，2H)，7.26(d，2H)，7.37(d，2H).
一般工艺(C)：
步骤A.
将{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙氧基]-苯氧基}-乙酸乙基酯 (140mg，0.3mmol)的1N NaOH(1ml)与乙醇(10ml)溶液在室温下搅拌 18小时。蒸发反应混合物，将残余物溶于水(5ml)和1N HCl(1.2ml)。 将水相用乙酸乙酯萃取(3×15ml)，干燥(MgSO4)，蒸发，得到标题化 合物，收率130mg(99％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；4.50(d，2H)，4.62(s，2H)，6.30(t， 1H)，6.77(d，2H)，6.85(d，2H)，7.09-7.20(m，4H)，7.27(m， 2H)，7.37(d，2H).
实施例34(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸

步骤C：
将3，3-双-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-醇(200mg，0.72mmol；实施 例11，步骤B)与三丁基膦(361mg，1.79mmol)的无水THF(10ml)溶液 在0℃和氮气氛下搅拌。加入ADDP(451mg，1.79mmol)，将反应混合 物搅拌5min。历经5min加入(2-氯-4-巯基-苯氧基)-乙酸乙基酯 (212mg，0.86mmol；实施例23)，将反应物在0℃下搅拌2小时。向 反应物加入水(10ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×15ml)。合并有机 相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。将残余物用乙醚研制(3×10ml)，蒸 发醚相，得到粗产物。经过柱色谱纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂， 得到纯的{{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸 乙基酯，收率100mg(27％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；1.26(t，3H)，3.49(d，2H)，4.24(q， 2H)，4.68(s，2H)，6.08(t，1H)，6.69(d，1H)，6.86(d，2H)， 7.05(d，2H)，7.12-7.33(m，6H).
一般工艺C：
步骤A：
将{{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-氯-苯氧基}-乙酸 乙基酯(100mg，0.2mmol)的1N NaOH(1ml)与乙醇(10ml)溶液在室温 下搅拌18小时。蒸发反应混合物，将残余物溶于水(5ml)和1N HCl (1.2ml)。将水相用乙酸乙酯萃取(3×15ml)，干燥(MgSO4)，蒸发， 得到标题化合物，收率95mg(100％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；3.51(d，2H)，4.72(s，2H)，6.09(t， 1H)，6.73(d，1H)，6.87(d，2H)，7.00-7.75(m，8H)，9，7(br. s，1H).
实施例35(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧基}-乙酸

步骤C：
将3，3-双-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-醇(200mg，0.72mmol；实施 例11，步骤B)与三丁基膦(361mg，1.79mmol)的无水THF(10ml)溶液 在0℃和氮气氛下搅拌。加入ADDP(451mg，1.79mmol)，将反应混合 物搅拌5min。历经5min加入(2-三氟甲基-4-巯基-苯氧基)-乙酸乙基 酯(241mg，0.86mmol；类似于实施例23制备)，将反应物在0℃下搅 拌2小时。向反应物加入水(10ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×15ml)。 合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。将残余物用乙醚研制(3× 10ml)，蒸发醚相，得到粗产物。经过柱色谱纯化，使用二氯甲烷作为 洗脱剂，得到纯的{{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基- 苯氧基}-乙酸乙基酯，收率135mg(35％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；1.26(t，3H)，3.49(d，2H)，4.24(q， 2H)，4.70(s，2H)，6.10(t，1H)，6.74(d，1H)，6.82(d，2H)， 7.05(d，2H)，7.23(d，2H)，7.29(d，2H)，7.42(d，1H)，7.56 (s，1H).
一般工艺C：
步骤A：
将{{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧 基}-乙酸乙基酯(135mg，0.25mmol)的1N NaOH(1ml)与乙醇(10ml) 溶液在室温下搅拌18小时。蒸发反应混合物，将残余物溶于水(5ml) 和1N HCl(1.2ml)。将水相用乙酸乙酯萃取(3×15ml)，干燥(MgSO4)， 蒸发，得到标题化合物，收率130mg(100％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；3.52(d，2H)，4.74(s，2H)，6.10(t， 1H)，6.76(d，1H)，6.84(d，2H)，7.05(d，2H)，7.17-7.45(m，5H)， 7.55(s，1H)，9，6(br.s，1H).
实施例36(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(3-甲基-噻吩-2-基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧基}- 乙酸

步骤A：
在室温下，向膦酸乙酸三乙酯(4.48g，19.97mmol)的乙醇(100ml) 溶液加入钠(689mg，30mmol)的乙醇(3ml)溶液。将反应混合物在氮气 氛下搅拌15min。加入双(3-甲基-2-噻吩基)酮(2.22g，9，98mmol)， 将反应混合物在90℃下搅拌72小时。将反应混合物加入到1N HCl(pH ＝2)中，用二氯甲烷萃取(4×50ml)。合并有机相，干燥，过滤，蒸 发，得到粗产物。经过柱色谱纯化，用甲苯∶庚烷∶THF(2∶1∶5％)洗脱， 得到3，3-双-(3-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酸乙基酯，收率2.11g(72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；1.17(t，3H)，2.50(s，6H)，4.10(q， 2H)，6.29(s，1H)，6.86(m，2H)，7.28(m，2H).
步骤B：
在-20℃下，向3，3-双-(3-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酸乙基酯 (2.12g，7.27mmol)的THF(20ml)溶液加入DIBAL-H溶液(1.5M甲苯 溶液，33ml，49.5mmol)。将反应混合物搅拌另外2h。加入氯化铵溶 液，继之以二氯甲烷(150ml)和decalite。将混合物过滤，滤液用另 外的二氯甲烷(500ml)洗涤。合并有机相，蒸发，得到粗产物。经过柱 色谱纯化，得到3，3-双-(3-甲基-噻吩-2-基)-丙-2-烯-1-醇，收率 376mg(21％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；2.02(d，6H)；4.18(d，2H)，6.21(t， 1H)，6.78(d，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.23(d，1H).
步骤C：
在室温和氮气氛下，向3，3-双-(3-甲基-噻吩-2-基)-丙-2-烯-1- 醇(110mg，0.44mmol)与三苯膦(220mg，0.88mmol)的THF溶液加入 DEAD(153mg，0.88mmol)。将反应混合物搅拌5min，然后历经15min 加入(2-三氟甲基-4-巯基-苯氧基)-乙酸乙基酯(70mg，0.25mmol)。将 反应混合物在室温下搅拌100小时。蒸发反应混合物，粗残余物经过 Horizon纯化，使用二氯甲烷∶庚烷梯度作为洗脱剂。分离到所需的 {4-[3，3-双-(3-甲基-噻吩-2-基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧基}- 乙酸乙基酯，收率75mg(59％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；1.25(t，3H)，1.88(s，3H)，1.94(s， 3H)，3.57(d，2H)，4.24(q，2H)，4.68(s，2H)，6.05(t，1H)， 6.72-6.85(m，3H)，7.07(d，1H)，7.22(d，1H)，7.46(m，1H)， 7.61(s，1H).
一般工艺(C)：
步骤A：
将{4-[3，3-双-(3-甲基-噻吩-2-基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧 基}-乙酸乙基酯(75mg，0.15mmol)的1N NaOH(0.02ml)与乙醇(10ml) 溶液在室温下搅拌2小时。蒸发反应混合物，将残余物溶于1N HCl(0.03ml)。将水相用二氯甲烷萃取(3×25ml)，干燥(MgSO4)，蒸发， 得到标题化合物，收率70mg(99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；1.88(s，3H)，1.94(s，3H)，3.57(d， 2H)，4.64(s，2H)，6.04(t，1H)，6.70-6.84(m，3H)，7.05(d， 1H)，7.70(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.58(s，1H)，8.50(br.S， 1H).
实施例37(一般工艺(A))
[4-(3，3-二-呋喃-2-基-烯丙硫基)-2-三氟甲基-苯氧基]-乙酸

步骤A：
在室温下，向膦酸乙酸三乙酯(4.48g，19.97mmol)的乙醇(100ml) 溶液加入钠(689mg，30mmol)的乙醇(3ml)溶液。将反应混合物在氮气 氛下搅拌15min。加入双(2-呋喃基)酮(1.62g，9.98mmol)，将反应混 合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物加入到1N HCl(pH＝2) 中，用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并有机相，干燥，过滤，蒸发， 得到粗产物。经过柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到3，3-双-(2-呋 喃基)-丙烯酸乙基酯，收率1.31g(57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；1.19(t，3H)，4.21(q，2H)，6.13(s， 1H)，6.57(m，2H)，7.14(d，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.58(s， 1H).
步骤B：
在-10℃下，向3，3-双-(2-呋喃基)-丙烯酸乙基酯(1.31g， 5.66mmol)的THF(15ml)溶液加入DIBAL-H溶液(1M甲苯溶液，25.5ml， 25.5mmol)。将反应混合物搅拌另外2h。加入氯化铵溶液(2ml)，继之 以二氯甲烷(250ml)和decalite。将混合物过滤，滤液用另外的二氯 甲烷(500ml)和乙醇(100ml)洗涤。合并有机相，蒸发，得到粗的3，3- 双-(2-呋喃基)-丙-2-烯-1-醇，收率953mg(88％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；1.98(s，1H)，4.59(d，2H)，6.24(s， 1H)，6.60(t，1H)，6.73(d，1H)，6.97(d，1H)，7.08(d，1H)， 7.28(m，1H)，7.62(s，1H).
步骤C：
在室温和氮气氛下，向3，3-双-(2-呋喃基)-丙-2-烯-1-醇(104mg， 0.55mmol)与三苯膦(275mg，1.09mmol)的THF(10ml)溶液加入DEAD (190mg，1.09mmol)。将反应混合物搅拌5min，然后历经15min加入 (2-三氟甲基-4-巯基-苯氧基)-乙酸乙基酯(230mg，0.82mmol)。将反 应混合物在0℃下搅拌2小时，继之以在室温下搅拌18小时和在50℃ 下搅拌3小时。蒸发反应混合物，粗残余物经过柱色谱纯化，使用乙 酸乙酯作为洗脱剂。分离到所需的{4-[3，3-双-(2-呋喃基)-烯丙硫 基]-2-三氟甲基-苯氧基}-乙酸乙基酯，收率11mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；1.28(t，3H)，4.03(s，2H)，4.27(q， 2H)，4.69(s，2H)，6.56(m，2H)，6.80-7.60(m，8H).
一般工艺C：
步骤A：
将{4-[3，3-双-(2-呋喃基)-烯丙硫基]-2-三氟甲基-苯氧基}-乙酸 乙基酯(35mg，0.077mmol)的1N NaOH(0.1ml)与乙醇(5ml)溶液在室 温下搅拌2小时。蒸发反应混合物，将残余物溶于1N HCl(0.15ml)。 将水相用二氯甲烷萃取(3×25ml)，干燥(MgSO4)，蒸发，得到标题化 合物，收率30mg(92％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ；4.03(s，2H)，4.74(s，2H)，6.55(s and br.s，4H)，6.75(d，1H)，6.83(d，1H)，6.88(d，1H)， 7.15-7.32(m，2H)，7.47(s，1H)，7.57(s，1H).
实施例38(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸

步骤C：
在氮气氛下，将3，3-双-(4-碘苯基)-丙-2-烯-1-醇(206mg， 0.44mmol，实施例5，步骤B)和三丁基膦(226mg，1.1mmol)溶于无水 THF(10ml)，冷却至0℃。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(281mg， 1.1mmol)，将反应混合物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-2-甲氧基-苯 氧基)-乙酸甲基酯(298mg，1.4mmol；类似于实施例23制备)(5min)， 继续在0℃下搅拌1h。加入水(10ml)，蒸发混合物。残余物用乙醚研 制。将醚相过滤，蒸发，得到粗产物。经过Horizin色谱纯化(洗脱 剂：二氯甲烷∶庚烷(1∶1)梯度至纯的二氯甲烷)，得到{4-[3，3-双-(4- 碘-苯基)-烯丙硫基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸甲基酯，收率298mg (100％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ3.47(d，2H)，3.76(s，6H)，4.69(s， 2H)，6.14(t，1H)，6.57(d，2H)，6.66(d，1H)，6.80-6.90(m， 4H)，7.57(d，2H)，7.64(d，2H).
一般工艺C：
步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸 甲基酯(290mg，0.43mmol)溶于温热的乙醇(30ml)。在室温下加入1N NaOH(2ml)，将反应混合物搅拌2h，然后蒸发。将残余物用1N HCl(2.4ml)处理，用二氯甲烷萃取(3×25ml)。合并有机相，干燥，蒸发， 得到标题化合物，收率275mg(97％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.48(d，2H)，3.72(s，3H)，4.61(s， 2H)，6.13(t，1H)，6.64(d，2H)，6.68-6.90(m，5H)，7.56(d， 2H)，7.64(d，2H)，8.3-8.6(br.S，1H).
实施例39(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸

步骤C：
在氮气氛下，将3，3-双-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-醇(230mg， 0.82mmol，实施例11，步骤B)和三丁基膦(416mg，2.06mmol)溶于无 水THF(10ml)，冷却至0℃。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP) (519mg，2.06mmol)，将反应混合物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-2- 甲氧基-苯氧基)-乙酸甲基酯(240mg，1.05mmol；类似于实施例23制 备)(5min)，继续在0℃下搅拌1h。加入水(10ml)，蒸发混合物。残 余物用乙醚处理。将醚相过滤，蒸发，得到粗产物。经过Horizin色 谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶庚烷(1∶1)梯度至纯的二氯甲烷)，得到 {4-[3，3-双-(4-氯苯基)-烯丙硫基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸甲基酯， 收率288mg(71％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ4.48(d，2H)，3.77(s，6H)，4.68(s， 2H)，6.13(t，1H)，6.67(d，1H)，6.76-6.90(m，4H)，7.05(d， 2H)，7.22(d，2H)，7.27(d，2H).
一般工艺C：
步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-氯苯基)-烯丙硫基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸 甲基酯(280mg，0.57mmol)溶于温热的乙醇(10ml)。在室温下加入1N NaOH(1ml)，将反应混合物搅拌2h，然后蒸发。将残余物用1N HCl(1.2ml)处理，用二氯甲烷萃取(3×25ml)。合并有机相，干燥，蒸发， 得到标题化合物，收率245mg(90％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.46(d，2H)，3.54(s，3H)，4.45(s， 2H)，6.11(t，1H)，6.62(d，1H)，6.68(s，1H)，6.76-6.90(m， 3H)，7.04(d，2H)，7.19(d，2H)，7.27(m，2H).
实施例40(一般工艺(A))
{4-[3，3-双-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸

步骤C：
在氮气氛下，将3，3-双-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-醇(200mg， 0.72mmol，实施例11步骤B)和三丁基膦(362mg，1.79mmol)溶于无 水THF(10ml)，冷却至0℃。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP) (452mg，1.79mmol)，将反应混合物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-苯 氧基)-乙酸乙基酯(182mg，0.86mmol)(5min)，继续在0℃下搅拌2h。 加入水(10ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×25ml)。将二氯甲烷相干 燥，蒸发。残余物用乙醚研制。将醚相过滤，蒸发，得到粗产物。经 过柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，得到{4-[3，3-双-(4-氯苯基)- 烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸乙基酯，收率130mg(38％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；δ1.28(t，3H)，3.46(d，2H)，4.25(q， 2H)，4.60(s，2H)，6.11(t，1H)，6.82(m，4H)，7.05(d，2H)， 7.16-7.30(m，6H).
一般工艺C：
步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-氯苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸乙基酯 (130mg，0.27mmol)溶于温热的乙醇(10ml)。在室温下加入1N NaOH(1ml)，将反应混合物搅拌18h，然后蒸发。将残余物用1N HCl(1.2ml) 处理，用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。合并有机相，干燥，蒸发，得到 标题化合物，收率48mg(38％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.47(d，2H)，4.65(s，2H)，6.11(t， 1H)，6.75-6.86(m，3H)，7.05(d，2H)，7.15-7.32(m，6H).
实施例41(一般工艺(A))
(E/Z)-[4-[3-(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-3-(噻吩-2-基)烯丙硫 基]-2-甲基苯氧基]乙酸

将碳酸钾(12.0g，0.087mol)、随后是2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮 (7.0g，0.034mol；如J.Med.Chem.30，1497(1987)所述制备)加 入到搅拌着的5-溴水杨醛(6.9g，0.034mol)的丙酮(150ml)溶液中。 首先将混合物在环境温度下搅拌30min，然后回流1h。滤出固体物质， 用热丙酮洗涤(2×50ml)，在真空中蒸发滤液。使残余物(11.3g)从乙 醇(15ml)中结晶，得到(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-(噻吩-2-基)甲酮。
收率：8.0g(77％)。M.p.84-86℃.
RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯3∶1)0.70.
步骤A：
在氮气氛中，将2M二异丙氨基化锂的四氢呋喃/庚烷/乙基苯溶 液(33ml，66.0mmol)滴加到冰水冷却的膦酸乙酸三乙酯(12ml， 60.0mmol)的四氢呋喃(180ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌 30min，滴加上述甲酮(9.2g，30.0mmol)的四氢呋喃(92ml)溶液，将 全部混合物在环境温度下搅拌39h。将混合物用二氯甲烷(150ml)稀 释，用水(150ml)洗涤，水层用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有机层， 用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中蒸发。 所得残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯9∶1)，得 到(E/Z)-3-(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸乙基酯， 为黄色的油。
收率：8.0g(71％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1)0.30.
步骤B：
在-15℃下，在氮气氛中，将无水氯化铝(1.03g，7.71mmol)的 无水乙醚(39ml)溶液滴加到氢化铝锂(0.88g，23.1mmol)的无水乙醚 (74ml)溶液中。将混合物搅拌30min，以便反应温度达到0℃。将悬液 再次冷却至-15℃，滴加上述酯(2.90g，7.71mmol)的无水乙醚(39ml) 溶液，将所得混合物在冷却下搅拌1h。向冷混合物加入水(0.6ml)、 10％氢氧化钠水溶液(0.6ml)和水(1.8ml)；滤出所分离的沉淀，用乙醚 (70ml)洗涤。合并醚层，用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，经 无水硫酸镁干燥，在真空中蒸发。所得粗产物经过柱色谱纯化(硅胶 Fluka 60，己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到(E/Z)-3-(5-溴苯并[b]呋喃-2- 基)-3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇，为白色结晶性固体。
收率：1.61g(62％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)0.30.
主要异构体的1H NMR光谱(250MHz，CDCl3)：7.71(dd，J＝1.8和0.7 Hz，1H)；7.43(dd，J＝8.8和1.9Hz，1H)；7.37(dm，J＝8.8Hz， 1H)；7.29(dd，J＝5.1和1.2Hz，1H)；7.10(m，1H)；7.03(m， 1H)；6.76(s，1H)；6.35(t，J＝6.6Hz，1H)；4.60(d，J＝6.6 Hz，2H).
一般工艺B：
步骤A-B：
在氮气氛中，将四溴甲烷(1.48g，4.46mmol)加入到冰冷却的上 述羟基衍生物(1.00g，2.98mmol)与三苯膦(1.25g，4.77mmol)的无水 二氯甲烷(40ml)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2h，快速通 过短路径硅胶过滤，在真空中蒸发滤液。在氮气氛中，向残余物加入 四氢呋喃(38ml)、N，N-二异丙基乙胺(0.94ml，5.40mmol)和(4-巯基 -2-甲基苯氧基)乙酸乙基酯(1.27g，5.61mmol)的四氢呋喃(2ml)溶 液。将反应混合物搅拌过夜，过滤，所沉淀的固体用四氢呋喃(10ml) 洗涤，收集有机溶液，在真空中蒸发。残余物经过柱色谱纯化(硅胶 Merck 60，己烷/乙酸乙酯15∶1)，得到(E/Z)-[4-[3-(5-溴苯并[b] 呋喃-2-基)-3-(噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯。
收率：1.4g(87％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)0.50.
1H NMR光谱(250MHz，CDCl3)：7.60-6.27(m，～9H)；6.73和6.22 (t，J＝8.3Hz，1H)；6.59和6.46(d，J＝8.3Hz，1H)；4.60和 4.53(s，2H)；4.24和4.12(q，J＝7.2Hz，2H)；3.86和3.62(d， J＝8.3Hz，2H)；2.21和2.08(s，3H)；1.28和1.27(t，J＝7.2Hz， 3H).
一般工艺C：
步骤A：
向冰水冷却的上述酯(206mg，0.370mmol)在四氢呋喃/甲醇/水混 合物(5∶1∶1，7ml)中的溶液加入氢氧化锂一水化物(23mg， 0.548mmol)。将所得溶液在冷却下搅拌45min，随后加入稀酒石酸溶 液(5ml)，继之以加入乙醚(20ml)。分离各层，水层用乙醚(10ml)萃取， 合并醚层，用水(3×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤，用无水硫酸钠干 燥。蒸发有机溶液，所得油经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，氯仿/甲 醇98∶2-95∶5)，得到(E/Z)-[4-[3-(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-3-(噻 吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸。收率：94mg(48％).M.p. ---(泡沫).RF(SiO2，二氯甲烷/甲醇85∶15)0.25.
将L-赖氨酸(25mg，0.171mmol)加入到上述酸(94mg，0.182mmol) 在少量二氯甲烷(约0.4ml)与无水甲醇(5ml)中的溶液中。将混合物搅 拌90min，在真空中蒸发，残余物用无水乙醚研制两次，得到标题酸 的L-赖氨酸盐。收率：110mg(91％).M.p.138-163℃(无定形)。
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.86-6.22(m，～11H)；4.19 和4.15(s，～2H)；3.83和3.66(d，～2H)；3.20(m，1H)；2.71 (m，2H)；2.09和1.93(s，3H)；1.71-1.33(m，6H).
药理学方法
体外PPARα、PPARγ和PPARδ活化活性
PPAR瞬时反式活化测定法是基于分别编码嵌合供试蛋白和报道 蛋白的两种质粒向人HEK293细胞的瞬时转染的。嵌合供试蛋白是来自 酵母GAL4转录因子的DNA结合结构域(DBD)与人PPAR蛋白的配体结合 结构域(LBD)的融合体。除了配体结合袋以外，PPAR-LBD部分还携有 天然活化结构域(激活功能2＝AF2)，使得融合蛋白可充当PPAR配 体依赖性转录因子。GAL4DBD将指导嵌合蛋白仅与Gal4增强子(无 一存在于HEK293细胞中)结合。报道质粒含有Gal4增强子，驱动虫 荧光素酶蛋白的表达。转染后，HEK293细胞表达GAL4-DBD-PPAR-LBD 融合蛋白。该融合蛋白继而将与控制荧光素酶表达的Gal4增强子结 合，在没有配体的存在下不起作用。一旦向细胞加入PPAR配体，将以 相当于PPAR蛋白活化的量产生荧光素酶蛋白。在加入适当的底物后， 借助光的发射测量荧光素酶蛋白的量。
细胞培养和转染
使HEK293细胞生长在DMEM+10％ FCS中。在转染前一天将细胞 接种在96孔平板中，在转染时的汇合率为50-80％。按照厂商指导 (Roche)，使用FuGene转染试剂，每孔用总计0.8mg的DNA进行转染， 其中含有0.64mg pM1α/γLBD、0.1mg pCMVPGal、0.08mg pGL2(Gal4)5 和0.02mg pADVANTAGE。使细胞表达蛋白质达48h，继之以加入化合物。
质粒：使用分别来自人肝脏、脂肪组织和胎盘mRNA的逆转录合成 的cDNA进行PCR扩增，得到人PPARα、γ和δ。将经过扩增的cDNA克 隆到pCR2.1中，测序。利用PCR生成每一PPAR同工型的配体结合结 构域(LBD)(PPARα：aa167-C-末端；PPARγ：aa165-C-末端；PPARδ： aa128-C-末端)，通过将片断读框一致地亚克隆到载体pM1中而与酵 母转录因子GAL4的DNA结合结构域(DBD)融合(Sadowskietal. (1992)，Gene 118，137)，生成质粒pM1αLBD、pM1γLBD和pM1δ。继 发的融合得到测序的验证。报道基因是这样构建的，向载体pGL2启动 子(Promega)插入编码GAL4识别序列的五个重复片段的寡核苷酸(5x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG))(Webster et al.(1988)，Nucleic Acids Res.16，8192)，生成质粒pGL2(GAL4)5。pCMVβGal是从Clontech购 买的，pADVANTAGE是从Promega购买的。
体外反式活化测定法
化合物：将全部化合物溶于DMSO，按1∶1000稀释后加入到细胞 中。一式四份测试化合物，浓度从0.001至300μM。将细胞用化合物 处理24小时，继而进行荧光素酶测定。每一化合物都在至少两个独立 的实验中进行测试。
荧光素酶测定法：抽吸包括供试化合物的培养基，向每孔加入 100μl PBS，包括1mM Mg++和Ca++。按照厂商指导(Packard Instruments)，利用LucLite试剂盒进行荧光素酶测定法。通过在 Packard LumiCounter上计数，量化光的发射。为了测量β-半乳糖苷 酶活性，将来自每一转染裂解物的25ml上清液转移至新的微量平板 中。利用来自Promega的试剂盒在微孔平板中进行β-半乳糖苷酶测定 法，在Labsys tems Ascent Multiscan读数器中读数。利用β-半乳糖 苷酶数据对荧光素酶数据进行标准化(转染效率、细胞生长等)。
统计学方法
化合物的活性被计算为与未经处理的样本相比而言的诱导倍数。 就每一化合物而言，功效(最大活性)以与Wy14，643(PPARα)、罗格 列酮(PPARγ)和carbacyclin(PPARδ)而言的相对活性表示。EC50是产 生50％最大观测活性的浓度。EC50值是利用GraphPad PRISM 3.02 (GraphPad Software，San Diego，Ca)经由非线性回归计算而来的。 结果以平均值±SD表示。