抗肿瘤剂
阅读：660发布：2020-05-11
专利汇可以提供抗肿瘤剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 的课题在于：以提供含有 水 溶性柳氮磺胺吡啶作为有效成分的 抗 肿瘤 剂 为目的。本发明解决课题的技术方案在于：将 水溶性 柳氮磺胺吡啶形成下述式所示的PEG修饰柳氮磺胺吡啶而作为抗肿瘤剂。(式中，n的平均值为4以上1136以下。)，下面是抗肿瘤剂专利的具体信息内容。
抗肿瘤剂
技术领域
[0001] 本发明涉及一种抗肿瘤剂。
背景技术
[0003] 由于CD44v提高作为细胞表面分子的胱氨酸转运体xCT的稳定性，所以CD44v高表达会使xCT表达提高，作为其结果，促进了胱氨酸向细胞内的摄入。所摄入的胱氨酸用于产生作为细胞内的强抗氧化物质的谷胱甘肽，细胞内的谷胱甘肽量上升。作为其结果，癌细胞具有很高的氧化应激对应能力，治疗抗性增高(日本特开2012-144498)。
[0004] 用于治疗溃疡性大肠炎和类风湿性关节炎的药物有柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)(别名：Salazosulfapyridine、Salazopyrin、Salicylazosulfapyridine(水杨酰偶氮磺胺吡啶))。柳氮磺胺吡啶是磺胺吡啶和5－氨基水杨酸(5－ASA)的酸性偶氮化合物，口服给药时，在肠内被肠内细菌分解成磺胺吡啶和5－氨基水杨酸(5－ASA)。对于上述疾患，特别是以5－ASA作为主要的有效成分。
[0005] 然而，近年来已经明确，分解前的未变化体的柳氮磺胺吡啶具有xCT抑制作用，作为抗肿瘤剂是有效的(Leukemia vol.15,pp.1633-1640,2001)。即，当将柳氮磺胺吡啶添加到癌细胞时，则因xCT而导致的胱氨酸向细胞内的进入被抑制，谷胱甘肽产生量降低，作为其结果，癌细胞的氧化应激抗性下降，对抗癌剂的敏感性上升。
发明内容
[0006] 发明所要解决的课题
[0007] 然而，由于对肿瘤有效的是未变化体的柳氮磺胺吡啶，因此可以认为现有的口服剂本身的抗肿瘤效果减弱。因此，期待作为局部注射剂等的注射剂的开发，可是，柳氮磺胺吡啶虽然溶解于氢氧化钠水溶液和乙醇中，但基本不溶解于水。
[0008] 因此，本发明的目的在于提供一种含有水溶性柳氮磺胺吡啶作为有效成分的抗肿瘤剂。
[0009] 用于解决课题的技术方案
[0010] 本发明的一个实施方式是一种抗肿瘤剂，其含有水溶性柳氮磺胺吡啶作为有效成分，上述水溶性柳氮磺胺吡啶是下述式所示的PEG修饰柳氮磺胺吡啶。
[0011]
[0012] (式中，n的平均值为4以上1136以下。)
[0013] 对柳氮磺胺吡啶进行修饰的PEG的平均分子量可以为500以上6000以下，也可以为1600以上6000以下，还可以为4000以上6000以下。另外，上述抗肿瘤剂为注射剂。
[0014] ＝＝与关联文献的交叉参照＝＝
[0016] 图1是表示本发明的一个实施例中得到的柳氮磺胺吡啶的抗肿瘤效果的图。*表示p<0.05。
[0017] 图2是实施例中使用的PEG化柳氮磺胺吡啶的结构式。将上方的式称为A型，将下方的式称为B型。
[0018] 图3是表示本发明的一个实施例中制造的A型PEG化柳氮磺胺吡啶和B型PEG化柳氮磺胺吡啶的NMR分析结果的图。
[0019] 图4是表示本发明的一个实施例中得到的A型PEG化柳氮磺胺吡啶的谷氨酸排出抑制效果的图。*表示p<0.05。
[0020] 图5是表示本发明的一个实施例中得到的A型PEG化柳氮磺胺吡啶的细胞内活性氧水平增强效果的图。*表示p<0.05。
[0021] 图6是表示本发明的一个实施例中A型PEG化柳氮磺胺吡啶的细胞毒性的浓度依赖性的图。
[0022] 图7是本发明的一个实施例中使用的对肿瘤形成小鼠的柳氮磺胺吡啶的给药方案。
[0023] 图8是表示本发明的一个实施例中的A型PEG化柳氮磺胺吡啶(利用PEG500、PEG1000、PEG2000或PEG5000进行PEG化而成的物质)的从给药开始日起肿瘤形成小鼠的体重平均值的推移的图。
[0024] 图9是表示本发明的一个实施例中的A型PEG化柳氮磺胺吡啶(利用PEG500、PEG1000、PEG2000或PEG5000进行PEG化而成的物质)的从给药开始日起肿瘤形成小鼠的肿瘤体积平均值的推移的图。*表示p<0.05，**表示p<0.001。
具体实施方式
[0025] 以下，列举实施例对基于上述见解完成的本发明的实施方式进行详细说明。其中，根据本说明书的记载，本发明的目的、特征、优点及其构思对本领域技术人员是明确的，根据本说明书的记载，只要是本领域技术人员，就能够容易地再现本发明。以下所记载的发明的实施方式和具体的实施例等只表示本发明的优选的实施方式，是为了例示或说明而示出的，这些并不限定本发明。在本说明书所公开的本发明的宗旨和范围内，基于本说明书的记载，能够进行各种改变和修饰，这对本领域技术人员是明确的。
[0026] ＝＝PEG修饰柳氮磺胺吡啶＝＝
[0027] 本发明的含有水溶性柳氮磺胺吡啶作为有效成分的抗肿瘤剂是下述式所示的PEG修饰柳氮磺胺吡啶。
[0028]
[0029] (式中，n的平均值优选为4以上1136以下，更优选为20以上227以下，进一步优选为80以上136以下。)
[0030] 对柳氮磺胺吡啶进行修饰的PEG的平均分子量没有特别限定，下限优选为200，更优选为500，进一步优选为1000，进一步优选为1600，进一步优选为1800，进一步优选为4000以上，进一步优选为4500以上。上限优选为50000，更优选为20000，进一步优选为10000，进一步优选为6000，进一步优选为5500。
[0031] PEG修饰柳氮磺胺吡啶的制造如＜制造例1＞和＜制造例2＞所记载的那样，利用PEG分子末端与柳氮磺胺吡啶的化学反应进行，具体的方法没有特别限定，可以利用公知技术进行。关于制造方法的概要，例如对于A型PEG化柳氮磺胺吡啶，可以利用PEG末端的氨基与柳氮磺胺吡啶内羧酸的缩合反应进行，对于B型PEG化柳氮磺胺吡啶，可以利用PEG末端的碘基与柳氮磺胺吡啶内羟基的亲核取代反应进行。
[0032] ＝＝抗肿瘤剂＝＝
[0033] 含有水溶性柳氮磺胺吡啶作为有效成分的抗肿瘤剂的剂型没有特别限定，可以考虑各种剂型，优选为非口服剂，例如可以是皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹腔内注射剂等注射剂；经皮给药或贴剂、软膏或洗剂；用于口腔内给药的舌下剂、口腔贴剂；以及用于经鼻给药的气雾剂；栓剂，但并不限定于这些。这些制剂可以利用制剂工序中常用的公知方法制造。另外，本发明所涉及的药物也可以是持续性或缓释性剂型。
[0034] 其中优选注射剂，因此，进一步优选能够注射至肿瘤附近或肿瘤内的局部注射剂。所谓肿瘤附近，优选为距肿瘤块的外表面约5cm以内，更优选为约3cm以内，进一步优选为约
1cm以内，进一步优选为约0.5cm以内。调制注射剂时，可以向有效成分中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，利用公知技术制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。
作为此时的pH调节剂和缓冲剂，可以列举柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等。作为稳定剂，可以列举焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)、巯基乙酸、硫代乳酸等。作为局部麻醉剂，可以列举盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。作为等渗剂，可以例示氯化钠、葡萄糖等。
1cm以内，进一步优选为约0.5cm以内。调制注射剂时，可以向有效成分中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，利用公知技术制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。
作为此时的pH调节剂和缓冲剂，可以列举柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等。作为稳定剂，可以列举焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)、巯基乙酸、硫代乳酸等。作为局部麻醉剂，可以列举盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。作为等渗剂，可以例示氯化钠、葡萄糖等。
[0035] 药物所含有的有效成分的量可以根据该有效成分的用量范围和给药次数等适当决定。并且，给药的用量范围没有特别限定，根据所含有的成分的有效性、给药方式、给药途径、疾病的种类、对象的性质(体重、年龄、症状和有无使用其他的药物等)和当值医师的判断等适当选择。一般而言，适当的用量例如优选为对象的每1kg体重约0.01μg～100mg左右、优选约0.1μg～1mg左右的范围。然而，可以使用该领域内公知的用于最适化的一般的常规实验，对这些用量进行变更。上述给药量可以分成1日1次～数次给药。
[0036] 实施例
[0037] (1)柳氮磺胺吡啶的抗肿瘤效果
[0038] 使用CD44v依赖性增殖的人大肠癌细胞HCT116，对KSN裸小鼠皮下投予，形成肿瘤。将细胞移植至10只小鼠，5只每日一次腹腔内注射250mg/kg的柳氮磺胺吡啶，5只每日一次腹腔内注射100μl的生理盐水。在移植14日后和28日后计测肿瘤直径，基于肿瘤直径计算重量，在各组中进行比较。
[0039] 如图1所示，在投予了柳氮磺胺吡啶的组中，与对照组相比，肿瘤增殖显著延迟了。由此可见，柳氮磺胺吡啶具有肿瘤增殖抑制效果。
[0040] (2)PEG修饰柳氮磺胺吡啶的合成
[0041] 在本实施例中，合成图2的上方的图所示的A型PEG化柳氮磺胺吡啶和下方的图所示的B型PEG化柳氮磺胺吡啶。
[0042] ＜制造例1＞A型PEG化柳氮磺胺吡啶的制造
[0043] 将500mg的α-甲氧基-ω-氨基-聚(乙二醇)(α-Methoxy-ω-amino-poly(ethylene glycol))(平均分子量：5000Da)[日本油脂(株)、SUNBRIGHT PA(商品名)、CAS注册编号：116164-53-5]溶解在20mL的四氢呋喃中，将300mg的DMT－MM(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-
methylmorpholinium Chloride))[CAS注册编号：3945-69-5]与400mg的柳氮磺胺吡啶混合后，以50℃搅拌24小时。减压蒸馏除去所得到的溶液中的四氢呋喃，利用10mL的0.01M盐酸再次悬浊。对悬浊溶液以20000×g、在4℃进行60分钟离心处理，使用饱和氯化铵水和二氯甲烷对上清液进行分液处理，提取二氯甲烷层后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的固体物质溶解于纯水后，利用PD－10柱进行精制，冷冻干燥，从而得到作为目标物(A型PEG化柳氮磺胺吡啶)的黄色粉末(收量：450mg)。图3A表示NMR的测定结果。
methylmorpholinium Chloride))[CAS注册编号：3945-69-5]与400mg的柳氮磺胺吡啶混合后，以50℃搅拌24小时。减压蒸馏除去所得到的溶液中的四氢呋喃，利用10mL的0.01M盐酸再次悬浊。对悬浊溶液以20000×g、在4℃进行60分钟离心处理，使用饱和氯化铵水和二氯甲烷对上清液进行分液处理，提取二氯甲烷层后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的固体物质溶解于纯水后，利用PD－10柱进行精制，冷冻干燥，从而得到作为目标物(A型PEG化柳氮磺胺吡啶)的黄色粉末(收量：450mg)。图3A表示NMR的测定结果。
[0044] ＜制造例2＞B型PEG化柳氮磺胺吡啶的制造
[0045] 将300mg的α-碘乙酰氨基丙基-ω-甲氧基-聚(乙二醇)(α-Iodoacetamidopropyl-ω-methoxy-poly(ethylene glycol))溶解在5mL的DMF中，然后使碳酸铯100mg悬浊。再加入63mg的柳氮磺胺吡啶，以50℃搅拌一晩。利用甲醇对反应溶液进行透析精制，减压蒸馏除去溶剂后，利用10mL的0.01M盐酸再次悬浊。对悬浊溶液以20000×g、在4℃进行60分钟离心处理，利用PD－10柱对上清液进行精制，冷冻干燥，从而得到作为目标物(B型PEG化柳氮磺胺吡啶)的黄色粉末(收量：270mg)。图3B表示NMR的测定结果。
[0046] (3)谷氨酸排出量的测定
[0047] 柳氮磺胺吡啶具有xCT抑制作用，添加至癌细胞时，抑制因xCT而导致的胱氨酸向细胞内的摄入，但由于xCT在胱氨酸摄入的同时伴随着谷氨酸的排出，因此，通过调查谷氨酸的排出量抑制，就能够调查xCT抑制活性。因此，在本实施例中，通过测定谷氨酸排出量，调查PEG化柳氮磺胺吡啶的xCT抑制活性。
[0048] 使用DMEM(Nacalai Tesque、08459－64；其中，谷氨酸、10％FBS、不含抗生素)，将作为头颈部扁平上皮癌细胞株的OSC19细胞株以200,000个/孔接种于6孔板。12小时后，细胞贴附在板底面后，用DMEM清洗2次，更换为含有柳氮磺胺吡啶、PEG化柳氮磺胺吡啶(A型PEG化柳氮磺胺吡啶：利用PEG2000或PEG5000进行PEG化而成的物质；和B型PEG化柳氮磺胺吡啶：利用PEG5000进行PEG化而成的物质)400μM(柳氮磺胺吡啶换算)的2ml的未添加谷氨酸的培养基。8小时后，使用谷氨酸检测试剂盒(Glutamate assay kit)(Abcam公司制造)，利用吸光度测定培养基中含有的谷氨酸量。另外，将未添加药物的培养基自身的吸光度测定值作为本底值，利用添加药物的培养基或未添加药物的培养基中培养后的各培养基的测定值进行减算，作为谷氨酸量的测定值。然后，将未添加药物的值设为1，以比值的形式求出各值并绘制图表(图4)。
[0049] 如根据图4的图表所明确的那样，A型PEG化柳氮磺胺吡啶中，利用PEG2000或PEG5000进行PEG化而成的物质，与未添加药物相比，都显著地抑制了谷氨酸排出。另外，即使与B型PEG化柳氮磺胺吡啶相比，也显著地抑制了谷氨酸排出。
[0050] 由此可见，A型PEG化柳氮磺胺吡啶虽然比柳氮磺胺吡啶稍弱，但具有xCT抑制活性。然而，B型PEG化柳氮磺胺吡啶并不具有xCT抑制活性。
[0051] (4)细胞内活性氧测定
[0052] 柳氮磺胺吡啶具有xCT抑制作用，添加至癌细胞时，抑制因xCT而导致的胱氨酸向细胞内的摄入。胱氨酸在细胞内转变成还原型谷胱甘肽。还原型谷胱甘肽具有抑制细胞内的活性氧量增加的作用，因此，若抑制xCT，则细胞内的活性氧量上升。因此，通过调查细胞内的活性氧量，就能够调查xCT抑制活性。因此，在本实施例中，通过测定细胞内的活性氧量，调查PEG化柳氮磺胺吡啶的xCT抑制活性。
[0053] 使用与(3)相同的培养基，将OSC19细胞株以4000个/孔接种于96孔板。次日，以400μM(柳氮磺胺吡啶换算)添加柳氮磺胺吡啶、A型PEG化柳氮磺胺吡啶。24小时后，利用酶标仪测定CM－H2DCFDA(H2DCFDA的氯甲基衍生物)的荧光强度，作为细胞内活性氧水平。CM－H2DCFDA通过在细胞内与过氧化氢、羟基自由基、过氧亚硝酸盐等发生反应，H2DCF快速被氧化而生成DCF，并发出荧光，因此，荧光强度成为细胞内活性氧水平的指标。另外，利用Hochest33342的荧光强度测定细胞数。由于Hochest33342对核进行染色，因此，其荧光强度与细胞数成比例。然后，作为CM－H2DCFDA/Hochest33342的比算出各孔的每1个细胞的细胞内活性氧水平。将未添加药物的细胞内活性氧水平设为1，算出添加药物组的细胞内活性氧水平的相对值并绘制图表(图5)。
[0054] 如根据图5的图表所明确的那样，A型PEG化柳氮磺胺吡啶中，利用PEG2000或PEG5000进行PEG化而成的物质，与未添加药物相比，都显著地增强了细胞内活性氧水平。另外，即使与B型PEG化柳氮磺胺吡啶相比，也显著地增强了细胞内活性氧水平。
[0055] 由此可见，A型PEG化柳氮磺胺吡啶虽然比柳氮磺胺吡啶稍弱，但增强细胞内活性氧水平。然而，B型PEG化柳氮磺胺吡啶并不增强细胞内活性氧水平。
[0056] (5)细胞生存试验
[0057] 在本实施例中，使用A型PEG化柳氮磺胺吡啶(利用PEG2000或PEG5000进行PEG化而成的物质)，将浓度所致的细胞毒性与柳氮磺胺吡啶进行比较。
[0058] 使用与(3)相同的培养基，将T98G细胞株以3000个/孔接种于96孔板。次日，添加以柳氮磺胺吡啶浓度换算计为0～1250μM的柳氮磺胺吡啶、A型PEG化柳氮磺胺吡啶。在其2日后，使用CellTiter-Glo(Promega公司制造)测定细胞的生存率。将未添加(0μM)的生存率设为100％，求出各浓度的生存率并绘制图表(图6)。
[0059] 如根据图6的图表所明确的那样，在400μM之前，细胞生存率都上升了。并且，柳氮磺胺吡啶和A型PEG化柳氮磺胺吡啶(利用PEG2000进行PEG化而成的物质)显示了基本相同的浓度依赖性，但A型PEG化柳氮磺胺吡啶(利用PEG5000进行PEG化而成的物质)在400μM以后，与柳氮磺胺吡啶和A型PEG化柳氮磺胺吡啶(利用PEG2000进行PEG而成的物质)相比，细胞生存率也变高了。
[0060] 由此可见，利用A型PEG化柳氮磺胺吡啶(利用PEG5000进行PEG化而成的物质)，细胞生存率上升，即使是A型PEG化柳氮磺胺吡啶(利用PEG2000进行PEG化而成的物质)，也具有与柳氮磺胺吡啶同等的细胞生存率。
[0061] (6)柳氮磺胺吡啶、PEG化柳氮磺胺吡啶的溶解性试验
[0062] 使粉末状的10mg的柳氮磺胺吡啶和25mg的A型PEG化柳氮磺胺吡啶(利用PEG5000进行PEG化而成的物质)溶解在100μL的纯水和生理盐水中。此时，确认了在室温下水溶液中残留有柳氮磺胺吡啶的不溶部分，因此可以认为柳氮磺胺吡啶已饱和。关于A型PEG化柳氮磺胺吡啶，完全溶解，不存在不溶部分。对所得到的水溶液在室温下以8000rpm进行30分钟离心处理，提取上清液50μL。向上清液中添加1μL的5N－NaOH水溶液，测定所得到的水溶液的UV吸收(238nm)，从而算出在水溶液中的柳氮磺胺吡啶浓度(在纯水和生理盐水中的溶解度)。
[0063] 如表1所示，柳氮磺胺吡啶在室温下在水和生理盐水中的饱和溶解度分别为0.050mg/mL和0.037mg/mL，与之相对比，通过形成A型PEG化柳氮磺胺吡啶，各自在室温下至少能够溶解为20.5mg/mL和19.1mg/mL的柳氮磺胺吡啶。
[0064] [表1]
[0065] 柳氮磺胺吡啶的饱和溶解度(mg/mL)
[0066] 纯水 生理盐水
柳氮磺胺吡啶 0.050mg/mL 0.037mg/mL
A型PEG化柳氮磺胺吡啶 20.5mg/mL以上 19.1mg/mL以上
柳氮磺胺吡啶 0.050mg/mL 0.037mg/mL
A型PEG化柳氮磺胺吡啶 20.5mg/mL以上 19.1mg/mL以上
[0067] *A型PEG化柳氮磺胺吡啶的饱和溶解度是以柳氮磺胺吡啶换算而得到的值。
[0068] 由此可见，A型PEG化柳氮磺胺吡啶的溶解度远远高于柳氮磺胺吡啶。
[0069] (7)A型PEG化柳氮磺胺吡啶(利用PEG500、PEG1000、PEG2000或PEG5000进行PEG化而成的物质)的抗肿瘤活性评价
[0070] 在本实施例中，对用于使柳氮磺胺吡啶PEG化的PEG的平均分子量对抗肿瘤活性的影响进行评价。
[0071] 将包含1×106个OSC19细胞的细胞悬浊液皮下移植至4周龄的雌性小鼠(balb/c nu/nu)的背部，形成肿瘤。从移植6日后，在肿瘤体积成为约60mm3的时间点，将移植有细胞的25只小鼠分成5组，每组5只，各组分别投予A型PEG化柳氮磺胺吡啶(利用PEG500、PEG1000、PEG2000或PEG5000进行PEG化而成的物质)或生理盐水。首先，通过使A型PEG500－柳氮磺胺吡啶(利用PEG500使柳氮磺胺吡啶PEG化而成的物质)11.3mg、A型PEG1k－柳氮磺胺吡啶(利用PEG1000使柳氮磺胺吡啶PEG化而成的物质)17.6mg、A型PEG2k－柳氮磺胺吡啶(利用PEG2000使柳氮磺胺吡啶PEG化而成的物质)30.1mg、A型PEG5k－柳氮磺胺吡啶(利用PEG5000使柳氮磺胺吡啶PEG化而成的物质)67.8mg分别溶解在生理盐水中，调制31.5mM(柳氮磺胺吡啶换算)的注射剂。将所调制的药物的一次给药用量设为400μl(以柳氮磺胺吡啶换算为250mg/ml)，按照图7的给药方案，各组2日1次静脉注射所调制的A型PEG化柳氮磺胺吡啶注射剂或生理盐水。另外，给药次数计为7次(将给药开始日作为0日，给药开始0、2、4、6、8、10、12日后)。在给药开始0、3、6、9、12、15日后，计测肿瘤形成小鼠的体重和从体外观察到的肿瘤的长径、短径，基于测得的肿瘤直径算出肿瘤体积。在图8和图9中，将从给药开始日的各组的体重平均值的推移(图8)和各组的肿瘤体积平均值的推移(图9)绘制成图表。
[0072] 如图8所示，在全部的组中，没有观察到显著的体重的变化，因此可以确认所投予的A型PEG化柳氮磺胺吡啶没有毒性。并且，如图9所示，在从给药开始15日后，在投予A型PEG化柳氮磺胺吡啶的全部组中，与投予生理盐水的组相比，能够确认显著高的抗肿瘤活性。
[0073] 由此可见，与用于使柳氮磺胺吡啶PEG化的PEG的平均分子量无关，PEG修饰柳氮磺胺吡啶均具有抗肿瘤活性。
[0074] 产业上的可利用性
[0075] 利用本发明，能够提供一种含有水溶性柳氮磺胺吡啶作为有效成分的抗肿瘤剂。
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