蘑菇多糖(1entinan)作为抗肿瘤药一直被广泛应用着,但特别 是与具有抗肿瘤效果的替加氟(tegafur)合并用药,可以改善抗肿 瘤效果(有效率以及延长寿命效果)。
已知蘑菇多糖是一种从香菇(Lentinus edodes)的子囊中提取 (
水提、醇沉等)、精制得到的安全性优异的具有抗肿瘤活性的多糖 体。
另外,替加氟自身也是已知的具有抗肿瘤活性的抗肿瘤药(化学 药物)。可是这个化合物存在安全性(毒性)方面的问题,通过与尿 嘧啶合并用药其毒性稍有改善,但抗肿瘤效果、特别是有效率的提高 却并不理想,因此希望开发出能够提高其有效率的药物。
通过往替加氟中添加吉麦他特以及奥斯他特,与替加氟相比副作 用降低,肿瘤内5FU浓度相对地上升,能够提高有效率。在
基础动物 实验中,蘑菇多糖与合并用药具有协同的抗肿瘤效果的化学药物具有 相抗作用(相性)。对于相抗作用强的5FU,增加投药量时与蘑菇多 糖的协同抗肿瘤效果降低。
蘑菇多糖通过增强宿主
机体免疫功能而间接地发挥抗肿瘤作 用,因此为了使肿瘤细胞内5FU浓度上升而添加的药物,是否会抑制 蘑菇多糖的作用机制尚不明确。
在这种情况下,希望能够开发出一种合并用药的药物,它的作用 是能够体现蘑菇多糖的抗肿瘤效果,且不抑制宿主机体免疫功能,并 充分发挥蘑菇多糖的延长寿命效果。
发明要解决的问题
本发明的目的在于开发一种药物,其特点是通过将蘑菇多糖和替 加氟组合(并用)的抗肿瘤药物,可以提高抗肿瘤效果,特别是提高 有效率和延长寿命的效果。
解决问题的方法
本发明者们为了解决上述问题,对具有能够体现蘑菇多糖的抗肿 瘤效果,且不抑制宿主机体免疫功能,并充分发挥蘑菇多糖的延长寿 命效果的合并用药物进行深入研究的结果,发现通过在蘑菇多糖以及 替加氟的基础上,再合并使用吉麦他特以及奥斯他特,具有:
1)通过肿瘤细胞中5FU浓度上升,引起更强的肿瘤细胞破坏、 抑制作用,肿瘤
抗原被宿主免疫系统更高效率地应答;
2)蘑菇多糖通过作用于巨噬细胞,提高细胞因子感受性,高效 率地活化肿瘤抗原特异的CD4、CD8淋巴球细胞,诱导效应细胞,产 生更强的抗肿瘤效果;
3)强烈的肿瘤抗原特异性免疫应答不仅仅对有效率有贡献,而 且长期性地诱导记忆细胞,因此对延长寿命也有贡献。
基于以上各种的发现,完成了本发明。
对于本发明的药剂中合并使用的药物成分的作用,认为吉麦他特 具有增强抗肿瘤效果的作用;奥斯他特具有降低替加氟的消化道毒性 的作用。
即,本发明包含着下述的发明。
1.一种抗肿瘤药,其特征是至少含有蘑菇多糖、替加氟、吉麦 他特以及奥斯他特4种成分。
2.一种抗肿瘤药,是含有蘑菇多糖的抗肿瘤药,其特征是至少 与替加氟、吉麦他特以及奥斯他特组合使用。
作为本发明的抗肿瘤的药物,可以将上述4种成分全部以各自分 开的制剂形式,并且在给药时以同时或分别的方式组合使用。另外, 也可以将4成分之中的多个成分包含在同一个制剂当中,以制剂单位 分别给药。这样的使用形式其特征是至少包含上述4种成分,此形式 包含在本发明的抗肿瘤药中。
因此本发明中使用的至少包含4种成分的多个制剂没有必要固 定在一个特定的
包装容器内,可以分别独立存在,只要以能够取得抗 肿瘤效果的目的进行合并使用均属于本发明的抗肿瘤药物范畴。
作为本发明的一个独特的形式,其特点是将蘑菇多糖、替加氟、 吉麦他特以及奥斯他特组合的抗肿瘤药。
另外,对于本发明的抗肿瘤药物,包含上述4成分并适当地进行 组合是其要点,但为了得到抗肿瘤效果,在不防害本发明的效果的前 提下,也可以组合使用其它的有效成分(同类的药效成分[抗肿瘤成 分]或其它的药效成分,其目的是提高药效、降低
副作用的成分等), 或者将其它的有效成分包含到在本发明使用的制剂当中来一起使 用,对于制剂的制备可以根据需要选择使用适宜的添加成分。
在本发明中,优选蘑菇多糖以非口服的制剂(注射剂)的形式给 药,而替加氟、吉麦他特以及奥斯他特包含在同一个制剂中,优选以 粉末形式装入胶囊中制成的胶囊剂(口服制剂)与上述蘑菇多糖以分 开的形式一起组合给药,能够得到更好的抗肿瘤效果。
发明的优选实施方案
以下说明本发明的实施形式。
本发明的抗肿瘤药,至少包含上述4种成分,对于此多种成分在 给药时既可以同时给药也可以分开给药,可以将1种以上的成分混合 起来制成同一个制剂、也可以是以其它的途径组合给药的制剂形式, 对于
哺乳动物、特别是人的肿瘤具有改善、
预防、
治疗、防止肿瘤增 殖等抑制多种肿瘤的作用。只要能够达到上述的各种效果也可以再添 加其他的药效成分进行组合使用,也可以在制备制剂时根据需要添加 必要的成分。
蘑菇多糖是从香菇(Lentinus edodes)的子囊中提取(水提、 醇沉等)、精制得到的抗肿瘤多糖体,具有以β-(1→3)键结合的 主链和β-(1→6)键支链结合的基本构造(优选具有5个
葡萄糖残 基直链和2个β-(1→6)支链形成的结构)的高分子葡聚糖(参考 特公昭49-484号、特公昭48-6767号、特公昭47-37002号等)。 蘑菇多糖的制剂类型没有特别地限制,但优选非口服制剂,特别是以 注射剂类型来使用。蘑菇多糖作为抗肿瘤药是已知的,根据已有的已 知技术可以容易地制备出其制剂,但使用从市场上购买(味之素株式 会社制造的“蘑菇多糖”(注射剂)等)的成品更方便。
替加氟(tegafur)用下述通式(1)来表示,其化学名为:5- 氟-1-(2-四氢呋喃基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二
酮(5-fluoro-1- (2-tetrahydrofuryl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione)。在 本发明中也包括以盐的形式(
盐酸盐等)的化合物。替加氟可以根据 已知的方法来制备。
吉麦他特(gimestat,化合物名gimreracil)用下述通式(2) 来表示,其化学名为:5-氯-2,4-二羟基吡啶(5-chloro-2,4- dihydroxypyridine),也包括它的羟基上的至少一个氢
原子被金属 原子取代后(被钠、
钾原子等取代。)的化合物。
上述化合物可以根据已知技术进行制备,但购买从大鹏药品工业 株式会社制造的“吉麦他特”来使用更方便。
奥斯他特(otastat)用下述通式(3)来表示的化合物,R表示 氢原子、或金属原子(钠原子、钾原子、
钙原子等)。特别优选使用 R是钾原子的奥斯他特钾(otastat potassium;化合物名osteracil potassium“尿囊黄酸钾”,其化学名为:一钾1,2,3,4-四氢-2, 4-二
氧代-1,3,5-三嗪-6-
羧酸酯(monopotassiuml,2,3,4- tetrahydro-2,4-dioxo-1,3,5-triazine-6-carboxylate)。
上述化合物可以根据已知方法容易地制备,但购买从大鹏药品工 业株式会社制造的“奥斯他特钾”来使用更方便。
使用本发明的抗肿瘤药时,对于蘑菇多糖以及替加氟来说,已知 其以前均各自作为抗肿瘤药,可以按照它们各自以前已知的使用方法 来使用。特别是因为蘑菇多糖和替加氟需要组合起来使用,所以可以 利用以前的方法。在本发明中使用的合并用药成分,特别是通过并用 奥斯他特可以改善替加氟的毒性,因此能够相对地提高替加氟的使用 量。
例如,根据患者的症状等情况,蘑菇多糖(注射剂)每日用量优 选为0.1~1000mg左右,更优选为0.5~500mg左右,最优选为1~ 100mg左右。给予患者替加氟(口服制剂)时,每日用量优选1mg~ 1g左右,更优选40~400mg左右,最优选80~150mg左右。
合并使用吉麦他特以及奥斯他特钾时,以口服制剂使用,优选与 替加氟一起进行混合制成同一个制剂(口服制剂、胶囊)来使用。
吉麦他特以及奥斯他特钾的用量,例如,以替加氟10mg计算,, 优选0.5~10mg左右的吉麦他特以及1~100mg左右的奥斯他特钾, 更优选1~9mg左右的吉麦他特以及5~50mg左右的奥斯他特钾,最 优选2~8mg左右吉麦他特以及10~40mg左右的奥斯他特钾。奥斯他 特以
钾盐以外的形式使用时,用量参考上述奥斯他特钾的用量即可容 易地进行折算。
可以将在本发明中使用的上述4种必须有效成分分别给予患者 进行肿瘤治疗,但也可以将含有或者配合上述4种药物成分以外的、 能够发挥抗肿瘤效果的药剂成分作为药物来使用,此时只要不影响抗 肿瘤效果的发挥均包含在本发明之中。另外,可以将蘑菇多糖同上述 3种成分配合起来使用,此时再加上这3种成分以外的成分配合使 用,如果能够发挥同样的抗肿瘤效果也包括在本发明中。
如前所述,优选的制剂类型是蘑菇多糖为注射剂,其它的3种成 分制成口服制剂,可以以2种不同的制剂给药,但其它的制剂类型也 能够使用。
制剂的制备,也可以包含在药理学上被容许的各种制剂用物质 (作为辅料)。制剂用物质可以根据制剂的剂型适当选择,可以举出 例如赋形剂、稀释剂、添加剂、崩解剂、结合剂、包衣剂、
润滑剂、 助流剂、滑润剂、
调味剂、
甜味剂、助
溶剂等。作为制剂用物质具体 的例子,可以举出
碳酸镁、二氧化
钛、乳糖、甘露醇以及其他的糖类、 滑石粉、
牛奶蛋白、明胶、
淀粉、微晶
纤维素以及它的衍
生物、动物 及
植物油、聚乙二醇、以及溶剂、例如无菌水以及一元或多级醇,如 甘油。
本发明使用的有效成分不必包含在同一个制剂之中,各个成分或 多个成分可以包含在一个或多个适当的制剂之中,此时,可以制备成 已知的或将来被开发出的各种各样的药物制剂的形式,例如口服给 药、
腹腔内给药、
透皮给药、吸入给药等各种给药形式。可以采用已 知的或将来被开发出的方法将在本发明中使用的药物成分制备成上 述种种的制剂形式。
作为这些各种药物制剂类型,可以举出例如适当的固体或液体制 剂,如颗粒、粉剂、包衣片、片剂、(微型)胶囊、栓剂、糖浆、液 体、混悬剂、乳浊剂、滴剂、注射用溶液、缓释制剂等。
在以上例示出的制剂类型的本发明的药物中,为了发挥抗肿瘤的 药效,至少应含有有效剂量的上述成分。
实施例以下例举实施例详细地说明本发明。
(实施例1)
将2×106个S908D2细胞移植到B10D2小鼠(♀6周龄,由三 协实验室服务部购入)背部
皮肤内,14日后根据体重/肿瘤直径的比 例进行分组,肿瘤移植第17、19、21日后,以10mg/kg替加氟(大 鹏药品工业)、2.909mg/kg吉麦他特(大鹏药品工业)以及9.751mg/kg 奥斯他特钾(大鹏药品工业)的剂量将上述三种药物混悬在0.5% (W/V)的羟丙甲
纤维素(HPMC)(信越化学工业)水溶液中,经口
插管灌胃给药。肿瘤移植后,第24、25、26、27、28日以5mg/kg 或2.5mg/kg的剂量腹腔内给予蘑菇多糖(味之素)。由肿瘤移植第 17日测定肿瘤体积(肿瘤长径(mm)×[肿瘤短径(mm)]2÷2)和体 重。
分组如下所示。 (每组N=6) 1)对照组 2)替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾 p.o.给药 3次/周 3)蘑菇多糖 5mg/kg i.p.给药 5次/周 4)替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾 p.o.给药 3次/周 +蘑菇多糖 5mg/kg i.p.给药 5次/周 5)蘑菇多糖 2.5mg/kg i.p.给药 5次/周 6)替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾 p.o.给药 3次/周 +蘑菇多糖 2.5mg/kg i.p.给药 5次/周
试验结果显示在图1~6。未处理的对照组(control)(图1)、 单独给予替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾组(图2)、以及单独给予 蘑菇多糖组(图3及图5)中,未见到肿瘤完全消退的固体;但替加 氟、吉麦他特及奥斯他特钾,同蘑菇多糖的合并用药组(图4及图6) 中,6只中有4只可以观察到肿瘤的完全消退。
在给予替加氟、吉麦他特及奥斯他特钾时,尚达不到使肿瘤消退 的程度,但能够显示出强烈地引起肿瘤破坏和抗原递呈于免疫系统, 然后通过给予蘑菇多糖,可以将肿瘤消退所必须的免疫效应器细胞高 效地诱导到肿瘤局部。
发明的效果
依据本发明,在蘑菇多糖及替加氟之外,再合并使用吉麦他特及 奥斯他特,不会抑制蘑菇多糖的抗肿瘤效果表达所需要的宿主机体防 御机能,可以更高地发挥出蘑菇多糖的延长寿命效果,其结果抗肿瘤 效果提高、特别是在提高有效率的基础上能够显著地改善延长寿命效 果。因此,可以提供一种显著地改善抗肿瘤效果的抗肿瘤药物。
附图的简单说明
[图1]
图1表示实施例1中对照组的结果。
[图2]
图2表示实施例1中替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾给药组的结 果。
[图3]
图3表示实施例1中蘑菇多糖5mg/kg给药组的结果。
[图4]
图4表示实施例1中替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾+蘑菇多糖 5mg/kg给药组的结果。
[图5]
图5表示实施例1中蘑菇多糖2.5mg/kg给药组的结果。
[图6]
图6表示实施例1中替加氟、吉麦他特、奥斯他特钾+蘑菇多糖 2.5mg/kg给药组的结果。
在上述图1~6中,纵坐标表示肿瘤体积(mm3);横坐标表示移 植后的天数(d)。