用于肠胃外给药的维生素A
阅读：679发布：2020-05-11
专利汇可以提供用于肠胃外给药的维生素A专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开涉及用于肠胃外 给药 的乳剂，其每毫升包含1000IU至5000IU、优选地1500IU至3000IU的维生素A，其中所述乳剂不含聚山梨酸酯和聚 氧 乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。本公开还涉及制造本公开的组合物的方法以及本公开的组合物的用途。，下面是用于肠胃外给药的维生素A专利的具体信息内容。
1.用于肠胃外给药的乳剂，其每毫升包含1000IU至5000IU、优选地1500IU至3000IU的维生素A，不含聚山梨酸酯和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物，其中维生素A是作为活性成分包含的唯一维生素。
2.根据权利要求1的乳剂，其包含棕榈酸视黄酯。
3.根据前述权利要求任一项的乳剂，其中全部量的维生素A以棕榈酸视黄酯的形式提供。
4.根据前述权利要求任一项的乳剂，其中所述乳剂的油相包含选自大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物、红花油、玉米油、葵花籽油、椰子油、棕榈仁油、菜籽油和中链甘油三酯(MCT)的一种或多种油。
5.根据前述权利要求任一项的乳剂，其中所述乳剂的油相包含鱼油、橄榄油、大豆油和MCT。
6.根据前述权利要求任一项的乳剂，其包含可药用张度剂，优选为甘油。
7.根据前述权利要求任一项的乳剂，其包含至少一种助溶剂，优选为聚乙二醇。
8.根据前述权利要求任一项的乳剂，其还包含用于pH调节的试剂，优选为NaOH。
9.根据前述权利要求任一项的乳剂，其包含至少一种可药用乳化剂，优选为卵磷脂。
10.根据前述权利要求任一项的乳剂，其包含可药用助表面活性剂，优选为ω-9脂肪酸或其可药用盐，更优选为油酸或油酸钠。
11.根据前述权利要求任一项的乳剂，其中所述乳剂包含至少一种可药用抗氧化剂，优选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、从或能从迷迭香，迷迭香提取物及其混合物获得的抗氧化剂。
12.根据前述权利要求任一项的乳剂，其中所述乳剂是水包油乳剂，并且其中所述油滴的平均直径在150nm至350nm之间。
13.根据权利要求1至13任一项的乳剂，其用于治疗或预防维生素A缺乏症，优选地用于治疗或预防早产儿维生素A缺乏症，更优选地用于治疗或预防低出生体重儿维生素A缺乏症，最优选地用于治疗或预防极低出生体重儿维生素A缺乏症。
14.用于制备根据权利要求1至13任一项的乳剂的方法，所述方法包括：
a)提供油相，所述油相包含选自权利要求5或6的一种或多种油、维生素A和任选的可药用助表面活性剂，
b)提供水性相，所述水相包含注射用水和任选的可药用张度剂和/或用于pH调节的试剂和/或可药用助溶剂，
c)通过将步骤a)中获得的油相与步骤b)中获得水性相混合，形成预乳剂，
d)通过对步骤c)中获得的预乳剂进行高压均质化，形成乳剂，
e)对步骤d)中获得的乳剂进行灭菌，
其中在步骤a或步骤b中添加所述至少一种可药用乳化剂。
用于肠胃外给药的维生素A
技术领域
[0001] 本公开涉及用于肠胃外给药的包含维生素A的药物组合物。
[0002] 本公开还涉及用于制造本公开的组合物的方法以及本公开的组合物的用途。
背景技术
[0003] 为组织的有序生长和分化所必需，维生素A是影响儿童健康的最重要的微量营养物之一。在发展中国家，维生素A增补计划显著降低婴儿死亡率以及干眼症、呼吸系统感染的发生率和胃肠疾病的发病率。在出生的48小时内为新生儿增补维生素A将婴儿死亡率降低几乎四分之一，对低出生体重的新生儿益处最大。在发达国家，大多数婴儿和儿童维生素A充足。足月儿在子宫中得到维生素A的良好供应，并且人奶和婴儿配方奶两者都含有对于正常生长和健康来说足够量的维生素A。不幸的是，对于早产儿来说，不能认为维生素A充足。出生时伴有维生素A的身体储存不足并且通常不能耐受常规的口服增补，他们易于发生眼以及呼吸和胃肠道的疾病(Mactier和Weaver，Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005；90:F103-F108)。
[0004] 由于它们的胃肠道不成熟，许多低出生体重儿和几乎所有的极低出生体重儿在出生后的第一天不能吸收和消化肠内营养物。
[0005] 因此，肠胃外给药是为这些婴儿增补维生素A的唯一适合的途径。
[0006] 目前，用于肠胃外给药的维生素A的推荐剂量在每天每kg体重700至1700国际单位(IU)之间变化。
[0007] 为了保证灵活、个体化且独立的维生素A给药，有利情况下维生素A应该作为单维生素产品而不是作为预先混合的多维生素制剂的固定部分使用。
[0008] 据我们所知，只存在一种这样的可商购的维生素A产品用于维生素A的肠胃外增补：Aquasol ATM(Hospira)。所述产品是维生素A的水性溶液，并且每ml组合物包含15mg视黄醇(50000IU，作为棕榈酸视黄酯)。其他成分是氯丁醇(作为防腐剂)和聚山梨酸酯(作为增溶剂；棕榈酸视黄酯事实上不溶于水)。Aquasol ATM被批准用于肌肉内施用。
[0009] 然而，肌肉内注射极为疼痛，特别是对于新生儿来说，并且可能引起感染、组织刺激、肌肉损伤、血肿和神经病损。更严重的是，聚山梨酸酯与低出生体重儿中的E-Ferol综合征(血小板减少、肾功能不全、肝肿大、胆汁淤积、腹水、低血压和代谢性酸中毒)相关。
[0010] US5925684涉及用于肠胃外给药的乳剂，其包含浓度为0.1至10wt.％的至少一种类胡萝卜素。这些乳剂用泊洛沙姆188来稳定。
[0011] 类胡萝卜素具有粘附于塑料表面的倾向性，因此不是用于制备储存稳定的维生素A组合物的理想维生素A衍生物。
[0013] 因此，对于克服上述缺点的组合物存在需求，即对于适用于维生素A的肠胃外增补的安全、相容且稳定的组合物，特别是对于可以容易地静脉内给药并与常用肠胃外营养产品混合的组合物，存在着需求。
[0014] 发明概述
[0015] 已发现，通过提供用于肠胃外给药的乳剂形式的维生素A，可以克服上面提到的困难和缺点。根据本公开的乳剂是稳定的，即使在不存在聚山梨酸酯和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物的情况下，并且是安全和相容的。此外，它们可以容易地静脉内给药并与常用肠胃外营养产品混合。
[0016] 尤其是，本公开涉及用于肠胃外给药的乳剂，其包含1000至5000、优选地1500至3000IU/ml的维生素A，并且不含聚山梨酸酯和泊洛沙姆(聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物)。
[0018] 发明详述
[0019] 维生素A
[0020] 术语“维生素A”是指一类不饱和的营养性有机化合物，其包括视黄醇、视黄醛、视黄酸和几种维生素A原类胡萝卜素，其中β-胡萝卜素是最重要的。
[0021] 在动物来源的食品中，维生素A的主要形式是视黄醇的酯，主要是棕榈酸视黄醇酯，其在小肠中转变成视黄醇。视黄醇形式充当所述维生素的储存形式，并且可以被转变成其有视觉活性的醛形式，即视黄醛。
[0022] 维生素A的量用国际单位(IU)来规定。1 IU维生素A等于0.3μg视黄醇和1.8μg β-胡萝卜素.
[0023] 维生素A的量也可以用视黄醇当量(RE)来规定。1个RE对应于1μg视黄醇和6μgβ-胡萝卜素(溶解在油中)。
[0024] 优选地，根据本公开的组合物包含采取β-胡萝卜素之外的形式，更优选地采取类胡萝卜素之外的形式的维生素A。
[0025] 最优选地，根据本公开的组合物包含采取棕榈酸视黄醇酯形式的维生素A。
[0026] 优选地，维生素A是作为活性成分包含的唯一维生素，即优选地，根据本公开的组合物是单维生素制剂。
[0027] 乳剂
[0028] 根据本公开的组合物是乳剂，优选为水包油乳剂，即连续相是水性的并包含油滴。所述乳剂包含连续水性相和优选地以所述乳剂的总重量计2wt.％至30wt.％的油相。更优选地，所述乳剂包含以所述乳剂的总重量计5wt％至30wt.％的油相，甚至更优选地以所述乳剂的总重量计5wt.％至25wt.％的油相，最优选地以所述乳剂的总重量计10wt.％至
20wt.％的油相。例如，所述乳剂包含以所述乳剂的总重量计10wt.％或20wt.％的油相。
20wt.％的油相。例如，所述乳剂包含以所述乳剂的总重量计10wt.％或20wt.％的油相。
[0029] 所述水性相包含纯度适合于肠胃外给药的水，即注射用水。
[0030] 用于肠胃外给药的水包油乳剂必须是无菌、无热原、良好耐受、等渗或尽可能接近等渗、无颗粒性杂质并且储存稳定的。它们的pH应该尽可能接近血液的pH。
[0031] 由于大于5μm的脂肪球可能引起微血管的堵塞，因此用于肠胃外给药的水包油乳剂必须仅含有非常少的大于5μm的油滴。
[0032] USP将这个参数称为“PFAT5”，其不应该超过0.05(对比USP 36NF31<729>)。
[0033] 在科学上正确，PFAT5值是指分散相的体积加权的大直径脂肪球限度，表示为驻留在大于5μm的球中的脂肪的百分率(PFAT5)。
[0034] 油相
[0036] 优选地，所述油相包含选自大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物和MCT的一种或多种油。更优选地，所述油相包含大豆油、橄榄油、鱼油和MCT。
[0037] 术语“鱼油”是指“纯化的鱼油”和“纯化的富含ω-3脂肪酸的鱼油”，后者根据欧洲药典6.0(European Pharmacopoeia 6.0)包含表现为甘油三酯的至少9wt.％的ω-3-脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)和至少13wt.％的ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)。
[0038] 术语“鱼油提取物”是指高度浓缩EPA和DHA的混合物，其例如从鱼油通过例如超临界流体萃取和随后通过例如层析方法的纯化来获得。或者，所述油可以使用例如在US6750048中描述的提取技术来提取。其他提取和/或纯化技术描述在WO2001/076715和WO2001/076385中。这些鱼油提取物中包含的EPA和DHA的总和为每克提取物至少500毫克。
[0039] 所述鱼油提取物包含采取酯化形式，例如采取甘油三酯或乙基酯形式的EPA和DHA。
[0040] 术语“中链甘油三酯”是指长度为6至12个碳原子的脂肪酸、包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸的甘油三酯。
[0041] 乳化剂
[0042] 根据本公开的乳剂包含至少一种可药用乳化剂。术语“乳化剂”是指通过降低油相与水相之间的界面张力以使组合物稳定，并且通常包含至少一个疏水性基团和至少一个亲水性基团的化合物。这些乳化剂(其也可以被称为表面活性剂)优选地以任选地与存在的其他表面活性剂一起有效地提供所述油相在所述水性相内的稳定且均匀的分布的量使用。具体来说，所述乳化剂选自已被批准用于肠胃外给药的乳化剂。
[0043] 优选地，所述至少一种乳化剂是卵磷脂。在本公开的上下中，术语“卵磷脂”是指天然存在或合成的卵磷脂，其可以被适合地精制。适合的卵磷脂包括但不限于源自于蛋、玉米或大豆的卵磷脂或其混合物。卵磷脂通常是连接到磷酸的胆碱酯的脂肪酸甘油二酯的混合物，并且取决于分离方法，可以含有不同量的其他化合物。通常，商品化卵磷脂是不溶于丙酮的磷脂的混合物。优选地，所述卵磷脂从蛋或种子包括大豆和玉米，使用本领域中公知的方法获得。从大豆获得的卵磷脂在本文中被称为大豆卵磷脂。从蛋获得的卵磷脂在本文中被称为蛋卵磷脂。
[0044] 优选地，所述乳剂包含卵磷脂作为乳化剂，更优选地，所述卵磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂及其混合物。它们可以例如商品名EpikurinTM 170(大豆卵磷脂)、PL 90或Lipoid E80(两者都是蛋卵磷脂)商购。
[0045] 优选地，所述卵磷脂以0.5至5wt.％、更优选地0.5至3wt.％、最优选地1.0至2.5wt.％的量使用。
[0046] 或者，可以使用磷虾油作为乳化剂。磷虾油是从南极磷虾(Euphausia superba)物种制备的提取物。它已从FDA获得GRAS(公认为安全的)状态，并且可以例如从Olympic Seafood(Bioriginal Europe/Asia B.V.)和Aker BioMar ine Antarctic AS商购。磷虾油的乳化性能主要依赖于其磷脂类(包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇)的含量。
[0047] 抗氧化剂
[0048] 所述乳剂可以包含至少一种可药用抗氧化剂。
[0049] 在本公开的乳剂中有用的抗氧化剂可以是具有抗氧化活性的任何可药用化合物，例如，所述抗氧化剂可以选自偏亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、硫代山梨糖醇、硫代乙醇酸、半胱氨酸盐酸盐、N-乙酰-半胱氨酸、柠檬酸、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、可溶形式的维生素E、叔丁基羟基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲酚(BHT)、叔丁基氢醌(TBHQ)、单硫代甘油、没食子酸丙酯、组氨酸、酶例如超氧化物歧化酶、过氧化物酶、硒谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢过氧化物和谷胱甘肽过氧化物酶、辅酶Q10、生育三烯酚类、类胡萝卜素类、醌类、生物类黄酮、多酚类、胆红素、抗坏血酸、异抗坏血酸、尿酸、金属结合蛋白、棕榈酸抗坏血酸酯、从迷迭香获得或可以从迷迭香获得的抗氧化剂、迷迭香提取物及其混合物。
[0050] 具体来说，所述至少一种抗氧化剂选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸及其两者或更多者的混合物。
[0051] 如果存在，具有抗氧化活性的试剂的总量以所述乳剂的总重量计优选地在0.01wt.％至0.05wt％、更优选地0.01wt.％至0.04wt.％、更优选地0.01wt.％至
0.03wt.％、甚至更优选地0.015wt.％至0.025wt.％的范围内。
0.03wt.％、甚至更优选地0.015wt.％至0.025wt.％的范围内。
[0052] 张度剂
[0053] 所述乳剂可以包含至少一种可药用张度剂。张度剂被用于提供张度。适合的张度剂可以选自氯化钠、甘露糖醇、乳糖、右旋糖、山梨糖醇和甘油。
[0054] 优选地，所述张度剂是甘油。
[0055] 优选地，张度剂的总量以所述乳剂的总重量计在0.1至10wt.％、更优选地1wt.％至5wt.％、更优选地1wt.％至4wt.％、更优选地1wt.％至3wt.％、更优选地1.5wt.％至2.8wt.％、甚至更优选地2.0wt.％至2.8wt.％的范围内。
[0056] 在所述张度剂是甘油的情况下，最优选的量是以所述乳剂的总重量计2.0wt.％至2.5wt.％。
[0057] 优选地，使用Vapor Pressure Osmometer 5520型(Vapro TM)按照USP<785>测量时，所述乳剂具有305至420mOsmo l/kg范围内的渗透压重量摩尔浓度。
[0058] pH调节
[0059] 所述乳剂的pH可以通过添加常规已知的酸或碱例如HCl和NaOH的溶液或通过使用缓冲液例如磷酸盐缓冲液来调节。
[0060] 所述乳剂的最终pH优选地在6至9的范围内，更优选地在7.5至9之间。
[0061] 优选地，根据本公开的乳剂的pH使用NaOH溶液来调整。
[0062] 助表面活性剂
[0063] 根据本公开的乳剂还可以包含可药用助表面活性剂。
[0064] 助表面活性剂是一种两亲性分子，即含有亲水性和亲脂性基团两者的分子。通常，助表面活性剂与乳化剂一起显著积累在界面层处。亲水-亲脂平衡(HLB)值被用作表面活性剂或助表面活性剂中相应的亲水和亲脂基团的比率的度量。通常，具有非常低的HLB值(因此对油具有相对高的亲和性)的助表面活性剂与具有高HLB的表面活性剂一起用于改变系统的总体HLB。与乳化剂不同，助表面活性剂不一定能够自身形成自缔合结构例如胶束。包括非离子型乳化剂、醇类、胺类和酸在内的几种分子可以在给定系统中充当助表面活性剂。助表面活性剂通常以比乳化剂更低的量使用。除了修改系统的总体HLB值之外，助表面活性剂具有进一步降低界面张力和提高界面的流动性的效果。助表面活性剂还可以通过在乳化剂链的尾部之间分配来调节界面薄膜的曲率，允许油在乳化剂尾部之间更大的穿透。
[0065] 优选地，所述助表面活性剂是游离不饱和脂肪酸或其盐，优选为ω-9脂肪酸或其盐，更优选为单不饱和的ω-9脂肪酸或其盐，更优选为油酸或油酸钠。
[0066] 所述助表面活性剂的总量以所述乳剂的总重量计优选地在0.01wt.％至1wt.％的范围内，更优选地在0.02wt.％至0.5wt.％的范围内，更优选地在0.02wt.％至0.20wt.％的范围内。
[0067] 助溶剂
[0068] 根据本公开的乳剂还可以包含可药用助溶剂。
[0069] 术语助溶剂是指可以提高所述乳剂的稳定性的分子。除了通过降低水的介电常数以使环境更加疏水之外，助溶剂增加水性相中分子分散的乳化剂和/或助表面活性剂的量。游离的表面活性剂的可用性通过在所述水性相内产生疏水区口袋，有助于溶解疏水性分子。
[0070] 所述助溶剂可以选自乙醇、丙二醇和聚乙二醇。
[0071] 优选地，所述助溶剂是聚亚烷基二醇或亚烷基二醇，优选为聚乙二醇或聚丙二醇，更优选为聚乙二醇(PEG)。
[0072] 所述PEG优选地具有在100至20000Da范围内、更优选地200至1000Da范围内、更优选地300至600Da范围内、最优选地400Da左右的平均分子量。
[0073] 优选地，所述助溶剂选自PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1450、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000和PEG 20000。最优选地，所述助溶剂是PEG 400。
[0074] 优选地，助溶剂的总量以所述乳剂的总重量计在0.1wt％至2.0wt.％、更优选地0.25wt.％至1.75wt.％、更优选地0.50wt.％至1.50wt.％、更优选地0.70wt.％至
1.40wt.％、更优选地0.80wt.％至1.30wt.％、甚至更优选地0.90wt.％至1.20wt.％的范围内。
1.40wt.％、更优选地0.80wt.％至1.30wt.％、甚至更优选地0.90wt.％至1.20wt.％的范围内。
[0075] 液滴尺寸
[0076] 由于本公开的乳剂是水包油乳剂，因此连续相是水性的并包含油滴。这些油滴通过至少一种乳化剂和任选地其他添加剂在所述水性相内稳定化。所述油滴的尺寸取决于所述乳剂的定性和定量组成及其制备。
[0077] 当在灭菌后直接使用LS 13 320激光衍射粒子尺寸分析仪(Beckman Coul ter)按照USP<729>测量时，本文中的乳剂的油滴优选地具有150至350nm的平均直径。
[0078] 乳剂的制备
[0079] 本公开还涉及用于肠胃外给药的乳剂的制备方法以及通过所述方法获得或可以通过所述方法获得的乳剂，其中所述方法包括：
[0080] a)提供油相，其包含维生素A和一种或多种脂类和任选地至少一种可药用抗氧化剂和/或可药用助表面活性剂，
[0081] b)提供水性相，其包含注射用水和任选地可药用张度剂和/或用于pH调节的试剂和/或可药用助表面活性剂和/或可药用助溶剂，
[0082] c)通过将步骤a)中提供的油相与步骤b)中提供的水性相混合来形成预乳剂；
[0083] d)通过对步骤c)中获得的预乳剂进行高压均质化来形成所述乳剂，以及[0084] e)对步骤d)中获得的乳剂进行灭菌，
[0085] 其中在步骤a或步骤b中添加所述至少一种可药用乳化剂。
[0086] 应该理解，可以在步骤a)、b)、c)或d)的任一者中或一个或多个其他步骤中添加所述乳剂的任何任选的其他组分。
[0087] 步骤a)
[0088] 步骤a)优选地通过将一种或多种脂类和维生素A和任选地所述至少一种抗氧化剂和/或助表面活性剂混合来进行。这个步骤优选地在50至65℃的温度下进行，其中在这个步骤期间，温度可以改变或保持基本上恒定最多30分钟，直至获得均匀透亮的相。
[0089] 应该理解，在步骤a)中可以添加其他添加剂。
[0090] 步骤b)
[0091] 步骤b)优选地通过提供注射用水并任选地添加所述张度剂和/或助表面活性剂来进行。
[0092] 然后将所述水性相加热至55至80℃的温度优选地1分钟至1小时、更优选地5至30分钟、更优选地5至15分钟的时间。
[0093] 优选地，步骤b)还包括优选地通过添加NaOH溶液将pH调整到7至10之间的值，优选地8至9之间的pH。
[0094] 应该理解，在步骤b)中可以添加其他添加剂。
[0095] 具体来说，应该理解，所述至少一种可药用乳化剂取决于它的性质，可以在步骤a)或步骤b)中添加。
[0096] 步骤c)
[0097] 所述方法还包括将步骤a)中提供的油相与步骤b)中提供的水性相混合，由此形成预乳剂。所述混合可以通过本领域技术人员已知的任何方法来进行。优选地，所述混合使用高剪切混合机来进行。
[0098] 优选地，在50至80℃范围内的温度下将所述油相添加到所述水性相或与之相反。
[0099] 优选地，在0.20至0.80巴、更优选地0.2至0.4巴范围内的压力下例如氮气压力下，将所述油相添加到所述水性相或与之相反。
[0100] 根据优选实施方式，将所述混合物搅拌1分钟至1小时、优选地10至30分钟范围内的时间。在这个步骤期间，温度可以改变或保持基本上恒定。
[0101] 应该理解，在所述预乳剂形成之后也可以添加其他组分。根据优选实施方式，如有必要，尤其通过添加氢氧化钠将所述预乳剂的pH调整到8至10范围内的pH。
[0102] 步骤d)
[0103] 所述方法还包括在步骤c)中获得的预乳剂的均质化。该均质化可以通过本领域技术人员已知的任何适合的方法来进行。
[0104] 优选地，将所述混合物在40至70℃、优选地40至60℃、更优选地50至60℃范围内的温度下均质化。
[0105] 优选地，将所述预乳剂在400至600巴、更优选地450至550巴范围内的压力下均质化。在这个步骤期间，压力可以改变或保持基本上恒定。
[0106] 优选地，所述均质化使用高压均质机或微射流机来进行。
[0107] 步骤e)
[0108] 所述方法还包括在步骤d)中获得的乳剂的灭菌，以确保它适合于肠胃外给药。
[0109] 所述灭菌可以通过本领域技术人员已知的任何适合的方法来进行。具体来说，所述灭菌通过优选地在119至122℃范围内的温度下、更优选地在121℃左右的温度下压热灭菌优选地1分钟至30分钟、优选地10分钟至15分钟范围内的时间，来进行。
[0110] 给药途径
[0111] 根据本公开的组合物适合于肠胃外给药，即适合于“经胃肠道之外的”给药途径。这包括例如静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内和皮下给药。
[0112] 优选地，根据本公开的组合物静脉内给药。
[0113] 本公开包括尤其是下述方面：
[0114] 第一方面，本公开涉及一种用于肠胃外给药的乳剂，其每毫升包含1000至5000、优选地1500至3000I U的维生素A，并且不含聚山梨酸酯和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。
[0115] 第二方面，本公开涉及根据方面1的乳剂，其包含采取β-胡萝卜素之外的形式，优选地采取类胡萝卜素之外的形式的维生素A。
[0116] 第三方面，本公开涉及根据方面1的乳剂，其包含棕榈酸视黄醇酯。
[0117] 第四方面，本公开涉及根据方面2的乳剂，其中全部量的维生素A以棕榈酸视黄醇酯的形式提供。
[0118] 第五方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳剂，其中维生素A是作为活性成分包含的唯一维生素。
[0119] 第六方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳剂，其中所述乳剂的油相包含选自大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物、红花油、玉米油、葵花籽油、椰子油、棕榈仁油、菜籽油和中链甘油三酯(MCT)的一种或多种油。
[0120] 第七方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳剂，其中所述油相包含选自鱼油、鱼油提取物、MCT、大豆油和橄榄油的一种或多种油。
[0121] 第八方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳剂，其中所述乳剂的油相包含鱼油、鱼油提取物、橄榄油、大豆油和MCT。
[0122] 第九方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳剂，其包含可药用张度剂，优选为甘油。
[0123] 第十方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳剂，其包含至少一种助溶剂，优选为聚乙二醇。
[0124] 第十一方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳剂，其包含用于pH调节的试剂，优选为NaOH。
[0125] 第十二方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳剂，其包含至少一种可药用乳化剂，优选为卵磷脂。
[0126] 第十三方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳剂，其包含可药用助表面活性剂，优选为ω-9脂肪酸或其可药用盐，更优选为油酸或油酸钠。
[0127] 第十四方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳剂，其包含至少一种可药用抗氧化剂，优选地选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、从迷迭香获得或可以从迷迭香获得的抗氧化剂、迷迭香提取物及其混合物。
[0128] 第十五方面，本公开涉及根据前述任一方面的乳剂，其中所述乳剂是水包油乳剂，并且其中所述油滴的平均直径在150至350nm之间。
[0130] 第十七方面，本公开涉及根据方面1至15任一方面的乳剂的用途，用于优选地在早产儿中、更优选地在甚低出生体重儿中、最优选地在极低出生体重儿中治疗或预防维生素A缺乏症。
[0131] 第十八方面，本公开涉及根据方面1至15任一方面的乳剂的用途，用于增补多不饱和脂肪酸。
[0132] 第十九方面，本公开涉及根据方面1至15任一方面的乳剂的制造方法，所述方法包括：
[0133] a)提供油相，其包含根据方面5至7任一方面的一种或多种油、维生素A和任选地至少一种可药用抗氧化剂和/或可药用助表面活性剂；
[0134] b)提供水性相，其包含注射用水和任选地可药用张度剂和/或用于pH调节的试剂和/或可药用助表面活性剂和/或可药用助溶剂；
[0135] c)通过将步骤a)中提供的油相与步骤b)中提供的水性相混合，形成预乳剂；
[0136] d)通过对步骤c)中获得的预乳剂进行高压均质化，形成乳剂，以及
[0137] e)对步骤d)中获得的乳剂进行灭菌，
[0138] 其中所述至少一种可药用乳化剂在步骤a或步骤b中添加。
[0139] 实施方式
[0140] 1)用于肠胃外给药的乳剂，其包含每毫升1000至5000、优选地1500至3000 IU的维生素A，并且不含聚山梨酸酯和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。
[0141] 2)根据实施方式1的乳剂，其包含采取β-胡萝卜素之外的形式、优选地采取类胡萝卜素之外的形式的维生素A。
[0142] 3)根据实施方式1或2的乳剂，其包含棕榈酸视黄醇酯。
[0143] 4)根据前述实施方式任一项的乳剂，其中全部量的维生素A以棕榈酸视黄醇酯的形式提供。
[0144] 5)根据前述实施方式任一项的乳剂，其中维生素A是作为活性成分包含的唯一维生素。
[0145] 6)根据前述实施方式任一项的乳剂，其中所述乳剂的油相包含选自大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物、红花油、玉米油、葵花籽油、椰子油、棕榈仁油、菜籽油和中链甘油三酯(MCT)的一种或多种油。
[0146] 7)根据前述实施方式任一项的乳剂，其中所述乳剂的油相包含选自鱼油、鱼油提取物、橄榄油、大豆油和MCT的一种或多种油。
[0147] 8)根据前述实施方式任一项的乳剂，其中所述乳剂的油相包含鱼油、橄榄油、大豆油和MCT。
[0148] 9)根据前述实施方式任一项的乳剂，其包含可药用张度剂，优选为甘油。
[0149] 10)根据前述实施方式任一项的乳剂，其包含至少一种助溶剂，优选为聚乙二醇。
[0150] 11)根据前述实施方式任一项的乳剂，其包含用于pH调节的试剂，优选为NaOH。
[0151] 12)根据前述实施方式任一项的乳剂，其包含至少一种可药用乳化剂，优选为卵磷脂。
[0152] 13)根据前述实施方式任一项的乳剂，其包含可药用助表面活性剂，优选为ω-9脂肪酸或其可药用盐，更优选为油酸或油酸钠。
[0153] 14)根据前述实施方式任一项的乳剂，其包含至少一种可药用抗氧化剂，优选地选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、从迷迭香获得或可以从迷迭香获得的抗氧化剂、迷迭香提取物及其混合物。
[0154] 15)根据前述实施方式任一项的乳剂，其中所述乳剂是水包油乳剂，并且其中所述油滴的平均直径在150至350nm之间。
[0155] 16)根据实施方式1至15任一项的乳剂，其用于优选地在早产儿中、更优选地在甚低出生体重儿中、最优选地在极低出生体重儿中治疗或预防维生素A缺乏症。
[0156] 17)根据实施方式1至15任一项的乳剂的用途，其用于优选地在早产儿中、更优选地在甚低出生体重儿中、最优选地在极低出生体重儿中治疗或预防维生素A缺乏症。
[0157] 18)根据实施方式1至15任一项的乳剂，其用于治疗或预防多不饱和脂肪酸的缺乏。
[0158] 19)根据实施方式1至15任一项的乳剂的用途，其用于治疗或预防多不饱和脂肪酸的缺乏。
[0159] 20)根据实施方式1至15任一项的乳剂的用途，其用于增补多不饱和脂肪酸。
[0160] 21)根据实施方式1至15任一项的乳剂的制备方法，所述方法包括：
[0161] a)提供油相，其包含根据实施方式6至8的一种或多种油、维生素A和任选地至少一种可药用抗氧化剂和/或可药用助表面活性剂；
[0162] b)提供水性相，其包含注射用水和任选地可药用张度剂和/或用于pH调节的试剂和/或可药用助溶剂；
[0163] c)通过将步骤a)中获得的油相与步骤b)中获得的水性相混合，形成预乳剂；
[0164] d)通过对步骤c)中获得的预乳剂进行高压均质化，形成乳剂，
[0165] e)对步骤d)中获得的乳剂进行灭菌，
[0166] 其中所述至少一种可药用乳化剂在步骤a或步骤b中添加。
[0167] 实施例——根据本公开的单维生素制剂
[0168] 实施例1和2
[0169] 乳剂从表1中列出的成分制备。
[0170] 油相通过大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、鱼油、棕榈酸视黄醇酯和α-生育酚的混合来制备。将所述混合物加热至65℃。
[0171] 水性相通过水、甘油和油酸钠的混合来制备。将所述混合物加热至70℃，然后添加蛋卵磷脂。
[0172] 使用高剪切混合机(Ultra Turrax T50)，在68℃的温度下，通过在连续搅拌下向所述水性相添加所述油相，形成预乳剂。
[0173] 在50℃的温度下，将所述预乳剂在500巴压力下六次通过Niro Soavi TwinPanda 600均质化器，形成乳剂。
[0174] 将pH调整到8.0至9.0。
[0175] 表1：
[0176]
[0177] 最后，将所述乳剂在121℃压热灭菌15分钟。
[0178] 当在灭菌后直接测量时，根据实施例1的乳剂的油滴具有172nm的平均直径。当在灭菌后使用LS 13 320激光衍射粒子尺寸分析仪(Beckman Coulter)按照USP<729>直接测量时，根据实施例2的乳剂的油滴具有207nm的平均直径。
[0179] 两种乳剂的稳定性数据示出在表2中。
[0180] 表2：
[0181]
[0182] 正如可以在表2中看到的，所有的PFAT5值都低于0.05。因此，两种乳剂在25和40℃下储存都后稳定至少2周。
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