能提高P53活性的有取代哌啶及其用途
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1.一种式I的化合物：
式I，
或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体，式中：
R1为杂环基、杂环烯基或杂芳基，其中所述杂环基、杂环烯基或所 述杂芳基中每一个均独立地在环上含有1-3个杂原子，且另外其中所述杂 环基或杂环烯基或杂芳基中每一个均由其杂原子之一连接至式I中的羰 基上，且另外其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基中每一个均可以是无 取代或独立地有至少一个选自基团Z的相同或不同片断取代；
或
R1为杂烷基或杂烯基，其中所述杂烷基或杂烯基中每一个均含有1-3 个杂原子，且另外其中所述杂烷基或杂烯基中每一个均由其杂原子之一 连接至式I中的羰基上，且另外其中所述杂烷基或杂烯基中每一个均可以 是无取代或独立地有至少一个选自基团Z的相同或不同片断取代；
其中各个Z可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一组： H、-OR9、-烷基NR10R11、-烯基NR10R11、-CO2R9、-CONR10R11、 -NR10CONR10R11、-NR10COR9、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氰基、卤素、 三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基、三卤烯基、二卤烯基、单卤烯基、三 卤杂烷基、二卤杂烷基、单卤杂烷基、三卤杂烯基、二卤杂烯基、单卤 杂烯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、芳基、芳基烷基、芳基 烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂环烯基、杂环烯基烷基、 杂环烯基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、环烷基、环烷基烷 基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、-O-烷基、-O-烯 基、-O-炔基、-O-杂烷基、-O-杂烯基、-O-芳基、O-芳基烷基、O-芳基 烯基、-O-杂芳基、-O-杂芳基烷基、-O-杂芳基烯基、-O-杂环烯基、-O- 杂环烯基烷基、-O-杂环烯基烯基、-O-杂环基、-O-杂环基烷基、-O-杂 环基烯基、-O-环烷基、-O-环烷基烷基、-O-环烷基烯基、-O-环烯基、-O- 环烯基烷基、-O-环烯基烯基、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-杂烷基、 -S-杂烯基、-S-芳基、-S-芳基烷基、-S-芳基烯基、-S-杂芳基、-S-杂芳基 烷基、-S-杂芳基烯基、-S-杂环烯基、-S-杂环烯基烷基、-S-杂环烯基烯 基、-S-杂环基、-S-杂环基烷基、-S-杂环基烯基、-S-环烷基、-S-环烷基 烷基、-S-环烷基烯基、-S-环烯基、-S-环烯基烷基、-S-环烯基烯基、- 烷基-SH、-NR10-烷基、-NR10-烯基、-NR10-炔基、-NR10-杂烷基、-NR10- 杂烯基、-NR10-芳基、-NR10-芳基烷基、-NR10-芳基烯基、-NR10-杂芳基、 -NR10-杂芳基烷基、-NR10-杂芳基烯基、-NR10-杂环烯基、-NR10-杂环烯 基烷基、-NR10-杂环烯基烯基、-NR10-杂环基、-NR10-杂环基烷基、-NR10- 杂环基烯基、-NR10-环烷基、-NR10-环烷基烷基、-NR10-环烷基烯基、-NR10- 环烯基、-NR10-环烯基烷基、-NR10-环烯基烯基、-CO-烷基、-CO-烯基、 -CO-炔基、-CO-杂烷基、-CO-杂烯基、-CO-芳基、-CO-芳基烷基、-CO- 芳基烯基、-CO-杂芳基、-CO-杂芳基烷基、-CO-杂芳基烯基、-CO-杂环 烯基、-CO-杂环烯基烷基、-CO-杂环烯基烯基、-CO-杂环基、-CO-杂环 基烷基、-CO-杂环基烯基、-CO-环烷基、-CO-环烷基烷基、-CO-环烷基 烯基、-CO-环烯基、-CO-环烯基烷基、-CO-环烯基烯基、-SO2-烷基、-SO2- 烯基、-SO2-炔基、-SO2-杂烷基、-SO2-杂烯基、-SO2-芳基、-SO2-芳基烷 基、-SO2-芳基烯基、-SO2-杂芳基、-SO2-杂芳基烷基、-SO2-杂芳基烯基、 -SO2-杂环烯基、-SO2-杂环烯基烷基、-SO2-杂环烯基烯基、-SO2-杂环基、 -SO2-杂环基烷基、-SO2-杂环基烯基、-SO2-环烷基、-SO2-环烷基烷基、 -SO2-环烷基烯基、-SO2-环烯基、-SO2-环烯基烷基、-SO2-环烯基烯基、 螺杂芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺环烷基、螺环烯基、螺芳基，其 中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯 基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂 环烯基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、环烷基、环烷基烷基、 环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、-O-烷基、-O-烯基、 -O-炔基、-O-杂烷基、-O-杂烯基、-O-芳基、O-芳基烷基、O-芳基烯基、 -O-杂芳基、-O-杂芳基烷基、-O-杂芳基烯基、-O-杂环烯基、-O-杂环烯 基烷基、-O-杂环烯基烯基、-O-杂环基、-O-杂环基烷基、-O-杂环基烯 基、-O-环烷基、-O-环烷基烷基、-O-环烷基烯基、-O-环烯基、-O-环烯 基烷基、-O-环烯基烯基、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-杂烷基、-S- 杂烯基、-S-芳基、-S-芳基烷基、-S-芳基烯基、-S-杂芳基、-S-杂芳基烷 基、-S-杂芳基烯基、-S-杂环烯基、-S-杂环烯基烷基、-S-杂环烯基烯基、 -S-杂环基、-S-杂环基烷基、-S-杂环基烯基、-S-环烷基、-S-环烷基烷基、 -S-环烷基烯基、-S-环烯基、-S-环烯基烷基、-S-环烯基烯基、-烷基-SH、 -NR10-烷基、-NR10-烯基、-NR10-炔基、-NR10-杂烷基、-NR10-杂烯基、-NR10- 芳基、-NR10-芳基烷基、-NR10-芳基烯基、-NR10-杂芳基、-NR10-杂芳基 烷基、-NR10-杂芳基烯基、-NR10-杂环烯基、-NR10-杂环烯基烷基、-NR10- 杂环烯基烯基、-NR10-杂环基、-NR10-杂环基烷基、-NR10-杂环基烯基、 -NR10-环烷基、-NR10-环烷基烷基、-NR10-环烷基烯基、-NR10-环烯基、 -NR10-环烯基烷基、-NR10-环烯基烯基、-CO-烷基、-CO-烯基、-CO-炔 基、-CO-杂烷基、-CO-杂烯基、-CO-芳基、-CO-芳基烷基、-CO-芳基烯 基、-CO-杂芳基、-CO-杂芳基烷基、-CO-杂芳基烯基、-CO-杂环烯基、 -CO-杂环烯基烷基、-CO-杂环烯基烯基、-CO-杂环基、-CO-杂环基烷基、 -CO-杂环基烯基、-CO-环烷基、-CO-环烷基烷基、-CO-环烷基烯基、-CO- 环烯基、-CO-环烯基烷基、-CO-环烯基烯基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2- 炔基、-SO2-杂烷基、-SO2-杂烯基、-SO2-芳基、-SO2-芳基烷基、-SO2- 芳基烯基、-SO2-杂芳基、-SO2-杂芳基烷基、-SO2-杂芳基烯基、-SO2-杂 环烯基、-SO2-杂环烯基烷基、-SO2-杂环烯基烯基、-SO2-杂环基、-SO2- 杂环基烷基、-SO2-杂环基烯基、-SO2-环烷基、-SO2-环烷基烷基、-SO2- 环烷基烯基、-SO2-环烯基、-SO2-环烯基烷基、-SO2-环烯基烯基、螺杂 芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺环烷基、螺环烯基、螺芳基中每一个 均可以是无取代或有一个或多个可相同或不同的片断取代，各片断均独 立地选自由以下各基团组成的一组：卤素、-CN、羟基烷基、羟基烯基、 烷基、烯基、炔基、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-S-烷基、-S-烯基、-S- 炔基、羟基、羧基、-CO2-烷基、-CO-NR8R9、-NR8COR9、-NR8SO2R9、 -NR8CONR8R9、-NR8CO2R9、-OR9、-SR9、-SO2R9、-COR9、-烷基NR8R9、 -烯基NR8R9、-NR8R9、-杂烷基、杂烯基、三卤烷基、二卤烷基、单卤 烷基、三卤烯基、二卤烯基、单卤烯基、-三卤杂烷基、二卤杂烷基、单 卤杂烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基(烷氧基)b烷氧基、羟基 烷氧基烷氧基、羟基烷氧基(烷氧基)b烷氧基、-S-烷基-S-烷基、-S-烷基 -O-烷基、-O-烷基-S-烷基、-S-烷基-(S-烷基)b-S-烷基、-S-烷基-(O-烷基)b-S- 烷基、-O-烷基-(S-烷基)b-O-烷基、-S-烷基-(S-烷基)b-O-烷基、-O-烷基-(S- 烷基)b-S-烷基、-S-烷基-(S-烷基-O-烷基)b-S-烷基、-O-烷基-(S-烷基-O- 烷基)b-O-烷基、SH-烷氧基烷氧基、-S-烷基-S-烷基-SH、-S-烷基-(S-烷 基)b-SH、-O-烷基-S-烷基-SH、-O-烷基-(S-烷基)b-SH、杂环基、杂环烯 基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂 芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、-O-烷基-NR10-烷基、 -NR10-烷基-O-烷基及-NR10-烷基-NR10-烷基、-NR10-烷基-S-烷基、-S-烷 基-NR10-烷基、-NR10-烷基-(NR10-烷基)b-NR10-烷基，
另外其中R8及R9系独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、羟基、 -NH2、-N(烷基)2、-N(烯基)2、-NH烷基、-NH烯基、-NH-烷基-O-烷基、 -NH-烯基-O-烷基、-烷基-S-烷基、-烷基-O-烷基、-烯基-O-烯基、-烷基 -O-烯基、-烯基-S-烷基、-烯基-S-烯基、三氟烷基、二氟烷基、单氟烷 基、烷氧基、-S-烷基、-烷基-S-烷基、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、 环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环 烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、杂烷 基、杂烯基、-烷基N(烷基)2、-烷基NH烷基、-烷基-NH2、-烯基-N(烷基)2、 -烷基-N(烯基)2、-烷基-N烷基(烯基)、-烯基-NH2、羟基烷基、羟基烯基、 -烷基-SH、-烯基-SH、-烷基CO2H、-烷基CO2烷基、-烷基CONH烷基、- 烷基CONH2、-烷基CON(烷基)2、-烷基CON(烯基)2，其中所述环烷基、 环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、 芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、杂烷基、杂烯基 中每一个均可以是无取代或有一个或多个独立地选自由以下各基团组 成的一组的可相同或不同的片断取代：烷基、杂烷基、杂烯基、烯基、 炔基、烷氧基烷氧基、-S-烷基-S-烷基、羟基烷基、-烷基SH、羟基烯基、 -烷基-NH2、-烷基-N(烷基)2及-烷基NH烷基，
b为0-3；
R10及R11可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、 烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳 基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、炔氧基烷基、环烷氧基烷基、 环烯氧基烷基、芳氧基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烯氧基烷基、杂芳 氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烯基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、 杂环基烷氧基烷基、杂环烯基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、-烷基-S- 烷基、-烷基-S-烯基、-烷基-S-炔基、-烷基-S-环烷基、-烷基-S-环烯基、 -烷基-S-芳基、-烷基-S-杂环基、-烷基-S-杂环烯基、-烷基-S-杂芳基、- 烷基-S-环烷基烷基、-烷基-S-环烯基烷基、-烷基-S-芳基烷基、-烷基-S- 杂环基烷基、-烷基-S-杂环烯基烷基、-烷基-S-杂芳基烷基、羟基烷基、 羟基烯基、-烷基-SH、-烯基-SH、-烷基NH2、-烯基NH2、-COR9、-CO2 烷基、-CO2烯基、-烷基N(烷氧基)2、-烷基NH烷氧基、-CONHSO2烷基、 -CONHSO2烯基、-CON烷基SO2烷基、-CONH烷基、-CONH烯基、-烷基 CO2烷基、-烷基CONH烷基、-烷基CONH2、-烷基CON(烷基)2、-烷基 CON(烯基)2、-烷基CO2H、-烷基N(烷基)2、-烷基NH烷基、-烷基-NH2、 -烯基-N(烷基)2、-烷基-N(烯基)2、-烷基-N烷基(烯基)、-烯基-NH2，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环 烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳 基烷基、环烷氧基烷基、环烯氧基烷基、芳氧基烷基、杂环烷氧基烷基、 杂环烯氧基烷基、杂芳氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烯基烷氧基烷 基、芳基烷氧基烷基、杂环基烷氧基烷基、杂环烯基烷氧基烷基、杂芳 基烷氧基烷基中每一个均可以是无取代或有一个或多个可相同或不同 的片断取代，各片断独立地选自由以下各基团组成的一组：烷基、烯基、 炔基、-CN、羟基、-SH、-NH2、-N(烷基)2、-N(烯基)2、-N(烷氧基烷基)2、 三氟烷基、二氟烷基、单氟烷基、烷氧基、-S-烷基、卤素、羟基烷基、 羟基烯基、-烷基SH、-COR9、-SO2R9、杂烷基、烷氧基烷氧基、-S-烷基 -S-烷基、-烷基NH2、-烷基-N(烷基)2及-烷基NH烷基，
另外其中，在式I中的任何-NR10R11中，所述R10及R11可任选地与该 -NR10R11的N连接在一起形成环；
A为O、CR8R9、S、SO2、NR10或CO；
m为0-2；
R2为芳基、杂芳基、环基、杂环基、环烯基或杂环烯基，其中所述 芳基、杂芳基、环基、杂环基、环烯基或杂环烯基中每一个均可以是无 取代或有一个或多个可相同或不同的片断取代，各片断都独立地选自由 以下各基团组成的一组：三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基、三卤烯基、 二卤烯基、单卤烯基、卤素、CN、羟基、硫羟基、胺、烷氧基、烯氧基、 芳氧基、环烯氧基、环烷氧基、杂芳氧基、杂环烯氧基、杂环基氧基、 烷基、烯基、三氟烷氧基、二氟烷氧基、单氟烷氧基、杂烷基、杂烯基、 羧基、-CONR10R11、-COOR9、-OCOR9、-NR10COR9、环烷基、杂环基、 -NR10R11、-S-烷基、-S-烯基、-S-环烷基、-S-环烯基、-S-芳基、-S-杂环 基、-S-杂环烯基、-S-杂芳基、-S-三氟烷基、-S-二氟烷基、-S-单氟烷基、 S-三氟烯基、-S-二氟烯基、-S-单氟烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂 芳基及炔基；
R3为-O-X、-NR10-X、-S-X、芳基、杂芳基、环 烷基、杂环基、环烯基或杂环烯基，其中X选自由以下各基团组成的一 组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基烷基、 杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烯基烷基、杂环烯基烷基、 烷基、三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基、三卤烯基、二卤烯基、单卤烯 基、烯基或炔基，
另外其中，所述X、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基或杂 环烯基中每一个均可以是无取代或有一个或多个可相同或不同的片断 取代，各片断都独立地选自由以下各基团组成的一组：三卤烷基、二卤 烷基、单卤烷基、三卤烯基、二卤烯基、单卤烯基、卤素、CN、羟基、 硫羟基、胺、烷氧基、烯氧基、芳氧基、环烯氧基、环烷氧基、杂芳氧 基、杂环烯氧基、杂环基氧基、烷基、烯基、三氟烷氧基、二氟烷氧基、 单氟烷氧基、杂烷基、杂烯基、羧基、-CONR10R11、-COOR9、-OCOR9、 -NR10COR9、环烷基、杂环基、-NR10R11、-S-烷基、-S-烯基、-S-环烷基、 -S-环烯基、-S-芳基、-S-杂环基、-S-杂环烯基、-S-杂芳基、-S-三氟烷基、 -S-二氟烷基、-S-单氟烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基及炔基；
R4或R4′可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、 烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、羟基烷基、-烷基CO2R9、烷基OCOR9、 -烷基NR10COR9、羟基烯基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氨基烷基、氨 基烯基、烷基NR10R11、烯基NR10R11、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯 基烷基、环烯基烯基、环烷基炔基、环烯基炔基、杂环基烷基、杂环基 烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基烯基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷 基及杂芳基烯基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、羟基 烷基、-烷基CO2R9、烷基OCOR9、-烷基NR10COR9、羟基烷基、羟基烯 基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氨基烷基、氨基烯基、烷基NR10R11、烯 基NR10R11、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烷 基炔基、环烯基炔基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环烯基烷基、杂环 烯基烯基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基及杂芳基烯基中每一个均 可以是无取代或有一个或多个独立地选自由以下各基团组成的一组中 的可相同或不同的片断取代：三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基、三卤烯 基、二卤烯基、单卤烯基、卤素、CN、羟基、硫羟基、胺、烷氧基、烯 氧基、芳氧基、环烯氧基、环烷氧基、杂芳氧基、杂环烯氧基、杂环基 氧基、烷基、烯基、三氟烷氧基、二氟烷氧基、单氟烷氧基、杂烷基、 杂烯基、羧基、-CONR10R11、-COOR9、-OCOR9、-NR10COR9、环烷基、 杂环基、-NR10R11、-S-烷基、-S-烯基、-S-环烷基、-S-环烯基、-S-芳基、 -S-杂环基、-S-杂环烯基、-S-杂芳基、-S-三氟烷基、-S-二氟烷基、-S- 单氟烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基及炔基；
或
其中R4与R4′或R5与R5′或R6与R6′或R7与R7′连同各自所连接的碳一起 独立地形成螺环基，其中该螺环基可以是无取代或有一个或多个独立地 选自由以下各基团组成的一组中的可相同或不同的片断取代：三卤烷 基、二卤烷基、单卤烷基、三卤烯基、二卤烯基、单卤烯基、卤素、CN、 羟基、硫羟基、胺、烷氧基、烷基、烯基、三氟烷氧基、二氟烷氧基、 单氟烷氧基、杂烷基、杂烯基、羧基、-CONR10R11、-COOR9、-OCOR9、 -NR10COR9、环烷基、杂环基、-NR10R11、烷硫基、三氟烷硫基、二氟 烷硫基、单氟烷硫基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基及炔基；
R4与R1连同各自所连接的原子一起可环化与母环一起形成稠合杂 环基或稠合杂环烯基，其中该稠合杂环基或稠合杂环烯基中每一个均可 以是无取代或独立地有一个或多个片断取代，各片断均独立地选自基团 Z；
R5、R5′、R7或R7′可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一 组：氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-S-烷基、杂烷基、羟基烷基、烷 氧基烷基、氨基烷基、烷基NR10R11、三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基、 芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基烷基、杂芳 基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基烷基或杂环烯基烷基，其中 所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基烷基、 杂芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基中 每一个均可以是无取代或有一个或多个独立地选自由以下各基团组成 的一组中的可相同或不同的片断取代：烷基、烯基、羟基、-SH、-NH2、 卤素、三氟烷基、二氟烷基及单氟烷基；
R6或R6′可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、 烷基、烯基、烷氧基、三卤烷基、二卤烷基及单卤烷基；
R6与R7或R5与R6或R5与R7连同各自所连接的碳可独立地环化与母 环一起形成稠合环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基；
其先决条件是式I不包括本文中标识为A组化合物的以下化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体。
2.一种式II化合物：
式II，
或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体，其中：
R1为杂环基或杂环烯基，其中所述杂环基或杂环烯基中每一个均独 立地在环上含有1-3个杂原子，且另外其中所述杂环基或杂环烯基中每一 个均由其杂原子之一连接至式II中的羰基上，且另外其中所述杂环基或 杂环烯基中每一个均可以是无取代或独立地有至少一个Z取代；
或
R1为杂烷基或杂烯基，其中所述杂烷基或杂烯基中每一个均含有1-3 个杂原子，且另外其中所述杂烷基或杂烯基中每一个均由其杂原子之一 连接至式II中的羰基上，且另外其中所述杂烷基或杂烯基中每一个均可 以是无取代或独立地有至少一个Z取代；
其中各个Z可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一组： H、酰胺、胺、酯、氰基、卤素、羧基、三卤烷基、二卤烷基、卤烷基、 烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环 基、环烷基、环烯基、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-杂烷基、-O-杂 烯基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烯基、-O-杂环基、-O-环烷基、-O- 环烯基、烷硫基、-S-烯基、-S-炔基、-S-杂烷基、-S-杂烯基、-S-芳基、 -S-杂芳基、-S-杂环烯基、-S-杂环基、-S-环烷基、-S-环烯基、-NH-烷基、 -NH-烯基、-NH-炔基、-NH-杂烷基、-NH-杂烯基、-NH-芳基、-NH-杂芳 基、-NH-杂环烯基、-NH-杂环基、-NH-环烷基、-NH-环烯基、螺杂芳基、 螺杂环烯基、螺杂环基、螺环烷基、螺环烯基、螺芳基，
其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、芳基、杂芳基、杂 环烯基、杂环基、环烷基、环烯基、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O- 杂烷基、-O-杂烯基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烯基、-O-杂环基、 -O-环烷基、-O-环烯基、烷硫基、-S-烯基、-S-炔基、-S-杂烷基、-S-杂 烯基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烯基、-S-杂环基、-S-环烷基、-S- 环烯基、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-杂烷基、-NH-杂烯基、 -NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烯基、-NH-杂环基、-NH-环烷基、-NH- 环烯基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺环烷基或螺环烯基中每一个均可以 是无取代或有一个或多个片断取代，各片断均独立地选自由以下各基团 组成的一组：卤素、烷基、醚、硫醚、羟基、羧基、酯、酰胺、胺、- 杂烷基、-杂烷基三卤烷基、三卤烷基、二卤烷基、卤烷基、-CN、羟基 烷基磺酰胺、脲、氨基甲酸酯、-NCO2烯基、-NCO2烷基、-NCO2炔基、 -NH-SO2CH2CF3、-NH-SO2CH3、烷氧基烷氧基、烷硫基烷硫基、烷氧基 烷硫基、烷硫基烷氧基、-O-烷基-NH-烷基、-NH-烷基-O-烷基及-NH-烷 基-NH-烷基；
A为O、CH2、S、SO2、NH或CO；
m为0-2；
R2为芳基、杂芳基、环基、杂环基、环烯基或杂环烯基，其中所述 芳基、杂芳基、环基、杂环基、环烯基或杂环烯基中每一个均可以是无 取代或有一个或多个片断取代，各片断均独立地选自由以下各基团组成 的一组：氢、三卤烷基、二卤烷基、卤烷基、三卤杂烷基、二卤杂烷基、 卤杂烷基、三卤烯基、二卤烯基、卤烯基、三卤杂烯基、二卤杂烯基、 卤杂烯基、卤素、CN、羟基、硫羟基、胺、烷氧基、烷基、杂烷基、羧 基、酰胺、胺、酯、烯基、杂烯基、环烷基、杂环基、-NH-烷基、烷硫 基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基及炔基；
R3为芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基烷 基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基烷基、环烯基烷基、杂环烯基烷基、 -O-X或-N-X；其中X为芳基、杂芳基、环烷基、环烯 基、杂环基、杂环烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基 烷基、环烯基烷基、杂环烯基烷基、烷基、三卤烷基、二卤烷基、卤烷 基、三卤烯基、二卤烯基、卤烯基、烯基或炔基，
其中所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳 基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烯基烷基、杂环烯 基烷基及X中每一个均可以是无取代或有一个或多个片断取代，各片断 均独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、三卤烷基、二卤烷基、卤 烷基、三卤烯基、二卤烯基、卤烯基、卤素、CN、羟基、硫羟基、胺、 烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、羧基、酰胺、胺、酯、杂烯基、 环烷基、杂环基、-NH-烷基、烷硫基、-NH-烯基、-SH-烯基、环烯基、 杂环烯基、芳基、杂芳基、炔基或杂炔基；
R4或R4′可相同或不同且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、 杂烯基、羟基烷基、-烷基烷基酯、醚、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、三 卤烷基、二卤烷基、卤烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳 基、杂芳基、胺、羟基、羧基、CN、酯或酰胺，
其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、羟基烷基、-烷基烷 基酯、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、三卤烷基、二卤烷基、卤 烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基可以是无取 代或独立地有一个或多个片断取代，各片断均独立地选自由以下各基团 组成的一组：氢、三卤烷基、二卤烷基、卤烷基、三卤烯基、二卤烯基、 卤烯基、卤素、CN、羟基、硫羟基、胺、烷氧基、烷基、烯基、炔基、 杂烷基、羧基、酰胺、胺、酯、杂烯基、环烷基、杂环基、-NH-烷基、 烷硫基、-NH-烯基、-SH-烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、炔 基或杂炔基；
或
R4与R4′连同其所连接的碳一起可环化形成螺环基、螺杂环基、螺环 烯基或螺杂环烯基；
其先决条件为本文中标识为A组化合物的下列化合物排除在式II之 外：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体。
3.权利要求1的化合物，其中R1为杂环烯基，其中该杂环烯基无取代 或有芳基取代。
4.权利要求1的化合物，其中R1为其中Z为苯基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为
6.权利要求1的化合物，其中R1为
7.权利要求1的化合物，其中R1为其中Z为-O-苯基。
8.权利要求1的化合物，其中R1为有Z取代的杂环基，其中Z为苯基， 另外其中该苯基可以是无取代或有至少一个独立地选自由以下各基团 组成的一组中的可相同或不同的片断取代：卤素、-S-杂芳基、杂环基、 -O-杂环基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基(烷氧基)b烷氧基、羟基 烷氧基烷氧基、杂环基烷基、-NHCONH烷基COO烷基、-O-烷基 CONR10R11、-O-烷基NR10R11、-O-烷基CONSO2R9、-NCO烷基羧基、 -CONH烷基-O-烷基、-O-杂环基烷基，其中该杂环基烷基是无取代或有 羟基烷基取代，且另外其中R10及R11独立地选自由以下各基团组成的一 组：氢、烷基、烷氧基烷基及环烷基，b为1。
9.权利要求1的化合物，其中R1为有Z取代的哌嗪基、哌啶基或吡咯 烷基，其中Z为苯基，其中该苯基可以是无取代或有至少一个独立地选 自由以下各基团组成的一组中的可相同或不同的片断取代：卤素、-S- 杂芳基、杂环基、-O-杂环基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基(烷 氧基)b烷氧基、羟基烷氧基烷氧基、杂环基烷基、-NHCONH烷基COO 烷基、-O-烷基CONR10R11、-O-烷基NR10R11、-O-烷基CONSO2R9、-NCO 烷基羧基、-CONH烷基-O-烷基、-O-杂环基烷基，其中该杂环基烷基是 无取代或有羟基烷基取代，另外其中R10及R11独立地选自由以下各基团 组成的一组：氢、烷基、烷氧基烷基及环烷基，且另外其中b为1。
10.权利要求1的化合物，其中R1为有Z取代的杂环基，其中 Z为或-O-吡啶基，其中该-O-吡啶基可以是无 取代或有-CONH2取代。
11.权利要求1的化合物，其中R1为其中Z为
12.权利要求1的化合物，其中R1为其中Z为
13.权利要求1的化合物，其中R1为其中Z为-CO2CH3。
14.权利要求1的化合物，其中R1为其中Z为
15.权利要求1的化合物，其中R1为其中Z为
16.权利要求1的化合物，其中R1为其中Z为
17.权利要求1的化合物，其中R1为
18.权利要求1的化合物，其中R1为
19.权利要求1的化合物，其中R1为
20.权利要求1的化合物，其中R1为其中各个Z不同 且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、甲酯及对位有氯取代的苯 基。
21.权利要求1的化合物，其中R1为其中各个Z不同 且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、烷基、对位有羟基取代的 苯基。
22.权利要求1的化合物，其中R1为其中各个Z不同 且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、甲基、对位有羟基取代的 苯基。
23.权利要求1的化合物，其中R1为其中各个Z不同 且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢及未经取代的芳基。
24.权利要求1的化合物，其中R1为其中各个Z不同 且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、 及苯基。
25.权利要求1的化合物，其中A为O。
26.权利要求1的化合物，其中R2为杂芳基或芳基，其中所述杂芳基 或芳基可以是无取代或有至少一个独立地选自由以下各基团组成的一 组中的可相同或不同的片断取代：三氟烷基、二氟烷基、-O-三氟烷基、 -S-三氟烷基、-O-二氟烷基、烷基及卤素。
27.权利要求1的化合物，其中R2为噻吩、苯基或4-H-吡唑，其中该 噻吩、4-H-吡唑或苯基可以是无取代或有至少一个独立地选自由以下各 基团组成的一组中的可相同或不同的片断取代：三氟甲基、二氟甲基、 -O-三氟甲基、-S-三氟甲基、-O-二氟甲基、甲基、F、Br、Cl及I。
28.权利要求1的化合物，其中R3为-CO-X或-SO2-X，其中X为杂芳 基、芳基烷基、芳基、烷基或三氟烷基，其中该杂芳基或芳基烷基可以 是无取代或有至少一个独立地选自由以下各基团组成的一组中的片断 取代：三氟烷基、卤素及环烷基。
29.权利要求1的化合物，其中R3为-CO-X或-SO2-X，其中X为吡啶 基、噁唑基、噻吩、嘧啶基、苯甲基、苯基、2，2-二甲基丙基、乙基或 三氟乙基，其中该吡啶基、噁唑基、噻吩、嘧啶基或苯甲基中每一个均 可以是无取代或有至少一个独立地选自由以下各基团组成的一组中的 片断取代：三氟甲基、甲基、氯及环丙基。
30.权利要求1的化合物，其中R3为-CO-X，其中X为
31.权利要求1的化合物，其中R3为-SO2-X，其中X为乙基或三氟乙 基。
32.权利要求1的化合物，其中R3为
33.权利要求1的化合物，其中R4或R4′独立地选自由以下各基团组成 的一组：氢、烷基、烯基、杂环基烷基、-烷基NR8R9、羟基烷基、环烷 基烷基、烷基酯烷基及烷氧基烷基，其中该杂环基烷基、羟基烷基或烷 基中每一个均可以是无取代或有选自由以下各基团组成的一组中的片 断取代：烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基及羟基，另外其中可相同或不 同的该R10及R11独立地选自由氢及烷基组成的一组；
34.权利要求1的化合物，其中R4及R4′连同其所连接的碳一起形成螺 环丙基。
35.权利要求1的化合物，其中R4或R4′独立地选自由以下各基团组成 的一组：氢、丙基、丙烯基、丁烯基、氨基烷基、环烷基烷基、甲酯乙 基、-CH2CH2N(乙基)2、 -CH2CH2N(甲基)2、-CH2CH2-OH、及-CH2OCH3。
36.权利要求1的化合物，其中R4及连接至与母环连接的羰基的R1 的氮连同其各自所连接的碳一起形成稠合哌啶-2-酮环。
37.权利要求1的化合物，其中R5、R5′、R6、R6′、R7及R7′各自独立 地为氢。
38.权利要求1的化合物，其中R7或R7′为苯基。
39.权利要求1的化合物，其中R6及R7连同其所连接的碳形成稠合环 丙基环。
40.权利要求1的化合物，其中m为1。
41.一种下式化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯。
42.一种医药组合物，包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合 物或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体与至少一种医药学 上可接受的载剂的组合。
43.权利要求42医药组合物，还包含一种或多种与权利要求1的化合 物不同的抗癌剂。
44.权利要求43的医药组合物，其中所述抗癌剂选自由以下各药物 组成的一组：细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、针对癌症及赘生性疾病的 靶向治疗剂(小分子、生物制剂、siRNA及微小RNA)：
抗代谢物，诸如甲胺蝶呤(methoxtrexate)、5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、卡培他 滨(capecitabine)；
烷基化剂，诸如替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺 (cyclophosphamide)；
DNA相互作用剂及DNA破坏剂，诸如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂 (oxaliplatin)、多柔比星(doxorubicin)；
电离辐射，诸如放射疗法；
拓扑异构酶II抑制剂，诸如依托泊苷(etoposide)、多柔比星；
拓扑异构酶I抑制剂，诸如伊立替康(irinotecan)、拓扑替康 (topotecan)；
微管蛋白相互作用剂，诸如紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇 (docetaxel)、阿布拉生(Abraxane)、艾普塞隆(epothilone)；
驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂；
纺锤体检查点抑制剂；
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂；
基体金属蛋白酶(MMP)抑制剂；
蛋白酶抑制剂，诸如组织蛋白酶D及组织蛋白酶K抑制剂；
蛋白体或泛素化抑制剂，诸如硼替佐米(bortezomib)；
突变型P53恢复其野生型P53活性的活化剂；
腺病毒-P53；
Bcl-2抑制剂，诸如ABT-263；
热休克蛋白(HSP)调节剂，诸如格尔德霉素(geldanamycin)及 17-AAG；
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，诸如伏立诺他(vorinostat，SAHA)；
性激素调节剂：
抗雌激素，诸如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司组(fulvestrant)；
选择性雌激素受体调节剂(SERM)，诸如雷洛昔芬(raloxifene)；
抗雄激素，诸如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)；
LHRH促效剂，诸如柳培林(leuprolide)；
5α-还原酶抑制剂，诸如非那雄胺(finasteride)；
细胞色素P450 C17裂解酶(CYP450c17)抑制剂，诸如阿比特龙 (Abiraterone)；
芳香酶抑制剂，诸如来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、依 西美坦(exemestane)；
EGFR激酶抑制剂，诸如吉非替尼(geftinib)、埃罗替尼(erlotinib)、 拉普替尼(laptinib)；
双重erbB1及erbB2抑制剂，诸如拉帕替尼(Lapatinib)；
多目标激酶(丝氨酸/苏氨酸及/或酪氨酸激酶)抑制剂：
ABL激酶抑制剂，伊马替尼(imatinib)及尼勒替尼(nilotinib)、达沙替 尼(dasatinib)；
VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR、KDR、FLT、c-Kit、Tie2、Raf、 MEK及ERK抑制剂，诸如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、凡 德他尼(Vandetanib)、帕佐帕尼(pazopanib)、阿西替尼(Axitinib)、PTK787；
极样激酶抑制剂；
极光激酶抑制剂；
JAK抑制剂；
c-MET激酶抑制剂；
环肽依赖型激酶抑制剂，诸如CDK1及CDK2抑制剂SCH 727965；
PI3K抑制剂；
mTOR抑制剂，诸如雷帕霉素(Rapamycin)、替米西罗莫司 (Temsirolimus)及RAD001；
以及其它抗癌剂(亦称为抗肿瘤剂)，包括但不限于ara-C、阿霉素 (adriamycin)、环磷酰胺(cytoxan)、卡铂(Carboplatin)、尿嘧啶氮芥(Uracil mustard)、克美辛(Clormethine)、异环磷酰胺(Ifosfsmide)、美法仑 (Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、三亚 乙基蜜胺(Triethylenemelamine)、三亚乙基硫代磷胺 (Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀 (Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、链佐星(Streptozocin)、达卡巴嗪 (Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤 (6-Mercaptopurine)、6-硫鸟嘌呤(6-Thioguanine)、磷酸氟达拉滨 (Fludarabine phosphate)、喷司他丁(Pentostatine)、长春碱(Vinblastine)、 长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、诺 维本(Navelbine)、博来霉素(Bleomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、柔 红霉素(Daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(Epirubicin)、替尼泊苷 (teniposide)、阿糖胞苷、培美曲塞(pemetrexed)、伊达比星(Idarubicin)、 米拉霉素(Mithramycin)、脱氧助间型霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素 C(Mitomycin-C)、L-门冬酰胺酶(L-Asparaginase)、替尼泊苷17α-乙炔基 雌二醇(Teniposide 17α-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、 睾酮(Testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、 屈他雄酮丙酸盐(Dromostanolone propionate)、睾内酯(Testolactone)、乙 酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、甲基睾酮 (Methyltestosterone)、泼尼松龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、 氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮(Hydroxyprogesterone)、氨鲁米特 (Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、氟他胺(Flutamide)、乙酸 甲羟孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞 林(goserelin)、卡铂、羟基脲(Hydroxyurea)、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴 肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪 唑(Levamisole)、多洛萨芬(Drolloxafine)、六甲嘧胺 (Hexamethylmelamine)、贝克萨(Bexxar)、泽瓦灵(Zevalin)、三氧化二砷 (Trisenox)、卟吩姆(Profimer)、塞替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、 多西(Doxil)、昂塔克(Ontak)、迪破西(Depocyt)、阿那西普(Aranesp)、纽 破津(Neupogen)、纽拉斯塔(Neulasta)、克皮文斯(Kepivance)；
法呢基蛋白转移酶抑制剂，诸如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二 溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2- 氧代乙基]-哌啶甲酰胺)、替吡法呢(tipifarnib)；
干扰素，诸如Intron A、Peg-Intron；
抗erbB1抗体，诸如西妥昔单抗(cetuximab)、盘尼图单抗 (panitumumab)；
抗erbB2抗体，诸如曲妥珠单抗(trastuzumab)；
抗CD52抗体，诸如阿仑单抗(Alemtuzumab)；
抗CD20抗体，诸如利妥昔单抗(Rituximab)；
抗CD33抗体，诸如吉妥单抗(Gemtuzumab ozogamicin)；
抗VEGF抗体，诸如阿伐斯汀(Avastin)；
TRIAL配位体，诸如雷克萨单抗(Lexatumumab)、马普单抗 (mapatumumab)及AMG-655；
抗CTLA-4、CTA1、CEA、CD5、CD19、CD22、CD30、CD44、CD44V6、 CD55、CD56、EpCAM、FAP、MHCII、HGF、IL-6、MUC1、PSMA、 TAL6、TAG-72、TRAILR、VEGFR、IGF-2、FGF的抗体；
抗IGF-1R抗体，诸如SCH 717454。
45.一种抑制HDM2蛋白的方法，包含向需要这种抑制的患者给药 治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其医药学上可接受盐、溶 剂合物、酯或药物前体。
46.一种治疗一种或多种与HDM2相关的疾病的方法，包含向需要 这种治疗的患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其医 药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体。
47.一种治疗一种或多种与P53相关的疾病的方法，包含向需要这种 治疗的患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其医药学 上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体。
48.一种治疗一种或多种与HDM2相关的疾病的方法，包含向需要 这种治疗的哺乳动物给药下列各药物：
一定量的第一化合物，即权利要求1的化合物或其医药学上可接受 盐、溶剂合物或酯；
及
一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物是与权利要求1的化 合物不同的抗癌剂；
其中该数量的该第一化合物与该第二化合物产生治疗效果。
49.一种治疗一种或多种与P53相关的疾病的方法，包含向需要这种 治疗的哺乳动物给药下列各物质：
一定量的第一化合物，即权利要求1的化合物或其医药学上可接受 盐、溶剂合物、酯或药物前体；
及
一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物是与权利要求1的化 合物不同的抗癌剂；
其中该数量的该第一化合物与该第二化合物产生治疗效果。
50.权利要求45至49中任何一项的方法，其中该疾病选自由以下疾 病组成的一组：
癌瘤，包括，但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内 膜癌、肾癌、肝癌、肺癌、头颈癌、食道癌、胆囊癌、宫颈癌、胰腺癌、 前列腺癌、喉癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、肉瘤及甲状腺癌；
造血淋巴谱系肿瘤，包括白血病、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴 球性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何 杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨 髓瘤及伯基特氏淋巴瘤；
造血骨髓谱系肿瘤，包括急性及慢性髓细胞性白血病、骨髓发育不 良综合征及前髓细胞性白血病；
间(充)质源肿瘤，包括纤维肉瘤及横纹肌肉瘤；
中枢神经系统及末梢神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞 瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；及
其它肿瘤，包括黑素瘤、皮肤(非黑素瘤)癌、间皮瘤(细胞)、精原细 胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌 及卡波济肉瘤。
51.权利要求50的方法，还包含放射疗法、外科手术、化学疗法、 生物疗法、激素疗法、光动力学疗法或骨髓移植。
52.权利要求48及49的方法，其中该抗癌剂选自由以下各物质组成 的一组：细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、针对癌症及赘生性疾病的靶向 治疗剂(小分子、生物制剂、siRNA及微小RNA)：
抗代谢物，诸如甲胺蝶呤(methoxtrexate)、5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、卡培他 滨(capecitabine)；
烷基化剂，诸如替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺 (cyclophosphamide)；
DNA相互作用剂及DNA破坏剂，诸如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂 (oxaliplatin)、多柔比星(doxorubicin)；
电离辐射，诸如放射疗法；
拓扑异构酶II抑制剂，诸如依托泊苷(etoposide)、多柔比星；
拓扑异构酶I抑制剂，诸如伊立替康(irinotecan)、拓扑替康 (topotecan)；
微管蛋白相互作用剂，诸如紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇 (docetaxel)、阿布拉生(Abraxane)、艾普塞隆(epothilone)；
驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂；
纺锤体检查点抑制剂；
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂；
基体金属蛋白酶(MMP)抑制剂；
蛋白酶抑制剂，诸如组织蛋白酶D及组织蛋白酶K抑制剂；
蛋白体或泛素化抑制剂，诸如硼替佐米(bortezomib)；
突变型P53恢复其野生型P53活性的活化剂；
腺病毒-P53；
Bcl-2抑制剂，诸如ABT-263；
热休克蛋白(HSP)调节剂，诸如格尔德霉素(geldanamycin)及 17-AAG；
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，诸如伏立诺他(vorinostat，SAHA)；
性激素调节剂：
抗雌激素，诸如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司组(fulvestrant)；
选择性雌激素受体调节剂(SERM)，诸如雷洛昔芬(raloxifene)；
抗雄激素，诸如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)；
LHRH促效剂，诸如柳培林(leuprolide)；
5α-还原酶抑制剂，诸如非那雄胺(finasteride)；
细胞色素P450 C17裂解酶(CYP450c17)抑制剂，诸如阿比特龙 (Abiraterone)；
芳香酶抑制剂，诸如来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、依 西美坦(exemestane)；
EGFR激酶抑制剂，诸如吉非替尼(geftinib)、埃罗替尼(erlotinib)、 拉普替尼(laptinib)；
双重erbB1及erbB2抑制剂，诸如拉帕替尼(Lapatinib)；
多目标激酶(丝氨酸/苏氨酸及/或酪氨酸激酶)抑制剂：
ABL激酶抑制剂，伊马替尼(imatinib)及尼勒替尼(nilotinib)、达沙替 尼(dasatinib)；
VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR、KDR、FLT、c-Kit、Tie2、Raf、 MEK及ERK抑制剂，诸如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、凡 德他尼(Vandetanib)、帕佐帕尼(pazopanib)、阿西替尼(Axitinib)、PTK787；
极样激酶抑制剂；
极光激酶抑制剂；
JAK抑制剂；
c-MET激酶抑制剂；
环肽依赖型激酶抑制剂，诸如CDK1及CDK2抑制剂SCH 727965；
PI3K抑制剂；
mTOR抑制剂，诸如雷帕霉素(Rapamycin)、替米西罗莫司 (Temsirolimus)及RAD001；
以及其它抗癌剂(亦称为抗肿瘤剂)，包括但不限于ara-C、阿霉素 (adriamycin)、环磷酰胺(cytoxan)、卡铂(Carboplatin)、尿嘧啶氮芥(Uracil mustard)、克美辛(Clormethine)、异环磷酰胺(Ifosfsmide)、美法仑 (Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、三亚 乙基蜜胺(Triethylenemelamine)、三亚乙基硫代磷胺 (Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀 (Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、链佐星(Streptozocin)、达卡巴嗪 (Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤 (6-Mercaptopurine)、6-硫鸟嘌呤(6-Thioguanine)、磷酸氟达拉滨 (Fludarabine phosphate)、喷司他丁(Pentostatine)、长春碱(Vinblastine)、 长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、诺 维本(Navelbine)、博来霉素(Bleomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、柔 红霉素(Daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(Epirubicin)、替尼泊苷 (teniposide)、阿糖胞苷、培美曲塞(pemetrexed)、伊达比星(Idarubicin)、 米拉霉素(Mithramycin)、脱氧助间型霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素 C(Mitomycin-C)、L-门冬酰胺酶(L-Asparaginase)、替尼泊苷17α-乙炔基 雌二醇(Teniposide 17α-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、 睾酮(Testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、 屈他雄酮丙酸盐(Dromostanolone propionate)、睾内酯(Testolactone)、乙 酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、甲基睾酮 (Methyltestosterone)、泼尼松龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、 氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮(Hydroxyprogesterone)、氨鲁米特 (Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、氟他胺(Flutamide)、乙酸 甲羟孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞 林(goserelin)、卡铂、羟基脲(Hydroxyurea)、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴 肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪 唑(Levamisole)、多洛萨芬(Drolloxafine)、六甲嘧胺 (Hexamethylmelamine)、贝克萨(Bexxar)、泽瓦灵(Zevalin)、三氧化二砷 (Trisenox)、卟吩姆(Profimer)、塞替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、 多西(Doxil)、昂塔克(Ontak)、迪破西(Depocyt)、阿那西普(Aranesp)、纽 破津(Neupogen)、纽拉斯塔(Neulasta)、克皮文斯(Kepivance)；
法呢基蛋白转移酶抑制剂，诸如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二 溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2- 氧代乙基]-哌啶甲酰胺)、替吡法呢(tipifarnib)；
干扰素，诸如Intron A、Peg-Intron；
抗erbB1抗体，诸如西妥昔单抗(cetuximab)、盘尼图单抗 (panitumumab)；
抗erbB2抗体，诸如曲妥珠单抗(trastuzumab)；
抗CD52抗体，诸如阿仑单抗(Alemtuzumab)；
抗CD20抗体，诸如利妥昔单抗(Rituximab)；
抗CD33抗体，诸如吉妥单抗(Gemtuzumab ozogamicin)；
抗VEGF抗体，诸如阿伐斯汀(Avastin)；
TRIAL配位体，诸如雷克萨单抗(Lexatumumab)、马普单抗 (mapatumumab)及AMG-655；
抗CTLA-4、CTA1、CEA、CD5、CD19、CD22、CD30、CD44、CD44V6、 CD55、CD56、EpCAM、FAP、MHCII、HGF、IL-6、MUC1、PSMA、 TAL6、TAG-72、TRAILR、VEGFR、IGF-2、FGF的抗体；
抗IGF-1R抗体，诸如SCH 717454。
53.一种以HDM2-P53相互作用为靶、经由活化P53活性来治疗哺乳 动物疾病的方法，包含向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的至 少一种权利要求1的化合物或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药 物前体。
54.权利要求53的方法，其中所述哺乳动物是人类。
55.一种保护哺乳动物的正常健康细胞免受细胞毒性诱导是副作用 影响的方法，包含向带有突变P53的哺乳动物给药至少一种权利要求1的 化合物或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体，随后给药除 权利要求1的化合物外的其它抗癌剂。
56.权利要求55的方法，其中所述其它抗癌剂是紫杉醇。
57.权利要求53的方法，其中一定量该第一化合物可与一定量的至 少一种第二化合物同时、相继或依序给药，所述第一化合物是权利要求 1的化合物或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，所述第二化合物是 与权利要求1的化合物不同的抗癌剂。
58.一种医药组合物，包含治疗有效量的至少一种权利要求4 1的化 合物或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体与至少一种医药 学上可接受的载剂的组合。
59.按照权利要求58的医药组合物，还包含一种或多种与权利要求1 的化合物不同的抗癌剂。
60.一种抑制HDM2蛋白的方法，包含向需要这种抑制的患者给药 治疗有效量的至少一种权利要求41的化合物或其医药学上可接受盐、溶 剂合物、酯或药物前体。
61.一种治疗一种或多种与HDM2相关的疾病的方法，包含向需要 这种治疗的哺乳动物给药下列各物质：
一定量的第一化合物，即权利要求41的化合物，或其医药学上可接 受盐、溶剂合物或酯；
及
一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物是与权利要求1的化 合物不同的抗癌剂；
其中该数量的该第一化合物与该第二化合物产生治疗效果。
发明领域
本发明涉及可用作人双微体(Human Double Minute)2蛋白抑制剂、 调控剂或调节剂的新颖化合物；含有此类化合物的医药组合物；及使用 此类化合物及此类组合物治疗诸如癌症、涉及异常细胞增殖的疾病及由 不足P53水平引起的疾病的治疗方法。
发明背景
P53转录因子促进多种细胞周期调控基因的表达，包括其自身的负 调控剂，即编码小鼠双微体2(Mdm2)蛋白的基因[Chene，Nature Reviews Cancer 3：(2003)第102-109页；Momand，Gene 242(1-2)：(2000)第15-29页； Zheleva等人Mini.Rev.Med.Chem.3(3)：(2003)第257-270页]。Mdm2蛋 白(在人体中称为HDM2)以自体调控方式起到下调P53活性的作用[Wu等 人，Genes Dev.，7：(1993)第1126-1132页；Bairak等人，EMBO J，12：(1993) 第461-468页]。在无致癌胁迫信号的情况下(亦即，在正常细胞条件下)， Mdm2蛋白起到维持低程度P53活性的作用[Wu等人，Genes Dev.，7： (1993)第1126-1132页；Barak等人，EMBO J，12：(1993)第461-468页]。然 而，在对细胞DNA损坏作出反应或在细胞胁迫下，P53活性会增加，从 而藉由诱导细胞周期及生长停滞或细胞凋亡而有助于防止永久受损细 胞纯系的繁殖。
对P53功能的调控依赖于此P53-Mdm2自体调控系统中两组分之间 的适当平衡。事实上，此平衡似乎对于细胞存活至关重要。Mdm2起到 下调P53活性的作用存在至少三种途径。第一，Mdm2可与P53的N末端 转录活化域结合以阻断P53反应基因的表达[Kussie等人，Science，274： (1996)第948-953页；Oliner等人，Nature，362：(1993)第857-860页； Momand等人，Cell，69：(1992)第1237-1245页]。第二，Mdm2使P53由细 胞核穿梭至细胞质，从而有助于P53的蛋白水解降解[Roth等人，EMBO J， 17：(1998)第554-564页；Freedman等人，Mol Cell Biol，18：(1998)第 7288-7293页；Tao及Levine，Proc.Natl.Acad.Sci.96：(1999)第3077-3080 页]。最后，Mdm2具有使泛素(ubiquitin)与P53共轭以在泛素依赖性26S 蛋白体路径内降解的固有E3连接酶活性[Honda等人，FEBS Lett，420： (1997)第25-27页；Yasuda，Oncogene 19：(2000)第1473-1476页]。因此， Mdm2藉由与细胞核内的P53结合而妨碍P53转录因子促进其目标基因表 达的能力。减弱P53-Mdm2自体调控系统可对细胞稳定具有关键作用。 一直有人报告Mdm2的过度表达与肿瘤形成之间的相关性[Chene，Nature 3：(2003)第102-109页]。在许多类型的人类肿瘤中发现野生型P53的功能 失活。藉由抗MDM2疗法恢复肿瘤细胞中P53的功能会导致肿瘤增殖减 缓且刺激细胞凋亡。故当前对鉴别阻滞HDM2与P53相互作用的能力的新 型抗癌剂所作出的实质努力亦在意料之中[Chene，Nature 3：(2003)第 102-109页]。已证实抗体、肽及反义寡核苷酸会破坏P53-Mdm2的相互作 用，这会使P53从Mdm2的负控制中释放出来，导致P53路径活化，从而 允许生长停滞及/或细胞凋亡的正常信号发挥作用，此将提供一种治疗癌 症及以异常细胞增殖为特征的其它疾病的潜在治疗方法。[例如参见 Blaydes等人，Oncogene 14：(1997)第1859-1868页；Bottger等人，Oncogene 13(10)：(1996)第2141-2147页。]
美国专利公报第2005/0037383A1号中描述改性的可溶HDM2蛋白； 为此HDM2蛋白编码的核酸；适于X射线结晶分析的此蛋白晶体；此类 蛋白及此类晶体用于鉴别、选择或设计可用作抗癌剂的化合物的用途； 及与改性HDM2结合的部分化合物本身(Schering-Plough Corp.)。
已描述据说会拮抗P53-Mdm2相互作用的小分子。WO 00/15657(Zeneca Limited)描述作为Mdm2与P53之间相互作用的抑制剂 的哌嗪-4-苯基衍生物。Grasberger等人(J.Med.Chem.，48(2005)第 909-912页)(Johnson&Johnson Pharmaceutical Research&Development L.L.C.)描述有关作为活化细胞中P53的HDM2拮抗剂的苯并二氮杂二 酮的发现及共晶结构。Galatin等人(J.Med.Chem.47(2004)第4163-4165 页)描述P53-Mdm2相互作用的非肽磺酰胺抑制剂及mdm2过度表达细胞 中P53依赖性转录的活化剂。
Vassilev(J.Med.Chem.(Perspective)第48卷，第14期，(2005)第1-8 页)(Hoffmann-LaRoche Inc.)描述肿瘤学应用中的若干小分子P53活化剂， 包括下式：
以上所列前四种化合物亦描述于Totouhi等人(Current Topics in Medicinal Chemistry第3卷，第2期(2005)第159-166页，第161处)(Hoffmann La Roche Inc.)中。以上所列后三种化合物亦描述于Vassilev等人(Science 第303卷(2004)：第844-848页)(Hoffmann La Roche Inc.)中且其与白血病活 性的关联已在Kojima等人(Blood，第108卷，第9期(2005年11月)第 3150-3159页)中进行研究。
Ding等人(J.Am.Chem.Soc.第127卷(2005)：10130-10131)及(J.Med. Chem.第49卷(2006)：3432-3435)中描述作为Mdm2-P53抑制剂的若干螺- 羟吲哚化合物。
Lu等人(J.Med.Chem.第49卷(2006)：3759-3762)描述作为 MDM2-P53相互作用的小分子抑制剂的7-[苯胺基(苯基)甲基]-2-甲基-8- 喹啉醇。
Chène(Molecular Cancer Research第2卷：(2006年1月)第20-28页)描 述针对蛋白质-蛋白质界面的P53-Mdm2相互作用的抑制。美国专利公报 第2004/0259867A1号及第2004/0259884A1号中描述顺式咪唑(Hoffmann La Roche Inc.)且WO2005/110996A1及WO 03/051359中描述顺式咪唑啉 (Hoffmann La Roche Inc.)，作为抑制Mdm2与P53样肽相互作用从而导致 抗增殖作用的化合物。WO 2004/080460A1描述作为Mdm2-P53抑制剂用 于治疗癌症的有取代哌啶化合物(Hoffmann La Roche Inc.)。EP 0947494 A1描述苯氧基乙酸衍生物及苯氧基甲基四唑，充当Mdm2的拮抗剂且干 扰Mdm2与P53之间的蛋白质-蛋白质相互作用，从而导致抗肿瘤特性 (Hoffmann La Roche Inc.)。Duncan等人，J.Am.Chem.Soc.123(4)：(2001) 第554-560页中描述来自镰刀菌(Fusarium Sp.)的p-53-Mdm2拮抗剂复杂 环肽(chlorofusin)。Stoll等人，Biochemistry 40(2)(2001)第336-344页中 描述拮抗人类致癌蛋白Mdm2与P53之间相互作用的查尔酮(chalcone)衍 生物。
需要HDM2或MDM2蛋白的有效抑制剂，以便治疗或预防癌症、与 细胞增殖相关的其它疾病状态、与HDM2相关的疾病或由P53活性不足引 起的疾病。本申请案揭示具有抑制或拮抗HDM2-P53及Mdm2-P53相互作 用及/或活化细胞中的P53蛋白的效能的化合物。此前尚未揭示此类化合 物的HDM2-P53及Mdm2-P53抑制活性。
发明概要
在其许多实施方案中，本发明提供具有HDM2或MDM2拮抗剂活性 的新颖化合物；制备此类化合物的方法；包含此类化合物中一种或多种 的医药组合物；制备包含此类化合物中一种或多种的医药配方的方法； 藉由给药此类化合物或医药组合物来治疗或预防一种或多种与HDM2、 MDM2、P-53或P-53肽相关的疾病的方法。
一方面，本发明化合物有式I所示通用结构：
式I，
或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体，式中：
R1为杂环基、杂环烯基或杂芳基，其中所述杂环基、杂环烯基或杂 芳基中每一个均独立地在环上含有1-3个杂原子，且另外其中杂环基或杂 环烯基或杂芳基中每一个均由其杂原子之一连接至式I中的羰基上，且另 外其中杂环基、杂环烯基或杂芳基中每一个均可以是无取代或独立地有 至少一个选自基团Z的相同或不同片断取代；
或
R1为杂烷基或杂烯基，其中所述杂烷基或杂烯基中每一个均含有1-3 个杂原子，且另外其中所述杂烷基或杂烯基中每一个均由其杂原子之一 连接至式I中的羰基上，且另外其中所述杂烷基或杂烯基中每一个均可以 是无取代或独立地有至少一个选自基团Z的相同或不同片断取代；
其中各个Z可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一组： H、-OR9、-烷基NR10R11、-烯基NR10R11、-CO2R9、-CONR10R11、 -NR10CONR10R11、-NR10COR9、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氰基、卤素、 三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基、三卤烯基、二卤烯基、单卤烯基、三 卤杂烷基、二卤杂烷基、单卤杂烷基、三卤杂烯基、二卤杂烯基、单卤 杂烯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、芳基、芳基烷基、芳基 烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂环烯基、杂环烯基烷基、 杂环烯基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、环烷基、环烷基烷 基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、-O-烷基、-O-烯 基、-O-炔基、-O-杂烷基、-O-杂烯基、-O-芳基、O-芳基烷基、O-芳基 烯基、-O-杂芳基、-O-杂芳基烷基、-O-杂芳基烯基、-O-杂环烯基、-O- 杂环烯基烷基、-O-杂环烯基烯基、-O-杂环基、-O-杂环基烷基、-O-杂 环基烯基、-O-环烷基、-O-环烷基烷基、-O-环烷基烯基、-O-环烯基、-O- 环烯基烷基、-O-环烯基烯基、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-杂烷基、 -S-杂烯基、-S-芳基、-S-芳基烷基、-S-芳基烯基、-S-杂芳基、-S-杂芳基 烷基、-S-杂芳基烯基、-S-杂环烯基、-S-杂环烯基烷基、-S-杂环烯基烯 基、-S-杂环基、-S-杂环基烷基、-S-杂环基烯基、-S-环烷基、-S-环烷基 烷基、-S-环烷基烯基、-S-环烯基、-S-环烯基烷基、-S-环烯基烯基、- 烷基-SH、-NR10-烷基、-NR10-烯基、-NR10-炔基、-NR10-杂烷基、-NR10- 杂烯基、-NR10-芳基、-NR10-芳基烷基、-NR10-芳基烯基、-NR10-杂芳基、 -NR10-杂芳基烷基、-NR10-杂芳基烯基、-NR10-杂环烯基、-NR10-杂环烯 基烷基、-NR10-杂环烯基烯基、-NR10-杂环基、-NR10-杂环基烷基、-NR10- 杂环基烯基、-NR10-环烷基、-NR10-环烷基烷基、-NR10-环烷基烯基、-NR10- 环烯基、-NR10-环烯基烷基、-NR10-环烯基烯基、-CO-烷基、-CO-烯基、 -CO-炔基、-CO-杂烷基、-CO-杂烯基、-CO-芳基、-CO-芳基烷基、-CO- 芳基烯基、-CO-杂芳基、-CO-杂芳基烷基、-CO-杂芳基烯基、-CO-杂环 烯基、-CO-杂环烯基烷基、-CO-杂环烯基烯基、-CO-杂环基、-CO-杂环 基烷基、-CO-杂环基烯基、-CO-环烷基、-CO-环烷基烷基、-CO-环烷基 烯基、-CO-环烯基、-CO-环烯基烷基、-CO-环烯基烯基、-SO2-烷基、-SO2- 烯基、-SO2-炔基、-SO2-杂烷基、-SO2-杂烯基、-SO2-芳基、-SO2-芳基烷 基、-SO2-芳基烯基、-SO2-杂芳基、-SO2-杂芳基烷基、-SO2-杂芳基烯基、 -SO2-杂环烯基、-SO2-杂环烯基烷基、-SO2-杂环烯基烯基、-SO2-杂环基、 -SO2-杂环基烷基、-SO2-杂环基烯基、-SO2-环烷基、-SO2-环烷基烷基、 -SO2-环烷基烯基、-SO2-环烯基、-SO2-环烯基烷基、-SO2-环烯基烯基、 螺杂芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺环烷基、螺环烯基、螺芳基，其 中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯 基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂 环烯基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、环烷基、环烷基烷基、 环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、-O-烷基、-O-烯基、 -O-炔基、-O-杂烷基、-O-杂烯基、-O-芳基、O-芳基烷基、O-芳基烯基、 -O-杂芳基、-O-杂芳基烷基、-O-杂芳基烯基、-O-杂环烯基、-O-杂环烯 基烷基、-O-杂环烯基烯基、-O-杂环基、-O-杂环基烷基、-O-杂环基烯 基、-O-环烷基、-O-环烷基烷基、-O-环烷基烯基、-O-环烯基、-O-环烯 基烷基、-O-环烯基烯基、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-杂烷基、-S- 杂烯基、-S-芳基、-S-芳基烷基、-S-芳基烯基、-S-杂芳基、-S-杂芳基烷 基、-S-杂芳基烯基、-S-杂环烯基、-S-杂环烯基烷基、-S-杂环烯基烯基、 -S-杂环基、-S-杂环基烷基、-S-杂环基烯基、-S-环烷基、-S-环烷基烷基、 -S-环烷基烯基、-S-环烯基、-S-环烯基烷基、-S-环烯基烯基、-烷基-SH、 -NR10-烷基、-NR10-烯基、-NR10-炔基、-NR10-杂烷基、-NR10-杂烯基、-NR10- 芳基、-NR10-芳基烷基、-NR10-芳基烯基、-NR10-杂芳基、-NR10-杂芳基 烷基、-NR10-杂芳基烯基、-NR10-杂环烯基、-NR10-杂环烯基烷基、-NR10- 杂环烯基烯基、-NR10-杂环基、-NR10-杂环基烷基、-NR10-杂环基烯基、 -NR10-环烷基、-NR10-环烷基烷基、-NR10-环烷基烯基、-NR10-环烯基、 -NR10-环烯基烷基、-NR10-环烯基烯基、-CO-烷基、-CO-烯基、-CO-炔 基、-CO-杂烷基、-CO-杂烯基、-CO-芳基、-CO-芳基烷基、-CO-芳基烯 基、-CO-杂芳基、-CO-杂芳基烷基、-CO-杂芳基烯基、-CO-杂环烯基、 -CO-杂环烯基烷基、-CO-杂环烯基烯基、-CO-杂环基、-CO-杂环基烷基、 -CO-杂环基烯基、-CO-环烷基、-CO-环烷基烷基、-CO-环烷基烯基、-CO- 环烯基、-CO-环烯基烷基、-CO-环烯基烯基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2- 炔基、-SO2-杂烷基、-SO2-杂烯基、-SO2-芳基、-SO2-芳基烷基、-SO2- 芳基烯基、-SO2-杂芳基、-SO2-杂芳基烷基、-SO2-杂芳基烯基、-SO2-杂 环烯基、-SO2-杂环烯基烷基、-SO2-杂环烯基烯基、-SO2-杂环基、-SO2- 杂环基烷基、-SO2-杂环基烯基、-SO2-环烷基、-SO2-环烷基烷基、-SO2- 环烷基烯基、-SO2-环烯基、-SO2-环烯基烷基、-SO2-环烯基烯基、螺杂 芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺环烷基、螺环烯基、螺芳基中每一个 均可以是无取代或有一个或多个可相同或不同的片断取代，各片断均独 立地选自由以下各基团组成的一组：卤素、-CN、羟基烷基、羟基烯基、 烷基、烯基、炔基、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-S-烷基、-S-烯基、-S- 炔基、羟基、羧基、-CO2-烷基、-CO-NR8R9、-NR8COR9、-NR8SO2R9、 -NR8CONR8R9、-NR8CO2R9、-OR9、-SR9、-SO2R9、-COR9、-烷基NR8R9、 -烯基NR8R9、-NR8R9、-杂烷基、杂烯基、三卤烷基、二卤烷基、单卤 烷基、三卤烯基、二卤烯基、单卤烯基、-三卤杂烷基、二卤杂烷基、单 卤杂烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基(烷氧基)b烷氧基、羟基 烷氧基烷氧基、羟基烷氧基(烷氧基)b烷氧基、-S-烷基-S-烷基、-S-烷基 -O-烷基、-O-烷基-S-烷基、-S-烷基-(S-烷基)b-S-烷基、-S-烷基-(O-烷基)b-S- 烷基、-O-烷基-(S-烷基)b-O-烷基、-S-烷基-(S-烷基)b-O-烷基、-O-烷基-(S- 烷基)b-S-烷基、-S-烷基-(S-烷基-O-烷基)b-S-烷基、-O-烷基-(S-烷基-O- 烷基)b-O-烷基、SH-烷氧基烷氧基、-S-烷基-S-烷基-SH、-S-烷基-(S-烷 基)b-SH、-O-烷基-S-烷基-SH、-O-烷基-(S-烷基)b-SH、杂环基、杂环烯 基、杂芳基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂 芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、-O-烷基-NR10-烷基、 -NR10-烷基-O-烷基及-NR10-烷基-NR10-烷基、-NR10-烷基-S-烷基、-S-烷 基-NR10-烷基、-NR10-烷基-(NR10-烷基)b-NR10-烷基，
另外其中R8及R9系独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、羟基、 -NH2、-N(烷基)2、-N(烯基)2、-NH烷基、-NH烯基、-NH-烷基-O-烷基、 -NH-烯基-O-烷基、-烷基-S-烷基、-烷基-O-烷基、-烯基-O-烯基、-烷基 -O-烯基、-烯基-S-烷基、-烯基-S-烯基、三氟烷基、二氟烷基、单氟烷 基、烷氧基、-S-烷基、-烷基-S-烷基、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、 环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环 烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、杂烷 基、杂烯基、-烷基N(烷基)2、-烷基NH烷基、-烷基-NH2、-烯基-N(烷基)2、 -烷基-N(烯基)2、-烷基-N烷基(烯基)、-烯基-NH2、羟基烷基、羟基烯基、 -烷基-SH、-烯基-SH、-烷基CO2H、-烷基CO2烷基、-烷基CONH烷基、- 烷基CONH2、-烷基CON(烷基)2、-烷基CON(烯基)2，其中所述环烷基、 环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、 芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、杂烷基、杂烯基 中每-个均可以是无取代或有一个或多个独立地选自由以下各基团组 成的一组的可相同或不同的片断取代：烷基、杂烷基、杂烯基、烯基、 炔基、烷氧基烷氧基、-S-烷基-S-烷基、羟基烷基、-烷基SH、羟基烯基、 -烷基-NH2、-烷基-N(烷基)2及-烷基NH烷基，
b为0-3；
R10及R11可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、 烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳 基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、 杂芳基烷基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、炔氧基烷基、环烷氧基烷基、 环烯氧基烷基、芳氧基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烯氧基烷基、杂芳 氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烯基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、 杂环基烷氧基烷基、杂环烯基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、-烷基-S- 烷基、-烷基-S-烯基、-烷基-S-炔基、-烷基-S-环烷基、-烷基-S-环烯基、 -烷基-S-芳基、-烷基-S-杂环基、-烷基-S-杂环烯基、-烷基-S-杂芳基、- 烷基-S-环烷基烷基、-烷基-S-环烯基烷基、-烷基-S-芳基烷基、-烷基-S- 杂环基烷基、-烷基-S-杂环烯基烷基、-烷基-S-杂芳基烷基、羟基烷基、 羟基烯基、-烷基-SH、-烯基-SH、-烷基NH2、-烯基NH2、-COR9、-CO2 烷基、-CO2烯基、-烷基N(烷氧基)2、-烷基NH烷氧基、-CONHSO2烷基、 -CONHSO2烯基、-CON烷基SO2烷基、-CONH烷基、-CONH烯基、-烷基 CO2烷基、-烷基CONH烷基、-烷基CONH2、-烷基CON(烷基)2、-烷基 CON(烯基)2、-烷基CO2H、-烷基N(烷基)2、-烷基NH烷基、-烷基-NH2、 -烯基-N(烷基)2、-烷基-N(烯基)2、-烷基-N烷基(烯基)、-烯基-NH2，
其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环 烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳 基烷基、环烷氧基烷基、环烯氧基烷基、芳氧基烷基、杂环烷氧基烷基、 杂环烯氧基烷基、杂芳氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烯基烷氧基烷 基、芳基烷氧基烷基、杂环基烷氧基烷基、杂环烯基烷氧基烷基、杂芳 基烷氧基烷基中每一个均可以是无取代或有一个或多个可相同或不同 的片断取代，各片断独立地选自由以下各基团组成的一组：烷基、烯基、 炔基、-CN、羟基、-SH、-NH2、-N(烷基)2、-N(烯基)2、-N(烷氧基烷基)2、 三氟烷基、二氟烷基、单氟烷基、烷氧基、-S-烷基、卤素、羟基烷基、 羟基烯基、-烷基SH、-COR9、-SO2R9、杂烷基、烷氧基烷氧基、-S-烷基 -S-烷基、-烷基NH2、-烷基-N(烷基)2及-烷基NH烷基，
另外其中，在式I中的任何-NR10R11中，所述R10及R11可任选地与该 -NR10R11的N连接在一起形成环；
A为O、CR8R9、S、SO2、NR10或CO；
m为0-2；
R2为芳基、杂芳基、环基、杂环基、环烯基或杂环烯基，其中所述 芳基、杂芳基、环基、杂环基、环烯基或杂环烯基中每一个均可以是无 取代或有一个或多个可相同或不同的片断取代，各片断都独立地选自由 以下各基团组成的一组：三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基、三卤烯基、 二卤烯基、单卤烯基、卤素、CN、羟基、硫羟基、胺、烷氧基、烯氧基、 芳氧基、环烯氧基、环烷氧基、杂芳氧基、杂环烯氧基、杂环基氧基、 烷基、烯基、三氟烷氧基、二氟烷氧基、单氟烷氧基、杂烷基、杂烯基、 羧基、-CONR10R11、-COOR9、-OCOR9、-NR10COR9、环烷基、杂环基、 -NR10R11、-S-烷基、-S-烯基、-S-环烷基、-S-环烯基、-S-芳基、-S-杂环 基、-S-杂环烯基、-S-杂芳基、-S-三氟烷基、-S-二氟烷基、-S-单氟烷基、 S-三氟烯基、-S-二氟烯基、-S-单氟烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂 芳基及炔基；
R3为-O-X、-NR10-X、-S-X、芳基、杂芳基、环 烷基、杂环基、环烯基或杂环烯基，其中X选自由以下各基团组成的一 组：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基烷基、 杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烯基烷基、杂环烯基烷基、 烷基、三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基、三卤烯基、二卤烯基、单卤烯 基、烯基或炔基，
另外其中，所述X、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基或杂 环烯基中每一个均可以是无取代或有一个或多个可相同或不同的片断 取代，各片断都独立地选自由以下各基团组成的一组：三卤烷基、二卤 烷基、单卤烷基、三卤烯基、二卤烯基、单卤烯基、卤素、CN、羟基、 硫羟基、胺、烷氧基、烯氧基、芳氧基、环烯氧基、环烷氧基、杂芳氧 基、杂环烯氧基、杂环基氧基、烷基、烯基、三氟烷氧基、二氟烷氧基、 单氟烷氧基、杂烷基、杂烯基、羧基、-CONR10R11、-COOR9、-OCOR9、 -NR10COR9、环烷基、杂环基、-NR10R11、-S-烷基、-S-烯基、-S-环烷基、 -S-环烯基、-S-芳基、-S-杂环基、-S-杂环烯基、-S-杂芳基、-S-三氟烷基、 -S-二氟烷基、-S-单氟烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基及炔基；
R4或R4′可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、 烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、羟基烷基、-烷基CO2R9、烷基OCOR9、 -烷基NR10COR9、羟基烯基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氨基烷基、氨 基烯基、烷基NR10R11、烯基NR10R11、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯 基烷基、环烯基烯基、环烷基炔基、环烯基炔基、杂环基烷基、杂环基 烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基烯基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷 基及杂芳基烯基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、羟基 烷基、-烷基CO2R9、烷基OCOR9、-烷基NR10COR9、羟基烷基、羟基烯 基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、氨基烷基、氨基烯基、烷基NR10R11、烯 基NR10R11、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烷 基炔基、环烯基炔基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环烯基烷基、杂环 烯基烯基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基及杂芳基烯基中每一个均 可以是无取代或有一个或多个独立地选自由以下各基团组成的一组中 的可相同或不同的片断取代：三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基、三卤烯 基、二卤烯基、单卤烯基、卤素、CN、羟基、硫羟基、胺、烷氧基、烯 氧基、芳氧基、环烯氧基、环烷氧基、杂芳氧基、杂环烯氧基、杂环基 氧基、烷基、烯基、三氟烷氧基、二氟烷氧基、单氟烷氧基、杂烷基、 杂烯基、羧基、-CONR10R11、-COOR9、-OCOR9、-NR10COR9、环烷基、 杂环基、-NR10R11、-S-烷基、-S-烯基、-S-环烷基、-S-环烯基、-S-芳基、 -S-杂环基、-S-杂环烯基、-S-杂芳基、-S-三氟烷基、-S-二氟烷基、-S- 单氟烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基及炔基；
或
其中R4与R4′或R5与R5′或R6与R6′或R7与R7′连同各自所连接的碳一起 独立地形成螺环基，其中该螺环基可以是无取代或有一个或多个独立地 选自由以下各基团组成的一组中的可相同或不同的片断取代：三卤烷 基、二卤烷基、单卤烷基、三卤烯基、二卤烯基、单卤烯基、卤素、CN、 羟基、硫羟基、胺、烷氧基、烷基、烯基、三氟烷氧基、二氟烷氧基、 单氟烷氧基、杂烷基、杂烯基、羧基、-CONR10R11、-COOR9、-OCOR9、 -NR10COR9、环烷基、杂环基、-NR10R11、烷硫基、三氟烷硫基、二氟 烷硫基、单氟烷硫基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基及炔基；
R4与R1连同各自所连接的原子一起可环化与母环一起形成稠合杂 环基或稠合杂环烯基，其中该稠合杂环基或稠合杂环烯基中每一个均可 以是无取代或独立地有一个或多个片断取代，各片断均独立地选自基团 Z；
R5、R5′、R7或R7′可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一 组：氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-S-烷基、杂烷基、羟基烷基、烷 氧基烷基、氨基烷基、烷基NR10R11、三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基、 芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基烷基、杂芳 基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基烷基或杂环烯基烷基，其中 所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基烷基、 杂芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基中 每一个均可以是无取代或有一个或多个独立地选自由以下各基团组成 的一组中的可相同或不同的片断取代：烷基、烯基、羟基、-SH、-NH2、 卤素、三氟烷基、二氟烷基及单氟烷基；
R6或R6′可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、 烷基、烯基、烷氧基、三卤烷基、二卤烷基及单卤烷基；
R6与R7或R5与R6或R5与R7连同各自所连接的碳可独立地环化与母 环一起形成稠合环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基；
其先决条件是式I不包括本文中标识为A组化合物的以下化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体。
式I的化合物可用作HDM2或MDM2抑制剂且可用于治疗及预防增 生性疾病。
发明详细描述
在一种实施方案中，本发明提供如式(I)所示化合物(除如上文所述A 组化合物外)，或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体，其中 各个片断如上文所述。
在另一种实施方案中，本发明化合物具有式II所示通用结构：
式II，
或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体，其中：
R1为杂环基或杂环烯基，其中所述杂环基或杂环烯基中每一个均独 立地在环上含有1-3个杂原子，且另外其中所述杂环基或杂环烯基中每一 个均由其杂原子之一连接至式II中的羰基上，且另外其中所述杂环基或 杂环烯基中每一个均可以是无取代或独立地有至少一个Z取代；
或
R1为杂烷基或杂烯基，其中所述杂烷基或杂烯基中每一个均含有1-3 个杂原子，且另外其中所述杂烷基或杂烯基中每一个均由其杂原子之一 连接至式II中的羰基上，且另外其中所述杂烷基或杂烯基中每一个均可 以是无取代或独立地有至少一个Z取代；
其中各个Z可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一组： H、酰胺、胺、酯、氰基、卤素、羧基、三卤烷基、二卤烷基、卤烷基、 烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环 基、环烷基、环烯基、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-杂烷基、-O-杂 烯基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烯基、-O-杂环基、-O-环烷基、-O- 环烯基、烷硫基、-S-烯基、-S-炔基、-S-杂烷基、-S-杂烯基、-S-芳基、 -S-杂芳基、-S-杂环烯基、-S-杂环基、-S-环烷基、-S-环烯基、-NH-烷基、 -NH-烯基、-NH-炔基、-NH-杂烷基、-NH-杂烯基、-NH-芳基、-NH-杂芳 基、-NH-杂环烯基、-NH-杂环基、-NH-环烷基、-NH-环烯基、螺杂芳基、 螺杂环烯基、螺杂环基、螺环烷基、螺环烯基、螺芳基，
其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、芳基、杂芳基、杂 环烯基、杂环基、环烷基、环烯基、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O- 杂烷基、-O-杂烯基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烯基、-O-杂环基、 -O-环烷基、-O-环烯基、烷硫基、-S-烯基、-S-炔基、-S-杂烷基、-S-杂 烯基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烯基、-S-杂环基、-S-环烷基、-S- 环烯基、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-杂烷基、-NH-杂烯基、 -NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烯基、-NH-杂环基、-NH-环烷基、-NH- 环烯基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺环烷基或螺环烯基中每一个均可以 是无取代或有一个或多个片断取代，各片断均独立地选自由以下各基团 组成的一组：卤素、烷基、醚、硫醚、羟基、羧基、酯、酰胺、胺、- 杂烷基、-杂烷基三卤烷基、三卤烷基、二卤烷基、卤烷基、-CN、羟基 烷基磺酰胺、脲、氨基甲酸酯、-NCO2烯基、-NCO2烷基、-NCO2炔基、 -NH-SO2CH2CF3、-NH-SO2CH3、烷氧基烷氧基、烷硫基烷硫基、烷氧基 烷硫基、烷硫基烷氧基、-O-烷基-NH-烷基、-NH-烷基-O-烷基及-NH-烷 基-NH-烷基；
A为O、CH2、S、SO2、NH或CO；
m为0-2；
R2为芳基、杂芳基、环基、杂环基、环烯基或杂环烯基，其中所述 芳基、杂芳基、环基、杂环基、环烯基或杂环烯基中每一个均可以是无 取代或有一个或多个片断取代，各片断均独立地选自由以下各基团组成 的一组：氢、三卤烷基、二卤烷基、卤烷基、三卤杂烷基、二卤杂烷基、 卤杂烷基、三卤烯基、二卤烯基、卤烯基、三卤杂烯基、二卤杂烯基、 卤杂烯基、卤素、CN、羟基、硫羟基、胺、烷氧基、烷基、杂烷基、羧 基、酰胺、胺、酯、烯基、杂烯基、环烷基、杂环基、-NH-烷基、烷硫 基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基及炔基；
R3为芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基烷 基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基烷基、环烯基烷基、杂环烯基烷基、 -O-X或-N-X；其中X为芳基、杂芳基、环烷基、环烯 基、杂环基、杂环烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基 烷基、环烯基烷基、杂环烯基烷基、烷基、三卤烷基、二卤烷基、卤烷 基、三卤烯基、二卤烯基、卤烯基、烯基或炔基，
其中所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳 基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烯基烷基、杂环烯 基烷基及X中每一个均可以是无取代或有一个或多个片断取代，各片断 均独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、三卤烷基、二卤烷基、卤 烷基、三卤烯基、二卤烯基、卤烯基、卤素、CN、羟基、硫羟基、胺、 烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、羧基、酰胺、胺、酯、杂烯基、 环烷基、杂环基、-NH-烷基、烷硫基、-NH-烯基、-SH-烯基、环烯基、 杂环烯基、芳基、杂芳基、炔基或杂炔基；
R4或R4′可相同或不同且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、 杂烯基、羟基烷基、-烷基烷基酯、醚、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、三 卤烷基、二卤烷基、卤烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳 基、杂芳基、胺、羟基、羧基、CN、酯或酰胺，
其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、羟基烷基、-烷基烷 基酯、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、三卤烷基、二卤烷基、卤 烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基可以是无取 代或独立地有一个或多个片断取代，各片断均独立地选自由以下各基团 组成的一组：氢、三卤烷基、二卤烷基、卤烷基、三卤烯基、二卤烯基、 卤烯基、卤素、CN、羟基、硫羟基、胺、烷氧基、烷基、烯基、炔基、 杂烷基、羧基、酰胺、胺、酯、杂烯基、环烷基、杂环基、-NH-烷基、 烷硫基、-NH-烯基、-SH-烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、炔 基或杂炔基；
或
R4与R4′连同其所连接的碳一起可环化形成螺环基、螺杂环基、螺环 烯基或螺杂环烯基；
R5、R5′、R6、R6′、R7或R7′各自独立地为H；
其先决条件为本文中标识为A组化合物的下列化合物排除在式II之 外。
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为杂环烯基，其中该杂环烯基 是无取代或有芳基取代的。
在另一种实施方案中，式I中R1为其中Z为苯基。
在另一种实施方案中，式I中R1为
在另一种实施方案中，式I中R1为
在另一种实施方案中，式I中R1为其中Z为-O-苯基。
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为有Z取代的杂环基，其中Z 为苯基，另外其中该苯基可以是无取代或有至少一个独立地选自由以下 各基团组成的一组中的可相同或不同的片断取代：卤素、-S-杂芳基、杂 环基、-O-杂环基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基(烷氧基)b烷氧基、 羟基烷氧基烷氧基、杂环基烷基、-NHCONH烷基COO烷基、-O-烷基 CONR8R9、-O-烷基NR8R9、-O-烷基CONSO2R9、-NCO烷基羧基、-CONH 烷基-O-烷基、-O-杂环基烷基，其中该杂环基烷基是无取代或有羟基烷 基取代，且另外其中R8及R9独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、 烷基、烷氧基烷基及环烷基，b为1。
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为有Z取代的哌嗪基、哌啶基 或吡咯烷基，其中Z为苯基，其中该苯基可以是无取代或有至少一个独 立地选自由以下各基团组成的一组中的可相同或不同的片断取代：卤 素、-S-杂芳基、杂环基、-O-杂环基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烷 氧基(烷氧基)b烷氧基、羟基烷氧基烷氧基、杂环基烷基、-NHCONH烷 基COO烷基、-O-烷基CONR8R9、-O-烷基NR8R9、-O-烷基CONSO2R9、 -NCO烷基羧基、-CONH烷基-O-烷基、-O-杂环基烷基，其中该杂环基烷 基是无取代或有羟基烷基取代，另外其中R8及R9独立地选自由以下各基 团组成的一组：氢、烷基、烷氧基烷基及环烷基，且另外其中b为1。
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为有Z取代的杂环基，其中Z 为或-O-吡啶基，其中该-O-吡啶基可以是无取代 或有-CONH2取代。
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中Z为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中Z为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中Z为-CO2CH3。
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中Z为或
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中Z为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中Z为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中Z为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中Z为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中Z为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中Z为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中Z为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中Z为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中Z为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中各个Z 不同且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、甲酯及对位有氯取代 的苯基。
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中各个Z 不同且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、烷基、对位有羟基取 代的苯基。
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中各个Z 不同且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、甲基、对位有羟基取 代的苯基。
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中各个Z 不同且独立地选自由氢及无取代的芳基组成的一组。
在另一种实施方案中，式I或式II中R1为其中各个Z 不同且独立地选自由氢、及苯基组成的一组。
在另一种实施方案中，式I或式II中A为O。
在另一种实施方案中，式I或式II中R2为杂芳基或芳基，其中该杂芳 基或芳基可以是无取代或有至少一个独立地选自由以下各基团组成的 一组中的可相同或不同的片断取代：三氟烷基、二氟烷基、-O-三氟烷基、 -S-三氟烷基、-O-二氟烷基、烷基及卤素。
在另一种实施方案中，式I或式II中R2为噻吩、苯基或4-H-吡唑，其 中该噻吩、4-H-吡唑或苯基可以是无取代或有至少一个独立地选自由以 下各基团组成的一组中的可相同或不同的部分取代：三氟甲基、二氟甲 基、-O-三氟甲基、-S-三氟甲基、-O-二氟甲基、甲基、F、Br、Cl及I。
在另一种实施方案中，式I或式II中R3为-CO-X或-SO2-X，其中X为杂 芳基、芳基烷基、芳基、烷基或三氟烷基，其中该杂芳基或芳基烷基可 以是无取代或有至少一个独立地选自由以下各基团组成的一组的片断 取代：三氟烷基、卤素及环烷基。
在另一种实施方案中，式I或式II中R3为-CO-X或-SO2-X，其中X为吡 啶基、噁唑基、噻吩、嘧啶基、苯甲基、苯基、2，2-二甲基丙基、乙基 或三氟乙基，其中该吡啶基、噁唑基、噻吩、嘧啶基或苯甲基中每一个 均可以是无取代或有至少一个独立地选自由以下各基团组成的一组的 片断取代：三氟甲基、甲基、氯及环丙基。
在另一种实施方案中，式I或式II中R3为-CO-X，其中X为
在另一种实施方案中，式I或式II中R2为
在另一种实施方案中，式I或式II中R3为-SO2-X，其中X为乙基或三 氟乙基。
在另一种实施方案中，式I或式II中R3为
在另一种实施方案中，式I或式II中R4或R4′独立地选自由以下各基团 组成的一组：氢、烷基、烯基、杂环基烷基、-烷基NR10R11、羟基烷基、 环烷基烷基、烷基酯烷基及烷氧基烷基，其中该杂环基烷基、羟基烷基 或烷基中每一个均可以是无取代或有选自由以下各基团组成的一组的 片断取代：烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基及羟基，另外其中可相同或 不同的该R10及R11独立地选自由氢及烷基组成的一组；
或R4与R4′连同其所连接的碳一起形成环丙基。
在另一种实施方案中，式I或式II中R4或R4′独立地选自由以下各基团 组成的一组：氢、丙基、丙烯基、丁烯基、氨基烷基、环烷基烷基、甲 酯乙基、-CH2CH2N(乙 基)2、-CH2CH2N(甲基)2、-CH2CH2-OH、及-CH2OCH3。
在另一种实施方案中，式I或式II中R4及连接至与母环连接的羰基的 R1的氮连同其各自所连接的碳一起形成稠合哌啶-2-酮环。
在另一种实施方案中，式I或式II中R5、R5′、R6、R6′、R7及R7′各自独 立地为氢。
在另一种实施方案中，式I中R7或R7′为苯基；或R6与R7连同其所连 接的碳形成稠合环丙基环。
在另一种实施方案中，式I或式II中m为1。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体，其中R1为：
R2为在苯基的对位有三氟甲基取代的苯基；
R3为苯基；
R4及R4′各自为H；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除 在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体，其中R1为
R2为在苯基的对位有三氟甲基取代的苯基；
R3为
R4及R4′各自为H；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除 在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体，其中R1为
R2为在苯基的对位有三氟甲基取代的苯基；
R3为吡嗪-2-基；
R4及R4′各自为H；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除 在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体，其中R1为
R2为在苯基的对位有三氟甲基取代的苯基；
R3为其中X为-CH2CF3或-CH2CH3；
R4及R4′各自为H；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除 在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物、或酯，其中R1 为另外其中Z为苯基，另外其中该苯基可以是无取代或有至少一 个独立地选由以下各基团组成的一组中的可相同或不同的片断取代：卤 素、-S-杂芳基、杂环基、-O-杂环基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烷 氧基(烷氧基)b烷氧基、羟基烷氧基烷氧基、杂环基烷基、-NHCONH烷 基COO烷基、-O-烷基CONR10R11、-O-烷基NR10R11、-O-烷基CONSO2R9、 -NCO烷基羧基、-CONH烷基-O-烷基、-O-杂环基烷基，其中该杂环基烷 基无取代或有羟基烷基取代，且另外其中R10与R11独立地选自由以下各 基团组成的一组：氢、烷基、烷氧基烷基及环烷基；b为1；
R2为
R3为
R4为氢、丙基、丙烯基、丁烯基、氨基烷基、环烷基烷基、甲酯乙基、 -CH2CH2N(乙基)2、 -CH2CH2N(甲基)2、-CH2CH2-OH、及-CH2OCH3；其 先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，其中R1为另外其中Z为 苯基，另外其中该苯基有-O-(CH2)3COOH、-OCH2COOH或-NCO烷基羧 基取代；
R2为
R3为
R4为丙基；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除在该式 之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，其中R1为
R2为苯基的对位有三氟甲基取代的苯基；
R3为其中X为
R4及R4′各自为H；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除 在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，其中R1为 另外其中Z为苯基，另外其中该苯基有-O-CH2CONH2、 -O-CH2CONHCH3或-O-CH2CON(CH3)2取代；
R2为
R3为
R4为丙基；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除在该式 之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，其中R1为
其中Z′为-F、-OCH3、-OH、-COOH、-COOCH3、 -CH2OH、-NCOCH3、-NCOCH2CH3、
R2为有一或多个片断取代的苯基，各片断独立地选自由三氟甲基及 卤素组成的一组，其中该苯基在间位、对位或间位与对位有取代；
R3为其中X为
R4及R4′各自为H；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物 排除在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，其中R1为 另外其中Z为苯基，另外其中该苯基有甲氧基、羟基乙氧基、甲 氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基或羟基乙氧基乙氧基取代；
R2为
R3为
R4为 -CH2CH2N(乙基)2、-CH2CH2N(甲基)2、丙基、丙烯基、 羟基乙基、环丙基甲基或甲氧基甲基；其先决条件为 本文中标识为A组化合物的化合物排除在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，其中R1为
R2为有一个或多个片断取代的苯基，各片断独立地选自由三氟甲基 及卤素组成的一组，其中该苯基在间位、对位或间位与对位有取代；
R3为其中X为
R4或R4′可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、 烷基、烯基、炔基、羟基烷基及-烷基COO烷基；
或
R4与R4′连同其所连接的碳原子一起可环化形成螺环形式；其先决条 件为本文中标识为A组化合物的化合物排除在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，其中R1为
其中Z选自由以下各基团组成的一组：氢、-COOCH3、 -COOH及-CONCH2CH2OH；
R2为有一个或多个片断取代的苯基，各片断独立地选自由三氟甲基 及卤素组成的一组，其中该苯基在间位、对位或间位与对位有取代；
R3为
R4及R4′各自为H；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物 排除在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯；
其中R1为另外其中Z为苯基，另外其中该苯基可以无取代或有至 少一个独立地选由以下各基团组成的一组中的可相同或不同的片断取 代：卤素、-S-杂芳基、杂环基、-O-杂环基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧 基、烷氧基(烷氧基)b烷氧基、羟基烷氧基烷氧基、杂环基烷基、-NHCONH 烷基COO烷基、-O-烷基CONR10R11、-O-烷基NR10R11、-O-烷基 CONSO2R9、-NCO烷基羧基、-CONH烷基-O-烷基、-O-杂环基烷基，其 中该杂环基烷基无取代或有羟基烷基取代，且另外其中R10与R11独立地 选自由以下各基团组成的一组：氢、烷基、烷氧基烷基及环烷基，b为1；
R2为对位有三氟甲基或卤素取代的苯基；
R3为
R4为氢、丙基、丙烯基、丁烯基、氨基烷基、环烷基烷基、甲酯乙 基、-CH2CH2N(乙基)2、 -CH2CH2N(甲基)2、-CH2CH2-OH、及-CH2OCH3；其 先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，其中R1为另外其中Z为 苯基，另外其中该苯基在邻位有甲氧基取代；
R2为在对位有三氟甲基或卤素取代的苯基；
R3为
R7为苯基；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除在 该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，其中R1为 另外其中Z为苯基，另外其中该苯基在邻位有甲氧基取代；
R2为在对位有三氟甲基或卤素取代的苯基；
R3为
R6与R7连同其各自所连接的碳一起紧靠母环形成稠合环丙基；其先 决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，
其中R1为
R2为在对位有三氟甲基取代的苯基；
R3为
R4及R4′各自为H；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物 排除在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，
其中R1为
R2为在对位有三氟甲基取代的苯基；
R3为
R4及R4′各自为H；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物 排除在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，
其中R1为
其中各个Z可相同或不同且独立地选自由以下各基团组成的一组：氢、 -CH3、无取代的苯基或在苯基的对位有氯或羟基 取代的苯基；
R2为在对位有三氟甲基取代的苯基；
R3为
R4及R4′为H；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除 在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，
其中R1为
R2为在对位有三氟甲基取代的苯基；
R3为
R4及R4′为H；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除 在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯，
其中R1为
R2为在对位有三氟甲基取代的苯基；
R3为
R4及R4′为H；其先决条件为本文中标识为A组化合物的化合物排除 在该式之外。
在另一种实施方案中，本发明揭示一种下式的化合物：
式I及式II的化合物的非限定性实例包括：
或其医药学上可接受盐、溶剂合物或酯。
除非另作说明，否则如上文及本公开文书通篇所使用的以下术语应 理解为具有以下意义：
″患者″包括人类与动物。
″哺乳动物″系指人类及其它哺乳动物类动物。
″烷基″系指脂族烃基，可为直链或支化链且在链中包含约1至约20 个碳原子。较佳的烷基在链中含有约1至约12个碳原子。更佳的烷基在 链中含有约1至约6个碳原子。支化链系指一个或多个低级烷基如甲基、 乙基或丙基连接至直链烷基链上。″低级烷基″系指在可为直链或支化链 的链中有约1至约6个碳原子的基团。″烷基″可以无取代或任选地有一个 或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自由以下各基团 组成的一组：卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷氧 基烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基 及-C(O)O-烷基。适当烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、 异丙基及叔丁基。
″烯基″系指含有至少一个碳碳双键且可为直链或支化链且在链中包 含约2至约15个碳原子的脂族烃基。较佳的烯基在链中具有约2个至约12 个碳原子；且更佳在链中具有约2至约6个碳原子。支化链系指一个或多 个低级烷基(诸如甲基、乙基或丙基)连接至直链烯基链上。″低级烯基″ 系指在可为直链或支化链的链中具有约2至约6个碳原子。″烯基″可以无 取代或任选地有一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立 地选自由以下各基团组成的一组：卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、 烷氧基及-S(烷基)。适当烯基的非限定性实例包括乙烯基、丙烯基、正 丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
″亚烷基″系指从以上定义的烷基中脱除一个氢原子而获得的双官能 基团。亚烷基的非限定性实例包括亚甲基、亚乙基及亚丙基。
″炔基″系指含有至少一个碳碳三键、可为直链或支化链且在链中包 含约2至约15个碳原子的脂族烃基。较佳的炔基在链中具有约2个至约12 个碳原子；且更佳在链中具有约2至约4个碳原子。支化链系指一个或多 个低级烷基(诸如甲基、乙基或丙基)连接至直链炔基链上。″低级炔基″ 系指在可为直链或支化链的链中具有约2至约6个碳原子。适当炔基的非 限定性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。″炔基″可 以无取代或任选地有一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基 独立地选自由以下各基团组成的组：烷基、芳基及环烷基。
″芳基″系指包含约6至约14个碳原子、较佳约6至约10个碳原子的芳 族单环或多环系统。芳基可任选地有一个或多个可相同或不同且如本文 中定义的″环系取代基″取代。适当芳基的非限定性实例包括苯基及萘基。
″杂芳基″系指包含约5至约14个环原子、较佳约5至约10个环原子的 芳族单环或多环系统，其中这些环原子中一个或多个为除碳外的元素， 例如单独或组合形式的氮、氧或硫。较佳的杂芳基含有约5至约6个环原 子。″杂芳基″可任选地有一个或多个可相同或不同且如本文中定义的″环系 取代基″取代。杂芳基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂系指分别存在 至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。杂芳基中氮原子可任选 地氧化成相应的N-氧化物。″杂芳基″亦可包括与如上定义的芳基稠合的 如上定义的杂芳基。适当杂芳基的非限定性实例包括吡啶基、吡嗪基、 呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括有N取代的吡啶酮)、异噁唑基、 异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑 基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟 吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲 哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩 并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、 异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、咔唑基及其类 似基团。术语″杂芳基″亦指部分饱和的杂芳基片断，诸如四氢异喹啉基、 四氢喹啉基及其类似基团。
″芳烷基″或″芳基烷基″系指芳基-烷基-基团，其中芳基及烷基均如以 上所述。较佳的芳烷基包含低级烷基。适当芳烷基的非限定性实例包括 苄基、2-苯乙基及萘甲基。是经由烷基与母体片断键合的。
″烷基芳基″系指烷基-芳基-基团，其中烷基及芳基均如以上所述。 较佳的烷基芳基包含低级烷基。适当烷基芳基的非限定性实例为甲苯 基。是经由芳基与母体片断键合的。
″环烷基″系指包含约3至约10个碳原子、较佳约5至约10个碳原子的 非芳族单环或多环系统。较佳的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷 基可任选地有一个或多个可相同或不同且如上定义的″环系取代基″取 代。适当单环环烷基的非限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环 庚基及其类似基团。适当多环环烷基的非限定性实例包括1-十氢萘基、 降冰片基、金刚烷基及其类似基团。
″环烷基烷基″系指经由烷基片断(如上定义)连接至母体核的如上定 义环烷基片断。适当环烷基烷基的非限定性实例包括环已基甲基、金刚 烷基甲基及其类似基团。
″环烯基″系指包含约3至约10个碳原子、较佳约5至约10个碳原子的 非芳族单环或多环系统，该环系含有至少一个碳碳双键。较佳的环烯基 环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选地有一个或多个可相同或不同 且如上定义的″环系取代基″取代。适当单环环烯基的非限定性实例包括 环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基及其类似基团。适当多环环烯基 的非限定性实例为降冰片烯基。
″环烯基烷基″系指经由烷基片断(如上定义)连接至母体核的如上定 义的环烯基片断。适当环烯基烷基的非限定性实例包括环戊烯基甲基、 环己烯基甲基及其类似基团。
″卤素″系指氟、氯、溴或碘。较佳为氟、氯及溴。
″环系取代基″系指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，例如置换 环系统上的可用氢。环系取代基可相同或不同，各自独立地选自由以下 各基团组成的一组：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基 芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基 烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、芳酰基、卤 基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷 基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、 芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、 -C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、 Y1Y2NSO2-及-SO2NY1Y2，其中Y1及Y2可相同或不同且独立地选自由氢、 烷基、芳基、环烷基及芳烷基组成的一组。″环系取代基″亦系指同时置 换环系统上两个相邻碳原子上的两个可用氢(每碳上一个氢)的单一片 断。该片断的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-及形成诸如以 下片断的类似基团：
″杂芳基烷基″系指经由烷基片断(如上定义)连接至母体核的如上定 义的杂芳基片断。适当杂芳基的非限定性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉 基甲基及其类似基团。
″杂烷基″为含有碳及至少一个杂原子的饱和或不饱和链(不饱和链 亦可互换地称为杂烯基)，其中任何两个杂原子均不相邻。杂烷基链在链 中含有2至15个、较佳2至10个、更佳2至5个成员原子(碳及杂原子)。举 例而言，烷氧基(亦即，-O-烷基或-O-杂烷基)包括于杂烷基中。杂烷基 链可为直链或支化链。较佳的支化链杂烷基具有一个或两个分枝，较佳 具有一个分枝。较佳的杂烷基为饱和杂烷基。不饱和杂烷基具有一个或 多个碳碳双键及/或一个或多个碳碳三键。较佳的不饱和杂烷基具有一个 或两个双键或一个三键，更佳具有一个双键。杂烷基链可以无取代或有 1个至4个取代基取代。较佳的有取代杂烷基为单取代、双取代或三取代 杂烷基。杂烷基可以有低级烷基、卤烷基、卤基、羟基、芳氧基、杂芳 氧基、酰氧基、羧基、单环芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、 氨基、酰基胺基、酰胺基、酮基、硫代酮基、氰基或其任何组合取代。
″杂环基″系指包含约3至约10个环原子、较佳约5至约10个环原子的 非芳族饱和单环或多环系统，其中环系统中一个或多个原子为除碳外的 元素，例如单独或组合形式的氮、氧或硫。环系统中不存在相邻的氧及 /或硫原子。较佳的杂环基含有约5至约6个环原子。杂环基词根名之前的 前缀氮杂、氧杂或硫杂系指分别存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子 作为环原子。杂环基环中的任何-NH均可以有(诸如)-N(Boc)、-N(CBz)、 -N(Tos)基团及其类似基团保护存在；这样的保护也视为本发明的一部 分。杂环基可任选地有一个或多个可相同或不同且如本文所定义的″环 系取代基″取代。杂环基的氮原子或硫原子可任选地氧化成相应的N-氧 化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环杂环基环的非限定性实例包 括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁 烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯及其类似基团。适当双 环杂环基环的非限制性实例包括十氢-异喹啉、十氢-[2，6]二氮杂萘及其 类似基团。″杂环基″亦可系指同时置换环系统中同一碳原子上两个可用 氢的一个单一片断(例如羰基)。此类片断的实例为吡咯烷酮：
″杂环基烷基″系指经由烷基片断(如上定义)连接至母体核的如上定 义的杂环基片断。适当杂环基烷基的非限定性实例包括哌啶基甲基、哌 嗪基甲基及其类似基团。
″杂环烯基″系指包含约3至约15个环原子、较佳约5至约14个环原子 的非芳族单环或多环系统，其中环系统中一个或多个原子为除碳外的元 素，例如单独或组合形式的氮、氧或硫原子，且含有至少一个碳碳双键 或碳氮双键。环系统中不存在相邻的氧及/或硫原子。较佳的杂环烯基环 含有约5至约13个环原子。杂环烯基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂 系指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选地 有一个或多个环系取代基取代，其中″环系取代基″如上定义。杂环烯基 的氮或硫原子可任选地氧化为相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。 适当杂环烯基的非限定性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、 1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、 3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢 噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃 基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二 氢噻喃基及其类似基团。″杂环烯基″亦可系指同时置换环系统中同一碳 原子上两个可用氢的一个单一片断(例如羰基)。此类片断的实例为吡咯 啶酮：
″杂环烯基烷基″系指经由烷基片断(如上定义)连接至母体核的如上 定义的杂环烯基片断。
应注意，在本发明的含杂原子的环系统中，与N、O或S相邻的碳原 子上不存在羟基，且在与另一杂原子相邻的碳上亦不存在N或S基。因此， 例如，在以下环中：
不存在与标记为2及5的碳直接连接的-OH。
亦应注意，在本发明的某些实施方案中诸如以下片断的互变异构形 式视为是等价的：
″炔基烷基″系指炔基-烷基-基团，其中炔基及烷基如上所述。较佳 的炔基烷基含有低级炔基及低级烷基。是经由烷基与母体片断键合的。 适当炔基烷基的非限定性实例包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″系指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基及烷基如上所述。 较佳的杂芳烷基含有低级烷基。适当芳烷基的非限定性实例包括吡啶基 甲基及喹啉-3-基甲基。是经由烷基与母体片断键合的。
″羟基烷基″系指HO-烷基-基团，其中烷基如上定义。较佳的羟基烷 基含有低级烷基。适当羟基烷基的非限定性实例包括羟甲基及2-羟基乙 基。
″螺环系统″具有两个或两个以上由一个共享原子连接的环。较佳的 螺环系统包括螺杂芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺环烷基、螺环烯基 及螺芳基。螺环系统可任选地有一个或多个环系取代基取代，其中″环 系取代基″如上定义。适当螺环系统的非限定性实例包括螺 [4.5]癸烷、8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯及螺[4.4]壬-2，7- 二烯。
″酰基″系指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各个基 团如上所述。是经由羰基与母体片断键合的。较佳的酰基含有低级烷基。 适当酰基的非限定性实例包括甲酰基、乙酰基及丙酰基。
″芳酰基″系指芳基-C(O)-基团，其中芳基如上所述。是经由羰基与 母体片断键合的。适当基团的非限定性实例包括苯甲酰基及1-萘甲酰基。
″烷氧基″系指烷基-O-基团，其中烷基如上所述。适当烷氧基的非限 定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基及正丁氧基。是经 由醚氧与母体片断键合的。与另一烷氧基直接连接的烷氧基为″烷氧基 烷氧基″。
″芳氧基″系指芳基-O-基团，其中芳基如上所述。适当芳氧基的非限 定性实例包括苯氧基及萘氧基。是经由醚氧与母体片断键合的。
″芳烷氧基″系指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如上所述。适当芳烷氧 基的非限定性实例包括苄氧基及1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。是经由醚氧 与母体片断键合的。
″烷硫基″或″硫代烷氧基″系指烷基-S-基团，其中烷基如上所述。适 当烷硫基的非限定性实例包括甲硫基及乙硫基。是经由硫与母体片断键 合的。
″芳硫基″系指芳基-S-基团，其中芳基如上所述。适当芳硫基的非限 定性实例包括苯硫基及萘硫基。是经由硫与母体片断键合的。
″芳烷硫基″系指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如上所述。适当芳烷硫 基的非限定性实例为苄硫基。是经由硫与母体片断键合的。
″烷氧羰基″系指烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限定性实例包 括甲氧羰基及乙氧羰基。是经由羰基与母体片断键合的。
″芳氧羰基″系指芳基-O-CO-基团。适当芳氧羰基的非限定性实例包 括苯氧羰基及萘氧羰基。是经由羰基与母体片断键合的。
″芳烷氧羰基″系指芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧羰基的非限定 性实例为苄氧羰基。是经由羰基与母体片断键合的。
″烷磺酰基″系指烷基-S(O2)-基团。较佳的基团是其中烷基为低级烷 基的那些基团。是经由磺酰基与母体片断键合的。
″芳磺酰基″系指芳基-S(O2)-基团。是经由磺酰基与母体片断键合的。
术语″有取代″系指指定原子上一个或多个氢由选自指定取代基置 换，其先决条件为，不超过现有情况下指定原子的正常原子价，且该取 代产生稳定化合物。取代基及/或变量的组合仅当该组合产生稳定化合物 时才是允许的。″稳定化合物″或″稳定结构″系指足够稳固从而能从反应 混合物中分离至适用纯度且能配制成有效治疗剂化合物。
术语″任选地有取代″系指以特定基团或片断进行的可选择的取代。
关于化合物的术语″精制″、″呈精制形式″或″呈分离及精制形式″系指 从合成方法(例如，从反应混合物中)或天然来源或其组合中分离后该化 合物的物理状态。因此，关于化合物的术语″精制″、″呈精制形式″或″呈 分离及精制形式″系指用本文所述或业内技术人员众所周知的一种或多 种精制方法(例如色谱法、重结晶及其类似方法)获得后该化合物的物理 状态，其纯度足以用本文所述或业内技术人员众所周知的标准分析技术 加以表征。
亦应注意，在本文正文、流程、实施例及表格中有不饱和价态的任 何碳以及杂原子均假定有足够数量的氢原子使价态饱和。
当化合物中官能基冠以″受保护″时，系指该基团呈改性形式，以免 当该化合物发生反应时在受保护位点发生不当的副反应。合适的保护基 将为一般熟习此项技术者以及藉由参考标准教科书(诸如T.W.Greene等 人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York)所认 可。
当任何变量(例如，芳基、杂环、R2等)在任何组份或式I或式II中出 现一次以上时，其每次出现时的定义与其在所有其它次出现时的定义无 关。
如本文所使用的术语″组合物″意图涵盖包含指定量的指定成份的产 物，以及由指定量的指定成份的组合直接或间接产生的任何产物。 本发明化合物的药物前体及溶剂合物亦涵盖于本文中。有关药物前体的 讨论见A.C.S.Symposium Series的T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14中及Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。术语″药物前体″意指能在活体内转化而产生式(I) 化合物或该化合物的医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物 (例如药物前体物)。转化可经由多种机理(例如，经由代谢过程或化学过 程)发生，例如经由血液中水解发生。在A.C.S.Symposium Series的T. Higuchi及W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″第14卷中及 Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中已提供有关药物 前体使用的论述。
举例而言，若式(I)化合物或该化合物的医药学上可接受盐、水合物 或溶剂合物含有羧酸官能基，则药物前体可包含以如下基团置换酸基的 氢原子形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、有4至9个碳原子 的1-(烷酰氧基)乙基、有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、有 3至6个碳原子的烷氧基羰氧甲基、有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基) 乙基、有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、有3至9个碳原 子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基) 氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二 -N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲胺基乙基)、氨甲酰基 -(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基及N-哌啶基 (C2-C3)烷基、N-吡咯烷基(C2-C3)烷基或N-吗啉基(C2-C3)烷基及其类似基 团。
类似地，若式(I)化合物含有醇官能基，则药物前体可藉由如下基团 置换醇基的氢原子形成：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙 基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、 N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4) 链烷基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α -氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6) 烷基)2或糖基(由脱除半缩醛形式的碳水化合物的羟基产生的基团)及其 类似基团。
若式(I)化合物含有氨基官能基，则药物前体可藉由如下基团置换氨 基的氢原子形成：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R及R′各自独立 地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基 或天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基； -C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、 氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基胺基烷基；-C(Y4)Y5，其 中Y4为H或甲基且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基胺基-N-吗啉基、哌啶 -1-基或吡咯烷-1-基；及其类似基团。
本发明的一种或多种化合物可以非溶剂合物形式以及与医药学上 可接受溶剂(诸如水、乙醇及其类似物)的溶剂合物形式存在，且意在本 发明涵盖溶剂合物与非溶剂合物形式。″溶剂合物″系指本发明的化合物 与一个或多个溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子键 合及共价键合，包括氢键合。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分 子进入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。″溶剂合物″涵盖溶 液相与可分离溶剂合物。适当溶剂合物的非限定性实例包括乙醇合物、 甲醇合物及其类似物。″水合物″是溶剂分子为H2O的溶剂合物。
本发明的一种或多种化合物可任选地转化为溶剂合物。一般已知溶 剂合物的制备。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)， 601-611(2004)中描述抗真菌氟康唑在乙酸乙酯以及水中溶剂合物的制 备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物及其类似物的类似制备已描述于E.C. van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；及A.L. Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)中。典型的非限定性方法 涉及在高于环境温度的温度下将本发明化合物溶解于所希望量的所希 望溶剂(有机物或水或其混合物)中，且以足以形成晶体的速率冷却该溶 液，随后用标准方法分离该晶体。诸如I.R.光谱分析的分析技术显示溶 剂合物(或水合物)形式的晶体中溶剂(或水)的存在。
″有效量″或″治疗有效量″旨在描述可有效抑制上述疾病且因此产生 所希望治疗、改善、抑制或预防效果的本发明化合物或组合物数量。
式I或式II的化合物可形成盐，该盐亦在本发明范畴内。要理解，除 非另有说明，否则本文中对式I或式II化合物的提及包括对其盐的提及。 如本文所使用的术语″盐″表示与无机酸及/或有机酸形成的酸盐，以及与 无机碱及/或有机碱形成的碱盐。另外，当式I或式II化合物含有诸如(但 不限于)吡啶或咪唑的碱性片断与诸如(但不限于)羧酸的酸性片断时，可 形成两性离子(″内盐″)，且该两性离子亦包括于本文所用的术语″盐″内。 尽管其它盐亦适用，但医药学上可接受(即无毒、生理上可接受)的盐较 佳。可(例如)藉由使式I或式II的化合物与一定量(诸如当量)的酸或碱在介 质(诸如用来使盐沉淀的介质)中或在水性介质中反应随后冷冻干燥来形 成式I或式II化合物的盐。
例示性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、 硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马 酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、 萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、 硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐及其类似物。另外，一般认 为适于由碱性医药化合物形成医药学上适用盐的酸例如讨论于P.Stahl 等人，Camille G.(编)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties， Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；及The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.的网页)中。这些公开 内容列为本文参考文献。
例示性碱盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐、锂盐及钾盐；碱土金 属盐，诸如钙盐及镁盐；与有机碱(例如有机胺)诸如二环己胺、第三丁 胺形成的盐；及与诸如精氨酸、赖氨酸及其类似物的氨基酸形成的盐。 可以诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘 化物)、硫酸二烷酯(诸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、长链 卤化物(例如癸基、月桂基及硬酯基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷 基卤化物(例如苄基溴及苯乙基溴)等的试剂使碱性含氮基团季铵化。
意图使所有这样的酸盐及碱盐成为本发明范畴内的医药学上可接 受盐，且认为所有酸盐及碱盐与用于本发明目的的游离形式的相应化合 物等效。
本发明化合物的医药学上可接受酯包括以下各组：(1)由羟基酯化获 得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基片断选自直链或支化链烷基 (例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基 甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例 如，任选地有(例如)卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2) 磺酸酯，诸如烷基磺酸酯或芳烷基磺酸酯(例如甲烷磺酸酯)；(3)氨基酸 酯(例如，L-异缬草氨酸酯或L-异白氨酸酯)；(4)膦酸酯；及(5)单磷酸酯、 二磷酸酯或三磷酸酯。该磷酸酯可进一步用(例如)C1-20醇或其反应性衍 生物酯化或用2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式I或式II化合物及其盐、溶剂合物、酯和药物前体可以其互变异构 形式(例如以酰胺或亚胺基醚形式)存在。所有此类互变异构形式均作为 本发明的组成部分涵盖于本文中。
式(I)化合物可含有不对称中心或手性中心且因此以不同的立体异 构形式存在。意图是所有式(I)化合物的立体异构形式以及其混合物(包括 外消旋混合物)都构成本发明的组成部分。另外，本发明包括所有几何异 构体及位置异构体。举例而言，若式(I)化合物包含双键或稠环，则顺式 与反式以及混合物均包括于本发明范畴内。
可基于物理化学差异用业内技术人员众所周知的方法(诸如色谱法 及/或分级结晶法)将非对映异构体混合物分离成其个别非对映异构体。 可藉由如下步骤来分离对映异构体：使对映异构体混合物与适当光学活 性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或摩歇尔氏酰氯(Mosher′s acid chloride))反应将其转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体且将 个别非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体。又，某些 式(I)化合物可为阻转异构体(例如有取代联芳基)且亦视为本发明的组成 部分。对映异构体亦可使用手性HPLC柱加以分离。
亦可能式(I)化合物可以不同的互变异构形式存在，且所有此类形式 均包括在本发明范畴内。又，例如，该化合物的所有酮基-烯醇及亚胺- 烯胺形式均包括于本发明中。
本发明范畴内涵盖本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构 体、光学异构体及其类似物)(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯及药物 前体以及该药物前体的盐、溶剂合物及酯的立体异构体)，诸如可因各种 取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体，包括对映异构形式(甚至 不存在不对称碳时也可能存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异 构形式，位置异构体(诸如，4-吡啶基及3-吡啶基)亦然。(举例而言，若 式(I)化合物包含双键或稠环，则顺式与反式以及混合物均包括于本发明 范畴内。又，例如，该化合物的所有酮基-烯醇及亚胺-烯胺形式均包括 于本发明中)。本发明化合物的个别立体异构体可(例如)实质上无其它异 构体，或可(例如)混合为外消旋体，或与所有其它立体异构体或其它所 选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974 (Recommendations)所定义的S或R构型。意图是术语″盐″、″溶剂合物″、 ″酯″、″药物前体″及其类似术语的使用同样适用于本发明化合物的对映 异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋 体或药物前体的盐、溶剂合物、酯及药物前体。
本发明亦涵盖有同位素标记的本发明化合物，该有同位素标记的化 合物与本文所述的那些化合物相同，但事实上，一个或多个原子由具有 与通常发现于自然界的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的 原子置换。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、 氧、磷、氟及氯的同位素，分别为诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、 31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些有同位素标记的式(I)化合物(例如有3H及14C标记的那些化合 物)可适用于化合物及/或基材组织分布检定中。氚化(亦即3H)及碳-14(亦 即14C)同位素因其易于制备及可检测性而尤其较佳。此外，以诸如氘(亦 即2H)等较重同位素的取代可因为代谢稳定性较强而提供某些治疗优势 (例如活体内半衰期增加或剂量需求减少)，且因而在一些情况下可能较 佳。有同位素标记的式(I)化合物一般可按照与下文流程及/或实例中所揭 示的程序类似的程序，藉由用适当的有同位素标记的试剂取代无同位素 标记的试剂来制备。
本发明中意图包括式I或式II化合物及式I或式II化合物的盐、溶剂合 物、酯及药物前体的多晶型形式。
HDM2、Hdm2、hDM2及hdm2为人类双微体2蛋白的所有等效表述。 同样，MDM2、Mdm2、mDM2及mdm2为小鼠双微体2蛋白的所有等效 表述。
式I或式II化合物可以是人类或小鼠双微体2蛋白与P53蛋白相互作 用的抑制剂或拮抗剂，且可以是细胞中P53蛋白的活化剂。另外，式(I) 化合物的药理学特性可用于治疗或预防癌症；治疗或预防与异常细胞增 殖相关的其它疾病病况；及预防或治疗由细胞中P53蛋白水平不足引起 的疾病。
业内技术人员将认识到，术语″癌症″为身体细胞变得异常且无节制 地分裂的疾病的名称。
式(I)化合物可用于治疗多种癌症，包括但不限于：癌瘤，包括(但不 限于)膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肝癌、肺 癌、头颈癌、食道癌、胆囊癌、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、喉癌、卵 巢癌、胃癌、子宫癌、肉瘤及甲状腺癌；
造血淋巴谱系肿瘤，包括白血病、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴 球性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何 杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨 髓瘤及伯基特氏淋巴瘤；
造血骨髓谱系肿瘤，包括急性及慢性髓细胞性白血病、骨髓发育不 良综合征及前髓细胞性白血病；
间(充)质源肿瘤，包括纤维肉瘤及横纹肌肉瘤；
中枢神经系统及末梢神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞 瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；及
其它肿瘤，包括黑素瘤、皮肤(非黑素瘤)癌、间皮瘤(细胞)、精原细 胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌 及卡波济肉瘤。
由于P53在调控细胞凋亡(细胞死亡)方面的关键作用，式I或式II的化 合物可充当诱导细胞死亡的药剂，从而可用于治疗以异常细胞增殖为特 征的任何疾病过程，例如各种起源及组织类型的癌症、炎症、免疫病症。
由于HDM2及P53在调控细胞增殖方面的关键作用，式I或式II的化合 物可充当可逆细胞生长抑制剂，从而可用于治疗以异常细胞增殖为特征 的任何疾病过程；抑制剂可充当可逆细胞生长抑制剂，从而可用于治疗 以异常细胞增殖为特征的任何疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性 腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛 皮癣、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后再狭窄、肥大瘢痕形成、 炎症性肠病、移植排斥、内毒素休克及真菌感染。
式I或式II的化合物亦可用于化学预防癌症。化学预防定义为藉由阻 断致突变事件的启动或藉由阻断已受损害癌前细胞的进展来抑制入侵 性癌症的发展，或抑制肿瘤复发。
式I或式II的化合物亦可用于抑制肿瘤血管生成及癌转移。
本发明的另一方面为一种治疗患有与HDM2相关的疾病或病况的哺 乳动物(例如人类)的方法，该方法包含向该哺乳动物给药治疗有效量的 至少一种式I或式II化合物或该化合物的医药学上可接受盐、溶剂合物、 酯或药物前体。
较佳剂量为每天每公斤体重约0.001mg至500mg式I或式II化合物。 尤其较佳的剂量为每天每公斤体重约0.01mg至25mg式I或式II化合物或 该化合物的医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体。
本发明化合物亦可与一或多种抗癌治疗(诸如放射疗法)及/或一或 多种与式I或式II化合物不同的抗癌剂组合(一起或随后给药)使用。本发 明化合物可以与抗癌剂相同的剂量单元存在或以单独剂量单元存在。
本发明的另一方面为治疗一种或多种与HDM2相关的疾病的方法， 包含向需要这种治疗的哺乳动物给药一定量的第一化合物，该化合物为 本发明的化合物或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体；及 一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为与本发明化合物不同的 抗癌剂；其中该量的该第一化合物与该第二化合物产生治疗效果。
适当抗癌剂的非限定性实例包括细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、针 对癌症及赘生性疾病的靶向治疗剂(小分子、生物制剂、siRNA及微小 RNA)：
1)抗代谢物，诸如甲胺蝶呤(methoxtrexate)、5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、卡培他 滨(capecitabine)；
2)烷基化剂，诸如替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺 (cyclophosphamide)；
3)DNA相互作用剂及DNA破坏剂，诸如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂 (oxaliplatin)、多柔比星(doxorubicin)；
4)电离辐射，诸如放射疗法；
5)拓扑异构酶II抑制剂，诸如依托泊苷(etoposide)、多柔比星；
6)拓扑异构酶I抑制剂，诸如伊立替康(irinotecan)、拓扑替康 (topotecan)；
7)微管蛋白相互作用剂，诸如紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇 (docetaxel)、阿布拉生(Abraxane)、艾普塞隆(epothilone)；
8)驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂；
9)纺锤体检查点抑制剂；
10)聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂；
11)基体金属蛋白酶(MMP)抑制剂；
12)蛋白酶抑制剂，诸如组织蛋白酶D及组织蛋白酶K抑制剂；
13)蛋白体或泛素化抑制剂，诸如硼替佐米(bortezomib)；
14)突变型P53恢复其野生型P53活性的活化剂；
15)腺病毒-P53；
16)Bcl-2抑制剂，诸如ABT-263；
17)热休克蛋白(HSP)调节剂，诸如格尔德霉素(geldanamycin)及 17-AAG；
18)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，诸如伏立诺他(vorinostat， SAHA)；
19)性激素调节剂：
a.抗雌激素，诸如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司组(fulvestrant)；
b.选择性雌激素受体调节剂(SERM)，诸如雷洛昔芬(raloxifene)；
c.抗雄激素，诸如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)；
d.LHRH促效剂，诸如柳培林(leuprolide)；
e.5α-还原酶抑制剂，诸如非那雄胺(finasteride)；
f.细胞色素P450 C17裂解酶(CYP450c17)抑制剂，诸如阿比特龙 (Abiraterone)；
g.芳香酶抑制剂，诸如来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、 依西美坦(exemestane)；
20)EGFR激酶抑制剂，诸如吉非替尼(geftinib)、埃罗替尼(erlotinib)、 拉普替尼(laptinib)；
21)双重erbB1及erbB2抑制剂，诸如拉帕替尼(Lapatinib)；
22)多目标激酶(丝氨酸/苏氨酸及/或酪氨酸激酶)抑制剂：
a.ABL激酶抑制剂，伊马替尼(imatinib)及尼勒替尼(nilotinib)、达 沙替尼(dasatinib)；
b.VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR、KDR、FLT、c-Kit、Tie2、Raf、 MEK及ERK抑制剂，诸如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、凡 德他尼(Vandetanib)、帕佐帕尼(pazopanib)、阿西替尼(Axitinib)、PTK787；
c.极样激酶抑制剂；
d.极光激酶抑制剂；
e.JAK抑制剂；
f.c-MET激酶抑制剂；
g.环肽依赖型激酶抑制剂，诸如CDK1及CDK2抑制剂SCH 727965；
h.PI3K抑制剂；
i.mTOR抑制剂，诸如雷帕霉素(Rapamycin)、替米西罗莫司 (Temsirolimus)及RAD001；
23)其它抗癌剂(亦称为抗肿瘤剂)，包括但不限于ara-C、阿霉素 (adriamycin)、环磷酰胺(cytoxan)、卡铂(Carboplatin)、尿嘧啶氮芥(Uracil mustard)、克美辛(Clormethine)、异环磷酰胺(Ifosfsmide)、美法仑 (Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、三亚 乙基蜜胺(Triethylenemelamine)、三亚乙基硫代磷胺 (Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀 (Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、链佐星(Streptozocin)、达卡巴嗪 (Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤 (6-Mercaptopurine)、6-硫鸟嘌呤(6-Thioguanine)、磷酸氟达拉滨 (Fludarabine phosphate)、喷司他丁(Pentostatine)、长春碱(Vinblastine)、 长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、诺 维本(Navelbine)、博来霉素(Bleomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、柔 红霉素(Daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(Epirubicin)、替尼泊苷 (teniposide)、阿糖胞苷、培美曲塞(pemetrexed)、伊达比星(Idarubicin)、 米拉霉素(Mithramycin)、脱氧助间型霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素 C(Mitomycin-C)、L-门冬酰胺酶(L-Asparaginase)、替尼泊苷17α-乙炔基 雌二醇(Teniposide 17α-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、 睾酮(Testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、 屈他雄酮丙酸盐(Dromostanolone propionate)、睾内酯(Testolactone)、乙 酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、甲基睾酮 (Methyltestosterone)、泼尼松龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、 氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮(Hydroxyprogesterone)、氨鲁米特 (Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、氟他胺(Flutamide)、乙酸 甲羟孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞 林(goserelin)、卡铂、羟基脲(Hydroxyurea)、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴 肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪 唑(Levamisole)、多洛萨芬(Drolloxafine)、六甲嘧胺 (Hexamethylmelamine)、贝克萨(Bexxar)、泽瓦灵(Zevalin)、三氧化二砷 (Trisenox)、卟吩姆(Profimer)、塞替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、 多西(Doxil)、昂塔克(Ontak)、迪破西(Depocyt)、阿那西普(Aranesp)、纽 破津(Neupogen)、纽拉斯塔(Neulasta)、克皮文斯(Kepivance)；
24)法呢基蛋白转移酶抑制剂，诸如SARASARTM (4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶 -11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-哌啶甲酰胺)、替吡法呢(tipifarnib)；
25)干扰素，诸如Intron A、Peg-Intron；
26)抗erbB1抗体，诸如西妥昔单抗(cetuximab)、盘尼图单抗 (panitumumab)；
27)抗erbB2抗体，诸如曲妥珠单抗(trastuzumab)；
28)抗CD52抗体，诸如阿仑单抗(Alemtuzumab)；
29)抗CD20抗体，诸如利妥昔单抗(Rituximab)；
30)抗CD33抗体，诸如吉妥单抗(Gemtuzumab ozogamicin)；
31)抗VEGF抗体，诸如阿伐斯汀(Avastin)；
32)TRIAL配位体，诸如雷克萨单抗(Lexatumumab)、马普单抗 (mapatumumab)及AMG-655；
33)抗CTLA-4、CTA1、CEA、CD5、CD19、CD22、CD30、CD44、 CD44V6、CD55、CD56、EpCAM、FAP、MHCII、HGF、IL-6、MUC1、 PSMA、TAL6、TAG-72、TRAILR、VEGFR、IGF-2、FGF的抗体；
34)抗IGF-1R抗体，诸如SCH 717454。
若配制为固定剂量，则此等组合产物使用本文所述剂量范围内的本 发明化合物及在其剂量范围内的其它医药活性剂或治疗。当组合配方不 适当时，式I或式II化合物亦可与已知抗癌剂或细胞毒性剂依次给药。本 发明不受投药次序限制；式I或式II化合物可与已知抗癌剂或细胞毒性剂 同时给药、在给药该已知抗癌剂或细胞毒性剂之前或之后给药。此等技 术在业内技术人员以及主治医师的技能范围内。
因此，在一个方面，本发明包括一些组合，该组合包含一定量的至 少一种式I或式II的化合物或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物 前体与一定量一种或多种上文所列抗癌治疗及抗癌剂，其中该化合物/ 治疗的数量产生所希望的治疗效果。
本发明的另一个方面为一种保护哺乳动物的正常健康细胞免受细 胞毒性诱导的副作用的影响的方法，包含在给药除本发明化合物外的抗 癌剂(诸如紫杉醇)之前，向癌症患者、尤其带有突变P53的患者给药至少 一种本发明化合物或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体。
一种抑制有其需要的患者体内一或多种HDM2蛋白的方法，包含向 该患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其医药学上可 接受盐、溶剂合物、酯或药物前体。
本发明的另一个方面为一种治疗或减缓患者中与一种或多种HDM2 蛋白相关的疾病进程的方法，包含向有其需要的患者给药治疗有效量的 至少一种本发明化合物或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前 体。
本发明的另一个方面为一种治疗或减缓与患者体内P53水平不足相 关的疾病进程的方法，包含向有其需要的患者给药治疗有效量的至少一 种本发明化合物或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体。
本发明的又另一个方面为治疗一种或多种与HDM2相关的疾病的方 法，包含向需要这种治疗的哺乳动物给药一定量的第一化合物，该化合 物为本发明化合物或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体； 及一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为抗癌剂；其中该量的 该第一化合物与该第二化合物产生治疗效果。
本发明的另一方面为治疗一种或多种与P53水平不足相关的疾病的 方法，包含向需要这种治疗的哺乳动物给药一定量的第一化合物，该化 合物为本发明化合物或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体； 及一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为抗癌剂；其中该量的 该第一化合物与该第二化合物产生治疗效果。
本发明的另一方面为一种治疗或减缓与HDM2蛋白相关的疾病进程 的方法，包含向有其需要的患者给药治疗有效量的医药组合物，该医药 组合物包含至少一种医药学上可接受载剂与至少一种本发明化合物或 其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体的组合。
本发明的另一方面为一种治疗或减缓与患者体内P53水平不足相关 的疾病进程的方法，包含向有其需要的患者给药治疗有效量的医药组合 物，该医药组合物包含至少一种医药学上可接受载剂与至少一种本发明 化合物或其医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体的组合。
术语″医药组合物″也意图涵盖包含一种以上(例如两种)医药活性剂 的散装组合物与个体剂量单元，该医药活性剂包括诸如本发明化合物及 选自本文所述额外药剂清单的额外药剂，连同任何医药学无活性赋形 剂。该散装组合物及各个体剂量单元可含有固定量之上述″一种以上医 药活性剂″。该散装组合物为尚未形成个体剂量单元的材料。说明性剂 量单元为口服剂量单元，诸如片剂、丸剂及其类似剂型。类似地，本文 所述藉由给药本发明医药组合物治疗患者的方法也意图涵盖给药上述 该散装组合物及个体剂量单元。
本发明另一实施方案揭示一种制造上文所揭示有取代化合物的方 法。可藉由业内众所周知的若干方法制备该化合物。在一种方法中，将 起始物质1-苄基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-3-甲酸转化成其二羧酸酯 的二异丙基乙基铵盐。将此酯与1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪化合，生成[4-(2- 甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(4-三氟甲基苯氧基)-哌啶-3-基]-甲酮的盐酸 盐，将其与4-三氟甲基-烟碱酸化合以生成目标化合物。可制备本发明的 其它有取代化合物。
可藉由诸如过滤、溶剂蒸发等标准技术达成各反应阶段的化合物分 离。亦可藉由诸如以下技术标准技术进行产物、中间体等的纯化：重结 晶、蒸馏、升华、色谱法、转化为可重结晶且转化回起始化合物的适当 衍生物及其类似技术。此等技术是业内技术人员众所周知的。
以下化合物标识为A组化合物且排除在本发明化合物之外：
可以诸如元素分析、NMR、质谱法及IR光谱等标准分析技术分析本 发明化合物的组成及纯度且加以表征。
在另一实施方案中，本发明提供包含上述本发明有取代化合物作为 活性成分的医药组合物。该医药组合物一般还包含医药学上可接受载剂 稀释剂、赋形剂或载剂(本文中统称为载剂材料)。由于此等医药组合物 的HDM2或Mdm2拮抗剂活性，故其具有对于治疗癌症、异常细胞增殖 及类似疾病的效用。
在又另一实施方案中，本发明揭示用于制备包含本发明化合物作为 活性成分的医药组合物的方法。在本发明的医药组合物及方法中，活性 成分通常将以与关于意向投药形式适当选择且与惯常医药实践一致的 适当载剂材料的混合物形式给药，该意向投药形式亦即口服片剂、胶囊 剂(固体填充、半固体填充或液体填充)、构成用散剂、口服凝胶剂、酏 剂、可分散颗粒剂、糖浆剂、悬浮液剂及其类似形式。举例而言，就经 口给药片剂或胶囊剂形式而言，可将活性药物组分与任何经口无毒的医 药学上可接受惰性载剂组合，该载体包括诸如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维 素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)及 其类似物。此外，当希望或需要时，亦可将适当粘结剂、润滑剂、崩解 剂及着色剂掺入混合物中。散剂及片剂可包含约5至约95％本发明组合 物。适当粘结剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然及合成树 胶(诸如阿拉伯胶)、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇及蜡。这些剂 型中的润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠及其类似物。崩解 剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜耳胶及其类似物。适当时亦可包括甜味剂 及矫臭矫味剂及防腐剂。以上所述的一些术语，即崩解剂、稀释剂、润 滑剂、粘结剂及其类似术语将于下文中更详细地讨论。
此外，本发明组合物可配制为持续释放形式以提供各组分或活性成 分中任何一种或一种以上的受控速率释放，从而使治疗效果即抗细胞增 殖活性等最佳化。用于持续释放的适当剂型包括含有崩解速率不同的层 的多层锭剂；或浸渍了活性组分且成形为片剂形式的受控释放聚合基 体；或含有此等浸渍或封装的多孔聚合基体的胶囊剂。
液体形式制剂包括溶液剂、悬浮液剂及乳液剂。举例而言，非经肠 注射液可包括水或水-丙二醇溶液，或可添加甜味剂及抚慰剂(pacifier) 于口服溶液剂、悬浮液剂及乳液剂中。液体形式制剂亦可包括经鼻内给 药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液及粉末形式的固体，这些可与医 药学上可接受载剂(诸如惰性压缩气体例如氮气)组合。
为了制备栓剂，首先将诸如脂肪酸甘油酯混合物(诸如可可脂)的低 熔点蜡熔融，且藉由搅拌或类似混合方法将活性成份均匀分散于其中。 然后将熔融的均匀混合物倾入便利尺寸的模具中，使其冷却固化。
亦包括意图在临使用前转化为经口或非经肠给药的液体形式制剂 的固体形式制剂。此等液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明化合物亦可经皮输送。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气雾 剂及/或乳液的形式，且可包括在用于该目的的业内惯用基体或储药型经 皮贴剂中。
较佳经口给药该化合物。
医药制剂较佳呈单元剂型。在该剂型中，将制剂再分成含有适量(例 如达成所希望目的的有效量)活性组分的适宜大小的单元剂量。
按照特定应用，单元剂量制剂中本发明活性组合物的量一般可在约 1.0毫克至约1,000毫克、较佳约1.0毫克至约500毫克且通常约1毫克至约 250毫克范围内变化或调整。所使用的实际剂量可视患者的年龄、性别、 体重及所治疗病况的严重程度而变化。此等技术是业内技术人员众所周 知的。
所使用的实际剂量可视患者的需要及所治疗病况的严重程度而变 化。特定情况下适当剂量方案的确定属于业内技能范围内。为简便起见， 可视需要将一天内总的每日剂量分成数份并分批给药。
一般而言，含有活性成分的人口服剂型可每天给药1或2次。投药量 及频率将根据主治临床医师的判断加以调控。经口给药的一般推荐每日 剂量方案可以单次或分次剂量在每天约1.0毫克至约1,000毫克的范围 内。
本发明的另一方面为一种药剂盒，包含治疗有效量的至少一种式I 或式II化合物或该化合物的医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前 体及医药学上可接受载剂、媒剂或稀释剂。
本发明的另一方面为一种药剂盒，包含一定量的至少一种式I或式II 化合物或该化合物的医药学上可接受盐、溶剂合物、酯或药物前体及一 定量的至少一种以上所列抗癌疗法及/或抗癌剂，其中该两种或两种以上 成分的量产生所希望治疗效果。
胶囊系指由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成、用于保 持或容纳包含活性成分的组合物的特殊容器或外壳。硬壳胶囊通常系由 具有相对高凝胶强度的骨胶及猪皮胶的掺合物制成。胶囊本身可含有少 量染料、遮光剂、增塑剂及防腐剂。
片剂系指含有活性成分及适当稀释剂的压缩或模塑固体剂型。可藉 由压缩由湿法造粒、干法造粒或藉由压实所获得的混合物或颗粒来制备 片剂。
口服凝胶剂系指分散或溶解于亲水性半固体基体中的活性成分。
构成用散剂系指含有活性成分与适当稀释剂的粉末掺合物，这些可 悬浮于水或汁液中。
稀释剂系指通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。适当稀释剂 包括糖，诸如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨糖醇；衍生自小麦、玉米、稻 米及马铃薯的淀粉；及诸如微晶纤维素的纤维素。组合物中稀释剂的量 可在总组合物的约10重量％至约90重量％、较佳约25重量％至约75重量 ％、更佳约30重量％至约60重量％、甚至更佳约12重量％至约60重量％范 围内。
崩解剂系指添加至组合物中以帮助其破裂(崩解)并释放药物的物 质。适当崩解剂包括淀粉；″冷水可溶″改性淀粉，诸如羧甲基淀粉钠； 天然及合成树胶，诸如刺槐豆胶、刺梧桐树胶、瓜耳胶、黄蓍胶及琼脂； 纤维素衍生物，诸如甲基纤维素及羧甲基纤维素钠；微晶纤维素及交联 微晶纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠；海藻酸盐，诸如海藻酸及海藻 酸钠；黏土，诸如膨润土；及泡腾混合物。组合物中崩解剂的量可在组 合物的约2重量％至约15重量％、更佳约4重量％至约10重量％范围内。
粘结剂系指将粉末粘结或″胶黏″在一起且藉由形成颗粒使其黏合从 而用作配方中的″粘合剂″的物质。粘结剂使稀释剂或膨胀剂中已有的内 聚强度增加。适当粘结剂包括糖如蔗糖；衍生自小麦、玉米、稻米及马 铃薯的淀粉；天然树胶如阿拉伯胶、明胶及黄蓍胶；海藻衍生物如海藻 酸、海藻酸钠及海藻酸钙铵；纤维素材料如甲基纤维素及羧甲基纤维素 钠及羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯啶酮；及无机物如硅酸镁铝。组合 物中粘结剂的量可在组合物的约2重量％至约20重量％、更佳约3重量％ 至约10重量％、甚至更佳约3重量％至约6重量％范围内。
润滑剂系指添加至剂型中以使片剂、颗粒等在压缩后能够藉由摩擦 或磨损的减小而自模具或冲模中释放的物质。适当润滑剂包括金属硬脂 酸盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬酯酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；及水溶性 润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇及d，l-白胺酸。 由于润滑剂必须存在于颗粒表面上及颗粒与压片机部件之间，故一般在 压缩前最后一个步骤添加润滑剂。组合物中润滑剂的量可在组合物的约 0.2重量％至约5重量％、较佳约0.5重量％至约2重量％、更佳约0.3重量％ 至约1.5重量％范围内。
滑动剂是能防止结块且改善颗粒流动特征从而使流动平滑及均匀 的材料。适当滑动剂包括二氧化硅及滑石。组合物中滑动剂的量可在总 组合物约0.1重量％至约5重量％、较佳约0.5重量％至约2重量％范围内。
着色剂为能给组合物或剂型提供着色的赋形剂。此等赋形剂可包括 食品级染料及吸附于适当吸附剂(诸如黏土或氧化铝)上的食品级染料。 着色剂的量可在组合物的约0.1重量％至约5重量％、较佳约0.1重量％至 约1重量％范围内变化。
生物有效度系指与标准或对照组相比将活性药物成分或治疗片断 从所给药的剂型吸收至全身循环中的速率及程度。
已知用于制备片剂的惯常方法。此等方法包括干法，诸如直接压缩 及压缩由压实所产生的颗粒；或湿法或其它特殊程序。制备其它投药形 式(诸如胶囊、栓剂及其类似形式)的惯常方法也是众所周知的。
以下制备及实施例例示地说明本文所揭示的本发明，但不应理解为 限制本发明的范畴。替代性机制路径及类似结构将为业内技术人员显而 易见。
除非另作定义，否则以下缩略语具有以下意义：
CAN 乙腈
AcOH 乙酸
DAST (二乙胺基)三氟化硫
DCC 二环己基碳化二亚胺
DCU 二环己基脲
DCM 二氯甲烷
DI 去离子水
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMSO 二甲基亚砜
DTT 二硫代苏糖醇
EDCI 1-(3-二甲胺基-丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六
氟磷酸盐
Hex 己烷
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱法
LCMS 液相色谱法-质谱法
LDA 二异丙基胺化锂
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
MTT (溴化3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓，
噻唑蓝)
NMR 核磁共振
PFP 五氟苯酚
PMB 对甲氧基苄基
Pyr 吡啶
Rb 圆底烧瓶
Rbt 圆底烧瓶
RT 室温
SEMCl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸
盐
TEA 三乙胺
Tr 三苯甲烷
Trt 三苯甲烷
TrCl 三苯甲基氯
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMS 三甲基甲硅烷基
通用合成流程
流程1
N有保护的3-哌啶酮(A)进行烷基化得到B。随后B在有取代芳基或杂 芳基酚、NaOH及氯仿存在下的反应产生立体异构体混合物形式的C。以 各种N-取代基进行类似反应，其中包括(但不限于)N-甲基胺基甲酸酯、 N-苄基及N-Boc。反应温度在0℃至50℃范围内变化；因其它取代基性质 而异。有关此类转变的参考文献包括I.Lalezari等人，J.Med.Chem.1989， 32，2352；A.M.Youssef等人J.Med.Chem.2002，45，1184；及P.K.Sen等 人，Tetrahedron Lett.2005，46，8741。注意：ArOH表示可在反应条件下 存在的有取代芳基或杂芳基酚以及相应的酮基-互变异构体。
举例而言：
用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理中间体C得到相应的甲酯D。使哌 啶氮去保护得到E型化合物，于哌啶氮、亚烷基及甲酯上进一步对其进 行精细加工，得到F型最终产物。亦可对哌啶取代基进行额外改性；包 括形成酰胺、酯水解及偶合反应，以形成C-N、C-O及C-C键。
以下实施例例示说明本发明化合物，但不应将其理解为限制本公开 文书的范畴。本发明范畴内的替代机制路径及类似结构可为业内技术人 员显而易见。
外消旋体分离：使用手性HPLC分离(拆解)外消旋中间体及/或最终 化合物，得到光学富集化合物。此分离可在合成的不同阶段进行或对最 终产物进行。在生化或生物物理检定中进行测试时，活性较高的异构体 通常展现出2倍于外消旋混合物的药效(外消旋IC50及/或Ki的一半)。代表 性分离条件包括：手性HPLC柱：ChiralPak AD-5cm 20μ；移动相：己 烷/异丙醇或己烷/乙醇；条件：25mL/min，25℃。请参考以下某些实施 例中的化合物27及30。活性异构体的手性是用X射线晶体衍射法测定的。 NMR实验亦支持该立体化学排布。
流程2：制备有4-ArO取代的哌啶的通用方案
路线1：
向1.0当量醇G/DMF溶液中添加1.2当量氢化钠。在室温下搅拌反应 溶液15分钟且随后添加1.0当量卤基-吡啶H。在室温下搅拌反应混合物过 夜且随后添加H2O以中止反应。在标准水性后处理及纯化之后，获得所 希望的醚I。
向1.0当量醚I/MeOH溶液中添加5当量4M HCl/二噁烷溶液。在室温 下搅拌该反应溶液2小时。脱除溶液得到所希望的哌啶盐酸盐J。
路线2：
0℃下，向1.0当量醇G、1.0当量羟基-杂环K及1.3当量PPh3/无水THF 溶液中滴加1.3当量DEAD。在室温下搅拌反应溶液隔夜。在进行标准水 性后处理并使用硅胶色谱法纯化后，获得所希望的醚L。
向1.0当量醚L/MeOH溶液中添加5当量4M HCl/二噁烷溶液。在室温 下搅拌反应溶液2小时。脱除溶液得到M的所希望哌啶盐酸盐。
流程2：制备有取代N-芳基-哌嗪的通用方案
芳基胺化路线
向搅拌中的N(1.0当量)及Cs2CO3(3.0当量)/DMF(0.1M)溶液中添加 Br-R2(1.1当量)且在室温下搅拌反应物16小时。过滤脱盐，真空浓缩反应 混合物并藉由闪急硅胶色谱法加以纯化得到O。
方法1：在氩气下，向Pd2(dba)3(0.05当量)、X-phos(0.25当量)及碱(通 常为K3PO4、Cs2CO3或NaOtBu(2当量))中添加O(1.5当量)及P(1.0当 量)/DMF(0.1M)溶液且将反应混合物加热至85℃历时16小时。将反应混 合物冷却至室温，使其经由硅藻土过滤，真空浓缩且用闪急硅胶色谱法 纯化得到Q1。
方法2：在氩气下，向CuI(0.10当量)、脯氨酸(0.40当量)及K2CO3(2 当量)中添加O(1.0当量)及P(1.5当量)/DMF(0.1M)溶液且将反应混合物 加热至90℃历时16小时。将反应混合物冷却至室温，使其经由硅藻土过 滤，真空浓缩且用闪急硅胶色谱法纯化得到Q1。
羟苯基哌嗪路线
向搅拌中的R(1.0当量)/DMF(0.1M)溶液中添加BnBr(1.0当量)且在 室温下搅拌反应混合物16小时。真空浓缩混合物且不进一步纯化就使 用。
向搅拌中的S(1.0当量)及Cs2CO3(3.0当量)/DMF(0.1M)溶液中添加 Br-R2(1.1当量)且在室温下搅拌反应物或将其加热至55℃历时16小时。过 滤脱盐，真空浓缩反应混合物并用闪急硅胶色谱法纯化得到Q2。
哌嗪环化路线
向搅拌中的T(1.0当量)/乙酸乙酯(0.1M)溶液中添加5％碳载钯(20重 量％)，用氢气吹扫反应容器且在气球压力氢下搅拌2小时。使反应混合 物经由硅藻土过滤，真空浓缩，且不进一步纯化就使用。
向搅拌中的U(1.0当量)及V(1.1当量)/乙腈(0.1M)溶液中添加碘化钠 (0.2当量)且将反应混合物加热至80℃历时16小时。真空浓缩混合物且用 闪急骤硅胶色谱法纯化以得到Q3。
1-苄基-4-芳基哌嗪的通用去保护
方法1：向搅拌中的Q(1.0当量)/乙酸乙酯(0.1M)溶液中添加5％碳载 钯(40重量％)，用氢气吹扫反应容器且在气球压力氢下搅拌16小时。使 反应混合物经由硅藻土过滤且真空浓缩得到W，不进一步纯化就使用。
方法2：室温下，向搅拌中的Q(1.0当量)/1，2-二氯乙烷(0.1M)溶液中 添加氯甲酸1-氯乙酯(4当量)且将反应混合物加热至85℃历时16小时。真 空浓缩混合物，将其再溶解于乙醇(0.1M)中且将其加热至85℃历时1小 时。真空浓缩混合物，用乙酸乙酯稀释，用10％NaOH洗涤，干燥 (Na2SO4)，蒸发溶剂得到W，不进一步纯化就使用。
流程3：芳基硼酸实施例AA、AB、AE及AF的制备
3-甲氧甲基-5-甲基异噁唑(Y)：室温下，于氮气下将甲醇钠(30％于 甲醇中，7.46mmol)添加至甲醇(4mL)中的3-氯甲基-5-甲基异噁唑(491 mg，3.73mmol)中。在室温下搅拌反应混合物15小时，随后将其加热回 流历时3小时。冷却至室温后，用乙醚(75mL)稀释反应物且用饱和氯化 铵水溶液(15mL)、水(15mL)及盐水(15mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层， 过滤且蒸发以提供362mg(76％产率)清澈液体状3-甲氧基甲基-5-甲基异 噁唑，不进一步纯化就用于下一步骤中。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 6.02(s，1H)，4.48(s，2H)，3.38(s，3H)，2.42(d，J＝0.6Hz，3H)。
4-溴-3-甲氧甲基-5-甲基异噁唑(Z)：室温下，于氮气下将N-溴代琥珀 酰亚胺(590mg，3.31mmol)添加至DMF(3.5mL)中的3-甲氧基甲基-5-甲 基异噁唑(351mg，2.76mmol)中。在60℃下加热反应物15小时，随后使 其冷却至室温。将乙醚(50mL)添加至反应混合物中，随后用水(3×10 mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)及食盐水(10mL)洗涤。用硫酸镁干燥 有机层，过滤且蒸发以提供526mg(92％产率)清澈液体状4-溴-3-甲氧甲 基-5-甲基异噁唑，不进一步纯化就用于下一步骤中。1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm 4.50(s，2H)，3.41(s，3H)，2.43(s，3H)。
3-甲氧甲基-5-甲基异噁唑-4-硼酸(AA)：在-78℃，于氮气下将正丁 基锂(2.5M于己烷中，2.20mmol)滴加至THF(8mL)中的4-溴-3-甲氧甲基 -5-甲基异噁唑(412mg，2.00mmol)中。在-78℃下搅拌30分钟后，滴加 硼酸三异丙酯(564mg，3.00mmol)。将温度维持在-78℃持续2小时，随 后使反应物回升至室温且搅拌15小时。将反应混合物倾入1N盐酸与水 的混合物(1∶1，100mL)中且迅速搅拌1小时。分离有机层且用乙醚(3×25 mL)萃取水层。用食盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过 滤且蒸发至干。用己烷(30mL)研磨残渣，随后在高真空下干燥以提供89 mg(29％产率)呈蜡状棕褐色固体状的3-甲氧基甲基-5-甲基异噁唑-4-硼 酸，立即将其用于下一反应中：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.74 (s，2H)，3.37(s，3H)，2.74(s，3H)，2.60(s，2H)。
3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-甲基异噁唑-4-硼酸(AB)：以与实施例 AA类似的方式由X及2-甲氧基乙醇的钠盐开始来制备实施例AB。
3-(2-甲氧基乙氧基)噻吩(AD)：在室温下，于氮气下将切成小片的 金属钠(1.05g，45.8mmol)添加至2-甲氧基乙醇(12mL)中。在75℃下加 热反应物直至所有金属钠溶解(约45分钟)。将3-溴噻吩(2.49g，15.3 mmol)及溴化铜(1)(0.22g，1.53mmol)添加至反应混合物中，且使温度 升高至118℃历时1.5小时。使反应物冷却至室温且将混合物倾入食盐水 与乙醚的混合物(1∶1，100mL)中。剧烈搅拌产生乳液，经由硅藻土过滤 使其去除，用乙醚(40mL)洗涤滤饼。分离有机层且用乙醚(3×30mL)萃 取水层。用盐水洗涤已合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干。 残渣用硅胶色谱法纯化得到1.83g清澈液体状3-(2-甲氧基乙氧基)噻吩 (76％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.17(dd，J＝5.3，3.2Hz， 1H)，6.80(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，6.26(dd，J＝3，1.5Hz，1H)，4.14-4.08 (m，2H)，3.77-3.70(m，2H)，3.44(s，3H)。
3-(2-甲氧基乙氧基)噻吩-2-硼酸(AE)：在-78℃，将正丁基锂(2.5M 于己烷中，3.95mmol)滴加至无水THF(10mL)中的7(568mg，3.59mmol) 中。在-78℃搅拌反应混合物30分钟，在0℃搅拌30分钟且在室温搅拌1 小时，随后再冷却至-78℃且滴加硼酸三异丙酯(0.81g，4.31mmol)。在 -78℃搅拌1小时后，使反应物回升到室温且搅拌4小时。随后将反应物倾 入1N盐酸与乙醚的混合物(1∶1，50mL)中且剧烈搅拌0.5小时。分离有机 层且用乙醚(3×25mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用 硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干。用乙醚与己烷的混合物(1∶10，55ml)研 磨油状残渣，随后在高真空下干燥以提供170mg(23％产率)油状棕褐色 固体状3-(2-甲氧基乙氧基)噻吩-2-硼酸，立即将其用于下一反应中：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.61(d，J＝1.2Hz，1H)，6.78(d，J＝1.2 Hz，1H)，4.25-4.05(m，2H)，3.85-3.65(m，2H)，3.55-3.35(m，3H)。
3-甲氧基噻吩-2-硼酸(AF)：如实施例AE中所述，藉由使市售3-甲氧 基噻吩金属化来制备实施例AF。
流程4实施例AI结构单元吡咯烷的合成
(R)-3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(AH)：在室温，于氮气 下将氢化钠(60％于矿物油中，128mg，3.20mmol)一次性添加至无水 DMF(4mL)中的吡咯烷AG(500mg，2.67mmol)中。注意到气体逸出，且 剧烈搅拌反应混合物0.5小时。滴加溴甲基环丙烷(721mg，5.34mmol) 并搅拌混合物60小时。藉由添加饱和氯化铵水溶液(4mL)中止过量氢化 钠的反应，且将混合物倾入水及乙醚(1∶1，30mL)中。分离有机层且用 乙醚(3×15mL)萃取水层。用水(3×15mL)及食盐水(25mL)洗涤合并的 有机层，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干。藉由硅胶色谱法纯化残渣得 到352mg清澈油状(R)-3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(AH)(76％ 产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.02(t，J＝3.9Hz，1H)， 3.50-3.20(m，4H)3.24(d，J＝6.6Hz，2H)，2.10-1.80(m，2H)，1.42(s，9H)， 1.10-0.90(m，1H)，0.51(dd，J＝7.2，5.4Hz，2H)，0.17(dd，J＝10.2，4.8 Hz，2H)。
(R)-3-(环丙基甲氧基)吡咯烷(AI)：在室温，将无水盐酸(4M于1，4- 二噁烷中，2mL)添加至DCM(2mL)中的吡咯烷AH(352mg，1.46mmol) 中。1小时后，将反应物蒸发至干，且藉由将白色固体悬浮于氯仿中并 在真空中蒸发溶剂(重复4次)去除残留HCl。在真空下干燥白色固体，提 供264mg(R)-3-(环丙基甲氧基)吡咯烷AI(定量产率)：1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm 9.98(s，1H)9.66(s，1H)，4.24(s 1H)，3.55-3.20(m，4H) 3.28(dd，J＝6.9，1.5Hz，2H)，2.25-1.90(m，2H)，1.12-0.95(m，1H)，0.54 (d，J＝7.8Hz，2H)，0.32-0.11(m，2H)。
实施例1
化合物1：
1-苄基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-3-甲酸：
将1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐水合物(33g，0.135mol)悬浮于二氯甲烷 (200mL)中，且将三乙胺(21mL，0.15mol)添加至该悬浮液中，搅拌3 小时。用H2O(200mL×2)及300mL食盐水洗涤所得混合物，随后用硫酸 镁干燥，过滤且去除二氯甲烷得到1-苄基-3-哌啶酮。
将氢氧化钠(12.1g，0.302mol)添加至有搅拌的4-三氟甲基苯酚(5.5 g，0.034mol)/无水四氢呋喃(165mL)溶液中。3小时后，将1-苄基-3-哌 啶酮(25.6g，0.135mol)添加至混合物中，将混合物冷却至0℃且滴加无 水氯仿(16.5mL，0.21mol)。反应混合物在0℃下维持1小时，令其回升 至40℃历时2-3小时，随后在室温下搅拌过夜。减压去除四氢呋喃。将残 渣悬浮于水(150mL)中且用二乙醚(150mL)洗涤。用6N盐酸将水层酸化 至pH 7，过滤且用二氯甲烷洗涤得到所希望物质化合物1。(观察值[M+ H]+：380.2)。
化合物6：
[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-1-(4-三氟甲 基-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-甲酮
步骤1：
在室温下，向完全溶解于25％乙醇/75％乙酸乙酯(400mL)中的1(1当 量，18mmol，6.9g)及N，N-二异丙基乙胺(5当量，91mmol，15.8mL) 中添加二聚碳酸二叔丁酯(1当量，18mmol，4.0g)/乙酸乙酯(50mL)溶液， 随后添加5％碳载钯(30重量％，2.0g)。用隔膜密封反应容器，用氩气吹 扫且使氢气经由溶剂鼓泡历时2分钟。室温下，在氢气氛下搅拌反应混 合物15小时，随后使其经由硅藻土过滤、真空浓缩，得到相应二异丙基 乙铵盐形式的灰白色固体状2，不进一步纯化就使用。
步骤2：
向N，N-二甲基甲酰胺(0.67mL)及N，N-二异丙基乙胺(3.0当量，0.3 mmol，52μL)中的2(步骤1产物)(0.1mmol)中添加1-羟基苯并三唑(1.0 当量，0.1mmol，14mg)、3(1.5当量，0.15mmol，29mg)及以1.3mmol/g 负荷的聚苯乙烯结合的碳化二亚胺树脂(3.0当量，0.3mmol，231mg)。 室温下振荡混合物过夜，且用四氢呋喃(3mL)中的MP-三胺及MP-异氰酸 酯树脂(过量)清除2小时。过滤去除树脂且真空去除溶剂。将粗反应混合 物溶解于4N盐酸/1，4-二噁烷(3mL)中且在室温下振荡2小时，随后真空 蒸发。不进一步纯化即使用粗残渣。
步骤3：
向N，N-二甲基甲酰胺(6.7mL)及N，N-二异丙基乙胺(4.0当量，0.8 mmol，140μL)中的4(步骤2产物)(1.0当量，0.2mmol，100mg)、5(1.5 当量，0.3mmol，58mg)及1-羟基苯并三唑(1.0当量，0.2mmol，27mg) 中添加以1.3mmol/g负荷的聚苯乙烯结合的碳化二亚胺树脂(3.0当量， 0.6mmol，462mg)，且在室温下振荡过夜。过滤去除树脂，真空脱除溶 剂且藉由HPLC-MS纯化粗残渣得到TFA盐形式的制备1的目标化合物6。 将固体溶解于乙腈/H2O溶液(1∶1，共1.0mL)及1.0N盐酸(200mL)中且冷 冻干燥，得到相应盐酸盐形式的制备1的目标化合物(观察值[M+H]+： 637.2)。
化合物13：
(1，3，4，9-四氢-b-咔啉-2-基)-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-1-(4-三氟甲基- 吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-甲酮
步骤1：
向悬浮于二氯甲烷(100mL)中的1(1.0当量，18mmol，7.0g)中添加 二氯甲烷(20mL)中的7[参考文献：Mathias，L.J.Synthesis 1979， 561-579](1.35当量，25mmol，5.0g)，在室温下搅拌反应混合物1小时， 随后将其加热回流历时3小时。冷却至室温时视需要再添加7以推动反应 完成，在室温下搅拌过夜。藉由滤过硅藻土去除沉淀且真空脱除溶剂。 藉由硅胶闪急柱色谱法(100％CH2Cl2)进一步纯化滤液F，得到无色油状 的8(5.76g)。
步骤2：
向乙酸乙酯(47mL)中的8(1.0当量，9.4mmol，4.1g)中添加5％碳载 钯，用氩气吹扫烧瓶，随后用氢气吹扫。在氢气氛(气球压力)下搅拌反 应混合物过夜，随后使其滤过硅藻土，真空脱除溶剂，得到褐色油状的 9，不进一步纯化就使用。
步骤3：
向N，N-二甲基甲酰胺(25mL)及N，N-二异丙基乙胺(3当量，7.5 mmol，1.3mL)中的9(1.0当量，2.5mmol，860mg)、1-羟基苯并三唑(0.5 当量，1.25mmol，168mg)及5(1.1当量，2.74mmol，523mg)中添加1-(3- 二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.3当量，3.2mmol，621mg)， 且在室温下搅拌反应混合物过夜。真空脱除溶剂，且藉由用二氯甲烷/ 乙酸乙酯溶液(20∶1)进行的硅胶闪急柱色谱法进一步纯化该残渣，得到 浅褐色油状的10(988mg)。
步骤4：
向10(1.0当量，1.9mmol，987mg)中添加1，4-二噁烷(10mL)中的4N 盐酸且搅拌反应混合物并将其加热至55℃历时2小时。真空脱除溶剂， 得到11，不进一步纯化就使用。
步骤5：
向以1.3mmol/g负荷的聚苯乙烯结合的碳化二亚胺树脂(3.0当量， 0.09mmol，69mg)中添加11(1.0当量，0.03mmol，15mg)、12(1.3当量， 0.04mmol，7mg)，且添加N，N-二甲基甲酰胺(1mL)及N，N-二异丙基乙 胺(5.0当量，0.15mmol，26μL)中的1-羟基苯并三唑(1.0当量，0.03 mmol，4mg)，且在室温下振荡过夜。过滤脱除树脂，真空脱除溶剂且 藉由HPLC-MS纯化粗残渣，得到TFA盐形式的制备2的目标化合物。将 固体溶解于乙腈/H2O(1∶1，共1.0mL)及1.0N盐酸(200μL)中且冷冻干 燥，得到相应盐酸盐形式的制备2的目标化合物13(观察值[M+H]+： 617)。
实施例2
合成化合物19的替代反应路线，与上述化合物11的路线类似：
步骤1：
将4-(三氟甲基)烟酸15溶解于20mL二甲基甲酰胺中，随后添加 O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(3.3mmol， 1.06g)及三乙胺(TEA)(3.3mmol，460μL)。将混合物冷却至0℃，且随后 添加3-羟基哌啶14。在室温下搅拌冷却的混合物20小时。真空脱除溶剂。 将所得残渣溶解于100mL乙酸乙酯中，且依次用饱和碳酸氢钠及食盐水 洗涤该溶液。随后用硫酸镁干燥该溶液。脱除溶剂得到粗产物16，藉由 硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1∶1)加以纯化(产量0.58g)。
步骤2：
在0℃向二氯甲烷(20mL)中的化合物16(0.58g)中缓慢添加戴斯-马 丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(3mmol，1.27g)。在室温下搅拌混合 物过夜。用30mL二氯甲烷稀释反应物，随后在搅拌下添加30mL饱和碳 酸氢钠。使混合物滤过硅藻土，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取溶液2次。 合并有机相且用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到粗品17，经由用乙酸乙酯/ 己烷1∶1混合物进行的硅胶柱色谱法加以纯化。
步骤3：
将氢氧化钠(40mg，1mmol)添加至有搅拌的苯酚(0.2mmol)/1mL 无水四氢呋喃溶液中。0.5小时后，添加化合物17(0.2mmol)，将混合物 冷却至0℃且滴加无水氯仿(82μL，1mmol)。反应混合物在0℃维持1 小时，随后使其回升至40℃历时2-3小时，随后在室温下搅拌混合物过夜。 减压下将四氢呋喃自混合物中脱除，留下残渣。将残渣悬浮于水(2mL) 中且用二乙醚(2×3mL)洗涤。用6N盐酸将水层酸化至pH 7，且用乙酸 乙酯萃取3次。合并有机相且用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到粗产物19， 将其直接用于下一个如上讨论的酰胺形成步骤中。
哌啶环改性
化合物21的制备：
向苯(25mL)中的17(1.7g，6.25mmol)中添加吡咯烷。在室温下搅拌 混合物2小时。随后将其加热且蒸馏出约15mL溶剂。向剩余溶液中添加 乙腈(10mL)中的烯丙基溴且在70℃下加热反应16小时。蒸发溶剂，且将 所得残渣悬浮于30mL稀碳酸氢钠溶液中，并在80℃下搅拌1小时。将混 合物冷却至室温，且用乙酸乙酯萃取3次。用MgSO4干燥已合并的有机 相。蒸发溶剂得到粗产物21，藉由柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)加以纯 化(产量800mg，约40％)。
制备目标化合物22的通用程序
与以上化合物19的替代路线中所述的程序类似，其中将化合物18添 加至17中。
实施例3
0℃下，向完全溶解于氯仿(100mL)及三乙胺(1.1当量，0.122mol， 17mL)中的1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐水合物(1当量，0.111mol，25g)中滴 加氯甲酸甲酯(1.1当量，0.122mol，9.4mL)。滴加完成后，再添加氯甲 酸甲酯(0.7当量，0.078mol，6mL)，让反应混合物回升至室温，且搅拌 1小时。真空脱除挥发物且将所得残渣溶解于1N HCl(100mL)中并用己 烷(3×70mL)洗涤。随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层，用食盐水(1 ×50mL)洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，得到橙色 油状的23(10g)，不进一步纯化就使用。注意：若水层截留某些产物， 则可使用氯仿中的10％异丙醇对其进行完全萃取。
步骤2：
在Ar下，向苯(170mL)中的23(75.1mmol，11.8g)中添加吡咯烷(1.2 当量，90.1mmol，7.5mL)且在室温下搅拌反应1.5小时。随后用迪安- 斯达克(Dean-Stark)榻分水器装备反应烧瓶且加热回流以脱除约1.3mL 水及约85mL苯。冷却至室温后，添加烯丙基溴(1.3当量，97.6mmol， 8.4mL)/乙腈(70mL)溶液且在70℃下搅拌混合物过夜。真空脱除溶剂且 将粗残渣悬浮于稀(约5％)碳酸氢钠水溶液(75mL)中并在80℃下搅拌1小 时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取水溶液，干燥(Na2SO4) 且真空浓缩。藉由闪急硅胶色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯，用PMA染色剂显 色)进行纯化，得到浅褐色油状的24(10.1g)。
步骤3a
在Ar下将无水NaOH(5当量，0.2mol，8g)添加至超干THF(80mL)/4- 三氟甲基苯酚(1当量，40mmol，6.5g)中且在室温下搅拌反应混合物2 小时。室温下，添加24(1.25当量，50mmol，10g)超干THF(20mL)溶液， 同时搅拌20分钟。随后将反应混合物冷却至0℃且滴加超干氯仿(4.5当 量，0.18mol，15mL)。将反应混合物回升至室温历时2小时且加热至45 ℃过夜。真空脱除溶剂且将残渣再溶解于200mL 3N NaOH中并用二乙 醚(2×100mL)洗涤。用浓HCl将pH值调至pH 1，随后用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取水溶液。用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤并蒸发。不进一步 纯化就使用所得残渣25。
步骤3b
使用与步骤3a中所述类似的方案由24制备26。
在Ar下，向超干THF(6mL)中的无水NaOH(5当量，14.6mmol，0.58 g)中添加超干THF(2mL)中的5-三氟甲基噻吩-3-醇(24a，1.25当量，3.65 mmol，0.61g)且在室温下搅拌反应混合物1小时。将溶液冷却至0℃，且 添加24(1.0当量，2.92mmol，0.58g)/超干THF(2mL)溶液，同时搅拌20 分钟。经由加料漏斗用约30分钟滴加超干氯仿(4.5当量，13.12mmol， 1.1mL)，且在0℃下再搅拌2.5小时。让反应混合物回升至室温历时2小 时，随后将其加热至45℃过夜。真空脱除溶剂且将残渣再溶解于约20mL 3N NaOH中并用二乙醚(2×30mL)洗涤。用浓HCl将pH值调至pH 1，随 后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水溶液。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过 滤并蒸发。不进一步纯化就使用所得残渣26。
步骤4a
在0℃，向1∶1乙腈/甲醇(58mL)中的25(粗品，1.0当量，11.6mmol， 4.5g)中添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(5当量，58mmol，29mL)， 让反应混合物回升至室温且搅拌过夜。真空脱除溶剂，且藉由闪急硅胶 色谱法(5∶1→3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗残渣得到作为对映异构体之外 消旋混合物的浅黄色油状27(约2.0g)。藉由手性HPLC分离对映异构体得 到27的活性对映异构体(已图示)(较后洗脱峰，540mg)。手性HPLC：柱： ChiralPak AD-5cm 20μ；移动相：90/10己烷/异丙醇；条件：40mL/min， 25℃。
步骤4b
使用与步骤4a中所述类似的方案由26制备28(立体异构体的混合 物)。
在0℃，向1∶1乙腈/甲醇(8mL)中的26(粗品，1.0当量，约1.69mmol， 约0.7g)中添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(4当量，6.78mmol，3.4 mL)，让反应混合物回升至室温且搅拌3小时。真空脱除溶剂，且藉由闪 急硅胶色谱法(5∶1至3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗残渣得到作为对映异构体 之外消旋混合物的浅黄色油状28(0.6g)。
步骤5a
在室温下，向无水CH2Cl2(2mL)中的27(1.0当量，0.287mmol，115 mg)中添加碘代三甲基甲硅烷(3当量，0.86mmol，122μL)/CH2Cl2(1mL) 溶液，且在室温下搅拌反应混合物2小时。真空脱除溶剂且直接将粗残 渣用于以下反应步骤中。
步骤5b
使用与步骤5a中所述类似的方案由28制备30(活性异构体)随后进行 手性HPLC分离。
在室温下，向无水CH2Cl2(6mL)中的28(1.0当量，1.24mmol，0.5g) 中滴加(30秒)碘代三甲基甲硅烷(3当量，3.7mmol，0.52mL)，且在室温 下搅拌反应混合物2小时。真空脱除溶剂，将粗残渣溶解于EtOAc(20mL) 及1N NaOH(15mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取，干燥(Na2SO4)、真空 脱除溶剂，得到外消旋物30(0.44g)。随后使用手性HPLC分离外消旋物 质，得到较早洗脱峰的30的活性对映异构体(已图示)(约0.2g)。注意：活 性异构体的手性是使用X射线晶体学测定的。手性HPLC：柱：ChiralPak AD-5cm 20μ；移动相：90/10己烷/异丙醇；条件：25mL/min，25℃。
步骤6：
在0℃，向搅拌中的30(1.0当量，1.97mmol，0.68g)及4-三氟甲基烟 酸(1.2当量，2.35mmol，0.45g)/CH2Cl2(20mL)溶液中添加HATU(1.2当 量，2.35mmol，0.9g)，随后添加二异丙基乙胺(5当量，9.8mmol，1.7mL)。 让反应物回升至室温，随后加热至45℃过夜。真空脱除溶剂且藉由闪急 硅胶色谱法(1∶1己烷/EtOAc)纯化粗残渣，得到橙色油状31(Rf＝0.4，0.9 g)。
步骤7：
向搅拌中的31(1.0当量，1.03mmol，0.54g)/乙醇(10mL)溶液中添加 KOH颗粒(5当量，5.15mmol，0.29g)且将混合物加热至65℃历时2.5小 时。真空脱除溶剂，将粗残渣溶解于水(10mL)中，用6N HCl将其酸化 至pH 5，随后用EtOAc(3×20mL)萃取，干燥(硫酸钠)且真空浓缩，得到 浅红色固体状32(0.50g)。
步骤8：
在室温，向搅拌中的32(1.0当量，0.99mmol，0.5g)及33(1.2当量， 1.18mmol，0.23g)/CH2Cl2(10mL)溶液中添加HATU(1.2当量，1.18mmol， 0.45g)，随后添加二异丙基乙胺(5当量，4.93mmol，0.85mL)。将反应 物加热至45℃过夜。真空脱除溶剂且藉由闪急硅胶色谱法(1∶1己烷 /EtOAc)纯化粗残渣，得到34(Rf＝0.4，2.96g)。
注意：各种胺用于类似酰胺化反应。
步骤9：烯烃氧化
向搅拌中的34(1.0当量，0.93mmol，0.7g)/3∶1二噁烷/水(10mL)溶液 中添加2，6-二甲基吡啶(2当量，1.85mmol，0.2mL)、四氧化锇溶液(0.1 当量，0.09mmol，1.17mL)，随后添加NaIO4(5当量，4.65mmol，1.0g)。 在室温下搅拌反应混合物2.5小时，随后用水(15mL)稀释且用CH2Cl2(3 ×30mL)萃取。不进一步纯化就使用粗物质。
替而代的，亦可使用基于臭氧解的程序，尽管产率通常较低。
步骤10：例示性还原胺化
向搅拌中的35(1.0当量，0.026mmol，20mg)及吗啉(5当量，0.132 mmol，11.5mg)/1，2-二氯乙烷(1.3mL)溶液中添加NaBH(OAc)3(5当量， 0.132mmol，28mg)，且在室温下搅拌反应混合物过夜。真空脱除溶剂 且在55℃下用6N HCl处理粗残渣1小时以将-OAc转化成-OH，及/或用 HPLC-MS进行纯化。
步骤11：合成芳基哌嗪烷基胺的例示性路线
向搅拌中的34(1.0当量，0.321mmol，240mg)/EtOAc(3mL)溶液中 添加Pd-C(10重量％，24mg)且用H2吹扫反应混合物。在室温搅拌2小时 后，使混合物滤过硅藻土且真空浓缩，得到38(210mg)，不进一步纯化 就使用。
将搅拌中的38(1.0当量，0.159mmol，120mg)/6N HCl(2mL)溶液加 热至90℃历时1小时，随后真空浓缩，得到粗品39。向CH2Cl2(10mL)中 的残渣中添加固体K2CO3(约50mg)且将混合物超音波处理5分钟。过滤 去除盐且真空浓缩滤液，得到浅黄色油状39(108mg)。(观察值[M+H]+： 715.28)。
在-78℃，向搅拌中的(COCl)2(2当量，0.302mmol，26μL)/CH2Cl2(3 mL)溶液中滴加(约30秒)DMSO(4当量，0.6mmol，43μL)且搅拌溶液10 分钟。随后滴加(1分钟)39(1当量，0.15mmol，108mg)/CH2Cl2(3mL)溶 液，随后在-78℃搅拌30分钟。然后添加Et3N(4当量，0.60mmol，84μ L)，让反应混合物回升至0℃且再搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物且 不进一步纯化就使用。
向搅拌中的40(1.0当量，0.014mmol，10mg)及吗啉(4当量，0.056 mmol，5mg)/1，2-二氯乙烷/乙酸(1mL/1滴)溶液中添加NaBH(OAc)3(4当 量，0.056mmol，12mg)，且在室温下搅拌反应混合物过夜。真空脱除 溶剂且藉由HPLC-MS纯化粗残渣得到41(观察值[M+H]+：784.46)。
实施例4
制备与邻-N-酰基芳基哌嗪相关的目标化合物的通用流程
向搅拌中的42(1.2当量)及43(1.0当量)/CH2Cl2(0.1M)及iPr2NEt(5当 量)溶液中添加HATU且搅拌反应混合物2-16小时。真空浓缩混合物且藉 由闪急硅胶色谱法纯化得到44。
方法1：向搅拌中的44(1.0当量)/乙酸乙酯(0.1M)溶液中添加5％碳载 钯(20重量％)，用氢气吹扫反应容器且在气球压力氢下搅拌2小时。使反 应混合物滤过硅藻土且真空浓缩，得到45，不进一步纯化就使用。
方法2：向搅拌中的44(1.0当量)/DMF(0.1M)溶液中添加氯化锡(II)(2 当量)且在室温下搅拌反应混合物16小时。真空脱除溶剂且藉由闪急硅胶 色谱法纯化粗残渣得到45。
向搅拌中的45(1.0当量)及R″-CO2H(1.0当量)/CH2Cl2(0.1M)及 iPr2NEt(5当量)溶液中添加HATU且搅拌反应混合物2-16小时。真空浓缩 混合物且藉由闪急硅胶色谱法或HPLC-MS纯化得到46。
实施例5
制备实例54的通用程序
1)制备3-芳基二氢吡咯(50)的铃木偶联(Suzuki coupling)：
将装有粉末状K3PO4(2.5当量)及PdCl2(dPPf)(0.05当量)的派热克斯玻 璃管(pyrex tube)或圆底烧瓶抽空，随后用氮气回填(重复2次)。在氮气下， 添加5％1，4-二噁烷水溶液(3mL)中含有三氟甲磺酸酯47(1.0当量)及市售 或合成硼酸(或酯)48(1.05当量)的溶液。在55℃下加热所得混合物直至反 应完成。藉由TLC跟踪反应且完成时间通常为1-24小时。使反应混合物 冷却至室温且真空脱除溶剂。用EtOAc(5mL)稀释粗残渣，随后用饱和 NH4Cl水溶液(5mL)、饱和NaHCO3水溶液(5mL)及食盐水(5mL)洗涤。 用MgSO4干燥有机层，过滤且真空移除溶剂。藉由Combi-闪急色谱法或 闪急色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到3-芳基二氢吡咯50。
2)制备3-芳基二氢吡咯(50)的斯提尔偶联(Stille coupling)：
将装有KF(3.0当量)、PdCl2(dppf)(0.10当量)及三氟甲磺酸酯47(1.0当 量)的派热克斯玻璃管或圆底烧瓶抽空，随后用氮气回填(重复2次)。添 加1，4-二噁烷(4mL)，随后添加锡烷49(2.0当量)且在85℃下加热所得混合 物直至反应完成。藉由TLC跟踪反应且完成时间通常为3-18小时。使反 应混合物冷却至室温且真空脱除溶剂。用EtOAc(10mL)稀释粗残渣，且 用水(5mL)、10％柠檬酸水溶液(5mL)、饱和NaHCO3水溶液(5mL)及食 盐水(5mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤且真空脱除溶剂。藉由 Combi-闪急色谱法或闪急色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得 到3-芳基二氢吡咯50。
50氢化成3-芳基吡咯烷(51)的通用程序：
将化合物50溶解于通常为甲醇或甲醇与乙酸(2∶1)的混合物的溶剂 中，随后用氮气吹扫。随后，在氮气床下，一次性添加选自5％Pd/C、 10％Pd/C或PtO2的催化剂。抽空反应上方气氛且随后用氢气回填(重复3 次)。这可以用氢气球或在50psi下于帕尔振荡器(Parr shaker)中实现。当 反应完成时，过滤去除催化剂且真空脱除溶剂，得到3-芳基吡咯烷51， 不进一步纯化就使用，或需要用Combi-闪急色谱法或闪急色谱法(硅胶， 己烷/乙酸乙酯)纯化。
51去保护成吡咯烷(52)的通用程序：
将51/DCM(0.5mL)溶液冷却至0℃且添加TFA/DCM(1∶1，1.0mL)或4 M HCl/1，4-二噁烷(0.5mL)的混合物。让反应混合物回升至室温，随后搅 拌30至60分钟。真空脱除溶剂，且将残余物溶解于DCM或甲苯(5mL)中 且在真空中移除溶剂(重复2-3次)得到吡咯烷52，不进一步纯化就使用。
酸53与吡咯烷52偶联以提供实例54的通用程序：
将4-甲基吗啉(5.0当量)添加至DMF(0.4-0.6mL)中的羧酸53(1.0当 量)、HATU(1.2当量)及要么3-芳基吡咯烷52a、要么市售吡咯烷结构单元 52b要么合成吡咯烷结构单元52c(1.0-2.0当量)中。室温下，在N2下搅拌 所得溶液过夜。真空脱除溶剂。将残渣溶解于EtOAc(5mL)中，且用饱 和NH4Cl水溶液(5mL)、饱和NaHCO3水溶液(5mL)及食盐水(5mL)洗涤。 用MgSO4干燥有机层，过滤且真空脱除溶剂。藉由C18制备型HPLC纯化 粗产物，且由水/乙腈(1∶1，2mL)及2N HCl(0.2mL)冷冻干燥得到54。
实例55改性
制备化合物56：将硫代乙醇钠(165mg，1.96mmol)一次性添加至 DMF(4.0mL)中的55(134mg，0.20mmol)中且回流加热所得悬浮液。3.5 小时后，使反应混合物冷却至室温，添加额外的硫代乙醇钠(99mg，1.18 mmol)且再次回流加热反应混合物。1小时后，使反应混合物冷却至室温， 将其倾入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。 用食盐水(20mL)洗涤合并的有机层，随后用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至 干。藉由C18制备型HPLC纯化粗残渣，且由水/乙腈(1∶1，2.0mL)及2N HCl(0.2mL)冷冻干燥，得到48mg(37％产率)灰白色固体状56：MS(ESI) m/z 668[C33H32F7N3O4+H]+。
制备化合物57：向56(16mg，0.024mmol)及Cs2CO3(12mg，0.037 mmol)/DMF(0.4mL)悬浮液中添加2-溴乙基甲基醚。在室温下搅拌反应 混合物过夜，随后将其倾入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中，且用乙酸乙酯 (3×5mL)萃取。用食盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥， 过滤且蒸发至干。藉由C18制备型HPLC纯化粗残渣，且由水/乙腈(1∶1， 2.0mL)及2N HCl(0.2mL)冷冻干燥，得到8mg(47％产率)灰白色固体状 57。
制备化合物58：向56(48mg，0.072mmol)及Cs2CO3(35mg，0.107 mmol)/DMF(1.0mL)悬浮液中添加乙酸2-溴乙酯，且在室温于氮气下搅 拌反应混合物。4小时后，将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液(20mL) 中，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用食盐水(20mL)洗涤合并的有机层 且用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。藉由C18制备型HPLC纯化粗残渣， 且由水/乙腈(1∶1，2.0mL)及2N HCl(0.2mL)冷冻干燥，得到32mg(59％ 产率)白色固体状58：MS(ESI)m/z 754[C37H38F7N3O6+H]+。
制备化合物59：
以与实施例3中所述类似的方式由58制备59，其中39是由38制得的。
实施例6
化合物实例60
步骤1：
向溶解于DMF(3ml)中的胺61(163mg，1当量)中添加碳酸铯(3当量) 及溴乙基甲基醚(1.2当量)且在65℃下加热过夜。若起始物质剩余，则再 添加溴化物及碘化四正丁基铵且使反应混合物回流(2天)。用水稀释混合 物，用乙酸乙酯萃取，用食盐水(50mL×3)洗涤，用硫酸钠干燥且真空 浓缩。经由闪急柱色谱法(Analogyx，10-80％乙酸乙酯-己烷)纯化粗产物， 得到浅黄色油状62的有Boc保护的前体物(30mg，16％)，并回收到68％ 起始物质。将有Boc保护的化合物溶解于4M HCl/二噁烷(5mL)中且在室 温下搅拌30分钟。真空脱除溶剂得到62，不进一步纯化就使用。
步骤2：
经由31的加氢、随后使甲酯63水解来制备酸64。使用与实施例3中 所述类似的反应条件，其中38是由34制备且32是由31制备。
将化合物62与中间体64用于偶联反应，得到化合物65。化合物60是 根据本发明所使用的通用程序从化合物65产生的。
化合物实例66
步骤1：
向胺61(250mg，1当量)中添加10mL DCM中的酰氯物(2当量，0.220 ml)及Et3N(3当量，0.476ml)且搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释混 合物，用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥且真空浓缩。经由闪急柱色谱法 (10-40％乙酸乙酯-己烷)纯化粗产物，得到300mg黄色油状67(85％)。
在室温下，边搅拌边向化合物67(50mg，1当量)中添加HCl/二噁烷 (4.0M，5ml)溶液。30分钟后，将反应混合物浓缩至干，得到去保护形 式的哌嗪67。使用粗产物(白色固体)与中间体64偶联，得到化合物68。 化合物66是根据本发明所使用的通用程序从化合物68产生的。
化合物实例69
用于制备抑制剂69的中间体70是根据67的制备中所述的程序合成。 使用粗产物(白色固体)与中间体64偶联，得到化合物69。
化合物实例71、72
步骤1：
在室温下，向市售Boc-哌嗪73(10mmol，2.8g)/DMF(40mL)溶液中 添加K2CO3(2当量，20mmol，2.8g)，随后添加1.5当量溴-2-(2-甲氧基乙 氧基)乙烷(15mmol，2.75g)。在85℃下搅拌反应3天。用乙酸乙酯稀释 反应且用水及食盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。
步骤2：
将二噁烷中的HCl(4.0N，100mL)添加至上述残渣中且搅拌反应混合 物2小时，随后将其浓缩至干，提供浅黄色固体状74。将化合物74与中 间体64用于偶联反应中，得到化合物71。化合物72是根据本发明所使用 的通用程序从化合物71产生的。
化合物实例75
步骤1：
遵循与化合物实例71中所述相同的程序，在步骤1中以溴乙酸乙酯 替换溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷来制备中间体76。
步骤2：
根据本发明中使用的通用程序，将化合物76与中间体64用于偶联反 应中，得到化合物77。在0℃下向1mL THF中的77(49mg，0.065mmol) 中添加1M LiOH(0.19mL，0.19mmol，3当量)。在室温下搅拌反应18小 时，随后将其浓缩至干且用水加以稀释。用Et2O洗涤水溶液，使用1M HCl将其酸化至约pH 4，且用20mL EtOAc萃取2次。用20mL食盐水洗涤 合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，得到75(47mg，100％)。
化合物实例78、79
在室温，向DCM/DMF中的化合物75(22mg，0.028mmol)中添加 NH4Cl(12mg，0.22mmol，8当量)、HATU(13mg，0.034mmol，1.2当量) 及DIPEA(0.036mL，0.22mmol，8当量)。在室温搅拌混合物18小时，随 后用EtOAc稀释且用饱和NH4Cl、饱和NaHCO3及食盐水洗涤。用MgSO4 干燥有机层，过滤并真空浓缩。藉由逆相HPLC纯化残渣，得到78(15mg， 68％)。
以类似方式在偶联步骤期间用各种有取代胺替换NH4Cl来制备化合 物79。
化合物实例80
步骤1：
在室温，向酯81(76之前体物，0.8g，2.2mmol)/THF(5mL)溶液中 添加LiOH(1.0M，3当量，6.6mL)。在室温下搅拌反应直至反应完成(MS 分析，2小时)。用1.0N HCl将pH值调至4.5且用EtOAc萃取反应混合物。 用MgSO4干燥有机层，过滤且浓缩至干，提供0.6g酸82。
步骤2：
向酸82(150mg，0.44mmol)的DCM溶液中添加HATU(1.1当量，0.5 mmol，190mg)及甲烷磺酰胺(1.1当量，0.5mmol，50mg)。在室温下搅 拌反应过夜，随后用EtOAc稀释且用NaHCO3、NH4Cl及食盐水洗涤。用 MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩至干。使用DCM中的5％MeOH，以HPFC 纯化粗物质，提供75％分离产率的所希望酰基磺酰胺。
步骤3：
向酰基磺酰胺中添加5mL二噁烷中的4.0N HCl。在室温搅拌反应混 合物2小时，随后真空浓缩，提供浅黄色固体状83(127mg)。根据本发明 中所使用的通用程序，将化合物83与中间体64用于偶联反应，得到化合 物80。
遵循相同程序，以其它有取代磺酰胺替换步骤2中的甲烷磺酰胺来 制备其它有取代酰基磺酰胺。
化合物实例84
步骤1：
遵循与化合物实例75中所述相同的程序，藉由以溴丙酸乙酯替换步 骤1中的溴乙酸乙酯来制备中间体85。
步骤2：
遵循与化合物实例75中所述相同的程序，藉由以中间体85替换步骤 2中之中间体76来制备化合物84。
化合物实例86、87
遵循与化合物实例78、79中所述类似的反应程序制备化合物86、87。
化合物实例88
步骤1：
在0℃，向DMF(7mL)中的4-Boc-1-(2-苯胺)-哌嗪61(1当量，100mg， 0.36mmol)中添加甲氧基乙酰氯89(1.5当量，58mg，0.54mmol)及三乙 胺(3当量，153μL，1.08mmol)。让反应混合物回升至室温且随后将其 加热至36℃过夜。用乙酸乙酯及水稀释反应混合物。分离各相且用水洗 涤有机相3次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次且用食盐水洗涤1次。随后 用硫酸钠干燥有机相且真空浓缩成黄色油状物(190mg)。然后使用有 0-50％乙酸乙酯/己烷梯度的RS-4硅胶柱纯化产物。以约20％乙酸乙酯/ 己烷洗脱该化合物。产物90是清澈油状物(86mg，0.25mmol，68％)。
步骤2：
在室温下，边搅拌边向化合物90(1当量，86mg，0.25mmol)中添加 HCl/二噁烷(4.0M，6mL，24mmol)溶液。30分钟后，将反应混合物浓 缩至干。产物91为黄色固体(80mg，100％粗产率)。
步骤3：
按照本发明中所述通用酰胺形成条件制备化合物92(LCMS：M+H+： 742.4，保留时间：5.12分钟)。
步骤4：
通过用BBr3处理92来制备化合物88(LCMS：M+H+：728.4，保留时间： 4.65分钟)。
化合物实例93、94
以与合成化合物90及88类似的方式制备化合物93、94(93，LCMS： M+H+：756.4，保留时间：4.66分钟；94，LCMS M+H+：742.4，保留时间： 4.25分钟)。
化合物实例95
向DCM(5mL)中的4-Boc-1-(2-苯甲酸)-哌嗪96(1当量，100mg，0.33 mmol)中添加甲氧基乙胺97(1.5当量，43μL，0.50mmol)、HATU(1.5 当量，190mg，0.50mmol)及N-甲基吗啉(5当量，1.66mmol，180μL)。 在氮气下搅拌反应过夜且随后用乙酸乙酯及水稀释。萃取有机相且用饱 和碳酸氢钠溶液及食盐水洗涤。用硫酸钠干燥产物并浓缩。接着使用有 0-50％乙酸乙酯/己烷梯度的RS-12硅胶柱纯化产物。随后如化合物实例 88的步骤2中所述，用HCl/二噁烷溶液处理此化合物，得到化合物98。
按照本发明中所述通用酰胺形成条件制备化合物95(LCMS：M+H+： 756.4，保留时间：4.78分钟)。
化合物实例99
步骤1：
向DCM(5mL)中的4-Boc-1-(2-苯胺)-哌嗪61(1当量，200mg，0.72 mmol)中添加异氰酸根合乙酸乙酯100(1.5当量，1.08mmol，123μL) 及三乙胺(6当量，4.32mmol，470μL)。在室温，在氮气下将反应搅拌 过夜且随后用乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠溶液稀释。用食盐水洗涤有机 相，用硫酸钠干燥并浓缩。使用RS-12硅胶柱及0-40％乙酸乙酯/己烷梯 度纯化产物。随后如先前化合物实例88的步骤2中所述，用HCl/二噁烷溶 液处理产物，得到101。
步骤2：
按照本发明中所述通用酰胺形成条件制备化合物102(LCMS：M+H+： 799.4，保留时间：4.88分钟)。
步骤3：
在氮气下，边搅拌边将粗产物102(约10mg，0.02mmol，1当量)溶 解于无水THF(2mL)中。将此溶液冷却至-78℃。随后将氢化铝锂/THF(6 当量，0.12mmol，120μL THF)溶液添加至反应混合物中。使反应混合 物回升至室温历时30分钟。随后将反应冷却回-78℃且滴加饱和氯化铵溶 液以中止反应。用乙酸乙酯稀释反应且萃取产物。接着使用Sunfire C18 半制备型柱及20-100％的乙腈/水梯度纯化产物。用乙酸乙酯萃取产物， 用硫酸钠干燥且浓缩得到白色固体状99(1.0mg，LCMS：M+H+：757.4， 保留时间：4.28分钟)。
化合物实例103
步骤1：
极其缓慢地向0℃的(Et)2Zn(15.8mL，15.8mmol，3当量)/无水DCM 溶液中添加TFA(1.2mL，15.8mmol)。搅拌20分钟后，缓慢添加CH2I2(1.27 mL，15.8mmol，3当量)。在0℃下历时额外20分钟后，添加5mL DCM 中的烯烃27(2.11g，5.26mmol)。撤除冰浴，在室温下搅拌混合物48小 时。用饱和NH4Cl溶液中止反应，用饱和NaHCO3及食盐水洗涤有机层且 用MgSO4干燥。真空脱除溶剂，藉由使用己烷中的5-20％EtOAc进行的 HPFC纯化残渣得到104(2.185g，产率100％)。
步骤2：
室温下，向无水DCM中的104(1.2g，2.89mmol)中添加20mL DCM 中的TMS-I(1.18mL，8.67mmol，3当量)。在室温下搅拌混合物3小时， 随后将其浓缩至干，得到1.47g粗产物105。
步骤3：
向DCM/DMF(5/5mL)中的粗品105(2.89mmol)中添加4-(三氟甲基) 烟酸(663mg，3.47mmol，1.2当量)、HATU(1.65g，4.34mmol，1.5当量) 及DIPEA(2.39mL，14.45mmol，6当量)。在室温下搅拌混合物18小时。 用EtOAc稀释反应且用水、NaHCO3及NH4Cl及食盐水洗涤。用MgSO4干 燥有机层，过滤并真空浓缩。藉由使用己烷中的20-85％EtOAc进行的 HPFC纯化残渣得到106(1.146g，75％)。
步骤4：
在63℃将KOH水溶液(9.2mL，32.2mmol，15当量)及13.8mL MeOH 中的化合物106(1.140mL，2.15mmol)搅拌18小时。TLC及MS分析表明 反应完成。真空浓缩反应混合物以去除MeOH。用约10mL H2O稀释残渣， 室温下用3N HCl及10％柠檬酸将水层酸化至约pH 3.5，用EtOAc萃取。 用MgSO4干燥合并的萃取物、浓缩至干，得到107(1.05g，95％)。
根据实例3中39的制备所述的程序，将中间体107用于抑制剂103的 制备中。
实施例7
化合物实例108
步骤1：
向氮气氛下在闪急干燥圆底烧瓶中溶解于无水THF(10mL)中的三 氟甲氧基苯酚110(500mg，1当量，2.8mmol)中添加氢氧化钠(10当量， 28mmol，1.12g)，且在室温下搅拌反应混合物1小时。添加Boc哌啶酮 109(1.5当量，4.2mmol，836mg)，随后用20分钟滴加(使用注射泵)5mL THF中的氯仿(1当量，2.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后 真空浓缩。将粗残渣再溶解于水中，用乙醚洗涤，随后用乙酸乙酯(200 mL)稀释，且用1N HCl酸化至约pH 3。合并有机层并用食盐水洗涤，用 无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩得到粗酸111(780mg)，不进一步纯化 就使用。
步骤2：
按照本发明中所述通用酰胺形成程序制备中间体113。
步骤3：
使用113 Boc基团的去保护，随后使用本发明中所述通用酰胺形成程 序，达成中间体113向化合物108的转化。
化合物实例114
步骤1：
-78℃下，向THF中的2-甲氧基噻吩115(1g，8.6mmol，1当量)中滴 加nBuLi(5.6mL，9.0mmol，1.05当量)。10分钟后，在-78℃下滴加MeI(0.54 mL，8.6mmol，1当量)。在-78℃下搅拌混合物30分钟。当粗NMR显示 反应大致完成时，用食盐水中止反应，用乙醚稀释，用食盐水洗涤且用 MgSO4干燥有机层。真空脱除溶剂，且不进一步纯化就将粗产物用于步 骤2中。
步骤2：
在0℃向无水DCM中的116(1.1g，8.6mmol)中滴加BBr3(13.8mL， 13.8mmol，1.5当量)。在0℃搅拌混合物18小时，随后再添加1.5当量BBr3、 在0℃搅拌反应3天。添加10mL乙醚且在0℃下缓慢添加饱和NaHCO3。 随后用DCM稀释反应混合物，用MgSO4干燥有机层且真空浓缩，得到1.0 g粗产物117。不进一步纯化就将粗产物用于步骤3中。
步骤3：
向NaOH(0.993g，24.8mmol，6当量)于25mL THF中的混合物中添 加117(0.47g，4.14mmol，1当量)且在室温下于N2下搅拌混合物3.0小时。 添加5mL THF中的酮118(来自24的氢化，1.0g，4.14mmol，1当量)。20 分钟后，将反应混合物冷却至0℃，随后滴加CHCl3(1.7mL，20.7mmol， 5当量)。将混合物回升至室温历时2小时，随后将其加热至40-42℃历时 48小时。将混合物冷却至RT，用20mL 1N NaOH稀释并搅拌10分钟。用 3N HCl将水层的pH值调至约4。用EtOAc萃取水层2次，用MgSO4干燥合 并的有机萃取物，过滤并浓缩至干，得到119(1.48g)。不进一步纯化即 将粗产物用于步骤4中。
步骤4：
室温下，向DCM/DMF中的119(705mg，2.07mmol)中添加1-(2-甲氧 基苯基)哌嗪盐酸盐(473mg，2.07mmol，1当量)、HATU(787mg，2.07 mmol，1当量)及DIPEA(1.7mL，10.7mmol，5当量)。室温下搅拌混合 物18小时，随后用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl、随后饱和NaHCO3及食盐 水洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩至干。使用己烷中10％至40％EtOAc 进行HPFC Biotage纯化，得到83mg 120。
步骤5：
在室温，向无水CH2Cl2中的120(83mg，0.16mmol)中缓慢添加 TMS-I(0.066mL，0.48mmol，3当量)。在室温搅拌混合物3小时，随后 将反应浓缩至干，得到121(62mg，85％产率)。
步骤6：
在室温，向DCM/DMF中的121(31mg，0.068mmol)中添加4-(三氟甲 基)烟酸(13mg，0.068mmol，1.5当量)、HATU(31mg，0.082mmol，1.2 当量)及DIPEA(0.11mL，0.68mmol，10当量)。45℃下搅拌混合物过夜， 随后用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl、饱和NaHCO3及食盐水洗涤。用MgSO4 干燥有机层，过滤并浓缩至干。使用己烷中的10％至55％EtOAc进行 HPFC Biotage纯化，提供20mg外消旋产物。使用手性OD逆相柱进行手 性HPLC分离，得到4.3mg化合物114(第二溶离份)。
化合物实例115、116
向NaOH(1.204g，30.1mmol，5当量)/30mL THF混合物中添加1-甲 基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-醇(1.0g，6.02mmol，1当量)。在室温在N2 下搅拌混合物1.5小时。添加2mL THF中的烯丙基酮24(1.169g，6.02 mmol，1当量)。20分钟后，将反应混合物冷却至0℃，随后滴加CHCl3(2.2 mL，27.1mmol，4.5当量)。让混合物回升至室温历时2小时，随后加热 至40-42℃历时18小时。将混合物冷却至室温，用50mL 3N NaOH稀释 且搅拌10分钟。用Et2O(40mL)洗涤反应混合物，随后用3N HCl将水层 的pH值调至约pH 5.7，且用EtOAc萃取水层2次。用MgSO4干燥合并的 EtOAc萃取物，过滤且浓缩至干，得到117(1.36g，58％)。
根据与本发明所述类似的程序由117制备化合物115及116。
化合物实例119
以与先前所述类似的方式，使用4-碘苯酚110作为起始物质制备化合 物119(LCMS：M+H+：779.4，保留时间：4.29分钟)。
实施例8
化合物实例120
步骤1：
向-78℃的121(根据J.Org.Chem.，1986，51，3140-3143制备)(4.06g， 20mmol)/THF(80mL)溶液中滴加LiHMDS(1.1当量，24mmol，24mL)。 头1mL LiHMDS后反应变红。在-78℃下搅拌反应30分钟，随后添加 MeI(1.05当量，22mmol，1.37mL)。让反应回升至-20℃且用NH4Cl稀释， 随后让反应回升至室温。用EtOAc萃取混合物，用NH4Cl及食盐水洗涤， 用MgSO4干燥，过滤、真空浓缩。藉由Biotage HPFC 40+M(己烷中的5％ 至20％EtOAc)纯化，以56％总分离产率提供分别称为化合物122(2.83g)、 化合物123(400mg)及化合物124(450mg)3个级分。
步骤2：
向处于室温的123(4g，17.3mmol)/THF(100mL)溶液中添加LAH(2.5 当量，44mmol，1.76g)。使反应回流(60℃)过夜。TLC(70/30 Hex/EtOAc) 显示反应完成。将反应冷却至室温并进行干后处理(滴加Na2SO4/H2O， 随后添加MgSO4且过滤)。真空浓缩滤液，得到无色油状125(3.81g)。
步骤3：
向-78℃的脯氨醇125(17mmol)/THF(30mL)溶液中添加1.2当量 TFAA(2.82mL)，且在-78℃下搅拌反应30分钟，随后让其回升至室温历 时1小时30分钟。再次冷却至-78℃后，添加Et3N(9.7mL)且搅拌反应15 分钟，随后将其加热回流过夜。18小时后，添加3.3当量NaOH(2.5N， 56.1mmol，22.5mL)且搅拌反应3小时。用DCM稀释反应混合物，依次 用NH4Cl、NaHCO3及食盐水洗涤，且用MgSO4干燥有机层，随后真空浓 缩。藉由HPFC 40+M(己烷中5％至20％EtOAc)纯化，提供90％分离产率 的126。
步骤4：
在N2下，向处于室温的126(3.3g，15mmol)/EtOH(100mL)溶液中添 加0.5g 20％Pd(OH)2/C(15％w/w)。用H2吹扫反应容器且搅拌18小时。使 反应混合物滤过硅藻土并真空浓缩为油状物。向处于室温的此胺基醇中 间体(1.39g，10.75mmol)/THF(15mL)溶液中添加NaOH(15mL)，随后添 加(Boc)2O(1.05当量，11.3mmol，2.47g)。在室温下搅拌反应混合物18 小时，随后用EtOAc稀释且用水随后食盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层， 过滤并真空浓缩。静置后，该物质结晶，提供1.9g中间体有Boc保护的 胺基醇。向处于室温的此醇(8.3mmol)/DCM(50mL)溶液中添加戴斯-马 丁试剂(2当量，16.6mmol，8g)。搅拌反应混合物过夜，随后用EtOAc 稀释且与1/1的Na2S2O3-NaHCO3饱和溶液一起搅拌。分离有机层，用 NaHCO3随后食盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。进行HPFC 40+M(5至20％EtOAc)纯化。纯化后，分离出1.53g 127(3个步骤分离产 率62％)。
步骤5：
向火焰干燥的100mL RB烧瓶中添加无水THF(5mL)中的4-三氟甲 基苯酚(1当量，2mmol，320mg)，随后添加NaOH(珠粒，20-40目，5当 量，10mmol，0.40g)。剧烈搅拌1小时后，反应混合物由均质变为淤浆。 在室温下滴加酮127(1当量，2mmol，0.46g)/特干THF(2mL+2mL)溶液 并搅拌20分钟，随后将其冷却至0℃。随后滴加特干CHCl3(4.5当量，9 mmol，0.7mL)。反应颜色变为暗橙色/褐色，但温度并未升高。让反应 混合物回升至室温并搅拌过夜，随后用NaOH(2.5N，25ml)稀释并搅拌 15分钟。使用1.0N HCl将pH值调至4且用EtOAc萃取反应物。用MgSO4 干燥已合并的有机萃取物，过滤且真空浓缩，提供128(793mg)。如本发 明中所述使用化合物128得到化合物120。
使用类似程序分别从中间体122及124产生化合物129及130。
化合物实例131
向处于室温的市售Boc-(2S，4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(5g，17 mmol)/MeOH/Et2O(100mL/100mL)溶液中缓慢添加庚烷中的 TMS-CH2N2(2.0M)直至获得持久黄色(添加15mL，30mmol后)。室温 下搅拌反应15分钟，随后真空干燥，得到浅黄色油状物，然后将其溶 解于200mL二噁烷中的4.0N HCl中并在室温下搅拌1小时。真空浓缩 反应混合物，用100mL DCM稀释且将其冷却至0℃。添加苄基溴(1.2 当量，20mmol，2.4mL)，随后添加DIPEA(3当量，51mmol，8.4mL) 且搅拌反应3天。水性后处理(NH4Cl、NaHCO3及盐水)后，用MgSO4 干燥有机层，过滤并真空浓缩。HPFC(己烷中的2％至10％EtOAc)纯化 提供5.59g(100％)133的酯前体物。向0℃的此酯/THF(100mL)溶液中 添加LAH(2.5当量，50mmol，2g)且在0℃下搅拌反应并逐渐让其回升 至室温。干后处理(滴加Na2SO4/H2O，随后添加MgSO4且过滤)后，真 空浓缩反应得到4.25g(4步骤分离产率94％)白色结晶状物质133。
使用与实例120的步骤3至5中所述类似的方案从133制备用于制 备化合物131之中间体134。
化合物实例137
以与化合物131的制备中所述类似的方式使用135制备化合物137。
化合物实例139
以与化合物120的制备中所述类似的方式使用138制备化合物139， 其中120系由中间体127合成。
实施例9
烯烃异构化及官能化的通用程序
氩气下，向RhCl3.H2O(0.1当量)及K2CO3(0.18当量)中添加140(1.0当 量)/乙醇(0.1M)溶液，且将反应混合物加热至85℃历时4小时，将其冷却 至室温并倾入乙酸乙酯/食盐水(1∶1)中。用乙酸乙酯(3×)萃取混合物，干 燥(Na2SO4)，使其滤过硅藻土且随后真空浓缩得到141，不进一步纯化就 使用。
向搅拌中的141(1.0当量)/3∶1二噁烷/水(0.1M)溶液中添加2，6-二甲基 吡啶(2当量)、OsO4/叔丁醇(0.1当量)溶液，随后添加NaIO4(5当量)。在室 温下搅拌反应混合物2.5小时，随后用水稀释且用CH2Cl2(3×)萃取。不 进一步纯化就使用粗物质。
向142(1.0当量)/MeOH(0.1M)溶液中添加NaBH4(0.5当量)且在室温 下搅拌反应混合物1小时，随后真空浓缩。藉由闪急硅胶色谱法纯化粗 残渣得到143。
向143(1.0当量)及R4Br(1.2当量)/THF(0.1M)溶液中添加NaH(1.5当 量)且在室温搅拌反应混合物2小时。用H2O中止反应混合物，真空浓缩 且藉由闪急硅胶色谱法或HPLC纯化得到144。
以下表1第2栏化合物是用与上述制备实例中所示基本相同的程序 制备的。
表1
可用已知方法容易地评估本发明化合物以确定对HDM2蛋白的活 性，例如测定达到50％最大活性的抑制浓度(FP IC50)及抑制剂结合的离 解常数(FP Ki)的荧光偏振筛选检定。[Zhang等人，J.Analytical Biochemistry 331：138-146(2004)]。
此外，使用细胞活力检定法测试化合物对HDM2蛋白的活性，该细 胞活力检定在用本发明化合物处理一段时间(例如72小时)后基于量化所 存在的ATP来测定培养物中存活细胞的数量(细胞活力IC50)。 [CellTiter-Luminescent Cell Viability Assay，来自Promega]。
本申请案的化合物显示出小于约50.0μM的FP IC50、FP Ki及细胞 活力IC50值。
本发明的代表性化合物的HDM2抑制活性列于以下表2中。
表2
从这些测试结果，业内技术人员会了解，本发明化合物有治疗癌症、 涉及异常细胞增殖的疾病及由功能不足的P53引起的疾病的效用。
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