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抗 肿瘤剂

阅读：347发布：2020-05-11

专利汇可以提供抗肿瘤剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了对癌的治疗和预防等有效且副作用少的医药。本发明的抗肿瘤剂含有至少1种白三烯抑制剂作为有效成分。白三烯抑制剂包含白三烯产生抑制剂及白三烯受体拮抗剂，作为优选的具体例子，可以举出孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特及齐留通、这些化合物的药学上容许的盐和这些化合物及所述盐的药学上容许的溶剂化物。白三烯抑制剂也可以用作伴随肿瘤的疼痛的缓和剂及间质增生抑制剂。，下面是抗肿瘤剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.抗肿瘤剂，其含有至少1种白三烯抑制剂作为有效成分。
2.权利要求1所述的抗肿瘤剂，其中，至少1种白三烯抑制剂为选自白三烯受体拮抗剂及白三烯产生抑制剂的至少1种。
3.权利要求1或2所述的抗肿瘤剂，其中，所述肿瘤是实体肿瘤。
4.权利要求3所述的抗肿瘤剂，其中，所述肿瘤是实体癌。
5.权利要求1 4中任一项所述的抗肿瘤剂，其中，至少1种白三烯抑制剂为选自以下组~
中的至少一种：选自孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特及齐留通的化合物、所述化合物的药学上容许的盐和所述化合物及所述盐的药学上容许的溶剂化物。
6.权利要求1 5中任一项所述的抗肿瘤剂，其中，所述抗肿瘤剂为肿瘤的治疗剂、预防~
剂、转移抑制剂或复发抑制剂。
7.权利要求6所述的抗肿瘤剂，其中，所述抗肿瘤剂为恶性肿瘤的预防剂。
8.伴随肿瘤的疼痛的缓和剂，其含有至少1种白三烯抑制剂作为有效成分。
9.间质增生抑制剂，其含有至少1种白三烯抑制剂作为有效成分。
10.抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂或间质增生抑制剂的筛选方法，其以抑制白三烯与白三烯受体的结合介导的信号转导途径的能力为指标。
11.权利要求10所述的方法，其中，所述方法以抑制白三烯产生的能力为指标。
12.权利要求10所述的方法，其中，所述方法以抑制白三烯与白三烯受体的结合的能力为指标。
13.抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂或间质增生抑制剂的制造方法，其包含：通过权利要求10 12中任一项所述的方法对抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂或间质增生抑~
制剂进行筛选的步骤，以及制造通过筛选所得到的抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂或间质增生抑制剂的步骤。

说明书全文

抗 肿瘤剂

[0001] 本申请是原案申请日为2014年4月22日、申请号为201480022827.0 (国际申请号为PCT/JP2014/061264)、发明名称为“抗肿瘤剂”的专利申请的分案申请。

技术领域

[0002] 本发明涉及以白三烯抑制剂为有效成分的抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂及间质增生抑制剂。

背景技术

[0003] 癌是占据现代日本人死因的多数的疾患。迄今为止，虽然开发并实用化了各种各样的抗癌剂，但是副作用也强，患者的身体负担大。近年来，虽然也实用化了身体负担少的重粒子束治疗，但是治疗费为高额，而且能够受理治疗的机关也有限，因此就现状来看难以说是谁都可以自由地选择的一般性的选项。因此，对于癌效果高、且副作用也少、可廉价提供的抗癌剂依然是迫切希求的。

[0004] 作为廉价的抗癌剂的一个例子，在专利文献1中，公开了以下成分为有效成分的抗肿瘤剂：作为抗过敏剂的奥沙米特(oxatomide)或氮䓬斯汀(azelastine)或其药学上容许的盐。奥沙米特及氮䓬斯汀均是被分类为组胺H1受体拮抗剂的药剂。另外，专利文献1中所记载的奥沙米特及氮䓬斯汀和它们的盐的抗肿瘤用途，具体而言是指恶性肿瘤的治疗用途。在专利文献1中，完全没有具体地公开以下内容：白三烯受体拮抗剂等白三烯抑制剂对于生物体内自发性的上皮性及非上皮性的各种肿瘤实际上是有效的，且基本没有副作用。对于良性肿瘤的效果也完全没有公开。关于奥沙米特及氮䓬斯汀对肿瘤部位的神经和血管、成纤维细胞等的间质成分所起的作用，专利文献1中也完全没有记载。

[0005] 现有技术文献专利文献
专利文献1: 日本特开2003-252763号公报。

发明内容

[0006] 发明所要解决的课题本发明的目的在于，提供对癌的治疗、预防等有效且副作用少的医药。

[0007] 用以解决课题的手段本申请发明人等专心研究的结果，发现白三烯抑制剂对在生物体内自发性的肿瘤是有效的、且也基本没有副作用。另外，在白三烯抑制剂给药组中，观察到在肿瘤部位的末梢神经细胞的变性，确认到对伴随肿瘤的疼痛的缓和也可能是有效的。另外，除自然发作的大鼠肿瘤组织以外，对来源于人的各种肿瘤组织样品，进行了使用了抗白三烯受体的抗体的免疫染色，结果，不论上皮性还是非上皮性、恶性还是良性，在所确认到的所有各种各样的肿瘤组织中确认到了白三烯受体抗体阳性细胞的存在，确认对于各种各样的肿瘤白三烯抑制剂是有效的，从而完成了本发明。

[0008] 即，本发明提供含有至少1种白三烯抑制剂作为有效成分的抗肿瘤剂。另外，本发明提供含有至少1种白三烯抑制剂作为有效成分的、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂。并且，本发明提供含有至少1种白三烯抑制剂作为有效成分的间质增生抑制剂。进而，本发明提供有需要的对象的肿瘤的治疗、预防、转移抑制或复发抑制的方法，其包含将有效量的至少1种白三烯抑制剂给予上述对象。进而，本发明提供缓和有需要的对象的伴随肿瘤的疼痛的方法，其包含将有效量的至少1种白三烯抑制剂给予上述对象。进而，本发明提供抑制有需要的对象的间质增生的方法，其包含将有效量的至少1种白三烯抑制剂给予上述对象。进而，本发明提供用于肿瘤的治疗、预防、转移抑制或复发抑制的白三烯抑制剂。进而，本发明提供用于伴随肿瘤的疼痛的缓和的白三烯抑制剂。进而，本发明提供用于间质增生抑制的白三烯抑制剂。进而，本发明提供抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂或间质增生抑制剂的筛选方法，其以抑制白三烯与白三烯受体的结合介导的信号转导途径的能力为指标。进而，本发明提供抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂或间质增生抑制剂的制造方法，其包含：通过上述本发明的筛选方法对抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂或间质增生抑制剂进行筛选的步骤，以及制造通过筛选所得到的抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂或间质增生抑制剂的步骤。

[0009] 发明效果关于本发明的抗肿瘤剂，确认到其对在生物体内自发性的肿瘤实际上是有效的，且也基本没有副作用。可以将作为抗过敏剂被实用化的白三烯抑制剂作为有效成分使用，可以廉价提供。不论上皮性还是非上皮性、恶性还是良性，在各种各样的肿瘤中发现了白三烯受体，这是经本申请发明人证明的(参照下述实施例)。白三烯抑制剂是通过对白三烯受体的拮抗作用或白三烯产生的抑制等作用，对在肿瘤部位的白三烯受体介导的信号转导进行抑制，由此，对各种各样的肿瘤可以发挥抗肿瘤效果。
附图说明

[0010] 图A是荷肿瘤大鼠无治疗组(比较例1)的肿瘤组织的电子显微镜图像。E：血管内皮细胞，L：血管内腔，V：血管，C：胶原纤维。

[0011] 图B是荷肿瘤大鼠孟鲁司特钠(montelukast sodium)给药组(实施例1，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微镜图像。RBC：红细胞，L：血管内腔，V：血管，C：胶原纤维，F：成纤维细胞，E-apo：血管内皮细胞的细胞凋亡。

[0012] 图C是荷肿瘤大鼠孟鲁司特钠给药组(实施例1，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微镜图像。L：血管内腔，V：血管，C：胶原纤维，F：成纤维细胞，E-apo：血管内皮细胞的细胞凋亡，F-apo：成纤维细胞的细胞凋亡。

[0013] 图D是荷肿瘤大鼠普仑司特(pranlukast)水合物给药组(实施例3，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微镜图像。RBC：红细胞，L：血管内腔，V：血管，C：胶原纤维，E-apo：血管内皮细胞的细胞凋亡。

[0014] 图E是荷肿瘤大鼠普仑司特水合物给药组(实施例3，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微镜图像。RBC：红细胞，L：血管内腔，V：血管，C：胶原纤维，E-apo：血管内皮细胞的细胞凋亡。

[0015] 图F是荷肿瘤大鼠普仑司特水合物给药组(实施例3，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微镜图像。RBC：红细胞，L：血管内腔，V：血管，C：胶原纤维，E-apo：血管内皮细胞的细胞凋亡。

[0016] 图G是荷肿瘤大鼠扎鲁司特(zafirlukast)给药组(实施例2，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微镜图像。RBC：红细胞，L：血管内腔，V：血管，C：胶原纤维，E：血管内皮细胞，F：成纤维细胞，E-apo：血管内皮细胞的细胞凋亡，F-apo：成纤维细胞的细胞凋亡。

[0017] 图H是荷肿瘤大鼠扎鲁司特给药组(实施例2，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微镜图像。RBC：红细胞，L：血管内腔，V：血管，C：胶原纤维，F：成纤维细胞，E-apo：血管内皮细胞的细胞凋亡。

[0018] 图I是荷肿瘤大鼠扎鲁司特给药组(实施例2，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微镜图像。L：血管内腔，V：血管，C：胶原纤维，E：血管内皮细胞。

[0019] 图J是荷肿瘤大鼠齐留通给药组(实施例4，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微镜图像。RBC：红细胞，L：血管内腔，V：血管，C：胶原纤维，E-apo：血管内皮细胞的细胞凋亡，F-apo：成纤维细胞的细胞凋亡。

[0020] 图K是荷肿瘤大鼠齐留通给药组(实施例4，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微镜图像。RBC：红细胞，L：血管内腔，V：血管，C：胶原纤维，E-apo：血管内皮细胞的细胞凋亡。

[0021] 图L是荷肿瘤大鼠孟鲁司特钠给药组(实施例1，给药期间3日)的肿瘤部位的平滑肌细胞的电子显微镜图像。SMC-Apo：平滑肌细胞的细胞凋亡。

[0022] 图M是荷肿瘤大鼠普仑司特水合物给药组(实施例3，给药期间3日)的肿瘤部位的平滑肌细胞的电子显微镜图像。SMC-Apo：平滑肌细胞的细胞凋亡。

[0023] 图N是荷肿瘤大鼠扎鲁司特给药组(实施例2，给药期间3日)的肿瘤部位的平滑肌细胞的电子显微镜图像。SMC-Apo：平滑肌细胞的细胞凋亡，C：胶原纤维。

[0024] 图O是荷肿瘤大鼠齐留通给药组(实施例4，给药期间3日)的肿瘤部位的平滑肌细胞的电子显微镜图像。SMC-Apo：平滑肌细胞的细胞凋亡。

[0025] 图P是荷肿瘤大鼠孟鲁司特钠给药组(实施例1，给药期间3日)的肿瘤部位的末梢神经细胞的电子显微镜图像。a：轴突，m：髓鞘，★：轴突的空泡化(vacuolation)及变性，箭头及※：髓鞘的变性。

[0026] 图Q是荷肿瘤大鼠普仑司特水合物给药组(实施例3，给药期间3日)的肿瘤部位的末梢神经细胞的电子显微镜图像。a：轴突，m：髓鞘，★：轴突的空泡化及变性，箭头及※：髓鞘的变性。

[0027] 图R是荷肿瘤大鼠扎鲁司特给药组(实施例2，给药期间3日)的肿瘤部位的末梢神经细胞的电子显微镜图像。a：轴突，m：髓鞘，★：轴突的空泡化及变性，箭头及※：髓鞘的变性。

[0028] 图S是荷肿瘤大鼠齐留通给药组(实施例4，给药期间3日)的肿瘤部位的末梢神经细胞的电子显微镜图像。a：轴突，m：髓鞘，★：轴突的空泡化及变性，箭头：髓鞘的变性。

[0029] 图T是基于白三烯受体抗体的大鼠自然发病的乳腺肿瘤组织的免疫染色图像。箭头：白三烯受体抗体的阳性细胞(被染色成茶褐色的细胞)。

[0030] 图U是基于白三烯受体抗体的人乳腺癌组织的免疫染色图像。箭头：白三烯受体抗体的阳性细胞(被染色成茶褐色的细胞)。

[0031] 图V是基于白三烯受体抗体的人胃癌组织的免疫染色图像。箭头：白三烯受体抗体的阳性细胞(被染色成茶褐色的细胞)。

[0032] 图W是基于白三烯受体抗体的人子宫平滑肌瘤的免疫染色图像。箭头：白三烯受体抗体的阳性细胞(被染色成茶褐色的细胞)。

[0033] 图X是基于白三烯受体抗体的人平滑肌肉瘤的免疫染色图像。箭头：白三烯受体抗体的阳性细胞(被染色成茶褐色的细胞)。

具体实施方式

[0034] 本发明中，“白三烯抑制剂”是指抑制白三烯与白三烯受体的结合介导的信号转导途径的物质。从白三烯的生物合成到白三烯受体的下游的信号途径的途径之中，抑制任意的阶段都可以。举出具体例子的话，白三烯抑制剂可以是抑制白三烯的产生的物质、抑制白三烯与白三烯受体的结合的物质或抑制白三烯受体的活化从而抑制向下游因子的信号转导的物质。典型地，白三烯抑制剂可以是具有妨碍或抑制白三烯的在生物体内的机能的作用的物质，包含白三烯产生抑制剂及白三烯受体拮抗剂。

[0035] 本发明中，“白三烯产生抑制剂”包含：对白三烯生物合成途径中起作用的酶等的因子进行抑制的物质(白三烯生物合成抑制剂)，和对来自肥大细胞、嗜酸性细胞、嗜中性细胞、嗜碱性细胞、单核细胞等产生白三烯的细胞的白三烯的游离进行抑制的物质(白三烯游离抑制剂)。作为本发明中可以使用的白三烯产生抑制剂的具体例子，可以举出为5-脂肪氧合酶抑制剂的齐留通(zileuton)、ABT-761、CJ-13610、ZD-2138、AA-861、线蓟素(cirsiliol)等；为5-脂肪氧合酶活化蛋白质抑制剂的MK-886、BAY X1005等。另外，也可以使用这些化合物的药学上容许的盐、这些化合物及其盐的药学上容许的溶剂化物。但是，本发明中可以用作有效成分的白三烯产生抑制剂并不为这些具体例子所限定。

[0036] 本发明中，“白三烯受体拮抗剂”包含对白三烯与白三烯受体的作用起拮抗性的作用的各种各样的物质。例如，可以举出竞争性或非竞争性地抑制白三烯与白三烯受体的结合的物质、具有抑制白三烯受体的活化而抑制向下游因子的信号转导的作用的物质。具有与白三烯受体结合而使该受体稳定为失活性的结构的作用的反向激动剂这样的分子，也作为拮抗剂的一个例子而包含于“白三烯受体拮抗剂”。作为本发明中可以使用的白三烯受体拮抗剂的具体例子，可举出扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、FPL55712、BAYu9773、LY293111 Na、CGS 25019C、ONO-4057、SB201993、CP195543、SC53228、BIIL 284(BIIL 260)等。另外，也可以使用这些化合物的药学上容许的盐和这些化合物及其盐的药学上容许的溶剂化物。但是，本发明中可以用作有效成分的白三烯受体拮抗剂并不为这些具体例子所限定。

[0037] 药学上容许的盐包含盐酸盐、硫酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等酸加成盐，白三烯抑制剂为酸的情况下也包含钠盐、钾盐、钙盐等金属盐。作为药学上容许的溶剂化物，包含与有机溶剂的溶剂化物、水合物等。但是，不为这些具体例子所限定。

[0038] 作为白三烯抑制剂的优选具体例子，可以举出选自以下组中的至少一种：选自孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特及齐留通的化合物、该化合物的药学上容许的盐和该化合物及该化合物的盐的药学上容许的溶剂化物。

[0039] 本发明中，“抗肿瘤”这一词语，包含肿瘤的产生(初发、转移、复发)的抑制及增殖的抑制。因而，“抗肿瘤剂”包含肿瘤的治疗剂、预防剂、转移抑制剂及复发抑制剂。“肿瘤”包含良性肿瘤和恶性肿瘤两者。具体而言，肿瘤可分类成恶性的上皮性肿瘤、良性的上皮性肿瘤、恶性的非上皮性肿瘤、良性的非上皮性肿瘤。恶性肿瘤(癌)包含实体癌和血液癌。实体癌包含癌瘤(恶性上皮性肿瘤) 、肉瘤(恶性非上皮性肿瘤) 和黑素瘤及神经胶质瘤等神经系恶性实体肿瘤(恶性非上皮性肿瘤)。血液癌包含白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤。另外，“实体肿瘤”这一词语，除实体癌以外，也包含良性的实体肿瘤。

[0040] 本发明的抗肿瘤剂，含有至少1种白三烯抑制剂作为有效成分。也可以包含2种以上白三烯抑制剂作为有效成分。将本发明的抗肿瘤剂用于恶性肿瘤的治疗时，选自奥沙米特及氮䓬斯汀和它们的药学上容许的盐中的至少1种作为有效成分的药剂，无论这些抗过敏剂是否包含于如本发明中所定义的白三烯抑制剂，都可以从本发明的抗肿瘤剂除外。或者，用作恶性肿瘤的转移抑制剂或复发抑制剂时，选自奥沙米特及氮䓬斯汀和它们的药学上容许的盐中的至少1种作为有效成分的药剂，可以从本发明的抗肿瘤剂除外。或者，用作恶性肿瘤的预防剂时，选自奥沙米特及氮䓬斯汀和它们的药学上容许的盐中的至少1种作为有效成分的药剂，可以从本发明的抗肿瘤剂除外。

[0041] 如下述实施例所记载，不论良性还是恶性、上皮性还是非上皮性，在各种各样种类的肿瘤中确认到了白三烯受体的表达。可以认为，白三烯抑制剂经由对白三烯受体的拮抗性的作用，或者经由白三烯产生的抑制，对在肿瘤部位表达的白三烯受体介导的信号转导进行抑制，由此发挥了抗肿瘤效果。因此，白三烯抑制剂对于恶性及良性的上皮性肿瘤和恶性及良性的非上皮性肿瘤可以广泛地发挥抗肿瘤效果。本发明的抗肿瘤剂，虽不受特别限定，不过例如对实体肿瘤或对恶性肿瘤或对实体癌，可以优选使用。

[0042] 白三烯抑制剂对于生物体内自发性的肿瘤细胞有诱导细胞凋亡的作用(参照下述实施例)。特别是对于为肿瘤组织的间质成分、作为肿瘤细胞的酶·营养补给途径为必需的新生血管的内皮细胞，进而在肿瘤部位与新生血管并行地增生的末梢神经细胞、控制血管的收缩运动的平滑肌细胞等其它间质细胞，也观察到了细胞凋亡、变性，因此，白三烯抑制剂在肿瘤之中可以优选对实体肿瘤、特别是实体癌使用。

[0043] 利用白三烯抑制剂对新生血管的内皮细胞的细胞凋亡的诱导，仅在实体肿瘤组织内的血管中观察到，而在肿瘤部位以外的健康组织观察不到。如果着眼于该效果，则对于实体肿瘤可以使用的本发明的抗肿瘤剂，也可以说是实体肿瘤特异性的血管生成抑制剂。另外，如果着眼于间质细胞的增生的抑制作用，则也可以说是实体肿瘤特异性的间质增生抑制剂。新生血管作为肿瘤细胞的酶·营养补给途径为必需，成纤维细胞、成纤维细胞所产生的胶原纤维、末梢神经细胞、平滑肌细胞等其它间质成分与肿瘤细胞一起构成肿瘤部位。白三烯抑制剂通过切断肿瘤细胞的酶·营养补给途径并同时使增生的间质细胞死亡，可以抑制实体肿瘤的增殖及转移，因此，实体肿瘤的治疗及预防(也包含恶性肿瘤的转移及复发的预防)变得可能。

[0044] 但是，利用白三烯抑制剂的细胞凋亡的诱导，如上述那样，不只对于新生血管等，对于肿瘤细胞本身也是可见的，因此，本发明的抗肿瘤剂的效果并不限定于实体肿瘤，对血液癌也是有效的。

[0045] 在健康诊断、体格检查等中被认为有癌的嫌疑，精密检查的结果为良性肿瘤时，为了早期发现恶性化(癌化)并进行处理，其后一般是定期性地到医院去继续随诊检查。白三烯抑制剂由于对良性肿瘤也起到增殖抑制等的治疗效果，所以对于肿瘤(更具体而言是恶性肿瘤)的预防也是有用的。用于预防目的时，抗肿瘤剂典型地是可以对具有良性肿瘤的对象、更具体而言是对具有有着恶性化可能性的良性肿瘤的对象进行给药。

[0046] 另外，通过白三烯抑制剂，在肿瘤部位产生了末梢神经细胞的变性，在肿瘤部位增生的神经细胞也死亡，因此，白三烯抑制剂对伴随肿瘤的疼痛的缓和也是有效的。

[0047] 白三烯抑制剂本身如上所述，各种白三烯抑制剂为公知，其合成方法也为公知。

[0048] 本发明的抗肿瘤剂的给药途径既可以是口服给药也可以是非口服给药(例如静脉内给药、皮下给药、肌肉内给药、经肠道给药等)，既可以是全身给药也可以是局部给药，不过口服给药简便，因而优选。给药量是根据患者的症状(肿瘤的大小、进展度、恶性度等)的程度和所使用的白三烯抑制剂的种类等而适宜设定的。虽然以作为抗过敏剂通常所使用的程度的量也可以得到抗肿瘤效果，不过根据需要也可以以其10倍量 100倍量或者更高的量~进行给药。虽不受特别限定，不过通常成人每1日作为白三烯抑制剂的量可以使用1mg~
200000mg程度，例如10mg 100000mg程度、100mg 100000mg程度、10mg 50000mg程度、100mg~ ~ ~ ~
50000mg程度、或10mg 10000mg程度。
~

[0049] 抗肿瘤剂的剂型不受特别限定，可以根据给药途径适当选择，可以根据在医药品领域通常所使用的制剂技术进行制造。可以将与作为抗过敏药市售的制剂相同构成的物质用作本发明的抗肿瘤剂。

[0050] 白三烯抑制剂的给药对象为哺乳动物，可举出人、狗、猫、兔、仓鼠、小鼠、大鼠、雪貂、马、牛、猪、羊、猴等，不过不受这些限定。

[0051] 如果以抑制白三烯与白三烯受体的结合介导的信号转导途径的能力为指标，则可以对新抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂、或间质增生抑制剂进行筛选。白三烯与白三烯受体的结合介导的信号转导途径的抑制是指，如上所述，可以是由白三烯产生的抑制、白三烯与白三烯受体的结合的抑制、或白三烯受体的活化的抑制导致的向下游因子的信号转导的抑制等。是否存在抑制信号转导途径的作用，例如可通过是否抑制于该信号转导途径起促进性的作用的因子的机能、或是否促进于该信号转导途径起抑制性的作用的因子的机能来研究。促进性的因子的机能的抑制，例如可以是在细胞内的该因子的表达的抑制、或该因子的生理活性的抑制。抑制性的因子的机能的促进，例如可以是在细胞内的该因子的表达的促进、或该因子的生理活性的促进。实施例

[0052] 以下，基于实施例对本发明更具体地进行说明。但是，本发明并不为下述实施例所限定。

[0053] ＜材料＞从日本チャールズリバー株式会社购买在饲养中自发肿瘤的Sprague-Dawley大鼠(以下称为荷肿瘤大鼠)，用于实验。被观察到的肿瘤均为乳腺肿瘤(腺癌及腺瘤)。并且，它们均为自发性(spontaneous)的肿瘤，是基于包含包括人在内的哺乳动物的致癌因素的肿瘤产生的诸条件的荷癌动物。

[0054] ＜方法＞比较例1: 无治疗的荷肿瘤大鼠的肿瘤病变标本的观察(3病例)
在醚麻醉下自荷肿瘤大鼠摘出肿瘤组织。将摘出的肿瘤固定后，制作光学显微镜(苏木精·曙红染色)标本及电子显微镜(铀·铅双重染色)标本并进行观察。

[0055] 实施例1: 对于孟鲁司特钠的荷肿瘤大鼠的治疗效果(3病例)对荷肿瘤大鼠，将以孟鲁司特钠为活性成分的白三烯抑制剂(白三烯受体拮抗剂，商品名“シングレア錠”，MSD株式会社制造)作为孟鲁司特钠每日以0.16mg/kg体重的给药量进行最长7日口服给药，在醚麻醉下在第3日及第7日摘出肿瘤组织。和比较例1同样，将摘出的肿瘤固定后，制作光学显微镜(苏木精·曙红染色)标本及电子显微镜(铀·铅双重染色)标本并进行观察。

[0056] 实施例2: 对于扎鲁司特的荷肿瘤大鼠的治疗效果(3病例)对荷肿瘤大鼠，将以扎鲁司特为活性成分的白三烯抑制剂(白三烯受体拮抗剂，商品名“アコレート”，アストラゼネカ株式会社制造)作为扎鲁司特每日以1.33mg/kg体重的给药量进行最长7日口服给药，在醚麻醉下在第3日及第7日摘出肿瘤组织。和比较例1同样，将摘出的肿瘤固定后，制作光学显微镜(苏木精·曙红染色)标本及电子显微镜(铀·铅双重染色)标本并进行观察。

[0057] 实施例3: 对于普仑司特水合物的荷肿瘤大鼠的治疗效果(3病例)对荷肿瘤大鼠，将以普仑司特水合物为活性成分的白三烯抑制剂(白三烯受体拮抗剂，商品名“オノン”，小野药品工业株式会社制造)作为普仑司特水合物每日以7.5mg/kg体重的给药量进行最长7日口服给药，在醚麻醉下在第3日及第7日摘出肿瘤组织。和比较例1同样，将摘出的肿瘤固定后，制作光学显微镜(苏木精·曙红染色)标本及电子显微镜(铀·铅双重染色)标本并进行观察。

[0058] 实施例4: 对于齐留通的荷肿瘤大鼠的治疗效果(3病例)对荷肿瘤大鼠，将以齐留通为活性成分的白三烯抑制剂(白三烯生物合成抑制剂，商品名“ZYFLO”，アボットラボラトリーズ制造)作为齐留通每日以34.3mg/kg体重的给药量进行最长7日口服给药，在醚麻醉下在第3日及第7日摘出肿瘤组织。和比较例1同样，将摘出的肿瘤固定后，制作光学显微镜(苏木精·曙红染色)标本及电子显微镜(铀·铅双重染色)标本并进行观察。

[0059] ＜结果＞与比较例1的无治疗荷肿瘤大鼠肿瘤组织图像相比较，在施加了基于白三烯抑制剂孟鲁司特钠(白三烯受体拮抗剂，实施例1)、扎鲁司特(白三烯受体拮抗剂，实施例2)、普仑司特水合物(白三烯受体拮抗剂，实施例3)及齐留通(白三烯生物合成抑制剂，实施例4)的治疗的全部荷肿瘤大鼠的肿瘤细胞中，在给药第3日已经部分地诱导了细胞凋亡，显著地可见肿瘤细胞的进展·增殖的抑制效果。

[0060] 另外，在所有治疗组中，对于为肿瘤组织的间质成分、作为肿瘤细胞的酶·营养补给途径为必需的新生血管的内皮细胞，也诱导了细胞凋亡，阻止了肿瘤内的血流，被认为与肿瘤细胞增殖·转移抑制效果有关系。除血管内皮细胞以外，也确认到成纤维细胞及平滑肌细胞的细胞凋亡和与血管并行的末梢神经细胞的变性。这些间质细胞的细胞凋亡及变性，仅在治疗组的肿瘤组织内观察到，而在全部治疗组的正常部位及无治疗组的肿瘤组织内没有见到。

[0061] 另外，在治疗组的大鼠中完全没有见到副作用。

[0062] 对于上述的病理所见，基于病理标本的显微镜图像进一步详细地进行说明。

[0063] 图A是无治疗组(比较例1)的肿瘤组织的电子显微镜图像，可见正常的血管内皮细胞(图中的E)。

[0064] 图B及C是孟鲁司特钠给药组(实施例1，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微镜图像。在肿瘤组织内的血管中可见内皮细胞的细胞凋亡(图中的E-apo)。这些内皮细胞中可见核的不规则(irregular)的固缩、片段化(图中的*)，相当于细胞凋亡的阶段II III（T. ~Ihara, 等人 The process of ultrastructural changes from nuclei to apoptotic body. Virchow Arch (1998) 433: 443-447）。基于内皮细胞的细胞凋亡，得到了对肿瘤组织的血流抑制效果(新生血管抑制效果)。另外，也诱导了产生胶原纤维、构成肿瘤组织的间质的成纤维细胞的细胞凋亡(图中的F-apo)，也观察到胶原纤维的减少(图中的C)，也可见间质增生抑制效果。

[0065] 图D F是普仑司特水合物给药组(实施例3，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微~镜图像。在肿瘤组织内的血管中可见内皮细胞的细胞凋亡(图中的E-apo)。这些内皮细胞中可见核的不规则(irregular)的固缩、片段化(图中的*)，相当于细胞凋亡的阶段II III~
（Ihara, 等人 1998，上列）。与齐留通给药组同样，基于内皮细胞的细胞凋亡，得到了对肿瘤组织的血流抑制效果(新生血管抑制效果)。

[0066] 图G I是扎鲁司特给药组(实施例2，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微镜图像。~
在肿瘤组织内的血管中可见内皮细胞的细胞凋亡(图中的E-apo)。这些内皮细胞中可见核的不规则(irregular)的固缩、片段化(图中的*)，相当于细胞凋亡的阶段II III（Ihara, ~
等人 1998，上列）。还可见血管内皮细胞(E)的变性图像(→)(图I)。基于内皮细胞的细胞凋亡及变性，得到了对肿瘤组织的血流抑制效果(新生血管抑制效果)。

[0067] 图J及K是齐留通给药组(实施例4，给药期间3日)的肿瘤组织的电子显微镜图像。在肿瘤组织内的血管中可见内皮细胞的细胞凋亡(图中的E-apo)。这些内皮细胞中可见核的不规则(irregular)的固缩、片段化(图中的*)，相当于细胞凋亡的阶段II III（Ihara, ~
等人 1998，上列）。基于内皮细胞的细胞凋亡，得到了对肿瘤组织的血流抑制效果(新生血管抑制效果)。另外，也诱导了产生胶原纤维、构成肿瘤组织的间质的成纤维细胞的细胞凋亡(图中的F-apo)，也可见间质增生抑制效果。

[0068] 图L O是各白三烯抑制剂给药组中的平滑肌细胞的电子显微镜图像。在任意给药~组都可见在肿瘤组织内的平滑肌细胞的细胞凋亡(SMC-Apo)。这些平滑肌细胞中可见核的不规则(irregular)的固缩、片段化(图中的*)，相当于细胞凋亡的阶段II III(Ihara, 等~
人 1998，上列)。基于肿瘤组织内的平滑肌细胞的细胞凋亡，可见新生血管抑制效果(因为血管周围的平滑肌细胞中也确认到细胞凋亡)及间质增生抑制效果(因为平滑肌细胞与成纤维细胞一起产生作为间质构成成分的胶原纤维)。这些所见仅在白三烯抑制剂给药组中可见，而在无治疗组中不可见。

[0069] 图P S是各白三烯抑制剂给药组中的末梢神经的电子显微镜图像。在肿瘤组织内~的末梢神经中，可见轴突(a)及髓鞘(m)的变性图像。这些所见表示末梢神经细胞的障碍，基于白三烯抑制剂给药，得到了与血管并行的神经的增生抑制效果。另外，通过抑制肿瘤组织内的神经细胞增生，对肿瘤所导致的疼痛也可以得到抑制效果。这些所见仅在白三烯抑制剂给药组中可见，而在无治疗组中不可见。而且，这些变性在白三烯抑制剂给药组的荷肿瘤大鼠的肿瘤部位对侧(非肿瘤部位)的末梢神经细胞中完全未见，可以认为也没有副作用。

[0070] 实施例5: 基于使用了白三烯受体抗体的免疫染色的白三烯受体的确认使用石蜡切片，对各种肿瘤组织内是否存在白三烯受体，通过采用了白三烯受体抗体(抗CysLT1多克隆抗体(Polyclonal Antibody to CysLT1)及抗CysLT2多克隆抗体(Polyclonal Antibody to CysLT2)：Acris Antibodies公司)的免疫染色法(单染色MAX-PO法：ニチレイ公司)进行了确认。进行了确认的肿瘤组织示于表1中。

[0071] [表1]在本次所确认的全部肿瘤组织中，确认到了白三烯受体抗体阳性细胞。将免疫染色图像的代表例示于图T X。
~

[0072] 上述所使用的4种白三烯抑制剂，虽然是对白三烯受体拮抗性地起作用的或抑制白三烯产生的药剂，但是在肿瘤组织内的各种细胞中白三烯受体大量表达，所以，可以认为通过抑制白三烯受体介导的信号转导而得到了对肿瘤的治疗效果。于上皮性及非上皮性肿瘤组织两者均可见白三烯受体的表达，可以认为白三烯抑制剂于两肿瘤组均发挥治疗效果。另外，在良性肿瘤组织中也确认到了白三烯受体的表达，因此，可以认为白三烯抑制剂不仅对恶性肿瘤而且对良性肿瘤也发挥治疗效果。

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