用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的肠胃外给药
专利汇可以提供用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的肠胃外给药专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且在 治疗 疼痛 的方法中，以足以诱导止痛的量向患者给以6－羟基羟吗啡 酮 的药物组合物。在一种实施方式中，药物组合物是肠胃外 给药 的，优选地借助注射和静脉内滴注。为了达到所需的止痛效果，6－羟基羟吗啡酮的 血浆 水 平在治疗期间被提升至至少大约0.05ng/ml。以足以诱导止痛的量给以含有6－羟基羟吗啡酮和一种或多种载体、稀释剂和赋形剂的组合物也涵盖其中。，下面是用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的肠胃外给药专利的具体信息内容。
1、治疗疼痛的方法，包含：
以足以诱导止痛的量向患者肠胃外给以包含6-羟基羟吗啡酮的药 物组合物。
2、权利要求1的方法，其中所述药物组合物是借助注射或IV滴 注给药的。
3、权利要求1的方法，其中所述给药足以提升6-羟基羟吗啡酮的 血浆水平至至少约0.05ng/ml。
4、权利要求1的方法，其中所述给药足以提升6-羟基羟吗啡酮的 血浆水平至至少约0.075ng/ml。
5、治疗疼痛的方法，包含以足以诱导止痛的量向患者肠胃外给以 药物组合物，该组合物包含6-羟基羟吗啡酮和一种或多种载体、稀释 剂和赋形剂。
6、药物，包含6-羟基羟吗啡酮溶液，用于向动物、包括人类的肠 胃外释放。
7、治疗疼痛的方法，包含：
以足以诱导止痛的量向患者肠胃外给以包含6-羟基羟吗啡酮和羟 吗啡酮的药物组合物。
发明领域
本发明涉及减轻疼痛的方法。更确切地，本发明涉及通过给以6- 羟基羟吗啡酮来减轻疼痛的方法。最确切地，本发明涉及通过增加6- 羟基羟吗啡酮的血浆水平来诱导止痛的方法。
发明概述
本发明提供治疗疼痛的方法，该方法以足以诱导止痛的量给以包 含6-羟基羟吗啡酮的药物组合物。在一种实施方式中，药物组合物是 肠胃外给药的，优选地借助注射和静脉内滴注。为了达到所需的止痛 效果，6-羟基羟吗啡酮的血浆水平被提升至至少大约0.05ng/ml。还提 供了以足以诱导止痛的量给以组合物的方法，该组合物包含6-羟基羟 吗啡酮和一种或多种载体、稀释剂和赋形剂。
附图的简要说明
图1是6-羟基羟吗啡酮的药动学曲线和PID得分。
图2是羟吗啡酮的药动学曲线和PID得分。
图3是6-羟基羟吗啡酮的药动学曲线和绝对疼痛得分。
图4是羟吗啡酮的药动学曲线和绝对疼痛得分。
详细说明
本文所述方法为含有6-羟基羟吗啡酮作为活性成分的药物组合物 提供直接给药。在优选的实施方式中，组合物包含单独的6-羟基羟吗 啡酮(当然除了载体、稀释剂和其他赋形剂以外)。在其他实施方式中， 6-羟基羟吗啡酮可以与其他阿片类或其他药物成分组合。例如，组合 物包含6-羟基羟吗啡酮和它的母体、即羟吗啡酮。
在分开的研究中，历经12小时记录血浆水平和疼痛缓解的指征。 图1-4显示联合两项研究所得数据的图示，以便可以评价血浆水平对 疼痛的影响。
羟吗啡酮的给药产生羟吗啡酮及其代谢产物之一6-羟基羟吗啡酮 的血浆水平。羟吗啡酮在2小时内达到峰值，缓慢下降至坪值。有趣 的是，该水平在给药后4-6小时再次形成峰。这之后，羟吗啡酮水平 再次下落，最终下降至接近先前坪值的水平。
象羟吗啡酮一样，6-羟基羟吗啡酮血浆水平在给药后2小时内达 到峰值。不过在最初的峰之后，观察到6-羟基羟吗啡酮血浆水平的或 多或少稳态衰退。
比较这些水平与疼痛曲线，可以见到在6-羟基羟吗啡酮血浆水平 与疼痛缓解之间存在相互关系.疼痛水平几乎反映6-羟基羟吗啡酮水 平，峰形附近缓解的实质性上升与羟吗啡酮血液水平有关。因而，疼 痛缓解可以通过6-羟基羟吗啡酮的单独给药而实现。
除了药动学研究以外，还已进行了结合研究，以比较6-羟基羟吗 啡酮的结合亲合性与羟吗啡酮的结合亲合性。结果报告在表1中。这 些结果清楚地表明，6-羟基羟吗啡酮对δ、κ和μ受体部位具有很大的结 合亲合性，与其母体的结合亲合性相当。发明人相信，凭借这种结合 亲合性，6-羟基羟吗啡酮具有与其母体羟吗啡酮相似的止痛效果。
表1：测定报告 6-羟基羟吗啡酮 羟吗啡酮 10nm 1.0 E-8 10μm 1.0 E-5 10nm 1.0 E-8 10μm 1.0 E-5 阿片δ1 -4.12％ 90.48％ -18.26％ 89.03％ 阿片δ2(人重组体) 7.19％ 55.45％ 7.76％ 72.74％ 阿片κ(人重组体) 2.45％ 62.47％ 10.35％ 89.41％ 阿片μ(人重组体) 63.16％ 99.91％ 85.42％ 100.39％
因此，已经开发了直接给以代谢产物6-羟基羟吗啡酮的方法。据 信β异构体在疼痛治疗上具有更大的功效，但是这种揭示并不限于该异 构体的单独使用。含有6-α-羟基羟吗啡酮、6-β-羟基羟吗啡酮或其混 合物的药物组合物都可以用在本发明中。
6-羟基羟吗啡酮的肠胃外给药确保了向血流中的立即释放和最快 的疼痛缓解途径。含有6-羟基羟吗啡酮的组合物的注射、IV滴注或其 他手段给药是最有效的。与实际给药途径无关，都将提供足以诱导止 痛的6-羟基羟吗啡酮量。6-羟基羟吗啡酮的血浆水平必须提升至足以 诱导所需止痛水平的水平。
给药量将依赖于正常的标准，例如患者体重、疼痛强度和其他因 素。基于药动学研究，在至少0.05ng/ml左右的血浆水平将提供一定 的止痛效果。血浆水平上限最终将出于安全性的考虑加以确立。任何 阿片类、包括6-羟基羟吗啡酮的超剂量服用可以引起呼吸衰竭和其他 不可取的副作用，甚至可能导致死亡。优选地，6-羟基羟吗啡酮的血 浆水平将被提升至至少0.075ng/ml。可能需要随后的剂量维持在这些 血液水平上。
6-羟基羟吗啡酮的优选给药方式是与适当的载体和赋形剂一起给 药，这对本领域技术人员而言将是显而易见的。这些优选的给药方式 中所得血浆将因此基本上不含羟吗啡酮。
上述说明涵盖本发明的一些优选实施方式。这种揭示仅供例证， 不打算限制下列权利要求。
本申请涉及下列临时专利申请：2001年10月15日提交的 60/329,445、2001年10月15日提交的60/329,432、2001年7月6日 提交的60/303,357和2001年10月15日提交的60/329,444。
背景
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