作为MKNK1和MKNK2抑制剂的吡唑并吡啶胺类化合物
阅读：292发布：2021-01-18
专利汇可以提供作为MKNK1和MKNK2抑制剂的吡唑并吡啶胺类化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及如在本文中所描述并定义的通式(I)的取代的吡唑并吡啶胺化合物，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制造用于 治疗 或 预防 疾病 (特别是过度增生性和/或血管生成性病症、炎性疾病和与炎性 疼痛 相关的疾病)的药物组合物的用途。，下面是作为MKNK1和MKNK2抑制剂的吡唑并吡啶胺类化合物专利的具体信息内容。
1.通式(I)的化合物：
其中:
R1代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-、(5-至10-元杂环烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-和(5-至10-元杂环烯基)-O-基团任选地被1、2、3、4或
5个R4基团相同或不同地取代；
2
R代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代；
R3代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5 ；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至
10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-和杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
X代表键或选自以下的二价基团：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-；
R4代表卤素-、羟基-、氧代- (O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C
6 6a 6b 6a 6b 6a 6b 6c 6a 6b
(=O)-R、-N(R )-C(=O)-R 、-N(R )-C(=O)-O-R 、-N(R )-C(=O)-N(R )R 、-N(R )R 、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b、-N=S(=O)(R6a)R6b或-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
或
6a 6b
R 和R ，
或R6a和R6c，
或R6b和R6c可一起形成C2-C6-亚烷基基团，其中一个亚甲基任选地可被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
6d 6a 6b
R 代表-(C1-C6-烷基)-N(R )R ；
R7代表卤素-、羟基-、氧代- (O=)、氰基-、硝基-，
p代表0、1、2或3的整数；
q代表0、1、2或3的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、-N(CH3)2和-S-(C1-C3-烷基)。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1代表氢原子或-O-CH3基团。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
R2代表氢原子。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
R3代表选自以下的基团：C1-C6-烷基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
X代表选自以下的二价基团：-C(=O)-、-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
X代表二价-C(=O)-N(R5a)-基团。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
R4代表卤素-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)
6b 6a 6d 6a 6b 6a 6b
R 、-N(R )R 、-C(=O)-N(R )R 或-(C1-C3-烷基)-N(R )R 。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被1、2或3个R4基团相同或不同地取代。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
6
R代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；且
R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b基团。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中
p代表0；且
q代表0。
13.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(RS) N,N-二甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-
7-甲酸,
[(3R)-3-甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(3S)-3-甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
吗啉-4-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-异丙基-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N,N-二甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
氮杂环丁烷-1-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(7S)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
1-{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氮杂环丁烷-3-甲腈，
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[2-(甲基{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯,
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(4-甲基哌嗪-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
1-{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌啶-4-酮，
(3,3-二氟吡咯烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-
5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(7S)-N-(2-氨基乙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-
5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-
5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-丁基-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
1-((7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,
3-d]嘧啶-7-基羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(4-[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基哌啶-1-基)甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(吗啉-4-基)甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N,N-双(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-叔丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(1-甲基环丁基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(4-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(3-氯苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(3,4-二氯苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(3-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(1H-吲哚-5-基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-乙基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
1-((7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈，
(7S)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮，
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮，
(7S)-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮，
[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮，
[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮，
[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮，
(4-[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基哌啶-1-基)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮，
(7S)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-
5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮，
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(吗啉-4-基)甲酮，
(7S)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N,N-双(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-叔丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
(7S)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，
(7S)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
氮杂环丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
1-({(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮，
(3,3-二氟吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(2,2-二甲基吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮，
[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(7S)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
氮杂环丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮，
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，
1-({(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮，
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮，
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮，
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮，
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[1-甲氧基-2-甲基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-异丙基-N-甲基-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
氮杂环丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，
{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，
1-({(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈，
[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-
5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基){(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
1-({(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮，
(3,3-二氟吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，
{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮，
{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吗啉-4-基)甲酮，
{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮，
{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮，
{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮，(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-
2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺，
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
14.制备根据权利要求1至13中任一项的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中，使通式(II)的中间体化合物与通式(III)的中间体化合物反应：
其中R2和R3如权利要求1至13中任一项中对于通式(I)所定义，且LG代表离去基团，优选氯原子；
其中R1如权利要求1至13中任一项中对于通式(I)所定义。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或其混合物，其用于治疗或预防疾病。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，和药学上可接受的稀释剂或载体。
17.药物组合，其包含：
- 选自根据权利要求1至13中任一项的通式(I)的化合物的一种或多种第一活性成分，和
- 选自化疗抗癌剂的一种或多种第二活性成分。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或其混合物，用于预防或治疗疾病的用途。
19.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或其混合物，用于制备用于预防或治疗疾病的药物的用途。
20.根据权利要求15、18或19所述的用途，其中所述疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答由MKNK1途径、MKNK2途径或者MKNK1和MKNK2途径介导，更具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移，或者胰腺炎。
21.根据权利要求15、18或19所述的用途，其中所述疾病是以下炎性和/或疼痛相关的疾病之一。
22.根据权利要求15、18或19所述的用途，其用于治疗疼痛综合征，包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛，优选炎性疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、子宫内膜异位相关疼痛或其它子宫内膜异位相关症状，其中所述症状特别是子宫内膜异位相关的痛经、性交痛、排尿困难或便秘、与纤维化疾病相关的疼痛、中枢性疼痛、由于灼口综合征引起的疼痛、由于烧伤引起的疼痛、由于偏头痛引起的疼痛、丛集性头痛、由于神经损伤引起的疼痛、由于神经炎引起的疼痛、神经痛、由于中毒引起的疼痛、由于缺血性损伤引起的疼痛、由于间质性膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛、由于病毒、寄生虫或细菌感染引起的疼痛、由于外伤性神经损伤引起的疼痛、由于创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛、由于三叉神经痛引起的疼痛、与小纤维神经病变相关的疼痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、慢性下背痛、幻肢痛、骨盆疼痛综合征、慢性骨盆疼痛、神经瘤疼痛、复杂区域疼痛综合征、与胃肠道扩张相关的疼痛、慢性关节炎疼痛和相关神经痛和与癌症相关的疼痛、与化学疗法相关的疼痛、HIV和HIV治疗诱导的神经病变；以及与选自痛觉过敏、异常性疼痛、肠易激综合征的疾病或病症相关的疼痛。
23.根据权利要求15、18或19所述的用途，其中所述疾病是痛经、性交痛、子宫内膜异位、子宫腺肌症、子宫内膜异位相关的疼痛或其它子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是子宫内膜异位相关的增殖、痛经、性交痛、排尿困难或便秘。
24.根据权利要求15、18或19所述的用途，其用于治疗炎性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)、充血、败血症、代谢性病症，例如肥胖、糖尿病；动脉粥样硬化、再灌注损伤、炎性骨吸收、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征和肠道息肉病，炎性皮肤病如牛皮癣、寻常型天疱疮，纤维化疾病如特发性肺纤维化、皮肤纤维化、系统性硬化症、自闭症，肝脏疾病如非酒精性脂肪肝病、肝纤维化；肺疾病如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎；神经变性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病；中风、缺血后脑损伤、脑缺血、脱发、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞，自身免疫性疾病如自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化；关节炎(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)；间质性膀胱炎、肥大、缺血/再灌注损伤、过敏性鼻炎、烧伤、骨质疏松症。
25.通式(II)的化合物：
其中R2和R3如权利要求1至13中任一项中所定义，且LG代表离去基团，优选氯原子。
26.如权利要求25中所定义的通式(II)的化合物用于制备如权利要求1至13中任一项中所定义的式(I)的化合物的用途。
作为MKNK1和MKNK2抑制剂的吡唑并吡啶胺类化合物
技术领域
[0001] 本发明涉及如在本文中所描述并定义的通式(I)的取代的吡唑并吡啶胺化合物，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组
合物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制造用于治疗或预
防疾病(特别是过度增生性、血管生成性病症、炎性疾病或与炎性疼痛相关的疾病)的药物
组合物的用途。
合物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制造用于治疗或预
防疾病(特别是过度增生性、血管生成性病症、炎性疾病或与炎性疼痛相关的疾病)的药物
组合物的用途。
[0002] 发明背景本发明涉及抑制MKNK1激酶(也称作MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)和/或MKNK2激酶(也
称作MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化学化合物。人MKNKs包括一组由两种基因(基因符号：
MKNK1和MKNK2)通过选择性剪接而编码的四种蛋白。b-型缺乏位于C-端的MAP激酶结合结构
域。MKNK1和MKNK2的催化结构域非常类似，并且在亚结构域VII中含有独有的DFD (Asp-
Phe-Asp)基序，其在其它蛋白激酶中通常为DFG (Asp-Phe-Gly)并且被认为改变ATP结合
[Jauch等人, Structure 13, 1559-1568, 2005以及Jauch等人, EMBO J25, 4020-4032,
2006]。MKNK1a结合至ERK和p38 MAP激酶并被它们活化，但不被JNK1活化。MKNK2a结合至ERK
并仅被其活化。MKNK1b在所有条件下具有低活性，并且MKNK2b具有与ERK或p38 MAP激酶无
关的基础活性[Buxade M等人, Frontiers in Bioscience 5359-5374, 2008年5月1日]。
称作MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化学化合物。人MKNKs包括一组由两种基因(基因符号：
MKNK1和MKNK2)通过选择性剪接而编码的四种蛋白。b-型缺乏位于C-端的MAP激酶结合结构
域。MKNK1和MKNK2的催化结构域非常类似，并且在亚结构域VII中含有独有的DFD (Asp-
Phe-Asp)基序，其在其它蛋白激酶中通常为DFG (Asp-Phe-Gly)并且被认为改变ATP结合
[Jauch等人, Structure 13, 1559-1568, 2005以及Jauch等人, EMBO J25, 4020-4032,
2006]。MKNK1a结合至ERK和p38 MAP激酶并被它们活化，但不被JNK1活化。MKNK2a结合至ERK
并仅被其活化。MKNK1b在所有条件下具有低活性，并且MKNK2b具有与ERK或p38 MAP激酶无
关的基础活性[Buxade M等人, Frontiers in Bioscience 5359-5374, 2008年5月1日]。
[0003] MKNKs已显示磷酸化真核起始因子4E (eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白A1 (hnRNP A1)、多聚嘧啶序列结合蛋白相关剪接因子(PSF)、细胞质磷脂酶A2 (cPLA2)和Sprouty 2
(hSPRY2) [Buxade M等人, Frontiers in Bioscience 5359-5374, 2008年5月1日]。
(hSPRY2) [Buxade M等人, Frontiers in Bioscience 5359-5374, 2008年5月1日]。
[0004] eIF4E是在许多癌症中扩增的癌基因，并且仅被MKNKs蛋白磷酸化，如KO-小鼠研究中所示[Konicek等人, Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008；Ueda等人, Mol Cell Biol
24, 6539-6549, 2004]。eIF4E具有在实现细胞mRNAs的翻译方面的关键作用。eIF4E结合细
胞mRNAs的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们作为eIF4F复合物的一部分递送至核糖体，
所述复合物还包含eIF4G和eIF4A。尽管所有加帽的mRNAs需要eIF4E以进行翻译，但mRNAs库
异常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的“弱mRNAs”通常由于它们的长且复
杂的5’UTR区域而被更低效率地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤的所有方面都发挥重要作
用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期素D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、类肝素酶
等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中升高，并且直接与疾病进展相关[Konicek等人,
Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008]。
24, 6539-6549, 2004]。eIF4E具有在实现细胞mRNAs的翻译方面的关键作用。eIF4E结合细
胞mRNAs的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们作为eIF4F复合物的一部分递送至核糖体，
所述复合物还包含eIF4G和eIF4A。尽管所有加帽的mRNAs需要eIF4E以进行翻译，但mRNAs库
异常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的“弱mRNAs”通常由于它们的长且复
杂的5’UTR区域而被更低效率地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤的所有方面都发挥重要作
用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期素D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、类肝素酶
等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中升高，并且直接与疾病进展相关[Konicek等人,
Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008]。
[0005] MKNK1和MKNK2是已知在Ser209处磷酸化eIF4E的唯一激酶。整体翻译速率不受eIF4E磷酸化的影响，但已表明的是，eIF4E磷酸化有助于最终能够实现更有效的“弱mRNAs”
翻译的多核糖体形成(即在单个mRNA上的多个核糖体)[Buxade M等人, Frontiers in
Bioscience 5359-5374, 2008年5月1日]。或者，通过MKNK蛋白磷酸化eIF4E可以促进eIF4E
从5'帽释放，使得48S复合物可以沿“弱mRNA”移动，以便定位起始密码子[Blagden SP和
Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]。相应地，增加的eIF4E磷酸化预
示了在非小细胞肺癌患者中的不良预后[Yoshizawa等人, Clin Cancer Res. 16(1):240-
8, 2010]。进一步的数据指向MKNK1在致癌方面的功能性作用，因为在小鼠胚胎成纤维细胞
中，组成性活性的MKNK1(而非激酶失活(kinase-dead)的MKNK1)的过表达加速了肿瘤形成
[Chrestensen C. A.等人, Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]。此外，在乳腺癌中，增加
的MKNK蛋白的磷酸化和活性与HER2的过表达相关[Chrestensen, C. A.等人, J. Biol.
Chem. 282, 4243-4252, 2007]。在使用Eμ-Myc转基因造血干细胞以便在小鼠中产生肿瘤
的模型中，组成性活性(而非激酶失活)的MKNK1也加速了肿瘤生长。当分析携带S209D突变
的eIF4E时，得到了相当的结果。S209D突变模拟了在MKNK1磷酸化位点处的磷酸化。相反，
eIF4E的不可磷酸化形式减弱了肿瘤生长[Wendel HG等人, Genes Dev. 21(24):3232-7,
2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂在体外诱导了细胞凋亡并抑制了癌细胞的增
殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性B16黑色素瘤肺转移的长出以及皮下HCT116
结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重[Konicek等人, Cancer Res. 71(5):1849-57,
2011]。总而言之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化可以促进细胞增殖和存活，并对于恶性
转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗途径。
翻译的多核糖体形成(即在单个mRNA上的多个核糖体)[Buxade M等人, Frontiers in
Bioscience 5359-5374, 2008年5月1日]。或者，通过MKNK蛋白磷酸化eIF4E可以促进eIF4E
从5'帽释放，使得48S复合物可以沿“弱mRNA”移动，以便定位起始密码子[Blagden SP和
Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]。相应地，增加的eIF4E磷酸化预
示了在非小细胞肺癌患者中的不良预后[Yoshizawa等人, Clin Cancer Res. 16(1):240-
8, 2010]。进一步的数据指向MKNK1在致癌方面的功能性作用，因为在小鼠胚胎成纤维细胞
中，组成性活性的MKNK1(而非激酶失活(kinase-dead)的MKNK1)的过表达加速了肿瘤形成
[Chrestensen C. A.等人, Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]。此外，在乳腺癌中，增加
的MKNK蛋白的磷酸化和活性与HER2的过表达相关[Chrestensen, C. A.等人, J. Biol.
Chem. 282, 4243-4252, 2007]。在使用Eμ-Myc转基因造血干细胞以便在小鼠中产生肿瘤
的模型中，组成性活性(而非激酶失活)的MKNK1也加速了肿瘤生长。当分析携带S209D突变
的eIF4E时，得到了相当的结果。S209D突变模拟了在MKNK1磷酸化位点处的磷酸化。相反，
eIF4E的不可磷酸化形式减弱了肿瘤生长[Wendel HG等人, Genes Dev. 21(24):3232-7,
2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂在体外诱导了细胞凋亡并抑制了癌细胞的增
殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性B16黑色素瘤肺转移的长出以及皮下HCT116
结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重[Konicek等人, Cancer Res. 71(5):1849-57,
2011]。总而言之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化可以促进细胞增殖和存活，并对于恶性
转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗途径。
[0006] 此外，已经发现MKNK1是外分泌胰腺分泌所需的腺泡细胞特异性激酶[Cendrowski J, Sánchez-Arévalo Lobo VJ, Sendler M,等人 Gut 首先在线观看: 2014年7月18日;
doi:10.1136/gutjnl-2013-306068]。
doi:10.1136/gutjnl-2013-306068]。
[0007] 激酶MKNK1和MKNK2是Erk和p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的重要下游靶标，并且其活性也可以通过MAPK非依赖性信号调节。MKNKs直接参与调节mRNA翻译，并且因此是
致癌进展和细胞因子信号传导的关键介质。具体地，已经显示MAPK途径例如Erk和p38通过
如下在调节免疫应答中发挥重要作用：介导控制启动先天免疫的细胞因子的产生；活化适
应性免疫；和调节对参与免疫应答的细胞因子的细胞应答。此外，Erk和p38对疼痛敏感性有
贡献，并且p38激酶抑制剂已经显示关于疼痛的临床前和临床效力[Brown, Heitmeyer, 等
人, J Inflamm (Lond), 2008; Hill, Dabbagh, 等人, J Pharmacol Exp TherJi,
2008; Gereau, 等人, Brain Res Rev, 2009; Cheng, Dauch, 等人, Mol Pain, 2010;
Anand, Shenoy, 等人, European Journal of Pain, 2011; Daves, Aitchison, 等人,
American College of Rheumatology Annual Meeting, 2012; Lin, Wang, 等人, Curr
Med Chem, 2014]。由于MKNK激酶是MAPK途径的效应物，这些观察表明它们可以在介导细胞
因子产生和炎性疼痛中发挥重要作用。最近研究支持MKNK激酶参与不同的炎症过程
[Rowlett, Chrestensen, 等人, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2008;
Kjellerup, Kragballe, 等人, Experimental Dermatology, 2008; Melemedjian,
Asiedu, 等人, J Neurosci, 2010; Fortin, Mayer, 等人, Journal of Leukocyte
Biolog, 2013]。由于不同的炎性刺激(无菌炎症和病原体)对MKNK激酶的诱导及其调节不
同细胞因子的表达的能力，所述不同细胞因子介导多种病症例如自身免疫性疾病、过敏、神
经病症、败血症、心血管疾病、代谢疾病、肥胖和癌症的发病机理。MKNKs代表调节炎症的中
心节点。[Joshi等人; World J Biol Chem 2014 August 26; 5(3): 321-333; Joschi等
人, Biomol Concepts. 2012 April ; 3(2): 127–139]。
致癌进展和细胞因子信号传导的关键介质。具体地，已经显示MAPK途径例如Erk和p38通过
如下在调节免疫应答中发挥重要作用：介导控制启动先天免疫的细胞因子的产生；活化适
应性免疫；和调节对参与免疫应答的细胞因子的细胞应答。此外，Erk和p38对疼痛敏感性有
贡献，并且p38激酶抑制剂已经显示关于疼痛的临床前和临床效力[Brown, Heitmeyer, 等
人, J Inflamm (Lond), 2008; Hill, Dabbagh, 等人, J Pharmacol Exp TherJi,
2008; Gereau, 等人, Brain Res Rev, 2009; Cheng, Dauch, 等人, Mol Pain, 2010;
Anand, Shenoy, 等人, European Journal of Pain, 2011; Daves, Aitchison, 等人,
American College of Rheumatology Annual Meeting, 2012; Lin, Wang, 等人, Curr
Med Chem, 2014]。由于MKNK激酶是MAPK途径的效应物，这些观察表明它们可以在介导细胞
因子产生和炎性疼痛中发挥重要作用。最近研究支持MKNK激酶参与不同的炎症过程
[Rowlett, Chrestensen, 等人, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2008;
Kjellerup, Kragballe, 等人, Experimental Dermatology, 2008; Melemedjian,
Asiedu, 等人, J Neurosci, 2010; Fortin, Mayer, 等人, Journal of Leukocyte
Biolog, 2013]。由于不同的炎性刺激(无菌炎症和病原体)对MKNK激酶的诱导及其调节不
同细胞因子的表达的能力，所述不同细胞因子介导多种病症例如自身免疫性疾病、过敏、神
经病症、败血症、心血管疾病、代谢疾病、肥胖和癌症的发病机理。MKNKs代表调节炎症的中
心节点。[Joshi等人; World J Biol Chem 2014 August 26; 5(3): 321-333; Joschi等
人, Biomol Concepts. 2012 April ; 3(2): 127–139]。
[0008] 文献[American Journal of Reproductive Immunology 68 (2012) 138–145]中报道了来自白介素-1家族中的细胞因子的不平衡及其在子宫内膜异位症的发病机理中的
作用以及丝裂原活化的蛋白激酶(MAPKs)在子宫内膜异位症中的可能的病理生理学作用
[Yoshino等人; AJRI 2004; 52:306–311]。更最近，已经说明了促炎性细胞因子用于评价
炎症状态及其在子宫内膜异位症中的致病机制[Tosti等人; Reproductive Sciences
2015, 1-7; Malutan等人, Centr Eur J Immunol 2015; 40 (1): 96-102; Soo Hyun
Ahn等人, BioMed Research International, Vol. 2015, Article ID 795976, 12页]。
具有子宫内膜异位症的妇女具有升高水平的关键促炎细胞因子，即IL-1β、IL-6和TNF-α。同
时，IL-1β和IL-6可以用作子宫内膜异位症的预测因子。
作用以及丝裂原活化的蛋白激酶(MAPKs)在子宫内膜异位症中的可能的病理生理学作用
[Yoshino等人; AJRI 2004; 52:306–311]。更最近，已经说明了促炎性细胞因子用于评价
炎症状态及其在子宫内膜异位症中的致病机制[Tosti等人; Reproductive Sciences
2015, 1-7; Malutan等人, Centr Eur J Immunol 2015; 40 (1): 96-102; Soo Hyun
Ahn等人, BioMed Research International, Vol. 2015, Article ID 795976, 12页]。
具有子宫内膜异位症的妇女具有升高水平的关键促炎细胞因子，即IL-1β、IL-6和TNF-α。同
时，IL-1β和IL-6可以用作子宫内膜异位症的预测因子。
[0010] 因此，上述现有技术的状态没有描述如在本文中所描述和定义并在下文中被称为“本发明的化合物”的如本文所定义的本发明的通式(I)的具体的取代的吡唑并吡啶胺化合
物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或者其混合物，或它们
的药理学活性。
物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或者其混合物，或它们
的药理学活性。
[0011] 现已发现，所述本发明的化合物具有出人意料且有利的特性，并且这构成本发明的基础。
[0012] 具体地，已发现所述本发明的化合物有效地抑制MKNK-1激酶。
[0013] 此外，发现根据本发明的化合物有效地抑制MKNK2激酶。
[0014] 与其它MKNK1和/或MKNK2激酶抑制剂相反，根据本发明的吡唑并吡啶胺类化合物主要对无菌和致病性炎性反应具有活性，并且不直接干扰细胞活力。
[0015] 根据本发明的吡唑并吡啶胺类化合物可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控
制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，
具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当
的细胞炎症应答由MKNK1和/或MKNK2激酶介导，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例
如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移的头部和颈部肿瘤、包括
非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇
科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们
的转移。
制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，
具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当
的细胞炎症应答由MKNK1和/或MKNK2激酶介导，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例
如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移的头部和颈部肿瘤、包括
非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇
科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们
的转移。
[0016] 根据本发明的吡唑并吡啶胺类化合物可用于治疗或预防本发明概述中所描述的炎性和/或免疫学性疾病。
[0017] 此外，根据本发明的化合物可用于治疗或预防妇科疾病，优选痛经、性交痛或子宫内膜异位、子宫腺肌症、子宫内膜异位相关的疼痛或其它子宫内膜异位相关的症状，其中所
述症状特别是子宫内膜异位相关的增殖、痛经、性交痛、排尿困难或便秘。
述症状特别是子宫内膜异位相关的增殖、痛经、性交痛、排尿困难或便秘。
[0018] 发明概述本发明涵盖通式(I)的化合物：
其中:
R1代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷
氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至
10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-、(5-至10-元杂环烯基)-
5a 5b 5a
O-、-N(R )R 、-SR 和-SF5；
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-
C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-
环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-和(5-至10-元杂环烯基)-O-基团任选地被1、2、3、4或
4
5个R基团相同或不同地取代；
R2代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被1、2或3个R7基团相
同或不同地取代；
R3代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-
烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-和-
(CH2)q-X-(CH2)p-R5 ；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至
10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-和杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基
团相同或不同地取代；
X代表键或选自以下的二价基团：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N
(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=
O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-；
R4代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔
基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷
氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C
(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N
(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b、-N=S(=O)(R6a)R6b或-
(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、
芳基-和杂芳基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-基团任
选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
或
5a 5 4
N(R )R一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R基团
相同或不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
或
R6a和R6b，
或R6a和R6c，
或R6b和R6c可一起形成C2-C6-亚烷基基团，其中一个亚甲基任选地可被-O-、-C(=O)-、-
NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
R6d代表-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；
R7代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，
p代表0、1、2或3的整数；
q代表0、1、2或3的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
其中:
R1代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷
氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至
10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-、(5-至10-元杂环烯基)-
5a 5b 5a
O-、-N(R )R 、-SR 和-SF5；
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-
C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-
环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-和(5-至10-元杂环烯基)-O-基团任选地被1、2、3、4或
4
5个R基团相同或不同地取代；
R2代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被1、2或3个R7基团相
同或不同地取代；
R3代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-
烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-和-
(CH2)q-X-(CH2)p-R5 ；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至
10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-和杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基
团相同或不同地取代；
X代表键或选自以下的二价基团：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N
(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=
O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-；
R4代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔
基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷
氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C
(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N
(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b、-N=S(=O)(R6a)R6b或-
(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、
芳基-和杂芳基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-基团任
选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
或
5a 5 4
N(R )R一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R基团
相同或不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
或
R6a和R6b，
或R6a和R6c，
或R6b和R6c可一起形成C2-C6-亚烷基基团，其中一个亚甲基任选地可被-O-、-C(=O)-、-
NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
R6d代表-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；
R7代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，
p代表0、1、2或3的整数；
q代表0、1、2或3的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
[0019] 本发明进一步涉及制备通式(I)的化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物和组合，所述化合物用于制造用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备
所述化合物的中间体化合物。
所述化合物的中间体化合物。
[0020] 发明详述如在本文本中所提及的术语优选具有下述含义：
术语“卤素原子”、“卤代-”或者“卤-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴
原子。
术语“卤素原子”、“卤代-”或者“卤-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴
原子。
[0021] 术语“C1-C10-烷基”应理解为优选意指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-
二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、
3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或
者1,2-二甲基丁基基团，或者其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子
(“C1-C6-烷基”)，更具体地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基基团；甚至更具体地具有1、2或3个碳原子
(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基基团。
二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、
3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或
者1,2-二甲基丁基基团，或者其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子
(“C1-C6-烷基”)，更具体地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基基团；甚至更具体地具有1、2或3个碳原子
(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基基团。
[0022] 术语“C1-C10-亚烷基”应理解为优选意指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链的饱和二价烃基团，例如， 亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、2-甲基亚丁基、亚正己基、3-甲基亚戊基或其异构体。具体地，所述基团是直链的，并且具有2、
3、4或5个碳原子(“C2-C5-亚烷基”)，例如，亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基，更具体地具有3或4个碳原子(“C3-C4-亚烷基”)，例如，亚正丙基或亚正丁基。
3、4或5个碳原子(“C2-C5-亚烷基”)，例如，亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基，更具体地具有3或4个碳原子(“C3-C4-亚烷基”)，例如，亚正丙基或亚正丁基。
[0023] 术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和一价烃基团，其中术语“C1-C6-烷基”在上文定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地(即一个
卤素原子独立于另一个)替换。具体地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷基基团是例
如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或者-CH2CF3。
卤素原子独立于另一个)替换。具体地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷基基团是例
如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或者-CH2CF3。
[0024] 术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指式-O-(C1-C6-烷基)的直链或支链的饱和一价烃基团，其中术语“C1-C6-烷基-”在上文定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧
基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或者正己氧基，或者其异构
体。
基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或者正己氧基，或者其异构
体。
[0025] 术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指如上文定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基基团，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。具体地，所述
卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基基团是例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或者-
OCH2CF3。
卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基基团是例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或者-
OCH2CF3。
[0026] 术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指如上文定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷基基团，其中一个或多个氢原子被如上文定义的C1-C6-烷氧基基团相同
或不同地替换，例如，甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异
丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基基团，
或者其异构体。
或不同地替换，例如，甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异
丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基基团，
或者其异构体。
[0027] 术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指如上文定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基基团, 其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或
不同地替换。具体地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基基团是例如-
CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或者-CH2CH2OCH2CF3。
不同地替换。具体地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基基团是例如-
CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或者-CH2CH2OCH2CF3。
[0028] 术语“C2-C10-烯基”应理解为优选意指直链或支链的一价烃基团，其含有一个或多个双键并具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子、特别是2、3、4、5或6个碳原子(“C2-C6-烯
基”)、更特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解的是，在所述烯基基团含有多于一个
双键的情况中，则所述双键可以彼此分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-
2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基(homoallyl)、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯
基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-
2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-
己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯
基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、
(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲
基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲
基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-
2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、
1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯
基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基
戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-
甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、
(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯
基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-
1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基
戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-
烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-
烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基
丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基
丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯
基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-
1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-
1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲
基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或者甲基己二烯基基团。
具体地，所述基团是乙烯基或者烯丙基。
基”)、更特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解的是，在所述烯基基团含有多于一个
双键的情况中，则所述双键可以彼此分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-
2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基(homoallyl)、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯
基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-
2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-
己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯
基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、
(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲
基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲
基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-
2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、
1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯
基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基
戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-
甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、
(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯
基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-
1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基
戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-
烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-
烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基
丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基
丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯
基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-
1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-
1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲
基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或者甲基己二烯基基团。
具体地，所述基团是乙烯基或者烯丙基。
[0029] 术语“C2-C10-炔基”应理解为优选意指直链或支链的一价烃基团，其含有一个或多个三键并且含有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子、特别是2、3、4、5或6个碳原子(“C2-C6-炔基”)、更特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C10-炔基基团是例如乙炔基、丙-1-炔
基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-
4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲
基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、
3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔
基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-
3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-
二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或者3,3-二甲基丁-1-炔
基基团。具体地，所述炔基基团是乙烯基、丙-1-炔基或者丙-2-炔基。
基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-
4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲
基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、
3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔
基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-
3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-
二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或者3,3-二甲基丁-1-炔
基基团。具体地，所述炔基基团是乙烯基、丙-1-炔基或者丙-2-炔基。
[0030] 术语“C3-C10-环烷基”应理解为意指含有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和一价单环或双环烃环(“C3-C10-环烷基”)。所述C3-C10-环烷基基团是例如单环烃环，例如环丙基、
环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或双环烃环，例如全氢并环戊二
烯(perhydropentalenylene)或十氢化萘环。具体地，所述环含有3、4、5或6个碳原子(“C3-
C6-环烷基”)。
环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或双环烃环，例如全氢并环戊二
烯(perhydropentalenylene)或十氢化萘环。具体地，所述环含有3、4、5或6个碳原子(“C3-
C6-环烷基”)。
[0031] 术语“C3-C6-环烷基氧基”是指(C3-C6-环烷基)-O-基团，其中“C3-C6-环烷基”如本文所定义。实例包括，但不限于，环丙氧基和环丁氧基。
[0032] 术语“C4-C10-环烯基”应理解为优选意指非芳香性、一价、单环或双环烃环，其含有4、5、6、7、8、9或10个碳原子和一个、两个、三个或四个共轭或不共轭的双键，只要所述环烯
基环的大小允许。所述C4-C10-环烯基基团是例如单环烃环，例如环丁烯基、环戊烯基或者环
己烯基，或者双环烃，例如：
。
基环的大小允许。所述C4-C10-环烯基基团是例如单环烃环，例如环丁烯基、环戊烯基或者环
己烯基，或者双环烃，例如：
。
[0033] 术语“C5-C8-环烯基氧基”是指(C5-C8-环烯基)-O-基团，其中“C5-C8-环烯基”如本文所定义。
[0034] 术语“3至10元杂环烷基”应理解为意指饱和一价单环或双环烃环，其含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和选自 -C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-的一个或多个
含杂原子的基团，其中，Ra表示氢原子、或者C1-C6-烷基-基团；所述杂环烷基基团可以通过
碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)连接至分子的其余部分。如在下文所定义的杂
螺环烷基、杂双环烷基和桥连的杂环烷基也被包括在本定义的范围内。
含杂原子的基团，其中，Ra表示氢原子、或者C1-C6-烷基-基团；所述杂环烷基基团可以通过
碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)连接至分子的其余部分。如在下文所定义的杂
螺环烷基、杂双环烷基和桥连的杂环烷基也被包括在本定义的范围内。
[0035] 术语“杂螺环烷基”应理解为意指饱和一价双环烃原子团，其中所述两个环共享一个共同的环碳原子，并且其中所述双环烃原子团含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和选自C
(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的一个或多个含杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子、或者C1-
C6-烷基-、或者C3-C7-环烷基-基团；所述杂螺环烷基-基团可以通过碳原子中的任一个或氮
原子(如果存在的话)连接至分子的其余部分。所述杂螺环烷基-基团是例如氮杂螺[2.3]己
基-、氮杂螺[3.3]庚基-、氧杂氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[3.3]庚基-、氧杂螺[3.3]庚
基-、氧杂氮杂螺[5.3]壬基-、氧杂氮杂螺[4.3]辛基-、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基-、二氮杂
螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[4.3]辛基-或者氮杂螺[5.5]癸基-。
(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的一个或多个含杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子、或者C1-
C6-烷基-、或者C3-C7-环烷基-基团；所述杂螺环烷基-基团可以通过碳原子中的任一个或氮
原子(如果存在的话)连接至分子的其余部分。所述杂螺环烷基-基团是例如氮杂螺[2.3]己
基-、氮杂螺[3.3]庚基-、氧杂氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[3.3]庚基-、氧杂螺[3.3]庚
基-、氧杂氮杂螺[5.3]壬基-、氧杂氮杂螺[4.3]辛基-、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基-、二氮杂
螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[4.3]辛基-或者氮杂螺[5.5]癸基-。
[0036] 术语“杂双环烷基”应理解为意指饱和一价双环烃原子团，其中所述两个环共享两个紧邻的环原子，并且其中所述双环烃原子团含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和选自C(=
O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的一个或多个含杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子、或者C1-C6-
烷基-、或者C3-C7-环烷基-基团；所述杂双环烷基-基团可以通过碳原子中的任一个或氮原
子(如果存在的话)连接至分子的其余部分。所述杂双环烷基-基团是例如氮杂双环[3.3.0]
辛基-、氮杂双环[4.3.0]壬基-、二氮杂双环[4.3.0]壬基-、氧杂氮杂双环[4.3.0]壬基-、硫
杂氮杂双环[4.3.0]壬基-或者氮杂双环[4.4.0]癸基-。
O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的一个或多个含杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子、或者C1-C6-
烷基-、或者C3-C7-环烷基-基团；所述杂双环烷基-基团可以通过碳原子中的任一个或氮原
子(如果存在的话)连接至分子的其余部分。所述杂双环烷基-基团是例如氮杂双环[3.3.0]
辛基-、氮杂双环[4.3.0]壬基-、二氮杂双环[4.3.0]壬基-、氧杂氮杂双环[4.3.0]壬基-、硫
杂氮杂双环[4.3.0]壬基-或者氮杂双环[4.4.0]癸基-。
[0037] 术语“桥连的杂环烷基”应理解为意指饱和一价双环烃原子团，其中所述两个环共享两个不紧邻的共同环原子，并且其中所述双环烃原子团含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子
和选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的一个或多个含杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子、
或者C1-C6-烷基-、或者C3-C7-环烷基-基团；所述桥连的杂环烷基-基团可以通过碳原子中
的任一个或氮原子(如果存在的话)连接至分子的其余部分。所述桥连的杂环烷基-基团是
例如氮杂双环[2.2.1]庚基-、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、硫杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二
氮杂双环[2.2.1]庚基-、氮杂双环[2.2.2]辛基-、二氮杂双环[2.2.2]辛基-、氧杂氮杂双环
[2.2.2]辛基-、硫杂氮杂双环[2.2.2]辛基-、氮杂双环[3.2.1]辛基-、二氮杂双环[3.2.1]
辛基-、氧杂氮杂双环[3.2.1]辛基-、硫杂氮杂双环[3.2.1]辛基-、氮杂双环[3.3.1]壬基-、
二氮杂双环[3.3.1]壬基-、氧杂氮杂双环[3.3.1]壬基-、硫杂氮杂双环[3.3.1]壬基-、氮杂
双环[4.2.1]壬基-、二氮杂双环[4.2.1]壬基-、氧杂氮杂双环[4.2.1]壬基, 硫杂氮杂双环
[4.2.1]壬基-、氮杂双环[3.3.2]癸基-、二氮杂双环[3.3.2]癸基-、氧杂氮杂双环[3.3.2]
癸基-、硫杂氮杂双环[3.3.2]癸基-或者氮杂双环[4.2.2]癸基-。
和选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的一个或多个含杂原子的基团，其中，Ra代表氢原子、
或者C1-C6-烷基-、或者C3-C7-环烷基-基团；所述桥连的杂环烷基-基团可以通过碳原子中
的任一个或氮原子(如果存在的话)连接至分子的其余部分。所述桥连的杂环烷基-基团是
例如氮杂双环[2.2.1]庚基-、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、硫杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二
氮杂双环[2.2.1]庚基-、氮杂双环[2.2.2]辛基-、二氮杂双环[2.2.2]辛基-、氧杂氮杂双环
[2.2.2]辛基-、硫杂氮杂双环[2.2.2]辛基-、氮杂双环[3.2.1]辛基-、二氮杂双环[3.2.1]
辛基-、氧杂氮杂双环[3.2.1]辛基-、硫杂氮杂双环[3.2.1]辛基-、氮杂双环[3.3.1]壬基-、
二氮杂双环[3.3.1]壬基-、氧杂氮杂双环[3.3.1]壬基-、硫杂氮杂双环[3.3.1]壬基-、氮杂
双环[4.2.1]壬基-、二氮杂双环[4.2.1]壬基-、氧杂氮杂双环[4.2.1]壬基, 硫杂氮杂双环
[4.2.1]壬基-、氮杂双环[3.3.2]癸基-、二氮杂双环[3.3.2]癸基-、氧杂氮杂双环[3.3.2]
癸基-、硫杂氮杂双环[3.3.2]癸基-或者氮杂双环[4.2.2]癸基-。
[0038] 具体地，所述3至10元杂环烷基可以含有2、3、4或5个碳原子和一个或多个上述提及的含杂原子基团(“3至6元杂环烷基”)，更具体地，所述3至10元杂环烷基可以含有4或5个
碳原子和一个或多个上述提及的含杂原子基团(“5至6元杂环烷基”)。
碳原子和一个或多个上述提及的含杂原子基团(“5至6元杂环烷基”)。
[0039] 具体地，不限于此，所述3至10元杂环烷基可以是例如4元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；或者5元环，例如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪
唑烷基、吡唑烷基；或者6元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌
嗪基或者三噻烷基；或者7元环，例如二氮杂环庚烷基(diazepanyl)环。
唑烷基、吡唑烷基；或者6元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌
嗪基或者三噻烷基；或者7元环，例如二氮杂环庚烷基(diazepanyl)环。
[0040] 所述3至10元杂环烷基可以是双环的，例如不限于，5,5-元环，例如六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基环，或5,6元双环，例如六氢吡咯并[1,2a]吡嗪-2(1H)-基环。
[0041] 术语“4至10元杂环烯基”应理解为意指非芳香性、不饱和的一价单环或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子和选自-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-的一个或多个含杂原子的基团，其中Ra代表氢原子或者C1-C6-烷基-基团；所述杂环烯基基团可
以通过碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)连接至分子的其余部分。所述杂环烯基
的实例是例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二吖丙因基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯
基、[1,3]二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-
二氢噻吩基(dihydrothiophenyl)、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或者4H-[1,4]噻嗪基
基团。
以通过碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)连接至分子的其余部分。所述杂环烯基
的实例是例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二吖丙因基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯
基、[1,3]二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-
二氢噻吩基(dihydrothiophenyl)、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或者4H-[1,4]噻嗪基
基团。
[0042] 术语“芳基”应理解为优选意指一价的芳族或者部分芳族的单环、双环、或三环烃环，其具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子(“C6-C14-芳基”基团)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”基团)，例如苯基基团；或者联苯基基团，或者具有9个碳原子的环(“C9-芳
基”基团)，例如茚满基或者茚基基团；或者具有10个碳原子的环(“C10-芳基”基团)，例如四
氢萘基(tetralinyl)、二氢萘基或者萘基基团；或者具有13个碳原子的环(“C13-芳基”基
团)，例如芴基基团；或者具有14个碳原子的环(“C14-芳基”基团)，例如蒽基基团。优选地，芳
基基团是苯基基团。
基”基团)，例如茚满基或者茚基基团；或者具有10个碳原子的环(“C10-芳基”基团)，例如四
氢萘基(tetralinyl)、二氢萘基或者萘基基团；或者具有13个碳原子的环(“C13-芳基”基
团)，例如芴基基团；或者具有14个碳原子的环(“C14-芳基”基团)，例如蒽基基团。优选地，芳
基基团是苯基基团。
[0043] 术语“杂芳基”应理解为优选意指一价的单环、双环或者三环芳族环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5至14元杂芳基”基团)，特别是5、或6、或9、或10个原子，并且其含有至少一个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，所述杂原子为例如氧、氮
或硫，并且此外，在每种情况中其可以是苯并缩合(benzocondensed)的。具体地，杂芳基选
自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑
基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等，以及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩
基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或
者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、
异喹啉基等；或者吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及其苯并衍生物；或者噌啉
基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪
基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、氧杂蒽基或者氧杂环庚三烯基等。
或硫，并且此外，在每种情况中其可以是苯并缩合(benzocondensed)的。具体地，杂芳基选
自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑
基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等，以及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩
基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或
者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、
异喹啉基等；或者吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及其苯并衍生物；或者噌啉
基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪
基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、氧杂蒽基或者氧杂环庚三烯基等。
[0044] 通常并且除非另有说明，杂芳基性的或者亚杂芳基性的原子团包括其所有可能的异构体形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基或者
亚吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-2-亚基、吡啶-3-基、吡啶-3-亚基、吡啶-4-基和吡啶-4-亚
基；或者，术语噻吩基或者亚噻吩基包括噻吩-2-基、噻吩-2-亚基、噻吩-3-基和噻吩-3-亚
基。
亚吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-2-亚基、吡啶-3-基、吡啶-3-亚基、吡啶-4-基和吡啶-4-亚
基；或者，术语噻吩基或者亚噻吩基包括噻吩-2-基、噻吩-2-亚基、噻吩-3-基和噻吩-3-亚
基。
[0045] 如贯穿本文本、例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的上下文中所使用的术语“C1-C6”应理解为意指具有1至6个有限数量的碳原子、即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。还应进一步理解的是，所述术语“C1-C6”应被解释为包含于其中的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下，还更特别是C1-C2。
[0046] 类似地，如本文所用，如贯穿本文、例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的上下文中所使用的术语“C2-C6”应理解为意指具有2至6个有限数量的碳原子、即2、3、4、5或6
个碳原子的烯基基团或者炔基基团。还应进一步理解的是，所述术语“C2-C6”应被解释为包
含在其中的任何子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
个碳原子的烯基基团或者炔基基团。还应进一步理解的是，所述术语“C2-C6”应被解释为包
含在其中的任何子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
[0047] 进一步，如本文所用，如贯穿本文、例如在“C3-C6-环烷基”的定义的上下文中所使用的术语“C3-C6”应理解为意指具有3至6个有限数量的碳原子、即3、4、5或6个碳原子的环烷
基基团。还应进一步理解的是，所述术语“C3-C6”应被解释为包含在其中的任何子范围，例如
C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
基基团。还应进一步理解的是，所述术语“C3-C6”应被解释为包含在其中的任何子范围，例如
C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
[0048] 术语“取代的”意指在指定原子上的一个或多个氢被来自指明的基团中的选择所替换，条件是不超过在当前情况下的指定原子的正常原子价，并且该取代产生稳定的化合
物。取代基和/或变量的组合仅在这样的组合形成稳定的化合物时才是允许的。
物。取代基和/或变量的组合仅在这样的组合形成稳定的化合物时才是允许的。
[0049] 术语“任选取代的”意指被指定基团、原子团或部分任选取代。
[0050] 如本文所用，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中，术语“一个或多个”应被理解为意指“一个、两个、三个、四个或五个，特别是一个、两个、三个或四个，更特别是
一个、两个或三个，还更特别是一个或两个”。
一个、两个或三个，还更特别是一个或两个”。
[0051] 如本文所用，术语“离去基团”是指在化学反应中成键电子随其一起被置换为稳定物质的原子或者一组原子。优选地，离去基团选自包括下述的组：卤素(特别是氯、溴或碘)、
甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-
硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基-
苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-
甲氧基-苯)磺酰氧基。
甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-
硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基-
苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-
甲氧基-苯)磺酰氧基。
[0052] 如本文所用，术语“保护基团”是用于制备通式(I)的化合物的中间体中与氮连接的保护基团。这样的基团，例如，通过化学修饰各个氨基，以便在随后的化学反应中获得化
学选择性，来引入。氨基的保护基团例如描述于T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective
Groups in Organic Synthesis, 第3版，Wiley 1999；更具体地，所述基团可以选自取代的
磺酰基基团，例如甲磺酰基-、甲苯磺酰基-或苯基磺酰基-，酰基基团例如苯甲酰基、乙酰基
或四氢吡喃酰基-，或基于氨基甲酸酯的基团，例如叔丁氧羰基(Boc)，或者可以包括硅，如
例如在2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)中。
学选择性，来引入。氨基的保护基团例如描述于T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective
Groups in Organic Synthesis, 第3版，Wiley 1999；更具体地，所述基团可以选自取代的
磺酰基基团，例如甲磺酰基-、甲苯磺酰基-或苯基磺酰基-，酰基基团例如苯甲酰基、乙酰基
或四氢吡喃酰基-，或基于氨基甲酸酯的基团，例如叔丁氧羰基(Boc)，或者可以包括硅，如
例如在2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)中。
[0053] 本发明包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体被定义为这样的变体，其中至少一个原子被具有相同原子序数但具有不同于通常或主
要在自然界中发现的原子质量的原子质量的原子所替换。可以掺入本发明的化合物中的同
位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、
11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中掺入一种或多种放射性同位素(例如3H或者14C)的那
些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其容易制备和可检测性，氚化的和碳-
14(即14C)同位素是特别优选的。进一步，用同位素(例如氘)的取代可以提供某些由更高的
代谢稳定性导致的治疗优点，例如体内半衰期增加或者剂量要求降低，并因此在一些情况
中可以是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规
程序来制备，例如通过说明性方法或者在后文的实施例中所描述的使用适合试剂的适当同
位素变体的制备来实施。
要在自然界中发现的原子质量的原子质量的原子所替换。可以掺入本发明的化合物中的同
位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、
11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中掺入一种或多种放射性同位素(例如3H或者14C)的那
些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其容易制备和可检测性，氚化的和碳-
14(即14C)同位素是特别优选的。进一步，用同位素(例如氘)的取代可以提供某些由更高的
代谢稳定性导致的治疗优点，例如体内半衰期增加或者剂量要求降低，并因此在一些情况
中可以是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规
程序来制备，例如通过说明性方法或者在后文的实施例中所描述的使用适合试剂的适当同
位素变体的制备来实施。
[0054] 在本文中使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，这也意指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
[0055] “稳定的化合物”或者“稳定的结构”是指足够地稳健以承受由反应混合物分离至有用程度的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
[0056] 取决于期望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型存在，在单个不对称中心的情况下产生外消
旋混合物，且在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于关
于给定键(例如邻接指定化合物的两个取代芳环的中心键)的限定旋转，也可存在不对称
性。
旋混合物，且在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于关
于给定键(例如邻接指定化合物的两个取代芳环的中心键)的限定旋转，也可存在不对称
性。
[0057] 本发明的化合物可以含有不对称的硫原子，例如以下结构的不对称亚砜或氨基亚砜基团：
例如，其中*指示可以键合到分子的剩余部分的原子。
例如，其中*指示可以键合到分子的剩余部分的原子。
[0058] 环上的取代基也可以以顺式或反式形式存在。意欲所有这样的构型(包括对映异构体和非对映异构体)都包括于本发明的范围之内。
[0059] 优选的化合物是产生更期望的生物活性的化合物。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括于本发明的
范围内。这样的材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
范围内。这样的材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
[0060] 可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐，或者通过形成共价的非对映异构体，获得纯的立体异构体。适当的酸的实
例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二(甲基苯甲酰基)酒石酸(ditoluoyltartaric acid)和樟
脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于它们的物理和/或化学的差异通过本领域已知的
方法(例如通过色谱法或者分级结晶)而被分离为其单独的非对映异构体。然后从分离的非
对映异构的盐释放光学活性的碱或者酸。用于分离光学异构体的不同方法包括以进行或者
不进行常规的衍生化的方式使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，任选地进行选择以使对映
体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，例如在众多手性HPLC柱当中的
Chiracel OD和Chiracel OJ，其都是常规可选的。进行或不进行衍生化的酶促分离也是有
用的。本发明的光学活性化合物也可以通过利用光学活性的起始材料的手性合成来获得。
例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二(甲基苯甲酰基)酒石酸(ditoluoyltartaric acid)和樟
脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于它们的物理和/或化学的差异通过本领域已知的
方法(例如通过色谱法或者分级结晶)而被分离为其单独的非对映异构体。然后从分离的非
对映异构的盐释放光学活性的碱或者酸。用于分离光学异构体的不同方法包括以进行或者
不进行常规的衍生化的方式使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，任选地进行选择以使对映
体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，例如在众多手性HPLC柱当中的
Chiracel OD和Chiracel OJ，其都是常规可选的。进行或不进行衍生化的酶促分离也是有
用的。本发明的光学活性化合物也可以通过利用光学活性的起始材料的手性合成来获得。
[0061] 为了在彼此之间限定不同种类的异构体，参照IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45，11-30，1976)。
[0062] 本发明包括作为单一立体异构体或者作为所述立体异构体(例如(R)或(S)异构体或者(E)或(Z)异构体)以任何比率的任何混合物的本发明的化合物的所有可能的立体异构
体。可以通过任何合适的现有技术的方法，例如色谱法、尤其是例如手性色谱法，实现本发
明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或者单一非对映异构体)的分离。
体。可以通过任何合适的现有技术的方法，例如色谱法、尤其是例如手性色谱法，实现本发
明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或者单一非对映异构体)的分离。
[0063] 进一步，本发明的化合物可以作为互变异构体存在。例如，含有吡唑部分作为杂芳基基团的本发明的任何化合物可以例如作为1H互变异构体或者2H互变异构体、或者甚至两
种互变异构体的任何量的混合物存在，或者三唑部分例如可以作为1H互变异构体、2H互变
异构体或者4H互变异构体、或者甚至所述1H、2H和4H互变异构体的任何量的混合物存在，
即：
。
种互变异构体的任何量的混合物存在，或者三唑部分例如可以作为1H互变异构体、2H互变
异构体或者4H互变异构体、或者甚至所述1H、2H和4H互变异构体的任何量的混合物存在，
即：
。
[0064] 本发明包括本发明的化合物作为单一互变异构体或者作为所述互变异构体的任何比率的任何混合物的所有可能的互变异构体。
[0065] 进一步，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，所述N-氧化物被定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这样的可能的N-氧化物。
[0066] 本发明还涉及如本文所公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂化物、药物前体、盐、特别是药学上可接受的盐、以及共沉淀物。
[0067] 本发明的化合物可以作为水合物或者作为溶剂化物存在，其中本发明的化合物含有例如作为化合物的晶格的结构要素的极性溶剂，特别是水、甲醇或者乙醇。极性溶剂、特
别是水的量可以以化学计量比或者非化学计量比存在。在化学计量的溶剂化物、例如水合
物的情况中，可能分别为半(hemi)溶剂化物或水合物、(半(semi)溶剂化物或水合物)、单溶
剂化物或水合物、倍半溶剂化物或水合物、二溶剂化物或水合物、三溶剂化物或水合物、四
溶剂化物或水合物、五溶剂化物或水合物等。本发明包括所有这样的水合物或溶剂化物。
别是水的量可以以化学计量比或者非化学计量比存在。在化学计量的溶剂化物、例如水合
物的情况中，可能分别为半(hemi)溶剂化物或水合物、(半(semi)溶剂化物或水合物)、单溶
剂化物或水合物、倍半溶剂化物或水合物、二溶剂化物或水合物、三溶剂化物或水合物、四
溶剂化物或水合物、五溶剂化物或水合物等。本发明包括所有这样的水合物或溶剂化物。
[0068] 进一步，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如作为游离碱、或者作为游离酸、或者作为两性离子，或者可以以盐的形式存在。所述盐可以为任何盐，其可以为有机或
无机的加成盐，特别是通常在药学中使用的任何药学上可接受的有机或无机的加成盐。
无机的加成盐，特别是通常在药学中使用的任何药学上可接受的有机或无机的加成盐。
[0069] 术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对非毒性的无机或有机酸的加成盐。例如，参见S. M. Berge等人“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977，
66，1-19。
66，1-19。
[0070] 本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如足够碱性的、在链中或者在环中带有氮原子的本发明的化合物的酸加成盐，例如与无机酸的酸加成盐，所述无机酸
例如是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、二硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或者硝酸；或者例如与
有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如是甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁
酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉
桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、帕莫酸、果胶酯
酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十
二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、
酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸
(hemisulfuric acid)或者硫氰酸。
例如是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、二硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或者硝酸；或者例如与
有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如是甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁
酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉
桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、帕莫酸、果胶酯
酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十
二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、
酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸
(hemisulfuric acid)或者硫氰酸。
[0071] 进一步，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐或者与提供生理可接受的阳
离子的有机碱的盐，例如与下述物质的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨
酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、
氨基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇，或者季铵盐，例如四甲基铵、四乙基铵、四
(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N,N,N-三甲基铵。
离子的有机碱的盐，例如与下述物质的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨
酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、
氨基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇，或者季铵盐，例如四甲基铵、四乙基铵、四
(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N,N,N-三甲基铵。
[0072] 本领域技术人员将进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，通过各种已
知的方法使本发明的化合物与适当的碱进行反应来制备本发明的酸性化合物的碱金属盐
和碱土金属盐。
知的方法使本发明的化合物与适当的碱进行反应来制备本发明的酸性化合物的碱金属盐
和碱土金属盐。
[0073] 本发明包括作为单一盐或者作为所述盐的任何比率的任何混合物的所有可能的本发明化合物的盐。
[0074] 进一步，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其作为单一多晶型物或作为多于一种的多晶型物的任何比率的混合物。
[0075] 根据第一方面，本发明涵盖通式(I)的化合物：其中:
R1代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷
氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至
10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-、(5-至10-元杂环烯基)-
O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-
C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-
环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-和(5-至10-元杂环烯基)-O-基团任选地被1、2、3、4或
4
5个R基团相同或不同地取代；
R2代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被1、2或3个R7基团相
同或不同地取代；
R3代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-
烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-和-
(CH2)q-X-(CH2)p-R5 ；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至
4
10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-和杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R 基
团相同或不同地取代；
X代表键或选自以下的二价基团：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N
(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=
5a 5a 5a
O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R )-、-N(R )-C(=O)-、-N(R )-C(=
O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-；
R4代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔
基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷
6 6 6
氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R -O-、-C(=O)-R 、-C(=O)-O-R、-O-C
(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N
(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b、-N=S(=O)(R6a)R6b或-
(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、
芳基-和杂芳基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-基团任
选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团
相同或不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
或
R6a和R6b，
6a 6c
或R 和R ，
或R6b和R6c可一起形成C2-C6-亚烷基基团，其中一个亚甲基任选地可被-O-、-C(=O)-、-
NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
R6d代表-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；
7
R代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，
p代表0、1、2或3的整数；
q代表0、1、2或3的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
R1代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷
氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至
10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-、(5-至10-元杂环烯基)-
O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-
C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-
环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-和(5-至10-元杂环烯基)-O-基团任选地被1、2、3、4或
4
5个R基团相同或不同地取代；
R2代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被1、2或3个R7基团相
同或不同地取代；
R3代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-
烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-和-
(CH2)q-X-(CH2)p-R5 ；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至
4
10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-和杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R 基
团相同或不同地取代；
X代表键或选自以下的二价基团：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N
(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=
5a 5a 5a
O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R )-、-N(R )-C(=O)-、-N(R )-C(=
O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-；
R4代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔
基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷
6 6 6
氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R -O-、-C(=O)-R 、-C(=O)-O-R、-O-C
(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N
(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b、-N=S(=O)(R6a)R6b或-
(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、
芳基-和杂芳基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-基团任
选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团
相同或不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
或
R6a和R6b，
6a 6c
或R 和R ，
或R6b和R6c可一起形成C2-C6-亚烷基基团，其中一个亚甲基任选地可被-O-、-C(=O)-、-
NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
R6d代表-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；
7
R代表卤代-、羟基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，
p代表0、1、2或3的整数；
q代表0、1、2或3的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
[0076] 在一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R1代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧
基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷
基-、-N(R5a)R5b、-SR5a、-SCF3和-SF5。
基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷
基-、-N(R5a)R5b、-SR5a、-SCF3和-SF5。
[0077] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R1代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-
C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C6-烷基)。
C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C6-烷基)。
[0078] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R1代表氢原子或选自以下的基团：氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧
基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C6-烷基)。
基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C6-烷基)。
[0079] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R1代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)。
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)。
[0080] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R1代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)。
[0081] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R1代表氢原子或选自以下的基团：-O-CH3、-S-CH3。
[0082] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R1代表氢原子或氯原子或选自以下的基团：-O-CH3、-N(CH3)2。
[0083] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R1代表氢原子或-O-CH3基团。
[0084] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R1代表氢原子。
[0085] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R1代表-O-CH3基团。
[0086] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R2代表氢原子。
[0087] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R2代表氯原子。
[0088] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R2代表-N(CH3)2基团。
[0089] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R1代表氢原子且R2代表氢原子。
[0090] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物：其中R1和R3如对于式(I)化合物所定义。
[0091] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(Ia)化合物，其中R1代表氢原子或-O-CH3基团，且其中R3如对于式(I)化合物所定义。
[0092] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(Ia)化合物，其中R1代表氢原子，且其中R3如对于式(I)化合物所定义。
[0093] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、氰基-和-(CH2)q-X-
5
(CH2)p-R ；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-和3-至10-元杂环烷基-基团任选地被1、2、3、4或
5个R4基团相同或不同地取代。
5
(CH2)p-R ；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-和3-至10-元杂环烷基-基团任选地被1、2、3、4或
5个R4基团相同或不同地取代。
[0094] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表氢原子或选5
自以下的基团：C1-C6-烷基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
自以下的基团：C1-C6-烷基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
[0095] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表氢原子。
[0096] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表-(CH2)q-X-5
(CH2)p-R。
(CH2)p-R。
[0097] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表-X-R5。
[0098] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-O-R5。
[0099] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-R5。
[0100] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N(R5a)R5。
[0101] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表-S(=O)2-R5。
[0102] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N(R5a)R5；且其中R1代表氢原子。
[0103] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N(R5a)R5；且其中R1代表氢原子或-O-CH3基团。
[0104] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N(R5a)R5；且其中R1代表-O-CH3基团。
[0105] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N(R5a)R5；且其中R2代表氢原子。
[0106] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N5a 5 1 2
(R )R；其中R代表氢原子，且其中R代表氢原子。
(R )R；其中R代表氢原子，且其中R代表氢原子。
[0107] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N(R5a)R5；其中R1代表氢原子或-O-CH3基团，且其中R2代表氢原子。
[0108] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N5a 5 1 2
(R )R；其中R代表-O-CH3基团，且其中R代表氢原子。
(R )R；其中R代表-O-CH3基团，且其中R代表氢原子。
[0109] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表键或选自以下的二价基团：
-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N
(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-
C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-和-N(R5a)-C(=O)-。
-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N
(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-
C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-和-N(R5a)-C(=O)-。
[0110] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表键或选自以下的二价基团：-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-。
[0111] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表选自以下的二价基团：-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-。
[0112] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表-S(=O)2-。
[0113] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-。
[0114] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表-N(R5a)-。
[0115] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-O-。
[0116] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-。
[0117] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-或-C(=O)-N(R5a)-。
[0118] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；且其中R1代表氢原子。
[0119] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；且其中R1代表氢原子或-O-CH3基团。
[0120] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；且其中R1代表-O-CH3基团。
[0121] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；且其中R2代表氢原子。
[0122] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；其中R1代表氢原子，且其中R2代表氢原子。
[0123] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；其中R1代表氢原子或-O-CH3基团，且其中R2代表氢原子。
[0124] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；其中R1代表-O-CH3基团，且其中R2代表氢原子。
[0125] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物：其中R1、R5a和R5如对于式(I)化合物所定义。
[0126] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(Ib)化合物，其中R1代表氢原子或-O-CH3基团，且其中R5a和R5如对于式(I)化合物所定义。
[0127] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(Ib)化合物，其中R1代表氢原子，且其中R5a和R5如对于式(I)化合物所定义。
[0128] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=
6 6 6 6a 6b 6a 6b 6c 6a
O)-R 、-C(=O)-O-R、-O-C(=O)-R 、-N(R )-C(=O)-R 、-N(R )-C(=O)-N(R )R 、-N(R )
R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)
R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b。
6 6 6 6a 6b 6a 6b 6c 6a
O)-R 、-C(=O)-O-R、-O-C(=O)-R 、-N(R )-C(=O)-R 、-N(R )-C(=O)-N(R )R 、-N(R )
R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)
R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b。
[0129] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R6-O-、-C(=
O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b或-S(=O)2-N(R6a)R6b。
O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b或-S(=O)2-N(R6a)R6b。
[0130] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-
C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b。
C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b。
[0131] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N
(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b或-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b。
(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b或-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b。
[0132] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N
(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b或-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b。
(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b或-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b。
[0133] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表羟基-、C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b或-N(R6a)R6d。
[0134] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表羟基-、C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b或-N(R6a)R6d，且其中R1代表氢原子。
[0135] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表羟基-、C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b或-N(R6a)R6d，且其中R2代表氢原子。
[0136] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表羟基-、C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b或-N(R6a)R6d，且其中R1代表氢原子，且R2代
表氢原子。
表氢原子。
[0137] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表氟-、羟基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(CH3)2、-NH2、-(C1-C3-烷基)-N
(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)。
(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)。
[0138] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表氟-、羟基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(CH3)2、-NH2、-(C1-C3-烷基)-N
(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)，且
其中R1代表氢原子。
(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)，且
其中R1代表氢原子。
[0139] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表氟-、羟基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(CH3)2、-NH2、-(C1-C3-烷基)-N
(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)，且
其中R2代表氢原子。
(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)，且
其中R2代表氢原子。
[0140] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表氟-、羟基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(CH3)2、-NH2、-(C1-C3-烷基)-N
(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)，且
其中R1代表氢原子，且R2代表氢原子。
(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)，且
其中R1代表氢原子，且R2代表氢原子。
[0141] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表羟基-、甲基-、-N(CH3)2、-NH2或-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2。
[0142] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表羟基-、甲基-、-N(CH3)2、-NH2或-N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2。
[0143] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-、-N(R6a)R6b或-C(=O)-N(R6a)R6b。
[0144] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表氟-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-、-N(R6a)R6b或-C(=O)-N(R6a)R6b。
[0145] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-或-N(R6a)R6b。
[0146] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R4代表氟-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-或-N(R6a)R6b。
[0147] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5a代表氢原子或C1-C3-烷基-基团。
[0148] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5a代表氢原子。
[0149] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5a代表C1-C6-烷基-基团；其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
[0150] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5a代表C1-C3-烷基-基团；其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
[0151] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5a代表C1-C3-烷基-基团。
[0152] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5a代表甲基-基团。
[0153] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5b代表氢原子或C1-C3-烷基-基团。
[0154] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5b代表氢原子。
[0155] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5b代表C1-C6-烷基-基团；其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
[0156] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5b代表C1-C3-烷基-基团；其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
[0157] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5b代表C1-C3-烷基-基团。
[0158] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5b代表甲基-基团。
[0159] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5b代表3-至10-元杂环烷基-基团，其中所述3-至10-元杂环烷基-基团任选地被
1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
[0160] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5b代表4-至7-元杂环烷基-基团，其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1、2
4
或3个R基团相同或不同地取代。
4
或3个R基团相同或不同地取代。
[0161] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表氢原子。
[0162] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表C1-C6-烷基-基团；其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
[0163] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表C1-C3-烷基-基团；其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
[0164] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表C1-C3-烷基-基团；其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代。
[0165] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表C1-C3-烷基-基团，其中所述C1-C3-烷基-基团被-N(R6a)R6b基团取代。
[0166] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表C2-C3-烷基-基团，其中所述C2-C3-烷基-基团被-N(CH3)2或-NH2基团取代。
[0167] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表-(CH2)2-NH2基团或-(CH2)3-N(CH3)2基团。
[0168] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表C1-C3-烷基-基团。
[0169] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表3-至10-元杂环烷基-基团，其中所述3-至10-元杂环烷基-基团任选地被1、
2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
[0170] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表选自以下的基团：C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基-；其中所述C1-C4-烷基-
基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代。
基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代。
[0171] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表选自以下的基团：C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基-；其中所述4-至7-元杂
环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述C1-C4-烷基-基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代。
环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述C1-C4-烷基-基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代。
[0172] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表选自以下的基团：C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基-；其中所述4-至7-元杂
环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述C1-C4-烷基-基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代，且其中化合物R1代表氢原子。
环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述C1-C4-烷基-基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代，且其中化合物R1代表氢原子。
[0173] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表选自以下的基团：C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基-；其中所述4-至7-元杂
环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述C1-C4-烷基-基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代，且其中化合物R2代表氢原子。
环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述C1-C4-烷基-基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代，且其中化合物R2代表氢原子。
[0174] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表选自以下的基团：C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基-；其中所述4-至7-元杂
环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述C1-C4-烷基-基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代，且其中化合物R1代表氢原子，且R2代表氢原子。
环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述C1-C4-烷基-基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代，且其中化合物R1代表氢原子，且R2代表氢原子。
[0175] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R5代表选自以下的基团：C2-C3-烷基-、4-至7-元杂环烷基-；其中所述4-至7-元杂
环烷基-基团选自：
二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基；
其中所述C2-C3-烷基-基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代。
环烷基-基团选自：
二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基；
其中所述C2-C3-烷基-基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代。
[0176] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
[0177] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代。
[0178] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团，
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代。
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代。
[0179] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团，
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代，且其中
化合物R1代表氢原子。
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代，且其中
化合物R1代表氢原子。
[0180] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团，
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
4
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R 基团相同或不同地取代，且其中
化合物R2代表氢原子。
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
4
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R 基团相同或不同地取代，且其中
化合物R2代表氢原子。
[0181] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团，
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代，且其中
1 2
化合物R代表氢原子，且R代表氢原子。
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代，且其中
1 2
化合物R代表氢原子，且R代表氢原子。
[0182] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团，
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代。
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代。
[0183] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的剩余部分的连接点。
其中*指示所述基团与分子的剩余部分的连接点。
[0184] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子的剩余部分的连接点。
其中*指示所述基团与分子的剩余部分的连接点。
[0185] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6a代表氢原子或C1-C6-烷基-基团。
[0186] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6a代表氢原子或C1-C3-烷基-基团。
[0187] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6a代表C1-C3-烷基-基团。
[0188] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6a代表甲基-基团。
[0189] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6a代表甲基-基团且其中R6b代表甲基-基团。
[0190] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6a代表甲基-基团，其中R6b代表甲基-基团，且其中R2代表氢原子。
[0191] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6a代表甲基-基团，其中R6b代表甲基-基团，且其中R1代表氢原子。
[0192] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6a代表甲基-基团，其中R6b代表甲基-基团，且其中R1代表氢原子或-O-CH3基团。
[0193] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6a代表甲基-基团，其中R6b代表甲基-基团，其中R2代表氢原子，且其中R1代表氢原
子或-O-CH3基团。
子或-O-CH3基团。
[0194] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6b代表氢原子或C1-C6-烷基-基团。
[0195] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6b代表氢原子或C1-C3-烷基-基团。
[0196] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6b代表C1-C3-烷基-基团。
[0197] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6b代表甲基-基团。
[0198] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6c代表氢原子或C1-C6-烷基-基团。
[0199] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6c代表氢原子或C1-C3-烷基-基团。
[0200] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6c代表C1-C3-烷基-基团。
[0201] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6c代表甲基-基团。
[0202] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b基团。
[0203] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2基团。
[0204] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6代表氢原子或C1-C6-烷基-基团。
[0205] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6代表氢原子或C1-C3-烷基-基团。
[0206] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6代表C1-C3-烷基-基团。
[0207] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R6代表甲基-基团。
[0208] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R7代表卤素原子。
[0209] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中p代表0或1。
[0210] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中q代表0或1。
[0211] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中p代表0。
[0212] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中q代表0。
[0213] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中p代表0且q代表0。
[0214] 应理解的是，本发明还涉及上述优选的实施方案的任意组合。在下文给出一些组合的实例。然而，本发明不限于这些组合。
[0215] 在一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中:
R1代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷
氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至
10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-、(5-至10-元杂环烯基)-
O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-
C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-
环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-和(5-至10-元杂环烯基)-O-基团任选地被1、2、3、4或
5个R4基团相同或不同地取代；
R2代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-；
7
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被1、2或3个R基团相
同或不同地取代；
R3代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-
烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-和-
5
(CH2)q-X-(CH2)p-R ；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至
10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-和杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基
团相同或不同地取代；
5a
X代表键或选自以下的二价基团：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R )-、-N
(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=
O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-；
R4代表卤代-、羟基-、氧代- (O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔
基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷
氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C
(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、
芳基-和杂芳基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-基团任
选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团
相同或不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
或
6a 6b
R 和R ，
或R6a和R6c，
或R6b和R6c可一起形成C2-C6-亚烷基基团，其中一个亚甲基任选地可被-O-、-C(=O)-、-
NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
R7代表卤代-、羟基-、氧代- (O=)、氰基-、硝基-，
p代表0、1、2或3的整数；
q代表0、1、2或3的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
R1代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷
氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至
10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-、(5-至10-元杂环烯基)-
O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、C4-
C8-环烯基-、C3-C6-环烷基氧基-、(3-至10-元杂环烷基)-、(3-至10-元杂环烷基)-O-、C5-C8-
环烯基氧基-、(5-至10-元杂环烯基)-和(5-至10-元杂环烯基)-O-基团任选地被1、2、3、4或
5个R4基团相同或不同地取代；
R2代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷基-和卤代-C1-C6-烷氧基-；
7
其中所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-基团任选地被1、2或3个R基团相
同或不同地取代；
R3代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-
烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-、杂芳基-、氰基-和-
5
(CH2)q-X-(CH2)p-R ；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C4-C6-环烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至
10-元杂环烷基-、4-至10-元杂环烯基-、芳基-和杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基
团相同或不同地取代；
5a
X代表键或选自以下的二价基团：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R )-、-N
(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=
O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-；
R4代表卤代-、羟基-、氧代- (O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔
基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷
氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C
(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、
芳基-和杂芳基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-基团任
选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团
相同或不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
或
6a 6b
R 和R ，
或R6a和R6c，
或R6b和R6c可一起形成C2-C6-亚烷基基团，其中一个亚甲基任选地可被-O-、-C(=O)-、-
NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；
R7代表卤代-、羟基-、氧代- (O=)、氰基-、硝基-，
p代表0、1、2或3的整数；
q代表0、1、2或3的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
[0216] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中:
1
R代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-和-
S-(C1-C3-烷基)；
R2代表氢原子；
R3代表选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、氰基-和-
5
(CH2)q-X-(CH2)p-R ；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-和3-至10-元杂环烷基-基团任选地被1、2、3、4或
5个R4基团相同或不同地取代；
X代表键或选自以下的二价基团：
5a 5a 5a
-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R )-、-N(R )-S(=O)-、-S(=O)2-N(R )-、-N
(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-
C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-和-N(R5a)-C(=O)-；
R4代表卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤
代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-
C3-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b或-S
(=O)2-N(R6a)R6b；
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、
芳基-和杂芳基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-基团任
选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团
相同或不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
6
R代表氢原子或C1-C6-烷基-基团；
p代表0或1的整数；
q代表0或1的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
1
R代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-和-
S-(C1-C3-烷基)；
R2代表氢原子；
R3代表选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、氰基-和-
5
(CH2)q-X-(CH2)p-R ；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-和3-至10-元杂环烷基-基团任选地被1、2、3、4或
5个R4基团相同或不同地取代；
X代表键或选自以下的二价基团：
5a 5a 5a
-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R )-、-N(R )-S(=O)-、-S(=O)2-N(R )-、-N
(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-
C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-和-N(R5a)-C(=O)-；
R4代表卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤
代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-
C3-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b或-S
(=O)2-N(R6a)R6b；
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、
芳基-和杂芳基-；
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-和杂芳基-基团任
选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团
相同或不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
6
R代表氢原子或C1-C6-烷基-基团；
p代表0或1的整数；
q代表0或1的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
[0217] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中:
R1代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-和-
S-(C1-C3-烷基)；
R2代表氢原子；
R3代表选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、氰基-和-
(CH2)q-X-(CH2)p-R5 ；其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-和3-至10-元杂环烷基-基团任
选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
X代表选自以下的二价基团：
-C(=O)-、-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-；
4
R代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-
C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-NR6aR6b、-(C1-C6-烷基)-N(R6a)
R6b或-N(R6a)R6d；
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
5
R代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1或2个R4基团相同或
不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C6-烷基-基团；
R6d代表-(C1-C3-烷基)-NR6aR6b基团；
p代表0或1的整数；
q代表0或1的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
R1代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-和-
S-(C1-C3-烷基)；
R2代表氢原子；
R3代表选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、氰基-和-
(CH2)q-X-(CH2)p-R5 ；其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-和3-至10-元杂环烷基-基团任
选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
X代表选自以下的二价基团：
-C(=O)-、-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-；
4
R代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-
C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-NR6aR6b、-(C1-C6-烷基)-N(R6a)
R6b或-N(R6a)R6d；
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
5
R代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1或2个R4基团相同或
不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C6-烷基-基团；
R6d代表-(C1-C3-烷基)-NR6aR6b基团；
p代表0或1的整数；
q代表0或1的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
[0218] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中:
R1代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-和-
S-(C1-C3-烷基)；
R2代表氢原子；
R3代表选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、氰基-和-
(CH2)q-X-(CH2)p-R5 ；其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-和3-至10-元杂环烷基-基团任
选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
X代表选自以下的二价基团：
-C(=O)-、-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-；
4
R代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-
C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b；
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
4
其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1或2个R4基团相同或
不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C6-烷基-基团；
p代表0或1的整数；
q代表0或1的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
R1代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-和-
S-(C1-C3-烷基)；
R2代表氢原子；
R3代表选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、氰基-和-
(CH2)q-X-(CH2)p-R5 ；其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-和3-至10-元杂环烷基-基团任
选地被1、2、3、4或5个R4基团相同或不同地取代；
X代表选自以下的二价基团：
-C(=O)-、-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-；
4
R代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-
C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b；
R5a、R5b是相同或不同的并且独立地选自R5；
R5代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
4
其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1或2个R4基团相同或
不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C6-烷基-基团；
p代表0或1的整数；
q代表0或1的整数；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
[0219] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中:
R1代表氢原子或选自以下的基团：-O-CH3、-S-CH3；
R2代表氢原子；
R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；
X代表选自以下的二价基团：
-C(=O)-、-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-；
R4代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-
C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b；
5a 5b 5
R 、R 是相同或不同的并且独立地选自R ；
R5代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1或2个R4基团相同或
不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
p代表0；
q代表0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
R1代表氢原子或选自以下的基团：-O-CH3、-S-CH3；
R2代表氢原子；
R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；
X代表选自以下的二价基团：
-C(=O)-、-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-；
R4代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-
C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b；
5a 5b 5
R 、R 是相同或不同的并且独立地选自R ；
R5代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表3-至10-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1或2个R4基团相同或
不同地取代；
R6a、R6b、R6c是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
p代表0；
q代表0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
[0220] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，其中R1代表氢原子；
R2代表氢原子；
R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基团；
X代表选自以下的二价基团：-C(=O)-、-C(=O)-N(R5a)-；
R4代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N
6a 6b 6a 6d 6a 6b 6a 6b
(R )R 、-N(R )R 、-C(=O)-N(R )R 或-(C1-C3-烷基)-N(R )R ；
R5a代表C1-C3-烷基-基团；
R5代表选自以下的基团：C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基-；
其中所述C1-C4-烷基-基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代；
R6a、R6b是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b基团；
p代表0；
q代表0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
R2代表氢原子；
R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基团；
X代表选自以下的二价基团：-C(=O)-、-C(=O)-N(R5a)-；
R4代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N
6a 6b 6a 6d 6a 6b 6a 6b
(R )R 、-N(R )R 、-C(=O)-N(R )R 或-(C1-C3-烷基)-N(R )R ；
R5a代表C1-C3-烷基-基团；
R5代表选自以下的基团：C1-C4-烷基-、4-至7-元杂环烷基-；
其中所述C1-C4-烷基-基团和4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代；
R6a、R6b是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b基团；
p代表0；
q代表0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
[0221] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)或(Ib)化合物，其中：R1代表氢原子；
R2代表氢原子；
R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基团；
5a
X代表二价-C(=O)-N(R )-基团；
R4代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N
(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b或-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b；
R5a代表C1-C3-烷基-基团；
5
R代表选自以下的基团：C1-C4-烷基-；
其中所述C1-C4-烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代；
R6a、R6b是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b基团；
p代表0；
q代表0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
R2代表氢原子；
R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基团；
5a
X代表二价-C(=O)-N(R )-基团；
R4代表卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N
(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b或-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b；
R5a代表C1-C3-烷基-基团；
5
R代表选自以下的基团：C1-C4-烷基-；
其中所述C1-C4-烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双
环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代；
R6a、R6b是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b基团；
p代表0；
q代表0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
[0222] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)或(Ib)化合物，其中：R1代表氢原子；
R2代表氢原子；
3 5
R代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R基团；
X代表二价-C(=O)-N(R5a)-基团；
R4代表羟基-、C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b或-N(R6a)R6d；
R5a代表甲基-基团；
5
R代表选自以下的基团：C1-C3-烷基-；
其中所述C1-C3-烷基-基团被-N(R6a)R6b基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代；
R6a、R6b是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或甲基-基团；
R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2基团；
p代表0；
q代表0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
R2代表氢原子；
3 5
R代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R基团；
X代表二价-C(=O)-N(R5a)-基团；
R4代表羟基-、C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b或-N(R6a)R6d；
R5a代表甲基-基团；
5
R代表选自以下的基团：C1-C3-烷基-；
其中所述C1-C3-烷基-基团被-N(R6a)R6b基团取代；
或
N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团选自：
二氮杂双环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基；
其中所述4-至7-元杂环烷基-基团任选地被1或2个R4基团相同或不同地取代；
R6a、R6b是相同或不同的并且独立地选自R6；
R6代表氢原子或甲基-基团；
R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2基团；
p代表0；
q代表0；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
[0223] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物：其中:
R1代表氢原子或氯原子或选自以下的基团：
甲氧基-、-N(CH3)2；
R3代表-X-R5；
X代表-C(=O)-O-或-C(=O)-N(R5a)-；
R4代表氟-、羟基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)R6b或-C(=O)-N
(R6a)R6b；
R5a代表氢原子或甲基基团；
R5代表C1-C6-烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2或3个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代；
R6a代表氢原子或甲基-基团；
R6b代表氢原子或甲基-基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
R1代表氢原子或氯原子或选自以下的基团：
甲氧基-、-N(CH3)2；
R3代表-X-R5；
X代表-C(=O)-O-或-C(=O)-N(R5a)-；
R4代表氟-、羟基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)R6b或-C(=O)-N
(R6a)R6b；
R5a代表氢原子或甲基基团；
R5代表C1-C6-烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2或3个R4基团相同或不同地取代；
或
N(R5a)R5一起代表4-至7-元杂环烷基-基团，所述基团任选地被1或2个R4基团相同或不
同地取代；
R6a代表氢原子或甲基-基团；
R6b代表氢原子或甲基-基团；
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。
[0224] 应理解的是，本发明涉及上述通式(I)的化合物的本发明的任何实施方案或者方面内的任何子组合。
[0225] 还更具体地，本发明涵盖在后文的本文本实施例章节中所公开的通式(I)的化合物。
[0226] 根据另一个方面，本发明涵盖制备本发明的化合物的方法，所述方法包括如在本文的实验章节中描述的步骤。
[0227] 在一个优选实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，在所述方法中，使通式(II)的中间体化合物与通式(III)的中间体化合物反应：
2 3
其中R和R如对于上述通式(I)所定义，且LG代表离去基团，优选氯原子；
1
其中R如对于上述通式(I)所定义。
2 3
其中R和R如对于上述通式(I)所定义，且LG代表离去基团，优选氯原子；
1
其中R如对于上述通式(I)所定义。
[0228] 根据一个进一步的方面，本发明涵盖在通式(I)的本发明的化合物的制备方面、特别是在本文所描述的方法方面有用的中间体化合物。具体地，本发明涵盖通式(II)的化合
物：
其中R2和R3如对于上述通式(I)的化合物所定义，且LG代表离去基团，优选氯原子。
物：
其中R2和R3如对于上述通式(I)的化合物所定义，且LG代表离去基团，优选氯原子。
[0229] 本发明的通式(I)的化合物的合成通式(I)的化合物可以根据方案1中描绘的一般程序合成，其中LG代表离去基团。
[0230] 方案1方案1例举允许R1、R2和R3中的变化的主要途径。式(II)的化合物与吡唑并[1,5-a]吡
啶-5-胺类化合物(例如(III))的偶联可以通过使两种反应物在合适的溶剂中、任选在酸
(例如盐酸)的存在下进行反应来完成，所述溶剂例如乙醇或者式C1-C4-烷基-OH的相对低级
的脂肪醇，或者环状醚，例如四氢呋喃或者1,4-二氧杂环己烷。式(III)的化合物可以用作
游离碱或者相应的与有机或者无机酸的盐。或者，这样的胺化反应可以使用通过金属(例如
钯)的催化来实施(参见例如J. Y. Yoon等人, Synthesis 2009, (5), 815，以及其中引用
的文献)，以得到式(I)或(III)的化合物。
啶-5-胺类化合物(例如(III))的偶联可以通过使两种反应物在合适的溶剂中、任选在酸
(例如盐酸)的存在下进行反应来完成，所述溶剂例如乙醇或者式C1-C4-烷基-OH的相对低级
的脂肪醇，或者环状醚，例如四氢呋喃或者1,4-二氧杂环己烷。式(III)的化合物可以用作
游离碱或者相应的与有机或者无机酸的盐。或者，这样的胺化反应可以使用通过金属(例如
钯)的催化来实施(参见例如J. Y. Yoon等人, Synthesis 2009, (5), 815，以及其中引用
的文献)，以得到式(I)或(III)的化合物。
[0231] 取代基R1、R2和R3中的任何一个的修饰可以在例举的转化之前和/或之后实现。然而，根据有机合成领域的技术人员的公知常识，其它途径也可以用于合成目标化合物。
[0232] 所述修饰可以是例如引入保护基团、切割保护基团、还原或者氧化官能团、形成或切割酯或者羧酰胺、卤化、金属化、取代或者其它本领域技术人员已知的反应。这些转化包
括引入允许进一步的取代基互换的官能性的那些。适当的保护基团和它们的引入和切割对
本领域技术人员而言是众所周知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，在Protective
Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999中)。进一步，可以实施两个或更多个连
续的步骤而不在所述步骤之间实施后处理，例如“一锅法(one-pot)”反应，因为其是本领域
技术人员众所周知的。
括引入允许进一步的取代基互换的官能性的那些。适当的保护基团和它们的引入和切割对
本领域技术人员而言是众所周知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，在Protective
Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999中)。进一步，可以实施两个或更多个连
续的步骤而不在所述步骤之间实施后处理，例如“一锅法(one-pot)”反应，因为其是本领域
技术人员众所周知的。
[0233] 通式(II)的化合物(其中R2和R3具有对于通式(I)给出的含义，并且其中LG代表离去基团)可以如方案2中所示通过所谓的Gewald噻吩合成(对于重要出版物，参见例如K.
Gewald等人, Chem. Ber. 1966, 94, 99)从通式(IV)的酮开始容易地制备，以得到中间体
噻吩衍生物(V)。然后采用合适的C1合成子例如甲酰胺，将所述中间体环化为噻吩并嘧啶酮
类化合物(VI)。然后通过本领域技术人员已知的合适程序(例如用氯化剂处理)将所得嘧啶
酮类化合物(VI)转移至通式(II)的化合物中。对于方案2中概述的序列的指导性示例性方
案可以在WO 2005/010008，实施例14，步骤1至3中找到。
Gewald等人, Chem. Ber. 1966, 94, 99)从通式(IV)的酮开始容易地制备，以得到中间体
噻吩衍生物(V)。然后采用合适的C1合成子例如甲酰胺，将所述中间体环化为噻吩并嘧啶酮
类化合物(VI)。然后通过本领域技术人员已知的合适程序(例如用氯化剂处理)将所得嘧啶
酮类化合物(VI)转移至通式(II)的化合物中。对于方案2中概述的序列的指导性示例性方
案可以在WO 2005/010008，实施例14，步骤1至3中找到。
[0234] 如果式(II)的化合物中的R3包含羧酸酯，例如乙酯，很有可能通过使用例如氢氧化锂的温和酯水解，在LG(例如代表氯化物)的存在下，将所述酯转化为羧酰胺，随后通过本
领域技术人员众所周知的程序的羧酰胺偶联。
领域技术人员众所周知的程序的羧酰胺偶联。
[0235] 方案2多种由异构体混合物、例如手性化合物的外消旋混合物分离纯对映异构体的方法是本
领域技术人员已知的。所述方法包括：手性固定相上的制备型HPLC；动力学拆分外消旋混合
物(对于一些实例，参见例如I. Shiina等人, Catal. Sci Technol. 2012, 2, 2200-
2205; I. Shiina等人, Eur. J. Org. Chem. 2008, 5887-5890; D. G. Walker等人,
Organic Process Research & Development 2001, 5, 23-27; B. N. Roy等人, Organic
Process Research & Development 2009, 13, 450; T. Storz和P. Dittmar, Organic
Process Research & Development 2003, 7, 559)；对映选择性的质子化(对于一些实例，
参见例如C. Fehr和G. Galindo, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 539-552, S. Hünig等
人, Chem. Ber. 1994, 127, 1981-1988; S. Hünig等人, Chem. Ber. 1994, 127,
1969)；酶促拆分(对于一些实例，参见例如T. Miyazawa, Amino Acids 1999, 16, 191-
213)；或者，优选并在下文更详细地概述：用对映异构纯手性合成子临时衍生化，分离所得
非对映异构体，并且除去所述手性合成子，导致母体化合物的纯对映异构体的分离(对于一
些实例，参见例如Asymmetric Synthesis – The Essentials. Mathias Christmann和
Stefan Bräse编辑 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim)。
领域技术人员已知的。所述方法包括：手性固定相上的制备型HPLC；动力学拆分外消旋混合
物(对于一些实例，参见例如I. Shiina等人, Catal. Sci Technol. 2012, 2, 2200-
2205; I. Shiina等人, Eur. J. Org. Chem. 2008, 5887-5890; D. G. Walker等人,
Organic Process Research & Development 2001, 5, 23-27; B. N. Roy等人, Organic
Process Research & Development 2009, 13, 450; T. Storz和P. Dittmar, Organic
Process Research & Development 2003, 7, 559)；对映选择性的质子化(对于一些实例，
参见例如C. Fehr和G. Galindo, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 539-552, S. Hünig等
人, Chem. Ber. 1994, 127, 1981-1988; S. Hünig等人, Chem. Ber. 1994, 127,
1969)；酶促拆分(对于一些实例，参见例如T. Miyazawa, Amino Acids 1999, 16, 191-
213)；或者，优选并在下文更详细地概述：用对映异构纯手性合成子临时衍生化，分离所得
非对映异构体，并且除去所述手性合成子，导致母体化合物的纯对映异构体的分离(对于一
些实例，参见例如Asymmetric Synthesis – The Essentials. Mathias Christmann和
Stefan Bräse编辑 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim)。
[0236] 方案3方案3说明了将式(IIa-rac)的外消旋嘧啶合成子转化为活化形式，例如式(VII-rac)
的酰氯，其中，RE代表C1-C6-烷基基团，并且其中，Y代表离去基团LG或者羟基基团。如本领域
技术人员已知，很有可能通过使用例如氢氧化锂的温和酯水解，在Y的存在下水解存在于所
述合成子(IIa-rac)中的酯基团以得到式(IIb-rac)的羧酸，所述Y例如代表基团LG，例如代
表氯化物。通过本领域技术人员众所周知的方法，例如与无机酰氯(例如亚硫酰氯)反应，这
些可以容易地转变为式(VII-rac)的酰氯。
的酰氯，其中，RE代表C1-C6-烷基基团，并且其中，Y代表离去基团LG或者羟基基团。如本领域
技术人员已知，很有可能通过使用例如氢氧化锂的温和酯水解，在Y的存在下水解存在于所
述合成子(IIa-rac)中的酯基团以得到式(IIb-rac)的羧酸，所述Y例如代表基团LG，例如代
表氯化物。通过本领域技术人员众所周知的方法，例如与无机酰氯(例如亚硫酰氯)反应，这
些可以容易地转变为式(VII-rac)的酰氯。
[0237] 随后，在-78℃至0℃范围、优选低于-40℃的温度下，在使用合适的去质子剂(例如正丁基锂或者氢化钠)将式(VIII)的噁唑烷酮去质子化之后，使所述酰氯(VII-rac)与手性
的对映异构纯合成子例如所述式(VIII)的噁唑烷酮反应以得到作为两种非对映异构体的
混合物的式(IX)的酰胺偶联产物，其中，ROx1代表氢原子或者C1-C4-烷基基团，优选甲基，并
且其中，ROx2代表芳基、芳基-(CH2)n-或者C1-C4-烷基-基团，其中n是选自1、2和3的整数，并
且其中ROx2优选代表苯基。然后可以使用本领域技术人员已知的方法，例如分级结晶法或者
硅胶上的柱色谱法，将所述混合物分离为式(Xa)和(Xb)的纯立体异构体。
的对映异构纯合成子例如所述式(VIII)的噁唑烷酮反应以得到作为两种非对映异构体的
混合物的式(IX)的酰胺偶联产物，其中，ROx1代表氢原子或者C1-C4-烷基基团，优选甲基，并
且其中，ROx2代表芳基、芳基-(CH2)n-或者C1-C4-烷基-基团，其中n是选自1、2和3的整数，并
且其中ROx2优选代表苯基。然后可以使用本领域技术人员已知的方法，例如分级结晶法或者
硅胶上的柱色谱法，将所述混合物分离为式(Xa)和(Xb)的纯立体异构体。
[0238] 方案4方案4说明了将对映异构纯的立体异构体(Xa)或者(Xb)转化为式(IIa)或者(IIa-ent)
的化合物，其中RE代表C1-C6-烷基基团，并且其中，Y代表离去基团LG或者羟基基团，并且其
中(IIa)和(ent-IIa)是指所示结构的两种对映异构体。随后，可以将对映异构纯的立体异
构体(IIa)或者(IIa-ent)进一步如在方案1中所概述地转化为本发明的化合物。所述转化
可以通过本领域技术人员已知的多种方式来完成；优选地，式(Xa)或者(Xb)的中间体经受
优先在升高的温度下在乙醇中使用例如四乙醇钛(IV)的酯交换反应。然后，所得的作为式
(IIa)或者(IIa-ent)的纯立体异构体的基于嘧啶的酯合成子可以经受如上文讨论的温和
水解以得到式(IIb)或者(IIb-ent)的对映异构体纯的羧酸。
的化合物，其中RE代表C1-C6-烷基基团，并且其中，Y代表离去基团LG或者羟基基团，并且其
中(IIa)和(ent-IIa)是指所示结构的两种对映异构体。随后，可以将对映异构纯的立体异
构体(IIa)或者(IIa-ent)进一步如在方案1中所概述地转化为本发明的化合物。所述转化
可以通过本领域技术人员已知的多种方式来完成；优选地，式(Xa)或者(Xb)的中间体经受
优先在升高的温度下在乙醇中使用例如四乙醇钛(IV)的酯交换反应。然后，所得的作为式
(IIa)或者(IIa-ent)的纯立体异构体的基于嘧啶的酯合成子可以经受如上文讨论的温和
水解以得到式(IIb)或者(IIb-ent)的对映异构体纯的羧酸。
[0239] 例如，将式(IIb)或(IIb-ent)的化合物进一步加工为例如式(IIc)或(IIc-ent)化3 5 4 5 4 4 5
合物(其中R代表-C(=O)NRR)可以通过式HN(R)R的胺(其中R 和R 具有如对于通式(I)给
出的含义，并且是广泛市售的)与合适的偶联剂(例如HATU、TBTU或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,
4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(也称为T3P))的偶联来实现，如方案4中所概述，
以最终得到通式(I)的对映异构体纯的酰胺。
合物(其中R代表-C(=O)NRR)可以通过式HN(R)R的胺(其中R 和R 具有如对于通式(I)给
出的含义，并且是广泛市售的)与合适的偶联剂(例如HATU、TBTU或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,
4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(也称为T3P))的偶联来实现，如方案4中所概述，
以最终得到通式(I)的对映异构体纯的酰胺。
[0240] 如果需要，可以通过上文描述的方法将其中Y代表羟基基团的式(IIa)、(IIa-ent)、(IIa-rac)、(IIb)、(IIb-ent)、(IIb-rac)、(IIc)、(IIc-ent)、(VII-rac)、(IX)、(Xa)
和(Xb)的化合物转化为其中Y代表离去基团LG的各自化合物，即转化为方案1和2中所指的
式(II)的化合物。
和(Xb)的化合物转化为其中Y代表离去基团LG的各自化合物，即转化为方案1和2中所指的
式(II)的化合物。
[0241] 方案5式(III)的化合物是市售的或者可以通过调整本领域技术人员已知的方法来合成(参
见例如J. D. Kendall等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry Vol. 20 (2012) 69–
85; J. D. Kendall Current Organic Chemistry, 2011, 15, 2481-2518)。
见例如J. D. Kendall等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry Vol. 20 (2012) 69–
85; J. D. Kendall Current Organic Chemistry, 2011, 15, 2481-2518)。
[0242] 方案5例举了允许从市售的式(XI)的4-氨基-吡啶类化合物开始的R1的变化和修饰的一种途径。(XI)中的氨基基团可以任选地被合适的保护基团(PG)(例如叔丁氧基羰基-
或烯丙基氧基羰基-基团)保护，以得到式(XII)的化合物。
或烯丙基氧基羰基-基团)保护，以得到式(XII)的化合物。
[0243] 对式(XIV)化合物的N-胺化作用通过使式(XII)的化合物与市售的式(XIII)的氨基氧基-磺酰基化合物(其中Ar代表任选取代的芳基，如例如2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,
5-三甲基苯)反应来实现。这种转化也可以通过使式(XII)的化合物与O-(2,4-二硝基苯基)
羟胺反应来实现。
5-三甲基苯)反应来实现。这种转化也可以通过使式(XII)的化合物与O-(2,4-二硝基苯基)
羟胺反应来实现。
[0244] 式(XIV)的化合物与式(XV)的炔丙酸酯化合物(其中RE代表氢或C1-C6-烷基基团)E
任选地在有机或无机碱的存在下反应，以得到式(XVI)的化合物。酯的切割(R= 氢)、脱羧
反应和除去保护基(PG)得到式(III)的化合物。
任选地在有机或无机碱的存在下反应，以得到式(XVI)的化合物。酯的切割(R= 氢)、脱羧
反应和除去保护基(PG)得到式(III)的化合物。
[0245] 然而，根据有机合成领域的技术人员的公知常识，也可以使用其它途径来合成目标化合物(III)。因此，方案5中例举的转化顺序不意欲是限制性的。此外，如本文对于R1、PG
和RE所定义的任何取代基的相互转化可以在如上文所述的例举的转化之前和/或之后实
现。
和RE所定义的任何取代基的相互转化可以在如上文所述的例举的转化之前和/或之后实
现。
[0246] 在本文中，特别是在用于合成本发明的中间体和实施例的实验部分中，当化合物作为与相应的碱或酸的盐形式提及时，如通过各自的制备和/或纯化方法获得的所述盐形
式的精确化学计量组成在大多数情况下是未知的。
式的精确化学计量组成在大多数情况下是未知的。
[0247] 除非另有规定，化学名称或结构式的后缀例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”例如应被理解为不是化学计量规格，但仅仅作为盐形式。
[0248] 这类似地适用于这样的情况，其中已经通过所描述的制备和/或纯化方法获得合成中间体或实施例化合物或其盐，作为溶剂化物，例如具有(如果定义)未知化学计量组成
的水合物。
的水合物。
[0249] 实施例和中间体的IUPAC名称使用来自ACD LABS的程序´ACD/名称批次版本12.01´生成，并且如果需要进行调整。
[0250] 实施例1(RS) N,N-二甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将包含100 mg (338 µmol) (RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,
3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例1a制备)、45 mg吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺、2 mL二
甲基亚砜和177 µL N-乙基-N-异丙基丙-2-胺的混合物在100℃下加热16小时。粗产物通过
色谱法纯化，以得到48.8 mg (37%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将包含100 mg (338 µmol) (RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,
3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例1a制备)、45 mg吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺、2 mL二
甲基亚砜和177 µL N-乙基-N-异丙基丙-2-胺的混合物在100℃下加热16小时。粗产物通过
色谱法纯化，以得到48.8 mg (37%)标题化合物。
[0251] 实施例1a(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将包含4.54 g (16.90 mmol) (RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-
7-甲酸(根据WO2013174744制备)、182 mL N,N-二甲基甲酰胺、8.83 mL N-乙基-N-异丙基
丙-2-胺、42.2 mL N-甲基甲胺溶液(2M，于四氢呋喃中)和40.2 mL 2,4,6-三丙基-1,3,5,
2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物溶液(50%，于N,N-二甲基甲酰胺中)的混合物
在23℃下搅拌1小时。将混合物倒入水中，添加冰，用水和乙醚洗涤沉淀物，并干燥，以得到
3.44 g (65%)标题化合物。
将包含4.54 g (16.90 mmol) (RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-
7-甲酸(根据WO2013174744制备)、182 mL N,N-二甲基甲酰胺、8.83 mL N-乙基-N-异丙基
丙-2-胺、42.2 mL N-甲基甲胺溶液(2M，于四氢呋喃中)和40.2 mL 2,4,6-三丙基-1,3,5,
2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物溶液(50%，于N,N-二甲基甲酰胺中)的混合物
在23℃下搅拌1小时。将混合物倒入水中，添加冰，用水和乙醚洗涤沉淀物，并干燥，以得到
3.44 g (65%)标题化合物。
[0252] 实施例2(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-
7-甲酸
将包含1.17 g (2.97 mmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根据中间体实施例2a制备)、51 mL 四氢呋喃和
17.8 mL 氢氧化锂溶液(1M，于水中)的混合物在23℃下搅拌16小时。将混合物用盐酸酸化，
滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，以得到895 mg (54%)标题化合物。
7-甲酸
将包含1.17 g (2.97 mmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根据中间体实施例2a制备)、51 mL 四氢呋喃和
17.8 mL 氢氧化锂溶液(1M，于水中)的混合物在23℃下搅拌16小时。将混合物用盐酸酸化，
滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，以得到895 mg (54%)标题化合物。
[0253] 实施例2a(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-
7-甲酸乙酯
将750 mg (2.53 mmol) (7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲
酸乙酯(根据中间体实施例2b制备)类似于实施例1进行转换，以便在后处理和纯化后得到
1.17 g (59%)标题化合物。
7-甲酸乙酯
将750 mg (2.53 mmol) (7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲
酸乙酯(根据中间体实施例2b制备)类似于实施例1进行转换，以便在后处理和纯化后得到
1.17 g (59%)标题化合物。
[0254] 实施例2b(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
将包含27.6 g (64.6 mmol) (4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(根据中间体实施例2c制备)、
830 mL 乙醇和24.4 mL四乙醇钛(4+)的混合物回流20小时。添加1.4 L乙酸乙酯和18 mL
水，并将混合物搅拌30分钟。添加硅胶，并继续搅拌10分钟。将混合物通过硅藻土过滤，除去
溶剂，并将残余物通过色谱法纯化，以得到18.8 g (93%)标题化合物。
将包含27.6 g (64.6 mmol) (4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(根据中间体实施例2c制备)、
830 mL 乙醇和24.4 mL四乙醇钛(4+)的混合物回流20小时。添加1.4 L乙酸乙酯和18 mL
水，并将混合物搅拌30分钟。添加硅胶，并继续搅拌10分钟。将混合物通过硅藻土过滤，除去
溶剂，并将残余物通过色谱法纯化，以得到18.8 g (93%)标题化合物。
[0255] 实施例2c(4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-
甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮 (A)和(4S,5R)-3-{[(7R)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻
吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮 (B)
在-78℃下向26.8 g (4S,5R)-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮于428 mL 四氢呋喃
中的溶液中添加70 mL正丁基锂(2.5 M，于己烷中)并将混合物在-60℃下搅拌1小时。添加
45.8 g (159 mmol) 4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(RS)-碳酰氯(根据
中间体实施例2d制备)于428 mL四氢呋喃中的溶液并在-70℃下继续搅拌1小时。将混合物
倒入水中，除去四氢呋喃，滤出沉淀物，用水洗涤并溶解于二氯甲烷中。将有机层经硫酸钠
干燥，随后添加乙腈。除去二氯甲烷，过滤沉淀物，用乙腈和乙醚洗涤，以得到27.6 g (38%)
标题化合物A。在静置过夜后从母液获得第二沉淀物，以得到25.5 g (35%)标题化合物B。
甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮 (A)和(4S,5R)-3-{[(7R)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻
吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮 (B)
在-78℃下向26.8 g (4S,5R)-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮于428 mL 四氢呋喃
中的溶液中添加70 mL正丁基锂(2.5 M，于己烷中)并将混合物在-60℃下搅拌1小时。添加
45.8 g (159 mmol) 4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(RS)-碳酰氯(根据
中间体实施例2d制备)于428 mL四氢呋喃中的溶液并在-70℃下继续搅拌1小时。将混合物
倒入水中，除去四氢呋喃，滤出沉淀物，用水洗涤并溶解于二氯甲烷中。将有机层经硫酸钠
干燥，随后添加乙腈。除去二氯甲烷，过滤沉淀物，用乙腈和乙醚洗涤，以得到27.6 g (38%)
标题化合物A。在静置过夜后从母液获得第二沉淀物，以得到25.5 g (35%)标题化合物B。
[0256] 实施例2d4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(RS)-碳酰氯
将包含42.87 g (159 mmol) (RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-
7-甲酸(根据WO2013174744制备)和349 mL亚硫酰氯的混合物在100℃下加热3小时。除去试
剂，以得到标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
将包含42.87 g (159 mmol) (RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-
7-甲酸(根据WO2013174744制备)和349 mL亚硫酰氯的混合物在100℃下加热3小时。除去试
剂，以得到标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
[0257] 实施例3[(3R)-3-甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将包含150 mg (410 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)、6.13 mL二甲基亚砜、215 µL N-
乙基-N-异丙基丙-2-胺、280 µL (3R)-3-甲基吗啉和716 µL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-
三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物溶液(50%，于N,N-二甲基甲酰胺中)的混合物在23℃
下搅拌16小时。粗混合物通过色谱法纯化，以得到55.4 mg (30%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将包含150 mg (410 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)、6.13 mL二甲基亚砜、215 µL N-
乙基-N-异丙基丙-2-胺、280 µL (3R)-3-甲基吗啉和716 µL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-
三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物溶液(50%，于N,N-二甲基甲酰胺中)的混合物在23℃
下搅拌16小时。粗混合物通过色谱法纯化，以得到55.4 mg (30%)标题化合物。
[0258] 实施例4(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将150 mg (410 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用N,N,N'-三甲基乙
烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到46.4 mg (25%)标题化合物。
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将150 mg (410 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用N,N,N'-三甲基乙
烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到46.4 mg (25%)标题化合物。
[0259] 实施例5[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将150 mg (410 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(2R,6S)-2,6-二甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到7.1 mg (4%)标题化合物。
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将150 mg (410 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(2R,6S)-2,6-二甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到7.1 mg (4%)标题化合物。
[0260] 实施例6[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将150 mg (410 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(3R)-N,N-二甲基吡
咯烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到35.2 mg (19%)标题化合物。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将150 mg (410 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(3R)-N,N-二甲基吡
咯烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到35.2 mg (19%)标题化合物。
[0261] 实施例7[(3S)-3-甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(3S)-3-甲基吗啉转
换，以便在后处理和纯化后得到24.7 mg (19%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(3S)-3-甲基吗啉转
换，以便在后处理和纯化后得到24.7 mg (19%)标题化合物。
[0262] 实施例8(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用2-甲氧基-N-甲基乙
胺转换，以便在后处理和纯化后得到32.7 mg (27%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用2-甲氧基-N-甲基乙
胺转换，以便在后处理和纯化后得到32.7 mg (27%)标题化合物。
[0263] 实施例9[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(2S,6S)-2,6-二甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到30.3 mg (24%)标题化合物。
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(2S,6S)-2,6-二甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到30.3 mg (24%)标题化合物。
[0264] 实施例10[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(2R,6R)-2,6-二甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到25.2 mg (19%)标题化合物。
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(2R,6R)-2,6-二甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到25.2 mg (19%)标题化合物。
[0265] 实施例11吗啉-4-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用吗啉转换，以便在后
处理和纯化后得到24.0 mg (18%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用吗啉转换，以便在后
处理和纯化后得到24.0 mg (18%)标题化合物。
[0266] 实施例123-氮杂双环[3.1.0]己-3-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用3-氮杂双环[3.1.0]
己烷转换，以便在后处理和纯化后得到5.0 mg (4%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用3-氮杂双环[3.1.0]
己烷转换，以便在后处理和纯化后得到5.0 mg (4%)标题化合物。
[0267] 实施例13[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将80 mg (219 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(3R,5S)-3,5-二甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到11.2 mg (11%)标题化合物。
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将80 mg (219 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(3R,5S)-3,5-二甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到11.2 mg (11%)标题化合物。
[0268] 实施例14[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将80 mg (219 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(3R,5R)-3,5-二甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到15.4 mg (14%)标题化合物。
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将80 mg (219 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例3使用(3R,5R)-3,5-二甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到15.4 mg (14%)标题化合物。
[0269] 实施例15(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]
苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将包含52.2 mg (176 µmol) (7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例15a制备)、28.8 mg 6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡
啶-5-胺(根据中间体实施例15c制备)、1 mL 乙醇的混合物在120℃下加热16小时。添加300
µL N,N-二乙基乙胺，滤出沉淀物，并干燥，以得到3.8 mg (5%)标题化合物。
苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将包含52.2 mg (176 µmol) (7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例15a制备)、28.8 mg 6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡
啶-5-胺(根据中间体实施例15c制备)、1 mL 乙醇的混合物在120℃下加热16小时。添加300
µL N,N-二乙基乙胺，滤出沉淀物，并干燥，以得到3.8 mg (5%)标题化合物。
[0270] 实施例15a(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将372 mg (1.38 mmol) (7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲
酸(根据中间体实施例15b制备)类似于中间体实施例1a转换，以便在后处理和纯化后得到
308 mg (75%)标题化合物。
将372 mg (1.38 mmol) (7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲
酸(根据中间体实施例15b制备)类似于中间体实施例1a转换，以便在后处理和纯化后得到
308 mg (75%)标题化合物。
[0271] 实施例15b(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
将4.38 g (14.76 mmol) (7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲
酸乙酯(根据中间体实施例2b制备)类似于实施例2转换，以便在后处理和纯化后得到3.87
g (93%)标题化合物。
将4.38 g (14.76 mmol) (7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲
酸乙酯(根据中间体实施例2b制备)类似于实施例2转换，以便在后处理和纯化后得到3.87
g (93%)标题化合物。
[0272] 实施例15c6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
将包含120 mg (358 µmol) 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-
3-甲酸乙酯(根据中间体实施例15d制备)和3.0 mL硫酸(40%)的混合物在回流下加热16小
时。在冷却下，将混合物通过添加氢氧化钠溶液来中和并用二氯甲烷萃取。除去溶剂后，分
离29.5 mg (51%)标题化合物。
将包含120 mg (358 µmol) 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-
3-甲酸乙酯(根据中间体实施例15d制备)和3.0 mL硫酸(40%)的混合物在回流下加热16小
时。在冷却下，将混合物通过添加氢氧化钠溶液来中和并用二氯甲烷萃取。除去溶剂后，分
离29.5 mg (51%)标题化合物。
[0273] 实施例15d5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将包含3.75 g (8.52 mmol) 1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓 2,
4,6-三甲基苯磺酸盐(根据中间体实施例15e制备)、12 mL N,N-二甲基甲酰胺、1.25 g 碳
酸钾和459 µL丙炔酸乙酯的混合物在23℃下搅拌16小时。
将包含3.75 g (8.52 mmol) 1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓 2,
4,6-三甲基苯磺酸盐(根据中间体实施例15e制备)、12 mL N,N-二甲基甲酰胺、1.25 g 碳
酸钾和459 µL丙炔酸乙酯的混合物在23℃下搅拌16小时。
[0274] 实施例15e1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐
将2.33 g 2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯(CAS-No:36015-40-7)于100 mL二
氯甲烷中的溶液冷却至3℃。逐滴添加1.99 g (8.87 mmol) (3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲
酸叔丁酯(根据中间体实施例15f制备)于30 mL二氯甲烷中的溶液，并将混合物在23℃下搅
拌16小时。除去溶剂，以得到3.74 g (96%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
将2.33 g 2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯(CAS-No:36015-40-7)于100 mL二
氯甲烷中的溶液冷却至3℃。逐滴添加1.99 g (8.87 mmol) (3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲
酸叔丁酯(根据中间体实施例15f制备)于30 mL二氯甲烷中的溶液，并将混合物在23℃下搅
拌16小时。除去溶剂，以得到3.74 g (96%)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
[0275] 实施例15f(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将包含1.00 g (8.06 mmol) 3-甲氧基吡啶-4-胺(CAS-No: 52334-90-4)、10 mL 四氢
呋喃、1.54 mL N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和2.04 mL二碳酸二叔丁酯的混合物在23℃下搅
拌16小时。添加饱和氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤并
干燥。除去溶剂后，获得1.99g粗标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
将包含1.00 g (8.06 mmol) 3-甲氧基吡啶-4-胺(CAS-No: 52334-90-4)、10 mL 四氢
呋喃、1.54 mL N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和2.04 mL二碳酸二叔丁酯的混合物在23℃下搅
拌16小时。添加饱和氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤并
干燥。除去溶剂后，获得1.99g粗标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
[0276] 实施例16(7S)-N-异丙基-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻
吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将包含100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)、5.0 mL N,N-二甲基乙酰胺、286
µL N-乙基-N-异丙基丙-2-胺、143 µL N-甲基丙-2-胺和489 µL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,
4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物溶液(50%，于乙酸乙酯中)的混合物在50℃下搅
拌16小时。粗混合物通过色谱法纯化，以得到68.5 mg (57%)标题化合物。
吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将包含100 mg (274 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)、5.0 mL N,N-二甲基乙酰胺、286
µL N-乙基-N-异丙基丙-2-胺、143 µL N-甲基丙-2-胺和489 µL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,
4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物溶液(50%，于乙酸乙酯中)的混合物在50℃下搅
拌16小时。粗混合物通过色谱法纯化，以得到68.5 mg (57%)标题化合物。
[0277] 实施例17(7S)-N,N-二甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将70 mg (192 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N-甲基甲胺转换，
以便在后处理和纯化后得到47.9 mg (61%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将70 mg (192 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N-甲基甲胺转换，
以便在后处理和纯化后得到47.9 mg (61%)标题化合物。
[0278] 实施例18(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将70 mg (192 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用2,2-二氟-N-甲基
乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到51.5 mg (58%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将70 mg (192 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用2,2-二氟-N-甲基
乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到51.5 mg (58%)标题化合物。
[0279] 实施例19(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用2-甲基-1-(甲基氨
基)丙-2-醇转换，以便在后处理和纯化后得到64.3 mg (66%)标题化合物。
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用2-甲基-1-(甲基氨
基)丙-2-醇转换，以便在后处理和纯化后得到64.3 mg (66%)标题化合物。
[0280] 实施例20氮杂环丁烷-1-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻
吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用氮杂环丁烷转换，
以便在后处理和纯化后得到42.6 mg (49%)标题化合物。
吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用氮杂环丁烷转换，
以便在后处理和纯化后得到42.6 mg (49%)标题化合物。
[0281] 实施例21(7S)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]
苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用2-(乙基氨基)乙醇
转换，以便在后处理和纯化后得到23.2 mg (25%)标题化合物。
苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用2-(乙基氨基)乙醇
转换，以便在后处理和纯化后得到23.2 mg (25%)标题化合物。
[0282] 实施例221-{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]
嘧啶-7-基]羰基}氮杂环丁烷-3-甲腈
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用氮杂环丁烷-3-甲
腈转换，以便在后处理和纯化后得到67.2 mg (69%)标题化合物。
嘧啶-7-基]羰基}氮杂环丁烷-3-甲腈
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用氮杂环丁烷-3-甲
腈转换，以便在后处理和纯化后得到67.2 mg (69%)标题化合物。
[0283] 实施例23(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用3,3-二氟氮杂环丁
烷转换，以便在后处理和纯化后得到59.7 mg (63%)标题化合物。
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用3,3-二氟氮杂环丁
烷转换，以便在后处理和纯化后得到59.7 mg (63%)标题化合物。
[0284] 实施例24(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用氮杂环丁烷-3-醇
转换，以便在后处理和纯化后得到45.1 mg (50%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用氮杂环丁烷-3-醇
转换，以便在后处理和纯化后得到45.1 mg (50%)标题化合物。
[0285] 实施例25[2-(甲基{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将200 mg (547 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用[2-(甲基氨基)乙
基]氨基甲酸叔丁酯转换，以便在后处理和纯化后得到134 mg (45%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将200 mg (547 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用[2-(甲基氨基)乙
基]氨基甲酸叔丁酯转换，以便在后处理和纯化后得到134 mg (45%)标题化合物。
[0286] 实施例26(7S)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N,N,N2-三甲基甘
氨酰胺转换，以便在后处理和纯化后得到55.4 mg (55%)标题化合物。
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N,N,N2-三甲基甘
氨酰胺转换，以便在后处理和纯化后得到55.4 mg (55%)标题化合物。
[0287] 实施例27(7S)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N,N,N'-三甲基丙
烷-1,3-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到55.1 mg (55%)标题化合物。
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N,N,N'-三甲基丙
烷-1,3-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到55.1 mg (55%)标题化合物。
[0288] 实施例28[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N,N-二甲基氮杂环
丁烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到68.6 mg (71%)标题化合物。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N,N-二甲基氮杂环
丁烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到68.6 mg (71%)标题化合物。
[0289] 实施例29(4-甲基哌嗪-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用1-甲基哌嗪转换，
以便在后处理和纯化后得到63.5 mg (66%)标题化合物。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用1-甲基哌嗪转换，
以便在后处理和纯化后得到63.5 mg (66%)标题化合物。
[0290] 实施例30(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用3-甲基氮杂环丁
烷-3-醇转换，以便在后处理和纯化后得到49.5 mg (53%)标题化合物。
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用3-甲基氮杂环丁
烷-3-醇转换，以便在后处理和纯化后得到49.5 mg (53%)标题化合物。
[0291] 实施例31{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N,N-二甲基-2-(哌
嗪-1-基)乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到59.3 mg (54%)标题化合物。
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N,N-二甲基-2-(哌
嗪-1-基)乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到59.3 mg (54%)标题化合物。
[0292] 实施例32[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N,N-二甲基哌啶-
4-胺转换，以便在后处理和纯化后得到54.9 mg (53%)标题化合物。
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N,N-二甲基哌啶-
4-胺转换，以便在后处理和纯化后得到54.9 mg (53%)标题化合物。
[0293] 实施例331-{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]
嘧啶-7-基]羰基}哌啶-4-酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用哌啶-4-酮转换，以
便在后处理和纯化后得到46.5 mg (48%)标题化合物。
嘧啶-7-基]羰基}哌啶-4-酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用哌啶-4-酮转换，以
便在后处理和纯化后得到46.5 mg (48%)标题化合物。
[0294] 实施例34(3,3-二氟吡咯烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]
苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用3,3-二氟吡咯烷转
换，以便在后处理和纯化后得到61.0 mg (62%)标题化合物。
苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用3,3-二氟吡咯烷转
换，以便在后处理和纯化后得到61.0 mg (62%)标题化合物。
[0295] 实施例352-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用2-氧杂-6-氮杂螺
[3.3]庚烷转换，以便在后处理和纯化后得到37.2 mg (39%)标题化合物。
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用2-氧杂-6-氮杂螺
[3.3]庚烷转换，以便在后处理和纯化后得到37.2 mg (39%)标题化合物。
[0296] 实施例36(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用(1S,4S)-2-氧杂-
5-氮杂双环[2.2.1]庚烷转换，以便在后处理和纯化后得到71.9 mg (75%)标题化合物。
基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用(1S,4S)-2-氧杂-
5-氮杂双环[2.2.1]庚烷转换，以便在后处理和纯化后得到71.9 mg (75%)标题化合物。
[0297] 实施例37(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用(1R,4R)-2-氧杂-
5-氮杂双环[2.2.1]庚烷转换，以便在后处理和纯化后得到59.7 mg (62%)标题化合物。
基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用(1R,4R)-2-氧杂-
5-氮杂双环[2.2.1]庚烷转换，以便在后处理和纯化后得到59.7 mg (62%)标题化合物。
[0298] 实施例38[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-
5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用(1S,4S)-2-甲基-
2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷转换，以便在后处理和纯化后得到22.0 mg (22%)标题化合
物。
5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用(1S,4S)-2-甲基-
2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷转换，以便在后处理和纯化后得到22.0 mg (22%)标题化合
物。
[0299] 实施例39(7S)-N-(2-氨基乙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]
苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将包含50 mg (96 µmol) [2-(甲基{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(根据实施
例25制备)、2.0 mL二氯甲烷和221 µL三氟乙酸的混合物在23℃下搅拌3小时。添加0.5 mL
N,N-二乙基乙胺，并除去溶剂。残余物通过色谱法纯化，以得到26.1 mg (61%)标题化合物。
苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将包含50 mg (96 µmol) [2-(甲基{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(根据实施
例25制备)、2.0 mL二氯甲烷和221 µL三氟乙酸的混合物在23℃下搅拌3小时。添加0.5 mL
N,N-二乙基乙胺，并除去溶剂。残余物通过色谱法纯化，以得到26.1 mg (61%)标题化合物。
[0300] 实施例40(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-
5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N,N,N'-三甲基-
N'-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到52.0 mg (45%)标题化合
物。
5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用N,N,N'-三甲基-
N'-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到52.0 mg (45%)标题化合
物。
[0301] 实施例41[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用(3S)-N,N-二甲基
吡咯烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到51.3 mg (51%)标题化合物。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用(3S)-N,N-二甲基
吡咯烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到51.3 mg (51%)标题化合物。
[0302] 实施例42[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-
5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用(1R,4R)-2-甲基-
2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷转换，以便在后处理和纯化后得到74.8 mg (71%)标题化合
物。
5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
将75 mg (205 µmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例2制备)类似于实施例16使用(1R,4R)-2-甲基-
2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷转换，以便在后处理和纯化后得到74.8 mg (71%)标题化合
物。
[0303] 实施例43(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将包含75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)、3.65 mL N,N-二甲基乙酰
胺、294 µL N-乙基-N-异丙基丙-2-胺、140 mg 3,3,3-三氟丙-1-氯化铵和335 µL 2,4,6-
三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物溶液(50%，于N,N-二甲基甲酰
胺中)的混合物在23℃下搅拌5小时。将粗混合物浓缩，并将残余物从乙醚和乙醇中结晶，以
得到46.9 mg (48%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将包含75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)、3.65 mL N,N-二甲基乙酰
胺、294 µL N-乙基-N-异丙基丙-2-胺、140 mg 3,3,3-三氟丙-1-氯化铵和335 µL 2,4,6-
三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物溶液(50%，于N,N-二甲基甲酰
胺中)的混合物在23℃下搅拌5小时。将粗混合物浓缩，并将残余物从乙醚和乙醇中结晶，以
得到46.9 mg (48%)标题化合物。
[0304] 实施例43a(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-甲酸
将965 mg (2.26 mmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-4b,5,6,7,
8,8a-六氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根据中间体实施例43b制备)类似于实
施例2转换，以便在后处理后得到857 mg (95%)标题化合物。
d]嘧啶-7-甲酸
将965 mg (2.26 mmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-4b,5,6,7,
8,8a-六氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根据中间体实施例43b制备)类似于实
施例2转换，以便在后处理后得到857 mg (95%)标题化合物。
[0305] 实施例43b(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-4b,5,6,7,8,8a-六氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
向2.00 g (6.7 mmol) (7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
乙酯(根据中间体实施例2b制备)的溶液中添加76 mg乙酸钯(II)、315 mg 1,1'-联二萘-2,
2'-二基双(二苯基膦)、1.10 g 6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(根据中间体实施例43c制
备)和3.29 g 碳酸铯。将混合物在80℃下搅拌15小时。添加水，将混合物用DCM萃取，将有机
层用盐酸(2M)、水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，将残余物从乙醇中结晶，以
得到1.73 mg (57%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
向2.00 g (6.7 mmol) (7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
乙酯(根据中间体实施例2b制备)的溶液中添加76 mg乙酸钯(II)、315 mg 1,1'-联二萘-2,
2'-二基双(二苯基膦)、1.10 g 6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(根据中间体实施例43c制
备)和3.29 g 碳酸铯。将混合物在80℃下搅拌15小时。添加水，将混合物用DCM萃取，将有机
层用盐酸(2M)、水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，将残余物从乙醇中结晶，以
得到1.73 mg (57%)标题化合物。
[0306] 实施例43c6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
将2.60 g (10.9 mmol) 5-氨基-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根据中间体
实施例43d制备)于40 mL H2SO4 (40%)中的悬浮液在100℃下搅拌4小时。使溶液冷却至15
℃，然后添加至150 mL饱和碳酸钾水溶液中。将混合物用二氯甲烷萃取，将合并的有机层经
硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物用浓盐酸稀释，在减压下除去溶剂，以得到粗产
物，其通过色谱法纯化，以得到1.52g (84％)标题化合物。
将2.60 g (10.9 mmol) 5-氨基-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根据中间体
实施例43d制备)于40 mL H2SO4 (40%)中的悬浮液在100℃下搅拌4小时。使溶液冷却至15
℃，然后添加至150 mL饱和碳酸钾水溶液中。将混合物用二氯甲烷萃取，将合并的有机层经
硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物用浓盐酸稀释，在减压下除去溶剂，以得到粗产
物，其通过色谱法纯化，以得到1.52g (84％)标题化合物。
[0307] 实施例43d5-氨基-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将16 g (44 mmol) 5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯和
5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根据中间体实施例43e制
备)于50 mL二氯甲烷和50 mL三氟乙酸中的混合物在10℃下搅拌2小时。将残余物用饱和碳
酸钾水溶液稀释，用二氯甲烷萃取并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，以得到2.6 g (24%)
标题化合物。
将16 g (44 mmol) 5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯和
5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根据中间体实施例43e制
备)于50 mL二氯甲烷和50 mL三氟乙酸中的混合物在10℃下搅拌2小时。将残余物用饱和碳
酸钾水溶液稀释，用二氯甲烷萃取并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，以得到2.6 g (24%)
标题化合物。
[0308] 实施例43e5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯和5-(叔丁氧基羰基氨
基)-4-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向25 g粗1-氨基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-1-鎓2,4-二硝基苯酚
(phenolate)(根据中间体实施例43f制备)于100 mL DMF中的溶液中添加24.2 g 碳酸钾。
将混合物在20℃下搅拌1小时，添加5.73 g丙炔酸乙酯，并将混合物在20℃下搅拌18小时。
将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取并浓缩。残余物通过色谱法纯化，以得到8.0 g (60%)
标题化合物的混合物。
基)-4-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向25 g粗1-氨基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-1-鎓2,4-二硝基苯酚
(phenolate)(根据中间体实施例43f制备)于100 mL DMF中的溶液中添加24.2 g 碳酸钾。
将混合物在20℃下搅拌1小时，添加5.73 g丙炔酸乙酯，并将混合物在20℃下搅拌18小时。
将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取并浓缩。残余物通过色谱法纯化，以得到8.0 g (60%)
标题化合物的混合物。
[0309] 实施例43f1-氨基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-1-鎓2,4-二硝基苯酚
将9.0 g (39.4 mmol) N-(3-氯-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(根据WO2008130021制备)
和15.7 g O-(2,4-二硝基苯基)羟胺于120 mL乙腈中的溶液在50℃下搅拌40小时。将混合
物在减压下蒸发，以得到25 g粗产物，其不经进一步纯化即使用。
将9.0 g (39.4 mmol) N-(3-氯-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(根据WO2008130021制备)
和15.7 g O-(2,4-二硝基苯基)羟胺于120 mL乙腈中的溶液在50℃下搅拌40小时。将混合
物在减压下蒸发，以得到25 g粗产物，其不经进一步纯化即使用。
[0310] 实施例44(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用丙-2-胺转
换，以便在后处理和纯化后得到56.5 mg (65%)标题化合物。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用丙-2-胺转
换，以便在后处理和纯化后得到56.5 mg (65%)标题化合物。
[0311] 实施例45(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N-甲基甲
胺转换，以便在后处理和纯化后得到42.6 mg (51%)标题化合物。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N-甲基甲
胺转换，以便在后处理和纯化后得到42.6 mg (51%)标题化合物。
[0312] 实施例46(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N-甲基乙
胺转换，以便在后处理和纯化后得到66.1 mg (83%)标题化合物。
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N-甲基乙
胺转换，以便在后处理和纯化后得到66.1 mg (83%)标题化合物。
[0313] 实施例47(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用2,2-二氟-
N-甲基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到67.1 mg (71%)标题化合物。
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用2,2-二氟-
N-甲基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到67.1 mg (71%)标题化合物。
[0314] 实施例48(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用3,3,3-三
氟-N-甲基丙-1-氯化铵转换，以便在后处理和纯化后得到68.9 mg (69%)标题化合物。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用3,3,3-三
氟-N-甲基丙-1-氯化铵转换，以便在后处理和纯化后得到68.9 mg (69%)标题化合物。
[0315] 实施例49(7S)-N-丁基-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N-甲基丁-
1-胺转换，以便在后处理和纯化后得到75.3 mg (81%)标题化合物。
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N-甲基丁-
1-胺转换，以便在后处理和纯化后得到75.3 mg (81%)标题化合物。
[0316] 实施例501-((7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,
3-d]嘧啶-7-基羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用3-氰基氮
杂环丁烷鎓氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到34.2 mg (46%)标题化合物。
3-d]嘧啶-7-基羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用3-氰基氮
杂环丁烷鎓氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到34.2 mg (46%)标题化合物。
[0317] 实施例51(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N,N,N'-三
甲基丙烷-1,3-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到72.3 mg (74%)标题化合物。
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N,N,N'-三
甲基丙烷-1,3-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到72.3 mg (74%)标题化合物。
[0318] 实施例52(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用3-羟基-3-
甲基氮杂环丁烷鎓氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到40.6 mg (82%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用3-羟基-3-
甲基氮杂环丁烷鎓氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到40.6 mg (82%)标题化合物。
[0319] 实施例53(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N,N,N'-三
甲基乙烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到71.1 mg (74%)标题化合物。
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N,N,N'-三
甲基乙烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到71.1 mg (74%)标题化合物。
[0320] 实施例54(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用3-(二甲基
铵基(ammonio))氮杂环丁烷鎓二氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到35.5 mg (70%)
标题化合物。
d]嘧啶-7-基[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用3-(二甲基
铵基(ammonio))氮杂环丁烷鎓二氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到35.5 mg (70%)
标题化合物。
[0321] 实施例55(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用2-(甲基氨
基)乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到30.3 mg (34%)标题化合物。
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用2-(甲基氨
基)乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到30.3 mg (34%)标题化合物。
[0322] 实施例56(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用2-甲氧基-
N-甲基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到78.1 mg (84%)标题化合物。
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用2-甲氧基-
N-甲基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到78.1 mg (84%)标题化合物。
[0323] 实施例57(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N-甲基丙-
2-胺转换，以便在后处理和纯化后得到65.5 mg (73%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N-甲基丙-
2-胺转换，以便在后处理和纯化后得到65.5 mg (73%)标题化合物。
[0324] 实施例58(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(3R)-N,N-
二甲基吡咯烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到41.3 mg (79%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(3R)-N,N-
二甲基吡咯烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到41.3 mg (79%)标题化合物。
[0325] 实施例59(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(3S)-N,N-
二甲基吡咯烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到39.4 mg (75%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(3S)-N,N-
二甲基吡咯烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到39.4 mg (75%)标题化合物。
[0326] 实施例60(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(3S,4S)-
吡咯烷-3,4-二醇转换，以便在后处理和纯化后得到74.8 mg (51%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(3S,4S)-
吡咯烷-3,4-二醇转换，以便在后处理和纯化后得到74.8 mg (51%)标题化合物。
[0327] 实施例61(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N,N-二甲
基哌啶-4-胺转换，以便在后处理和纯化后得到40.1 mg (75%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N,N-二甲
基哌啶-4-胺转换，以便在后处理和纯化后得到40.1 mg (75%)标题化合物。
[0328] 实施例62(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基(4-[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基哌啶-1-基)甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用4-{[2-(二
甲基铵基(ammonio))乙基](甲基)铵基(ammonio)}哌啶鎓三氯化物转换，以便在后处理和
纯化后得到32.7 mg (55%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基(4-[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基哌啶-1-基)甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用4-{[2-(二
甲基铵基(ammonio))乙基](甲基)铵基(ammonio)}哌啶鎓三氯化物转换，以便在后处理和
纯化后得到32.7 mg (55%)标题化合物。
[0329] 实施例63(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(2-羟
基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用2-{[3-(二
甲基氨基)丙基]氨基}乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到74.8 mg (71%)标题化合物。
基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用2-{[3-(二
甲基氨基)丙基]氨基}乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到74.8 mg (71%)标题化合物。
[0330] 实施例64(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(2R,6S)-
2,6-二甲基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到44.0 mg (45%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(2R,6S)-
2,6-二甲基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到44.0 mg (45%)标题化合物。
[0331] 实施例65(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用1-甲基哌
嗪转换，以便在后处理和纯化后得到37.6 mg (74%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用1-甲基哌
嗪转换，以便在后处理和纯化后得到37.6 mg (74%)标题化合物。
[0332] 实施例66(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N,N-二甲
基-2-(哌嗪-1-基)乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到38.9 mg (69%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N,N-二甲
基-2-(哌嗪-1-基)乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到38.9 mg (69%)标题化合物。
[0333] 实施例67(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N'-乙基-
N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到61.7 mg (63%)标题化合物。
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N'-乙基-
N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到61.7 mg (63%)标题化合物。
[0334] 实施例68(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基(吗啉-4-基)甲酮
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用吗啉转换，
以便在后处理和纯化后得到61.7 mg (63%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基(吗啉-4-基)甲酮
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用吗啉转换，
以便在后处理和纯化后得到61.7 mg (63%)标题化合物。
[0335] 实施例69(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用2-(乙基氨
基)乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到67.4 mg (72%)标题化合物。
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用2-(乙基氨
基)乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到67.4 mg (72%)标题化合物。
[0336] 实施例70(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N-乙基-2-
甲氧基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到72.7 mg (76%)标题化合物。
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用N-乙基-2-
甲氧基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到72.7 mg (76%)标题化合物。
[0337] 实施例71(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N,N-双(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用2-甲氧基-
N-(2-甲氧基乙基)乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到81.4 mg (80%)标题化合物。
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (188 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用2-甲氧基-
N-(2-甲氧基乙基)乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到81.4 mg (80%)标题化合物。
[0338] 实施例72(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(1S,4S)-
2-甲基-2,5-二氮鎓双环[2.2.1]庚烷二溴化物转换，以便在后处理和纯化后得到33.7 mg
(65%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(1S,4S)-
2-甲基-2,5-二氮鎓双环[2.2.1]庚烷二溴化物转换，以便在后处理和纯化后得到33.7 mg
(65%)标题化合物。
[0339] 实施例73(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(1R,4R)-
2-甲基-2,5-二氮鎓双环[2.2.1]庚烷二溴化物转换，以便在后处理和纯化后得到38.6 mg
(74%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(1R,4R)-
2-甲基-2,5-二氮鎓双环[2.2.1]庚烷二溴化物转换，以便在后处理和纯化后得到38.6 mg
(74%)标题化合物。
[0340] 实施例74(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(1S,4S)-
2-氧杂-5-氮鎓双环[2.2.1]庚烷氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到35.3 mg (70%)
标题化合物。
d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(1S,4S)-
2-氧杂-5-氮鎓双环[2.2.1]庚烷氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到35.3 mg (70%)
标题化合物。
[0341] 实施例75(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(1R,4R)-
2-氧杂-5-氮鎓双环[2.2.1]庚烷氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到38.2 mg (75%)
标题化合物。
d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(1R,4R)-
2-氧杂-5-氮鎓双环[2.2.1]庚烷氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到38.2 mg (75%)
标题化合物。
[0342] 实施例76(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(3S)-3-甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到37.4 mg (74%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(3S)-3-甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到37.4 mg (74%)标题化合物。
[0343] 实施例77(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(3R)-3-甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到35.7 mg (70%)标题化合物。
d]嘧啶-7-基[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
将40 mg (100 µmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例43a制备)类似于实施例43使用(3R)-3-甲
基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到35.7 mg (70%)标题化合物。
[0344] 实施例78(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用甲胺
转换，以便在后处理和纯化后得到39.0 mg (72%)标题化合物。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用甲胺
转换，以便在后处理和纯化后得到39.0 mg (72%)标题化合物。
[0345] 实施例78a(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
将1.98 g (4.68 mmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根据中间体实施例78b制备)类似于实施
例2转换，以便在后处理后得到1.85 g (99%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
将1.98 g (4.68 mmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根据中间体实施例78b制备)类似于实施
例2转换，以便在后处理后得到1.85 g (99%)标题化合物。
[0346] 实施例78b(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
将2.20 g (7.41 mmol) (7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲
酸乙酯(根据中间体实施例2b制备)类似于实施例43b使用6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-
胺(根据中间体实施例78c制备)转换，以便在后处理后得到1.98 g (63%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
将2.20 g (7.41 mmol) (7S)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲
酸乙酯(根据中间体实施例2b制备)类似于实施例43b使用6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-
胺(根据中间体实施例78c制备)转换，以便在后处理后得到1.98 g (63%)标题化合物。
[0347] 实施例78c6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
将2.10 g (6.26 mmol) 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-
甲酸乙酯(根据中间体实施例78d制备)类似于中间体实施例43c转换，以便在后处理后得到
220 mg (17%)作为HCl盐分离的标题化合物。
将2.10 g (6.26 mmol) 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-
甲酸乙酯(根据中间体实施例78d制备)类似于中间体实施例43c转换，以便在后处理后得到
220 mg (17%)作为HCl盐分离的标题化合物。
[0348] 实施例78d5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将28 g粗1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓 2,4-二硝基苯酚
(phenolate)(根据中间体实施例78e制备)类似于中间体实施例43e转换，以便在后处理后
得到2.10 g标题化合物。
将28 g粗1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓 2,4-二硝基苯酚
(phenolate)(根据中间体实施例78e制备)类似于中间体实施例43e转换，以便在后处理后
得到2.10 g标题化合物。
[0349] 实施例78e1-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基吡啶鎓 2,4-二硝基苯酚(phenolate)
将10.0 g (44.6 mmol) (3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(根据中间体实施例
78f制备)类似于中间体实施例43f转换，以便在后处理后得到56 g粗标题化合物。
将10.0 g (44.6 mmol) (3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(根据中间体实施例
78f制备)类似于中间体实施例43f转换，以便在后处理后得到56 g粗标题化合物。
[0350] 实施例78f(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向25.0 g 3-甲氧基吡啶-4-胺(201.39 mmol)于100 mL THF中的悬浮液中添
加402. 8 mL双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M，于四氢呋喃中)。搅拌1小时后，将48.4 g二碳
酸二叔丁酯添加至反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，倒入饱和氯化铵中，并
用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱
法纯化，以得到37 g粗产物，将其用石油醚研磨，以得到20 g标题化合物。
在0℃下向25.0 g 3-甲氧基吡啶-4-胺(201.39 mmol)于100 mL THF中的悬浮液中添
加402. 8 mL双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M，于四氢呋喃中)。搅拌1小时后，将48.4 g二碳
酸二叔丁酯添加至反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，倒入饱和氯化铵中，并
用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱
法纯化，以得到37 g粗产物，将其用石油醚研磨，以得到20 g标题化合物。
[0351] 实施例79(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2,2-
二氟乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到46.3 mg (76%)标题化合物。
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2,2-
二氟乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到46.3 mg (76%)标题化合物。
[0352] 实施例80(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3,3,
3-三氟丙-1-氯化铵转换，以便在后处理和纯化后得到47.5 mg (49%)标题化合物。
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3,3,
3-三氟丙-1-氯化铵转换，以便在后处理和纯化后得到47.5 mg (49%)标题化合物。
[0353] 实施例81(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用1-氨
基-2-甲基丙-2-醇转换，以便在后处理和纯化后得到39.4 mg (63%)标题化合物。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用1-氨
基-2-甲基丙-2-醇转换，以便在后处理和纯化后得到39.4 mg (63%)标题化合物。
[0354] 实施例82(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N,N-
二甲基乙烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到44.8 mg (72%)标题化合物。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N,N-
二甲基乙烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到44.8 mg (72%)标题化合物。
[0355] 实施例83(7S)-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-氨
基乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到15.8 mg (27%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-氨
基乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到15.8 mg (27%)标题化合物。
[0356] 实施例84(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-甲
氧基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到40.2 mg (67%)标题化合物。
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-甲
氧基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到40.2 mg (67%)标题化合物。
[0357] 实施例85(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]
苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用丙-2-
胺转换，以便在后处理和纯化后得到58.6 mg (67%)标题化合物。
苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用丙-2-
胺转换，以便在后处理和纯化后得到58.6 mg (67%)标题化合物。
[0358] 实施例86(7S)-N-叔丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-甲
基丙-2-胺转换，以便在后处理和纯化后得到19.8 mg (33%)标题化合物。
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-甲
基丙-2-胺转换，以便在后处理和纯化后得到19.8 mg (33%)标题化合物。
[0359] 实施例87(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(1-甲基环丁基)-5,6,7,8-四
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用1-甲
基环丁胺转换，以便在后处理和纯化后得到41.9 mg (68%)标题化合物。
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用1-甲
基环丁胺转换，以便在后处理和纯化后得到41.9 mg (68%)标题化合物。
[0360] 实施例88(7S)-N-(4-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用4-氟
苯胺转换，以便在后处理和纯化后得到39.2 mg (75%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用4-氟
苯胺转换，以便在后处理和纯化后得到39.2 mg (75%)标题化合物。
[0361] 实施例89(7S)-N-(3-氯苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3-氯
苯胺转换，以便在后处理和纯化后得到29.9 mg (56%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3-氯
苯胺转换，以便在后处理和纯化后得到29.9 mg (56%)标题化合物。
[0362] 实施例90(7S)-N-(3,4-二氯苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3,4-
二氯苯胺转换，以便在后处理和纯化后得到22.7 mg (40%)标题化合物。
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3,4-
二氯苯胺转换，以便在后处理和纯化后得到22.7 mg (40%)标题化合物。
[0363] 实施例91(7S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3-氯-
4-氟苯胺转换，以便在后处理和纯化后得到24.9 mg (45%)标题化合物。
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3-氯-
4-氟苯胺转换，以便在后处理和纯化后得到24.9 mg (45%)标题化合物。
[0364] 实施例92(7S)-N-(3-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3-氟
苯胺转换，以便在后处理和纯化后得到37.6 mg (72%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3-氟
苯胺转换，以便在后处理和纯化后得到37.6 mg (72%)标题化合物。
[0365] 实施例93(7S)-N-(1H-吲哚-5-基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用1H-吲
哚-5-胺转换，以便在后处理和纯化后得到19.6 mg (35%)标题化合物。
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用1H-吲
哚-5-胺转换，以便在后处理和纯化后得到19.6 mg (35%)标题化合物。
[0366] 实施例94(7S)-N-乙基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N-甲
基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到66.4 mg (76%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N-甲
基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到66.4 mg (76%)标题化合物。
[0367] 实施例95(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2,2-
二氟-N-甲基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到77.7 mg (82%)标题化合物。
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2,2-
二氟-N-甲基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到77.7 mg (82%)标题化合物。
[0368] 实施例96(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3,3,
3-三氟-N-甲基丙-1-氯化铵转换，以便在后处理和纯化后得到81.4 mg (81%)标题化合物。
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3,3,
3-三氟-N-甲基丙-1-氯化铵转换，以便在后处理和纯化后得到81.4 mg (81%)标题化合物。
[0369] 实施例97(7S)-N-丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N-甲
基丁-1-胺转换，以便在后处理和纯化后得到76.0 mg (82%)标题化合物。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N-甲
基丁-1-胺转换，以便在后处理和纯化后得到76.0 mg (82%)标题化合物。
[0370] 实施例981-((7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩
并[2,3-d]嘧啶-7-基羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3-氰
基氮杂环丁烷鎓氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到79.4 mg (87%)标题化合物。
并[2,3-d]嘧啶-7-基羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3-氰
基氮杂环丁烷鎓氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到79.4 mg (87%)标题化合物。
[0371] 实施例99(7S)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N,N,
N'-三甲基丙烷-1,3-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到75.5 mg (77%)标题化合物。
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N,N,
N'-三甲基丙烷-1,3-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到75.5 mg (77%)标题化合物。
[0372] 实施例100(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3-羟
基-3-甲基氮杂环丁烷鎓氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到81.5 mg (88%)标题化合
物。
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3-羟
基-3-甲基氮杂环丁烷鎓氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到81.5 mg (88%)标题化合
物。
[0373] 实施例101(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N,N,
N'-三甲基乙烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到64.4 mg (67%)标题化合物。
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N,N,
N'-三甲基乙烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到64.4 mg (67%)标题化合物。
[0374] 实施例102[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3-(二
甲基铵基(ammonio))氮杂环丁烷鎓二氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到44.0 mg
(69%)标题化合物。
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用3-(二
甲基铵基(ammonio))氮杂环丁烷鎓二氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到44.0 mg
(69%)标题化合物。
[0375] 实施例103(7S)-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-(甲
基氨基)乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到47.1 mg (52%)标题化合物。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-(甲
基氨基)乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到47.1 mg (52%)标题化合物。
[0376] 实施例104(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-甲
氧基-N-甲基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到73.1 mg (78%)标题化合物。
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-甲
氧基-N-甲基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到73.1 mg (78%)标题化合物。
[0377] 实施例105(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N-甲
基丙-2-胺转换，以便在后处理和纯化后得到61.6 mg (68%)标题化合物。
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N-甲
基丙-2-胺转换，以便在后处理和纯化后得到61.6 mg (68%)标题化合物。
[0378] 实施例106[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(3R)-
N,N-二甲基吡咯烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到79.6 mg (81%)标题化合物。
氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(3R)-
N,N-二甲基吡咯烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到79.6 mg (81%)标题化合物。
[0379] 实施例107[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(3S)-
N,N-二甲基吡咯烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到81.0 mg (83%)标题化合物。
氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(3S)-
N,N-二甲基吡咯烷-3-胺转换，以便在后处理和纯化后得到81.0 mg (83%)标题化合物。
[0380] 实施例108[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(3S,
4S)-吡咯烷-3,4-二醇转换，以便在后处理和纯化后得到27.5 mg (43%)标题化合物。
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(3S,
4S)-吡咯烷-3,4-二醇转换，以便在后处理和纯化后得到27.5 mg (43%)标题化合物。
[0381] 实施例109[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N,N-
二甲基哌啶-4-胺转换，以便在后处理和纯化后得到45.3 mg (67%)标题化合物。
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N,N-
二甲基哌啶-4-胺转换，以便在后处理和纯化后得到45.3 mg (67%)标题化合物。
[0382] 实施例110(4-[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基哌啶-1-基)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]
吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用4-
{[2-(二甲基铵基(ammonio))乙基](甲基)铵基(ammonio)}哌啶鎓三氯化物转换，以便在后
处理和纯化后得到39.2 mg (65%)标题化合物。
吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用4-
{[2-(二甲基铵基(ammonio))乙基](甲基)铵基(ammonio)}哌啶鎓三氯化物转换，以便在后
处理和纯化后得到39.2 mg (65%)标题化合物。
[0383] 实施例111(7S)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-
5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-
{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到54.4 mg (78%)标题
化合物。
5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-
{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到54.4 mg (78%)标题
化合物。
[0384] 实施例112[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(2R,
6S)-2,6-二甲基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到60.1 mg (61%)标题化合物。
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(2R,
6S)-2,6-二甲基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到60.1 mg (61%)标题化合物。
[0385] 实施例113(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用1-甲
基哌嗪转换，以便在后处理和纯化后得到31.4 mg (49%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用1-甲
基哌嗪转换，以便在后处理和纯化后得到31.4 mg (49%)标题化合物。
[0386] 实施例1144-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N,N-
二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到38.4 mg (67%)标题化合物。
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N,N-
二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到38.4 mg (67%)标题化合物。
[0387] 实施例115(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N'-乙
基-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到75.2 mg (76%)标题化合
物。
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N'-乙
基-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺转换，以便在后处理和纯化后得到75.2 mg (76%)标题化合
物。
[0388] 实施例116(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基(吗啉-4-基)甲酮
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用吗啉
转换，以便在后处理和纯化后得到76.2 mg (82%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-基(吗啉-4-基)甲酮
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用吗啉
转换，以便在后处理和纯化后得到76.2 mg (82%)标题化合物。
[0389] 实施例117(7S)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-(甲
基氨基)乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到67.6 mg (73%)标题化合物。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-(甲
基氨基)乙醇转换，以便在后处理和纯化后得到67.6 mg (73%)标题化合物。
[0390] 实施例118(7S)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N-乙
基-2-甲氧基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到76.2 mg (79%)标题化合物。
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N-乙
基-2-甲氧基乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到76.2 mg (79%)标题化合物。
[0391] 实施例119(7S)-N,N-双(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-甲
氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到74.1 mg (73%)标题化合
物。
8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用2-甲
氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺转换，以便在后处理和纯化后得到74.1 mg (73%)标题化合
物。
[0392] 实施例120(7S)-N-叔丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N,2-
二甲基丙-2-胺转换，以便在后处理和纯化后得到51.7 mg (56%)标题化合物。
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将75 mg (190 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用N,2-
二甲基丙-2-胺转换，以便在后处理和纯化后得到51.7 mg (56%)标题化合物。
[0393] 实施例121(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(1S,
4S)-2-甲基-2,5-二氮鎓双环[2.2.1]庚烷二溴化物转换，以便在后处理和纯化后得到40.4
mg (78%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(1S,
4S)-2-甲基-2,5-二氮鎓双环[2.2.1]庚烷二溴化物转换，以便在后处理和纯化后得到40.4
mg (78%)标题化合物。
[0394] 实施例122(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(1R,
4R)-2-甲基-2,5-二氮鎓双环[2.2.1]庚烷二溴化物转换，以便在后处理和纯化后得到40.6
mg (78%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(1R,
4R)-2-甲基-2,5-二氮鎓双环[2.2.1]庚烷二溴化物转换，以便在后处理和纯化后得到40.6
mg (78%)标题化合物。
[0395] 实施例123(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(1S,
4S)-2-氧杂-5-氮鎓双环[2.2.1]庚烷氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到37.6 mg
(74%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(1S,
4S)-2-氧杂-5-氮鎓双环[2.2.1]庚烷氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到37.6 mg
(74%)标题化合物。
[0396] 实施例124(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(1R,
4R)-2-氧杂-5-氮鎓双环[2.2.1]庚烷氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到40.5 mg
(80%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
将40 mg (101 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(1R,
4R)-2-氧杂-5-氮鎓双环[2.2.1]庚烷氯化物转换，以便在后处理和纯化后得到40.5 mg
(80%)标题化合物。
[0397] 实施例125(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(3S)-
3-甲基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到52.7 mg (83%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(3S)-
3-甲基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到52.7 mg (83%)标题化合物。
[0398] 实施例126(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(3R)-
3-甲基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到50.0 mg (79%)标题化合物。
[2,3-d]嘧啶-7-基[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
将50 mg (126 µmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根据实施例78a制备)类似于实施例43使用(3R)-
3-甲基吗啉转换，以便在后处理和纯化后得到50.0 mg (79%)标题化合物。
[0399] 以下实施例化合物类似于上述方法制备：实施例127
(7S)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
(7S)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0400] 实施例128(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-四氢
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
。
[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
。
[0401] 实施例129(7S)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0402] 实施例130(7S)-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0403] 实施例131(7S)-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0404] 实施例132(7S)-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0405] 实施例133(7S)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0406] 实施例134(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0407] 实施例135(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0408] 实施例136(7S)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0409] 实施例137氮杂环丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0410] 实施例138(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0411] 实施例139(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0412] 实施例1401-({(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩
并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
。
并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
。
[0413] 实施例141(3,3-二氟吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0414] 实施例142(2,2-二甲基吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0415] 实施例143{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
。
[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
。
[0416] 实施例144[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0417] 实施例145[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0418] 实施例146(7S)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-
甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0419] 实施例147(7S)-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-
甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0420] 实施例148(7S)-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0421] 实施例149(7S)-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0422] 实施例150(7S)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-
N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0423] 实施例151(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0424] 实施例152(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0425] 实施例153(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-
N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0426] 实施例154氮杂环丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]
苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0427] 实施例155{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
。
d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
。
[0428] 实施例156{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
。
d]嘧啶-7-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
。
[0429] 实施例1571-({(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并
[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
。
[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
。
[0430] 实施例158{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮
。
d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮
。
[0431] 实施例159{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮
。
d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮
。
[0432] 实施例160{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
。
d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
。
[0433] 实施例161{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
[0434] 实施例162{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-
d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
[0435] 实施例163(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0436] 实施例164(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0437] 实施例165(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0438] 实施例166(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0439] 实施例167(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[1-甲氧基-2-甲基丙-2-基]-N-甲
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0440] 实施例168(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0441] 实施例169(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟
丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0442] 实施例170(7S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0443] 实施例171(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0444] 实施例172(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-异丙基-N-甲基-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0445] 实施例173(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羟基乙
基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0446] 实施例174(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0447] 实施例175(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-甲
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0448] 实施例176(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0449] 实施例177(7S)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-
基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0450] 实施例178(7S)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0451] 实施例179氮杂环丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0452] 实施例180(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0453] 实施例181{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
。
[0454] 实施例182{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
。
[0455] 实施例1831-({(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
。
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
。
[0456] 实施例184[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-
5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0457] 实施例185{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
。
[0458] 实施例186{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0459] 实施例187(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基){(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑
并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0460] 实施例188[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0461] 实施例1891-({(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
。
并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
。
[0462] 实施例190(3,3-二氟吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
。
[0463] 实施例191{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮
。
[0464] 实施例192{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吗啉-4-基)甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吗啉-4-基)甲酮
。
[0465] 实施例193{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
。
[0466] 实施例194{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
[0467] 实施例195{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
[0468] 实施例196{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲酮
。
[0469] 实施例197{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
。
[0470] 实施例198{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲酮
。
[0471] 实施例199{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
。
[0472] 实施例200{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
。
[0473] 实施例201{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
。
[0474] 实施例202{(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
。
噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲酮
。
[0475] 实施例203(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0476] 实施例204(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0477] 实施例205(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0478] 实施例206(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0479] 实施例207(7S)-4-[(6-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基]-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-
2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
。
[0480] 本发明的化合物的药物组合物本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可以通过对有需要的患
者给药利用这些组合物从而实现所需的药理学效果。为本发明的目的，患者是需要针对特
定病况或疾病进行治疗的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括药物组合物，其包含药学上
可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或者其盐。药学上可接受的载体优选为在与
活性成分的有效活性一致的浓度下对患者而言相对无毒且无害的载体，使得任何可归因于
载体的副作用不会损害所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选为对所治疗的
特定病况产生结果或者施加影响的量。可以使用任何有效的常规剂量单位形式，包括速释、
缓释和定时释放制剂，将本发明的化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体一起以
下述方式给药：口服、肠胃外、局部、经鼻、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、
直肠、阴道给药等。
者给药利用这些组合物从而实现所需的药理学效果。为本发明的目的，患者是需要针对特
定病况或疾病进行治疗的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括药物组合物，其包含药学上
可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或者其盐。药学上可接受的载体优选为在与
活性成分的有效活性一致的浓度下对患者而言相对无毒且无害的载体，使得任何可归因于
载体的副作用不会损害所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选为对所治疗的
特定病况产生结果或者施加影响的量。可以使用任何有效的常规剂量单位形式，包括速释、
缓释和定时释放制剂，将本发明的化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体一起以
下述方式给药：口服、肠胃外、局部、经鼻、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、
直肠、阴道给药等。
[0481] 对于口服给药而言，可以将化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、速熔剂(melts)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可
根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为
包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料(例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)的普通硬壳
或者软壳胶质型。
根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为
包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料(例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)的普通硬壳
或者软壳胶质型。
[0482] 在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)以与下述物质结合的方式制成片剂：粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、
用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂(例如土豆淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、
黄蓍胶、阿拉伯胶)、用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料粘附至片剂模具和冲头
的表面的润滑剂(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、染料、着色剂、以及
用于改善片剂的感官品质并使它们对患者而言更容易接受的调味剂(例如薄荷油、冬青油
或樱桃香精)。用于口服液体剂型中的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂，例如水和醇
(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇类)，其添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或
乳化剂。各种其它材料可以以包衣的方式存在或者用以改变剂量单位的物理形式。例如，可
以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂进行包衣。
用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂(例如土豆淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、
黄蓍胶、阿拉伯胶)、用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料粘附至片剂模具和冲头
的表面的润滑剂(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、染料、着色剂、以及
用于改善片剂的感官品质并使它们对患者而言更容易接受的调味剂(例如薄荷油、冬青油
或樱桃香精)。用于口服液体剂型中的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂，例如水和醇
(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇类)，其添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或
乳化剂。各种其它材料可以以包衣的方式存在或者用以改变剂量单位的物理形式。例如，可
以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂进行包衣。
[0483] 可分散的粉末和颗粒适合用于制备水性混悬剂。它们以与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的方式提供活性成分。通过已在上文提及的那些而例举了合
适的分散剂或润湿剂和助悬剂。还可以存在额外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调
味剂和着色剂。
适的分散剂或润湿剂和助悬剂。还可以存在额外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调
味剂和着色剂。
[0484] 本发明的药物组合物还可以呈水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如液体石蜡或者植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的胶，例如阿拉伯胶和黄蓍胶，
(2)天然存在的磷脂类，例如大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如
脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单
油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。
(2)天然存在的磷脂类，例如大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如
脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单
油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。
[0485] 可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或者悬浮在矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。油性混悬剂可以包含增稠剂，例如
蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对
羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如
蔗糖或糖精。
蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对
羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如
蔗糖或糖精。
[0486] 可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)来配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可以包含缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。
[0487] 还可以以添加或者不添加药学上可接受的表面活性剂(例如皂或者洗涤剂)、助悬剂(例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或者乳化剂和其它
药物辅剂的方式，用药物载体将本发明的化合物作为化合物在优选生理可接受的稀释剂中
的可注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述药
物载体可以为无菌液体或液体混合物，例如水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液；醇，例
如乙醇、异丙醇或十六醇；二元醇，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮，例如2,2-二甲基-1,
1-二氧杂环戊烷-4-甲醇；醚，例如聚(乙二醇) 400；油、脂肪酸、脂肪酸酯、或脂肪酸甘油
酯、或乙酰化的脂肪酸甘油酯。
药物辅剂的方式，用药物载体将本发明的化合物作为化合物在优选生理可接受的稀释剂中
的可注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述药
物载体可以为无菌液体或液体混合物，例如水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液；醇，例
如乙醇、异丙醇或十六醇；二元醇，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮，例如2,2-二甲基-1,
1-二氧杂环戊烷-4-甲醇；醚，例如聚(乙二醇) 400；油、脂肪酸、脂肪酸酯、或脂肪酸甘油
酯、或乙酰化的脂肪酸甘油酯。
[0488] 可以在本发明的肠胃外制剂中使用的油的示例是石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。合适的脂肪
酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异
丙酯。合适的皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且合适的洗涤剂包括阳离子洗
涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂例如烷基
磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺
基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单甘油酯硫酸盐和单甘油酯磺基琥珀酸盐；
非离子型洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、或者环氧
乙烷或环氧丙烷共聚物；以及两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵
盐，以及其混合物。
酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异
丙酯。合适的皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且合适的洗涤剂包括阳离子洗
涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂例如烷基
磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺
基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单甘油酯硫酸盐和单甘油酯磺基琥珀酸盐；
非离子型洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、或者环氧
乙烷或环氧丙烷共聚物；以及两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵
盐，以及其混合物。
[0489] 本发明的肠胃外组合物将通常在溶液中包含约0.5重量%至约25重量%的活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除注射部位处的刺激，这样的组合
物可以包含具有优选约12至约17的亲水-亲油平衡(HLB)的非离子表面活性剂。表面活性剂
在这样的制剂中的量优选为约5重量%至约15重量%。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一
组分，或者是两种或更多种具有所需的HLB的组分的混合物。
物可以包含具有优选约12至约17的亲水-亲油平衡(HLB)的非离子表面活性剂。表面活性剂
在这样的制剂中的量优选为约5重量%至约15重量%。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一
组分，或者是两种或更多种具有所需的HLB的组分的混合物。
[0490] 在肠胃外制剂中使用的表面活性剂的示例是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基
质通过缩合环氧丙烷和丙二醇而形成。
质通过缩合环氧丙烷和丙二醇而形成。
[0491] 药物组合物可以呈无菌的可注射水性混悬剂的形式。可以根据已知的方法使用下述物质配制这样的混悬剂：合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤
维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿
剂，其可为天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂
酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自
脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生
自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。
维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿
剂，其可为天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂
酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自
脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生
自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。
[0492] 无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗
葡萄糖溶液。此外，常规而言将无菌的不挥发性油用作溶剂或悬浮介质。对该目的而言，可
使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，可以在注射剂的制备
中使用脂肪酸，例如油酸。
葡萄糖溶液。此外，常规而言将无菌的不挥发性油用作溶剂或悬浮介质。对该目的而言，可
使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，可以在注射剂的制备
中使用脂肪酸，例如油酸。
[0493] 还可以将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此可在直肠中熔化以释放所述药物的
合适的非刺激性赋形剂进行混合来制备这些组合物。这样的物质是例如可可脂和聚乙二
醇。
合适的非刺激性赋形剂进行混合来制备这些组合物。这样的物质是例如可可脂和聚乙二
醇。
[0494] 在本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可以用于以受控的量提供本发明的化合物的连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴
剂的构造和用途是本领域众所周知的(参见例如1991年6月11日公告的美国专利号5,023,
252，其通过引用并入本文)。可以将这样的贴剂构造成用于连续的、脉冲式的或按需递送药
剂。
剂的构造和用途是本领域众所周知的(参见例如1991年6月11日公告的美国专利号5,023,
252，其通过引用并入本文)。可以将这样的贴剂构造成用于连续的、脉冲式的或按需递送药
剂。
[0496] 可能期望或者必需经由机械递送装置将药物组合物引入患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和用途是本领域众所周知的。用于例如将药物直接给药至脑的直接技术
通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。一种这样的用于将药剂运
输至身体的特定解剖区域的植入式递送系统描述于1991年4月30日公告的美国专利号5,
011,472。
通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。一种这样的用于将药剂运
输至身体的特定解剖区域的植入式递送系统描述于1991年4月30日公告的美国专利号5,
011,472。
[0497] 本发明的组合物必要时或者视期望还可以包含其它常规的药学上可接受的复合成分，通常指的是载体或稀释剂。可以利用用于以适当的剂型制备这样的组合物的常规程
序。
序。
[0498] 这样的成分和程序包括描述于下述参考文献中的那些，所述参考文献中的每一个都通过引用并入本文：Powell, M.F.等人，"Compendium of Excipients for Parenteral
Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5),
238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule
Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 以及Nema, S.等人，"
Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5),
238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule
Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 以及Nema, S.等人，"
Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
[0499] 可以适当时使用以针对其预期的给药途径而配制组合物的常用药物成分包括：酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳
酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(air displacement agent) (实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊
金丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、
苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸基酯、丁基化的羟基茴香醚、
丁基化的羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次
硫酸钠、焦亚硫酸钠)；
粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅
酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸
钠二水合物)；
载体试剂(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖
浆、柑橘糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射剂和抑菌的注射用
水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、
FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖以及氧化铁
红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱
水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、
芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林、亲水凡士林、
白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送) (实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和
或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷
脂、萜类、酰胺、醚、酮和脲类)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯
化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬基酚聚醚10、辛基酚聚醚(oxtoxynol) 9、
聚山梨酸酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟
丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇
和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤
维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯基吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于二碱式磷酸钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤
维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲
基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于二碱式磷酸钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾
(polacrillin potassium)、交联聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚
乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene oxycetanol)、
卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳
酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(air displacement agent) (实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊
金丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、
苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸基酯、丁基化的羟基茴香醚、
丁基化的羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次
硫酸钠、焦亚硫酸钠)；
粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅
酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸
钠二水合物)；
载体试剂(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖
浆、柑橘糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射剂和抑菌的注射用
水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、
FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖以及氧化铁
红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱
水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、
芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林、亲水凡士林、
白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送) (实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和
或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷
脂、萜类、酰胺、醚、酮和脲类)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯
化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬基酚聚醚10、辛基酚聚醚(oxtoxynol) 9、
聚山梨酸酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟
丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇
和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤
维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯基吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于二碱式磷酸钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤
维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲
基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于二碱式磷酸钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾
(polacrillin potassium)、交联聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚
乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene oxycetanol)、
卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
[0500] 根据本发明的药物组合物可以举例如下：无菌静脉内溶液剂：可以使用无菌可注射水制备所期望的本发明的化合物的5 mg/mL
溶液，并且如果需要，则调整pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2 mg/mL用于给药，并
且经约60分钟作为静脉内输注进行给药。
溶液，并且如果需要，则调整pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2 mg/mL用于给药，并
且经约60分钟作为静脉内输注进行给药。
[0501] 用于静脉内给药的冻干散剂：可以用(i)100-1000 mg的作为冻干粉剂的期望的本发明的化合物、(ii)32-327 mg/mL柠檬酸钠、和(iii)300-3000 mg葡聚糖40制备无菌制剂。
用无菌的可注射盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20 mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右
旋糖进一步稀释至0.2-0.4 mg/mL，并且静脉内推注或经15-60分钟静脉内输注给药。
用无菌的可注射盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20 mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右
旋糖进一步稀释至0.2-0.4 mg/mL，并且静脉内推注或经15-60分钟静脉内输注给药。
[0502] 肌内混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：50 mg/mL的期望的水不溶性的本发明的化合物
5 mg/mL羧甲基纤维素钠
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL氯化钠
9 mg/mL苯甲醇。
5 mg/mL羧甲基纤维素钠
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL氯化钠
9 mg/mL苯甲醇。
[0503] 硬壳胶囊剂：通过各自用100 mg粉状活性成分、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬galantine胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
[0504] 软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过容积式泵将其注入熔化的明胶中以形成含有100 mg活性成分的软明胶胶
囊。清洗并干燥胶囊。可以将活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备
水混溶性药物混合物。
囊。清洗并干燥胶囊。可以将活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备
水混溶性药物混合物。
[0505] 片剂：通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位为100 mg活性成分、0.2 mg胶体二氧化硅、5 mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖。可施用适当的水
性和非水性包衣以增加适口性、改善雅观和稳定性或延迟吸收。
性和非水性包衣以增加适口性、改善雅观和稳定性或延迟吸收。
[0506] 速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。为了药物的即刻溶出和递送，因此以不用水的方式口服这些单位。将活性成分混合在包含成分例如
糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片
剂或囊片。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖以及聚合物或泡腾组分一起压片以生
产多孔基质，所述多孔基质意图用于速释而不需要水。
糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片
剂或囊片。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖以及聚合物或泡腾组分一起压片以生
产多孔基质，所述多孔基质意图用于速释而不需要水。
[0507] 组合治疗本发明中的术语“组合”以本领域技术人员已知的方式使用，并且可以作为固定组合、
非固定组合或成套装药盒(kit-of-parts)存在。
非固定组合或成套装药盒(kit-of-parts)存在。
[0508] 本发明中的“固定组合”以本领域技术人员已知的方式使用，并且被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分共同存在于一个单位剂量或单一实体中的组合。“固
定组合”的一个实例是药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用
于同时给药的混合物中，例如在制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中所述第
一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中，但不是以混合物的形式。
定组合”的一个实例是药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用
于同时给药的混合物中，例如在制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中所述第
一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中，但不是以混合物的形式。
[0509] 本发明中的非固定组合或“成套装药盒”以本领域技术人员已知的方式使用，并且被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个单位中的组合。非固
定组合或成套装药盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分单独地存
在的组合。可以将非固定组合或成套装药盒的组分单独地、顺序地、同时地、并行地或按时
序交错地(chronologically staggered)进行给药。
定组合或成套装药盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分单独地存
在的组合。可以将非固定组合或成套装药盒的组分单独地、顺序地、同时地、并行地或按时
序交错地(chronologically staggered)进行给药。
[0510] 可以将本发明的化合物作为单一药剂给药或者与一种或多种其它药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良反应。本发明还涉及这样的组合。例如，可以将本发
明的化合物与已知的化疗剂或抗癌剂(例如抗过度增殖性或其它适应症的药剂等)以及与
其混合物和组合进行组合。其它适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、
烷基化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑
异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、生物应答调节剂、抗激素或用于治疗炎性疾病或疼痛病症
的药剂。
明的化合物与已知的化疗剂或抗癌剂(例如抗过度增殖性或其它适应症的药剂等)以及与
其混合物和组合进行组合。其它适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、
烷基化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑
异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、生物应答调节剂、抗激素或用于治疗炎性疾病或疼痛病症
的药剂。
[0511] 术语“化疗剂”和“抗癌剂”包括但不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、
小白菊内酯衍生物(arglabin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-
6946、BAY 1000394、BAY 86-9766 (RDEA 119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗
汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶
酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、
苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉立滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、克立他酶
(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达依泊汀α、达沙
替尼、正定霉素、地西他滨、deforolimus、地加瑞克、地尼白介素2、狄诺塞麦、地洛瑞林、二
溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素 + 雌素酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依
利醋铵、艾曲泊帕、内皮抑素、依诺他滨、恩扎妥林、表柔比星、环硫雄醇、促红细胞生成素α、
促红细胞生成素β、依铂、艾日布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西
美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸
镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二
盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125 种子(I-125 seeds)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比
星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、larotaxel、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、
亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美
法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊酸盐、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、
米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、
尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、novolimus、奥法木单抗、奥美拉唑、
奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103
seed)、帕米磷酸、帕尼单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-促红细胞生成素β(甲氧基PEG-促红
细胞生成素β)、PEG非格司亭、PEG干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培
磷酰胺、哌立福辛、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多
糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司
汀、雷帕霉素、雷佐生、瑞格拉非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米
司亭、沙戈匹隆、沙格司亭、司美替尼、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉
非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、
替加氟 + 吉美拉西 + 奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、
沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝
替定、曲美替尼、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲西立滨、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色
氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、威罗菲尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春
氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐
柔比星、佐他莫司、ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-
235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、E-6201、GDC-0032、GDC-
0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、
INK128、MK-2206、OSI-027、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、RG-7167、RO-4987655、RO-
5126766、TAK-733、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、ZSTK-474。
小白菊内酯衍生物(arglabin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-
6946、BAY 1000394、BAY 86-9766 (RDEA 119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗
汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶
酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、
苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉立滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、克立他酶
(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达依泊汀α、达沙
替尼、正定霉素、地西他滨、deforolimus、地加瑞克、地尼白介素2、狄诺塞麦、地洛瑞林、二
溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素 + 雌素酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依
利醋铵、艾曲泊帕、内皮抑素、依诺他滨、恩扎妥林、表柔比星、环硫雄醇、促红细胞生成素α、
促红细胞生成素β、依铂、艾日布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西
美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸
镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二
盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125 种子(I-125 seeds)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比
星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、larotaxel、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、
亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美
法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊酸盐、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、
米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、
尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、novolimus、奥法木单抗、奥美拉唑、
奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103
seed)、帕米磷酸、帕尼单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-促红细胞生成素β(甲氧基PEG-促红
细胞生成素β)、PEG非格司亭、PEG干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培
磷酰胺、哌立福辛、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多
糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司
汀、雷帕霉素、雷佐生、瑞格拉非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米
司亭、沙戈匹隆、沙格司亭、司美替尼、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉
非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、
替加氟 + 吉美拉西 + 奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、
沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝
替定、曲美替尼、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲西立滨、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色
氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、威罗菲尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春
氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐
柔比星、佐他莫司、ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-
235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、E-6201、GDC-0032、GDC-
0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、
INK128、MK-2206、OSI-027、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、RG-7167、RO-4987655、RO-
5126766、TAK-733、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、ZSTK-474。
[0512] 术语“化学治疗剂”和“抗癌剂”还包括蛋白治疗剂例如干扰素(例如，干扰素α、β或γ)超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白疫苗、Colostrinin、抗FAP抗体、YH-16、吉
妥珠单抗、英利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、denileukin diftitox、利妥昔单抗、胸腺
素α1、贝伐珠单抗、mecasermin、mecasermin rinfabate、奥普瑞白介素、那他珠单抗、
rhMBL、MFE-CP1 + ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特异性免疫毒素、SGN-35，MT-103、
rinfabate、AS-1402、B43-染料木素、基于L-19的放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、
IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、aviscumine、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-
8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、volociximab、PRO-1762、来沙木单抗、SGN-40、
帕妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、tigapotide、
CAT-3888、labetuzumab、α粒子发射放射性同位素连接的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute
疫苗、tucotuzumab celmoleukin、加利昔单抗、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑
色素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、
zalutumumab、cintredekin besudotox、WX-G250、Albuferon、阿柏西普、狄诺塞麦、疫苗、
CTP-37、依芬古单抗或131I-chTNT-1/B。
妥珠单抗、英利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、denileukin diftitox、利妥昔单抗、胸腺
素α1、贝伐珠单抗、mecasermin、mecasermin rinfabate、奥普瑞白介素、那他珠单抗、
rhMBL、MFE-CP1 + ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特异性免疫毒素、SGN-35，MT-103、
rinfabate、AS-1402、B43-染料木素、基于L-19的放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、
IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、aviscumine、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-
8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、volociximab、PRO-1762、来沙木单抗、SGN-40、
帕妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、tigapotide、
CAT-3888、labetuzumab、α粒子发射放射性同位素连接的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute
疫苗、tucotuzumab celmoleukin、加利昔单抗、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑
色素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、
zalutumumab、cintredekin besudotox、WX-G250、Albuferon、阿柏西普、狄诺塞麦、疫苗、
CTP-37、依芬古单抗或131I-chTNT-1/B。
[0513] 术语“化学治疗剂”和“抗癌剂”还包括可用作蛋白治疗剂的单克隆抗体，例如莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达利珠单抗、gentuzumab、阿仑美珠、依替莫单抗、西妥昔
单抗、贝伐珠单抗、依法珠单抗、阿达木单抗、奥马珠单抗、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达利
珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗和英利昔单抗。
单抗、贝伐珠单抗、依法珠单抗、阿达木单抗、奥马珠单抗、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达利
珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗和英利昔单抗。
[0514] 一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到下述作用：
(1) 与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的
功效，
(2) 提供更少量的所给药的化疗剂的给药，
(3) 提供化疗治疗，其以与用单一药剂化疗以及某些其它的组合疗法所观察到的相比
更少的有害药理学并发症而被患者良好地耐受，
(4) 提供治疗在哺乳动物(特别是人)中范围更广谱的不同癌症类型，
(5) 提供受治疗患者中更高的响应率，
(6) 提供受治疗患者中与标准的化疗治疗相比更长的存活时间，
(7) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8) 与其中其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，产生至少与单独使用的
药剂一样好的功效和耐受性结果。
(1) 与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的
功效，
(2) 提供更少量的所给药的化疗剂的给药，
(3) 提供化疗治疗，其以与用单一药剂化疗以及某些其它的组合疗法所观察到的相比
更少的有害药理学并发症而被患者良好地耐受，
(4) 提供治疗在哺乳动物(特别是人)中范围更广谱的不同癌症类型，
(5) 提供受治疗患者中更高的响应率，
(6) 提供受治疗患者中与标准的化疗治疗相比更长的存活时间，
(7) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8) 与其中其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，产生至少与单独使用的
药剂一样好的功效和耐受性结果。
[0515] 除了“化学治疗剂”和“抗癌剂”之外，本发明可以与其它“抗炎剂”和“抗疼痛剂”组合，所述其它“抗炎剂”和“抗疼痛剂”包括但不限于阿巴西普或抗细菌剂(例如青霉素、万古
霉素、环丙氟哌酸)、抗病毒剂(例如阿昔洛韦、奥司他韦)、抗真菌剂(例如萘替芬、制霉菌
素)、硫唑嘌呤、贝利木单抗、皮质类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、倍
他米松)、环磷酰胺、IgE抗体、免疫球蛋白和丙种球蛋白、IL-1抑制剂(例如阿那白滞素、卡
那单抗、利纳西普)、“免疫调节剂和免疫抑制剂”如环孢霉素、巯嘌呤、Methotrexat®；干扰
素包括β-干扰素(IFNβ-1a：Avonex®和IFNβ-1b：Betaferon®)、Jak/STAT抑制剂(例如托法
替尼、baricitinib、GLPG0634)、来氟米特、霉酚酸、非甾体抗炎药(NSAIDS)(例如布洛芬、萘
普生、依托度酸、塞来昔布、秋水仙素)、对乙酰氨基酚、磷酸二酯酶抑制剂(例如阿普斯特、
罗氟司特)、雷帕霉素、利妥昔单抗、柳氮磺胺吡啶、他克莫司和TNF拮抗剂(例如Humira®、
依那西普、英利昔单抗)。
霉素、环丙氟哌酸)、抗病毒剂(例如阿昔洛韦、奥司他韦)、抗真菌剂(例如萘替芬、制霉菌
素)、硫唑嘌呤、贝利木单抗、皮质类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、倍
他米松)、环磷酰胺、IgE抗体、免疫球蛋白和丙种球蛋白、IL-1抑制剂(例如阿那白滞素、卡
那单抗、利纳西普)、“免疫调节剂和免疫抑制剂”如环孢霉素、巯嘌呤、Methotrexat®；干扰
素包括β-干扰素(IFNβ-1a：Avonex®和IFNβ-1b：Betaferon®)、Jak/STAT抑制剂(例如托法
替尼、baricitinib、GLPG0634)、来氟米特、霉酚酸、非甾体抗炎药(NSAIDS)(例如布洛芬、萘
普生、依托度酸、塞来昔布、秋水仙素)、对乙酰氨基酚、磷酸二酯酶抑制剂(例如阿普斯特、
罗氟司特)、雷帕霉素、利妥昔单抗、柳氮磺胺吡啶、他克莫司和TNF拮抗剂(例如Humira®、
依那西普、英利昔单抗)。
[0516] 此外，组合还包括ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂(例如贝那普利)、乙酰水杨酸、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、他克林)、抗胆碱能药(例如三己
芬迪、格隆铵溴化物)、抗惊厥剂(例如加巴喷丁)、抗腹泻药(例如洛哌丁胺或泻药)、抗白三
烯剂(例如孟鲁司特)、β阻滞剂(例如美托洛尔)、β2-肾上腺素能激动剂(例如沙丁胺醇)、钙
通道阻滞剂(例如硝苯地平)、氯喹、COMT (儿茶酚-O-甲基转移酶)-抑制剂(例如恩他卡
朋)、利尿剂(例如氢氯噻嗪)、多巴胺激动剂(例如ropinrole、普拉克索、溴隐亭)、依法珠单
抗、芬戈莫德、醋酸格拉替雷、格列本脲、胰岛素治疗、L-DOPA/卡比多巴(L-3,4-二羟基苯丙
氨酸)、MAO-B(单胺氧化酶B)抑制剂(例如司来吉兰)、美沙拉嗪、二甲双胍、甲基黄嘌呤药物
(例如茶碱)、米托蒽醌、那他珠单抗、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂(例如金刚烷
胺、美金刚)、益生菌(例如mutaflor、VSL#3®、乳杆菌GG、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳
杆菌、婴儿双歧杆菌35624、粪肠球菌SF68、长双歧杆菌)、他汀类(例如辛伐他汀)、磺脲类
(例如tolnutamide、格列美脲)、尿素和维生素-D类似物(例如钙泊三醇、钙三醇、他卡西
醇)。
芬迪、格隆铵溴化物)、抗惊厥剂(例如加巴喷丁)、抗腹泻药(例如洛哌丁胺或泻药)、抗白三
烯剂(例如孟鲁司特)、β阻滞剂(例如美托洛尔)、β2-肾上腺素能激动剂(例如沙丁胺醇)、钙
通道阻滞剂(例如硝苯地平)、氯喹、COMT (儿茶酚-O-甲基转移酶)-抑制剂(例如恩他卡
朋)、利尿剂(例如氢氯噻嗪)、多巴胺激动剂(例如ropinrole、普拉克索、溴隐亭)、依法珠单
抗、芬戈莫德、醋酸格拉替雷、格列本脲、胰岛素治疗、L-DOPA/卡比多巴(L-3,4-二羟基苯丙
氨酸)、MAO-B(单胺氧化酶B)抑制剂(例如司来吉兰)、美沙拉嗪、二甲双胍、甲基黄嘌呤药物
(例如茶碱)、米托蒽醌、那他珠单抗、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂(例如金刚烷
胺、美金刚)、益生菌(例如mutaflor、VSL#3®、乳杆菌GG、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳
杆菌、婴儿双歧杆菌35624、粪肠球菌SF68、长双歧杆菌)、他汀类(例如辛伐他汀)、磺脲类
(例如tolnutamide、格列美脲)、尿素和维生素-D类似物(例如钙泊三醇、钙三醇、他卡西
醇)。
[0517] 还应提及包含用于治疗和/或预防上述疾病的药物，其包含至少一种本发明化合物和一种或多种其它活性成分，特别是EP4抑制剂(前列腺素E2受体4抑制剂)、P2X3抑制剂
(P2X嘌呤受体3)、PTGES抑制剂(前列腺素E合成酶抑制剂)或AKR1C3抑制剂(醛-酮还原酶家
族1成员C3抑制剂)。
(P2X嘌呤受体3)、PTGES抑制剂(前列腺素E合成酶抑制剂)或AKR1C3抑制剂(醛-酮还原酶家
族1成员C3抑制剂)。
[0518] 使细胞对辐照敏感的方法在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对辐照敏感。也就
是说，与不进行任何使用本发明的化合物的治疗时的细胞的情况相比，在细胞的放射治疗
之前用本发明的化合物治疗细胞使得所述细胞更容易受到DNA损伤和细胞死亡的影响。在
一个方面，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。
是说，与不进行任何使用本发明的化合物的治疗时的细胞的情况相比，在细胞的放射治疗
之前用本发明的化合物治疗细胞使得所述细胞更容易受到DNA损伤和细胞死亡的影响。在
一个方面，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。
[0519] 因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中用一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法组合对细胞给药。
[0520] 本发明还提供使细胞更容易受细胞死亡影响的方法，其中在治疗所述细胞以引起或诱导细胞死亡前，用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞。在一个方面，在用一种或
多种本发明的化合物治疗所述细胞后，用至少一种化合物、或至少一种方法或它们的组合
治疗所述细胞，从而引起用以抑制正常细胞的功能或杀灭细胞为目的的DNA损伤。
多种本发明的化合物治疗所述细胞后，用至少一种化合物、或至少一种方法或它们的组合
治疗所述细胞，从而引起用以抑制正常细胞的功能或杀灭细胞为目的的DNA损伤。
[0521] 在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂治疗细胞从而杀灭所述细胞。也就是说，在用一种或多种本发明的化合物治疗细胞以使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少
一种DNA损伤剂治疗所述细胞以杀灭所述细胞。在本发明中有用的DNA损伤剂包括但不限于
化疗剂(例如顺铂)、电离辐照(X射线、紫外辐照)、致癌剂和诱变剂。
一种DNA损伤剂治疗所述细胞以杀灭所述细胞。在本发明中有用的DNA损伤剂包括但不限于
化疗剂(例如顺铂)、电离辐照(X射线、紫外辐照)、致癌剂和诱变剂。
[0522] 在另一个实施方案中，通过用至少一种方法治疗细胞以引起或诱导DNA损伤来杀灭所述细胞。这样的方法包括但不限于：活化细胞信号途径(其在所述途径被活化时导致
DNA损伤)、抑制细胞信号途径(其在所述途径被抑制时导致DNA损伤)以及诱导细胞中的生
物化学变化(其中所述变化导致DNA损伤)。以非限制性实例的方式，可以抑制细胞中的DNA
修复途径，由此避免了DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常蓄积。
DNA损伤)、抑制细胞信号途径(其在所述途径被抑制时导致DNA损伤)以及诱导细胞中的生
物化学变化(其中所述变化导致DNA损伤)。以非限制性实例的方式，可以抑制细胞中的DNA
修复途径，由此避免了DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常蓄积。
[0523] 在本发明的一个方面，在辐照或其它的细胞中DNA损伤的诱导前，将本发明的化合物给药至细胞。在本发明的另一个方面，在辐照或其它的细胞中DNA损伤的诱导的同时，将
本发明的化合物给药至细胞。在本发明的又另一个方面，在辐照或其它的细胞中DNA损伤的
诱导开始之后，立即将本发明的化合物给药至细胞。
本发明的化合物给药至细胞。在本发明的又另一个方面，在辐照或其它的细胞中DNA损伤的
诱导开始之后，立即将本发明的化合物给药至细胞。
[0524] 在另一个方面，细胞在体外。在另一个实施方案中，细胞在体内。
[0525] 如上文所提及，已出人意料地发现，本发明的化合物有效地抑制MKNK1并因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的
细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫
应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或
存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK1介导的，例如血液肿瘤、
实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑
转移的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内
分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿
瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移，或者胰腺炎。
细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫
应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或
存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK1介导的，例如血液肿瘤、
实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑
转移的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内
分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿
瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移，或者胰腺炎。
[0526] 因此，根据另一个方面，本发明涵盖如本文中所描述和所定义的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、特别是它们的药学
上可接受的盐，或者其混合物，其用于治疗或预防如上文所提及的疾病。
上可接受的盐，或者其混合物，其用于治疗或预防如上文所提及的疾病。
[0527] 因此，本发明的另一个具体方面是如上文所描述的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、特别是它们的药学上可接受的盐、
或者其混合物用于预防或治疗疾病的用途。
或者其混合物用于预防或治疗疾病的用途。
[0528] 因此，本发明的另一个具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制造用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途。
[0529] 在前述两段中提及的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存
活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不受控制的
细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK1介
导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋
巴瘤、包括脑瘤和脑转移的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部
肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺
肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不受控制的
细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK1介
导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋
巴瘤、包括脑瘤和脑转移的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部
肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺
肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
[0530] 在本发明的上下文中、特别是在如本文所使用的“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的上下文中，术语“不适当的”应理解为优选意指与正常相比应答更弱
或更强，并且与所述疾病的病理相关、是所述疾病的病理的原因或者导致所述疾病的病理
的应答。
或更强，并且与所述疾病的病理相关、是所述疾病的病理的原因或者导致所述疾病的病理
的应答。
[0531] 优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
[0532] 治疗过度增殖性病症的方法本发明涉及使用本发明的化合物和它们的组合物来治疗哺乳动物的过度增殖性病症
的方法。可以利用化合物来抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或引起细
胞凋亡。该方法包括向有需要的哺乳动物(包括人)给药一定量的对治疗病症而言有效的本
发明的化合物，或者它们的药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化
物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良
性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道
癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头部和颈部癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病
症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
的方法。可以利用化合物来抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或引起细
胞凋亡。该方法包括向有需要的哺乳动物(包括人)给药一定量的对治疗病症而言有效的本
发明的化合物，或者它们的药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化
物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良
性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道
癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头部和颈部癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病
症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
[0533] 乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
[0534] 呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[0535] 脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
[0537] 消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
[0539] 眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
[0540] 肝癌的实例包括但不限于肝细胞性肝癌(带有或者不带有纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管型肝癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管型肝癌。
[0541] 皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
[0542] 头部和颈部癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、
伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
[0543] 肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
[0544] 白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病以及多毛细胞白血病。
[0545] 这些病症已在人类中得到良好表征，但还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
[0547] 治疗激酶病症的方法本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原细胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症
包括但不限于中风、心力衰竭、肝肿大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化病、
异种移植物排斥症状、败血性休克或哮喘。
包括但不限于中风、心力衰竭、肝肿大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化病、
异种移植物排斥症状、败血性休克或哮喘。
[0548] 可以使用有效量的本发明的化合物来治疗这样的病症，包括在上文背景部分中提及的那些疾病(例如癌症)。尽管如此，可以用本发明的化合物来治疗这样的癌症和其它疾
病，而不论作用的机制和/或激酶与病症之间的关系。
病，而不论作用的机制和/或激酶与病症之间的关系。
[0549] 短语“异常的激酶活性”或“异常的丝氨酸苏氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。这样的异常活性的实例包括但不限于所述基
因或多肽的过表达；基因扩增；产生组成性活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、
缺失、置换、添加等。
因或多肽的过表达；基因扩增；产生组成性活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、
缺失、置换、添加等。
[0550] 本发明还提供抑制激酶活性、特别是丝裂原细胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物，包括它们的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、药
物前体(例如酯)以及它们的非对映异构体形式。可以在细胞中(例如体外)或在哺乳动物受
试者、特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
物前体(例如酯)以及它们的非对映异构体形式。可以在细胞中(例如体外)或在哺乳动物受
试者、特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
[0551] 治疗疼痛相关的疾病和妇科病症的方法。
[0552] 本发明还提供用于治疗或预防炎症和疼痛相关的疾病的方法。
[0553] 在如上文所报告的本发明的特定方面中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物用于治疗疼痛综合征，包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛，优选炎性疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、月经
前疼痛、妇科疾病，优选痛经、性交痛或子宫内膜异位、子宫腺肌症、子宫内膜异位相关疼痛
或其它子宫内膜异位相关症状，其中所述症状特别是子宫内膜异位相关的痛经、性交痛、排
尿困难或便秘、与纤维化疾病相关的疼痛、中枢性疼痛、由于灼口综合征引起的疼痛、由于
烧伤引起的疼痛、由于偏头痛引起的疼痛、丛集性头痛、由于神经损伤引起的疼痛、由于神
经炎引起的疼痛、神经痛、由于中毒引起的疼痛、由于缺血性损伤引起的疼痛、由于间质性
膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛、由于病毒、寄生虫或细菌感染引起的疼痛、由于外伤性神经
损伤引起的疼痛、由于创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛、由于三叉神经痛引
起的疼痛、与小纤维神经病变相关的疼痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、慢性下背痛、
幻肢痛、骨盆疼痛综合征、慢性骨盆疼痛、神经瘤疼痛、复杂区域疼痛综合征、与胃肠道扩张
相关的疼痛、慢性关节炎疼痛和相关神经痛和与癌症相关的疼痛、与化学疗法相关的疼痛、
HIV和HIV治疗诱导的神经病变；以及与选自痛觉过敏、异常性疼痛、肠易激综合征的疾病或
病症相关的疼痛。
前疼痛、妇科疾病，优选痛经、性交痛或子宫内膜异位、子宫腺肌症、子宫内膜异位相关疼痛
或其它子宫内膜异位相关症状，其中所述症状特别是子宫内膜异位相关的痛经、性交痛、排
尿困难或便秘、与纤维化疾病相关的疼痛、中枢性疼痛、由于灼口综合征引起的疼痛、由于
烧伤引起的疼痛、由于偏头痛引起的疼痛、丛集性头痛、由于神经损伤引起的疼痛、由于神
经炎引起的疼痛、神经痛、由于中毒引起的疼痛、由于缺血性损伤引起的疼痛、由于间质性
膀胱炎引起的疼痛、癌症疼痛、由于病毒、寄生虫或细菌感染引起的疼痛、由于外伤性神经
损伤引起的疼痛、由于创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛、由于三叉神经痛引
起的疼痛、与小纤维神经病变相关的疼痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、慢性下背痛、
幻肢痛、骨盆疼痛综合征、慢性骨盆疼痛、神经瘤疼痛、复杂区域疼痛综合征、与胃肠道扩张
相关的疼痛、慢性关节炎疼痛和相关神经痛和与癌症相关的疼痛、与化学疗法相关的疼痛、
HIV和HIV治疗诱导的神经病变；以及与选自痛觉过敏、异常性疼痛、肠易激综合征的疾病或
病症相关的疼痛。
[0554] 此外，本发明还涉及用于治疗和预防炎性疾病，包括炎性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)、充血、败血症、代谢性病症，例如肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病；动脉粥样硬化、再灌注
损伤、炎性骨吸收、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征和肠道息肉病，炎性皮肤病如牛皮癣、寻
常型天疱疮，纤维化疾病如特发性肺纤维化、皮肤纤维化、系统性硬化症、自闭症，肝脏疾病
如非酒精性脂肪肝病、肝纤维化；肺疾如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎；神经变性疾病如帕金
森病、阿尔茨海默病；中风、缺血后脑损伤、脑缺血、脱发、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞，
自身免疫性疾病如自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化；关节炎(例如骨关节炎和类风湿性关
节炎)；间质性膀胱炎、肥大、缺血/再灌注损伤、过敏性鼻炎、烧伤、骨质疏松。
损伤、炎性骨吸收、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征和肠道息肉病，炎性皮肤病如牛皮癣、寻
常型天疱疮，纤维化疾病如特发性肺纤维化、皮肤纤维化、系统性硬化症、自闭症，肝脏疾病
如非酒精性脂肪肝病、肝纤维化；肺疾如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎；神经变性疾病如帕金
森病、阿尔茨海默病；中风、缺血后脑损伤、脑缺血、脱发、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞，
自身免疫性疾病如自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化；关节炎(例如骨关节炎和类风湿性关
节炎)；间质性膀胱炎、肥大、缺血/再灌注损伤、过敏性鼻炎、烧伤、骨质疏松。
[0555] 剂量和给药基于已知用以评价可用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验
室技术，通过标准毒性试验并且通过用于确定上文指出的哺乳动物中的病况的治疗的标准
药理学测定，并且通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知药物的结果进行比较，可以
容易地针对每一种期望适应症的治疗确定本发明的化合物的有效剂量。待在这些病况之一
的治疗中给药的活性成分的量可根据例如下述考量而发生很大变化：所使用的特定化合物
和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗的病况的性质和程度。
室技术，通过标准毒性试验并且通过用于确定上文指出的哺乳动物中的病况的治疗的标准
药理学测定，并且通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知药物的结果进行比较，可以
容易地针对每一种期望适应症的治疗确定本发明的化合物的有效剂量。待在这些病况之一
的治疗中给药的活性成分的量可根据例如下述考量而发生很大变化：所使用的特定化合物
和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗的病况的性质和程度。
[0556] 待给药的活性成分的总量将通常介于约0.001 mg/kg至约200 mg/kg体重/天，并且优选约0.01 mg/kg至约20 mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案将是每日一次至三次
给药至每四周一次给药。此外，其中在某一段时间内不给予患者药物的“停药期”对于药理
学效应和耐受性之间的整体平衡而言可以是有利的。单位剂量可以包含约0.5 mg至约1500
mg的活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。对于通过注射、
包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术来进行的给药而言，平均每日剂量
将优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案将优选为0.01至200 mg/kg总体
重。平均每日阴道剂量方案将优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优
选为每日一次至四次给药0.1至200 mg。透皮浓度将优选为维持0.01至200 mg/kg的每日剂
量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01至100 mg/kg总体重。
给药至每四周一次给药。此外，其中在某一段时间内不给予患者药物的“停药期”对于药理
学效应和耐受性之间的整体平衡而言可以是有利的。单位剂量可以包含约0.5 mg至约1500
mg的活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。对于通过注射、
包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术来进行的给药而言，平均每日剂量
将优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案将优选为0.01至200 mg/kg总体
重。平均每日阴道剂量方案将优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优
选为每日一次至四次给药0.1至200 mg。透皮浓度将优选为维持0.01至200 mg/kg的每日剂
量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01至100 mg/kg总体重。
[0557] 当然，对每个患者而言，具体的起始剂量和持续剂量方案将根据下述因素而变化：主治诊断医生所确定的病况的性质和严重程度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄
和整体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物或者它们
的药学上可接受的盐、或酯、或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可由本领域技术人员
利用常规的治疗试验来确定。
和整体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物或者它们
的药学上可接受的盐、或酯、或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可由本领域技术人员
利用常规的治疗试验来确定。
[0558] 优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
[0559] 本发明的化合物可以具体地以进行或者不进行肿瘤生长的预治疗的方式用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是所有适应症和阶段的实体瘤中的肿瘤生长和转
移。
移。
[0560] 对特定的药理学性质或药物特性而言的测试方法是本领域技术人员众所周知的。
[0561] 在本文中描述的实施例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于所给出的实施例。
[0562] 生物测定在所选的生物测定中测试实施例一次或多次。当测试多于一次时，数据被报告为平均
值或中位值，其中：
• 平均值，也称为算术平均值，其表示所获得的值的总和除以所测试的次数，并且
• 中位值表示当以升序或降序排列时数值组的中位数。如果在数据集中的数值的数目
为奇数，则中位值为中间的数值。如果在数据集中的数值的数目为偶数，则中位值为两个中
间的数值的算术平均值。
值或中位值，其中：
• 平均值，也称为算术平均值，其表示所获得的值的总和除以所测试的次数，并且
• 中位值表示当以升序或降序排列时数值组的中位数。如果在数据集中的数值的数目
为奇数，则中位值为中间的数值。如果在数据集中的数值的数目为偶数，则中位值为两个中
间的数值的算术平均值。
[0563] 合成实施例一次或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用由测试一个或多个合成批次所获得的数据集计算的平均值或中位值。
[0564] MKNK1 激酶测定本发明的化合物的MKNK1抑制活性使用在下述段落中所述的MKNK1 TR-FRET测定来定
量。
量。
[0565] 谷胱甘肽-S-转移酶(GST，N-端)和人全长MKNK1 (氨基酸1-424和登录号BAA 19885.1的T344D)的重组融合蛋白购自Carna Biosciences(产品号02-145)并用作酶，所述
重组融合蛋白使用杆状病毒表达系统在昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱
法纯化。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (呈酰胺形
式的C-端)，其可以购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)。
重组融合蛋白使用杆状病毒表达系统在昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱
法纯化。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (呈酰胺形
式的C-端)，其可以购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)。
[0566] 对于测定，将50 nL的测试化合物在DMSO中的100倍浓溶液吸取至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µL的MKNK1在水性
测定缓冲液[50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1.0 mM二硫苏糖醇, 0.005% (v/v)
Nonidet-P40 (Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15 min以使得测试化合物在
开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM =>
在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(0.1 µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为
0.06 µM)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合物在22℃下孵育45 min
的反应时间。MKNK1的浓度根据酶批次的活性来调节，并适当地进行选择以使测定处于线性
范围，典型的浓度在0.05 µg/ml的范围内。通过添加5 µL的TR-FRET检测试剂(5 nM链霉抗
生物素蛋白-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和1 nM的来自Invitrogen的
抗核糖体蛋白S6 (pSer236)-抗体[# 44921G]以及1 nM LANCE EU-W1024标记的蛋白G
[Perkin-Elmer, 产品号AD0071])在EDTA水溶液(100 mM EDTA, 0.1 % (w/v)牛血清白蛋
白, 50 mM HEPES pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
测定缓冲液[50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1.0 mM二硫苏糖醇, 0.005% (v/v)
Nonidet-P40 (Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15 min以使得测试化合物在
开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM =>
在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(0.1 µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为
0.06 µM)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合物在22℃下孵育45 min
的反应时间。MKNK1的浓度根据酶批次的活性来调节，并适当地进行选择以使测定处于线性
范围，典型的浓度在0.05 µg/ml的范围内。通过添加5 µL的TR-FRET检测试剂(5 nM链霉抗
生物素蛋白-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和1 nM的来自Invitrogen的
抗核糖体蛋白S6 (pSer236)-抗体[# 44921G]以及1 nM LANCE EU-W1024标记的蛋白G
[Perkin-Elmer, 产品号AD0071])在EDTA水溶液(100 mM EDTA, 0.1 % (w/v)牛血清白蛋
白, 50 mM HEPES pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
[0567] 将所得混合物在22℃下孵育1 h以使得在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后，磷酸化底物的量通过测量从Eu-螯合物至链霉抗生物素蛋白-XL的共振能
量转移来评价。因此，在TR-FRET读数器，例如Rubystar (BMG Labtechnologies,
Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下激发后在620 nm和
665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物量的量度。将数据
均一化(无抑制剂的酶反应 = 0%抑制，所有其它测定组分但不含酶 = 100%抑制)。通常，将
测试化合物在同一微量滴定板上以11个不同浓度以针对每个浓度而言两个值的方式进行
测试，并且通过使用内部软件的4参数拟合计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至0.1 nM (20
µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在测定前，在100倍的DMSO中的浓溶液的水平上通过1:3.4系列稀释分别制备该稀释系列)。
量转移来评价。因此，在TR-FRET读数器，例如Rubystar (BMG Labtechnologies,
Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下激发后在620 nm和
665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物量的量度。将数据
均一化(无抑制剂的酶反应 = 0%抑制，所有其它测定组分但不含酶 = 100%抑制)。通常，将
测试化合物在同一微量滴定板上以11个不同浓度以针对每个浓度而言两个值的方式进行
测试，并且通过使用内部软件的4参数拟合计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至0.1 nM (20
µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在测定前，在100倍的DMSO中的浓溶液的水平上通过1:3.4系列稀释分别制备该稀释系列)。
[0568] MKNK1激酶高ATP测定本发明的化合物在其与MKNK1预孵育之后在高ATP下的MKNK1抑制活性使用如下述段落
所述的基于TR-FRET的MKNK1高ATP测定来定量。
所述的基于TR-FRET的MKNK1高ATP测定来定量。
[0569] 谷胱甘肽-S-转移酶(GST，N-端)和人全长MKNK1 (氨基酸1-424和登录号BAA 19885.1的T344D)的重组融合蛋白购自Carna Biosciences(产品号02-145)并用作酶，所述
重组融合蛋白使用杆状病毒表达系统在昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱
法纯化。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (呈酰胺形
式的C-端)，其可以购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)。
重组融合蛋白使用杆状病毒表达系统在昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱
法纯化。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (呈酰胺形
式的C-端)，其可以购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)。
[0570] 对于测定，将50 nL的测试化合物在DMSO中的100倍浓溶液吸取至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µL的MKNK1在水性
测定缓冲液[50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1.0 mM二硫苏糖醇, 0.005% (v/v)
Nonidet-P40 (Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15 min以使得测试化合物在
开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三磷酸腺苷(ATP, 3.3 mM =>在
5 µL测定体积中的终浓度为2 mM)和底物(0.1 µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为0.06 µ
M)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合物在22℃下孵育30 min的反应
时间。MKNK1的浓度根据酶批次的活性来调节，并适当地进行选择以使测定处于线性范围，
典型的浓度在0.003 µg/ml的范围内。通过添加5 µL的TR-FRET检测试剂(5 nM链霉抗生物
素蛋白-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和1 nM的来自Invitrogen的抗核
糖体蛋白S6 (pSer236)-抗体[# 44921G]以及1 nM LANCE EU-W1024标记的蛋白G
[Perkin-Elmer, 产品号AD0071])在EDTA水溶液(100 mM EDTA, 0.1 % (w/v)牛血清白蛋
白, 50 mM HEPES pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
测定缓冲液[50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1.0 mM二硫苏糖醇, 0.005% (v/v)
Nonidet-P40 (Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15 min以使得测试化合物在
开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三磷酸腺苷(ATP, 3.3 mM =>在
5 µL测定体积中的终浓度为2 mM)和底物(0.1 µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为0.06 µ
M)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合物在22℃下孵育30 min的反应
时间。MKNK1的浓度根据酶批次的活性来调节，并适当地进行选择以使测定处于线性范围，
典型的浓度在0.003 µg/ml的范围内。通过添加5 µL的TR-FRET检测试剂(5 nM链霉抗生物
素蛋白-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和1 nM的来自Invitrogen的抗核
糖体蛋白S6 (pSer236)-抗体[# 44921G]以及1 nM LANCE EU-W1024标记的蛋白G
[Perkin-Elmer, 产品号AD0071])在EDTA水溶液(100 mM EDTA, 0.1 % (w/v)牛血清白蛋
白, 50 mM HEPES pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
[0571] 将所得混合物在22℃下孵育1 h以使得在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后，磷酸化底物的量通过测量从Eu-螯合物至链霉抗生物素蛋白-XL的共振能
量转移来评价。因此，在TR-FRET读数器，例如Rubystar (BMG Labtechnologies,
Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下激发后在620 nm和
665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物量的量度。将数据
均一化(无抑制剂的酶反应 = 0%抑制，所有其它测定组分但不含酶 = 100%抑制)。通常，将
测试化合物在同一微量滴定板上以11个不同浓度以针对每个浓度而言两个值的方式进行
测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至0.1 nM (例如20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51
µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在测定前，在100倍的DMSO中
的浓溶液的水平上通过系列稀释分别制备该稀释系列，精确的浓度可以取决于所使用的移
液器而变化)。数据示于表1中。
nd：还未测定。
量转移来评价。因此，在TR-FRET读数器，例如Rubystar (BMG Labtechnologies,
Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下激发后在620 nm和
665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物量的量度。将数据
均一化(无抑制剂的酶反应 = 0%抑制，所有其它测定组分但不含酶 = 100%抑制)。通常，将
测试化合物在同一微量滴定板上以11个不同浓度以针对每个浓度而言两个值的方式进行
测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至0.1 nM (例如20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51
µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在测定前，在100倍的DMSO中
的浓溶液的水平上通过系列稀释分别制备该稀释系列，精确的浓度可以取决于所使用的移
液器而变化)。数据示于表1中。
nd：还未测定。
[0572] MKNK 2激酶高ATP测定本发明的化合物在其与MKNK 2预孵育之后在高ATP下的MKNK2-抑制活性使用如下述段
落所述的基于TR-FRET的MKNK 2高ATP测定来定量。
落所述的基于TR-FRET的MKNK 2高ATP测定来定量。
[0573] 谷胱甘肽-S-转移酶(GST，N-端)和人全长MKNK 2 (Genbank登录号NP_ 060042.2)的重组融合蛋白购自Invitrogen (产品号PV5608)并用作酶，所述重组融合蛋白使用杆状
病毒表达系统在昆虫细胞中表达，通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱法纯化，并在体外用
MAPK12活化。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (呈酰
胺形式的C-端)，其可以购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)。
病毒表达系统在昆虫细胞中表达，通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱法纯化，并在体外用
MAPK12活化。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (呈酰
胺形式的C-端)，其可以购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)。
[0574] 对于测定，将50 nL的测试化合物在DMSO中的100倍浓溶液吸取至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µL的MKNK 2在水
性测定缓冲液[50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1.0 mM 二硫苏糖醇, 0.005% (v/v)
Nonidet-P40 (G-Biosciences, St. Louis, USA)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育
15 min以使得测试化合物在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三
磷酸腺苷(ATP, 3.3 mM =>在5 µL测定体积中的终浓度为2 mM)和底物(0.1 µM =>在5 µL
测定体积中的终浓度为0.06 µM)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合
物在22℃下孵育30 min的反应时间。MKNK 2的浓度根据酶批次的活性来调节，并适当地进
行选择以使测定处于线性范围，典型的浓度在0.0045 µg/ml的范围内。通过添加5 µL的TR-
FRET检测试剂(5 nM链霉抗生物素蛋白-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和
1 nM的来自Invitrogen的抗核糖体蛋白S6 (pSer236)-抗体[# 44921G]以及1 nM LANCE
EU-W1024标记的蛋白G[Perkin-Elmer, 产品号AD0071])在EDTA水溶液(100 mM EDTA, 0.1
% (w/v)牛血清白蛋白, 50 mM HEPES pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
性测定缓冲液[50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1.0 mM 二硫苏糖醇, 0.005% (v/v)
Nonidet-P40 (G-Biosciences, St. Louis, USA)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育
15 min以使得测试化合物在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三
磷酸腺苷(ATP, 3.3 mM =>在5 µL测定体积中的终浓度为2 mM)和底物(0.1 µM =>在5 µL
测定体积中的终浓度为0.06 µM)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合
物在22℃下孵育30 min的反应时间。MKNK 2的浓度根据酶批次的活性来调节，并适当地进
行选择以使测定处于线性范围，典型的浓度在0.0045 µg/ml的范围内。通过添加5 µL的TR-
FRET检测试剂(5 nM链霉抗生物素蛋白-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和
1 nM的来自Invitrogen的抗核糖体蛋白S6 (pSer236)-抗体[# 44921G]以及1 nM LANCE
EU-W1024标记的蛋白G[Perkin-Elmer, 产品号AD0071])在EDTA水溶液(100 mM EDTA, 0.1
% (w/v)牛血清白蛋白, 50 mM HEPES pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
[0575] 将所得混合物在22℃下孵育1 h以使得在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后，磷酸化底物的量通过测量从Eu-螯合物至链霉抗生物素蛋白-XL665的共振
能量转移来评价。因此，在TR-FRET读数器，例如Pherastar (BMG Labtechnologies,
Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下激发后在620 nm和
665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物量的量度。将数据
均一化(无抑制剂的酶反应 = 0%抑制，所有其它测定组分但不含酶 = 100%抑制)。通常，将
测试化合物在同一微量滴定板上以11个不同浓度以针对每个浓度而言两个值的方式进行
测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至0.1 nM (例如20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51
µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在测定前，在100倍的DMSO中
的浓溶液的水平上通过系列稀释分别制备该稀释系列，精确的浓度可以取决于所使用的移
液器而变化)。
能量转移来评价。因此，在TR-FRET读数器，例如Pherastar (BMG Labtechnologies,
Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下激发后在620 nm和
665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物量的量度。将数据
均一化(无抑制剂的酶反应 = 0%抑制，所有其它测定组分但不含酶 = 100%抑制)。通常，将
测试化合物在同一微量滴定板上以11个不同浓度以针对每个浓度而言两个值的方式进行
测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至0.1 nM (例如20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51
µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在测定前，在100倍的DMSO中
的浓溶液的水平上通过系列稀释分别制备该稀释系列，精确的浓度可以取决于所使用的移
液器而变化)。
[0576] EGFR激酶测定本发明的化合物的EGFR抑制活性使用如下述段落所述的基于TR-FRET的EGFR测定来定
量。
量。
[0577] 由人癌症A431细胞亲和纯化的表皮生长因子受体(EGFR) (Sigma-Aldrich, # E3641) 用作激酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-AEEEEYFELVAKKK
(呈酰胺形式的C-端)，其可以购自例如Biosyntan GmbH公司(Berlin-Buch，Germany)。
(呈酰胺形式的C-端)，其可以购自例如Biosyntan GmbH公司(Berlin-Buch，Germany)。
[0578] 对于测定，将50 nL的测试化合物在DMSO中的100倍浓溶液吸取至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µL的EGFR在水性
测定物[50 mM Hepes/HCl pH 7.0, 1 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 0.5 mM 活化的正钒酸钠,
0.005% (v/v) Tween-20]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15 min以使得测试化合物
在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM =
>在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(1.67 µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为1
µM)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合物在22℃下孵育30 min的反
应时间。EGFR的浓度根据酶批次的活性来调节，并适当地进行选择以使测定处于线性范围，
典型的浓度在3 U/ml的范围内。通过添加5 µL的HTRF检测试剂(0.1 μM链霉抗生物素蛋白-
XL665 [Cis Biointernational]和1 nM PT66-Tb-螯合物(来自Cis Biointernational的
铽-螯合物标记的抗-磷酸-酪氨酸-抗体)[还可以使用来自Perkin Elmer的PT66-Eu-螯合
物代替PT66-Tb-螯合物])在EDTA水溶液(80 mM EDTA, 0.2 % (w/v)牛血清白蛋白, 50 mM
HEPES pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
测定物[50 mM Hepes/HCl pH 7.0, 1 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 0.5 mM 活化的正钒酸钠,
0.005% (v/v) Tween-20]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15 min以使得测试化合物
在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM =
>在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(1.67 µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为1
µM)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合物在22℃下孵育30 min的反
应时间。EGFR的浓度根据酶批次的活性来调节，并适当地进行选择以使测定处于线性范围，
典型的浓度在3 U/ml的范围内。通过添加5 µL的HTRF检测试剂(0.1 μM链霉抗生物素蛋白-
XL665 [Cis Biointernational]和1 nM PT66-Tb-螯合物(来自Cis Biointernational的
铽-螯合物标记的抗-磷酸-酪氨酸-抗体)[还可以使用来自Perkin Elmer的PT66-Eu-螯合
物代替PT66-Tb-螯合物])在EDTA水溶液(80 mM EDTA, 0.2 % (w/v)牛血清白蛋白, 50 mM
HEPES pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
[0579] 将所得混合物在22℃下孵育1 h以使得生物素化的磷酸化肽结合至链霉抗生物素蛋白-XL665和PT66-Eu-螯合物。随后，磷酸化底物的量通过测量从PT66-Eu-螯合物至链霉
抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来评价。因此，在HTRF读数器，例如Pherastar (BMG
Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在337 nm下
激发后在620 nm和665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物
量的量度。将数据均一化(无抑制剂的酶反应 = 0%抑制，所有其它测定组分但不含酶 =
100%抑制)。通常，将测试化合物在同一微量滴定板上以11个不同浓度以针对每个浓度而言
两个值的方式进行测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至0.1 nM (例如20 µM、5.9
µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在测定前，在100倍的DMSO中的浓溶液的水平上通过系列稀释分别制备该稀释系列，精确的浓度可以
取决于所使用的移液器而变化)。
抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来评价。因此，在HTRF读数器，例如Pherastar (BMG
Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在337 nm下
激发后在620 nm和665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物
量的量度。将数据均一化(无抑制剂的酶反应 = 0%抑制，所有其它测定组分但不含酶 =
100%抑制)。通常，将测试化合物在同一微量滴定板上以11个不同浓度以针对每个浓度而言
两个值的方式进行测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至0.1 nM (例如20 µM、5.9
µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在测定前，在100倍的DMSO中的浓溶液的水平上通过系列稀释分别制备该稀释系列，精确的浓度可以
取决于所使用的移液器而变化)。
[0580] CDK2/CycE激酶测定本发明的化合物的CDK2/CycE抑制活性可以使用如下述段落所述的CDK2/CycE TR-
FRET测定来定量。
FRET测定来定量。
[0581] GST和人CDK2以及GST和人CycE的重组融合蛋白可以购自ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)，所述重组融合蛋白在昆虫细胞(Sf9)中表达并且通过谷胱甘肽-琼
脂糖亲和色谱法纯化。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ttds-
YISPLKSPYKISEG(呈酰胺形式的C-端)，其可以购自例如JERINI peptide technologies公
司(Berlin, Germany)。
脂糖亲和色谱法纯化。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ttds-
YISPLKSPYKISEG(呈酰胺形式的C-端)，其可以购自例如JERINI peptide technologies公
司(Berlin, Germany)。
[0582] 对于测定，将50 nL的测试化合物在DMSO中的100倍浓溶液吸取至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µL的CDK2/CycE在
水性测定缓冲液[50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1.0 mM二硫苏糖醇, 0.1 mM
正钒酸钠, 0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15
min以使得测试化合物在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三磷酸
腺苷(ATP, 16.7 µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(1.25 µM =>在5 µL测
定体积中的终浓度为0.75 µM)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合物
在22℃下孵育25 min的反应时间。CDK2/CycE的浓度根据酶批次的活性来调节，并适当地进
行选择以使测定处于线性范围，典型的浓度在130 ng/ml的范围内。通过添加5 µL的TR-
FRET检测试剂(0.2 μM链霉抗生物素蛋白-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]
和1 nM的来自BD Pharmingen的抗核糖体(pSer807/pSer811)-抗体[# 558389]以及1.2 nM
LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer, 产品号AD0077，作为替代，可以使
用来自Cisbio Bioassays的铽-穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体])在EDTA水溶液(100 mM
EDTA, 0.2 % (w/v)牛血清白蛋白, 100 mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中的溶液来终止反应。
水性测定缓冲液[50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1.0 mM二硫苏糖醇, 0.1 mM
正钒酸钠, 0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15
min以使得测试化合物在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三磷酸
腺苷(ATP, 16.7 µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(1.25 µM =>在5 µL测
定体积中的终浓度为0.75 µM)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合物
在22℃下孵育25 min的反应时间。CDK2/CycE的浓度根据酶批次的活性来调节，并适当地进
行选择以使测定处于线性范围，典型的浓度在130 ng/ml的范围内。通过添加5 µL的TR-
FRET检测试剂(0.2 μM链霉抗生物素蛋白-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]
和1 nM的来自BD Pharmingen的抗核糖体(pSer807/pSer811)-抗体[# 558389]以及1.2 nM
LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer, 产品号AD0077，作为替代，可以使
用来自Cisbio Bioassays的铽-穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体])在EDTA水溶液(100 mM
EDTA, 0.2 % (w/v)牛血清白蛋白, 100 mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中的溶液来终止反应。
[0583] 将所得混合物在22℃下孵育1 h以使得在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后，磷酸化底物的量通过测量从Eu-螯合物至链霉抗生物素蛋白-XL的共振能
量转移来评价。因此，在TR-FRET读数器，例如Rubystar (BMG Labtechnologies,
Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下激发后在620 nm和
665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物量的量度。将数据
均一化(无抑制剂的酶反应 = 0%抑制，所有其它测定组分但不含酶 = 100%抑制)。通常，将
测试化合物在同一微量滴定板上以11个不同浓度以针对每个浓度而言两个值的方式进行
测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至0.1 nM (20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、
0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在测定前，在100倍的DMSO中的
浓溶液的水平上通过1:3.4系列稀释分别制备该稀释系列)。
量转移来评价。因此，在TR-FRET读数器，例如Rubystar (BMG Labtechnologies,
Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下激发后在620 nm和
665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物量的量度。将数据
均一化(无抑制剂的酶反应 = 0%抑制，所有其它测定组分但不含酶 = 100%抑制)。通常，将
测试化合物在同一微量滴定板上以11个不同浓度以针对每个浓度而言两个值的方式进行
测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至0.1 nM (20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、
0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM，在测定前，在100倍的DMSO中的
浓溶液的水平上通过1:3.4系列稀释分别制备该稀释系列)。
[0584] PDGFRβ激酶测定本发明的化合物的PDGFRβ抑制活性使用如下述段落所述的PDGFRβ HTRF测定来定量。
[0585] 作为激酶，使用购自Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]的含有人PDGFRβ的C-端片段(氨基酸561-1106)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并通过亲和
色谱法纯化。作为激酶反应的底物，使用来自Cis Biointernational (Marcoule, France)
的生物素化聚-Glu,Tyr (4:1)共聚物(# 61GT0BLA)。
色谱法纯化。作为激酶反应的底物，使用来自Cis Biointernational (Marcoule, France)
的生物素化聚-Glu,Tyr (4:1)共聚物(# 61GT0BLA)。
[0586] 对于测定，将50 nL的测试化合物在DMSO中的100倍浓溶液吸取至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µL的PDGFRß在水
性测定缓冲液[50 mM HEPES/NaOH pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2.5 mM二硫苏糖醇, 0.01%
(v/v) Triton-X100 (Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15 min以使得测试化
合物在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三磷酸腺苷(ATP, 16.7
µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(2.27 µg/ml =>在5 µL测定体积中的终
浓度为1.36 µg/ml[ 30 nM])在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合物
~
在22℃下孵育25 min的反应时间。测定中的PDGFRβ的浓度根据酶批次活性来调节，并且适
当地进行选择以使测定处于线性范围，典型的酶浓度在约125 pg/µL的范围内(在5 µL测定
体积中的终浓度)。通过添加5 µL的HTRF检测试剂(200 nM链霉抗生物素蛋白-XLent [Cis
Biointernational]和1.4 nM PT66-Eu-螯合物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-
磷酸-酪氨酸抗体) [还可以使用来自Cis Biointernational的PT66-Tb-穴状化合物代替
PT66-Eu-螯合物]在EDTA水溶液(100 mM EDTA, 0.2 % (w/v)牛血清白蛋白, 50 mM
HEPES/NaOH pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
性测定缓冲液[50 mM HEPES/NaOH pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2.5 mM二硫苏糖醇, 0.01%
(v/v) Triton-X100 (Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15 min以使得测试化
合物在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三磷酸腺苷(ATP, 16.7
µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(2.27 µg/ml =>在5 µL测定体积中的终
浓度为1.36 µg/ml[ 30 nM])在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合物
~
在22℃下孵育25 min的反应时间。测定中的PDGFRβ的浓度根据酶批次活性来调节，并且适
当地进行选择以使测定处于线性范围，典型的酶浓度在约125 pg/µL的范围内(在5 µL测定
体积中的终浓度)。通过添加5 µL的HTRF检测试剂(200 nM链霉抗生物素蛋白-XLent [Cis
Biointernational]和1.4 nM PT66-Eu-螯合物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-
磷酸-酪氨酸抗体) [还可以使用来自Cis Biointernational的PT66-Tb-穴状化合物代替
PT66-Eu-螯合物]在EDTA水溶液(100 mM EDTA, 0.2 % (w/v)牛血清白蛋白, 50 mM
HEPES/NaOH pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
[0587] 将所得混合物在22℃下孵育1 h以使得生物素化的磷酸化肽结合至链霉抗生物素蛋白-XLent和PT66-Eu-螯合物。随后，磷酸化底物的量通过测量从PT66-Eu-螯合物至链霉
抗生物素蛋白-XLent的共振能量转移来评价。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar (BMG
Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下
激发后在620 nm和665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物
量的量度。将数据均一化(无抑制剂的酶反应 = 0 %抑制，所有其它测定组分但不含酶 =
100%抑制)。通常，将测试化合物在同一微量滴定板上以10种不同浓度以针对每个浓度而言
两个值的方式进行测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至1 nM (20 µM、6.7 µM、
2.2 µM、0.74 µM、0.25 µM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM和1 nM，在测定前，在100倍的浓储
备溶液的水平上通过1:3系列稀释制备该稀释系列)。
抗生物素蛋白-XLent的共振能量转移来评价。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar (BMG
Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下
激发后在620 nm和665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物
量的量度。将数据均一化(无抑制剂的酶反应 = 0 %抑制，所有其它测定组分但不含酶 =
100%抑制)。通常，将测试化合物在同一微量滴定板上以10种不同浓度以针对每个浓度而言
两个值的方式进行测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至1 nM (20 µM、6.7 µM、
2.2 µM、0.74 µM、0.25 µM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM和1 nM，在测定前，在100倍的浓储
备溶液的水平上通过1:3系列稀释制备该稀释系列)。
[0588] Fyn激酶测定将人T-Fyn的C-端His6-标签的人重组激酶结构域用作激酶，其在杆状病毒感染的昆虫
细胞(购自Invitrogen, P3042)中表达。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-
KVEKIGEGTYGVV (呈酰胺形式的C-端)，其可购自例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,
Germany)。
细胞(购自Invitrogen, P3042)中表达。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-
KVEKIGEGTYGVV (呈酰胺形式的C-端)，其可购自例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,
Germany)。
[0589] 对于测定，将50 nL的测试化合物在DMSO中的100倍浓溶液吸取至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µL的T-Fyn在水性
测定缓冲液[25 mM Tris/HCl pH 7.2, 25 mM MgCl2, 2mM 二硫苏糖醇, 0.1 % (w/v) 牛
血清白蛋白, 0.03% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育
15 min以使得测试化合物在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三
磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(2 µM =>在5 µL
测定体积中的终浓度为1.2 µM)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合
物在22℃下孵育60 min的反应时间。Fyn的浓度根据酶批次的活性来调节，并适当地进行选
择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.13 nM。通过添加5 µL的HTRF检测试剂(0.2 μM
链霉抗生物素蛋白-XL [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和0.66 nM PT66-Eu-螯合
物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸-酪氨酸抗体[还可以使用来自Cisbio
Bioassays的PT66-Tb-穴状化合物代替PT66-Eu-螯合物])在EDTA水溶液(125 mM EDTA,
0.2 % (w/v)牛血清白蛋白, 50 mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中的溶液来终止反应。
测定缓冲液[25 mM Tris/HCl pH 7.2, 25 mM MgCl2, 2mM 二硫苏糖醇, 0.1 % (w/v) 牛
血清白蛋白, 0.03% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育
15 min以使得测试化合物在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三
磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(2 µM =>在5 µL
测定体积中的终浓度为1.2 µM)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合
物在22℃下孵育60 min的反应时间。Fyn的浓度根据酶批次的活性来调节，并适当地进行选
择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.13 nM。通过添加5 µL的HTRF检测试剂(0.2 μM
链霉抗生物素蛋白-XL [Cisbio Bioassays, Codolet, France]和0.66 nM PT66-Eu-螯合
物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸-酪氨酸抗体[还可以使用来自Cisbio
Bioassays的PT66-Tb-穴状化合物代替PT66-Eu-螯合物])在EDTA水溶液(125 mM EDTA,
0.2 % (w/v)牛血清白蛋白, 50 mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中的溶液来终止反应。
[0590] 将所得混合物在22℃下孵育1 h以使得生物素化的磷酸化肽结合至链霉抗生物素蛋白-XL和PT66-Eu-螯合物。随后，磷酸化底物的量通过测量从PT66-Eu-螯合物至链霉抗生
物素蛋白-XL的共振能量转移来评价。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar (BMG
Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下
激发后在620 nm和665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物
量的量度。将数据均一化(无抑制剂的酶反应 = 0 %抑制，所有其它测定组分但不含酶 =
100%抑制)。通常，将测试化合物在同一微量滴定板上以10种不同浓度以针对每个浓度而言
两个值的方式进行测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至1 nM (20 µM、6.7 µM、
2.2 µM、0.74 µM、0.25 µM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM和1 nM，在测定前，在100倍的浓储
备溶液的水平上通过1:3系列稀释制备该稀释系列)。
物素蛋白-XL的共振能量转移来评价。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar (BMG
Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下
激发后在620 nm和665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物
量的量度。将数据均一化(无抑制剂的酶反应 = 0 %抑制，所有其它测定组分但不含酶 =
100%抑制)。通常，将测试化合物在同一微量滴定板上以10种不同浓度以针对每个浓度而言
两个值的方式进行测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至1 nM (20 µM、6.7 µM、
2.2 µM、0.74 µM、0.25 µM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM和1 nM，在测定前，在100倍的浓储
备溶液的水平上通过1:3系列稀释制备该稀释系列)。
[0591] Flt4 激酶测定本发明的化合物的Flt4抑制活性可以使用如下述段落所述的Flt4 TR-FRET测定来定
量。
量。
[0592] 作为激酶，使用购自Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]的含有人Flt4的C-端片段(氨基酸799-1298)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并通过亲和色
谱法纯化。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (呈酰
胺形式的C-端，购自Biosyntan, Berlin-Buch, Germany)。
谱法纯化。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (呈酰
胺形式的C-端，购自Biosyntan, Berlin-Buch, Germany)。
[0593] 对于测定，将50 nL的测试化合物在DMSO中的100倍浓溶液吸取至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µL的Flt4在水性
测定缓冲液[25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM二硫苏糖醇, 0.01% (v/v)
Triton-X100 (Sigma), 0.5 mM EGTA以及5 mM β-磷酸甘油]中的溶液，并且将混合物在22
℃下孵育15 min以使得测试化合物在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3
µL的三磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(1.67 µM
=>在5 µL测定体积中的终浓度为1 µM)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所
得混合物在22℃下孵育45 min的反应时间。测定中的Flt4的浓度根据酶批次活性来调节，
并且适当地进行选择以使测定处于线性范围，典型的酶浓度在约120 pg/µL的范围内(在5
µL测定体积中的终浓度)。通过添加5 µL的HTRF检测试剂(200 nM链霉抗生物素蛋白-XL665
[Cis Biointernational]和1 nM PT66-Tb-穴状化合物(来自Cisbio Bioassays
(Codolet, France)的铽-穴状化合物标记的抗-磷酸-酪氨酸抗体))在EDTA水溶液(50 mM
EDTA, 0.2% (w/v)的牛血清白蛋白, 50 mM HEPES pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
测定缓冲液[25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM二硫苏糖醇, 0.01% (v/v)
Triton-X100 (Sigma), 0.5 mM EGTA以及5 mM β-磷酸甘油]中的溶液，并且将混合物在22
℃下孵育15 min以使得测试化合物在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3
µL的三磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM =>在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(1.67 µM
=>在5 µL测定体积中的终浓度为1 µM)在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所
得混合物在22℃下孵育45 min的反应时间。测定中的Flt4的浓度根据酶批次活性来调节，
并且适当地进行选择以使测定处于线性范围，典型的酶浓度在约120 pg/µL的范围内(在5
µL测定体积中的终浓度)。通过添加5 µL的HTRF检测试剂(200 nM链霉抗生物素蛋白-XL665
[Cis Biointernational]和1 nM PT66-Tb-穴状化合物(来自Cisbio Bioassays
(Codolet, France)的铽-穴状化合物标记的抗-磷酸-酪氨酸抗体))在EDTA水溶液(50 mM
EDTA, 0.2% (w/v)的牛血清白蛋白, 50 mM HEPES pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
[0594] 将所得混合物在22℃下孵育1 h以使得生物素化的磷酸化肽结合至链霉抗生物素蛋白-XL665和PT66-Tb-穴状化合物。随后，磷酸化底物的量通过测量从PT66-Tb-穴状化合
物至链霉抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来评价。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar
(BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350
nm下激发后在620 nm和665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化
底物量的量度。将数据均一化(无抑制剂的酶反应 = 0 %抑制，所有其它测定组分但不含酶
= 100%抑制)。通常，将测试化合物在同一微量滴定板上以10种不同浓度以针对每个浓度而
言两个值的方式进行测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至1 nM (20 µM、6.7 µM、
2.2 µM、0.74 µM、0.25 µM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM和1 nM，在测定前，在100倍的浓储
备溶液的水平上通过1:3系列稀释制备该稀释系列)。
物至链霉抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来评价。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar
(BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350
nm下激发后在620 nm和665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化
底物量的量度。将数据均一化(无抑制剂的酶反应 = 0 %抑制，所有其它测定组分但不含酶
= 100%抑制)。通常，将测试化合物在同一微量滴定板上以10种不同浓度以针对每个浓度而
言两个值的方式进行测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至1 nM (20 µM、6.7 µM、
2.2 µM、0.74 µM、0.25 µM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM和1 nM，在测定前，在100倍的浓储
备溶液的水平上通过1:3系列稀释制备该稀释系列)。
[0595] TrkA激酶测定本发明的化合物的TrkA抑制活性可以使用如下述段落所述的TrkA HTRF测定来定量。
[0596] 作为激酶，使用购自Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]的含有人TrkA的C-端片段(氨基酸443-796)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并通过亲和色
谱法纯化。作为激酶反应的底物，使用来自Cis Biointernational (Marcoule, France)的
生物素化聚-Glu,Tyr (4:1)共聚物(# 61GT0BLA)。
谱法纯化。作为激酶反应的底物，使用来自Cis Biointernational (Marcoule, France)的
生物素化聚-Glu,Tyr (4:1)共聚物(# 61GT0BLA)。
[0597] 对于测定，将50 nL的测试化合物在DMSO中的100倍浓溶液吸取至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µL的TrkA在水性
测定缓冲液[8 mM MOPS/HCl pH 7.0, 10 mM MgCl2, 1 mM二硫苏糖醇, 0.01% (v/v) NP-
40 (Sigma), 0.2 mM EDTA]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15 min以使得测试化合
物在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM
=>在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(2.27 µg/ml =>在5 µL测定体积中的终浓
度为1.36 µg/ml[ 30 nM])在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合物在
~
22℃下孵育60 min的反应时间。测定中的TrkA的浓度根据酶批次活性来调节，并且适当地
进行选择以使测定处于线性范围，典型的酶浓度在约20 pg/µL的范围内(在5 µL测定体积
中的终浓度)。通过添加5 µL的HTRF检测试剂(30 nM链霉抗生物素蛋白-XL665 [Cis
Biointernational]和1.4 nM PT66-Eu-螯合物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-
磷酸-酪氨酸抗体[还可以使用来自Cis Biointernational的PT66-Tb-穴状化合物代替
PT66-Eu-螯合物])在EDTA水溶液(100 mM EDTA, 0.2 % (w/v)牛血清白蛋白, 50 mM
HEPES/NaOH pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
测定缓冲液[8 mM MOPS/HCl pH 7.0, 10 mM MgCl2, 1 mM二硫苏糖醇, 0.01% (v/v) NP-
40 (Sigma), 0.2 mM EDTA]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15 min以使得测试化合
物在开始激酶反应之前预结合至所述酶。然后，通过添加3 µL的三磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM
=>在5 µL测定体积中的终浓度为10 µM)和底物(2.27 µg/ml =>在5 µL测定体积中的终浓
度为1.36 µg/ml[ 30 nM])在测定缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并且将所得混合物在
~
22℃下孵育60 min的反应时间。测定中的TrkA的浓度根据酶批次活性来调节，并且适当地
进行选择以使测定处于线性范围，典型的酶浓度在约20 pg/µL的范围内(在5 µL测定体积
中的终浓度)。通过添加5 µL的HTRF检测试剂(30 nM链霉抗生物素蛋白-XL665 [Cis
Biointernational]和1.4 nM PT66-Eu-螯合物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-
磷酸-酪氨酸抗体[还可以使用来自Cis Biointernational的PT66-Tb-穴状化合物代替
PT66-Eu-螯合物])在EDTA水溶液(100 mM EDTA, 0.2 % (w/v)牛血清白蛋白, 50 mM
HEPES/NaOH pH 7.5中)中的溶液来终止反应。
[0598] 将所得混合物在22℃下孵育1 h以使得生物素化的磷酸化肽结合至链霉抗生物素蛋白-XL665和PT66-Eu-螯合物。随后，磷酸化底物的量通过测量从PT66-Eu-螯合物至链霉
抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来评价。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar (BMG
Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下
激发后在620 nm和665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物
量的量度。将数据均一化(无抑制剂的酶反应 = 0 %抑制，所有其它测定组分但不含酶 =
100%抑制)。通常，将测试化合物在同一微量滴定板上以10种不同浓度以针对每个浓度而言
两个值的方式进行测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至1 nM (20 µM、6.7 µM、
2.2 µM、0.74 µM、0.25 µM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM和1 nM，在测定前，在100倍的浓储
备溶液的水平上通过1:3系列稀释制备该稀释系列)。
抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来评价。因此，在HTRF读数器，例如Rubystar (BMG
Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)中测量在350 nm下
激发后在620 nm和665 nm处的荧光发射。665 nm处和622 nm处的发射之比用作磷酸化底物
量的量度。将数据均一化(无抑制剂的酶反应 = 0 %抑制，所有其它测定组分但不含酶 =
100%抑制)。通常，将测试化合物在同一微量滴定板上以10种不同浓度以针对每个浓度而言
两个值的方式进行测试，并且计算IC50值，所述浓度范围为20 µM至1 nM (20 µM、6.7 µM、
2.2 µM、0.74 µM、0.25 µM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM和1 nM，在测定前，在100倍的浓储
备溶液的水平上通过1:3系列稀释制备该稀释系列)。
[0599] AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 磷酸化测定AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化测定可以用于测量内源性eIF4E在细胞
裂解物中的磷酸化。AlphaScreen SureFire技术允许检测细胞裂解物中的磷酸化蛋白。在
该测定中，仅在分析物(p-eIF4E Ser209)存在下形成的夹心抗体复合物被AlphaScreen供
体和受体珠粒捕获，使得其密切接近。供体珠粒的激发引起单线态氧分子的释放，其触发受
体珠粒中的能量转移级联，产生520-620 nm处的光发射。
裂解物中的磷酸化。AlphaScreen SureFire技术允许检测细胞裂解物中的磷酸化蛋白。在
该测定中，仅在分析物(p-eIF4E Ser209)存在下形成的夹心抗体复合物被AlphaScreen供
体和受体珠粒捕获，使得其密切接近。供体珠粒的激发引起单线态氧分子的释放，其触发受
体珠粒中的能量转移级联，产生520-620 nm处的光发射。
[0600] 在A549细胞中用20% FCS刺激的Surefire EIF4e Alphascreen对于测定，使用均来自Perkin Elmer的AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K
测定试剂盒和AlphaScreen ProteinA试剂盒(对于10K测定点)。
测定试剂盒和AlphaScreen ProteinA试剂盒(对于10K测定点)。
[0601] 在第一天，将50.000个A549细胞在96孔板中以每孔100 µL铺板于生长培养基(具有稳定谷氨酰胺的DMEM/Hams' F12, 10%FCS)中，并在37℃下孵育。在细胞附着后，将培养
基变为饥饿培养基(DMEM, 0.1% FCS, 没有葡萄糖, 具有谷氨酰胺，补充有5 g/L麦芽糖)。
在第二天，将测试化合物以1%的最终DMSO浓度在50 µL饥饿培养基中系列稀释，并且将其以
10 µM高至10 nM低的终浓度范围添加至在测试板中的A549细胞，所述终浓度范围取决于测
试化合物的活性。将经处理的细胞在37℃下孵育2 h。将37 µL FCS持续20 min添加至各孔
中(=最终FCS浓度20%)。然后移除培养基，并且细胞通过添加50 µL细胞裂解缓冲液来裂解。
然后，将板在板振荡仪上摇动10 min。在10 min裂解时间之后，将4 µL的裂解物转移至384
孔板(Proxiplate，来自Perkin Elmer)，并且添加5 µL含有AlphaScreen受体珠粒的反应缓
冲液加活化缓冲液混合物。用TopSeal-A胶膜密封板，在室温下，在板振荡仪上轻轻摇动2
h。此后，在柔光下添加2 µL具有AlphaScreen供体珠粒的稀释缓冲液，并且将板再次用
TopSeal-A胶膜密封，并用箔覆盖。进行另外2 h孵育，在室温下轻轻摇动。然后，将板在具有
AlphaScreen程序的EnVision读数器(Perkin Elmer)中测量。每一数据点(化合物稀释)一
式三份地测量。
基变为饥饿培养基(DMEM, 0.1% FCS, 没有葡萄糖, 具有谷氨酰胺，补充有5 g/L麦芽糖)。
在第二天，将测试化合物以1%的最终DMSO浓度在50 µL饥饿培养基中系列稀释，并且将其以
10 µM高至10 nM低的终浓度范围添加至在测试板中的A549细胞，所述终浓度范围取决于测
试化合物的活性。将经处理的细胞在37℃下孵育2 h。将37 µL FCS持续20 min添加至各孔
中(=最终FCS浓度20%)。然后移除培养基，并且细胞通过添加50 µL细胞裂解缓冲液来裂解。
然后，将板在板振荡仪上摇动10 min。在10 min裂解时间之后，将4 µL的裂解物转移至384
孔板(Proxiplate，来自Perkin Elmer)，并且添加5 µL含有AlphaScreen受体珠粒的反应缓
冲液加活化缓冲液混合物。用TopSeal-A胶膜密封板，在室温下，在板振荡仪上轻轻摇动2
h。此后，在柔光下添加2 µL具有AlphaScreen供体珠粒的稀释缓冲液，并且将板再次用
TopSeal-A胶膜密封，并用箔覆盖。进行另外2 h孵育，在室温下轻轻摇动。然后，将板在具有
AlphaScreen程序的EnVision读数器(Perkin Elmer)中测量。每一数据点(化合物稀释)一
式三份地测量。
[0602] 增殖测定可用于测试本发明的化合物的肿瘤细胞增殖测定涉及由Promega®开发的被称为Cell
Titer-Glow® Luminescent Cell Viability Assay的读出器(B.A. Cunningham, "A
Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of
cell growth", The Scientist 2001, 15(13), 26; S.P. Crouch等人, "The use of
ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity",
Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88)，其测量细胞增殖的抑制。发光
信号的生成对应于存在的ATP的量，其直接地与代谢活性(正在增殖)的细胞的数目成正比。
Titer-Glow® Luminescent Cell Viability Assay的读出器(B.A. Cunningham, "A
Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of
cell growth", The Scientist 2001, 15(13), 26; S.P. Crouch等人, "The use of
ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity",
Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88)，其测量细胞增殖的抑制。发光
信号的生成对应于存在的ATP的量，其直接地与代谢活性(正在增殖)的细胞的数目成正比。
[0603] 体外肿瘤细胞增殖测定：将培养的肿瘤细胞(MOLM-13 (由DSMZ # ACC 554获得的人急性髓性白血病细胞)、
JJN-3 (由DSMZ # ACC 541获得的人浆细胞白血病细胞)、Ramos (RA1) (由ATCC # CRL-
159获得的人伯基特淋巴瘤细胞))以2,500个细胞/孔(JJN-3)、3,000个细胞/孔(MOLM-13)、
4,000个细胞/孔(Ramos (RA1))的密度在96孔多滴定(multititer)板(Costar 3603黑色/
透明底)中铺板于100 μL它们各自的补充有10%胎牛血清的生长培养基中。24小时后，测量
一个板(零点板)的细胞的活力。因此，将70 µL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液
(目录号# G755B和G756B))加入至零点板。将板在定轨摇床上混合两分钟以确保细胞裂解，
并在室温下在暗处中孵育10分钟，以使发光信号稳定。将样品在VICTOR 3酶标仪上读数。平
行地，将测试化合物在生长培养基中系列稀释，并将50 µL的3x稀释物/孔吸入测试板中(终
浓度：0 μM，以及在0.001-30 μM的范围内)。溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.3-0.4%。将细胞
在测试物质的存在下孵育3天。将105 µL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目录
号# G755B和G756B))添加至测试孔。将板在定轨摇床上混合2分钟以确保细胞裂解，并在室
温下暗处孵育10分钟，以使发光信号稳定。将样品在VICTOR 3酶标仪上读数。通过将测量值
针对零点板的消光值(= 0%)和未处理(0 μm)细胞的消光值(= 100%)均一化来计算细胞数
目的变化(以百分比计)。
JJN-3 (由DSMZ # ACC 541获得的人浆细胞白血病细胞)、Ramos (RA1) (由ATCC # CRL-
159获得的人伯基特淋巴瘤细胞))以2,500个细胞/孔(JJN-3)、3,000个细胞/孔(MOLM-13)、
4,000个细胞/孔(Ramos (RA1))的密度在96孔多滴定(multititer)板(Costar 3603黑色/
透明底)中铺板于100 μL它们各自的补充有10%胎牛血清的生长培养基中。24小时后，测量
一个板(零点板)的细胞的活力。因此，将70 µL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液
(目录号# G755B和G756B))加入至零点板。将板在定轨摇床上混合两分钟以确保细胞裂解，
并在室温下在暗处中孵育10分钟，以使发光信号稳定。将样品在VICTOR 3酶标仪上读数。平
行地，将测试化合物在生长培养基中系列稀释，并将50 µL的3x稀释物/孔吸入测试板中(终
浓度：0 μM，以及在0.001-30 μM的范围内)。溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.3-0.4%。将细胞
在测试物质的存在下孵育3天。将105 µL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目录
号# G755B和G756B))添加至测试孔。将板在定轨摇床上混合2分钟以确保细胞裂解，并在室
温下暗处孵育10分钟，以使发光信号稳定。将样品在VICTOR 3酶标仪上读数。通过将测量值
针对零点板的消光值(= 0%)和未处理(0 μm)细胞的消光值(= 100%)均一化来计算细胞数
目的变化(以百分比计)。
[0604] 用于增殖测定的细胞系概览细胞系 来源 细胞 培养基
数
目/
孔
MOLM-13 (获得 人急性 3000 含有稳定的谷氨酰胺和10%胎牛血清的RPMI 1640
自DSMZ # ACC 髓性白
554) 血病
JJN-3 (获得自 人浆细 2500 含有稳定的谷氨酰胺的45% Dulbecco氏改良的Eagle培
DSMZ # ACC 胞白血 养基，含有稳定的谷氨酰胺和10%胎牛血清的45% Iscove
541) 病 氏改良的Dulbecco氏培养基
Ramos (RA1) 人伯基 4000 含有稳定的谷氨酰胺和10%胎牛血清的RPMI 1640培养基
(获得自ATCC # 特淋巴
CRL-159) 瘤
数
目/
孔
MOLM-13 (获得 人急性 3000 含有稳定的谷氨酰胺和10%胎牛血清的RPMI 1640
自DSMZ # ACC 髓性白
554) 血病
JJN-3 (获得自 人浆细 2500 含有稳定的谷氨酰胺的45% Dulbecco氏改良的Eagle培
DSMZ # ACC 胞白血 养基，含有稳定的谷氨酰胺和10%胎牛血清的45% Iscove
541) 病 氏改良的Dulbecco氏培养基
Ramos (RA1) 人伯基 4000 含有稳定的谷氨酰胺和10%胎牛血清的RPMI 1640培养基
(获得自ATCC # 特淋巴
CRL-159) 瘤
[0605] 因此，本发明的化合物有效地抑制一种或多种激酶，并且因此适合于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的
疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不
适当的细胞炎症应答由MKNK介导，更具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存
活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们
的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移的头部和颈部
肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿
瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉
瘤，和/或它们的转移。
疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不
适当的细胞炎症应答由MKNK介导，更具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存
活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们
的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移的头部和颈部
肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿
瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉
瘤，和/或它们的转移。
[0606] 人PBMCs(外周血单核细胞)的IL-1β (白介素-1β，IL-1b)-诱导的体外细胞因子分泌
已经研究了化学化合物对人PBMCs的诱导的细胞因子分泌的影响。此处，细胞因子分泌
已被IL-1β诱导，所述IL-1β结合其受体，导致MKNK信号传导途径的活化。
已经研究了化学化合物对人PBMCs的诱导的细胞因子分泌的影响。此处，细胞因子分泌
已被IL-1β诱导，所述IL-1β结合其受体，导致MKNK信号传导途径的活化。
[0607] 通过用ficoll-paque (15 ml, Biochrom, 订单ID:L6115)预先填充Leucosep管并添加20 ml全血，已经从由健康志愿者捐献的抗凝血的人全血分离人PBMCs。将血液在室
温(RT)下以800g离心15分钟后，弃去包括血小板的血浆。将PBMCs转移至新falcon管，在RT
下用PBS(磷酸盐缓冲盐水)以250g洗涤10min，并重悬浮于完全培养基[RPMI 1640，不含L-
谷氨酰胺(PAA，订单ID:E15-039)、10％ FCS; 50 U/ml青霉素，50μg/ml链霉素(PAA，订单
ID:P11-010)和1％L-谷氨酰胺(Sigma，订单ID.G7513)]。测定在96孔板中以2.5x105个细
胞/孔的细胞密度一式三份进行。将化合物在DMSO中系列稀释，并分别以3x10-9 M至1x10-5
M的范围以0.4% DMSO的终浓度添加至PBMCs。用0.4％ DMSO处理PBMCs用作对照。孵育30
min后，将PBMCs用20 ng/ml IL-1β (R&D, 订单ID:201-LB CF)刺激 24小时。遵循制造商方
案，使用CellTiter-Glo发光测定(Promega, 订单ID:G7571)测量细胞活力。根据制造商的
说明书，使用Human ProInflammatory 9-Plex (MSD, 订单ID:K15007B)测定上清液中的分
泌的TNF-α(肿瘤坏死因子-α)的量。相对于对照以百分比测定抑制活性。使用4参数逻辑模
型计算IC50值。
温(RT)下以800g离心15分钟后，弃去包括血小板的血浆。将PBMCs转移至新falcon管，在RT
下用PBS(磷酸盐缓冲盐水)以250g洗涤10min，并重悬浮于完全培养基[RPMI 1640，不含L-
谷氨酰胺(PAA，订单ID:E15-039)、10％ FCS; 50 U/ml青霉素，50μg/ml链霉素(PAA，订单
ID:P11-010)和1％L-谷氨酰胺(Sigma，订单ID.G7513)]。测定在96孔板中以2.5x105个细
胞/孔的细胞密度一式三份进行。将化合物在DMSO中系列稀释，并分别以3x10-9 M至1x10-5
M的范围以0.4% DMSO的终浓度添加至PBMCs。用0.4％ DMSO处理PBMCs用作对照。孵育30
min后，将PBMCs用20 ng/ml IL-1β (R&D, 订单ID:201-LB CF)刺激 24小时。遵循制造商方
案，使用CellTiter-Glo发光测定(Promega, 订单ID:G7571)测量细胞活力。根据制造商的
说明书，使用Human ProInflammatory 9-Plex (MSD, 订单ID:K15007B)测定上清液中的分
泌的TNF-α(肿瘤坏死因子-α)的量。相对于对照以百分比测定抑制活性。使用4参数逻辑模
型计算IC50值。
[0608] 作为说明，对细胞活力没有影响、但抑制TNF-α的分泌的来自实施例41的化合物显示在图1中。IC50值表示在表3中。
[0609] 图1a-b：实施例41的化合物对细胞活力没有影响(图1a)，但以剂量依赖的方式抑制TNF-α的分泌(图1b)。
IC50 ≥0.1 µM的化合物：+
IC50 0.1 – 0.01 µM的化合物：++
IC50 0.01 – 0.001 µM的化合物：+++。
IC50 ≥0.1 µM的化合物：+
IC50 0.1 – 0.01 µM的化合物：++
IC50 0.01 – 0.001 µM的化合物：+++。
[0610] 大鼠中的体内CFA(完全弗氏佐剂)诱导的炎性疼痛完全弗氏佐剂(CFA)诱导的炎性疼痛模型可用于评估化学化合物对疼痛的影响。
[0611] 在第0天，大鼠(Sprague-Dawley，10只动物/组)在注射CFA之前通过每天处理接受媒介物或化学化合物，直到第7天。为了将100μl的100％ CFA(Sigma，订单ID:F5881)皮下注
射至左后爪的足底表面，将大鼠用2.5-5％异氟烷/氧气麻醉。在第7天根据由Chaplan等人
(1994)所述的“上-下”方法，使用von Frey细丝评价机械异常性疼痛。此处，将校准的单丝
(von Frey细丝)施用于大鼠后爪的足底表面4-6秒的时段，或者直到发生疼痛反应爪子抽
回。
射至左后爪的足底表面，将大鼠用2.5-5％异氟烷/氧气麻醉。在第7天根据由Chaplan等人
(1994)所述的“上-下”方法，使用von Frey细丝评价机械异常性疼痛。此处，将校准的单丝
(von Frey细丝)施用于大鼠后爪的足底表面4-6秒的时段，或者直到发生疼痛反应爪子抽
回。
[0612] 大鼠中的体内药代动力学对于体内药代动力学实验，将测试化合物以0.3至1 mg/kg的剂量静脉内给药至雄性
Wistar大鼠，且以0.5至10 mg/kg的剂量灌胃，所述测试化合物使用增溶剂例如PEG400以良
好耐受量配制为溶液。
Wistar大鼠，且以0.5至10 mg/kg的剂量灌胃，所述测试化合物使用增溶剂例如PEG400以良
好耐受量配制为溶液。
[0613] 对于静脉内给药后的药代动力学，将测试化合物作为静脉内推注给予，并且在给药后2 min、8 min、15 min、30 min、45 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h和24 h采集血液样品。取决于预期的半衰期，在后面的时间点(例如48 h、72 h)采集额外样品。对于灌胃给药后的药
代动力学，将测试化合物灌胃给予禁食大鼠，并且在给药后5 min、15 min、30 min、45 min、
1 h、2 h、4 h、6 h、8 h和24 h采集血液样品。取决于预期的半衰期，在后面的时间点(例如
48 h、72 h)采集额外样品。将血液收集至锂-Heparintubes (Monovetten® , Sarstedt)
中，并以3000rpm离心15 min。从上清液(血浆)取100μL的等分试样，并通过添加400μL冷乙
腈来沉淀并在-20℃下冷冻过夜。将样品随后解冻并以3000rpm、4℃离心20分钟。取上清液
的等分试样，用于使用具有LCMS/MS检测的Agilent 1200 HPLC-系统进行分析测试。PK参数
通过使用PK计算软件的非隔室分析来计算。
代动力学，将测试化合物灌胃给予禁食大鼠，并且在给药后5 min、15 min、30 min、45 min、
1 h、2 h、4 h、6 h、8 h和24 h采集血液样品。取决于预期的半衰期，在后面的时间点(例如
48 h、72 h)采集额外样品。将血液收集至锂-Heparintubes (Monovetten® , Sarstedt)
中，并以3000rpm离心15 min。从上清液(血浆)取100μL的等分试样，并通过添加400μL冷乙
腈来沉淀并在-20℃下冷冻过夜。将样品随后解冻并以3000rpm、4℃离心20分钟。取上清液
的等分试样，用于使用具有LCMS/MS检测的Agilent 1200 HPLC-系统进行分析测试。PK参数
通过使用PK计算软件的非隔室分析来计算。
[0614] 从i.v.后的浓度-时间曲线推导的PK参数：CL血浆：测试化合物的总血浆清除率(以L/kg/h计)；CL血液：测试化合物的总血液清除率：CL血浆*Cp/Cb (以L/kg/h计)，其中
Cp/Cb是血浆和血液中的浓度比。从i.g.后的浓度-时间曲线计算的PK参数：Cmax: 最大血
浆浓度(以mg/L计)；Cmaxnorm：Cmax除以给药的剂量(以kg/L计)；Tmax: 观察到Cmax的时间
点(以h计)。从i.v.和i.g.浓度-时间曲线计算的参数：AUCnorm：从t=0h至无穷大(外推)的
浓度-时间曲线下的面积除以给药的剂量(以kg*h/L计)；AUC(0-tlast)norm：从t=0h至可以
测量血浆浓度的最后时间点的浓度-时间曲线下的面积除以给药的剂量(以kg*h/L计)；t1/
2：终末半衰期(以h计)；F：口服生物利用度：灌胃给药后的AUCnorm除以静脉内给药后的
AUCnorm(以％计)。
Cp/Cb是血浆和血液中的浓度比。从i.g.后的浓度-时间曲线计算的PK参数：Cmax: 最大血
浆浓度(以mg/L计)；Cmaxnorm：Cmax除以给药的剂量(以kg/L计)；Tmax: 观察到Cmax的时间
点(以h计)。从i.v.和i.g.浓度-时间曲线计算的参数：AUCnorm：从t=0h至无穷大(外推)的
浓度-时间曲线下的面积除以给药的剂量(以kg*h/L计)；AUC(0-tlast)norm：从t=0h至可以
测量血浆浓度的最后时间点的浓度-时间曲线下的面积除以给药的剂量(以kg*h/L计)；t1/
2：终末半衰期(以h计)；F：口服生物利用度：灌胃给药后的AUCnorm除以静脉内给药后的
AUCnorm(以％计)。
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