一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物及其制备方法和应用
阅读：1019发布：2020-07-25
专利汇可以提供一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物及其制备方法和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺 酮 衍 生物 及其制备方法和应用，所述含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为具有结构通式(I)的化合物，其中，R为H、甲基或乙基；R1为乙基、环丙基或氟乙基；R2为H、甲基或乙基；R3为H或甲基；X为CH、N、F-C或CH3O-C。本发明的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，基于药效团的拼合原理，实现了双氟喹诺酮药效团及α，β-不饱和酮的 叠加 ，设计合成了“氟喹酮类查尔酮”衍生物，通过结构的互补，增加了抗 肿瘤 活性，降低对正常细胞的毒 副作用 ，达到增效降毒得效果，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。，下面是一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物及其制备方法和应用专利的具体信息内容。
1.一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，其特征在于：所述含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为具有如下结构通式(I)的化合物：
其中，R为H、甲基或乙基；
R1为乙基、环丙基或氟乙基；
R2为H、甲基或乙基；
R3为H或甲基；
X为CH、N、F-C或CH3O-C。
2.根据权利要求1所述的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，其特征在于：为具有以下化学结构的化合物：
3.一种如权利要求1所述的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法，其特征在于：将式(III)所示的2,3-二氢氟喹诺酮与式(IV)所示的氟喹诺酮C-3甲醛加入溶剂中，于碱性条件下回流发生缩合反应，静置、过滤、重结晶，即得式(I)所示的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物；
式(III)中，R1为乙基、环丙基或氟乙基，R2为H、甲基或乙基，R3为H或甲基，X为CH、N、F-C或CH3O-C；
式(IV)中，R为H、甲基或乙基。
4.根据权利要求3所述的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法，其特征在于：式(III)所示的2,3-二氢氟喹诺酮是由式(II)所示的氟喹诺酮羧酸经硼氢化钠还原脱羧制得；
式(II)中，R1为乙基、环丙基或氟乙基，R2为H、甲基或乙基，R3为H或甲基，X为CH、N、F-C或CH3O-C；
式(IV)所示的氟喹诺酮C-3甲醛是由式(V)所示的含环丙基的氟喹诺酮羧酸，先经硼氢化钠还原脱羧，再依次经甲酰化、氧化制成；
式(V)中，R为H、甲基或乙基。
5.根据权利要求3或4所述的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法，其特征在于：式(III)所示的2,3-二氢氟喹诺酮与式(IV)所示的氟喹诺酮C-3甲醛的摩尔比为1:1.0～1.5。
6.根据权利要求3或4所述的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为无水乙醇。
7.根据权利要求3或4所述的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法，其特征在于：形成碱性条件所用的碱性物为吡啶、三乙胺、哌啶、吗啉、哌嗪、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钾或碳酸钠。
8.一种如权利要求1所述的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物为抗人肝癌药物或抗白血病药物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述人肝癌的癌细胞为人肝癌HepG2细胞株或人肝癌SMCC-7721细胞株；所述白血病的癌细胞为人白血病HL60细胞株或鼠白血病L1210细胞株。
一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物
及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明属于双氟喹诺酮衍生化合物技术领域，具体涉及一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，同时涉及一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法和应用。
背景技术
[0002] 肿瘤是威胁人类生命健康的最大疾病之一。由于目前的抗肿瘤药物毒性较大，患者的耐受性差，导致肿瘤疾病的治愈率低，因此，开发新型结构的抗肿瘤药物日益迫切。虽然发现新药的途径有多种，但对现有药物的结构修饰仍是目前新药研发最成功和最经济的策略。基于抗菌氟喹诺酮的作用靶酶—拓扑异构酶与哺乳动物体内相应的拓扑异构酶在序列和功能的相似性，可通过氟喹诺酮的结构修饰将其抗菌活性转化为其抗肿瘤活性。同时，基于氟喹诺酮羧酸的结构特征，可转化为氟喹诺酮醛或氢化氟喹诺酮等重要的合成活性中间体。考虑到醛和酮缩合的α，β-不饱和酮结构特征也是天然查尔酮类的重要结构单元，该类化合物具有多种药理活性，是新药开发的重要先导化合物。2个喹诺酮骨架结构单元通过醛-酮的羟-醛缩合反应构建成含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，试图寻找新型的喹诺酮类抗肿瘤化合物。
发明内容
[0003] 本发明的目的是提供一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效。
[0004] 本发明的第二个目的是提供一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法。
[0005] 本发明的第三个目的是提供一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
[0006] 为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，所述含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为具有如下结构通式(I)的化合物：
[0007]
[0008] 其中，R为H(氢原子)、甲基或乙基；
[0009] R1为乙基、环丙基或氟乙基；
[0010] R2为H(氢原子)、甲基或乙基；
[0011] R3为H(氢原子)或甲基；
[0013] 所述的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，为具有以下化学结构的化合物：
[0014]
[0015]
[0016]
[0017]
[0018] 一种上述的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法，是将式(III)所示的2,3-二氢氟喹诺酮与式(IV)所示的氟喹诺酮C-3甲醛加入溶剂中，于碱性条件下回流发生缩合反应，静置、过滤、重结晶，即得式(I)所示的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物；
[0019]
[0020] 式(III)中，R1为乙基、环丙基或氟乙基，R2为H(氢原子)、甲基或乙基，R3为H(氢原子)或甲基，X为CH(碳氢基团)、N(氮原子)、F-C(氟取代的碳原子)或CH3O-C(甲氧基取代的碳原子)；
[0021] 式(IV)中，R为H(氢原子)、甲基或乙基。
[0022] 式(III)所示的2,3-二氢氟喹诺酮是由式(II)所示的氟喹诺酮羧酸经硼氢化钠还原脱羧制得；
[0023]
[0024] 式(II)中，R1为乙基、环丙基或氟乙基，R2为H(氢原子)、甲基或乙基，R3为H(氢原子)或甲基，X为CH(碳氢)、N(氮原子)、F-C(氟取代的碳原子)或CH3O-C(甲氧基取代的碳原子)；
[0025] 式(IV)所示的氟喹诺酮C-3甲醛是由式(V)所示的含环丙基的氟喹诺酮羧酸，先经硼氢化钠还原脱羧，再依次经甲酰化、氧化制成；
[0026]
[0027] 式(V)中，R为H、甲基或乙基。
[0028] 详 细 操 作 步 骤 可 参 照 文 献 (Kondo H,Sakamoto F,et al.Studies on prodrugs.7.Synthesis and antimicrobial activity of 3-formyl-quinolone derivatives,J.Med.Chem.1988,31(1):221-225.前药的研究.喹诺酮-3-醛的合成及抗微生物活性)所述的方法。
[0029] 具体制备过程如下：
[0030]
[0031] 式(II)所示的氟喹诺酮羧酸可为诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、N-甲基环丙沙星、恩诺沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星或加替沙星。
[0032] 优选的，含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法中，式(III)所示的2,3-二氢氟喹诺酮与式(IV)所示的氟喹诺酮C-3甲醛的摩尔比为1:1.0～1.5。
[0035] 优选的，形成碱性条件所用的碱性物为哌啶或三乙胺。
[0036] 所述缩合反应的反应时间为12～24h。
[0037] 一种上述的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
[0038] 所述抗肿瘤药物为抗人肝癌药物或抗白血病药物。
[0039] 所述人肝癌的癌细胞为人肝癌HepG2细胞株或人肝癌SMCC-7721细胞株；所述白血病的癌细胞为人白血病HL60细胞株或鼠白血病L1210细胞株。
[0040] 本发明的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，基于药效团的拼合原理，将2个喹诺酮骨架结构单元通过醛-酮的羟-醛缩合反应构建成含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物，实现了双氟喹诺酮药效团及α，β-不饱和酮的叠加，设计合成了“氟喹酮类查尔酮”衍生物，通过结构的互补，增加了抗肿瘤活性，降低对正常细胞的毒副作用，达到增效降毒得效果，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。
具体实施方式
[0041] 下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
[0042] 实施例1
[0043] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙 基-6- 氟-7-哌 嗪-1- 基-3-[1-乙 基-6-氟 -7-哌 嗪 -1-基-2,3- 二 氢- 喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0044]
[0045] 即式(I)中的R为氢原子，R1为乙基，R2和R3均为氢原子，X为碳氢基团。
[0046] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.50g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及0.44g(1.6mmol)的1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加0.2ml哌啶，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，产1
率78％，m.p.226～228℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H,2-H),7.86(s,1H,3-CH＝),7.75,7.72(2d,J＝13.2Hz,2H,5-H和5′-H),7.41,6.85(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和
8′-H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H,NCH2CH3),3.56～3.45(m,3H,2′-H and 1″-H),3.37～
2.52(m,16H, 哌 嗪 -H),1.34(t,J ＝ 7.2Hz,3H,NCH2CH3),1.23 ～ 0.96(m,4H,2 ″ -H +
and3″-H)；MS(m/z):575[M+H],计算值：574.68。
率78％，m.p.226～228℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H,2-H),7.86(s,1H,3-CH＝),7.75,7.72(2d,J＝13.2Hz,2H,5-H和5′-H),7.41,6.85(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和
8′-H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H,NCH2CH3),3.56～3.45(m,3H,2′-H and 1″-H),3.37～
2.52(m,16H, 哌 嗪 -H),1.34(t,J ＝ 7.2Hz,3H,NCH2CH3),1.23 ～ 0.96(m,4H,2 ″ -H +
and3″-H)；MS(m/z):575[M+H],计算值：574.68。
[0047] 实施例2
[0048] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0049]
[0050] 即式I中的R为氢原子，R1为乙基，R2为甲基，R3为氢原子，X为碳氢基团。
[0051] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.50g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及 0.47g(1.6mmol)的1-乙 基-6-氟-7-(4- 甲基 哌 嗪-1-基)-2,3-二 氢- 喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6- 氟-7-哌 嗪-1- 基-3-[1- 乙 基 -6-氟 -7-(4-甲 基 哌 嗪-1- 基)-2,3- 二1
氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，产率72％，m.p.231～233℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(s,1H,2-H),7.85(s,1H,3-CH ＝ ),7.76,7.72(2d,J ＝
13.2Hz,2H,5-H和5 ′-H),7.38,6.87(2d,J ＝7.6Hz,2H,8-H 和8 ′-H),4.34(q,J＝
7.2Hz,2H,NCH2CH3),3.56～ 3.46(m,3H,2 ′-H and 1 ″ -H),3.37～ 2.55(m,16H, 哌嗪-H),2.23(s,3H,NCH3),1.34(t,J＝7.2Hz,3H,NCH2CH3),1.27～0.98(m,4H,2″-H and +
3″-H)；MS(m/z):589[M+H],计算值：588.71。
氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，产率72％，m.p.231～233℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(s,1H,2-H),7.85(s,1H,3-CH ＝ ),7.76,7.72(2d,J ＝
13.2Hz,2H,5-H和5 ′-H),7.38,6.87(2d,J ＝7.6Hz,2H,8-H 和8 ′-H),4.34(q,J＝
7.2Hz,2H,NCH2CH3),3.56～ 3.46(m,3H,2 ′-H and 1 ″ -H),3.37～ 2.55(m,16H, 哌嗪-H),2.23(s,3H,NCH3),1.34(t,J＝7.2Hz,3H,NCH2CH3),1.27～0.98(m,4H,2″-H and +
3″-H)；MS(m/z):589[M+H],计算值：588.71。
[0052] 实施例3
[0053] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0054]
[0055] 即式I中的R为氢原子，R1为环丙基，R2和R3为氢原子，X为碳氢基团。
[0056] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.50g(1.6mmol)1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及0.46g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，产
1
率84％，m.p.235～237℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H,2-H),7.86(s,1H,3-CH＝),7.78,7.74(2d,J＝13.2Hz,2H,5-H和5′-H),7.42,6.96(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和
8′-H),3.58～3.47(m,4H,2′-H and 2×1″-H),3.35～2.57(m,16H,哌嗪-H),1.25～+
1.05(m,8H,2×(2″-H and 3″-H))；MS(m/z):588[M+H],计算值：587.69。
1
率84％，m.p.235～237℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H,2-H),7.86(s,1H,3-CH＝),7.78,7.74(2d,J＝13.2Hz,2H,5-H和5′-H),7.42,6.96(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和
8′-H),3.58～3.47(m,4H,2′-H and 2×1″-H),3.35～2.57(m,16H,哌嗪-H),1.25～+
1.05(m,8H,2×(2″-H and 3″-H))；MS(m/z):588[M+H],计算值：587.69。
[0057] 实施例4
[0058] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0059]
[0060] 即式I中的R为氢原子，R1为环丙基，R2为甲基，R3为氢原子，X为碳氢基团。
[0061] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.50g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及0.49g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉1
甲 基] 喹 啉 -4(1H)-酮，产 率 82 ％，m.p.233 ～235 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(s,1H,2-H),7.87(s,1H,3-CH ＝ ),7.78,7.72(2d,J ＝ 13.2Hz,2H,5-H 和
5′-H),7.40,6.95(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和8′-H),3.57～3.48(m,4H,2′ -H and
2×1″-H),3.36～2.55(m,16H,哌嗪-H),2.24(s,3H,NCH3),1.23～0.96(m,8H,2×(2″-H +
and 3″-H))；MS(m/z):601[M+H],计算值：600.72。
甲 基] 喹 啉 -4(1H)-酮，产 率 82 ％，m.p.233 ～235 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(s,1H,2-H),7.87(s,1H,3-CH ＝ ),7.78,7.72(2d,J ＝ 13.2Hz,2H,5-H 和
5′-H),7.40,6.95(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和8′-H),3.57～3.48(m,4H,2′ -H and
2×1″-H),3.36～2.55(m,16H,哌嗪-H),2.24(s,3H,NCH3),1.23～0.96(m,8H,2×(2″-H +
and 3″-H))；MS(m/z):601[M+H],计算值：600.72。
[0062] 实施例5
[0063] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0064]
[0065] 即式I中的R为氢原子，R1为环丙基，R2为乙基，R3为氢原子，X为碳氢基团。
[0066] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.50g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及0.51g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉1
甲 基] 喹 啉 -4(1H)-酮，产 率 85 ％，m.p.236 ～238 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16(s,1H,2-H),7.86(s,1H,3-CH ＝ ),7.77,7.70(2d,J ＝ 13.2Hz,2H,5-H 和
5′-H),7.37,6.92(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和8′-H),3.56～3.46(m,4H,2 ′-H and
2×1″-H),3.37～2.53(m,16H,哌嗪-H),2.23(q,2H,J＝13.2Hz，2H，1″′-H),1.31～+
0.98(m,11H,2″′-H和2×(2″-H and3″-H))；MS(m/z):615[M+H],计算值：614.74。
甲 基] 喹 啉 -4(1H)-酮，产 率 85 ％，m.p.236 ～238 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16(s,1H,2-H),7.86(s,1H,3-CH ＝ ),7.77,7.70(2d,J ＝ 13.2Hz,2H,5-H 和
5′-H),7.37,6.92(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和8′-H),3.56～3.46(m,4H,2 ′-H and
2×1″-H),3.37～2.53(m,16H,哌嗪-H),2.23(q,2H,J＝13.2Hz，2H，1″′-H),1.31～+
0.98(m,11H,2″′-H和2×(2″-H and3″-H))；MS(m/z):615[M+H],计算值：614.74。
[0067] 实施例6
[0068] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-叉甲基]-喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0069]
[0070] 即式I中的R为氢原子，R1乙基，R2和R3为氢原子，X为氮原子。
[0071] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.60g(1.9mmol)的1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛 及0.44g(1.6mmol) 的1- 乙 基-6- 氟-7- 基 哌 嗪-1- 基-2,3- 二 氢-[1,8] 萘啶-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-叉1
甲 基 ]-喹 啉 -4(1H)-酮，产 率84 ％，m.p.241～242 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H,2-H),7.85(s,1H,3-CH ＝ ),7.80,7.72(2d,J ＝ 13.2Hz,2H,5-H 和
5 ′ -H),7.32(d,J ＝ 7.6Hz,1H,8-H),4.28(q,2H,J ＝ 7.2Hz，NCH2CH3),3.63 ～
3.46(m,3H,2′-H and1″-H),3.38～2.55(m,16H,哌嗪-H),1.35～1.05(m,7H,NCH2CH3+
和2″-H and 3″-H)；MS(m/z):576[M+H],计算值：575.67。
甲 基 ]-喹 啉 -4(1H)-酮，产 率84 ％，m.p.241～242 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H,2-H),7.85(s,1H,3-CH ＝ ),7.80,7.72(2d,J ＝ 13.2Hz,2H,5-H 和
5 ′ -H),7.32(d,J ＝ 7.6Hz,1H,8-H),4.28(q,2H,J ＝ 7.2Hz，NCH2CH3),3.63 ～
3.46(m,3H,2′-H and1″-H),3.38～2.55(m,16H,哌嗪-H),1.35～1.05(m,7H,NCH2CH3+
和2″-H and 3″-H)；MS(m/z):576[M+H],计算值：575.67。
[0072] 实施例7
[0073] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0074]
[0075] 即式I中的R为氢原子，R1为2-氟乙基，R2为甲基，R3为氢原子，X为氟-碳基团。
[0076] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.75g(2.4mmol)的1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及0.52g(1.6mmol)的1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，产率86％，m.p.244～246℃。1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(s,1H,2-H),7.86 ～ 7.73(m,3H,3-CH ＝ ,5-H 和
5 ′ -H),7.34(d,J ＝ 7.6Hz,1H,8-H),4.89(t,J ＝ 6.2Hz,2H,FCH2),4.63(t,J ＝
6.2Hz,2H,FCH2CH2N),3.62～3.48(m,3H,2 ′ -H and 1 ″-H),3.41～2.66(m,16H, 哌+
嗪-H),2.32(s,3H,NCH3),1.25～0.96(m,4H,2″-H and 3″-H)；MS(m/z):625[M+H],计算值：624.69。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(s,1H,2-H),7.86 ～ 7.73(m,3H,3-CH ＝ ,5-H 和
5 ′ -H),7.34(d,J ＝ 7.6Hz,1H,8-H),4.89(t,J ＝ 6.2Hz,2H,FCH2),4.63(t,J ＝
6.2Hz,2H,FCH2CH2N),3.62～3.48(m,3H,2 ′ -H and 1 ″-H),3.41～2.66(m,16H, 哌+
嗪-H),2.32(s,3H,NCH3),1.25～0.96(m,4H,2″-H and 3″-H)；MS(m/z):625[M+H],计算值：624.69。
[0077] 实施例8
[0078] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]-喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0079]
[0080] 即式I中的R为氢原子，R1为乙基，R2为氢原子，R3为甲基，X为氟-碳基团。
[0081] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.50g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛 及 0.49g(1.6mmol)的 1-乙 基-6,8- 二 氟 -7-(3-甲 基 哌 嗪 -1- 基)-2,3- 二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]-喹啉-4(1H)-酮，产率92％，m.p.247～249℃。1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H,2-H),7.92 ～ 7.74(m,3H,3-CH ＝ ,5-H 和
5 ′ -H),7.35(d,J ＝ 7.6Hz,1H,8-H),4.26(q,J ＝ 7.2Hz,2H,NCH2CH3),3.62 ～
3.47(m,3H,2′-H and 1″-H),3.38～2.65(m,16H,哌嗪-H),1.24～0.98(m,10H,2×CH3+
和2″-H and 3″-H)；MS(m/z):607[M+H],计算值：606.70。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H,2-H),7.92 ～ 7.74(m,3H,3-CH ＝ ,5-H 和
5 ′ -H),7.35(d,J ＝ 7.6Hz,1H,8-H),4.26(q,J ＝ 7.2Hz,2H,NCH2CH3),3.62 ～
3.47(m,3H,2′-H and 1″-H),3.38～2.65(m,16H,哌嗪-H),1.24～0.98(m,10H,2×CH3+
和2″-H and 3″-H)；MS(m/z):607[M+H],计算值：606.70。
[0082] 实施例9
[0083] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]-喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0084]
[0085] 即式I中的R为氢原子，R1为环丙基，R2为氢原子，R3为甲基，X甲氧基-碳基团。
[0086] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.50g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及0.53g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]-喹啉-4(1H)-酮，产率85％，m.p.243～245℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H,2-H),7.96～7.73(m,3H,3-CH＝,5-H和
5′-H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H,8-H),3.86(s,3H,OCH3),3.65～3.48(m,3H,2 ′-H and
1″-H),3.37～2.62(m,16H,哌嗪-H),1.27～0.97(m,7H,CH3和2″-H and 3″-H)；MS(m/z):630[M+H]+,计算值：631.74。
5′-H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H,8-H),3.86(s,3H,OCH3),3.65～3.48(m,3H,2 ′-H and
1″-H),3.37～2.62(m,16H,哌嗪-H),1.27～0.97(m,7H,CH3和2″-H and 3″-H)；MS(m/z):630[M+H]+,计算值：631.74。
[0087] 实施例10
[0088] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0089]
[0090] 即式I中的R为乙基，R1为乙基，R2和R3为氢原子，X为碳氢基团。
[0091] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.55g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及0.44g(1.6mmol)的1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于
20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，
1
产 率 82 ％，m.p.224～ 226 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16(s,1H,2-H),7.88 ～
7.73(m,3H,3-CH＝,5-H和5′-H),7.38,6.92(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和8′-H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H,NCH2CH3),3.57 ～ 3.46(m,3H,2 ′ -H and 1 ″-H),3.38 ～ 2.57(m,16H,哌 嗪-H),2.23(q,J ＝7.2Hz,2H,1 ″ ′ -H),1.32(t,J ＝7.2Hz,3H,NCH2CH3),1.24 ～+
0.97(m,7H,2″′-H,2″-H and 3″-H)；MS(m/z):603[M+H],计算值：602.73。
20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，
1
产 率 82 ％，m.p.224～ 226 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16(s,1H,2-H),7.88 ～
7.73(m,3H,3-CH＝,5-H和5′-H),7.38,6.92(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和8′-H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H,NCH2CH3),3.57 ～ 3.46(m,3H,2 ′ -H and 1 ″-H),3.38 ～ 2.57(m,16H,哌 嗪-H),2.23(q,J ＝7.2Hz,2H,1 ″ ′ -H),1.32(t,J ＝7.2Hz,3H,NCH2CH3),1.24 ～+
0.97(m,7H,2″′-H,2″-H and 3″-H)；MS(m/z):603[M+H],计算值：602.73。
[0092] 实施例11
[0093] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0094]
[0095] 即式I中的R为乙基，R1为乙基，R2为甲基，R3为氢原子，X为碳氢基团。
[0096] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.55g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及 0.47g(1.6mmol)的1-乙 基-6-氟-7-(4-甲 基 哌 嗪-1-基)-2,3-二 氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加三乙胺0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，产率76％，m.p.226～228℃。
1 1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H,2-H),7.92 ～
7.70(m,3H,3-CH＝,5-H和5′-H),7.37,6.95(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和8′-H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H,NCH2CH3),3.58～3.47(m,3H,2′-H and 1″-H),3.36～2.58(m,16H,哌嗪-H),2.23～2.26(m,5H,NCH3和1″ ′-H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H,NCH2CH3),1.24 ～+
0.97(m,7H,2″′-H,2″-H and 3″-H)；MS(m/z):617[M+H],计算值：616.76。
1 1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H,2-H),7.92 ～
7.70(m,3H,3-CH＝,5-H和5′-H),7.37,6.95(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和8′-H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H,NCH2CH3),3.58～3.47(m,3H,2′-H and 1″-H),3.36～2.58(m,16H,哌嗪-H),2.23～2.26(m,5H,NCH3和1″ ′-H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H,NCH2CH3),1.24 ～+
0.97(m,7H,2″′-H,2″-H and 3″-H)；MS(m/z):617[M+H],计算值：616.76。
[0097] 实施例12
[0098] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0099]
[0100] 即式I中的R为乙基，R1为环丙基，R2和R3为氢原子，X为碳氢基团。
[0101] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.55g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及0.46g(1.6mmol)1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于
20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，
1 1
产 率 86 ％，m.p.230 ～232 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(s,1H,2-H),7.93 ～ 7.74(m,3H,3-CH ＝ ,5-H 和 5 ′ -H),7.44,6.97(2d,J ＝
7.6Hz,2H,8-H和8′-H),3.58～3.46(m,4H,2′-H and 2×1″-H),3.38～2.55(m,16H,哌嗪-H),2.23(q,＝7.2Hz,2H,1″′-H),1.34～0.95(m,11H,2″′-H和2×(2″-H and +
3″-H))；MS(m/z):615[M+H],计算值：614.74。
20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，
1 1
产 率 86 ％，m.p.230 ～232 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(s,1H,2-H),7.93 ～ 7.74(m,3H,3-CH ＝ ,5-H 和 5 ′ -H),7.44,6.97(2d,J ＝
7.6Hz,2H,8-H和8′-H),3.58～3.46(m,4H,2′-H and 2×1″-H),3.38～2.55(m,16H,哌嗪-H),2.23(q,＝7.2Hz,2H,1″′-H),1.34～0.95(m,11H,2″′-H和2×(2″-H and +
3″-H))；MS(m/z):615[M+H],计算值：614.74。
[0102] 实施例13
[0103] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0104]
[0105] 即式I中的R为乙基，R1为环丙基，R2为甲基,R3为氢原子，X为碳氢基团。
[0106] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.55g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及0.49g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加三乙胺0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉
1
甲 基] 喹 啉 -4(1H)-酮，产 率85 ％，m.p.227 ～229 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
1
δ:H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.21(s,1H,2-H),7.95 ～ 7.73(m,3H,3-CH ＝ ,5-H 和
5 ′-H),7.46,7.03(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和8′-H),3.60～3.47(m,4H,2′-H and
2×1″-H),3.38～2.57(m,16H,哌嗪-H),2.22～2.24(m,5H,NCH3和1″′-H),1.36～+
0.97(m,11H,2″′-H和2×(2″-H and 3″-H))；MS(m/z):629[M+H],计算值：628.77。
1
甲 基] 喹 啉 -4(1H)-酮，产 率85 ％，m.p.227 ～229 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
1
δ:H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.21(s,1H,2-H),7.95 ～ 7.73(m,3H,3-CH ＝ ,5-H 和
5 ′-H),7.46,7.03(2d,J＝7.6Hz,2H,8-H和8′-H),3.60～3.47(m,4H,2′-H and
2×1″-H),3.38～2.57(m,16H,哌嗪-H),2.22～2.24(m,5H,NCH3和1″′-H),1.36～+
0.97(m,11H,2″′-H和2×(2″-H and 3″-H))；MS(m/z):629[M+H],计算值：628.77。
[0107] 实施例14
[0108] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0109]
[0110] 即式I中的R为乙基，R1为环丙基，R2为乙基，R3为氢原子，X为碳氢基团。
[0111] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.55g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及0.51g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉
1
甲 基] 喹 啉 -4(1H)-酮，产 率87 ％，m.p.233 ～235 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(s,1H,2-H),7.88(s,1H,3-CH ＝ ),7.80,7.72(2d,J ＝ 13.2Hz,2H,5-H 和
5 ′ -H),7.38,6.96(2d,J ＝ 7.6Hz,2H,8-H 和 8 ′ -H),3.57 ～ 3.48(m,4H,2 ′ -H and 2×1″ -H),3.37～2.56(m,16H,哌 嗪-H),2.23(brs,4H,2×1 ″ ′-H),1.36～+
0.97(m,14H,2×2″′-H和2×(2″-H and 3″-H))；MS(m/z):643[M+H],计算值：
642.80。
1
甲 基] 喹 啉 -4(1H)-酮，产 率87 ％，m.p.233 ～235 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(s,1H,2-H),7.88(s,1H,3-CH ＝ ),7.80,7.72(2d,J ＝ 13.2Hz,2H,5-H 和
5 ′ -H),7.38,6.96(2d,J ＝ 7.6Hz,2H,8-H 和 8 ′ -H),3.57 ～ 3.48(m,4H,2 ′ -H and 2×1″ -H),3.37～2.56(m,16H,哌 嗪-H),2.23(brs,4H,2×1 ″ ′-H),1.36～+
0.97(m,14H,2×2″′-H和2×(2″-H and 3″-H))；MS(m/z):643[M+H],计算值：
642.80。
[0112] 实施例15
[0113] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-叉甲基]-喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0114]
[0115] 即式I中的R和R1乙基，R2和R3为氢原子，X为氮原子。
[0116] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.55g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛 及0.44g(1.6mmol) 的1- 乙 基-6- 氟-7- 基 哌 嗪-1- 基-2,3- 二 氢-[1，8] 萘啶-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-叉
1
甲 基 ]-喹 啉 -4(1H)-酮，产 率87 ％，m.p.234～236 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22(s,1H,2-H),7.93 ～ 7.74(m,3H,3-CH ＝ ,5-H 和 5 ′ -H),7.36(d,J ＝
7.6Hz,1H,8-H),4.36(q,2H,J ＝ 7.2Hz，NCH2CH3),3.68 ～ 3.47(m,4H,2 ′ -H and
2×1″-H),3.38～2.56(m,16H,哌嗪-H),2.23(q,J＝7.2Hz,2H,1″′-H),1.37～+
1.06(m,10H,NCH2CH3,2″′-H和2″-H and3″-H)；MS(m/z):604[M+H],计算值：603.72。
1
甲 基 ]-喹 啉 -4(1H)-酮，产 率87 ％，m.p.234～236 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22(s,1H,2-H),7.93 ～ 7.74(m,3H,3-CH ＝ ,5-H 和 5 ′ -H),7.36(d,J ＝
7.6Hz,1H,8-H),4.36(q,2H,J ＝ 7.2Hz，NCH2CH3),3.68 ～ 3.47(m,4H,2 ′ -H and
2×1″-H),3.38～2.56(m,16H,哌嗪-H),2.23(q,J＝7.2Hz,2H,1″′-H),1.37～+
1.06(m,10H,NCH2CH3,2″′-H和2″-H and3″-H)；MS(m/z):604[M+H],计算值：603.72。
[0117] 实施例16
[0118] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0119]
[0120] 即式I中的R为乙基，R1为2-氟乙基，R2为甲基，R3为氢原子，X为氟-碳基团。
[0121] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.55g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌 嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及0.52g(1.6mmol)的1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]喹啉-4(1H)-酮，产率86％，1
m.p.244～246℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.23(s,1H,2-H),7.96～7.73(m,3H,3-CH＝,5-H和5′-H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H,8-H),4.87(t,J＝6.2Hz,2H,FCH2),4.62(t,J＝
6.2Hz,2H,FCH2CH2N),3.64～3.48(m,4H,2′-H and 2×1″-H),3.43～2.68(m,16H,哌嗪-H),2.34～2.25(m,5H,1″′-H和NCH3),1.35～1.06(m,7H,2″′-H和2″-H and +
3″-H)；MS(m/z):653[M+H],计算值：652.74。
m.p.244～246℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.23(s,1H,2-H),7.96～7.73(m,3H,3-CH＝,5-H和5′-H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H,8-H),4.87(t,J＝6.2Hz,2H,FCH2),4.62(t,J＝
6.2Hz,2H,FCH2CH2N),3.64～3.48(m,4H,2′-H and 2×1″-H),3.43～2.68(m,16H,哌嗪-H),2.34～2.25(m,5H,1″′-H和NCH3),1.35～1.06(m,7H,2″′-H和2″-H and +
3″-H)；MS(m/z):653[M+H],计算值：652.74。
[0122] 实施例17
[0123] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]-喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0124]
[0125] 即式I中的R和R1为乙基，R2为氢原子，R3为甲基，X为氟-碳基团。
[0126] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.55g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌 嗪-1-基)-喹啉-4(1H)- 酮-3-甲 醛 及0.49g(1.6mmol) 的1-乙 基-6，8- 二 氟-7-(3-甲 基 哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]-喹啉-4(1H)-酮，产率88％，1
m.p.243～245℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.19(s,1H,2-H),7.95～7.72(m,3H,3-CH＝,5-H和5′-H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H,8-H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H,NCH2CH3),3.58～
3.46(m,3H,2 ′ -H and 1 ″ -H),3.38 ～ 2.62(m,16H, 哌 嗪 -H),2.23(q,J ＝
7.2Hz,2H,1 ″ ′ -H)1.35 ～ 0.97(m,10H,2×CH3 和 2 ″ -H and 3 ″ -H)；MS(m/+
z):635[M+H],计算值：634.75。
m.p.243～245℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.19(s,1H,2-H),7.95～7.72(m,3H,3-CH＝,5-H和5′-H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H,8-H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H,NCH2CH3),3.58～
3.46(m,3H,2 ′ -H and 1 ″ -H),3.38 ～ 2.62(m,16H, 哌 嗪 -H),2.23(q,J ＝
7.2Hz,2H,1 ″ ′ -H)1.35 ～ 0.97(m,10H,2×CH3 和 2 ″ -H and 3 ″ -H)；MS(m/+
z):635[M+H],计算值：634.75。
[0127] 实施例18
[0128] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]-喹啉-4(1H)-酮，其化学结构式为：
[0129]
[0130] 即式I中的R为乙基，R1为环丙基，R2为氢原子，R3为甲基，X甲氧基-碳基团。
[0131] 本实施例的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的制备方法为：取0.55g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛及0.53g(1.6mmol)的1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮，溶解于20ml无水乙醇中，滴加哌啶0.2ml，回流反应24h后，放置过夜，滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得淡黄色结晶物，即为1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮-3-叉甲基]-喹啉-4(1H)-酮，产率87％，m.p.236～
1
238 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.20(s,1H,2-H),8.12 ～ 7.70(m,3H,3-CH ＝ ,5-H和5 ′ -H),7.38(d,J ＝ 7.6Hz,1H,8-H),3.88(s,3H,OCH3),3.61 ～ 3.47(m,4H,2 ′ -H and2×1″-H),3.37～2.62(m,16H,哌嗪-H),1.32～0.97(m,14H,2×(CH3和2″-H and +
3″-H))；MS(m/z):659[M+H],计算值：658.80。
1
238 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.20(s,1H,2-H),8.12 ～ 7.70(m,3H,3-CH ＝ ,5-H和5 ′ -H),7.38(d,J ＝ 7.6Hz,1H,8-H),3.88(s,3H,OCH3),3.61 ～ 3.47(m,4H,2 ′ -H and2×1″-H),3.37～2.62(m,16H,哌嗪-H),1.32～0.97(m,14H,2×(CH3和2″-H and +
3″-H))；MS(m/z):659[M+H],计算值：658.80。
[0132] 实验例
[0133] 本实验例对实施例1-18所得的含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物的体外抗肿瘤活性进行测定。
[0134] 1、供试样品
[0135] 以实施例1-18提供的18种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮化合物及经典抗肿瘤TOPO抑制剂10-羟基喜树碱(Hydroxycamptothecin,HC)和母体化合物环丙沙星(CF)为供试样品，共20种，其中HC和CF为对照组，实施例1-18样品为实验组；
[0136] 噻唑蓝(MTT)为Sigma公司产品；RPMI-1640培养液为GIBCO公司产品；用到的其他试剂均为国产分析纯试剂；
[0137] 实验癌细胞株分别为人肝癌HepG2细胞株、人肝癌SMCC-7721细胞株、胃癌HGC27细胞株、人白血病HL60细胞株和鼠白血病L1210细胞株，均购买自中国科学院上海细胞库。正常细胞采用非洲绿猴肾细胞VERO细胞，购买于上海通派生物科技有限公司。
[0138] 2、测定方法
[0139] 测定方法的具体步骤为：
[0140] (1)首先将上述20种供试样品分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解，配制成-2 -11.0×10 μmol·L 浓度的储备液，之后用质量百分比浓度为10％的小牛血清的RPMI-1640培养液按10倍稀释法将储备液稀释成具有5个浓度梯度的工作液；
[0141] 第一组实验：取对数生长期的人白血病细胞株HL60和鼠白血病细胞L1210细胞株，以每孔5000个细胞接种于96孔板，培养隔夜后，分别加入具有5个浓度梯度的工作液，–148小时后弃去培养基，每孔加入1g·L 溴化四氮唑蓝(MTT)溶液100μL，然后继续培养4小时后弃去上清液，每孔加入150μL的DMSO，轻轻振荡30分钟，之后用酶标仪在570nm波长处测定吸光度(OD)值；
[0142] 第二组实验：取对数生长期的人肝癌HepG2、SMCC-7721细胞株、胃癌HGC27细胞株及VERO细胞株，以每孔7000个细胞接种于96孔板，随后分别加入具有5个浓度梯度的工–1作液，48小时后每孔加入5g·L MTT溶液10μL，继续培养4小时后加入100μL质量百分比浓度为10％的十二烷基硫酸钠(SDS)溶液培养过夜，然后用酶标仪在570nm波长处测定OD值；
[0143] (2)按下述所示公式计算不同浓度的供试样品对癌细胞的抑制率，[0144] 癌细胞抑制率＝(1－实验组OD值/对照组OD值)×100％。
[0145] 然后以供试样品的各浓度的对数值对各浓度对应的癌细胞抑制率作线性回归，得到剂量-效应方程，从所得剂量-效应方程计算出各供试样品对实验癌细胞的半数抑制浓度(IC50)；每个数据平行测定五次，求其平均值。结果见表1所示。
[0146] 表1各供试样品的抗肿瘤活性(IC50)
[0147]
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