抗肿瘤效果增强剂、抗肿瘤剂和癌治疗方法
阅读：837发布：2020-05-11
专利汇可以提供抗肿瘤效果增强剂、抗肿瘤剂和癌治疗方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供 抗 肿瘤 效果 增强剂、使用具有优异抗肿瘤活性的多个制剂 治疗 的癌方法和 抗肿瘤剂 。具体地，本发明提供用于增强包括 治疗有效量 的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制 副作用 的量的奥替拉西 钾 的抗肿瘤剂的抗肿瘤活性的抗肿瘤效果增强剂，该抗肿瘤效果增强剂包括有效增强抗肿瘤效果的量的顺式－ 草酸 (1R，2R－二 氨 基环己烷)铂(II)；本发明的癌治疗方法包括将治疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的量的奥替拉西钾和有效增强抗肿瘤效果的量的顺式－草酸(1R，2R－二氨基环己烷)铂(II)组合 给药 的步骤；本发明的抗肿瘤剂为包括多个制剂的医药形式，所述多个制剂的每一个包含选自替加氟、吉美拉西、奥替拉西钾和顺式－草酸(1R，2R－二氨基环己烷)铂(II)的单独的或任意组合的活性成分；或者所述抗肿瘤剂为包括一个药剂的医药形式，所述一个药剂含有所有上述活性成分；和药包。，下面是抗肿瘤效果增强剂、抗肿瘤剂和癌治疗方法专利的具体信息内容。
1.用于增强包括治疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量 的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂的抗肿瘤 活性的抗肿瘤效果增强剂，其中抗肿瘤效果增强剂包括有效增强抗肿 瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)。
2.权利要求1的抗肿瘤效果增强剂，其中抗肿瘤剂包括摩尔比为 1∶0.4∶1的替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾。
3.癌治疗方法，该方法包括对哺乳动物组合给药治疗有效量的替 加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的量的 奥替拉西钾和有效增强抗肿瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环 己烷)铂(II)的步骤。
4.权利要求3的癌治疗方法，其中相对于每摩尔的替加氟，使用 0.1～5摩尔的吉美拉西、0.1～5摩尔的奥替拉西钾和0.1～5摩尔的顺式- 草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)。
5.权利要求4的癌治疗方法，其中替加氟、吉美拉西、奥替拉西 钾和顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)以1∶0.4∶1∶0.1～5的摩尔比使 用。
6.抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂为包括多个制剂的医药形式，所述多个 制剂的每一个包含选自替加氟、吉美拉西、奥替拉西钾和顺式-草酸 (1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)的单独的或任意组合的活性成分；或者该 抗肿瘤剂为包括一个药剂的医药形式，所述一个药剂含有所有上述活 性成分。
7.权利要求6的抗肿瘤剂，其为包括含三种成分即替加氟、吉美 拉西和奥替拉西钾作为活性成分的配合制剂和含顺式-草酸(1R，2R-二 氨基环己烷)铂(II)作为活性成分的制剂的医药形式。
8.权利要求6或7的抗肿瘤剂，其中活性成分的比率为，相对于 每摩尔的替加氟，使用0.1～5摩尔的吉美拉西、使用0.1～5摩尔的奥替 拉西钾和使用0.1～5摩尔的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)。
9.权利要求8的抗肿瘤剂，其中活性成分的摩尔比为，替加氟、 吉美拉西、奥替拉西钾和顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)以 1∶0.4∶1∶0.1～5的摩尔比使用。
10.包括用于哺乳动物的癌治疗的医药组合物的组合的药包，所 述组合包括(a)抗肿瘤组合物，其包括治疗有效量的替加氟、有效增强 抗肿瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的量的奥替拉西钾和(b) 有效增强抗肿瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)。
11.用于增强抗肿瘤剂的抗肿瘤效果的方法，该方法包括组合给 药有效增强抗肿瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)、 包括治疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有 效抑制副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂。
12.权利要求11的方法，其中顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂 (II)与包括治疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西 和有效抑制副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂同时给药、或在所述 抗肿瘤剂给药之前或之后4小时内给药。
13.顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)在生产用于增强包括治 疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制 副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂的抗肿瘤效果的抗肿瘤效果增强 剂中的应用。
14.顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)在生产包括治疗有效量 的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的 量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂以生成具有增强的抗肿瘤效果的抗肿瘤剂 中的应用。
技术领域
本发明涉及抗肿瘤效果增强剂；通过抗肿瘤剂的新型组合给药增 强抗肿瘤效果的癌治疗方法；抗肿瘤剂；和用于癌治疗的药包(kit)。
背景技术
抗肿瘤剂的研究与开发已经在活跃地进行。临床上有许多有效的 抗肿瘤剂用于治疗恶性肿瘤。例如，替加氟是在体内活化并且逐渐地 释放有效成分(即，5-氟尿嘧啶(以下简称“5-FU”))，从而减少5-FU产生 的毒性和副作用的药剂。
这种替加氟和尿嘧啶的配合剂(compound pharmaceutical agent) (商品名：UFT，替加氟/尿嘧啶的摩尔比为1∶4，由Taiho Pharmaceutical Co.Ltd.生产)是已知的。这种配合剂表现出显著的抗肿瘤效果，因为尿 嘧啶(其单独不具有任何抗肿瘤效果)抑制在单独使用时迅速代谢和失 活的5-FU的失活。
包含替加氟、吉美拉西(gimeracil)和奥替拉西钾(oteracil potassium) 的三元配合剂(商品名：TS-1，替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾的摩尔比 ＝1∶0.4∶1，由Taiho Pharmaceutical Co.Ltd.生产)也是已知的。这种配合 剂具有更强的抗肿瘤效果：因为吉美拉西表现出是约尿嘧啶的200倍 的5-FU分解抑制作用。对于这种配合剂，奥替拉西钾特异性地抑制可 能伴随的由两个成分即替加氟和吉美拉西实现的抗肿瘤效果增强作用 而产生的胃肠道毒性，从而增强治疗效果。因此UFT和TS-1对多种恶 性肿瘤的治疗有贡献。
仍然需要产生更强治疗效果的药剂和治疗法，使得进一步延长癌 症患者的存活时间。长时间以来用于实现该目的的治疗法的一个例子 是给药表现抗肿瘤作用的机制和副作用不同的多种药剂的组合，用于 改善治疗结果(组合疗法)。一些组合疗法促进改善治疗结果(参见例如 专利公开1、2、3和4)。例如，奥沙利铂在单独使用时表现出低的抗 肿瘤效果，因此用于与其它药剂的组合疗法。使用5-氟尿嘧啶和亚叶 酸钙的组合疗法(FOLFOX)通常在世界范围内使用(参见例如，非专利公 开1、2和3)。FOLFOX疗法操作复杂，因此存在由连续输注伴随的身 体约束引起的患者生活质量(QOL)低下和高额医药费等问题。因此，已 经在全世界尝试开发更好的使用奥沙利铂的组合疗法。例如，使用奥 沙利铂和卡培他滨(为氟化的嘧啶系抗癌剂)的组合疗法(XELOX)据报 道产生与FOLFOX几乎相同的抗肿瘤效果(参见例如非专利公开4)。然 而，仍需要产生治疗效果更强的组合疗法。
这种替加氟和尿嘧啶的配合剂(compound pharmaceutical agent) (商品名：UFT，替加氟/尿嘧啶的摩尔比为1∶4，由Taiho Pharmaceutical Co.Ltd.生产)是已知的。这种配合剂表现出显著的抗肿瘤效果，因为尿 嘧啶(其单独不具有任何抗肿瘤效果)抑制在单独使用时迅速代谢和失 活的5-FU的失活。
包含替加氟、吉美拉西(gimeracil)和奥替拉西钾(oteracil potassium) 的三元配合剂(商品名：TS-1，替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾的摩尔比 ＝1∶0.4∶1，由Taiho Pharmaceutical Co.Ltd.生产)也是已知的。这种配合 剂具有更强的抗肿瘤效果：因为吉美拉西表现出是约尿嘧啶的200倍 的5-FU分解抑制作用。对于这种配合剂，奥替拉西钾特异性地抑制可 能伴随的由两个成分即替加氟和吉美拉西实现的抗肿瘤效果增强作用 而产生的胃肠道毒性，从而增强治疗效果。因此UFT和TS-1对多种恶 性肿瘤的治疗有贡献。
仍然需要产生更强治疗效果的药剂和治疗法，使得进一步延长癌 症患者的存活时间。长时间以来用于实现该目的的治疗法的一个例子 是给药表现抗肿瘤作用的机制和副作用不同的多种药剂的组合，用于 改善治疗结果(组合疗法)。一些组合疗法促进改善治疗结果(参见例如 专利公开1、2、3和4)。例如，奥沙利铂在单独使用时表现出低的抗 肿瘤效果，因此用于与其它药剂的组合疗法。使用5-氟尿嘧啶和亚叶 酸钙的组合疗法(FOLFOX)通常在世界范围内使用(参见例如，非专利公 开1、2和3)。FOLFOX疗法操作复杂，因此存在由连续输注伴随的身 体约束引起的患者生活质量(QOL)低下和高额医药费等问题。因此，已 经在全世界尝试开发更好的使用奥沙利铂的组合疗法。例如，使用奥 沙利铂和卡培他滨(为氟化的嘧啶系抗癌剂)的组合疗法(XELOX)据报 道产生与FOLFOX几乎相同的抗肿瘤效果(参见例如非专利公开4)。然 而，仍需要产生治疗效果更强的组合疗法。
发明内容
本发明的主要目的是提供替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾配合制剂 的抗肿瘤效果增强剂；由于特定药剂与该配合制剂组合使用产生优异 治疗效果的癌治疗方法；包含特定药剂和该配合制剂的抗肿瘤剂；和 药包。
考虑到上述本领域的现状，本发明的发明人研究了具有包含替加 氟、吉美拉西和奥替拉西钾的三元配合制剂与其它抗肿瘤剂的组合疗 法，以开发有力地促进延长患者存活时间的癌治疗方法，结果，发现 二价铂复合物，即，顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)(一般名称： 奥沙利铂，商品名：Eloxatin和Elplat，以下简称1-OHP))与上述三元 配合制剂组合使用显著增强抗肿瘤效果而不增强副作用。本发明的发 明人证实，由这种新的组合疗法实现的肿瘤生长抑制效果优于例如使 用替加氟/尿嘧啶配合制剂和d，1-亚叶酸盐的组合疗法(参见日本专利公 开2557303)和使用替加氟/尿嘧啶配合制剂、d，1-亚叶酸盐和1-OHP的 组合疗法(参见USP 6,602,870)的大肠癌标准化疗的肿瘤生长抑制效果。 基于这些新的发现完成了本发明。
具体地，本发明提供如下所述的抗肿瘤效果增强剂，癌治疗方法， 抗肿瘤剂和包含抗肿瘤剂的药包，用于增强抗肿瘤效果的方法，等等。
1.用于增强包括治疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量 的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂的抗肿瘤 活性的抗肿瘤效果增强剂，其中抗肿瘤效果增强剂包括有效增强抗肿 瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)。
2.第1项的抗肿瘤效果增强剂，其中抗肿瘤剂包括摩尔比为 1∶0.4∶1的替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾。
3.癌治疗方法，该方法包括对哺乳动物组合给药治疗有效量的替 加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的量的 奥替拉西钾和有效增强抗肿瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环 己烷)铂(II)的步骤。
4.第3项的癌治疗方法，其中相对于每摩尔的替加氟，使用0.1～5 摩尔的吉美拉西、0.1～5摩尔的奥替拉西钾和0.1～5摩尔的顺式-草酸 (1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)。
5.第4项的癌治疗方法，其中替加氟、吉美拉西、奥替拉西钾和 顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)以1∶0.4∶1∶0.1～5的摩尔比使用。
6.抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂为包括多个制剂的医药形式，所述多个 制剂的每一个包含选自替加氟、吉美拉西、奥替拉西钾和顺式-草酸 (1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)的单独的或任意组合的活性成分；或者该 抗肿瘤剂为包括一个药剂的医药形式，所述一个药剂含有所有上述活 性成分。
7.第6项的抗肿瘤剂，其为包括含三种成分即替加氟、吉美拉西 和奥替拉西钾作为活性成分的配合制剂和含顺式-草酸(1R，2R-二氨基 环己烷)铂(II)作为活性成分的制剂的医药形式。
8.第6或7项的抗肿瘤剂，其中活性成分的比率为，相对于每摩 尔的替加氟，使用0.1～5摩尔的吉美拉西、使用0.1～5摩尔的奥替拉西 钾和使用0.1～5摩尔的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)。
9.权利要求8的抗肿瘤剂，其中活性成分的摩尔比为，替加氟、 吉美拉西、奥替拉西钾和顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)以 1∶0.4∶1∶0.1～5的摩尔比使用。
10.包括用于哺乳动物的癌治疗的医药组合物的组合的药包，所 述组合包括(a)抗肿瘤组合物，其包括治疗有效量的替加氟、有效增强 抗肿瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的量的奥替拉西钾和(b) 有效增强抗肿瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)。
11.用于增强抗肿瘤剂的抗肿瘤效果的方法，该方法包括组合给 药有效增强抗肿瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)、 包括治疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有 效抑制副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂。
12.权利要求11的方法，其中顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂 (II)与包括治疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西 和有效抑制副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂同时给药、或在所述 抗肿瘤剂给药之前或之后4小时内给药。
13.顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)在生产用于增强包括治 疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制 副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂的抗肿瘤效果的抗肿瘤效果增强 剂中的应用。
14.顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)在生产包括治疗有效量 的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的 量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂以生成具有增强的抗肿瘤效果的抗肿瘤剂 中的应用。
本发明的抗肿瘤效果增强剂包含顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷) 铂(II)作为活性成分。由于抗肿瘤效果增强剂，可以显著地增强包含三 种成分(即，替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾)作为活性成分的抗肿瘤剂 的抗肿瘤效果。
本发明的癌治疗方法的特征在于对哺乳动物组合给药治疗有效量 的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的 量的奥替拉西钾和有效增强抗肿瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨 基环己烷)铂(II)。
本发明的抗肿瘤剂的特征为：包括多个制剂的医药形式，其中所 述多个制剂的每一个包含选自替加氟、吉美拉西、奥替拉西钾和顺式- 草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)的单独的或任意组合的活性成分；或 者为包括一个药剂的医药形式，所述一个药剂含有所有上述活性成分。
本发明的药包的特征在于包括用于哺乳动物的癌治疗的医药组合 物的组合，该组合包括(a)包括治疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤 效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤组 合物，和(b)有效增强抗肿瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷) 铂(II)。
本发明的用于增强抗肿瘤效果的方法的特征在于组合给药顺式- 草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)和包括治疗治疗有效量的替加氟、有 效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奥替拉西 钾的抗肿瘤剂。
用作抗肿瘤效果增强剂的活性成分的1-OHP为含铂的复合物，并 且是已知的化合物。1-OHP通过结合于癌细胞的DNA诱导DNA和 DNA链破坏的功能性障碍，从而发挥消灭癌细胞的作用。1-OHP可以 根据已知的方法生产，例如在日本审查专利公开1985-41077中公开的 方法。
作为抗肿瘤剂的活性成分的替加氟(一般名称、化学名称：5-氟 -1-(2-四氢呋喃基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮，以下有时称为FT)是已知的 化合物，并且其是在体内活化并释放有效成分(即，5-FU)从而显示抗肿 瘤活性的药剂。替加氟可以根据已知的方法生产，例如在日本审查专 利公开1974-10510中公开的方法。
吉美拉西(一般名称、化学名称：2，4-二羟基-5-氯吡啶，以下有时 称为CDHP)也是已知的化合物，虽然其自身不表现出任何抗肿瘤活性， 但是其可以通过抑制5-FU的体内代谢失活而增强抗肿瘤效果。
奥替拉西钾(一般名称、化学名称：1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-1，3，5- 三嗪-6-羧酸单钾盐，以下有时称为OXO)也是已知的化合物。虽然其自 身不表现出任何抗肿瘤活性，但是其主要保留在胃肠道中并且抑制 5-FU在该位置的活化，从而预防由5-FU引起的胃肠道病症。
对于包含三种成分(即，替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾)作为活性 成分的抗肿瘤剂，每种活性成分的比率可处在关于已知的配合剂所述 的范围内，例如在专利公开2614164中公开的那些。所述比率通常为， 相对于每摩尔的替加氟，使用约0.1到约5摩尔的吉美拉西，并且优选 约0.2到约1.5摩尔；和使用约0.1到约5摩尔的奥替拉西钾，并且优 选约0.2到约2摩尔。三种成分的特别优选的比率为替加氟∶吉美拉西∶ 奥替拉西钾＝1∶0.4∶1(摩尔比)(以下，包含所述比率的配合剂有时称为 TS-1)。
包含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾作为活性成分的抗肿瘤剂可 以制备为：包括两种或多种制剂的医药形式，每种制剂包含各成分的 单独的或任意组合；或者包括含所有活性成分的一种制剂的医药形式。 在任一种情况中，所述抗肿瘤剂都根据标准方法使用适当的药用载体 制备成医药组合物。本文可用的载体是通常用于常规药剂的那些，例 如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂、表 面活性剂等。
在使用如上所述的包括两个或多个制剂的医药形式的抗肿瘤剂 时，每个制剂可同时给药，或者可将一个制剂在其它制剂给药之前或 之后的任意时间给药。优选地，所有的制剂同时给药，或者一个制剂 在其它制剂给药之前或之后的4小时内、更优选2小时内给药。
本发明的包括1-OHP作为活性成分的抗肿瘤效果增强剂可单独地 制备为单位剂型。在这种情况中，根据标准方法使用适当的药用载体 将抗肿瘤效果增强剂制备为医药组合物。本文可用的载体是通常用于 常规药剂的那些，例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、 矫味剂、矫臭剂、表面活性剂等。制备为任何单位剂型的抗肿瘤效果 增强剂可以与也被制备为任何单位剂型的包含三种成分(即，替加氟、 吉美拉西和奥替拉西钾)作为活性成分的抗肿瘤剂同时给药或在所述抗 肿瘤剂给药之前或之后给药。也就是说，本发明的抗肿瘤效果增强剂 可以在包含三种成分(即，替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾)作为活性成 分的抗肿瘤剂给药之前或之后的任意时间给药或与所述抗肿瘤剂同时 给药。优选地，抗肿瘤效果增强剂可以在抗肿瘤剂给药的同时给药或 在抗肿瘤剂给药之前或之后的4小时内给药，并且优选在抗肿瘤剂给 药之前或之后的2小时内。
在本发明的抗肿瘤效果增强剂与包含三种成分(即，替加氟、吉美 拉西和奥替拉西钾)作为活性成分的上述抗肿瘤剂同时给药或在上述抗 肿瘤剂给药之前或之后给药时，优选抗肿瘤效果增强剂的给药量为， 相对于每摩尔替加氟，1-OHP的量在约0.1到约5摩尔的范围内，优选 约0.3到约3摩尔，更优选约0.4到约1摩尔。
对可用于给药本发明的抗肿瘤效果增强剂以治疗哺乳动物(包括 人类)的恶性肿瘤的单位剂型没有限制，所述单位剂型可以根据治疗目 的适当地选择。具体的例子是注射剂、栓剂、眼用溶液、膏剂、气雾 剂等非肠道形式；片剂、包衣片剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊、液体剂、 丸剂、悬浮剂、乳剂等口服形式，更优选的给药形式为注射剂。可以 根据本领域通常已知的方法将抗肿瘤效果增强剂制备为所述的剂型。
根据本发明，可以制备包含抗肿瘤效果增强剂的抗肿瘤剂，其中 作为上述抗肿瘤效果增强剂的活性成分的1-OHP与包含三种成分(即， 替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾)作为活性成分的抗肿瘤剂被组合提供。 所述抗肿瘤剂可为包括多个制剂的医药形式，每种制剂包含上述四种 成分的一种或任何组合；或者可为包括含所有成分的一种制剂的医药 形式。换句话说，所述抗肿瘤剂可为包括一个部分的药剂，所述一个 部分包括含所有上述四种成分的制剂；或者可为包括多个部分的药剂， 每个部分包括含1到3种成分的制剂和含另外成分的制剂。具体地， 优选其中包含三种成分(即，替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾)作为活性 成分的配合制剂和包含1-OHP作为活性成分的制剂作为各部分的2剂 型制剂。
对于抗肿瘤剂，对各成分的比率没有限制，不论是由一种制剂组 成或是由多种制剂组成。通常，相对于每摩尔的替加氟，使用约0.1到 约5摩尔的吉美拉西，并且优选约0.2到约1.5摩尔；使用约0.1到约 5摩尔的奥替拉西钾，并且优选约0.2到约2摩尔；和使用约0.1到约 5摩尔的1-OHP，并且优选约0.3到约3摩尔，更优选约0.4到约1摩 尔。具体地，优选的各个成分的摩尔比为替加氟∶吉美拉西∶奥替拉西 钾∶1-OHP＝约1∶0.4∶1∶0.1～5，更优选约1∶0.4∶1∶0.3到3，特别优选约 1∶0.4∶1∶0.4到1。在抗肿瘤剂为其中包含三种成分(即，替加氟、吉美拉 西和奥替拉西钾)作为活性成分的配合制剂和包含1-OHP作为活性成分 的制剂作为如上所述的各自部分存在的2剂型制剂中，优选抗肿瘤剂 包含的配合制剂包含摩尔比为1∶0.4∶1的替加氟、吉美拉西和奥替拉西 钾，并且所述制剂包含相对于每摩尔替加氟为约0.1到约5摩尔的 1-OHP，优选约0.3到约3摩尔，更优选约0.4到约1摩尔。
可根据标准方法使用适当的药用载体将各活性成分制备为医药组 合物。本文可用的载体是通常用于常规的药剂的那些，例如赋形剂、 粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂、表面活性剂等。
在使用包括如上所述的两种或多种制剂的多剂型抗肿瘤剂时，每 种制剂可同时给药，或者每种制剂可在其它一种或多种制剂给药之前 或之后的任意时间给药。优选地，所有制剂同时给药，或者一种制剂 在其它制剂给药之前或之后的4小时内、更优选2小时内给药。
根据本发明，上述的包含1-OHP的制剂和包含替加氟、吉美拉西 和奥替拉西钾的制剂可用于包括用于哺乳动物的癌治疗的医药组合物 的组合的药包，所述组合包括：(a)包含治疗有效量的替加氟、有效增 强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奥替拉西钾的 抗肿瘤组合物，和
(b)包含有效增强抗肿瘤效果的量的1-OHP的组合物。在所述药包 中包含的组合物可为任何已知的医药形式。组合物通常根据它们的医 药形式被容纳在任何通常使用的容器中。
这种药包适用于，例如，包含至少四种成分的用于哺乳动物的癌 治疗的药包：
(i)治疗有效量的替加氟，
(ii)有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西，
(iii)有效抑制副作用的量的奥替拉西钾，这些都是抗肿瘤组合物的 一部分，和
(iv)有效增强抗肿瘤效果的量的1-OHP，和
用于容纳这些成分的至少2个容器，其中替加氟和1-OHP容纳在 各不相同的容器中。优选上述成分(i)到(iv)为与可药用载体组合制备的 医药形式。对于上述的药包，成分(i)和(iv)被容纳在各不相同的容器中， 成分(ii)和(iii)可独立地容纳在与容纳上述两种成分的容器各不相同的 容器中，或者成分(ii)和(iii)可独立地与成分(i)或(iv)混合而容纳在相同 的容器中。优选的药包为包含成分(i)到(iii)的制剂容纳在一个容器中， 而包含成分(iv)的制剂容纳在另一个容器中。
对可用于给药本发明的抗肿瘤剂以治疗哺乳动物(包括人类)的恶 性肿瘤的单位剂型没有限制，该单位剂型可以根据治疗目的进行选择。 具体的例子是注射剂、栓剂、眼用溶液、膏剂、气雾剂等非肠道形式； 和片剂、包衣片剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊、液体剂、丸剂、悬浮剂、 乳剂等口服形式。可以根据本领域通常已知的方法将抗肿瘤剂制备为 上述剂型。
对于本发明的抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂，在制备口服固体制 剂如片剂、粉末剂和颗粒剂时，可使用例如以下作为载体：乳糖、蔗 糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、 硅酸、甲基纤维素、甘油、海藻酸钠、阿拉伯树胶等赋形剂；单糖浆、 葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷 酮、羧甲纤维素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、水、乙醇、磷酸 钾等粘合剂；干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、海带多糖粉末、碳酸 氢钠、碳酸钙、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、 甘油单硬脂酸酯、淀粉、乳糖等崩解剂；蔗糖、硬脂酸、可可脂、氢 化油等崩解抑制剂；十二烷基硫酸钠等吸收增强剂；甘油、淀粉等湿 润剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶态硅酸等吸附剂；净化滑石 粉、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂；等等。另外，片剂可 根据需具有包衣，如糖包衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣 片、双层片剂、多层片剂、等等。
在制备丸剂时，可使用葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物 油、高岭土、滑石等赋形剂；阿拉伯树胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶等 粘合剂；海带多糖、琼脂等崩解剂；等等作为载体。
胶囊可以通过将各活性成分与上述的各种载体混合并用混合物填 充硬明胶胶囊、软明胶胶囊等制备。
在制备栓剂时，可使用聚乙二醇、可可脂、羊毛脂、高级醇、高 级醇的酯、明胶、半合成甘油酯、Witepsol(注册商标，Dynamite Nobel Inc.)等作为载体。
在制备注射剂时，可使用水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基 化异硬脂醇、聚氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等 稀释剂；柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等pH调节剂；磷酸氢二钾、磷酸 三钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠等缓冲剂；焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙 酸、巯基乳酸等稳定剂；和甘露醇、肌醇、麦芽糖、蔗糖、乳糖等糖 用于冷冻干燥粘合剂；等等作为载体。在这种情况中，可将葡萄糖和 甘油以足够制备等渗溶液的量用于制剂中。此外，可使用标准的助溶 剂、无痛化剂(smoothing agent)、局部麻醉剂等。可根据标准方法连同 这种载体制备皮下、肌肉内和静脉内注射用注射剂。
液体制剂可为水性或油性的悬浮剂、溶液、糖浆或酏剂的形式， 并且可以根据标准方法使用通常使用的添加剂制备。
在制备膏剂如糊剂、霜剂和凝胶剂的形式时，可使用例如白矿脂、 石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土等作为稀释剂。
作为本发明的抗肿瘤剂的活性成分的替加氟、吉美拉西、奥替拉 西钾和1-OHP的量根据剂型、给药途径、剂量给药方案等变化，并且 对其没有限制，因此，可适当地选择。通常，药剂中活性成分的量优 选为约1到约70重量％。
对于给药本发明的药剂的方法没有限制，并且可根据其剂型；患 者的年龄、性别和状况；和其它因素决定，因此，其可肠内给药、口 服给药、直肠给药、口腔内给药、动脉内给药、静脉内给药、透皮给 药或以类似的方式给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮剂、乳剂、 颗粒剂、胶囊等口服给药；注射剂通过动脉内或静脉内给药；栓剂通 过直肠给药；膏剂应用于皮肤、口腔中的粘膜；等等。对于本发明的 药剂，包含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的制剂也可能口服给药， 而包含1-OHP的制剂经静脉内给药。
本发明中各活性成分的给药量可以根据用法、患者的年龄和性别、 疾病程度和其它因素适当地选择。本发明的抗肿瘤效果增强剂和抗肿 瘤剂可作为每天1到4个剂量给药。
在口服给药时，优选本发明的药剂使用作为标准的以下范围的量 给予：替加氟的量为约0.1到约100mg/kg/天，优选约0.2到约40mg/kg/ 天，更优选约0.5到约20mg/kg/天；吉美拉西的量为约0.02到约30 mg/kg/天，优选约0.05到约12mg/kg/天，更优选约0.1到约6mg/kg/ 天；奥替拉西钾的量为约0.1到约100mg/kg/天，优选约0.2到约40 mg/kg/天，更优选约0.5到约20mg/kg/天；和1-OHP的量为约0.08到 约200mg/kg/天，优选约0.15到约80mg/kg/天，更优选约0.4到约40 mg/kg/天。
在注射剂的情况下，可将如有必要可用葡萄糖水溶液稀释的药剂 在5分钟或更长的时间内通常以相当于约0.1到约100mg/kg/天的替加 氟和约0.08到约200mg/kg/天的1-OHP的量逐渐地对成年人给药。
在栓剂的情况下，本发明的药剂以6到12小时的间隔一天一次或 两次给药，通常通过将其插入直肠以相当于约0.1到约100mg/kg/天的 替加氟和约0.08到约200mg/kg/天的1-OHP的量对成年人给药。
对于可通过给药本发明的药剂治疗的恶性肿瘤的类型没有限制， 只要活性成分(即，5-FU)对其具有活性即可；所述肿瘤例如头颈癌、胃 癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊癌/胆癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、膀 胱癌、前列腺癌、子宫癌、食道癌、肾癌、卵巢癌、等等。具体地， 可以预期本发明的药剂对结肠癌、直肠癌、乳癌、食道癌、胃癌和头 颈癌有显著的效果。另外，可以预期对典型的抗药性肿瘤和开始有抗 药性的肿瘤有显著的效果。
由于本发明的抗肿瘤效果增强剂、癌治疗方法、抗肿瘤剂、药包 等，可以得到的抗肿瘤效果超过通过单独使用包含已知抗肿瘤剂的三 元配合制剂(如，替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾)所得到的效果和通过 包含单独的1-OHP的制剂得到的效果，而没有加剧毒性(特别是胃肠道 毒性和骨髓毒性)。此外，这种抗肿瘤效果优于通过使用替加氟/尿嘧啶 配合制剂和d，1-亚叶酸盐的组合疗法得到的抗肿瘤效果，并且优于通过 作为大肠癌标准疗法的使用替加氟/尿嘧啶配合制剂、d，1-亚叶酸盐和 1-OHP的组合疗法得到的抗肿瘤效果。另外，可以预期本发明的药剂 对于对5-FU或其它多种药剂有抗药性的肿瘤具有显著的抗肿瘤效果增 强作用和抗肿瘤效果。
实施本发明的最佳方式
如下实施例用于更详细地说明本发明，但是本发明的范围不受实 施例的限制。
药理试验例1
给药制剂的配制
将替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾配合剂(替加氟/吉美拉西/奥替拉 西钾摩尔比＝1∶0.4∶1，以下有时称为TS-1)、替加氟/尿嘧啶配合剂(替加 氟/尿嘧啶摩尔比＝1∶4，以下有时称为UFT)和d，1-亚叶酸钙(以下有时称 为LV)独立地溶解或悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液中，并 将配制制剂使得其可以10mL/kg的最终剂量给药。例如，如果替加氟 要以8.3mg/kg的量给药，则将相当于8.3mg替加氟的制剂溶解或悬浮 在10mL的HPMC中，然后配制口服制剂，使得药剂可以10mL/kg 的量给药。
将1-OHP溶解于5％葡萄糖水溶液(Otsuka Glucose，由Otsuka Pharmaceutical Factory Inc.生产)从而得到1-OHP制剂。
制剂的给药
将人类结肠癌异种移植物KM20C株的约2立方毫米片段皮下植入 到雄性裸鼠F34/NJcl-rnu的背上。当平均肿瘤体积(＝0.5×长轴(mm)× 短轴(mm)2)达到约200 mm3，将大鼠分组(第0天)。
在分组的次日(第1天)将上述制备的TS-1制剂或UFT+LV制剂以 表1中的量口服给药，持续给药14个连续日。在第1天在即将给药上 述制剂之前将1-OHP制剂以10mg/kg给药到尾部静脉中。
将分组时(第0天)的肿瘤体积与第15天的肿瘤体积的比值作为相 对肿瘤体积：第15天的肿瘤体积/第0天的肿瘤体积
使用给药组的相对肿瘤体积的平均值与对照组的相对肿瘤体积的 平均值计算肿瘤生长抑制率(％)
[1-(给药组的相对肿瘤体积)/(带有肿瘤的对照组的相对肿瘤体积)]×100(％)
此外，根据IUT方法(Intersection-Union试验)(参见Statistical Science，1996，Vol.11，No.4，283-319)使用第15天的相对肿瘤体积分析 组合使用的效果。
将大鼠在第0天和在第15天之间的体重差的比(体重变化率)用作 药剂的全身毒性的指标：
[(第15天的大鼠体重-第0天的大鼠体重)/第0天的大鼠体重]×100(％)
如此得到的结果在表1中表示。虽然在实验中使用亚叶酸钙，但 是表中给出的是换算成亚叶酸的当量数计算的量。
表1
药剂 包含替加氟的 配合剂的剂量 (mg/kg/天) 奥沙利铂的剂 量(mg/kg/天) 相对肿瘤体 积(平均值) 肿瘤生长抑 制率(％) 体重变化 率(％) 无 - - 5.81 - 1.3 奥沙利铂 (1-OHP) - 10 4.64 20.1 0.9 替加氟+吉 美拉西+奥 替拉西钾 (TS-1) 12+3.5+11.7 - 2.83 51.4 -3.4 替加氟+吉 美拉西+奥 替拉西钾+ 奥沙利铂 (TS-1+1-OH P) 12+3.5+11.7 10 2.13*，## 63.3 -6.4 替加氟+尿 嘧啶+亚叶 酸 (UFT+LV) 24+53.8+20.0 - 3.73 35.8 -3.1 替加氟+尿 嘧啶+亚叶 酸+奥沙利 铂 (UFT+LV+I- OHP) 24+53.8+20.0 10 2.79* 51.9 -4.5
*：根据IUT方法测定具有显著效果的组(p＜0.05)
##：与相同量的1-OHP组合给药的UFT+LV的组相比具有显著 效果的组(p＜0.01)
上述提供的结果确定了组合给药TS-1与1-OHP是非常有效的治 疗方法，因为其提供与给药单独的TS-1相比的统计学显著效果，并且 在与组合给药UFT+LV和1-OHP相比，其提供统计学优异效果，而没 有显著的毒性增加。
药理试验例2(对5-FU抗药株的作用)
由申请人建立的人类结肠癌异种移植KM12C株的5-FU-抗药株的 约2立方毫米片段皮下植入到雄性裸鼠BALB/c-nu/nu的背上。在平均 肿瘤体积(＝0.5×长轴(mm)×短轴(mm)2)达到约200mm3时，将小鼠分 组(第0天)。将在药理试验例1中配制的TS-1制剂以表2中所示的量 一天一次对小鼠给药，从第1天开始，持续给药9个连续日。在第1 天在即将给药TS-1制剂之前将1-OHP制剂以8.3mg/kg给药到尾部静 脉中。计算第0天的肿瘤体积与第10天的肿瘤体积的比值以得到相对 肿瘤体积。与药理试验例1一样，使用给药组和对照组的相对肿瘤体 积的平均值计算肿瘤生长抑制率和体重变化率。
表2
药剂 包含替加氟的 制剂的剂量 (mg/kg/天) 包含奥沙利铂 的制剂的剂量 (mg/kg/天) 相对肿瘤 体积 (平均值) 肿瘤生长 抑制率 (％) 体重变 化率(％) 没有 - - 9.5 - -6.2 奥沙利铂 (1-OHP) - 8.3 7.97 16.1 -8.0 替加氟+吉美拉西+奥 替拉西钾 (Ts-1) 8.3+2.4+8.1 - 6.39 32.7 -9.2 替加氟+吉美拉西+奥 替拉西钾+奥沙利铂 (TS-1+1-OHP) 8.3+2.4+8.1 8.3 4.89* 48.5 -18.6
*：根据IUT方法确定具有显著效果的组(p＜0.05)
上述提供的结果确定了组合给药TS-1与1-OHP是有效的针对 5-FU-抗药株的治疗方法，因为，虽然单独的TS-1几乎不能表现出对 5-FU-抗药株的任何效果，但是组合给药TS-1与1-OHP增强肿瘤生长 抑制率到如与5-FU敏感株基本上相同的程度(约50％)而没有伴随显著 的体重变化。
药理试验例3(对多药抗药株的作用)
将大量地表达P-糖蛋白并且对具有多药抗药性的人类结肠癌异种 移植HCT-15菌株的约2立方毫米片段皮下植入到雄性裸鼠 BALB/c-nu/nu的背上。在平均肿瘤体积(＝0.5×长轴(mm)×短轴(mm)2) 达到约200mm3时，将小鼠分组(第0天)。将在药理试验例1中配制的 TS-1制剂以表3中所示的量一天一次对小鼠给药，从第1天开始，给 药持续14个连续日。在第1天在即将给药TS-1制剂之前将1-OHP制 剂以10.0mg/kg给药到尾部静脉中，只进行一次。如药理试验例1中 一样计算肿瘤生长抑制率。使用第15天的相对肿瘤体积，根据Dunnett 检验，测定对照组和给药组之间的相对肿瘤体积差，并且根据studentt 检验评价给药TS-1或1-OHP的组与组合给药TS-1和1-OHP组的之间 的相对肿瘤体积差。
表3
药剂 包含替加氟的 配合剂的剂量 (mg/kg/天) 奥沙利铂 的剂量 (mg/kg/天) 相对肿瘤 体积 (平均值) 瘤生长 抑制率 (％) 没有 - - 4.53 - 奥沙利铂 (1-OHP) - 10 4.33 4.3 替加氟+吉美拉西+奥 替拉西钾 (TS-1) 10+2.9+9.8 - 2.56 * 43.4 替加氟+吉美拉西+奥 替拉西钾+奥沙利铂 (TS-1+1-OHP) 10+2.9+9.8 10 1.54**，#，$ 66.0
*：相对于带有肿瘤的对照组具有显著效果的组(p＜0.05)
**：相对于带有肿瘤的对照组具有显著效果的组(p＜0.01)
#：相对于给药单独的TS-1的组具有显著效果的组(p＜0.025)
$：相对于给药单独的奥沙利铂的组具有显著效果的组(p＜0.01)
如上所示，组合给药TS-1与1-OHP显著地增强TS-1对1-OHP单 独几乎不能表现出任何抗肿瘤效果的肿瘤的抗肿瘤效果。因此，该结 果确定了抗肿瘤的增强作用是由于1-OHP对TS-1的抗肿瘤效果增强活 性。该结果表明，使用TS-1和1-OHP的组合疗法有效对抗对许多对抗 癌剂不敏感的肿瘤，因为本文使用的肿瘤是多药抗药性肿瘤。
药理试验例4(1-OHP的剂量依赖性)
将人类结肠癌异种移植COL-1株的约2立方毫米片段皮下植入到 雄性裸鼠BALB/c-nu/nu的背上。在平均肿瘤体积(＝0.5×长轴(mm)×短 轴(mm)2)达到约125mm3时，将小鼠分组(第0天)。从分组的次日开始 将在药理试验例1中配制的TS-1制剂以相当于6.9mg/kg替加氟的量 一天一次对小鼠给药，给药进行14个连续日。将溶解于5％葡萄糖水 溶液的1-OHP在第1天和第8天在即将给药TS-1制剂之前以2.8、3.5、 4.2或5.0mg/kg/天给药到尾部静脉中。
为了测定抗肿瘤效果，计算分组时(第0天)的肿瘤体积与第15天 的肿瘤体积的比值，以得到相对肿瘤体积。使用给药组和对照组的相 对肿瘤体积的平均值测定肿瘤生长抑制率。使用评价日的相对肿瘤体 积，根据studentt检验，分析对照组和给予单独的TS-1制剂的组之间 的相对肿瘤体积的差的统计学显著性；根据Williams检验分析1-OHP 的抗肿瘤效果与其剂量之间的相关性；根据Dunnett检验分析对照组和 给予单独的1-OHP组之间的相对肿瘤体积的差的统计学显著性；并且 根据IUT方法分析组合给药TS-1和1-OHP组与给药TS-1或1-OHP的 组中观察到的效果。
将第0天的小鼠和第15天的小鼠之间的体重变化率作为1-OHP 的全身毒性的指标。
表4
药剂 包含替加氟 的配合剂的 剂量(mg/kg) 奥沙利铂 的剂量 (mg/kg) 相对肿瘤 体积 (平均值) 肿瘤生长 抑制率 (％) 体重变 化率(％) 死亡 动物数 没有 - - 5.75 - -16.1 - 替加氟+吉美拉 西+奥替拉西钾 (TS-1) 6.9+2.0+6.8 - 3.80** 33.9 -20.5 0 奥沙利铂 (1-OHP) - 2.9 5.06§ 11.9 -18.0 0 1-OHP - 3.5 4.54§，* 21.0 -20.6 0 1-OHP - 4.2 4.43§，** 23.0 -19.0 0 1-OHP - 5.0 4.41§，** 23.3 -16.8 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 2.9 3.70# 35.7 -20.1 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 3.5 2.55# 55.6 -19.3 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 4.2 2.65# 53.9 -22.0 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 5.0 2.34# 59.3 -23.4 1
*：相对于对照组具有显著效果的组(p＜0.05)
**：相对于对照组具有显著效果的组(p＜0.01)
§：与剂量具有显著相关性的效果的组(p＜0.05)
#：根据IUT方法确定通过组合使用具有显著效果的组(p＜0.05)
上述给出的结果确定了替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾配合剂的效 果与1-OHP的剂量成正比。
药理试验例5(效力比较试验)
初步试验(卡培他滨最大耐药量的研究)
将人类结肠癌异种移植COL-1株的约2立方毫米片段皮下植入到 雄性裸鼠BALB/c-nu/nu的背上。在平均肿瘤体积(＝0.5×长轴(mm)×短 轴(mm)2)达到约190mm3时，将小鼠分组(第0天)。从分组的次日开始 将悬浮在0.5％HPMC溶液中的卡培他滨以240、360或540mg/kg对小 鼠一天一次口服给药，给药持续14个连续日。将溶解于5％葡萄糖水 溶液的1-OHP在第1天和第8天在即将给药卡培他滨之前以4.2mg/kg/ 天给药到尾部静脉中。将在第0天的小鼠和第15天的小鼠之间的体重 差的比作为卡培他滨的全身毒性的指标。结果表明，没有观察到由于 毒性死亡的卡培他滨的最大耐药量为360mg/kg/天。
主要试验(效力比较试验)
将人类结肠癌异种移植COL-1株的约2立方毫米片段皮下植入到 雄性裸鼠BALB/c-nu/nu的背上。在平均肿瘤体积(＝0.5×长轴(mm)×短 轴(mm)2)达到约170mm3时，将小鼠分组(第0天)。在分组的次日将在 药理试验例1中配制的TS-1制剂以相当于替加氟的最大耐药量(即，6.9 mg/kg)的量对一组小鼠一天一次口服给药，给药持续14个连续日。将 溶解于5％葡萄糖水溶液的1-OHP在第1天和第8天在即将给药TS-1 制剂之前以最大耐药量(即，4.2mg/kg/天)给药到尾部静脉中。从分组 的次日开始，将悬浮在0.5％HPMC溶液中的卡培他滨以在初步试验中 测定的最大耐受量(即，360mg/kg)对另一组小鼠口服给药，给药持续 14个连续日。将溶解于5％葡萄糖水溶液的1-OHP在第1天和第8天 在即将给药卡培他滨之前以4.2mg/kg/天给药到尾部静脉中。
为了测定抗肿瘤效果，计算分组时(第0天)的肿瘤体积与第15天 的肿瘤体积的比值，以得到相对肿瘤体积。使用给药组和对照组的相 对肿瘤体积的平均值测定肿瘤生长抑制率。使用在试验日的相对肿瘤 体积，根据Dunnett检验分析对照组和给予制剂的组之间的相对肿瘤体 积的差的统计学显著性；并且根据studentt检验分析组合给药TS-1和 1-OHP组和组合给药卡培他滨和1-OHP的组之间的相对肿瘤体积的差 的统计学显著性。将第0天的小鼠和第15天的小鼠之间的体重变化率 作为药剂的全身毒性的指标。
表5
药剂 氟嘧啶类 的剂量 (mg/kg) 奥沙利铂 的剂量 (mg/kg) 奥沙利铂 的给药日 (天) 相对肿瘤体 积(平均值) 肿瘤生 长抑制 率(％) 体重变 化率 (％) 没有 - - - 5.42 - -14.8 替加氟+吉美拉 西+奥替拉西钾 +奥沙利铂 (TS-1+1-OHP) 6.9+2.0+6.8 4.2 1，8 1.87***，### 65.5 -24.0 卡培他滨+奥沙 利铂 360 4.2 1，8 2.94*** 45.7 -26.4
***：相对于对照组具有显著效果的组(p＜0.001)
###：相对于给予卡培他滨+奥沙利铂的组具有显著效果的组 (p＜0.001)
上述在最大耐药量的效力比较试验显示，使用替加氟/吉美拉西/ 奥替拉西钾配合制剂和1-OHP的组合疗法表现出比使用卡培他滨和 1-OHP的组合疗法明显更好的抗肿瘤效果。全身毒性(体重减少)几乎相 同。
上述提供的试验例的结果显示，使用替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾 配合制剂和1-OHP的组合疗法与使用单独的替加氟/吉美拉西/奥替拉 西钾配合制剂相比显著地增强抗肿瘤活性，而不显著地加剧副作用。 该结果还显示，就抗肿瘤效果而言，该组合疗法，与其中将替加氟/尿 嘧啶配合制剂与d，1-亚叶酸钙以及卡培他滨组合使用的标准疗法相比， 是显著更有效的治疗方法。虽然已经认为在主要使用氟化嘧啶类治疗 之后复发癌症的情况中重复主要使用氟化嘧啶类的这种治疗可能是无 效的，但是药理试验例2的结果确定了替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾配 合制剂如果与1-OHP组合使用可以有利地和连续地用于这种治疗，而 不显著地加剧副作用。另外，本文中显示，在将1-OHP组合使用时实 现抗肿瘤效果的增强是由于1-OHP对替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾配 合制剂的抗肿瘤效果增强作用，因为当将替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾 配合制剂与1-OHP组合使用时得到显著的抗肿瘤效果，即使对1-OHP 单独不表现出任何抗肿瘤效果的肿瘤也是如此。使用多药抗药性肿瘤 的试验结果确定了替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾配合制剂和1-OHP的 组合疗法对于对许多抗癌剂不敏感(即，有抗药性)的肿瘤是有效的。
制剂例
本发明的抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂的配制组成如下。
制剂例1：注射液
1-OHP 100mg
5％葡萄糖水溶液 50mL
每安瓿的量 50mL
使用上述提供的配制组成根据标准方法制备注射液。
制剂例2：颗粒剂
替加氟 50mg
吉美拉西 14.5mg
奥替拉西钾 49mg
1-OHP 55mg
乳糖 280mg
玉米淀粉 298mg
羟丙基甲基纤维素 10mg
每包装的量 756.5mg
使用上述提供的配制组成根据标准方法制备颗粒剂。
制剂例3：胶囊
替加氟 25mg
吉美拉西 7.25mg
奥替拉西钾 24.5mg
1-OHP 40mg
乳糖 51mg
结晶纤维素 28mg
硬脂酸镁 5mg
每胶囊的量 180.75mg
使用上述提供的配制组成根据标准方法制备胶囊。
制剂例4：片剂
替加氟 20mg
吉美拉西 5.8mg
奥替拉西钾 19.6mg
1-OHP 39.6mg
乳糖 51mg
结晶纤维素 15mg
硬脂酸镁 3mg
玉米淀粉 14mg
羟丙基甲基纤维素 10mg
每片剂的量 178.0mg
使用上述提供的配制组成根据标准方法制备片剂。
制剂例5：栓剂
替加氟 200mg
吉美拉西 58mg
奥替拉西钾 196mg
1-OHP 396mg
Witepsol W-35 1150mg
每栓剂的量 2000mg
使用上述提供的配制组成根据标准方法制备栓剂。
专利公开1：日本专利公开2557303
专利公开2：日本专利公开2614164
专利公开3：日本待审专利公开1996-169825
专利公开4：日本待审专利公开2002-205945
非专利公开1：Journal of Clinical Oncology，Vol.22，22-30，2004
非专利公开2：Journal of Clinical Oncology，Vol.21，2059-2069， 2004
非专利公开3：Journal of Clinical Oncology，Vol.18，2938-2947， 2000
非专利公开4：Journal of Clinical Oncology，Vol.22，2084-2091， 2004
考虑到上述本领域的现状，本发明的发明人研究了具有包含替加 氟、吉美拉西和奥替拉西钾的三元配合制剂与其它抗肿瘤剂的组合疗 法，以开发有力地促进延长患者存活时间的癌治疗方法，结果，发现 二价铂复合物，即，顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)(一般名称： 奥沙利铂，商品名：Eloxatin和Elplat，以下简称1-OHP))与上述三元 配合制剂组合使用显著增强抗肿瘤效果而不增强副作用。本发明的发 明人证实，由这种新的组合疗法实现的肿瘤生长抑制效果优于例如使 用替加氟/尿嘧啶配合制剂和d，1-亚叶酸盐的组合疗法(参见日本专利公 开2557303)和使用替加氟/尿嘧啶配合制剂、d，1-亚叶酸盐和1-OHP的 组合疗法(参见USP 6,602,870)的大肠癌标准化疗的肿瘤生长抑制效果。 基于这些新的发现完成了本发明。
具体地，本发明提供如下所述的抗肿瘤效果增强剂，癌治疗方法， 抗肿瘤剂和包含抗肿瘤剂的药包，用于增强抗肿瘤效果的方法，等等。
1.用于增强包括治疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量 的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂的抗肿瘤 活性的抗肿瘤效果增强剂，其中抗肿瘤效果增强剂包括有效增强抗肿 瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)。
2.第1项的抗肿瘤效果增强剂，其中抗肿瘤剂包括摩尔比为 1∶0.4∶1的替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾。
3.癌治疗方法，该方法包括对哺乳动物组合给药治疗有效量的替 加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的量的 奥替拉西钾和有效增强抗肿瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环 己烷)铂(II)的步骤。
4.第3项的癌治疗方法，其中相对于每摩尔的替加氟，使用0.1～5 摩尔的吉美拉西、0.1～5摩尔的奥替拉西钾和0.1～5摩尔的顺式-草酸 (1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)。
5.第4项的癌治疗方法，其中替加氟、吉美拉西、奥替拉西钾和 顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)以1∶0.4∶1∶0.1～5的摩尔比使用。
6.抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂为包括多个制剂的医药形式，所述多个 制剂的每一个包含选自替加氟、吉美拉西、奥替拉西钾和顺式-草酸 (1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)的单独的或任意组合的活性成分；或者该 抗肿瘤剂为包括一个药剂的医药形式，所述一个药剂含有所有上述活 性成分。
7.第6项的抗肿瘤剂，其为包括含三种成分即替加氟、吉美拉西 和奥替拉西钾作为活性成分的配合制剂和含顺式-草酸(1R，2R-二氨基 环己烷)铂(II)作为活性成分的制剂的医药形式。
8.第6或7项的抗肿瘤剂，其中活性成分的比率为，相对于每摩 尔的替加氟，使用0.1～5摩尔的吉美拉西、使用0.1～5摩尔的奥替拉西 钾和使用0.1～5摩尔的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)。
9.权利要求8的抗肿瘤剂，其中活性成分的摩尔比为，替加氟、 吉美拉西、奥替拉西钾和顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)以 1∶0.4∶1∶0.1～5的摩尔比使用。
10.包括用于哺乳动物的癌治疗的医药组合物的组合的药包，所 述组合包括(a)抗肿瘤组合物，其包括治疗有效量的替加氟、有效增强 抗肿瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的量的奥替拉西钾和(b) 有效增强抗肿瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)。
11.用于增强抗肿瘤剂的抗肿瘤效果的方法，该方法包括组合给 药有效增强抗肿瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)、 包括治疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有 效抑制副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂。
12.权利要求11的方法，其中顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂 (II)与包括治疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西 和有效抑制副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂同时给药、或在所述 抗肿瘤剂给药之前或之后4小时内给药。
13.顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)在生产用于增强包括治 疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制 副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂的抗肿瘤效果的抗肿瘤效果增强 剂中的应用。
14.顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)在生产包括治疗有效量 的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的 量的奥替拉西钾的抗肿瘤剂以生成具有增强的抗肿瘤效果的抗肿瘤剂 中的应用。
本发明的抗肿瘤效果增强剂包含顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷) 铂(II)作为活性成分。由于抗肿瘤效果增强剂，可以显著地增强包含三 种成分(即，替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾)作为活性成分的抗肿瘤剂 的抗肿瘤效果。
本发明的癌治疗方法的特征在于对哺乳动物组合给药治疗有效量 的替加氟、有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西、有效抑制副作用的 量的奥替拉西钾和有效增强抗肿瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨 基环己烷)铂(II)。
本发明的抗肿瘤剂的特征为：包括多个制剂的医药形式，其中所 述多个制剂的每一个包含选自替加氟、吉美拉西、奥替拉西钾和顺式- 草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)的单独的或任意组合的活性成分；或 者为包括一个药剂的医药形式，所述一个药剂含有所有上述活性成分。
本发明的药包的特征在于包括用于哺乳动物的癌治疗的医药组合 物的组合，该组合包括(a)包括治疗有效量的替加氟、有效增强抗肿瘤 效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奥替拉西钾的抗肿瘤组 合物，和(b)有效增强抗肿瘤效果的量的顺式-草酸(1R，2R-二氨基环己烷) 铂(II)。
本发明的用于增强抗肿瘤效果的方法的特征在于组合给药顺式- 草酸(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)和包括治疗治疗有效量的替加氟、有 效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奥替拉西 钾的抗肿瘤剂。
用作抗肿瘤效果增强剂的活性成分的1-OHP为含铂的复合物，并 且是已知的化合物。1-OHP通过结合于癌细胞的DNA诱导DNA和 DNA链破坏的功能性障碍，从而发挥消灭癌细胞的作用。1-OHP可以 根据已知的方法生产，例如在日本审查专利公开1985-41077中公开的 方法。
作为抗肿瘤剂的活性成分的替加氟(一般名称、化学名称：5-氟 -1-(2-四氢呋喃基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮，以下有时称为FT)是已知的 化合物，并且其是在体内活化并释放有效成分(即，5-FU)从而显示抗肿 瘤活性的药剂。替加氟可以根据已知的方法生产，例如在日本审查专 利公开1974-10510中公开的方法。
吉美拉西(一般名称、化学名称：2，4-二羟基-5-氯吡啶，以下有时 称为CDHP)也是已知的化合物，虽然其自身不表现出任何抗肿瘤活性， 但是其可以通过抑制5-FU的体内代谢失活而增强抗肿瘤效果。
奥替拉西钾(一般名称、化学名称：1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-1，3，5- 三嗪-6-羧酸单钾盐，以下有时称为OXO)也是已知的化合物。虽然其自 身不表现出任何抗肿瘤活性，但是其主要保留在胃肠道中并且抑制 5-FU在该位置的活化，从而预防由5-FU引起的胃肠道病症。
对于包含三种成分(即，替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾)作为活性 成分的抗肿瘤剂，每种活性成分的比率可处在关于已知的配合剂所述 的范围内，例如在专利公开2614164中公开的那些。所述比率通常为， 相对于每摩尔的替加氟，使用约0.1到约5摩尔的吉美拉西，并且优选 约0.2到约1.5摩尔；和使用约0.1到约5摩尔的奥替拉西钾，并且优 选约0.2到约2摩尔。三种成分的特别优选的比率为替加氟∶吉美拉西∶ 奥替拉西钾＝1∶0.4∶1(摩尔比)(以下，包含所述比率的配合剂有时称为 TS-1)。
包含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾作为活性成分的抗肿瘤剂可 以制备为：包括两种或多种制剂的医药形式，每种制剂包含各成分的 单独的或任意组合；或者包括含所有活性成分的一种制剂的医药形式。 在任一种情况中，所述抗肿瘤剂都根据标准方法使用适当的药用载体 制备成医药组合物。本文可用的载体是通常用于常规药剂的那些，例 如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂、表 面活性剂等。
在使用如上所述的包括两个或多个制剂的医药形式的抗肿瘤剂 时，每个制剂可同时给药，或者可将一个制剂在其它制剂给药之前或 之后的任意时间给药。优选地，所有的制剂同时给药，或者一个制剂 在其它制剂给药之前或之后的4小时内、更优选2小时内给药。
本发明的包括1-OHP作为活性成分的抗肿瘤效果增强剂可单独地 制备为单位剂型。在这种情况中，根据标准方法使用适当的药用载体 将抗肿瘤效果增强剂制备为医药组合物。本文可用的载体是通常用于 常规药剂的那些，例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、 矫味剂、矫臭剂、表面活性剂等。制备为任何单位剂型的抗肿瘤效果 增强剂可以与也被制备为任何单位剂型的包含三种成分(即，替加氟、 吉美拉西和奥替拉西钾)作为活性成分的抗肿瘤剂同时给药或在所述抗 肿瘤剂给药之前或之后给药。也就是说，本发明的抗肿瘤效果增强剂 可以在包含三种成分(即，替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾)作为活性成 分的抗肿瘤剂给药之前或之后的任意时间给药或与所述抗肿瘤剂同时 给药。优选地，抗肿瘤效果增强剂可以在抗肿瘤剂给药的同时给药或 在抗肿瘤剂给药之前或之后的4小时内给药，并且优选在抗肿瘤剂给 药之前或之后的2小时内。
在本发明的抗肿瘤效果增强剂与包含三种成分(即，替加氟、吉美 拉西和奥替拉西钾)作为活性成分的上述抗肿瘤剂同时给药或在上述抗 肿瘤剂给药之前或之后给药时，优选抗肿瘤效果增强剂的给药量为， 相对于每摩尔替加氟，1-OHP的量在约0.1到约5摩尔的范围内，优选 约0.3到约3摩尔，更优选约0.4到约1摩尔。
对可用于给药本发明的抗肿瘤效果增强剂以治疗哺乳动物(包括 人类)的恶性肿瘤的单位剂型没有限制，所述单位剂型可以根据治疗目 的适当地选择。具体的例子是注射剂、栓剂、眼用溶液、膏剂、气雾 剂等非肠道形式；片剂、包衣片剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊、液体剂、 丸剂、悬浮剂、乳剂等口服形式，更优选的给药形式为注射剂。可以 根据本领域通常已知的方法将抗肿瘤效果增强剂制备为所述的剂型。
根据本发明，可以制备包含抗肿瘤效果增强剂的抗肿瘤剂，其中 作为上述抗肿瘤效果增强剂的活性成分的1-OHP与包含三种成分(即， 替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾)作为活性成分的抗肿瘤剂被组合提供。 所述抗肿瘤剂可为包括多个制剂的医药形式，每种制剂包含上述四种 成分的一种或任何组合；或者可为包括含所有成分的一种制剂的医药 形式。换句话说，所述抗肿瘤剂可为包括一个部分的药剂，所述一个 部分包括含所有上述四种成分的制剂；或者可为包括多个部分的药剂， 每个部分包括含1到3种成分的制剂和含另外成分的制剂。具体地， 优选其中包含三种成分(即，替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾)作为活性 成分的配合制剂和包含1-OHP作为活性成分的制剂作为各部分的2剂 型制剂。
对于抗肿瘤剂，对各成分的比率没有限制，不论是由一种制剂组 成或是由多种制剂组成。通常，相对于每摩尔的替加氟，使用约0.1到 约5摩尔的吉美拉西，并且优选约0.2到约1.5摩尔；使用约0.1到约 5摩尔的奥替拉西钾，并且优选约0.2到约2摩尔；和使用约0.1到约 5摩尔的1-OHP，并且优选约0.3到约3摩尔，更优选约0.4到约1摩 尔。具体地，优选的各个成分的摩尔比为替加氟∶吉美拉西∶奥替拉西 钾∶1-OHP＝约1∶0.4∶1∶0.1～5，更优选约1∶0.4∶1∶0.3到3，特别优选约 1∶0.4∶1∶0.4到1。在抗肿瘤剂为其中包含三种成分(即，替加氟、吉美拉 西和奥替拉西钾)作为活性成分的配合制剂和包含1-OHP作为活性成分 的制剂作为如上所述的各自部分存在的2剂型制剂中，优选抗肿瘤剂 包含的配合制剂包含摩尔比为1∶0.4∶1的替加氟、吉美拉西和奥替拉西 钾，并且所述制剂包含相对于每摩尔替加氟为约0.1到约5摩尔的 1-OHP，优选约0.3到约3摩尔，更优选约0.4到约1摩尔。
可根据标准方法使用适当的药用载体将各活性成分制备为医药组 合物。本文可用的载体是通常用于常规的药剂的那些，例如赋形剂、 粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂、表面活性剂等。
在使用包括如上所述的两种或多种制剂的多剂型抗肿瘤剂时，每 种制剂可同时给药，或者每种制剂可在其它一种或多种制剂给药之前 或之后的任意时间给药。优选地，所有制剂同时给药，或者一种制剂 在其它制剂给药之前或之后的4小时内、更优选2小时内给药。
根据本发明，上述的包含1-OHP的制剂和包含替加氟、吉美拉西 和奥替拉西钾的制剂可用于包括用于哺乳动物的癌治疗的医药组合物 的组合的药包，所述组合包括：(a)包含治疗有效量的替加氟、有效增 强抗肿瘤效果的量的吉美拉西和有效抑制副作用的量的奥替拉西钾的 抗肿瘤组合物，和
(b)包含有效增强抗肿瘤效果的量的1-OHP的组合物。在所述药包 中包含的组合物可为任何已知的医药形式。组合物通常根据它们的医 药形式被容纳在任何通常使用的容器中。
这种药包适用于，例如，包含至少四种成分的用于哺乳动物的癌 治疗的药包：
(i)治疗有效量的替加氟，
(ii)有效增强抗肿瘤效果的量的吉美拉西，
(iii)有效抑制副作用的量的奥替拉西钾，这些都是抗肿瘤组合物的 一部分，和
(iv)有效增强抗肿瘤效果的量的1-OHP，和
用于容纳这些成分的至少2个容器，其中替加氟和1-OHP容纳在 各不相同的容器中。优选上述成分(i)到(iv)为与可药用载体组合制备的 医药形式。对于上述的药包，成分(i)和(iv)被容纳在各不相同的容器中， 成分(ii)和(iii)可独立地容纳在与容纳上述两种成分的容器各不相同的 容器中，或者成分(ii)和(iii)可独立地与成分(i)或(iv)混合而容纳在相同 的容器中。优选的药包为包含成分(i)到(iii)的制剂容纳在一个容器中， 而包含成分(iv)的制剂容纳在另一个容器中。
对可用于给药本发明的抗肿瘤剂以治疗哺乳动物(包括人类)的恶 性肿瘤的单位剂型没有限制，该单位剂型可以根据治疗目的进行选择。 具体的例子是注射剂、栓剂、眼用溶液、膏剂、气雾剂等非肠道形式； 和片剂、包衣片剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊、液体剂、丸剂、悬浮剂、 乳剂等口服形式。可以根据本领域通常已知的方法将抗肿瘤剂制备为 上述剂型。
对于本发明的抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂，在制备口服固体制 剂如片剂、粉末剂和颗粒剂时，可使用例如以下作为载体：乳糖、蔗 糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、 硅酸、甲基纤维素、甘油、海藻酸钠、阿拉伯树胶等赋形剂；单糖浆、 葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷 酮、羧甲纤维素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、水、乙醇、磷酸 钾等粘合剂；干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、海带多糖粉末、碳酸 氢钠、碳酸钙、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、 甘油单硬脂酸酯、淀粉、乳糖等崩解剂；蔗糖、硬脂酸、可可脂、氢 化油等崩解抑制剂；十二烷基硫酸钠等吸收增强剂；甘油、淀粉等湿 润剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶态硅酸等吸附剂；净化滑石 粉、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂；等等。另外，片剂可 根据需具有包衣，如糖包衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣 片、双层片剂、多层片剂、等等。
在制备丸剂时，可使用葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物 油、高岭土、滑石等赋形剂；阿拉伯树胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶等 粘合剂；海带多糖、琼脂等崩解剂；等等作为载体。
胶囊可以通过将各活性成分与上述的各种载体混合并用混合物填 充硬明胶胶囊、软明胶胶囊等制备。
在制备栓剂时，可使用聚乙二醇、可可脂、羊毛脂、高级醇、高 级醇的酯、明胶、半合成甘油酯、Witepsol(注册商标，Dynamite Nobel Inc.)等作为载体。
在制备注射剂时，可使用水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基 化异硬脂醇、聚氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等 稀释剂；柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等pH调节剂；磷酸氢二钾、磷酸 三钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠等缓冲剂；焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙 酸、巯基乳酸等稳定剂；和甘露醇、肌醇、麦芽糖、蔗糖、乳糖等糖 用于冷冻干燥粘合剂；等等作为载体。在这种情况中，可将葡萄糖和 甘油以足够制备等渗溶液的量用于制剂中。此外，可使用标准的助溶 剂、无痛化剂(smoothing agent)、局部麻醉剂等。可根据标准方法连同 这种载体制备皮下、肌肉内和静脉内注射用注射剂。
液体制剂可为水性或油性的悬浮剂、溶液、糖浆或酏剂的形式， 并且可以根据标准方法使用通常使用的添加剂制备。
在制备膏剂如糊剂、霜剂和凝胶剂的形式时，可使用例如白矿脂、 石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土等作为稀释剂。
作为本发明的抗肿瘤剂的活性成分的替加氟、吉美拉西、奥替拉 西钾和1-OHP的量根据剂型、给药途径、剂量给药方案等变化，并且 对其没有限制，因此，可适当地选择。通常，药剂中活性成分的量优 选为约1到约70重量％。
对于给药本发明的药剂的方法没有限制，并且可根据其剂型；患 者的年龄、性别和状况；和其它因素决定，因此，其可肠内给药、口 服给药、直肠给药、口腔内给药、动脉内给药、静脉内给药、透皮给 药或以类似的方式给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮剂、乳剂、 颗粒剂、胶囊等口服给药；注射剂通过动脉内或静脉内给药；栓剂通 过直肠给药；膏剂应用于皮肤、口腔中的粘膜；等等。对于本发明的 药剂，包含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的制剂也可能口服给药， 而包含1-OHP的制剂经静脉内给药。
本发明中各活性成分的给药量可以根据用法、患者的年龄和性别、 疾病程度和其它因素适当地选择。本发明的抗肿瘤效果增强剂和抗肿 瘤剂可作为每天1到4个剂量给药。
在口服给药时，优选本发明的药剂使用作为标准的以下范围的量 给予：替加氟的量为约0.1到约100mg/kg/天，优选约0.2到约40mg/kg/ 天，更优选约0.5到约20mg/kg/天；吉美拉西的量为约0.02到约30 mg/kg/天，优选约0.05到约12mg/kg/天，更优选约0.1到约6mg/kg/ 天；奥替拉西钾的量为约0.1到约100mg/kg/天，优选约0.2到约40 mg/kg/天，更优选约0.5到约20mg/kg/天；和1-OHP的量为约0.08到 约200mg/kg/天，优选约0.15到约80mg/kg/天，更优选约0.4到约40 mg/kg/天。
在注射剂的情况下，可将如有必要可用葡萄糖水溶液稀释的药剂 在5分钟或更长的时间内通常以相当于约0.1到约100mg/kg/天的替加 氟和约0.08到约200mg/kg/天的1-OHP的量逐渐地对成年人给药。
在栓剂的情况下，本发明的药剂以6到12小时的间隔一天一次或 两次给药，通常通过将其插入直肠以相当于约0.1到约100mg/kg/天的 替加氟和约0.08到约200mg/kg/天的1-OHP的量对成年人给药。
对于可通过给药本发明的药剂治疗的恶性肿瘤的类型没有限制， 只要活性成分(即，5-FU)对其具有活性即可；所述肿瘤例如头颈癌、胃 癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊癌/胆癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、膀 胱癌、前列腺癌、子宫癌、食道癌、肾癌、卵巢癌、等等。具体地， 可以预期本发明的药剂对结肠癌、直肠癌、乳癌、食道癌、胃癌和头 颈癌有显著的效果。另外，可以预期对典型的抗药性肿瘤和开始有抗 药性的肿瘤有显著的效果。
由于本发明的抗肿瘤效果增强剂、癌治疗方法、抗肿瘤剂、药包 等，可以得到的抗肿瘤效果超过通过单独使用包含已知抗肿瘤剂的三 元配合制剂(如，替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾)所得到的效果和通过 包含单独的1-OHP的制剂得到的效果，而没有加剧毒性(特别是胃肠道 毒性和骨髓毒性)。此外，这种抗肿瘤效果优于通过使用替加氟/尿嘧啶 配合制剂和d，1-亚叶酸盐的组合疗法得到的抗肿瘤效果，并且优于通过 作为大肠癌标准疗法的使用替加氟/尿嘧啶配合制剂、d，1-亚叶酸盐和 1-OHP的组合疗法得到的抗肿瘤效果。另外，可以预期本发明的药剂 对于对5-FU或其它多种药剂有抗药性的肿瘤具有显著的抗肿瘤效果增 强作用和抗肿瘤效果。
实施本发明的最佳方式
如下实施例用于更详细地说明本发明，但是本发明的范围不受实 施例的限制。
药理试验例1
给药制剂的配制
将替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾配合剂(替加氟/吉美拉西/奥替拉 西钾摩尔比＝1∶0.4∶1，以下有时称为TS-1)、替加氟/尿嘧啶配合剂(替加 氟/尿嘧啶摩尔比＝1∶4，以下有时称为UFT)和d，1-亚叶酸钙(以下有时称 为LV)独立地溶解或悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液中，并 将配制制剂使得其可以10mL/kg的最终剂量给药。例如，如果替加氟 要以8.3mg/kg的量给药，则将相当于8.3mg替加氟的制剂溶解或悬浮 在10mL的HPMC中，然后配制口服制剂，使得药剂可以10mL/kg 的量给药。
将1-OHP溶解于5％葡萄糖水溶液(Otsuka Glucose，由Otsuka Pharmaceutical Factory Inc.生产)从而得到1-OHP制剂。
制剂的给药
将人类结肠癌异种移植物KM20C株的约2立方毫米片段皮下植入 到雄性裸鼠F34/NJcl-rnu的背上。当平均肿瘤体积(＝0.5×长轴(mm)× 短轴(mm)2)达到约200 mm3，将大鼠分组(第0天)。
在分组的次日(第1天)将上述制备的TS-1制剂或UFT+LV制剂以 表1中的量口服给药，持续给药14个连续日。在第1天在即将给药上 述制剂之前将1-OHP制剂以10mg/kg给药到尾部静脉中。
将分组时(第0天)的肿瘤体积与第15天的肿瘤体积的比值作为相 对肿瘤体积：第15天的肿瘤体积/第0天的肿瘤体积
使用给药组的相对肿瘤体积的平均值与对照组的相对肿瘤体积的 平均值计算肿瘤生长抑制率(％)
[1-(给药组的相对肿瘤体积)/(带有肿瘤的对照组的相对肿瘤体积)]×100(％)
此外，根据IUT方法(Intersection-Union试验)(参见Statistical Science，1996，Vol.11，No.4，283-319)使用第15天的相对肿瘤体积分析 组合使用的效果。
将大鼠在第0天和在第15天之间的体重差的比(体重变化率)用作 药剂的全身毒性的指标：
[(第15天的大鼠体重-第0天的大鼠体重)/第0天的大鼠体重]×100(％)
如此得到的结果在表1中表示。虽然在实验中使用亚叶酸钙，但 是表中给出的是换算成亚叶酸的当量数计算的量。
表1
药剂 包含替加氟的 配合剂的剂量 (mg/kg/天) 奥沙利铂的剂 量(mg/kg/天) 相对肿瘤体 积(平均值) 肿瘤生长抑 制率(％) 体重变化 率(％) 无 - - 5.81 - 1.3 奥沙利铂 (1-OHP) - 10 4.64 20.1 0.9 替加氟+吉 美拉西+奥 替拉西钾 (TS-1) 12+3.5+11.7 - 2.83 51.4 -3.4 替加氟+吉 美拉西+奥 替拉西钾+ 奥沙利铂 (TS-1+1-OH P) 12+3.5+11.7 10 2.13*，## 63.3 -6.4 替加氟+尿 嘧啶+亚叶 酸 (UFT+LV) 24+53.8+20.0 - 3.73 35.8 -3.1 替加氟+尿 嘧啶+亚叶 酸+奥沙利 铂 (UFT+LV+I- OHP) 24+53.8+20.0 10 2.79* 51.9 -4.5
*：根据IUT方法测定具有显著效果的组(p＜0.05)
##：与相同量的1-OHP组合给药的UFT+LV的组相比具有显著 效果的组(p＜0.01)
上述提供的结果确定了组合给药TS-1与1-OHP是非常有效的治 疗方法，因为其提供与给药单独的TS-1相比的统计学显著效果，并且 在与组合给药UFT+LV和1-OHP相比，其提供统计学优异效果，而没 有显著的毒性增加。
药理试验例2(对5-FU抗药株的作用)
由申请人建立的人类结肠癌异种移植KM12C株的5-FU-抗药株的 约2立方毫米片段皮下植入到雄性裸鼠BALB/c-nu/nu的背上。在平均 肿瘤体积(＝0.5×长轴(mm)×短轴(mm)2)达到约200mm3时，将小鼠分 组(第0天)。将在药理试验例1中配制的TS-1制剂以表2中所示的量 一天一次对小鼠给药，从第1天开始，持续给药9个连续日。在第1 天在即将给药TS-1制剂之前将1-OHP制剂以8.3mg/kg给药到尾部静 脉中。计算第0天的肿瘤体积与第10天的肿瘤体积的比值以得到相对 肿瘤体积。与药理试验例1一样，使用给药组和对照组的相对肿瘤体 积的平均值计算肿瘤生长抑制率和体重变化率。
表2
药剂 包含替加氟的 制剂的剂量 (mg/kg/天) 包含奥沙利铂 的制剂的剂量 (mg/kg/天) 相对肿瘤 体积 (平均值) 肿瘤生长 抑制率 (％) 体重变 化率(％) 没有 - - 9.5 - -6.2 奥沙利铂 (1-OHP) - 8.3 7.97 16.1 -8.0 替加氟+吉美拉西+奥 替拉西钾 (Ts-1) 8.3+2.4+8.1 - 6.39 32.7 -9.2 替加氟+吉美拉西+奥 替拉西钾+奥沙利铂 (TS-1+1-OHP) 8.3+2.4+8.1 8.3 4.89* 48.5 -18.6
*：根据IUT方法确定具有显著效果的组(p＜0.05)
上述提供的结果确定了组合给药TS-1与1-OHP是有效的针对 5-FU-抗药株的治疗方法，因为，虽然单独的TS-1几乎不能表现出对 5-FU-抗药株的任何效果，但是组合给药TS-1与1-OHP增强肿瘤生长 抑制率到如与5-FU敏感株基本上相同的程度(约50％)而没有伴随显著 的体重变化。
药理试验例3(对多药抗药株的作用)
将大量地表达P-糖蛋白并且对具有多药抗药性的人类结肠癌异种 移植HCT-15菌株的约2立方毫米片段皮下植入到雄性裸鼠 BALB/c-nu/nu的背上。在平均肿瘤体积(＝0.5×长轴(mm)×短轴(mm)2) 达到约200mm3时，将小鼠分组(第0天)。将在药理试验例1中配制的 TS-1制剂以表3中所示的量一天一次对小鼠给药，从第1天开始，给 药持续14个连续日。在第1天在即将给药TS-1制剂之前将1-OHP制 剂以10.0mg/kg给药到尾部静脉中，只进行一次。如药理试验例1中 一样计算肿瘤生长抑制率。使用第15天的相对肿瘤体积，根据Dunnett 检验，测定对照组和给药组之间的相对肿瘤体积差，并且根据studentt 检验评价给药TS-1或1-OHP的组与组合给药TS-1和1-OHP组的之间 的相对肿瘤体积差。
表3
药剂 包含替加氟的 配合剂的剂量 (mg/kg/天) 奥沙利铂 的剂量 (mg/kg/天) 相对肿瘤 体积 (平均值) 瘤生长 抑制率 (％) 没有 - - 4.53 - 奥沙利铂 (1-OHP) - 10 4.33 4.3 替加氟+吉美拉西+奥 替拉西钾 (TS-1) 10+2.9+9.8 - 2.56 * 43.4 替加氟+吉美拉西+奥 替拉西钾+奥沙利铂 (TS-1+1-OHP) 10+2.9+9.8 10 1.54**，#，$ 66.0
*：相对于带有肿瘤的对照组具有显著效果的组(p＜0.05)
**：相对于带有肿瘤的对照组具有显著效果的组(p＜0.01)
#：相对于给药单独的TS-1的组具有显著效果的组(p＜0.025)
$：相对于给药单独的奥沙利铂的组具有显著效果的组(p＜0.01)
如上所示，组合给药TS-1与1-OHP显著地增强TS-1对1-OHP单 独几乎不能表现出任何抗肿瘤效果的肿瘤的抗肿瘤效果。因此，该结 果确定了抗肿瘤的增强作用是由于1-OHP对TS-1的抗肿瘤效果增强活 性。该结果表明，使用TS-1和1-OHP的组合疗法有效对抗对许多对抗 癌剂不敏感的肿瘤，因为本文使用的肿瘤是多药抗药性肿瘤。
药理试验例4(1-OHP的剂量依赖性)
将人类结肠癌异种移植COL-1株的约2立方毫米片段皮下植入到 雄性裸鼠BALB/c-nu/nu的背上。在平均肿瘤体积(＝0.5×长轴(mm)×短 轴(mm)2)达到约125mm3时，将小鼠分组(第0天)。从分组的次日开始 将在药理试验例1中配制的TS-1制剂以相当于6.9mg/kg替加氟的量 一天一次对小鼠给药，给药进行14个连续日。将溶解于5％葡萄糖水 溶液的1-OHP在第1天和第8天在即将给药TS-1制剂之前以2.8、3.5、 4.2或5.0mg/kg/天给药到尾部静脉中。
为了测定抗肿瘤效果，计算分组时(第0天)的肿瘤体积与第15天 的肿瘤体积的比值，以得到相对肿瘤体积。使用给药组和对照组的相 对肿瘤体积的平均值测定肿瘤生长抑制率。使用评价日的相对肿瘤体 积，根据studentt检验，分析对照组和给予单独的TS-1制剂的组之间 的相对肿瘤体积的差的统计学显著性；根据Williams检验分析1-OHP 的抗肿瘤效果与其剂量之间的相关性；根据Dunnett检验分析对照组和 给予单独的1-OHP组之间的相对肿瘤体积的差的统计学显著性；并且 根据IUT方法分析组合给药TS-1和1-OHP组与给药TS-1或1-OHP的 组中观察到的效果。
将第0天的小鼠和第15天的小鼠之间的体重变化率作为1-OHP 的全身毒性的指标。
表4
药剂 包含替加氟 的配合剂的 剂量(mg/kg) 奥沙利铂 的剂量 (mg/kg) 相对肿瘤 体积 (平均值) 肿瘤生长 抑制率 (％) 体重变 化率(％) 死亡 动物数 没有 - - 5.75 - -16.1 - 替加氟+吉美拉 西+奥替拉西钾 (TS-1) 6.9+2.0+6.8 - 3.80** 33.9 -20.5 0 奥沙利铂 (1-OHP) - 2.9 5.06§ 11.9 -18.0 0 1-OHP - 3.5 4.54§，* 21.0 -20.6 0 1-OHP - 4.2 4.43§，** 23.0 -19.0 0 1-OHP - 5.0 4.41§，** 23.3 -16.8 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 2.9 3.70# 35.7 -20.1 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 3.5 2.55# 55.6 -19.3 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 4.2 2.65# 53.9 -22.0 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 5.0 2.34# 59.3 -23.4 1
*：相对于对照组具有显著效果的组(p＜0.05)
**：相对于对照组具有显著效果的组(p＜0.01)
§：与剂量具有显著相关性的效果的组(p＜0.05)
#：根据IUT方法确定通过组合使用具有显著效果的组(p＜0.05)
上述给出的结果确定了替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾配合剂的效 果与1-OHP的剂量成正比。
药理试验例5(效力比较试验)
初步试验(卡培他滨最大耐药量的研究)
将人类结肠癌异种移植COL-1株的约2立方毫米片段皮下植入到 雄性裸鼠BALB/c-nu/nu的背上。在平均肿瘤体积(＝0.5×长轴(mm)×短 轴(mm)2)达到约190mm3时，将小鼠分组(第0天)。从分组的次日开始 将悬浮在0.5％HPMC溶液中的卡培他滨以240、360或540mg/kg对小 鼠一天一次口服给药，给药持续14个连续日。将溶解于5％葡萄糖水 溶液的1-OHP在第1天和第8天在即将给药卡培他滨之前以4.2mg/kg/ 天给药到尾部静脉中。将在第0天的小鼠和第15天的小鼠之间的体重 差的比作为卡培他滨的全身毒性的指标。结果表明，没有观察到由于 毒性死亡的卡培他滨的最大耐药量为360mg/kg/天。
主要试验(效力比较试验)
将人类结肠癌异种移植COL-1株的约2立方毫米片段皮下植入到 雄性裸鼠BALB/c-nu/nu的背上。在平均肿瘤体积(＝0.5×长轴(mm)×短 轴(mm)2)达到约170mm3时，将小鼠分组(第0天)。在分组的次日将在 药理试验例1中配制的TS-1制剂以相当于替加氟的最大耐药量(即，6.9 mg/kg)的量对一组小鼠一天一次口服给药，给药持续14个连续日。将 溶解于5％葡萄糖水溶液的1-OHP在第1天和第8天在即将给药TS-1 制剂之前以最大耐药量(即，4.2mg/kg/天)给药到尾部静脉中。从分组 的次日开始，将悬浮在0.5％HPMC溶液中的卡培他滨以在初步试验中 测定的最大耐受量(即，360mg/kg)对另一组小鼠口服给药，给药持续 14个连续日。将溶解于5％葡萄糖水溶液的1-OHP在第1天和第8天 在即将给药卡培他滨之前以4.2mg/kg/天给药到尾部静脉中。
为了测定抗肿瘤效果，计算分组时(第0天)的肿瘤体积与第15天 的肿瘤体积的比值，以得到相对肿瘤体积。使用给药组和对照组的相 对肿瘤体积的平均值测定肿瘤生长抑制率。使用在试验日的相对肿瘤 体积，根据Dunnett检验分析对照组和给予制剂的组之间的相对肿瘤体 积的差的统计学显著性；并且根据studentt检验分析组合给药TS-1和 1-OHP组和组合给药卡培他滨和1-OHP的组之间的相对肿瘤体积的差 的统计学显著性。将第0天的小鼠和第15天的小鼠之间的体重变化率 作为药剂的全身毒性的指标。
表5
药剂 氟嘧啶类 的剂量 (mg/kg) 奥沙利铂 的剂量 (mg/kg) 奥沙利铂 的给药日 (天) 相对肿瘤体 积(平均值) 肿瘤生 长抑制 率(％) 体重变 化率 (％) 没有 - - - 5.42 - -14.8 替加氟+吉美拉 西+奥替拉西钾 +奥沙利铂 (TS-1+1-OHP) 6.9+2.0+6.8 4.2 1，8 1.87***，### 65.5 -24.0 卡培他滨+奥沙 利铂 360 4.2 1，8 2.94*** 45.7 -26.4
***：相对于对照组具有显著效果的组(p＜0.001)
###：相对于给予卡培他滨+奥沙利铂的组具有显著效果的组 (p＜0.001)
上述在最大耐药量的效力比较试验显示，使用替加氟/吉美拉西/ 奥替拉西钾配合制剂和1-OHP的组合疗法表现出比使用卡培他滨和 1-OHP的组合疗法明显更好的抗肿瘤效果。全身毒性(体重减少)几乎相 同。
上述提供的试验例的结果显示，使用替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾 配合制剂和1-OHP的组合疗法与使用单独的替加氟/吉美拉西/奥替拉 西钾配合制剂相比显著地增强抗肿瘤活性，而不显著地加剧副作用。 该结果还显示，就抗肿瘤效果而言，该组合疗法，与其中将替加氟/尿 嘧啶配合制剂与d，1-亚叶酸钙以及卡培他滨组合使用的标准疗法相比， 是显著更有效的治疗方法。虽然已经认为在主要使用氟化嘧啶类治疗 之后复发癌症的情况中重复主要使用氟化嘧啶类的这种治疗可能是无 效的，但是药理试验例2的结果确定了替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾配 合制剂如果与1-OHP组合使用可以有利地和连续地用于这种治疗，而 不显著地加剧副作用。另外，本文中显示，在将1-OHP组合使用时实 现抗肿瘤效果的增强是由于1-OHP对替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾配 合制剂的抗肿瘤效果增强作用，因为当将替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾 配合制剂与1-OHP组合使用时得到显著的抗肿瘤效果，即使对1-OHP 单独不表现出任何抗肿瘤效果的肿瘤也是如此。使用多药抗药性肿瘤 的试验结果确定了替加氟/吉美拉西/奥替拉西钾配合制剂和1-OHP的 组合疗法对于对许多抗癌剂不敏感(即，有抗药性)的肿瘤是有效的。
制剂例
本发明的抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂的配制组成如下。
制剂例1：注射液
1-OHP 100mg
5％葡萄糖水溶液 50mL
每安瓿的量 50mL
使用上述提供的配制组成根据标准方法制备注射液。
制剂例2：颗粒剂
替加氟 50mg
吉美拉西 14.5mg
奥替拉西钾 49mg
1-OHP 55mg
乳糖 280mg
玉米淀粉 298mg
羟丙基甲基纤维素 10mg
每包装的量 756.5mg
使用上述提供的配制组成根据标准方法制备颗粒剂。
制剂例3：胶囊
替加氟 25mg
吉美拉西 7.25mg
奥替拉西钾 24.5mg
1-OHP 40mg
乳糖 51mg
结晶纤维素 28mg
硬脂酸镁 5mg
每胶囊的量 180.75mg
使用上述提供的配制组成根据标准方法制备胶囊。
制剂例4：片剂
替加氟 20mg
吉美拉西 5.8mg
奥替拉西钾 19.6mg
1-OHP 39.6mg
乳糖 51mg
结晶纤维素 15mg
硬脂酸镁 3mg
玉米淀粉 14mg
羟丙基甲基纤维素 10mg
每片剂的量 178.0mg
使用上述提供的配制组成根据标准方法制备片剂。
制剂例5：栓剂
替加氟 200mg
吉美拉西 58mg
奥替拉西钾 196mg
1-OHP 396mg
Witepsol W-35 1150mg
每栓剂的量 2000mg
使用上述提供的配制组成根据标准方法制备栓剂。
专利公开1：日本专利公开2557303
专利公开2：日本专利公开2614164
专利公开3：日本待审专利公开1996-169825
专利公开4：日本待审专利公开2002-205945
非专利公开1：Journal of Clinical Oncology，Vol.22，22-30，2004
非专利公开2：Journal of Clinical Oncology，Vol.21，2059-2069， 2004
非专利公开3：Journal of Clinical Oncology，Vol.18，2938-2947， 2000
非专利公开4：Journal of Clinical Oncology，Vol.22，2084-2091， 2004
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种溶瘤病毒及其应用 | 2020-05-13 | 325 |
| 藁本内酯作为抗肿瘤药物的辅助药物的用途 | 2020-05-13 | 263 |
| 抗肿瘤效果增强剂、抗肿瘤剂和癌治疗方法 | 2020-05-11 | 998 |
| 光动力抗菌和光动力抗肿瘤方面有显著的效果。碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉化合物的 本发明的新型碱性氨基酸修饰氨基四苯基卟啉制备方法及用途 化合物，在生理条件下带有阳离子电荷，抗菌谱 | 2020-05-13 | 940 |
| 对HGFR基因扩增细胞株显示优异的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果的吡啶衍生物或嘧啶衍生物 | 2020-05-12 | 295 |
| 具有抗肿瘤效果的咪唑并恶唑衍生物及包括其的药物组合物 | 2020-05-12 | 187 |
| 藁本内酯作为抗肿瘤药物的辅助药物的用途 | 2020-05-13 | 54 |
| 确定单克隆抗体的抗肿瘤效果的方法 | 2020-05-11 | 272 |
| 抗肿瘤药 | 2020-05-14 | 343 |
| 一种具有抗肿瘤效果的钌(II)多吡啶金属配合物的合成方法及应用 | 2020-05-12 | 254 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈