[0001] 本申请要求2015年6月17日提交的美国临时申请号62/181,174的优先权，其披露内容通过引用特此结合。

[0002] 本发明涉及结晶型(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐和包含其的组合物，以及制造和使用其的方法。

[0003] (1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，也称为(+)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，是可用作不平衡的三重再吸收抑制剂(TRI)的化合物，对去甲肾上腺素再吸收(NE)最具效力、对多巴胺再吸收(DA)具有六分之一的效力、且对血清素再吸收(5-HT)具有十四分之一的效力。该化合物及其用途更详细地披露于美国专利公开号2007/0082940，其内容通过引用以其全文特此结合。

[0004] 活性药物成分能以不同的物理形式存在(例如，呈不同的结晶、非晶体、水合物、或溶剂合物形式的固体或液体)，这些不同的物理形式可以改变活性药物成分和包含其的药物组合物的加工性、稳定性、溶解度、生物利用度、药物动力学(吸收、分布、代谢、排泄等)、和/或生物等效性。化合物是否会以特定的多晶型物形式存在仍无法预测。在药物开发中重要的是产生及鉴别活性药物成分的有利物理形式(例如，处于固体、液体、结晶、水合物、溶剂合物、或非晶体形式的游离碱或盐)。因此，仍然需要(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的特定多晶型物。

[0005] (1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，也称为(+)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(“化合物”)，如下式I所示：

[0006] 诸位发明人已发现处于盐酸加成盐形式的化合物的特定多晶型物。这些特定多晶型物具有不同的稳定性和溶解特征，尤其有利于制备各种和不同种类的盖仑配制品(galenic formulation)，尤其是如下所述的结晶型A。因此，在第一方面中，本发明提供结晶型的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐，例如：1.1处于盐酸加成盐形式的化合物的结晶型A((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环
[3.1.0]己烷盐酸盐)(“结晶型A”)。
1.2式1.1，其中该结晶型A属于P212121空间群，且具有以下单位晶格参数：
α＝β＝γ＝90°。
1.3式1.1，其中该结晶型A属于P212121空间群，且具有以下单位晶格参数的任意组合：
例如， 例如， 例如， 例如， 例如， 例
如，
例如， 例如， 例如， 例如， 例如，
例如，
例如， 例如， 例如， 例如， 例
如， 例如， 并且α＝β＝γ＝90°。
1.4式1.1-1.3中任一式，其中结晶型A的计算体积为 。
1.5式1.1-1.4中任一式，其中获得的结晶型A的晶体结构具有0.38mm x 0.30mm x 
0.18mm的大致三维的晶体，例如，具有0.38mm x 0.30mm x 0.18mm的大致三维的无色板状体。
1.6式1.1-1.5中任一式，其中获得的结晶型A的晶体结构具有Mo Kα辐射，例如，具有的Mo Kα辐射。
1.7式1.1-1.6中任一式，其中在150K处获得结晶型A的晶体结构。
1.8式1.1-1.7中任一式，其中结晶型A具有由图18的ORTEP图所代表的单晶结构。
1.9式1.1-1.8中任一式，其中结晶型A具有如图23所示的计算的XRPD图像。
1.10式1.1-1.9中任一式，其中结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如至少五个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：15.4、16.6、17.2、18.5、19.5、
20.5、20.7、22.9、和25.7，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.11式1.1-1.10中任一式，其中结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含15.4、16.6、
17.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9、和25.7的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.12式1.1-1.11中任一式，其中结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像的特征在于2-θ(°)值为15.4、16.6、17.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9、和25.7的，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.13式1.1-1.12中任一式，其中结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如至少五个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：15.42、16.55、17.15、18.50、
19.45、20.46、20.68、22.90、和25.69，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.14式1.1-1.13中任一式，其中结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含15.42、
16.55、17.15、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90、和25.69的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量。
1.15式1.1-1.14中任一式，其中结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像的特征在于2-θ(°)值为15.42、16.55、17.15、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90、和25.69的，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.16式1.1-1.15中任一式，其中结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如至少五个)选自在下表A中所列出的那些2-θ(°)值：
表A.
其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.17式1.1-1.16中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式1.16的表A中所示的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.18式1.1-1.17中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像在式1.16的表A中所示的特征2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.19式1.1-1.18中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少十个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：12.3、13.8、
15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9、和25.7，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.20式1.1-1.19中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含2-θ(°)值
12.3、13.8、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9、和25.7，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.21式1.1-1.20中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像具有代表性2-θ(°)值12.3、13.8、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9、和25.7，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量。
1.22式1.1-1.21中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少十个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：12.26、
13.78、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90、和25.69，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量。
1.23式1.1-1.22中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含2-θ(°)值
12.26、13.78、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90、和25.69，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量。
1.24式1.1-1.23中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像具有代表性2-θ(°)值12.26、13.78、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90、和
25.69，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.25式1.1-1.24中任一式，其中结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少十个)选自在下表B中所列出的那些2-θ(°)值：
表B.
其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.26式1.1-1.25中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式1.25的表B中所示的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.27式1.1-1.26中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像在式1.25的表B中所示的代表性2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.28式1.1-1.27中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十二个，例如，至少十五个，例如，至少二十个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：6.9、12.3、13.8、14.5、15.4、
16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.1、20.5、20.7、21.0、21.5、22.9、24.7、25.2、25.4、25.7、
26.4、27.5、和27.8，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.29式1.1-1.28中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含以下2-θ(°)值：
6.9、12.3、13.8、14.5、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.1、20.5、20.7、21.0、
21.5、22.9、24.7、25.2、25.4、25.7、26.4、27.5、和27.8，
其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.30式1.1-1.29中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十二个，例如，至少十五个，例如，至少二十个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：6.87、12.26、13.78、14.49、
15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.06、20.46、20.68、20.96、21.54、22.90、
24.69、25.17、25.44、25.69、26.36、27.52、和27.76，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.31式1.1-1.30中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含以下2-θ(°)值：6.87、12.26、13.78、14.49、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.06、20.46、
20.68、20.96、21.54、22.90、24.69、25.17、25.44、25.69、26.36、27.52、和27.76，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量。
1.32式1.1-1.31中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十二个，例如，至少十五个，例如，至少二十个)选自下表C中所示的那些2-θ(°)值：
表C.
其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.33式1.1-1.32中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式1.32的表C中所示的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.34式1.1-1.33中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：5.7、5.4、5.2、4.8、
4.6、4.3、3.9、和3.5。
1.35式1.1-1.34中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距值：5.7、5.4、5.2、4.8、4.6、4.3、3.9、和3.5。
1.36式1.1-1.35中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：5.74、5.35、5.17、
4.79、4.56、4.34、4.29、3.88、和3.47。
1.37式1.1-1.36中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距值：5.74、5.35、5.17、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88、和3.47。
1.38式1.1-1.37中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：5.741、5.352、5.167、
4.792、4.560、4.338、4.291、3.880、和3.466。
1.39式1.1-1.38中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距值：5.741、5.352、5.167、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880、和3.466。
1.40式1.1-1.39中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个)选自在式1.16的表A中所示的那些晶面间距 值。
1.41式1.1-1.40中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式1.16的表A中所示的晶面间距 值。
1.42式1.1-1.41中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少十个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：7.2、
6.4、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.3、3.9、和3.5。
1.43式1.1-1.42中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距值：7.2、6.4、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.3、3.9、和3.5。
1.44式1.1-1.43中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少十个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：
7.21、6.42、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88、和3.47。
1.45式1.1-1.44中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距值：7.21、6.42、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88、和3.47。
1.46式1.1-1.45中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少十个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：
7.211、6.421、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880、和3.466。
1.47式1.1-1.46中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距值：7.211、6.421、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880、和
3.466。
1.48式1.1-1.47中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少十个)选自在式1.25的表B中所示的那些晶面间距 值。
1.49式1.1-1.48中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式1.25的表B中所示的晶面间距 值。
1.50式1.1-1.49中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十二个，例如，至少十五个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：12.9、7.2、6.4、6.1、5.7、5.4、5.2、4.9、
4.8、4.6、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9、3.6、3.5、3.4、和3.2。
1.51式1.1-1.50中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距值12.9、7.2、6.4、6.1、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9、3.6、3.5、
3.4、和3.2。
1.52式1.1-1.51中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十二个，例如，至少十五个，例如，至少二十个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：12.86、7.21、6.42、
6.11、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.42、4.34、4.29、4.24、4.12、3.88、3.60、3.54、
3.50、3.47、3.38、3.24、和3.21。
1.53式1.1-1.52中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距值12.86、7.21、6.42、6.11、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.42、4.34、4.29、4.24、
4.12、3.88、3.60、3.54、3.50、3.47、3.38、3.24、和3.21。
1.54式1.1-1.53中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十二个，例如，至少十五个，例如，至少二十个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：12.859、7.211、6.421、
6.106、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.422、4.338、4.291、4.236、4.123、
3.880、3.602、3.535、3.499、3.466、3.378、3.239、和3.211。
1.55式1.1-1.54中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距值12.859、7.211、6.421、6.106、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.422、
4.338、4.291、4.236、4.123、3.880、3.602、3.535、3.499、3.466、3.378、3.239、和3.211。
1.56式1.1-1.55中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十二个，例如，至少十五个，例如，至少二十个)选自在式1.32的表C中所示的那些晶面间距 值。
1.57式1.1-1.56中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式1.32的表C中所示的晶面间距 值。
1.58式1.1-1.57中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含图1所示的XRPD图像的特征峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.59式1.1-1.58中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含图1所示的XRPD图像的代表峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.60式1.1-1.59中任一式，其中该结晶型A展现出X-射线粉末衍射(XRPD)图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的
辐射测量)，包含选自图1所示的那些中的三个峰，在一些实施例中，五个峰。
1.61式1.1-1.60中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的XRPD图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨XRPD图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，包含选自图1所示的那些中
的至少九个峰，例如，至少十个峰，例如，至少十二个峰，例如，至少十五个峰，例如，至少二十个峰。
1.62式1.1-1.61中任一式，其中该结晶型A展现出X-射线粉末衍射(XRPD)图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，实质上如图1所示。
1.63式1.1-1.62中任一式，其中该结晶型A展现出X-射线粉末衍射(XRPD)图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，如图1所示。
1.64式1.1-1.63中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含图1、35、
37、和47中任一图(例如图1、例如图35、例如图37、例如图47)所示的XRPD图像的特征峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.65式1.1-1.64中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，该XRPD图像包含图1、35、
37、和47中任一图(例如图1、例如图35、例如图37、例如图47)所示的XRPD图像的代表峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.66式1.1-1.65中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的XRPD图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨XRPD图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，包含选自图1、35、37、和47中任一图(例如图1、例如图35、例如图37、例如图47)所示的三个峰，在一些实施例中，五个峰。
1.67式1.1-1.66中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的XRPD图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨XRPD图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，包含选自图1、35、37、和47中任一图(例如图1、例如图35、例如图37、例如图47)所示的那些中的至少九个峰，例如，至少十个峰，例如，至少十二个峰，例如，至少十五个峰，例如，至少二十个峰。
1.68式1.1-1.67中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的XRPD图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测
量)，实质上如图1、35、37、和47中任一图(例如图1、例如图35、例如图37、例如图47)所示。
1.69式1.1-1.68中任一式，其中该结晶型A展现出XRPD图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的XRPD图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测
量)，如图1、35、37、和47中任一图(例如图1、例如图35、例如图37、例如图47)所示。
1.70式1.1-1.69中任一式，其中该结晶型A展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在245℃与249℃之间(例如在245℃和248℃之间)的吸热峰，例如，其中该结晶型A展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在245℃与249℃之间(例如在245℃与248℃之间)的多个(例如三个)吸热峰，例如，其中该结晶型A展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在245℃开始在247℃的吸热峰、在248℃的吸热肩峰、和在248℃的吸热峰。
1.71式1.1-1.70中任一式，其中该结晶型A展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在247℃的吸热峰，例如在245℃开始在247℃的吸热峰。
1.72式1.1-1.71中任一式，其中该结晶型A展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在248℃的吸热峰。
1.73式1.1-1.72中任一式，其中该结晶型A展现出如图2所示的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
1.74式1.1-1.73中任一式，其中该结晶型A展现出热重量分析(TGA)热分析图，该TGA热分析图包含在达到200℃时的0.4％重量损失。
1.75式1.1-1.74中任一式，具有热重量分析(TGA)热分析图，该TGA热分析图包含在276℃的开始分解温度。
1.76式1.1-1.75中任一式，其中该结晶型A展现出如图2所示的热重量分析(TGA)热分析图。
1.77式1.1-1.76中任一式，其中该结晶型A展现出如图3所示的动态蒸汽吸附/解吸等温线，例如，一种动态蒸汽吸附/解吸等温线，其中结晶型A显示：
在5％RH下平衡时的重量损失0.03％；
从5％至95％RH时重量增加0.10％；以及
从95％至5％RH时重量损失0.10％。
1.78处于盐酸加成盐形式的化合物的结晶型B((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环
[3.1.0]己烷盐酸盐)(“结晶型B”)。
1.79式1.78，其中该结晶型B属于P212121空间群，且具有以下单位晶格参数：
α＝β＝γ＝90°。
1.80式1.78，其中该结晶型B属于P212121空间群，且具有以下单位晶格参数的任意组合：
例如， 例如， 例如， 例如，5.9 例如，
例如，
例如， 例如， 例如， 例如， 例如，
例如，
例如， 例如， 例如， 例如， 例
如， 例如， 以及
α＝β＝γ＝90°。
1.81式1.78-1.80中任一式，其中结晶型B的计算体积为
1.82式1.78-1.81中任一式，其中获得的结晶型B的晶体结构具有0.31mm x 0.21mm x 
0.09mm的大致三维的晶体，例如，具有0.31mm x 0.21mm x 0.09mm的大致三维的无色板状体。
1.83式1.78-1.82中任一式，其中获得的结晶型B的晶体结构具有Cu Kα辐射，例如，具有 的Cu Kα辐射。
1.84式1.78-1.83中任一式，其中该结晶型B的晶体结构在100(2)K下获得。
1.85式1.78-1.84中任一式，其中该结晶型B具有由图24的原子位移椭圆图所代表的单晶结构。
1.86式1.78-1.85中任一式，其中结晶型B具有如图32所示的计算XRPD图像。
1.87式1.78-1.86中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：6.0、17.4、18.9、19.2、和24.4，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.88式1.78-1.87中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含6.0、17.4、
18.9、19.2、和24.4的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.89式1.78-1.88中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像具有特征2-θ(°)值6.0、17.4、18.9、19.2、和24.4，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.90式1.78-1.89中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：6.04、17.41、18.94、19.19、和24.39，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量。
1.91式1.78-1.90中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含6.04、
17.41、18.94、19.19、和24.39的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.92式1.78-1.91中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像具有特征2-θ(°)值6.04、17.41、18.94、19.19、和24.39，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.93式1.78-1.92中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个选自在下表D中所列出的那些2-θ(°)值：
表D.
其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.94式1.78-1.93中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式
1.93的表D中所示的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.95式1.78-1.94中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像在式1.93的表D中所示的特征2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.96式1.78-1.95中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如至少五个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：6.0、13.2、17.4、18.9、19.2、
23.6、23.8、24.4、和28.2，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.97式1.78-1.96中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含6.0、13.2、
17.4、18.9、19.2、23.6、23.8、24.4、和28.2的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.98式1.78-1.97中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像具有特征2-θ(°)值6.0、13.2、17.4、18.9、19.2、23.6、23.8、24.4、和28.2，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.99式1.78-1.98中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如至少五个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：6.04、13.21、17.41、18.94、
19.19、23.59、23.79、24.39、和28.15，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.100式1.78-1.99中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含2-θ(°)值：6.04、13.21、17.41、18.94、19.19、23.59、23.79、24.39、和28.15，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.101式1.78-1.100中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像具有特征2-θ(°)值：6.04、13.21、17.41、18.94、19.19、23.59、23.79、24.39、和28.15，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.102式1.78-1.101中任一式，其中结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如至少五个)选自在下表E中所列出的那些2-θ(°)值：
表E.
其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.103式1.78-1.102中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式
1.102的表E中所示的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.104式1.78-1.103中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像在式1.102的表E中所示的代表性2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.105式1.78-1.104中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十五个，例如，至少二十个，例如，至少二十五个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：6.0、12.1、13.2、
14.9、15.1、16.0、16.9、17.4、18.2、18.9、19.2、19.9、21.1、21.3、21.7、22.6、23.6、23.8、
24.4、25.3、26.1、26.6、27.2、28.2、28.7、和29.5，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.106式1.78-1.105中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含以下
2-θ(°)值：
6.0、12.1、13.2、14.9、15.1、16.0、16.9、17.4、18.2、18.9、19.2、19.9、21.1、21.3、
21.7、22.6、23.6、23.8、24.4、25.3、26.1、26.6、27.2、28.2、28.7、和29.5，其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.107式1.78-1.106中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十五个，例如，至少二十个，例如，至少二十五个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：6.04、12.12、13.21、
14.86、15.13、16.02、16.90、17.41、18.23、18.94、19.19、19.91、21.05、21.27、21.74、
22.55、23.59、23.79、24.39、25.34、26.06、26.61、27.15、28.15、28.66、和29.47，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量。
1.108式1.78-1.107中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含以下
2-θ(°)值：
6.04、12.12、13.21、14.86、15.13、16.02、16.90、17.41、18.23、18.94、19.19、19.91、
21.05、21.27、21.74、22.55、23.59、23.79、24.39、25.34、26.06、26.61、27.15、28.15、
28.66、和29.47，
其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.109式1.78-1.108中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十五个，例如，至少二十个，例如，至少二十五个)选自下表F中所示的那些2-θ(°)值：
表F.
其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.110式1.78-1.109中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式
1.109的表F中所示的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.111式1.78-1.110中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：14.6、5.1、4.7、4.6、和3.6。
1.112式1.78-1.111中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值：14.6、5.1、4.7、4.6、和3.6。
1.113式1.78-1.112中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：14.62、5.09、4.68、4.62、和3.65。
1.114式1.78-1.113中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值：14.62、5.09、4.68、4.62、和3.65。
1.115式1.78-1.114中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：14.620、5.089、4.681、4.622、和
3.646。
1.116式1.78-1.115中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值：14.620、5.089、4.681、4.622、和3.646。
1.117式1.78-1.116中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个选自在式1.93的表D中所示的那些晶面间距 值。
1.118式1.78-1.117中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式
1.93的表D中所示的晶面间距 值。
1.119式1.78-1.118中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：14.6、6.7、5.1、
4.7、4.6、3.8、3.7、3.6、和3.2。
1.120式1.78-1.119中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值：14.6、6.7、5.1、4.7、4.6、3.8、3.7、3.6、和3.2。
1.121式1.78-1.120中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：14.62、6.70、
5.09、4.68、4.62、3.77、3.74、3.65、和3.17。
1.122式1.78-1.121中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值：14.62、6.70、5.09、4.68、4.62、3.77、3.74、3.65、和3.17。
1.123式1.78-1.122中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：14.620、6.699、
5.089、4.681、4.622、3.769、3.737、3.646、和3.168。
1.124式1.78-1.123中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值：14.620、6.699、5.089、4.681、4.622、3.769、3.737、3.646、和3.168。
1.125式1.78-1.124中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个)选自在式1.102的表E中所示的那些晶面间距 值。
1.126式1.78-1.125中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式
1.102的表E中所示的晶面间距 值。
1.127式1.78-1.126中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十五个，例如，至少二十个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：14.6、7.3、6.7、6.0、5.9、5.5、5.2、
5.1、4.9、4.7、4.6、4.5、4.2、4.1、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、和3.0。
1.128式1.78-1.127中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值14.6、7.3、6.7、6.0、5.9、5.5、5.2、5.1、4.9、4.7、4.6、4.5、4.2、4.1、3.9、3.8、
3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、和3.0。
1.129式1.78-1.128中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十五个，例如，至少二十个，例如，至少二十五个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：14.62、7.30、
6.70、5.96、5.85、5.53、5.24、5.09、4.86、4.68、4.62、4.46、4.22、4.17、4.09、3.94、3.77、
3.74、3.65、3.51、3.42、3.35、3.28、3.17、3.11、和3.03。
1.130式1.78-1.129中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值14.62、7.30、6.70、5.96、5.85、5.53、5.24、5.09、4.86、4.68、4.62、4.46、4.22、
4.17、4.09、3.94、3.77、3.74、3.65、3.51、3.42、3.35、3.28、3.17、3.11、和3.03。
1.131式1.78-1.130中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十五个，例如，至少二十个，例如，至少二十五个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：14.620、
7.296、6.699、5.958、5.853、5.529、5.242、5.089、4.861、4.681、4.622、4.457、4.217、
4.173、4.085、3.939、3.769、3.737、3.646、3.512、3.416、3.347、3.282、3.168、3.112、和
3.028。
1.132式1.78-1.131中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值14.620、7.296、6.699、5.958、5.853、5.529、5.242、5.089、4.861、4.681、4.622、
4.457、4.217、4.173、4.085、3.939、3.769、3.737、3.646、3.512、3.416、3.347、3.282、
3.168、3.112、和3.028。
1.133式1.78-1.132中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少三个(例如，至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十五个，例如，至少二十个、例如，至少二十五个)选自在式1.109的表F中所示的那些晶面间距 值。
1.134式1.78-1.133中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式
1.109的表F中所示的晶面间距 值。
1.135式1.78-1.134中任一式，其中该结晶型B展现出X-射线粉末衍射图像，该X-射线粉末衍射图像包含图5所示的XRPD图像的特征峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.136式1.78-1.135中任一式，其中该结晶型B展现出X-射线粉末衍射图像，该X-射线粉末衍射图像包含图5所示的XRPD图像的代表峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.137式1.78-1.136中任一式，其中该结晶型B展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，包含选自图5所示的那些中的三个峰，在一些实施例中，五
个峰。
1.138式1.78-1.137中任一式，其中该结晶型B展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，包含选自图5所示的那些中的至少五个峰，例如，至少九个
峰，例如，至少十个峰，例如，至少十五个峰，例如，至少二十个峰，例如，至少二十五个峰。
1.139式1.78-1.138中任一式，其中该结晶型B展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，实质上如图5所示。
1.140式1.78-1.139中任一式，其中该结晶型B展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，如图5所示。
1.141式1.78-1.140中任一式，其中该结晶型B展现出X-射线粉末衍射图像，该X-射线粉末衍射图像包含图7所示的XRPD图像的特征峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量，例如，其中XRPD图像也包含结晶型A的峰(例如，结晶型A和B的混合物)。
1.142式1.78-1.141中任一式，其中该结晶型B展现出X-射线粉末衍射图像，该X-射线粉末衍射图像包含图7所示的XRPD图像的代表峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量，例如，其中XRPD图像也包含结晶型A的峰(例如，结晶型A和B的混合物)。
1.143式1.78-1.142中任一式，其中该结晶型B展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射
测量)，包含选自如图7所示的那些中的三个峰，在一些实施例中，五个峰，例如，其中XRPD图像也包含结晶型A的峰(例如，结晶型A和B的混合物)。
1.144式1.78-1.143中任一式，其中该结晶型B展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射
测量)，包含选自如图7所示的那些中的至少五个峰，例如，至少九个峰，例如，至少十个峰，例如，至少十五个峰，例如，至少二十个峰，例如，至少二十五个峰，例如，其中XRPD图像包含结晶型A的峰(例如，结晶型A和B的混合物)。
1.145式1.78-1.144中任一式，其中该结晶型B展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射
测量)，实质上如图7所示，例如，其中XRPD图像包含结晶型A的峰(例如，结晶型A和B的混合物)。
1.146式1.78-1.145中任一式，其中该结晶型B展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐
射测量)，如图7所示，例如，其中XRPD图像包含结晶型A的峰(例如，结晶型A和B的混合物)。
1.147式1.78-1.146中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含图7、
40、和48中任一图(例如图7、例如图40、例如图48)所示的XRPD图像的特征峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.148式1.78-1.147中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，该XRPD图像包含图7、
40、和48中任一图(例如图7、例如图40、例如图48)所示的XRPD图像的代表峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.149式1.78-1.148中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，包含选自图7、40、和48中任一图(例如图7、例如图40、例如图48)所示的那些中的三个峰，在一些实施例中，五个峰。
1.150式1.78-1.149中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，包含选自图7、40、和48中任一图(例如图7、例如图40、例如图48)所示的那些中的至少五个，例如，至少九个，例如，至少十个，例如，至少十五个，例如，至少二十个，例如，至少二十五个峰。
1.151式1.78-1.150中任一式，其中该结晶型B展现出XRPD图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量)，实质上如图7、40、和48中任一图(例如图7、例如图40、例如图48)所示。
1.152式1.1-1.151中任一式，其中该结晶型B展现出X-射线粉末衍射(XRPD)图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，如图7、40、和48中任一图(例如图7、例如图40、例如图48)所示。
1.153式1.78-1.152中任一式，其中该结晶型B展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在247℃与248℃之间的吸热峰。
1.154式1.78-1.153中任一式，其中该结晶型B展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在247℃的吸热峰。
1.155式1.78-1.154中任一式，其中该结晶型B展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在248℃的吸热峰，例如在246℃开始在248℃的吸热峰。
1.156式1.78-1.155中任一式，其中该结晶型B展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在251℃的吸热峰。
1.157式1.78-1.156中任一式，其中该结晶型B展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在264℃的吸热峰。
1.158式1.78-1.157中任一式，其中该结晶型B展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在141℃的吸热峰，例如，在137℃与138℃之间开始在141℃的吸热峰，例如，在137℃开始在141℃的吸热峰，例如，在138℃开始在141℃的吸热峰。
1.159式1.78-1.158中任一式，其中该结晶型B展现出如图8所示的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
1.160式1.78-1.159中任一式，其中该结晶型B展现出热重量分析(TGA)热分析图，该TGA热分析图包含在达到200℃时的0.2％重量损失。
1.161式1.78-1.160中任一式，其中该结晶型B展现出热重量分析(TGA)热分析图，该TGA热分析图包含在281℃的开始分解温度。
1.162式1.78-1.161中任一式，其中该结晶型B展现出如图8所示的热重量分析(TGA)热分析图。
1.163处于盐酸加成盐形式的化合物的结晶型C((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐)(“结晶型C”)。
1.164式1.163，其中该结晶型C展现出包含2-θ值(°)为17.7的XRPD图像，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.165式1.163或1.164，其中该结晶型C展现出具有特征2-θ(°)值为17.7的XRPD图像，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量。
1.166式1.163-1.165中任一式，其中该结晶型C展现出包含2-θ(°)值为17.74的XRPD图像，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量。
1.167式1.163-1.166中任一式，其中该结晶型C展现出具有特征2-θ(°)值为17.74的XRPD图像，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.168式1.163-1.167中任一式，其中该结晶型C展现出包含下表G中的2-θ(°)值的XRPD图像：
表G.
其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.169式1.163-1.168中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像在式
1.168的表G中所示的特征2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.170式1.163-1.169中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个(例如，至少三个，例如，至少五个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：7.0、
13.2、14.4、17.7、18.0、19.9、21.3、22.6、23.7、和26.5，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.171式1.163-1.170中任一式，其中结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含2-θ(°)值：7.0、13.2、14.4、17.7、18.0、19.9、21.3、22.6、23.7、和26.5，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.172式1.163-1.171中任一式，其中结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像具有特征2-θ(°)值7.0、13.2、14.4、17.7、18.0、19.9、21.3、22.6、23.7、和26.5，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.173式1.163-1.172中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个(例如，至少三个，例如，至少五个，例如，至少十个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：6.97、13.24、14.39、17.74、17.98、18.03、19.85、21.32、22.60、23.68、和26.52，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量。
1.174式1.163-1.173中任一式，其中结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含6.97、
13.24、14.39、17.74、17.98、18.03、19.85、21.32、22.60、23.68、和26.52的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量。
1.175式1.163-1.174中任一式，其中结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像具有特征2-θ(°)值6.97、13.24、14.39、17.74、17.98、18.03、19.85、21.32、22.60、23.68、和26.52，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量。
1.176式1.163-1.175中任一式，其中结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个(例如，至少三个，例如，至少五个，例如，至少十个)选自在下表H中所列出的那些2-θ(°)值：
表H.
其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.177式1.163-1.176中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式
1.176的表H中所示的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.178式1.163-1.177中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像在式
1.176的表H中所示的代表性2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.179式1.163-1.178中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个(例如，至少三个，例如，至少五个，例如，至少十个，例如，至少十一个，例如，至少十五个，例如，至少二十个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：7.0、13.2、13.7、14.0、
14.4、16.3、17.7、18.0、18.3、19.9、21.1、21.3、22.6、23.4、23.7、23.9、26.0、26.5、26.7、
26.9、27.4、28.0、28.2、29.1、和29.5，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.180式1.163-1.179中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含以下
2-θ(°)值：
7.0、13.2、13.7、14.0、14.4、16.3、17.7、18.0、18.3、19.9、21.1、21.3、22.6、23.4、
23.7、23.9、26.0、26.5、26.7、26.9、27.4、28.0、28.2、29.1、和29.5，
其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.181式1.163-1.180中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个(例如，至少三个，例如，至少五个，例如，至少十个，例如，至少十一个，例如，至少十五个，例如，至少二十个，例如，至少二十五个)选自下组的2-θ(°)值，该组由以下各项组成：
6.97、13.24、13.68、13.97、14.39、16.29、17.74、17.98、18.03、18.30、19.85、21.06、21.32、
22.60、23.35、23.68、23.94、25.99、26.52、26.66、26.90、27.40、27.99、28.19、29.06、和
29.52，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.182式1.163-1.181中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含以下
2-θ(°)值：
6.97、13.24、13.68、13.97、14.39、16.29、17.74、17.98、18.03、18.30、19.85、21.06、
21.32、22.60、23.35、23.68、23.94、25.99、26.52、26.66、26.90、27.40、27.99、28.19、
29.06、和29.52，
其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.183式1.163-1.182中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个，例如，至少三个，例如，至少五个，例如，至少十个，例如，至少十一个，例如，至少十五个，例如，至少二十个，例如，至少二十五个选自下表I所示的那些2-θ(°)值：
表I.
其中，该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.184式1.163-1.183中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式
1.183的表I中所示的2-θ(°)值，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.185式1.163-1.184中任一式，其中该结晶型C展现出包含晶面间距 值为5.0的
XRPD图像。
1.186式1.163-1.185中任一式，其中该结晶型C展现出包含晶面间距 值为4.99的
XRPD图像。
1.187式1.163-1.186中任一式，其中该结晶型C展现出包含晶面间距 值为4.994的XRPD图像。
1.188式1.163-1.187中任一式，其中该结晶型C展现出包含表G中的式1.168的晶面间距 值的XRPD图像。
1.189式1.163-1.188中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个(例如，至少三个，例如，至少五个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：
12.7、6.7、6.2、5.0、4.9、4.5、4.2、3.9、3.8、和3.4。
1.190式1.163-1.189中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值：12.7、6.7、6.2、5.0、4.9、4.5、4.2、3.9、3.8、和3.4。
1.191式1.163-1.190中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个(例如，至少三个，例如，至少五个，例如，至少十个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：12.68、6.68、6.15、4.99、4.93、4.92、4.47、4.16、3.93、3.75、和3.36。
1.192式1.163-1.191中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值：12.68、6.68、6.15、4.99、4.93、4.92、4.47、4.16、3.93、3.75、和3.36。
1.193式1.163-1.192中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个(例如，至少三个，例如，至少五个，例如，至少十个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：12.677、6.683、6.150、4.994、4.929、4.915、4.470、4.164、3.931、3.754、和3.359。
1.194式1.163-1.193中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值：12.677、6.683、6.150、4.994、4.929、4.915、4.470、4.164、3.931、3.754、和
3.359。
1.195式1.163-1.194中任一式，其中结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个(例如，至少三个，例如，至少五个，例如，至少十个)选自式1.176的表H中所列出的那些晶面间距 值。
1.196式1.163-1.195中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含在式
1.176的表H中所示的晶面间距 值。
1.197式1.163-1.196任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个(例如，至少三个，例如，至少五个，例如，至少十个，例如，至少十一个，例如，至少十五个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：12.7、6.7、6.5、6.3、6.2、5.4、5.0、4.9、
4.8、4.5、4.2、3.9、3.8、3.7、3.4、3.3、3.2、3.1、和3.0。
1.198式1.163-1.197中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值：12.7、6.7、6.5、6.3、6.2、5.4、5.0、4.9、4.8、4.5、4.2、3.9、3.8、3.7、3.4、3.3、
3.2、3.1、和3.0。
1.199式1.163-1.198中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个(例如，至少三个，例如，至少五个，例如，至少十个，例如，至少十一个，例如，至少十五个，例如，至少二十个，例如，至少二十五个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：12.68、6.68、6.47、6.33、6.15、5.44、4.99、4.93、4.92、4.84、4.47、4.21、4.16、3.93、
3.81、3.75、3.71、3.43、3.36、3.34、3.31、3.25、3.19、3.16、3.07、和3.02。
1.200式1.163-1.199中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值：12.68、6.68、6.47、6.33、6.15、5.44、4.99、4.93、4.92、4.84、4.47、4.21、4.16、
3.93、3.81、3.75、3.71、3.43、3.36、3.34、3.31、3.25、3.19、3.16、3.07、和3.02。
1.201式1.163-1.200中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个(例如，至少三个，例如，至少五个，例如，至少十个，例如，至少十一个，例如，至少十五个，例如，至少二十个，例如，至少二十五个)选自下组的晶面间距 值，该组由以下各项组成：12.677、6.683、6.469、6.333、6.150、5.435、4.994、4.929、4.915、4.843、4.470、
4.214、4.164、3.931、3.806、3.754、3.714、3.426、3.359、3.340、3.311、3.252、3.185、
3.163、3.070、和3.024。
1.202式1.163-1.201中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含晶面间距 值：12.677、6.683、6.469、6.333、6.150、5.435、4.994、4.929、4.915、4.843、
4.470、4.214、4.164、3.931、3.806、3.754、3.714、3.426、3.359、3.340、3.311、3.252、
3.185、3.163、3.070、和3.024。
1.203式1.163-1.202中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含至少一个(例如，至少三个，例如，至少五个，例如，至少十个，例如，至少十一个，例如，至少十五个，例如，至少二十个，例如，至少二十五个)选自式1.183的表I所示的晶面间距 值。
1.204式1.163-1.203中任一式，具有包含式1.183的表I所示的晶面间距 值的XRPD图像。
1.205式1.163-1.204中任一式，其中该结晶型C展现出X-射线粉末衍射图像，该X-射线粉末衍射图像包含图9所示的XRPD图像的特征峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.206式1.163-1.205中任一式，其中该结晶型C展现出X-射线粉末衍射图像，该X-射线粉末衍射图像包含图9所示的XRPD图像的代表峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.207式1.163-1.206中任一式，其中该结晶型C展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，包含选自图9所示的那些中的三个峰，在一些实施例中，
五个峰。
1.208式1.163-1.207中任一式，其中该结晶型C展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，包含选自图9所示的那些中的至少一个峰，例如，至少五
个峰，例如，至少十一个峰，例如，至少十五个峰，例如，至少二十个峰，例如，至少二十五个峰。
1.209式1.163-1.208中任一式，其中该结晶型C展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，实质上如图9所示。
1.210式1.163-1.209中任一式，其中该结晶型C展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，如图9所示。
1.211式1.163-1.210中任一式，其中该结晶型C展现出X-射线粉末衍射图像，该X-射线粉末衍射图像包含图11所示的XRPD图像的特征峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量，例如，其中XRPD图像也包含结晶型A的峰(例如，结晶型A和C的混合物)。
1.212式1.163-1.211中任一式，其中该结晶型C展现出X-射线粉末衍射图像，该X-射线粉末衍射图像包含图11所示的XRPD图像的代表峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量，例如，其中XRPD图像也包含结晶型A的峰(例如，结晶型A和C的混合物)。
1.213式1.163-1.212中任一式，其中该结晶型C展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐
射测量)，包含选自如图11所示的那些中的三个峰，在一些实施例中，五个峰，例如，其中XRPD图像也包含结晶型A的峰(例如，结晶型A和C的混合物)。
1.214式1.163-1.213中任一式，其中该结晶型C展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐
射测量)，包含选自图11所示的那些中的至少一个峰，例如，至少五个峰，例如，至少十一个峰，例如，至少十五个峰，例如，至少二十个峰，例如，至少二十五个峰，例如，其中XRPD图像也包含结晶型A的峰(例如，结晶型A和C的混合物)。
1.215式1.163-1.214中任一式，其中该结晶型C展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐
射测量)，实质上如图11所示，例如，其中XRPD图像也包含结晶型A的峰(例如，结晶型A和C的混合物)。
1.216式1.163-1.215中任一式，其中该结晶型C展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的
辐射测量)，如图11所示，例如，其中XRPD图像也包含结晶型A的峰(例如，结晶型A和C的混合物)。
1.217式1.163-1.216中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含如图
11和43中任一图(例如图11、例如图43)所示的XRPD图像的特征峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.218式1.163-1.217中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，该XRPD图像包含如图
11和43中任一图(例如图11、例如图43)所示的XRPD图像的代表峰，其中该XRPD使用Cu辐射(例如，Kα辐射)测量，例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量。
1.219式1.163-1.218中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，
包含选自图11和43中任一图(例如图11、例如图43)所示的那些中的三个峰，在一些实施例中，五个峰。
1.220式1.163-1.219中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu Kα辐射的入射光束测量的高分辨X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，
包含选自图11和43中任一图(例如图11，例如图43)所示的那些中的至少一个峰，例如，至少五个峰，例如，至少十个峰，例如，至少十一个峰，例如，至少十五个峰，例如，至少二十个峰，例如，至少二十五个峰。
1.221式1.163-1.220中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量)，实质上如图11和43中任一图(例如图11、例如图43)所示。
1.222式1.163-1.221中任一式，其中该结晶型C展现出XRPD图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量)，如图11和43中任一图(例如图11、例如图43)所示。
1.223式1.163-1.222中任一式，其中该结晶型C展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在247℃与248℃之间的吸热峰，例如，在246℃开始在247℃与248℃之间的吸热峰。
1.224式1.163-1.223中任一式，其中该结晶型C展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在247℃的吸热峰，例如在246℃开始在247℃的吸热峰。
1.225式1.163-1.224中任一式，其中该结晶型C展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在248℃的吸热峰，例如在246℃开始在248℃的吸热峰。
1.226式1.163-1.225中任一式，其中该结晶型C展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在122℃的吸热峰，例如在112℃开始在122℃的吸热峰。
1.227式1.163-1.226中任一式，其中该结晶型C展现出差示扫描量热法(DSC)热分析图，该DSC热分析图包含在271℃的吸热峰。
1.228式1.163-1.227中任一式，其中该结晶型C展现出如图12所示的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
1.229式1.163-1.228中任一式，其中该结晶型C展现出热重量分析(TGA)，该TGA包含在达到200℃时的1.3％重量损失。
1.230式1.163-1.229中任一式，其中该结晶型C展现出热重量分析(TGA)热分析图，该TGA热分析图包含在266℃的开始分解温度。
1.231式1.163-1.230中任一式，其中该结晶型C展现出如图12所示的热重量分析(TGA)热分析图。
1.232如在任一实例描述及/或制成的结晶型(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环
[3.1.0]己烷盐酸盐。
1.233结晶型(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐，具有如任一图所示的X-射线粉末衍射和/或X-射线晶体结构。
1.234式1.1-1.233中任一式的结晶型，其中该XRPD图像使用铜源(例如铜阳极)测量。
1.235结晶型A至F中的任何组合，例如式1.1-1.234中任一式和式2.1-2.25中任一式的组合，例如结晶型A和结晶型B的组合；结晶型A和结晶型C的组合；结晶型A、结晶型B、和结晶型C的组合；结晶型B和结晶型C的组合；结晶型B和结晶型D的组合；结晶型E和结晶型F的组合。
1.236根据式1.1-1.234中任一式所述的结晶型，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-1.162中任一式，其中所述结晶型不含或实质上不含任何其他结晶型，例如，小于20wt.％，例如，小于15wt.％，例如，小于10wt.％，优选地小于
5wt.％，优选地小于3wt.％，更优选地小于2wt.％，仍优选地小于1wt.％，仍优选地小于
0.1wt.％，最优选地小于0.01wt.％的非晶体型。
1.237根据式1.1-1.234中任一式所述的结晶型，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-1.162中任一式，其中所述结晶型不含或实质上不含任何其他结晶型，例如，小于20wt.％，例如，小于10wt.％，优选地小于5wt.％，优选地小于
3wt.％，更优选地小于2wt.％，仍优选地小于1wt.％，仍优选地小于0.1wt.％，最优选地小于0.01wt.％的任何其他结晶型。
1.238根据式1.1-1.234中任一式所述的结晶型，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-1.162中任一式，其中所述结晶型不含或实质上不含任何其他结晶型，例如，小于20wt.％，例如，小于10wt.％，优选地小于5wt.％，优选地小于
3wt.％，更优选地小于2wt.％，仍优选地小于1wt.％，仍优选地小于0.1wt.％，最优选地小于0.01wt.％的非晶体型和任何其他结晶型。
1.239根据式1.1-1.238中任一式所述的结晶型，其通过在式4.1-4.20中描述或在任何实例中类似描述的任何方法制成或具有如任一图中所示的X-射线粉末衍射或X-射线晶体结构。

[0007] 在第二方面中，本发明提供(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的柠檬酸盐。

[0008] 在第三方面中，本发明提供(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的磷酸盐。

[0009] 在第四方面中，本发明提供如在任何实例中制成或描述的或具有如任一图中所示的X-射线粉末衍射的结晶型，例如：2.1结晶型D。
2.2式2.1，其中该结晶型D展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的
辐射测量)，该X-射线粉末衍射图像包含图15中所示的XRPD图像的特征峰。
2.3式2.1或2.2，其中该结晶型D展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长
的辐射测量)，该X-射线粉末衍射图像包含图15中所示的XRPD图像的代表峰。
2.4式2.1-2.3中任一式，其中该结晶型D展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量)，包含选自图15所示的那些中的三个峰，在一些实施例中，五个
峰。
2.5式2.1-2.4中任一式，其中该结晶型D展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量)，包含选自图15所示的那些中的十个峰，在一些实施例中，二十个
峰，在一些实施例中，二十五个峰。
2.6式2.1-2.5中任一式，其中该结晶型D展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量)，实质上如图15所示。
2.7式2.1-2.6中任一式，其中该结晶型D展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量)，如图15所示。
2.8式2.1-2.7中任一式，其中该结晶型D为(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的柠檬酸盐。
2.9结晶型E。
2.10式2.9，其中该结晶型E展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的
辐射测量)，该X-射线粉末衍射图像包含图16中所示的XRPD图像的特征峰。
2.11式2.9或2.10，其中该结晶型E展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量)，该X-射线粉末衍射图像包含图16中所示的XRPD图像的代表峰。
2.12式2.9-2.11中任一式，其中该结晶型E展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，包含选自图16所示的那些中的三个峰，在一些实施例中，五个
峰。
2.13式2.9-2.12中任一式，其中该结晶型E展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，包含选自图16所示的那些中的十个峰，在一些实施例中，二十
个峰，在一些实施例中，二十五个峰。
2.14式2.9-2.13中任一式，其中该结晶型E展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，实质上如图16所示。
2.15式2.9-2.14中任一式，其中该结晶型E展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，如图16所示。
2.16式2.9-2.15中任一式，其中该结晶型E为(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环
[3.1.0]己烷的磷酸盐。
2.17结晶型F。
2.18式2.17，其中该结晶型F展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长
的辐射测量)，该X-射线粉末衍射图像包含图17中所示的XRPD图像的特征峰。
2.19式2.17或2.18，其中该结晶型F展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长的辐射测量)，该X-射线粉末衍射图像包含图17中所示的XRPD图像的代表峰。
2.20式2.17-2.19中任一式，其中该结晶型F展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，包含选自图17所示的那些中的三个峰，在一些实施例中，五个
峰。
2.21式2.17-2.20中任一式，其中该结晶型F展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，包含选自图17所示的那些中的十个峰，在一些实施例中，二十
个峰，在一些实施例中，二十五个峰。
2.22式2.17-2.21中任一式，其中该结晶型F展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，实质上如图17所示。
2.23式2.17-2.22中任一式，其中该结晶型F展现出X-射线粉末衍射图像，例如，使用Cu辐射(例如，Cu Kα辐射)的入射光束测量的X-射线粉末衍射图像(例如，其中该XRPD使用波长 的辐射测量)，如图17所示。
2.24式2.17-2.23中任一式，其中该结晶型F为(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环
[3.1.0]己烷的磷酸盐。
2.25式2.1-2.24中任一式的结晶型，其中该XRPD图像使用铜源(例如铜阳极)测量。
2.26结晶型A至F中的任何组合，例如式1.1-1.234中任一式和式2.1-2.25中任一式的组合，例如结晶型A和结晶型B的组合；结晶型A和结晶型C的组合；结晶型A、结晶型B、和结晶型C的组合；结晶型B和结晶型C的组合；结晶型B和结晶型D的组合；结晶型E和结晶型F的组合。
2.27根据式2.1-2.25中任一式所述的结晶型，其中所述结晶型不含或实质上不含任何其他结晶型，例如，小于20wt.％，例如，小于15wt.％，例如，小于10wt.％，优选地小于
5wt.％，优选地小于3wt.％，更优选地小于2wt.％，仍优选地小于1wt.％，仍优选地小于
0.1wt.％，最优选地小于0.01wt.％的非晶体型。
2.28根据式2.1-2.25中任一式所述的结晶型，其中所述结晶型不含或实质上不含任何其他结晶型，例如，小于20wt.％，例如，小于10wt.％，优选地小于5wt.％，优选地小于
3wt.％，更优选地小于2wt.％，仍优选地小于1wt.％，仍优选地小于0.1wt.％，最优选地小于0.01wt.％的任何其他结晶型。
2.29根据式2.1-2.25中任一式所述的结晶型，其中所述结晶型不含或实质上不含任何其他结晶型，例如，小于20wt.％，例如，小于10wt.％，优选地小于5wt.％，优选地小于
3wt.％，更优选地小于2wt.％，仍优选地小于1wt.％，仍优选地小于0.1wt.％，最优选地小于0.01wt.％的非晶体型和任何其他结晶型。
2.30根据式2.1-2.29中任一式所述的结晶型，其通过在式4.1-4.20中描述或在任何实例中类似描述的任何方法制成或具有如任一图中所示的X-射线粉末衍射或X-射线晶体结构。

[0010] 固体的相转变可以是热动力学上可逆的或不可逆的。在特定转变温度(Tt)可逆性变换的结晶型为互变多晶型物。如果结晶型在这些条件下无法互变时，该系统为单变的(一种热动力学上的稳定型)。

[0011] 结晶型A、B、和C为(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的无水互变体。结晶型C是在转变温度Tt,C→B以下的稳定固相，结晶型B是在Tt,C→B与Tt,B→A之间的稳定固相，并且结晶型A是高于Tt,B→A的稳定固相。Tt,C→B预期在2℃以下。Tt,C→A将在2℃与环境温度之间，并且Tt,B→A在37℃与54℃之间。

[0012] 由于动力学限制，阻碍了结晶型A至结晶型B的热动力学变换。因此，令人惊讶地，结晶型A似乎具有充足的动力学稳定性，以致于其在热动力学上为次稳定的温度条件下维持在固态。

[0013] 在环境温度下在二氯甲烷中，将为浆液的结晶型A搅拌16天(参见实例6a)不会导致溶剂介导的型转化至结晶型B(在该温度下的更稳定型)。这表明，在所评价的时间框架内，在不存在更稳定的多晶型物晶种的情况下，不能克服晶核形成的临界自由能障碍。

[0014] 在暴露于加速应力条件下2周时，结晶型A和B在30℃/56％RH或40℃/75％RH(实例11)下维持不变。相比之下，在40℃/75％RH(实例11)下，结晶型C在2周内转变成结晶型A和B的混合物。因此，与结晶型A不同，结晶型C会在其为次稳定的条件下转变。

[0015] 对于结晶型A，在不存在更稳定的多晶型物晶种的情况下时，在所评估的时间内，在固态或溶剂介导的转化实验中，无法克服结晶型B晶核形成的临界自由能障碍。

[0016] 因此，很容易大规模合成结晶型A，而且也令人惊讶地发现，即使在热动力学上次稳定的条件下仍维持在固态。

[0017] 在第五方面中，本发明提供以下各项：3.1.一种药物组合物，其包含根据式1.1-1.239或式2.1-2.30中任一式所述的结晶型A至F中的任一个，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-
1.162中任一式，及药学上可接受的稀释剂或载体。
3.2.根据式3.1的药物组合物，其中该组合物是持续释放。
3.3.根据式3.1或3.2的药物组合物，该药物组合物包含1mg至1800mg，例如，10mg至
1800mg，例如，25mg至1800mg，例如，10mg至1600mg，例如，10mg至1200mg，例如，50mg至
1200mg，例如，50mg至1000mg，例如，75mg至1000mg，例如，75mg至800mg，例如，75mg至500mg，例如，100mg至750mg，例如，100mg至500mg，例如，100mg至400mg，例如，100mg至300mg，例如，
100mg至200mg的本发明的结晶型A至F中的任一个，例如，式1.1-1.239中任一式，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-1.162中任一式，例如，式
2.1-2.30中任一式。
3.4.如式3.1-3.3中任一式所述的组合物，该组合物包含75mg至1000mg，例如，100mg至
600mg，例如，100mg至400mg，例如，100mg至200mg的本发明的结晶型A至F中的任一个，例如，式1.1-1.239中任一式，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式
1.78-1.162中任一式，例如，式2.1-2.30中任一式。
3.5.如式3.1-3.3中任一式所述的组合物，该组合物包含50mg至600mg，例如，100mg至
600mg，例如，100mg至400mg，例如，100mg至200mg的本发明的结晶型A至F中的任一个，例如，式1.1-1.239中任一式，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式
1.78-1.162中任一式，例如，式2.1-2.30中任一式。
3.6.如式3.1-3.3中任一式所述的组合物，该组合物包含5mg至500mg，例如，5mg至
10mg，例如，10mg至25mg，例如，30mg至50mg，例如，10mg至300mg，例如，25mg至300mg，例如，
50mg至100mg，例如，100mg至250mg，例如，250mg至500mg的本发明的结晶型A至F中的任一个，例如，式1.1-1.239中任一式，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-1.162中任一式，例如，式2.1-2.30中任一式。
3.7.如式3.1-3.3中任一式所述的组合物，该组合物用于每天给予0.5mg/kg至20mg/kg，例如，每天1mg/kg至15mg/kg，例如，每天1mg/kg至10mg/kg，例如，每天2mg/kg至20mg/kg，例如，每天2mg/kg至10mg/kg，例如，每天3mg/kg至15mg/kg的本发明的结晶型A至F中的任一个，例如，式1.1-1.239中任一式，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-1.162中任一式，例如，式2.1-2.30中任一式。
3.8.如式3.1-3.7中任一式所述的组合物，该组合物包含小于50％w/w的本发明的结晶型A至F中的任一个，例如，小于40％w/w，例如，小于30％w/w、小于20％w/w，例如，1-40％w/w，例如，5-40％w/w，例如，10-30％w/w，例如，15-25％w/w，例如，15-20％w/w，例如，17％w/w，例如，25％w/w，例如，式1.1-1.239中任一式，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-1.162中任一式，例如，式2.1-2.30中任一式。
3.9.如式3.1-3.8中任一式所述的组合物，其中该药学上可接受的稀释剂或载体包含羟丙基甲基纤维素。
3.10.如式3.9所述的组合物，其中该组合物包含至少10％w/w的羟丙基甲基纤维素，例如，10％-50％w/w，例如，10％-40％w/w，例如，20％-50％w/w，例如，20％-40％w/w，例如，
30％-40％w/w，例如，37％w/w。
3.11.如式3.9或3.10所述的组合物，其中该羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为
19％-24％。
3.12.如式3.9-3.11中任一式所述的组合物，其中该羟丙基甲基纤维素的羟丙氧基取代度为4％-12％。
3.13.如式3.9-3.12中任一式所述的组合物，其中该羟丙基甲基纤维素为羟丙甲纤维素(hypromellose)2208。
3.14.如式3.9-3.13中任一式所述的组合物，其中该羟丙基甲基纤维素的标称黏度为
4,000mPA·σ。
3.15.如式3.9-3.13中任一式所述的组合物，其中该羟丙基甲基纤维素的黏度为2,
000-6,000mPA·σ，例如，2,600-5,000mPA·σ，例如，2,663-4,970mPA·σ。
3.16.如式3.9-3.15中任一式的组合物，其中该药学上可接受的稀释剂或载体包含α-乳糖一水合物。
3.17.如式3.16所述的组合物，其中该组合物包含至少10％w/w的α-乳糖一水合物，例如，10％-80％w/w，例如，20％-70％w/w，例如，20％-60％w/w，例如，20％-50％w/w，例如，
20％-40％w/w，例如，20％-30％w/w，例如，30％-70％w/w，例如，30％-60％w/w，例如，30％-
50％w/w，例如，30％％-40％w/w，例如，37％w/w。
3.18.如式3.16或3.17所述的组合物，其中该组合物包含研磨的α-乳糖一水合物。
3.19.如式3.1-3.18中任一式所述的组合物，其中该组合物包含羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物的共同加工混合物(例如， )。
3.20.如式3.19所述的组合物，其中该混合物包含等份的羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物。
3.21.如式3.19或3.20所述的组合物，其中该混合物包含d50(直径中值)在100μm至200μm范围内(例如，125μm)的羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物的粒子。
3.22.如式3.19-3.21中任一式所述的组合物，其中该混合物包含羟丙基甲基纤维素和α-乳糖一水合物的粒子，其中该粒径分布如下：
<63μm≤25％
<100μm：35％
<250μm≥80％。
3.23.如式3.19-3.22中任一式所述的组合物，其中该组合物包含至少20％w/w的混合物，例如，至少30％w/w，例如，至少40％w/w，例如，至少50％w/w，例如，至少60％w/w，例如，至少70％w/w，例如，至少80％w/w，例如，20％-90％w/w，例如，30％-80％w/w，例如，40％-
80％w/w，例如，50％-80％w/w，例如，60％-80％w/w，例如，70％-80％w/w，例如，75％w/w。
3.24.如式3.1-3.23中任一式所述的组合物，其中该药学上可接受的稀释剂或载体包含润滑剂，例如，硬脂酸镁。
3.25.如式3.24所述的组合物，其中该润滑剂是一种或多种山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、滑石、和硬脂基富马酸钠，例如，硬脂酸镁。
3.26.如式3.24或3.25所述的组合物，其中该组合物包含小于10％w/w的润滑剂，例如，小于5％w/w、小于3％w/w、小于1％w/w，例如，0.1％-1％w/w，例如，0.1％-0.8％w/w，例如，
0.5％w/w。
3.27.如式3.24-3.26中任一式所述的组合物，其中该组合物包含小于10％w/w的硬脂酸镁，例如，小于5％w/w、小于3％w/w、小于1％，例如，0.1％-1％w/w，例如，0.1％-0.8％w/w，例如，0.5％w/w。
3.28.如式3.1-3.27中任一式所述的组合物，其中该药学上可接受的稀释剂或载体包含一种或多种稀释剂、崩解剂、结合剂、和修饰释放剂。
3.29.如式3.28所述的组合物，其中该稀释剂是一种或多种甘露糖醇(例如，Pearlitol 
300DC)、微晶纤维素(例如，Avicel pH 102)、和预糊化淀粉(例如，Starch 1500)。
3.30.如式3.29所述的组合物，其中该崩解剂是交联聚维酮(例如，Polyplasdone XL-
10)及淀粉乙醇酸钠(例如，Explotab)中一者或两者。
3.31.如式3.28所述的组合物，其中该结合剂是聚乙烯吡咯烷酮(例如，Povidone K29/
32)。
3.32.如式3.28所述的组合物，其中该修饰的释放剂是一种或多种羟丙基纤维素(例如，Klucel EXF、Klucel MXF、和/或Klucel HXF)及羟丙基甲基纤维素(例如，Methocel K100M、Methocel K4M PREM、Methocel K15M PREM CR)。
3.33.如式3.28或3.32所述的组合物，其中该组合物包含至少5％w/w的修饰的释放剂，例如，5％-60％w/w，例如，10％-50％w/w，例如，10％-40％w/w。
3.34.如式3.32或3.33所述的组合物，其中该修饰的释放剂是羟丙基甲基纤维素。
3.35.一种用于预防或治疗任何障碍及/或减轻该障碍的相关症状的方法，该障碍可通过抑制多种与造成目标CNS障碍有关的生物胺的再吸收治疗，其中目标在于抑制再吸收的该生物胺是选自去甲肾上腺素、和/或血清素、和/或多巴胺，在具体实施例中，一种预防或治疗以下障碍中的任一种的方法：
(i)注意力不足过动症(ADHD，小儿和成人两者)和相关的行为障碍，以及以下各项的的形式和症状：酒精滥用、药物滥用、强迫性障碍、学习障碍、阅读障碍、赌博成瘾、躁狂症状、恐怖症、惊恐发作、对立违抗性障碍、品行障碍、破坏性行为障碍、学校学习障碍、抽烟、异常性行为、精神分裂行为、躯体化、抑郁症(包括但不限于重性抑郁障碍，复发性；心境恶劣障碍；抑郁障碍，未另行规定的(NOS)；重性抑郁障碍，单次发作；与双相型障碍相关的抑郁症、阿尔茨海默病、精神病或帕金森氏病；产后抑郁症；和季节性情感障碍)、睡眠障碍、普遍焦虑症、口吃、和抽动障碍(例如抽动秽语综合症)；
(ii)ADHD、物质滥用、抑郁症、焦虑性障碍(包括但不限于：惊恐性障碍、普遍焦虑症、强迫性障碍、创伤后应激障碍、和社交焦虑障碍)、自闭症、创伤性脑损伤、认知缺损、精神分裂症(特别指认知)、肥胖症、慢性疼痛障碍、人格障碍、和轻度认知缺损；
(iii)焦虑症、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、强迫性障碍、精神分裂症及有关障碍、肥胖症、抽动障碍、成瘾、帕金森氏病、和慢性疼痛；
(iv)物质滥用障碍(包括但不限于：酒精有关的障碍、尼古丁有关的障碍、安非他明有关的障碍、大麻有关的障碍、可卡因有关的障碍、使用致幻剂的障碍、吸入剂有关的障碍、和类鸦片有关的障碍)；
(v)认知障碍、双相型障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、循环性情感精神障碍、慢性疲乏综合征、慢性或急性应激、纤维肌痛和其他躯体型障碍(包括躯体化障碍、转换障碍、疼痛障碍、疑病症、身体变形障碍、未分化躯体型障碍、躯体型NOS)、失禁(即压力性失禁、真性压力性失禁、和混合性失禁)、吸入障碍、躁狂症、偏头痛、周围神经病；
(vi)成瘾障碍(包括但不限于：摄食障碍、冲动控制障碍、酒精有关的障碍、尼古丁有关的障碍、安非他明有关的障碍、大麻有关的障碍、可卡因有关的障碍、使用致幻剂的障碍、吸入剂有关的障碍、类鸦片有关的障碍)；
(vii)脆性X染色体相关的障碍；
(viii)自闭症谱系障碍(ASD)，例如，在患有脆性X染色体相关的障碍的患者中；
(ix)在患有脆性X染色体相关的障碍的患者中的ADHD；
(x)同时患有ADHD和抑郁症；
(xi)同时患有ADHD和物质滥用；
(xii)同时患有ADHD和焦虑症；
该方法包括向对此有需要的患者给予治疗有效量的根据式1.1-1.239中任一式所述的结晶型A至F中的任一个，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-1.162中任一式，例如，式2.1-2.30中任一式，或根据式3.1-3.34中任一式所述的药物组合物。
3.36.根据式3.1-3.34中任一式所述的药物组合物，用于用作药物，例如，用于制造用于预防或治疗在式3.35中描述的障碍中的任一种的药物。
3.37.根据式1.1-1.239中任一式所述的结晶型A至F，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-1.162中任一式，例如，式2.1-2.30中任一式，用于预防或治疗在式3.35中描述的障碍中的任一种，或用于制造用于预防或治疗在式3.35中描述的障碍中的任一种的药物。

[0018] 在第六方面中，本发明提供根据式1.1-1.239中任一式或式2.1-2.30中任一式所述的结晶型，其通过如下描述或类似描述的方法中的任一种制成：4.1添加水至处于盐酸加成盐形式的化合物的结晶型C((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐)；
加热以溶解所有固体，例如，加热至30℃-40℃之间(例如34℃)的内温；
添加有机溶剂，例如，四氢呋喃和/或乙酸异丙酯；
分离水层；
添加碱(例如，氨水)至水层中；
添加有机溶剂，例如，乙酸异丙酯；
搅拌，例如，持续至少15分钟；
使各层沉降，例如，持续至少30分钟；
分离有机层；
干燥有机层，例如，使用硫酸镁；
过滤；
使用有机溶剂(例如，乙酸异丙酯)洗涤滤饼；
浓缩滤液和洗液；
添加异丙醇；
在室温下搅拌以溶解所有固体；
添加盐酸(例如，在异丙醇中的HCl)以形成固体，例如，经10分钟添加HCl，例如，经10分钟添加在异丙醇中的HCl；
添加另外的盐酸(例如，在异丙醇中的HCl)，例如，经55分钟添加另外的HCl，例如，经55分钟添加在异丙醇中的HCl；
搅拌浆液，例如，搅拌浆液35分钟；
添加另外的盐酸(例如，在异丙醇中的HCl)，例如，经10分钟添加另外的HCl，例如，经10分钟添加在异丙醇中的HCl；
搅拌浆液，例如，搅拌浆液30分钟；
过滤；
用有机溶剂(例如，异丙醇)洗涤滤饼；并且
干燥滤饼。
4.2将结晶型A储存在40℃/75％RH下，例如，将结晶型A储存在40℃/75％RH下持续7天；
并且
分离晶体。
4.3制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(例如，结晶型A)在例如氯仿、二氯甲烷、六氟异丙醇、甲醇、和/或2,2,2,-三氟乙醇(TFE)中的溶液；
超声波处理；
通过目视观察判断达到完全溶解；
过滤；
在环境条件下蒸发，例如，在用具有针孔的多孔铝箔盖上的小瓶中蒸发；并且
分离晶体。
4.4制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(例如，结晶型A)在例如氯仿、二氯甲烷、乙醇、和/或甲醇中的溶液；
过滤；
用反溶剂，例如，甲苯、庚烷、乙腈、甲基乙基酮、丙酮、己烷、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、和/或异丙醚混合；并且
分离晶体。
4.5使(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(例如，结晶型A)暴露在例如有机溶剂蒸汽，例如，二氯甲烷和/或乙醇蒸汽中；并且
分离晶体。
4.6制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(例如，结晶型A)在例如二氯甲烷、乙醇、异丙醇、1-丙醇、和/或水中的悬浮液；
在环境温度或升高的温度下搅拌；并且
分离晶体，例如，通过真空过滤。
4.7在升高的温度下，制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(例如，结晶型A)在有机溶剂(例如，二氯甲烷、乙醇、异丙醇、和/或1-丙醇)中的溶液；
过滤，例如，通过0.2μm尼龙过滤器过滤到温热的小瓶中；
冷却；
任选地通过置于冷藏室和/或冷冻库中进一步冷却；并且
分离晶体。
4.8在升高的温度下，制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(例如，结晶型A)在有机溶剂(例如，二氯甲烷、乙醇、异丙醇、和/或1-丙醇)中的溶液；
过滤，例如，通过0.2μm尼龙过滤器过滤到冷却的小瓶中；
冷却至0℃以下，例如，置于-78℃浴中，例如，异丙醇/干冰浴中；
任选地通过置于冷冻库中进一步冷却；并且
分离晶体。
4.9制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(例如，结晶型A)在有机溶剂(例如，乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮、甲苯、1-丙醇、水、和/或二噁烷)中的溶液；
超声波处理；
通过目视观察判断达到完全溶解；
过滤，例如，通过0.2μm尼龙过滤器过滤；
在环境温度下蒸发；并且
分离晶体。
4.10制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(例如，结晶型A)在有机溶剂(例如，二氯甲烷、乙醇、异丙醇、和/或1-丙醇)中的溶液或悬浮液；
冷却，例如，在冷冻库中；并且
分离晶体。
4.11制备(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(例如，结晶型A)在有机溶剂(例如，六氟异丙醇和/或2,2,2-三氟乙醇)中的溶液或悬浮液；
过滤，例如，通过0.2μm尼龙过滤器过滤；
添加反溶剂，例如，有机反溶剂，例如，异丙醚、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、和/或甲基乙基酮，直到沉淀；并且
分离晶体，例如，通过真空过滤。
4.12在有机溶剂(例如，异丙醇)中溶解(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
添加HCl，例如，在异丙醇中的HCl；并且
任选地过滤。
4.13在溶液或浆液中接种所希望形式的晶体，例如，在溶液或浆液中接种结晶型A，例如，在溶液或浆液的温度高于室温(例如，65℃)时接种。
4.14将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的溶液溶解于有机溶剂(例如，乙醇)中，同时加热，例如，至70℃；
任选地过滤，例如，经由封装的碳过滤器过滤；
任选地浓缩，例如，至5份总体积(相对于(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐输入)；
任选地再加热以再溶解任何固体；
任选地冷却，例如，冷却至65℃；
在溶液中接种；
任选地搅拌以发展出晶种床；
任选地冷却；并且
任选地过滤。
4.15将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐溶解于水中，例如，伴随加热，例如，加热至30℃-40℃之间(例如，34℃)的内温；
洗涤水性溶液；
添加碱，例如，氨；
用有机溶剂(例如，乙酸异丙酯)萃取(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
任选地干燥，例如，经硫酸镁；
任选地浓缩以产生固体；
任选地添加有机溶剂(例如，异丙醇)以溶解固体；以及
添加HCl，例如，在异丙醇中的HCl；
任选地过滤；并且
任选地用有机溶剂(例如，异丙醇)洗涤。
4.16将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的溶液溶解于有机溶剂(例如，乙醇)中，同时加热，例如，至70℃；
任选地过滤，例如，经由封装的碳过滤器过滤；
浓缩，例如，至5份总体积(相对于(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐输入)；
任选地在浓缩之前或之后接种；并且
任选地过滤。
4.17将(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷溶解于有机溶剂中；
添加HCl，例如，在异丙醇中的HCl；并且
任选地过滤。
4.18方法4.1-4.17中的任一种，进一步包括分离该结晶型，例如，式1.1-1.239或式
2.1-2.30中任一式，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式
1.78-1.162中任一式。
4.19根据式1.1-1.239或式2.1-2.30中任一式所述的结晶型，其通过实例1-3中任一式(例如，实例1)制成。
4.20根据式1.1-1.239或式2.1-2.30中任一式所述的结晶型，其通过实例(例如实例1、例如实例3、例如实例6-13中任一式、例如实例17、例如实例18)中描述的合成法中的任一种制成。

[0019] 在第七方面中，本发明提供用于通过在式4.1-4.20中任一式描述的或在实例中任一式中描述的任何方法制造根据式1.1-1.239或式2.1-2.30中任一式所述的结晶型A至F，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-1.162中任一式的方法。

[0020] 在第八方面中，本发明提供用于制造药物组合物(例如，根据式3.1-3.34中任一式所述的药物组合物)的方法，该药物组合物包含根据式1.1-1.239或式2.1-2.30中任一式所述的结晶型A至F中的任一个，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-1.162中任一式，其中该方法包括：分离根据式1.1-1.239或式2.1-2.30中任一式所述的结晶型A至F中的任一个，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-1.162中任一式，并且混合该分离的结晶型与药学上可接受的稀释剂或载体。
附图说明

[0021] 图1描绘了结晶型A的高分辨X-射线粉末衍射(XRPD)图像。

[0022] 图2描绘了结晶型A的DSC和TGA热分析图。

[0023] 图3描绘了结晶型A的动态蒸汽吸附/解吸等温线。

[0024] 图4描绘了结晶型A、结晶型B、和结晶型C的X-射线粉末衍射(XRPD)图像的重叠图(从上至下)：图4A描绘了结晶型A的高分辨X-射线粉末衍射图像；
图4B描绘了结晶型B的X-射线粉末衍射图像；并且
图4C描绘了结晶型C的X-射线粉末衍射图像。

[0025] 图5描绘了结晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)图像。

[0026] 图6描绘了结晶型B的标引解析(indexing solution)。

[0027] 图7描绘了结晶型B的高分辨X-射线粉末衍射(XRPD)图像。

[0028] 图8描绘了结晶型B的DSC和TGA热分析图。

[0029] 图9描绘了结晶型C的X-射线粉末衍射(XRPD)图像。

[0030] 图10描绘了结晶型C的标引解析。

[0031] 图11描绘了结晶型C的高分辨X-射线粉末衍射(XRPD)图像。

[0032] 图12描绘了结晶型C的DSC和TGA热分析图。

[0033] 图13描绘了结晶型A、结晶型B、和结晶型C的X-射线粉末衍射(XRPD)图像的重叠图(从上至下)：图13A描绘了结晶型B的X-射线粉末衍射图像(在IPA中缓慢冷却，固体在冷藏室中沉淀)；
图13B描绘了结晶型C+结晶型B的X-射线粉末衍射图像(在IPA中缓慢结晶冷却，具有晶种，固体在冷冻箱中沉淀)；
图13C描绘了结晶型C+结晶型A的X-射线粉末衍射图像(在IPA中缓慢冷却，固体在冷冻箱中沉淀)；
图13D描绘了结晶型B的X-射线粉末衍射图像(在IPA中缓慢冷却，固体在冷冻箱中沉淀)；
图13E描绘了结晶型B+结晶型A的X-射线粉末衍射图像(在IPA中快速冷却，固体在干冰/IPA中沉淀)；
图13F描绘了结晶型A+结晶型C的X-射线粉末衍射图像(在IPA中缓慢冷却，固体在冷冻箱中沉淀)；并且
图13G描绘了结晶型C的X-射线粉末衍射图像，在IPA中缓慢冷却。

[0034] 图14描绘了结晶型D、结晶型E、和结晶型F的X-射线粉末衍射(XRPD)图像的重叠图(从上至下)：图14D描绘了结晶型D的X-射线粉末衍射图像(在70℃下，在pH 4.4缓冲液中搅拌30-min)；
图14E描绘了结晶型E的X-射线粉末衍射图像(包含结晶型F的峰，在50℃下、在pH 6.0缓冲液中的浆液)；并且
图14F描绘了结晶型F的X-射线粉末衍射图像(在70℃下，在pH 8.1缓冲液中搅拌30-min)。

[0035] 图15描绘了结晶型D的X-射线粉末衍射(XRPD)图像。

[0036] 图16描绘了结晶型E的X-射线粉末衍射(XRPD)图像(包含结晶型F的峰)。

[0037] 图17描绘了结晶型F的X-射线粉末衍射(XRPD)图像。

[0038] 图18描绘了结晶型A的ORTEP图形。由50％概率的各向异性热椭圆体(ellipsoid)代表原子。

[0039] 图19描绘了从晶轴a轴向下检视的结晶型A的堆栈图。

[0040] 图20描绘了从晶轴b轴向下检视的结晶型A的堆栈图。

[0041] 图21描绘了从晶轴c轴向下检视的结晶型A的堆栈图。

[0042] 图22描绘了结晶型A的氢键。

[0043] 图23描绘了结晶型A的计算X-射线粉末衍射(XRPD)图像。

[0044] 图24描绘了结晶型B的原子位移椭圆体图形(由50％概率的各向异性热椭圆体代表原子)。

[0045] 图25描绘了沿着晶轴a轴检视的结晶型B的堆栈图。

[0046] 图26描绘了沿着晶轴b轴检视的结晶型B的堆栈图。

[0047] 图27描绘了沿着晶轴晶轴c轴检视的结晶型B的堆栈图。

[0048] 图28描绘了结晶型B的结构中的氢键。

[0049] 图29描绘了在结晶型A和B的结构中的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的分子构象(左图：在结晶型A的结构中的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；右图：在结晶型B的结构中的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷)。

[0050] 图30描绘了沿着晶轴a轴检视的结晶型A和B的堆栈图(左图：结晶型A的堆栈图；右图：结晶型B的堆栈图)。

[0051] 图31描绘了结晶型A和B的结构中的氢键(左图：结晶型A的结构中的氢键；右图：结晶型B的结构中的氢键)。

[0052] 图32描绘了结晶型B的计算X-射线粉末图像。

[0053] 图33描绘了结晶型B的实验和计算XRPD图像(上图：在室温下的实验XRPD图像；中图：调节至室温的计算XRPD图像；下图：在100K下的计算XRPD图像)。

[0054] 图34描绘了结晶型A的实验和计算XRPD图像(上图：计算的XRPD图像；下图：在室温下的实验XRPD图像)。

[0055] 图35描绘了结晶型A的XRPD图像。

[0056] 图36描绘了来自实例1和实例5的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的XRPD图像比较(上图：实例5；下图：实例1)(图像是沿着y-轴对应进行比较)。

[0057] 图37描绘了使用Cu Kα辐射收集的结晶型A的XRPD图像。

[0058] 图38描绘了使用Cu Kα辐射收集的、在图37中描绘的XRPD图像的标引结果。

[0059] 图39描绘了使用Cu Kα辐射收集的、在图37中描绘的XRPD图像中观察到的峰。

[0060] 图40描绘了结晶型B的XRPD图像。

[0061] 图41描绘了使用Cu Kα辐射收集的、在图40中描绘的XRPD图像的标引结果。

[0062] 图42描绘了使用Cu Kα辐射收集的、在图40中描绘的XRPD图像中观察到的峰。

[0063] 图43描绘了结晶型C的XRPD图像。

[0064] 图44描绘了使用Cu Kα辐射收集的、在图43中描绘的XRPD图像的标引结果。

[0065] 图45描绘了使用Cu Kα辐射收集的、在图43中描绘的XRPD图像中观察到的峰。

[0066] 图46描绘了结晶型A、B和C的提示能量-温度图。

[0067] 图47描绘了结晶型A的XRPD图像。

[0068] 图48描绘了结晶型B的XRPD图像。

[0069] 图49描绘了结晶型A和少量结晶型B的混合物的XRPD图像。

[0070] 图50描绘了在DVS分析之前和之后结晶型A的XRPD图像(上图：之前，下图：之后)。

[0071] 图51-54描绘了无序结晶型A的XRPD图像。

[0072] 图55描绘了结晶型B的DSC热分析图。

[0073] 图56描绘了结晶型A和B的混合物的XRPD图像。

[0074] 如本文使用的，术语“化合物”是指(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，也被称为(+)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。术语“处于盐酸加成盐形式的化合物”是指(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐或(+)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐，其具有以下结构：该化合物不含或实质上不含对应的(-)-对映异构体，例如，包含不超过20％w/w(重量/重量)的对应的(-)-对映异构体，处于游离或药学上可接受的盐形式；例如，不超过10％w/w的对应的(-)-对映异构体，处于游离或药学上可接受的盐形式；例如，不超过5％w/w的对应的(-)-对映异构体，处于游离或药学上可接受的盐形式；例如，不超过2％w/w的对应的(-)-对映异构体，处于游离或药学上可接受的盐形式；例如，不超过1％w/w的对应的(-)-对映异构体，处于游离或药学上可接受的盐形式。

[0075] “结晶型A”是指如在式1.1-1.77中任一式所描述的或如下面的实例中相关章节中所表征的处于盐酸加成盐形式的化合物结晶型。

[0076] “结晶型B”是指如在式1.78-1.162中任一式所描述的或如下面的实例中相关章节中所表征的处于盐酸加成盐形式的化合物结晶型。

[0077] “结晶型C”是指如在式1.163-1.231中任一式所描述的或如下面的实例中相关章节中所表征的处于盐酸加成盐形式的化合物结晶型。

[0078] “结晶型D”是指如在式2.1-2.8中任一式所描述的或如下面的实例中相关章节中所表征的结晶型。

[0079] “结晶型E”是指如在式2.9-2.16中任一式所描述的或如下面的实例中相关章节中所表征的结晶型。

[0080] “结晶型F”是指如在式2.17-2.24中任一式所描述的或如下面的实例中相关章节中所表征的结晶型。

[0081] 本发明要求保护如本文所述的结晶型A至F及其组合，例如，在式1.1-1.239中任一式或在式2.1-2.30中任一式。这些结晶型可以如下面实例章节中所述的制成和表征。因此，本发明提供如在式1.1-1.239中任一式或式2.1-2.30中任一式所描述或如在下面实例章节中所表征的结晶型A至F中的任一个。

[0082] 术语“实质上不含”其他结晶型是指小于10wt.％，在一些实施例中小于5wt.％，在一些实施例中小于2wt.％，仍在一些实施例中小于1wt.％，仍在一些实施例中小于0.1％，再在一些实施例中小于0.01wt.％的其他形式或其他晶体形式，例如，非晶体型或其他晶体型。

[0083] 术语“溶剂合物”是指包含在晶体结构内掺有化学计量或非化学计量的溶剂的结晶固体加合物。因此，本文中术语“非溶剂合物”形式是指本发明的晶体结构内不含或实质上不含溶剂分子的结晶型。类似地，本文中术语“非水合物”形式是指本发明的晶体结构内不含或实质上不含水分子的盐晶体。

[0084] 术语“非晶体型”是指分子的无序排列且没有可分辨的晶格的固体。

[0085] 术语“患者”包括人类和非人类。在一个实施例中，患者是人类。在另一个实施例中，患者是非人类。

[0086] 术语“反溶剂”意指化合物和/或处于盐酸加成盐形式的化合物((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐)在其中的溶解度很低或不溶解的溶剂。例如，反溶剂包括化合物和/或处于盐酸加成盐形式的化合物在其中具有小于35mg/ml的溶解度，例如，10-30mg/ml的溶解度，例如，1-10mg/ml的溶解度，例如，小于1mg/ml的溶解度的溶剂。

[0087] 术语“XRPD”意指X-射线粉末衍射。

[0088] 应当了解，取决于测量时所使用的仪器、样品的时间和温度、以及标准实验偏差，给定样品的X-射线粉末衍射图像可能变化(标准偏差)。因此，2-θ值、晶面间距值、峰的高度和相对强度均具有可接受的偏差水平。例如，值可能具有例如，约20％、15％、10％、5％、3％、2％或1％的可接受的偏差。在具体的实施例中，本发明的结晶型的XRPD图像的2-θ值(°)或晶面间距值 可能具有±0.2度和/或± 的可接受的偏差。而且，本发明的结
晶型的XRPD图像可以通过特征峰来鉴定，如本领域技术人员识别的。例如，本发明的结晶型可以通过例如，两个特征峰，在一些实例中，三个特征峰，在另一个实例中，五个特征峰来鉴定。因此，在特定的表中所列出或在特定的图中所描绘或显示的术语“实质上如”是指具有XRPD的任何晶体具有如在表/图中所列出的主要或特征峰，如本领域技术人员识别的。

[0089] 也应当了解，取决于测量时所使用的仪器、样品的时间和温度、以及标准实验偏差，给定样品的差示扫描量热法或热重量分析热分析图可能变化(标准偏差)。温度值本身可能与参考温度偏差±10℃，优选地±5℃，优选地±3℃。

[0090] 在大多数情况下，对于XRPD，选出最高约30°2θ范围内的峰。使用舍入算法以将各个峰舍入至最接近0.1°或0.01°2θ，取决于收集数据所使用的仪器和/或固有峰解析。给定峰位置变异性在±0.2°2θ之内。

[0091] 在本文中用于计算晶面间距 值的波长为 Cu-Kα1波长(Phys.Rev.[物理学评论]，A56(6),4554-4568(1997))。

[0092] 按照USP指南，不同的水合物和溶剂合物可能展现大于±0.2°2θ的峰变异。

[0093] “显著的峰”是整个观测峰列表的亚组并且选自具有强烈强度的观察到的峰，通过鉴定优选非重叠、低角度峰。

[0094] 如果可获得多重衍射图像，则粒子统计学(PS)和/或择优定向(PO)的评价成为可能。在单一衍射仪上分析多重样品所得XRPD图像之间的再现性指示粒子统计学是适当的。来自多重衍射仪的XRPD图像之间的相对强度的一致性指示良好的定向统计学。可替代地，如果可用，则观察到的XRPD图像可以基于单晶结构与计算的XRPD图像进行比较。也可以使用采用面积探测器的二维散射图像来评估PS/PO。如果确定PS和PO二者的效应可以忽略，则XRPD图像即代表该样品的粉末平均强度，且可以将显著的峰鉴定为“代表峰”。通常，收集越多的数据来确定代表峰，技术人员可以越有信心将那些峰分类。

[0095] 如果存在“特征峰”，其是代表峰中的亚组，并且用于区分一种结晶多晶型物与另一种结晶多晶型物(多晶型物是具有相同化学组成的结晶型)。通过评价相对于化合物的所有其他已知结晶多晶型物，存在于化合物的一种结晶多晶型物中的代表峰(如果存在的话)在±0.2°2θ内则确定为特征峰。并非化合物的所有结晶多晶型物一定具有至少一个特征峰。

[0096] 已经观察到，在制造结晶型A的反应中，也可能形成结晶型B。然而，可以通过例如，接种结晶型A来控制产物的合成。

[0097] 本文描述的结晶型A至F，例如，式1.1-1.239，例如，式2.1-2.30，及其组合可用作失衡的三重再吸收抑制剂(TRI)，对去甲肾上腺素再吸收(NE)最具效力、对多巴胺再吸收(DA)具有六分之一的效力、且对血清素再吸收(5-HT)具有十四分之一的效力。因此如本文描述的结晶型A至F，例如，式1.1-1.239，例如，式2.1-2.30，及其组合可用于预防或治疗障碍及/或减轻任何障碍的相关症状的方法，该障碍可通过抑制多种与造成目标CNS障碍有关的生物胺的再吸收治疗，其中目标在于抑制再吸收的该生物胺是选自去甲肾上腺素、和/或血清素、和/或多巴胺。因此，本发明提供用于预防或治疗以下障碍中的任一种的方法：·注意力不足过动症(ADHD)及相关的行为障碍，以及以下各项的的形式和症状：物质滥用(酒精滥用、药物滥用)、强迫性行为、学习障碍、阅读障碍、赌博成瘾、躁狂症状、恐怖症、惊恐发作、对立违抗性行为、品行障碍、学校学习障碍、抽烟、异常性行为、精神分裂行为、躯体化、抑郁症、睡眠障碍、普遍焦虑症、口吃、和抽动障碍。另外的障碍披露于美国公开号2007/0082940，其内容通过引用以其全文特此结合；
·抑郁症、焦虑性障碍、自闭症、创伤性脑损伤、认知缺损、和精神分裂症(特别指认知)、肥胖症、慢性疼痛障碍、人格障碍、和轻度认知缺损；
·惊恐性障碍、创伤后应激障碍、强迫性障碍、精神分裂症及有关障碍、肥胖症、抽动障碍、帕金森氏病；
·在WO 2013/019271中披露的障碍，其内容通过引用以其全文特此结合；
·脆性X染色体相关的障碍；
·脆性X染色体相关的障碍，其中该患者对先前针对脆性X染色体相关的障碍的治疗过程顽抗；
·注意力不足/过动症(ADHD)，其中该ADHD同时患有焦虑症及抑郁症中的一者或两者(例如，抑郁症)，例如，在患有脆性X染色体相关的障碍的患者中；
·自闭症谱系障碍(ASD)；
·国际申请号PCT/US 2014/069401中所披露的障碍，该申请的内容通过引用以其全文特此结合，
该方法包括向对此有需要的患者给予治疗有效量的根据式1.1-1.239中任一式所述的结晶型A至F中的任一个，例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式，例如，结晶型B，例如，式1.78-1.162中任一式，例如，式2.1-2.30中任一式。

[0098] 考虑使用如本文所述的本发明的结晶型治疗的障碍包括Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV[DSM-IV诊断标准的快速参考](Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders[精神障碍的诊断和统计手册]，第四版)，The American Psychiatric Association[美国精神医学学会],华盛顿特区，1994中的障碍。这些目标障碍包括但不限于注意力不足/过动症，主要为不注意型；注意力不足/过动症，主要为过动-冲动型；注意力不足/过动症，组合型；注意力不足/过动症，未另行规定的(NOS)；品行障碍；对立违抗性障碍；破坏性行为障碍，未另行规定的(NOS)。

[0099] 服从根据本发明的治疗和预防的抑郁障碍包括但不限于重性抑郁障碍，复发性；心境恶劣障碍；抑郁障碍，未另行规定的(NOS)；和重性抑郁障碍，单次发作。

[0100] 服从使用本发明的方法及组合物治疗和/或预防的成瘾障碍包括但不限于：摄食障碍、冲动控制障碍、酒精有关的障碍、尼古丁有关的障碍、安非他明有关的障碍、大麻有关的障碍、可卡因有关的障碍、使用致幻剂的障碍、吸入剂有关的障碍、和类鸦片有关的障碍。

[0101] 优选地，本发明的结晶型为结晶型A。

[0102] 如本文使用的，“治疗有效量”是指当给予人类或非人类患者时，有效提供治疗益处如症状缓解的量。所给予的物质获得治疗益处的具体剂量当然将通过病例周围的具体情况确定，包括例如，所给予的具体物质、给予途径、正在治疗的病症、和正在治疗的个体。

[0103] 本披露的剂量或剂量的给予方法没有特定限制。操作本披露种所使用的剂量当然会取决于例如，给予模式和所需疗法而变化。通常，口服给予时，在约0.01至2.0mg/kg的范围内的剂量下获得令人满意的结果。口服给予的指示日剂量可以在约0.75mg至200mg的范围内，适宜一天给予一次，或每天分成2-4次给予，或呈持续释放形式给予。因此，口服给予的单位剂型可能例如，包含从约0.2mg至75mg或150mg，例如，从约0.2mg或2.0mg或50mg或75mg或100mg至200mg或500mg的结晶型A至F中的任一个或其组合，优选地结晶型A，例如，式
1.1-1.77中任一式，连同其药学上可接受的稀释剂或载体。

[0104] 本发明的结晶型可以通过任何合适的途径给予，包括口服、胃肠外、经皮、或通过吸入，包括通过持续释放，但是同样可以使用各种其他已知的递送途径、装置和方法。在一些实施例中，提供的是一种持续释放药物组合物，例如，口服持续释放药物组合物，包含本发明的任一结晶型(例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式)，经约6小时或更长，例如，8小时或更长，例如，12小时或更长，例如，18小时或更长，例如，24小时或更长的持续递送期。在一些实施例中，提供的是一种立即释放药物组合物，例如，口服立即释放药物组合物，包含本发明的任一结晶型(例如，结晶型A，例如，式1.1-1.77中任一式)。

[0105] 另外的剂量和配制品提供于国际申请号PCT/US 2014/069401和国际申请号PCT/US 2014/069416，其每一个的披露内容通过引用以其全文特此结合。

[0106] 处于盐酸加成盐形式的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷可以如美国专利公开号2007/0082940或国际公开号WO 2013/019271中的描述制备，其两者均通过引用以其全文结合在此。

[0107] 虽然美国专利公开号2007/0082940和国际公开号WO 2013/019271两者都描述了(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成，但均未讨论(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的任何具体晶体型。

[0108] 以下章节展示了制造和表征本发明的结晶型A至F的方法。使用热动力学和动力结晶学技术两者。这些技术在下面更详情进行描述。

[0109] 反溶剂沉淀法：溶液在各种溶剂中制备并通过0.2-μm尼龙过滤器过滤到小瓶中。然后添加反溶剂直到观察到沉淀为止。所得的固体通过真空过滤分离，并进行分析。

[0110] 快速冷却(CC)：在各种溶剂中、在升高的温度下制备溶液，并将其通过0.2-μm尼龙过滤器趁热过滤到预冷的小瓶中。将小瓶置于(干冰+异丙醇)冷却浴中。如果未观察到固体立即沉淀，则将样品置于冷冻库中。所得的固体通过真空过滤分离，并进行分析。

[0111] 快速蒸发(FE)：在各种溶剂中制备溶液，并将其在等分试样添加之间进行超声波处理以辅助溶解。一旦如通过目视观察判断混合物达到完全溶解时，将溶液通过0.2-μm尼龙过滤器过滤。让滤出的溶液在环境条件下、在未加盖的小瓶中蒸发。除非有指定进行部分蒸发，否则溶液蒸发至干燥。分离并分析所形成的固体。

[0112] 冷冻干燥(冻干)：在1:1二噁烷:水或水中制备溶液，将其通过0.2-μm尼龙过滤器过滤，并冷冻在小瓶中或快速侵入干冰和异丙醇的水浴中。将包含冷冻样品的小瓶或烧瓶附接至Flexi冷冻干燥机上，干燥持续测量的时间期。干燥后，将固体分离并储存在冷冻库中的干燥剂上直到使用。

[0113] 研磨：将固体样品置于含有研磨球的不锈钢研磨瓶中。然后将样品在30Hz的球磨机(Retsch Mixer Mill型号MM200)中研磨持续设定的时间量。收集并分析固体。

[0114] 相对湿度应力：通过将固体置于处于控制条件下的密闭的温度/湿度箱内的小瓶中，将固体储存在约40℃/75％RH条件下持续测量的时间段。从应力环境中取出后分析样品。

[0115] 旋转蒸发：制备处于盐酸加成盐形式的化合物((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐)在HFIPA中的溶液。将样品瓶浸入约40℃的加热水浴中，通过在真空下旋转蒸发溶剂获得固体。然后在环境温度下在真空下干燥固体持续另外的约10分钟。蒸发后，将固体储存在冷冻库中的干燥剂上直到使用。

[0116] 缓慢冷却(SC)：在升高的温度下在各种溶剂中制备溶液。将溶液通过0.2-μm尼龙过滤器趁热过滤到温热小瓶中。将小瓶加盖并留在加热板上，关掉加热板以允许样品缓慢冷却至环境温度。如果冷却至环境温度后仍没有出现固体时，则将样品置于冷藏室和/或冷冻库中进一步冷却。通过真空过滤收集固体并对其进行分析。

[0117] 快速蒸发(FE)：在各种溶剂中制备溶液，并将其进行超声波处理以辅助溶解。一旦如通过目视观察判断混合物达到完全溶解时，将溶液通过0.2-μm尼龙过滤器过滤。使滤出的溶液在环境条件下、在用具有针孔的多孔铝箔盖上的小瓶中蒸发。除非有指定进行部分蒸发，否则溶液蒸发至干燥。分离并分析形成的固体。

[0118] 浆液实验：通过将足够的固体添加到给定的溶剂中来制备悬浮液，以便出现过量的固体。然后让混合物在密封的小瓶中、在环境温度或升高的温度下搅拌。在给定的时间期后，固体通过真空过滤分离并进行分析。

[0119] 蒸汽扩散(VD)：在各种溶剂中制备溶液，并通过0.2-μm尼龙过滤器过滤。将滤出的溶液分配-1-打兰(dram)小瓶中，然后将其置于包含反溶剂的20-mL小瓶内部。该1-打兰小瓶不加盖但20-mL小瓶加盖以允许蒸汽扩散发生。分离并分析所得的固体。

[0120] 蒸汽压(VS)：将固体样品置于1打兰小瓶中。然后将1打兰小瓶置于包含溶剂的20-mL小瓶中。将20-mL小瓶加盖并留在环境条件下持续测量的时间。从应力环境中取出后分析样品。

[0121] XRPD重叠图：XRPD图像的重叠图使用Pattern Match 2.3.6产生。

[0122] XRPD标引：使用X'Pert High Score Plus(X'Pert High Score Plus 2.2a(2.2.1))或专有软件对本发明的结晶型的高分辨XRPD图谱进行标引。对标引及结构精化进行计算研究。

[0123] 仪器技术：本研究的测试材料使用下面描述的仪器技术进行分析。

[0124] 差示扫描量热法(DSC)：使用TA仪器差示扫描量热仪进行DSC。使用NIST可追踪的铟金属进行温度校正。将样品置于铝DSC盘中，盖上盖子，并准确记录重量。称重后的铝盘作为样品盘，置于晶胞(cell)的参考侧。数据获得参数和盘构型显示在每个热分析图的影像上。热分析图上的方法代码是开始和结束温度以及加热速率的缩写；例如-30-250-10是指“从-30℃至250℃，以10℃/min”。下表总结了在盘构型的每个影像中使用的缩写：

[0125] 热重量分析(TGA)：TG分析法使用TA仪器热重量分析仪进行。温度校正使用镍和AlumelTM进行。将各个样品置于铝盘中。将样品进行气密，在盖子上穿孔，然后插入TG炉内。炉子在氮气下加热。数据获得参数显示在每个热分析图的影像上。热分析图上的方法代码是开始和结束温度以及加热速率的缩写；例如25-350-10是指“从25℃到350℃，以10℃/min”。

[0126] X射线粉末衍射(XRPD)：Inel XRG-300。X-射线粉末衍射分析是在配备有感测弯曲位置的探测器，使用120°的2θ范围的Inel XRG-3000衍射仪上进行。使用Cu Kα辐射，收集分辨率0.03°2θ的实时数据。管电压和安培数分别设定在40kV和30mA。显示出从2.5°2θ至40°2θ的图像，以促进直接图像比较。通过将样品填入薄壁玻璃毛细管中来制备样品用于分析。每个毛细管架在测角仪头上，该测角仪在数据获取期间机动化以允许毛细管旋转。每天使用硅参考标准物进行仪器校正。数据获取和处理的参数显示在数据部分中的各个图像上。

[0127] X射线粉末衍射(XRD)：Bruker D-8Discover衍射仪。使用Bruker D-8Discover衍射仪及Bruker的总体面积衍射检测系统(General Area Diffraction Detection System)(GADDS，v.4.1.20)收集XRPD图像。使用细聚焦管(40kV，40mA)、 镜、和0.5mm双针孔瞄准仪产生Cu Kα辐射的入射光束。将样品堆栈在3-微米厚膜之间以形成可携式盘状标本。将所制备的标本加载在固定在移动平台上的固定器中，并进行透射几何分析。将入射光束扫描和光栅化(rastered)以优化定向统计学。使用光束截捕器来使来自低角度入射光束的空气散射最小化。使用位于离样品15cm的Hi-Star面积探测器收集衍射图像，并使用GADDS处理。在分析之前，分析硅标准物以验证Si 111峰位置。数据获取和处理的参数显示在数据部分中的各个图像上。

[0128] X-射线粉末衍射(XRPD)：PANalytical X'Pert Pro衍射仪。XRPD图像使用PANalytical X'Pert Pro衍射仪收集。标本使用利用Optix长细聚焦源产生的Cu辐射分析。利用椭圆形渐变多层镜使光源的Cu KαX-射线聚焦通过标本和在探测器上。标本夹在3-微米厚膜之间，进行透射几何分析，并于与衍射向量平行旋转以优化定向统计学。使用光束截捕器、短的防散射延长端、防散射刀缘、和氦气吹扫，使由空气散射产生的背景最小化。对于入射和衍射光束使用索勒狭缝(soller slit)，使轴分散最小化。使用位于距标本240mm的感测扫描位置的探测器(X'Celerator)收集衍射图像。各个衍射图像的数据获取参数心啊是在数据部分中的各个图像影像上方。分析之前，分析硅标本(NIST标准参考材料640d)来验证硅111峰位置。

[0129] 对于标引，在允许的峰位置(以长条标记)和观察到的峰之间的一致性表示一致的单位晶胞确定。图像的成功标引表示该样品主要由单一结晶相构成。与指定的消光符号、单位晶胞参数、和推算的量一致的空间群将在图的下方制成表格。为了证实试验性标引解析，必需确定晶轴单位晶胞内的分子堆栈模体。无意在分子堆栈时进行。

[0130] 缩写乙腈(ACN)
双折射(B)
盐水(氯化钠饱和水溶液)
密度(d)
二氯甲烷(DCM)
当量(eq)
乙醇(EtOH)
乙酸乙酯(EtOAc)
消光(E)
式量(FW)
克(g)
一小时或数小时(h，hr)
六氟异丙醇(HFIPA)
高效(压)液相色谱法(HPLC)
异丙醇(IPA)
乙酸异丙酯(IPAc)
异丙醚(IPE)
千克(kg)
升(L)
甲醇(MeOH)
甲基乙基酮(MEK)
分钟(min)
毫升(mL)
溶液的摩尔浓度(mol/L)(M)
分子量(MW)
摩尔数(mol)
室温(RT)
饱和(sat)
六甲基二硅烷重氮钠(NaHMDS)
起始材料(SM)
四氢呋喃(THF)
2,2,2,-三氟乙醇(TFE)
相对于(vs)
重量(wt)
实例1-结晶型A的制备

[0131] 添加2-萘基乙腈(1500g，8.97mol，SM)至配备有顶置式搅拌器、加料漏斗、热电偶、冷却浴、氮气入口和干燥管的三颈50L圆底烧瓶中。添加四氢呋喃(6.0L，4mL/g，SM)至反应容器中。在室温下搅拌直到所有2-萘基乙腈溶解为止。添加(S)-(+)-环氧氯丙烷(1081g，11.67mol，1.30eq)至反应容器中。冷却反应混合物至内温为-28℃。使用干冰/丙酮来冷却。
在添加双(三甲基硅烷基)胺化钠期间，间歇地添加干冰至浴中以保持冷却浴在-35℃和-25℃之间。添加在THF的双(三甲基硅烷基)胺化钠(9.0L，18.0mol，2mol eq)至加料漏斗中，缓慢添加至冷却的反应混合物中，添加的速率应使得内温保持低于-14℃。添加需要1小时40分钟。添加期间，内温通常在-20℃与-17℃之间。添加完成后，所得的溶液在-21℃与-16℃之间搅拌持续2小时30分钟。通过HPLC监测反应。当通过HPLC分析样品时，反应混合物保持在-20℃至15℃的温度。

[0132] HPLC分析在2小时30分钟时显示反应未完成。经10分钟，经由加料漏斗添加另外的在THF中的双(三甲基硅烷基)胺化钠(0.30L，0.60mol，0.067mole eq)，保持反应混合物的内温低于-15℃。搅拌15分钟，此时HPLC分析显示反应完成。经由加料漏斗添加硼烷-二甲基硫(2.25L，22.5mol，2.5mole eq)复合物，其添加速率应使得反应混合物的内温保持在0℃以下。添加需要40分钟。硼烷添加完成后，将反应混合物缓慢加热至40℃。一旦获得内温40℃，停止加热。观察到约两小时的缓慢的稳定放热，其导致49℃的最高内温。放热完成时，内温增加至60℃。在60℃下搅拌反应混合物过夜。通过HPLC监测反应。当通过HPLC分析样品时，反应混合物保持在60℃的温度。

[0133] 经由加料漏斗添加另外的硼烷-二甲基硫(0.35L，0.70mol，0.39mole eq)至反应混合物中。在60℃下搅拌反应混合物3小时30分钟。将反应混合物冷却至室温。

[0134] 向第二个配备有顶置式搅拌器、热电偶、冷却浴、和氮气入口的三颈50L圆底烧瓶中添加2M HCl的水溶液(17.3L，11.5mL/g SM，由2.9L浓HCl和14.4L水制备)。将HCl/水溶液冷却至3℃。缓慢地将含有环丙胺的室温反应混合物转移到冷却的HCl溶液中，使得淬灭混合物的最大内温为23℃。淬灭需要2小时50分钟。当反应淬火完成时，将两相混合物加热到50℃。在50℃下搅拌1小时。冷却至室温。添加乙酸异丙酯(6.0L，4mL/g SM)。添加水(7.5L，
5mL/g SM)。搅拌混合物至少15分钟。停止搅拌并使各层沉降至少30分钟。丢弃有机(上)层。
添加氨水(2.25L，1.5mL/g SM)至水层中。添加乙酸异丙酯(7.5L，5mL/g)。搅拌混合物至少
15分钟。停止搅拌并使各层沉降至少30分钟。分离各层。产物在有机(上)层中。添加乙酸异丙酯(7.5L，5mL/g SM)至水层中。搅拌混合物至少15分钟。停止搅拌并使各层沉降至少30分钟。分离各层。产物在有机(上)层中。合并两份乙酸异丙酯萃取液。添加5％二碱基磷酸钠的水溶液(6.0L，4mL/g SM)至合并的萃取液中。搅拌混合物至少15分钟。停止搅拌并使各层沉降至少30分钟。分离各层，并丢弃水(下)层。添加饱和盐水(6.0L，4mL/g SM)至合并的萃取液中。搅拌混合物至少15分钟。停止搅拌并使各层沉降至少30分钟。分离各层，并丢弃水(下)层。将最后的有机层在经配衡的20L Buchi烧瓶中真空浓缩。获得总共1967.6g淡橙色蜡状固体。将固体移至配备有顶置式搅拌器、热电偶、加热套、氮气入口和干燥管的50L三颈圆底烧瓶中。添加乙酸异丙酯(15L，10mL/g SM)。加热混合物至50℃。经30分钟分批添加对甲苯磺酸一水合物(1586g，8.34mol，0.93mole eq)，保持温度低于60℃。添加完成后停止加热并使混合物冷却至室温。通过过滤收集固体。使用乙酸异丙酯(3L，2mL/g SM)洗涤滤饼。
第二次使用乙酸异丙酯(3L，2mL/g SM)洗涤滤饼。利用真空抽吸空气穿过滤饼，使滤饼在过滤漏斗中干燥至恒重。初始干燥期后，使用药刀打破滤饼，间隔搅拌滤饼以促进干燥。获得
2049g白色固体。HPLC分析：98.2％主峰和顺式:反式比为98.5:1.5。

[0135] 注释：添加5M NaOH至反应混合物中会放热且需要主动冷却。

[0136] 添加2039.7g(5.10mol，1.0mol eq)上述获得的萘基环丙基胺-甲苯磺酸盐至配备有顶置式搅拌器、热电偶、加料漏斗、氮气入口、干燥管和室温水浴的50L三颈圆底烧瓶中。添加13.2L乙酸异丙酯(IPAc，13.2L，6.5mL/g SM)至反应烧瓶中，在室温下搅拌以产生白色浆液。经由加料漏斗添加445mL亚硫酰氯(6.13mol，1.2mol eq)，并保持温度低于25℃。添加需要1小时5分钟。在环境温度下搅拌浓稠浆液至少两小时。通过HPLC监测反应。通过HPLC分析样品时，反应混合物保持在环境温度下。经由加料漏斗添加5M NaOH(6.1L，30.5mol，
6.0mol eq)，使用冰/水浴以保持低于30℃。添加需要1hr 40min。通过HPLC监测反应。通过HPLC分析样品时，反应混合物保持在环境温度下。反应混合物在25℃下搅拌1hr 5min后，使各层沉降。分离各层。使用1M NaOH(2.1L，1mL/g SM)洗涤有机(上)层。合并两份水层。使用乙酸异丙酯(7.6L，3.75mL/g SM)回萃取合并的水层。合并经洗涤的有机层和回萃取液。使用饱和盐水(4.1L，2mL/g SM)洗涤合并的有机层。将有机层经硫酸镁颗粒干燥。过滤以去除固体。使用乙酸异丙酯(1L，0.5mL/g SM)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液并在20L Buchi旋转蒸馏烧瓶中洗涤至总体积4.2L。转移到配备有顶置式搅拌器、加料漏斗、热电偶、冷却浴、氮气入口和干燥管的22L三颈圆底烧瓶中。使用乙酸异丙酯(7.2L，溶液总体积＝11.4L，5.6mL/g SM)稀释。经由加料漏斗，经50分钟添加在异丙醇中的盐酸(5.7M，0.90L，5.13mol，1.0mol eq)，其速率应使得内温维持低于30℃。在室温下搅拌浆液45分钟。过滤以收集固体。使用乙酸异丙酯(2.3L，1.13mL/g SM)洗涤滤饼。第二次使用乙酸异丙酯(2.3L，1.13mL/g SM)洗涤滤饼。利用真空抽吸空气穿过滤饼，使滤饼部分干燥。湿滤饼的HPLC分析显示纯度为96.3面积百分比，且EE为89.5％。

[0137] 在配备有顶置式搅拌器、加热套、热电偶、回流冷凝器、氮气入口、和干燥管的50L三颈圆底烧瓶中合并来自本实验和来自其他批次的湿滤饼。添加异丙醇(34.6L，7.45mL/g SM)。加热该浆液至回流。保持回流三小时。停止加热并使其冷却至室温。过滤以收集固体。使用异丙醇(6.9L，1.5mL/g SM)洗涤滤饼。第二次使用异丙醇(6.9L，1.5mL/g SM)洗涤滤饼。利用真空抽吸空气穿过滤饼，使滤饼干燥至恒重。获得2009g的呈棕褐色固体的产物。
HPLC：>99.5％。非手性HPLC：95.4％。

[0138] 注释：应使用完全溶解起始材料所需的最少的乙醇量。

[0139] 添加(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐至配备有顶置式搅拌器、热电偶、回流冷凝器、加热套、氮气入口和干燥管的50L三颈圆底烧瓶中。添加乙醇(20L，mL/g SM)。加热搅拌的浆液至77℃。在0.5L等分试样中添加另外的乙醇并使混合物回到回流直到所有固体溶解。在添加1.5L另外的乙醇后完全溶解，共21.5L。停止加热并使溶液冷却至室温。过滤以收集固体。使用乙醇(4.3L，2.14mL/g SM)洗涤滤饼。利用真空抽吸空气穿过滤饼，干燥滤饼至恒重。获得1435g淡棕褐色固体。产率＝74％。HPLC：99.5％。非手性HPLC：99.9％。

[0140] 将处于盐酸加成盐形式的化合物((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐)(1406g，5.72mol，1.0mol eq)(从上述步骤和其他批次获得的化合物)添加至配备有顶置式搅拌器、加热套、热电偶、和氮气入口的22L三颈圆底烧瓶中。添加水(14L，10mL/g SM)。加热浆液至内温34℃，使所有固体溶解。转移至大型分液漏斗中。添加四氢呋喃(2.8L，2mL/g SM)。添加乙酸异丙酯(2.8L，2mL/g SM)。停止搅拌，并使各层分离。丢弃有机(上)层。产物在下(水)层。向水(下)层中添加氨水(1.14L，17.1mol，3.0mol eq)。添加乙酸异丙酯(14.0L，10mL/g SM)。搅拌混合物至少15分钟。停止搅拌并使各层沉降至少30分钟。分离各层。产物在有机(上)层中。添加硫酸镁颗粒至有机层中。过滤以去除固体。使用乙酸异丙酯(1L)洗涤滤饼。第二次使用乙酸异丙酯(1L)洗涤滤饼。合并的滤液和洗液在20L Buchi旋转蒸发烧瓶中浓缩，产生灰白色固体。添加固体至配备有顶置式搅拌器、热电偶、加料漏斗、氮气入口和干燥管的22L圆底烧瓶中。添加异丙醇(14L，10mL/g SM)。在室温下搅拌以溶解所有固体。经由加料漏斗，经10分钟添加在IPA中的5.7N HCl溶液(175mL，1.0mol，
0.17mol eq)以形成白色固体。在室温下搅拌稀薄浆液30分钟。经由加料漏斗，经55分钟依次添加在IPA中的5.7N HCl溶液(670mL，3.82mol，0.67mol eq)与在IPA中的5.6N HCl溶液(110mL，0.62mol，0.11mol eq)。搅拌浆液35分钟后，分析母液的损失。经由加料漏斗，经10分钟添加在IPA中的5.6N HCl溶液(60mL，0.34mol，0.06mol eq)。搅拌浆液30分钟后，分析母液的损失。过滤以收集固体。使用异丙醇(2.8L，2mL/g SM)洗涤滤饼。第二次使用异丙醇(2.8L，2mL/g SM)洗涤滤饼。利用真空抽吸空气穿过滤饼，干燥滤饼至恒重。获得1277g的呈灰白色固体的产物。HPLC：99.9％。

[0141] 所得的化合物展现出结晶XRPD图像(图1)，并被命名为结晶型A。该XRPD图像使用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪，使用由Optix长细聚焦源所产生的Cu辐射的入射光束收集。使用椭圆形渐变多层镜使Cu KαX-射线聚焦通过标本和在探测器上。在分析之前，先分析硅标本(NIST SRM 640d)以验证Si 111峰位置。将样品的标本夹在3-μm-厚膜之间，并进行透射几何分析。使用光束截捕器、短的防散射延长端、和防散射刀缘，使由空气产生的背景最小化。入射及衍射光束使用索勒狭缝以使轴分散引起的宽峰最小化。使用位于距标本240mm的感测扫描位置的探测器(X’Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图像。根据cGMP说明，收集实验XRPD图像。收集的XRPD图谱显示于图1中(Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu ，电压：45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.01-40.00°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：1939s，扫描速度：1.2°/min，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射)。

[0142] 热分析结果显示于图2中(DSC，大小：1.7800mg，方法：(-30)-300-10，T0C；TGA，大小：6.8320mg，方法：00-350-10)。通过TGA，结晶型A展现出高达200℃时重量损失约0.4％。TGA在约276℃的显著重量变化与分解是一致的。DSC热分析图(图2)显示在约245℃和248℃之间有多重吸热峰，同时通过TGA有大幅重量变化，表明在加热期间发生重叠事件。

[0143] 结晶型1的表征数据总结于下表1中：表1.
a.温度四舍五入至最接近的℃；重量损失值四舍五入至小数点后一位。

[0144] 基于所收集的动态蒸汽吸附/解吸附数据(图3)，所得的结晶型A为非吸湿性材料。在5％RH下初始平衡后，结晶型A显示0.03％的重量损失；从5％至95％RH时重量增加
0.10％；从95％至5％RH的解吸附步骤期间，结晶型A展现出约0.10％的重量损失。

[0145] 通过XRPD，吸湿后平衡材料类似于起始材料(图50)。

[0146] 动态蒸汽吸附/解吸等温线数据获取参数：实例2-型A的晶体的制备

[0147] 处于盐酸加成盐形式的化合物((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐)的溶液使用在2mL甲醇中的来自实例1的98.5mg化合物制备，并通过0.2-μm尼龙过滤器过滤。将0.5mL等分试样的滤出的溶液分配至1-打兰开口小瓶中，然后再置于包含3mL反溶剂乙酸乙酯的20-mL小瓶中。该1-打兰小瓶不加盖但20-mL小瓶加盖以允许蒸汽扩散发生。约7天后，在1-打兰小瓶中长出单晶。

[0148] 数据收集：将具有大约0.38×0.30×0.18mm的三维的C15H16ClN[Cl,C15H16N]的无色板固定在随机定向的过滤器上。使用Mo Kα辐射 在配备有石墨晶体、入射光束单色器的Nonius Kappa CCD衍射仪上进行初步检查和数据收集。使用SHELX97(Sheldrick,G.M.Acta Cryst.[晶体学报]，2008,A64,112)进行精化。使用在1°<θ<27°范围中的5812个反射的设定角，从最小二乘法精化法获得用于收集数据的晶胞常数和定向矩阵。来自DENZO/SCALEPACK的精化的镶嵌度(mosaicity)为0.38°，表示有良好的晶体质量(Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol.[酶学方法]1997,276,307)。空间群通过程序XPREP确定(Bruker，SHELXTL v.6.12.中的XPREP，Bruker AXS公司，麦迪逊，威斯康星州，美国，2002)。从系统存在的以下条件：h00h＝2n；0k0k＝2n；00l l＝2n，以及从随后的最小二乘法精化，确定空间组为P212121(no.19)。在150±1K温度下收集数据至55.71°的最大2θ值。

[0149] 数据减缩：码框(frames)用DENZO-SMN进行整合(Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol.[酶学方法]1997,276,307)。收集了总共5812个反射，其中2930个是独特的。对数据应用洛伦兹(Lorentz)和极化(polarization)校正。Mo Kα辐射的线性吸收系数为0.273mm-1。应用了使用SCALEPACK的经验吸收校正(Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol.[酶学方法]1997,276,307)。透射系数范围为0.953至0.953。将等效反射强度进行平均。基于强度，该平均值的一致性因子(agreement factor)为2.9％。

[0150] 结构解析和精化：使用SIR2004通过直接方法解析结构(Burla,M.C.、Caliandro,R.、Camalli,M.、Carrozzini,B.、Cascarano,G.L.、De Caro,L.、Giacovazzo,C.、Polidori,G.、和Spagna,R.，J.Appl.Cryst.[应用结晶学杂志]2005,38,381)。在连续的差分傅里叶综合法(difference fourier syntheses)中定位剩余的原子。氢原子包括在精化中，但被限制在其所键合的原子上。通过使以下函数最小化，在全矩阵最小二乘法中精化结构：∑w(|Fo|2-|Fc|2)2
权数w被定义为1/[σ2(Fo2)+(0.0384P)2+(0.2436P)]，其中P＝(Fo2+2Fc2)/3。从“International Tables for Crystallography[国际晶体学表]”中取得分散因子(International Tables for Crystallography[国际晶体学表]，第C卷，Kluwer AcademicPublishers：Dordrecht，TheNetherlands[克吕韦尔学术出版集团：多德雷赫特，荷兰]，1992，表4.2.6.8和6.1.1.4)。用于精化的2930个反射中，仅使用具有Fo2>2σ(Fo2)的反射来计算R。计算中使用了总共2678个反射。精化的最后周期包括162个可变参数和收敛值(最大参数位移为<0.01乘以其估计的标准偏差)，其中未加权的和加权的一致性因子为：
R＝∑|Fo-Fc|/∑Fo＝0.033
单位权数(拟合优度)的观察结果的标准偏差为1.066。最终差分傅里叶的最高峰的高度为 最小负峰的高度为 将用于确定绝对结构的Flack因子(Flack,
H.D.Acta Cryst.[晶体学报]1983,A39,876)精算至-0.02(6)。

[0151] 计算的X射线粉末衍射(XRPD)图像：使用PowderCell 2.3(PowderCell for Windows，版本2.3，Kraus,W.；Nolze，G.，Federal Institute for Materials Research and Testing[联邦材料研究与测试研究所],Berlin Germany,EU[柏林，德国，欧盟]，1999)以及单晶数据的原子坐标、空间群和单位晶胞参数产生Cu辐射的计算XRPD图像。由于单晶数据是在低温(150K)下收集，因此可能在从低温数据计算的图像和室温实验粉末衍射图像之间明显出现峰位移，尤其在高衍射角度时。

[0152] ORTEP和堆栈图：ORTEP图是使用PLATON(Spek,A.L.PLATON.Molecular Graphics Program[分子绘图程序].Utrecht University,Utrecht,The Netherlands[乌得勒支大学，乌得勒支，荷兰]，2008；Spek,A.L,J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志]2003,36,7)软件包中的ORTEP III(Johnson,C.K.ORTEPIII，报告ORNL-6895，Oak Ridge National Laboratory,TN,U.S.A.[橡树岭国家实验室，田纳西州，美国]1996.OPTEP-3用于Windows V1.05,Farrugia,L.J.,J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志]1997,30,565)程序制作的。以
50％概率的各向异性热椭圆体代表原子。使用(Watkin,D.J.；Prout,C.K.；Pearce,L.J.CAMERON,Chemical Crystallography Laboratory[化学结晶学实验室]，University of Oxford,Oxford[牛津大学，牛津]，1996)建模软件制作堆栈图。用PLATON(Spek,A.L.PLATON.Molecular Graphics Program[分子绘图程序].Utrecht University,Utrecht,The Netherlands[乌得勒支大学，乌得勒支，荷兰]，2008；Spek,A.L,
J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志]2003,36,7)软件包进行手性中心的评价。使用分子手性法则说明来评估绝对构型(Cahn,R.S.；Ingold,C；Prelog,V.Angew.Chem.Intern.Ed.Eng.[德国应用化学英文版]，1966 ,5 ,385；Prelog ,V .、G .Helmchen 
Angew.Chem.Intern.Ed.Eng.[德国应用化学英文版]，1982,21,567)。用Mercury 2.4(Macrae,C.F.、Edgington,P.R.、McCabe,P.、Pidcock,E.、Shields,G.P.、Taylor,R.、Towler M.和van de Streek,J.；J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志]，2006，39,453-457)可视化软件包产生其他图。氢键以虚线表示。

[0153] 结果：斜方晶胞参数和计算体积是：α＝β＝γ＝90°， 晶体结构的不对称单位的式量为245.75g mol-1，Z＝
4，导致计算密度为1.267g cm-3。确定空间群为P212121。下表2中提供了晶体数据和晶轴数据收集参数的总结。

[0154] R-值为0.033(3.3％)。

[0155] 结晶型A的ORTEP图显示在图18中。

[0156] 如图18所示的不对称单位包含质子化的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷分子和氯化物抗衡离子。该质子位于差分图谱中且允许在氮上自由精化，表示盐形成。

[0157] 沿着a、b和c晶轴检视的堆栈图分别显示在图19-21中。氢键出现在氯原子和氮原子之间，并且其结构由沿着晶轴a轴的无限一维氢键构成，如图22所示。

[0158] 绝对结构可以通过晶体的不规则X-射线散射分析确定。精化的参数x，被称为Flack参数(Flack,H.D.；Bernardinelli,G.，Acta Cryst.[晶体学报]，1999,A55,908；Flack,H.D.；Bernardinelli,G.，J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志]，2000,33,1143)编码反转双晶中两种组分的相对含量。该结构包含正在精化的模型的部分1-x，及其反晶体x。如果获得低标准不确定性，若解析的结构正确，则Flack参数应接近0，若反转模型正确，则接近
1。在图18中显示的对结晶型A的结构测量的Flack参数为-0.02，标准不确定性为0.06。

[0159] 在结构经过解析后，即可定性评价数据区分反转性的能力，这通过检测Flack参数的标准不确定性来进行。对于结晶型A，标准不确定性(u)等于0.06，这表示强的区分反转性的能力。该化合物为纯对映异构体，且可从晶体结构直接指定绝对结构。

[0160] 精化Flack参数(x)(Flack,H.D.Acta Cryst.[晶体学报]1983,A39,876)不会导致绝对结构分配的定量说明。然而，将贝叶斯统计应用在Bijvoet差值(Bijvoet differences)的方法可以为绝对结构的不同假说提供一系列概率(Hooft,R.W.,
J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志]，2008,41,96-103；Bijvoet,J.M.；Peederman,A.F.；van Bommel,A.J.，Nature[自然]1951,168,271)。除了提供绝对结构为正确、不正确或消旋性双晶的概率之外，该分析也提供Flack等效(Hooft)参数。对于目前的数据组，已确定Flack等效(Hooft)参数为-0.01(3)，结构为正确的概率为1.000，结构为不正确的概率为0.000，并-59
且材料为消旋性双晶的概率为0.4 。

[0161] 结构包含位于C11和C15的两个手性中心(参见图18，ORTEP图)，其分别被指定为R和S构型。

[0162] 图23显示了从单晶数据产生的结晶型A的计算X-射线粉末衍射图像。

[0163] 结晶型A的实验性X-射线粉末衍射图像显示在图1中。

[0164] 图1的结晶型A的实验XRPD与图34的计算图像重叠。

[0165] 计算和实验X-射线粉末衍射图像之间在强度方面的差异通常是由择优定向引起的。择优定向是晶体本身依某些秩序度排列的倾向。样品的该择优定向可能显著影响实验粉末衍射图像中的峰强度，但不会影响峰位置。此外，因为在环境温度下收集实验性粉末图像并且在150K下收集单晶数据，所以可以预期在计算的和实验的粉末衍射图像之间的峰位置的一些位移。在单晶分析中使用低温来改进结构的质量，但是可以使晶体收缩，导致单位晶胞参数的变化，这反映在计算的粉末衍射图像中。这些位移在高衍射角度下特别明显。

[0166] 下面提供位置参数及其估计的标准偏差(表3)、各向异性温度因子系数(表4)、键距(表5)、键角度(表6)、氢键和角度(表7)和扭转角度(表8)的表。表2.(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐型A(结晶型A)的晶体数据和数据收集参数
a Otwinowski,Z.；Minor,W.MethodsEnzymol.[酶学方法]1997,276,307。
b Flack,H.D.Acta Cryst.[晶体学报]，1983A39,876。
c Hooft,R.W.W.、Straver,L.H.、和Spek,A.L.J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志]，
2008,41,96-103。
表3.结晶型A的位置参数及其估计的标准偏差
星号标记的原子被各向同性地精化
Ueq＝(1/3)ΣiΣjUija*ia*jai.aj
氢原子包括在结构因子的计算内，但未被精化
表4.各向异性温度因子系数-结晶型A的U
各向异性温度因子的形式为：
exp[-2πh2a*2U(1,1)+k2b*2U(2,2)+l2c*2U(3,3)+2hka*b*U(1,2)+2hla*c*U(1,3)+2klb*c*U(2,3)]
其中a*、b*、和c*为倒易晶格常数。
表5.结晶型A的键距，以埃 表示
括号内的数字为最小有效数的估计标准偏差。
表6.结晶型A的键角度，以度表示
括号内的数字为最小有效数的估计标准偏差。
表7.结晶型A的氢键距(以埃 表示)和角度(以度表示)
括号内的数字为最小有效数的估计标准偏差。
表8.结晶型A的扭转角度，以度表示
括号内的数字为最小有效数的估计标准偏差。
实例3-结晶型A至F的制备

[0167] 通过使用上述实例1获得的结晶型A，如下制备结晶型A至型F。如上文所述，使用各种结晶技术，包括蒸发、冷却、溶剂/反溶剂沉淀、浆液、蒸汽应力、和蒸汽扩散。结果显示在下表9中：表9.
a.报告的温度、时间、和RH值为近似的。
b.约25mg规模。IPA溶液的浓度：10mg/mL。
c.约27mg规模。IPA溶液的浓度：10mg/mL。

[0168] 结晶型B-如上文所总结的，结晶型B是经过蒸发、在水中形成浆液、在DCM中形成浆液、缓慢和快速冷却、和在1-丙醇中缓慢冷却后获得。此外，从DCM、乙醇、HFIPA、和TFE中蒸发产生展现出具有结晶型B峰的结晶型A的XRPD图像的材料。从在1-丙醇中快速冷却实验中观察到材料展现出具有弱结晶型A和结晶型C峰的结晶型B的XRPD图像。

[0169] 使用X'Pert High Score Plus(X'Pert High Score Plus 2.2a(2.2.1))，从高分辨XRPD图像中标引出结晶型B(图6，高分辨XRPD图像也显示在图7中)。图像似乎表示结晶型B和A的混合物。在允许的峰位置(对于目前的结晶型以长条标记)和观察到的峰之间的一致表示一致的单位晶胞确定。在18.5°、20.7°、25.7°和27.5°2θ处的峰与结晶型B的标引解析一致并且可能来自结晶型A。与指定的消光符号、单位晶胞参数、和推算的量一致的空间群将在图的下方制成表格。为了证实试验性标引解析，必需确定晶轴单位晶胞内的分子堆栈模体。无意在分子堆栈时进行。与结晶型A比较，结晶型B具有类似的体积/式单位的标引结果，表明结晶型B为非溶剂合物结晶型。

[0170] 图4B和图5的XRPD数据获取参数：INEL XRG-3000，X-射线管： 电压：40(kV)，安培数：30(mA)，获取时间：300sec，旋转毛细管，步长：约0.03°2θ。

[0171] 图6和图7的XRPD数据获取参数：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu 电压：45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.00-39.99°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：1939s，扫描速度：1.2°/min，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。

[0172] 结晶型B的表征数据总结于下表10中：表10.
a.温度四舍五入至最接近的℃；重量损失值四舍五入至小数点后一位。
b.高分辨XRPD。

[0173] 结晶型B的热分析结果显示于图8中(DSC，大小：1.2600mg，方法：(-30)-300-10，T0C；TGA，大小：9.4320mg，方法：00-350-10)。通过TGA，结晶型B在从环境条件至200℃下展现出小的重量损失约0.2％，可能归因于微量溶剂。TGA热分析图在约281℃处的斜率大幅变化与分解是一致的。通过DSC，在约141℃(峰)处观察到的宽的吸热怀疑归因于固体形式变化或可能归因于加热时挥发物损失。结晶型B在约248℃(峰)处显示吸热，类似于对于结晶型A所观察到的热行为，随后在约251℃和264℃处显示两个宽的吸热。基于所得的数据，结晶型B为非溶剂合物的结晶材料。

[0174] 结晶型C-结晶型C可以通过在异丙醇中缓慢冷却来制得。从在乙醇中缓慢冷却实验中产生展现出具有弱结晶型C峰的结晶型A的XRPD图像的材料；然而在乙醇和异丙醇中快速冷却实验提供具有弱结晶型A峰的结晶型C的XRPD图像。

[0175] 以约50-150mg规模，进行六个扩大规模尝试以通过在异丙醇中冷却来制备结晶型C(表11)，并且通过XRPD测试固体。在冷藏室温度下，沉淀的固体产生结晶型B。在冷藏室中冷却后(没有观察到固体)和在置于冷冻库之前接种结晶型C，产生含有B峰的结晶型C的XRPD图像。在冷冻库温度下沉淀产生具有A峰的结晶型C的XRPD图像的固体。以较低的浓度(7mg/mL，与10mg/mL相比)的溶液在冷却至室温后再置于冷冻库中产生结晶型B。通过快速冷却(将环境溶液置于干冰/异丙醇中)，产生的固体是结晶型B和A的混合物。以大约50-mg规模的最后尝试产生结晶型A和C的混合物。这些实验的不同结果提示在较大规模上影响结晶型C的结晶的可能因子(例如浓度、温度、冷却时间和接种)以及在所使用的实验条件下可能更稳定的结晶型A和B的竞争性结晶。通过XRPD注意到，结晶型C在环境条件22天后仍保持不变。

[0176] 图13A、C和F的XRPD数据获取参数：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu 电压：45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.00-39.99°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：717s，扫描速度：3.3°/min，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。

[0177] 图13B的XRPD数据获取参数：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu 电压：45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.00-39.99°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：720s，扫描速度：3.2°/min，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。

[0178] 图13D的XRPD数据获取参数：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu 电压：45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.00-39.99°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：718s，扫描速度：3.3°/min，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。

[0179] 图13E的XRPD数据获取参数：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu 电压：45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.00-39.99°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：720s，扫描速度：3.2°/min，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。表11.
a.报告的温度和时间为近似的。
b.IPA溶液浓度：11mg/mL。
c.IPA溶液浓度：10mg/mL。
d.在移入冷冻库之前，接种结晶型C(对于晶种的XRPD，参见图4C和9)。
e.IPA溶液浓度：7mg/mL。

[0180] 使用专用软件从高分辨XRPD图像(图10)标引结晶型C。图像似乎表示结晶型C和A的混合物。在允许的峰位置(对于目前的结晶型以长条标记)和观察到的峰之间的一致表示一致的单位晶胞确定。在12.3°、15.4°、16.6°、20.7°、和25.7°2θ处的峰与结晶型C的标引解析一致并且可能来自结晶型A。与指定的消光符号、单位晶胞参数、和推算的量一致的空间群将在图的下方制成表格。为了证实试验性标引解析，必需确定晶轴单位晶胞内的分子堆栈模体。无意在分子堆栈时进行。与结晶型A比较，结晶型C具有类似的体积/式单位的标引结果，表明结晶型C为非溶剂合物结晶型。

[0181] 图4C、9、和13G的XRPD数据获取参数：INEL XRG-3000，X-射线管： 电压：40(kV)，安培数：30(mA)，获取时间：300sec，旋转毛细管，步长：约0.03°2θ。

[0182] 图10和图11的XRPD数据获取参数：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu 电压：45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.00-39.99°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：720s，扫描速度：3.2°/min，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。

[0183] 结晶型C的表征数据总结在下表12中：表12.
a.温度四舍五入至最接近的℃；重量损失值四舍五入至小数点后一位；报告的ΔH值四舍五入至最接近的整数。
b.高分辨XRPD，在环境条件储存22天后再分析。

[0184] 结晶型C的热分析结果显示于图12中(DSC，大小：1.0100mg，方法：(-30)-300-10，T0C；TGA，大小：2.2300mg，方法：00-350-10)。通过TGA，结晶型C在从环境条件至200℃下展现出重量损失为约1.3％，可能归因于加热时挥发物损失。TGA热分析图在约266℃处的斜率大幅变化与分解是一致的。通过DSC，在约122℃(峰)处观察到的宽的小吸热怀疑归因于固体形式变化或可能归因于加热时挥发物损失。结晶型C在约248℃(峰)处显示吸热，类似于对于结晶型A所观察到的热行为，随后在约271℃处显示宽的吸热。

[0185] 基于所得数据，结晶型C为非溶剂合物的结晶材料。

[0186] 结晶型D、E和F-结晶型A溶解于pH调节的缓冲介质中。通过XRPD分析所观察到的未溶解的固体或沉淀。在升高的温度下进行一些增加溶解度的实验，也通过XRPD分析未溶解的固体。如在下表13中总结的，在这些实验期间产生所得的结晶型D、E、和F。

[0187] 图14D-F的XRPD数据获取参数：INEL XRG-3000，X-射线管： 电压：40(kV)，安培数：30(mA)，获取时间：300sec，旋转毛细管，步长：约0.03°2θ。
表13.
a.报告的时间和温度为近似的。
-pH 2.0缓冲液(50mM KCl/HCl)：在室温下缓慢冷却(约70℃至环境条件)和浆液回收结晶型A。
-pH 4.4缓冲液(50mM柠檬酸/柠檬酸钠)：在室温下自发性沉淀且在约70℃下搅拌悬浮液后产生结晶型D；通过XRPD室温浆液产生具有弱结晶型D峰的结晶型B。
-pH 6.0缓冲液(50mM Na2HPO4/NaH2PO4)：从约50℃的浆液通过XRPD观察到，结晶型E具有也发现于结晶型F中的峰。
-pH 8.1缓冲液(50mM Na2HPO4/NaH2PO4)：在约70℃下搅拌悬浮液产生结晶型F。

[0188] 通过XRPD表征结晶型D、E和F，如在图14中所示。实例4-非晶体型

[0189] 通过研磨、冻干、和旋转蒸发进行制备非晶体型(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的尝试(表14)。在本研究中使用的所有尝试下回收可能无序的结晶型A材料。

[0190] 图52-55的XRPD数据获取参数：Bruker  Discovery  D8，X-射线管：Cu扫描范围：2.14-37.02°2θ，步长：0.04°2θ，获取时间：900s
表14.
a.报告的时间为近似的。
实例5-结晶型A的制备

[0191] 除非另有说明，可商购的试剂按所接收的直接使用。除非另有说明，需要惰性气体的反应是在氮气下进行。步骤1和2：

[0192] 将2-萘基乙腈(4500g)溶解于THF(32L)中，添加3.2kg的(S)-(+)-环氧氯丙烷并且将溶液冷却至-16℃。然后添加六甲基二硅烷重氮钠在四氢呋喃(THF)(24.7kg)中的2.0M溶液，保持内温低于-10℃。该添加需要2小时45分钟来完成。然后，反应混合物在约-15℃下搅拌另外的6小时，其后通过HPLC分析样品。在保持内温低于0℃的同时，经36分钟添加硼烷-二甲基硫(6.5kg)。在硼烷添加完成后，缓慢加热反应混合物至60℃来将腈还原成胺。在该加热期间，观察到在45℃开始的放热。在60℃加热两小时后，将反应混合物的样品通过HPLC分析。反应混合物冷却至24℃，并且经1hr转移至2M Hcl的溶液中。将两相混合物加热至50℃，并在该温度下搅拌1小时后冷却至29℃。测量淬灭反应混合物的pH，并发现其为pH5。添加另外的2M Hcl，加热混合物至50℃，并且搅拌1小时后冷却至25℃。测量pH，并发现其为pH 1。通过添加乙酸异丙酯(IPAc)来继续反应操作，搅拌，层分离，并丢弃有机层。添加氨水至水层，并测量pH，其显示为pH 8。添加另外的氨，并再测量pH，且发现为pH 8.5。然后通过萃取继续操作，用IPAc萃取水层2次。然后，合并的有机萃取液用5％二碱基磷酸钠的水溶液洗涤后，使用盐水洗涤。所得的有机层部分浓缩至共沸干燥后，用IPAc稀释。然后分批添加对甲苯磺酸水合物(4.9kg)，将所需的产物以其pTsOH盐沉淀出，将其通过过滤分离。将滤饼用IPAc洗涤，然后干燥至恒重，产生5785g呈白色固体的所需的产物。产率：54％。HPLC：
98.2％。
步骤3和4：
步骤3：

[0193] 将从步骤2获得的胺-pTsOH盐(5785g)悬浮于IPAc(176L)，产生浆液。然后经一小时添加亚硫酰氯(2.1kg)。当亚硫酰氯添加完成时，另外搅拌反应混合物1小时，并且通过HPLC分析样品。经一小时添加氢氧化钠水溶液(5M，6mol当量)，然后另外搅拌四小时。使各层沉降，且发现水层的pH为9。分离各层，并且将有机层用1M NaOH的水溶液洗涤。合并水层，用IPAc回萃取，并且合并最初的有机层和回萃取液。将这些合并的有机层用0.5M HCl洗涤以萃取(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷至水层中。酸性水层用IPAc和THF的1:1混合物洗涤以去除颜色。将水层用氨水碱化，然后用IPAc萃取。层分离后，将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并部分浓缩。浓缩后，添加在异丙醇(IPA)中的盐酸(1.0摩尔当量的HCl，0.90L)以形成粗盐，将其通过过滤分离，用IPAc洗涤，然后部分干燥。将湿饼在IPAc中回流。将粗盐在IPA中回流，通过过滤分离固体，用IPA洗涤，然后干燥。>99.5HPLC面积百分比和97.7％手性面积百分比纯度。1759g所需的产物。
步骤4：

[0194] 从步骤3获得的粗产物(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1753g)溶解于20份体积的热乙醇(70℃)中，然后经由管线过滤器作为精细过滤进行过滤。然后，溶解容器以及管线过滤器和传输线用另外的热乙醇(61℃)冲洗，将冲洗液与滤液合并。合并的滤液和洗液在真空中部分浓缩至约11.5份总体积(相对于粗产物(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐输入)，然后再加热使固体再溶解。将溶液冷却至65℃，并添加作为在乙醇中的浆液的晶种晶体。在约65℃下搅拌以发展晶种床后，将浆液冷却至室温。通过过滤分离所得的固体，用乙醇洗涤滤饼，并将洗涤的固体干燥。获得总共
1064g棕褐色产物。手性和非手性HPLC均为>99.5％。
步骤5：

[0195] 将从步骤4获得的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1064g)溶解于10.7L水中，同时温热至35℃。一旦所有固体都溶解，就用1:1的THF:IPAc洗涤水溶液以去除大部分颜色。洗涤后，添加氨水至水层中，并在IPAc中萃取(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。将有机层经硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩以产生灰白色固体。将固体溶解于IPA中，经由管线过滤器转移至22L三颈圆底烧瓶中。然后添加过滤的在IPA中的盐酸以便再形成盐，其经由过滤分离。将滤饼用IPA洗涤，然后干燥以产生926g的呈浅灰白色固体的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐。

[0196] 产物的XRPD显示在图35中，并且与结晶型A一致。该XRPD图像用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪，使用由Optix长细聚焦源所产生的Cu辐射的入射光束收集。使用椭圆形渐变多层镜使Cu KαX-射线聚焦通过标本和在探测器上。在分析之前，分析硅标本(NIST SRM 640d)以验证Si 111峰的观察位置与NIST-确认的位置一致。将样品的标本夹在3-μm-厚膜之间，并进行透射几何分析。使用光束截捕器、短的防散射延长端、和防散射刀缘，使由空气产生的背景最小化。入射及衍射光束使用索勒狭缝以使轴分散引起的宽峰最小化。使用位于距标本240mm的感测扫描位置的探测器(X’Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图像。数据获取参数为：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu ，电压：45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.00-39.99°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：717s，扫描速度：3.3°/min.，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。

[0197] 图36与来自图1和图35的XRPD图像重叠。可能由于择优定向(PO)而存在相对峰强度上的一些差异。PO为晶体(通常为板状体或针状体)以一些秩序度彼此竞争堆栈的趋势。PO可以影响在RPD图像中的峰强度，但不影响峰位置。

[0198] 长期储存后的产物的XRPD显示在图37中，并且与结晶型A一致。该XRPD图像用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪，使用由Optix长细聚焦源所产生的Cu辐射的入射光束收集。使用椭圆形渐变多层镜使Cu KαX-射线聚焦通过标本和在探测器上。在分析之前，分析硅标本(NIST SRM 640e)以验证Si 111峰的观察位置与NIST-确认的位置一致。将样品的标本夹在3-μm-厚膜之间，并进行透射几何分析。使用光束截捕器、短的防散射延长端、和防散射刀缘，使由空气产生的背景最小化。入射及衍射光束使用索勒狭缝以使轴分散引起的宽峰最小化。使用位于距标本240mm的感测扫描位置的探测器(X’Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图像。数据获取参数为：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu 电压：45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.00-39.99°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：719s，扫描速度：3.3°/min.，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。

[0199] 针对结晶型A分析一个PANalytical图像，并且通过与除了来自单晶分析的计算XRPD图像外使用替代性几何学分析的另外的XRPD图像比较来评价择优定向和粒子统计学效应。在图37中显示的使用Cu Kα辐射收集的XRPD的标引结果显示在图38中。使用X'Pert High Score Plus 2.2a(2.2.1)标引XRPD图像。观察到的峰显示在图39中，并列于上式1.32的表C中，代表峰列于上式1.25的表B中，并且特征峰列于上式1.16的表A中。实例6-结晶型B的晶体的制备
实例6a

[0200] 将来自上述实例5的558.9mg结晶型A在5mL二氯甲烷中形成浆液。将制剂在密封小瓶中、在环境温度下搅拌(300RPM)16天。通过真空过滤分离白色固体，用1mL二氯甲烷冲洗，在氮气下短暂干燥。产物为结晶型A。图47中是产物的XRPD图像。该XRPD图像用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪，使用由Optix长细聚焦源所产生的Cu辐射的入射光束收集。使用椭圆形渐变多层镜使Cu KαX-射线聚焦通过标本和在探测器上。在分析之前，分析硅标本(NIST SRM 640e)以验证Si 111峰的观察位置与NIST-确认的位置一致。将样品的标本夹在3-μm-厚膜之间，并进行透射几何分析。使用光束截捕器、短的防散射延长端、和防散射刀缘，使由空气产生的背景最小化。入射及衍射光束使用索勒狭缝以使轴分散引起的宽峰最小化。使用位于距标本240mm的感测扫描位置的探测器(X’Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图像。数据获取参数为：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu 电压：45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.00-39.99°2θ，步长：0.017°
2θ，收集时间：720s，扫描速度：3.2°/min.，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。
实例6b

[0201] 将来自实例6a的34.3mg结晶型A与1mL水接触。将样品进行超声波处理直至固体溶解。将样品加盖并留在环境温度下直至在一天内观察到晶核形成。从大量样品中分离单晶用于分析。

[0202] 数据收集：将具有大约0.31×0.21×0.09mm的三维的C15H16ClN[C15H16N,Cl]的无色板固定在随机定向的尼龙环上。使用Cu Kα辐射 在配备有共焦镜头的Rigaku Rapid II衍射仪上进行初步检查和数据收集。使用SHELX2014(Sheldrick,G.M.Acta Cryst.[晶体学报],2015,C71,3-8)进行精化。使用在2°<θ<26°范围中的22958个反射的设定角，从最小二乘法精化法获得用于收集数据的晶胞常数和定向矩阵。从系统存在的以下条件：h00h＝2n；0k0k＝2n；00l l＝2n，以及从随后的最小二乘法精化，确定空间组为P212121(no.19)。在100K温度下收集数据至最大衍射角度(2θ)为144.79°。

[0203] 数据减缩：码框(frames)用HKL3000进行整合(Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol.[酶学方法]1997,276,307)。收集了总共22958个反射，其中2415个是独特的。对数据应用洛伦兹(Lorentz)和极化(polarization)校正。Cu Kα辐射的线性吸收系数为2.422mm-1。应用了使用SCALEPACK的经验吸收校正(Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol.[酶学方法]1997,276,307)。透射系数范围为0.753至0.976。应用第二消光校正(Sheldrick,G.M.Acta Cryst.[晶体学报]2015,C71,3-8)。在最小二乘中精化的最终系数为0.0055(8)(以绝对单位)。将等效反射强度进行平均。基于强度，该平均值的一致性因子为4.95％。

[0204] 结构解析和精化：通过直接方法使用SHELXS-97解析结构(Sheldrick,G.M.Acta Cryst.[晶体学报]2015,C71,3-8)。在连续的差分傅里叶综合法(difference fourier syntheses)中定位剩余的原子。氢原子包括在精化中，但被限制在其所键合的原子上。通过使以下函数最小化，在全矩阵最小二乘法中精化结构：∑w(|Fo|2-|Fc|2)2
权数w被定义为1/[σ2(Fo2)+(0.0437P)2+(2.1802P)]，其中P＝(Fo2+2Fc2)/3。从“International Tables for Crystallography[国际晶体学表]”中取得分散因子(International Tables for Crystallography[国际晶体学表]，第C卷，Kluwer Academic Publishers：Dordrecht，The Netherlands[克吕韦尔学术出版集团：多德雷赫特，荷兰]，
1992，表4.2.6.8和6.1.1.4)。用于精化的2415个反射中，仅使用Fo2>2σ(Fo2)的反射来计算拟合残差R。计算中使用了总共2372个反射。精化的最后周期包括155个可变参数和收敛值(未加权的和加权的一致性因子)：
R＝∑|Fo-Fc|/∑Fo＝0.0453
单位权数(拟合优度)的观察结果的标准偏差为1.150。最终差分傅里叶的最高峰的高度为 最小负峰的高度为

[0205] 计算的X-射线粉末衍射(XRPD)图像：对于Cu辐射，计算的XRPD图像是使用Mercury(Macrae,C.F.；Edgington,P.R.；McCabe,P.；Pidcock,E.；Shields,G.P.；Taylor,R.；Towler,M.；和van de Streek,J.，J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志]，2006,39,453-457)和来自单晶结构的原子坐标、空间群、和单位晶胞参数产生。由于单晶数据是在低温(100K)下收集，因此可能在从低温数据计算的图像和室温实验粉末衍射图像之间明显出现峰位移，尤其在高衍射角度时。使用先前从XRPD标引获得的单位晶胞参数调整计算的XRPD图像至室温。

[0206] 原子位移椭圆体图和堆栈图：原子位移椭圆体图使用Mercury来制作(Macrae,C.F.；Edgington,P.R.；McCabe,P.；Pidcock,E.；Shields,G.P.；Taylor,R.；Towler,M.；和van de Streek,J.，J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志],2006,39,453-457)。以50％概率的各向异性热椭圆体代表原子。堆栈图和其他图使用Mercury来制作。氢键以虚线表示。用PLATON(Spek,A.L.PLATON.Molecular Graphics Program[分子绘图程序].Utrecht University,Utrecht,The Netherlands[乌得勒支大学，乌得勒支，荷兰]，2008；Spek,A.L,J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志]2003,36,7)进行手性中心的评价。使用分子手性法则说明来评估绝对构型(Cahn,R.S.；Ingold,C；Prelog,V.Angew.Chem.Intern.Ed.Eng.[德国应用化学英文版]，1966,5,385；以及Prelog,V.、Helmchen,G.Angew.Chem.Intern.Ed.Eng.[德国应用化学英文版]，1982,21,567)。

[0207] 结果：斜方晶胞参数和计算体积是：(α＝β＝γ＝90°)、 结晶型B中不对称单位的式量为245.74g mol-1，Z＝
4，导致计算的密度为1.272g cm-3。确定空间群为P212121(no.19)。下表15中提供了晶体数据和晶轴数据收集参数的总结。空间群和单位晶胞参数与结晶型B通过XRPD标引所获得的那些一致。

[0208] R值为0.0453(4.53％)。

[0209] 图24中显示了结晶型B的原子位移椭圆体图。

[0210] 如图24所示的不对称单位包含一个质子化的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷分子和一个氯化物抗衡离子。

[0211] 沿着a、b和c晶轴检视的堆栈图分别显示在图25-27中。从胺至氯化物发生氢键，沿着a轴形成一维氢键螺旋链，如图28所示。

[0212] 在图29中，呈结晶型B结构的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷分子的分子构型与结晶型A的结构中观察到的分子构型进行比较，并且在图30中比较沿着a轴检视的两种结晶型的堆栈。在图31中显示结晶型A和B的结构中的氢键。相邻分子通过结晶型A中沿着a轴向下形成直链的氢键的氯离子连接。结晶型B堆栈中相邻分子的胺基分隔太远以致于不能以类似的方式连接，反而使结晶型B中的氢键形成螺旋链。

[0213] 绝对结构可以通过晶体的不规则X-射线散射分析确定。精化的参数x，被称为Flack参数(Flack,H.D.、Bernardinelli,G.，Acta Cryst.[晶体学报]1999,A55,908；Flack,H.D.、Bernardinelli,G.，J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志]2000,33,1143；Flack,H.D.，Acta Cryst.[晶体学报]1983,A39,876；Parsons,S.、Flack,H.D.、Wagner,T.，Acta Cryst.[晶体学报]2013,B69,249-259)编码反转双晶中两种组分的相对含量。该结构包含正在精化的模型的部分1-x，及其反晶体x。如果获得低标准不确定性，若解析的结构正确，则Flack参数应接近0，若反转模型正确，则接近1。在图24中显示的对结晶型B的结构测量的Flack参数为0.010，标准不确定性为0.010，这表示强的区分反转性的能力。该化合物为纯对映异构体，且可从晶体结构直接指定绝对构型。

[0214] 精化Flack参数(x)不会导致绝对结构分配的定量说明。然而，将贝叶斯统计应用在Bijvoet差值(Bijvoet differences)的方法可以为绝对结构的不同假说提供一系列概率(Hooft,R.W.W.、Straver,L.H.、和Spek,A.L.，J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志]，2008,41,96-103；以及Bijvoet,J.M.、Peerdeman,A.F.、van Bommel,A.J.，Nature[自然]，1951,
168,271)。除了提供绝对结构为正确、不正确或消旋性双晶的概率之外，该分析也提供Flack等效(Hooft)参数。对于目前的数据组，已确定Flack等效(Hooft)参数为-0.001(7)，结构为正确的概率为1.000，结构为不正确的概率为0.000，并且材料为消旋性双晶的概率为0.000。

[0215] 该结构包含位于C2和C3处的两个手性中心(参见图24)，其分别以S和R构型键合。

[0216] 图32显示由单晶结构所产生的结晶型B的计算XRPD图像。

[0217] 图33中显示了结晶型B的实验XRPD图像(与实例8、图40中的XRPD图像相同)，与计算的图像和已调节至室温的计算图像重叠。实验图像中所有峰均以计算XRPD图像代表，表示单相。

[0218] 在计算和实验粉末衍射图像之间的强度差异经常归因于择优定向。择优定向是晶体本身依某些秩序度排列的倾向。样品的该择优定向可能显著影响实验粉末衍射图像中的峰强度，但不会影响峰位置。此外，因为在环境温度下收集实验性粉末图像并且在100K下收集单晶数据，所以可以预期在计算的和实验的粉末衍射图像之间的峰位置的一些位移。在单晶分析中使用低温来改进结构的质量，但是可以使晶体收缩，导致单位晶胞参数的变化，这反映在计算的粉末衍射图像中。这些位移在高衍射角度下特别明显。使用先前从XRPD标引获得的单位晶胞，已经将计算的XRPD图像调节至室温。表15.(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐型B(结晶型B)的晶体数据和数据收集参数
实例7-结晶型B的制备

[0219] 将来自上述实例5的470.9mg结晶型A与5mL水在20mL玻璃小瓶中混合。浆液在环境温度下，用搅拌棒搅拌16天以使转化发生。通过真空过滤收集固体，并将其在氮气下短暂干燥。实例8-结晶型B的制备

[0220] 将来自下面实例16的1g产物在5mL特殊工业用200(Special Industrial 200)(变性乙醇)中、在环境温度下搅拌一个周末。将混合物过滤并用2mL特殊工业用200(变性乙醇)冲洗，然后用乙酸异丙酯(2x 3mL)冲洗。将固体抽吸干燥2小时，然后在40℃下干燥6小时以产生0.81g产物。

[0221] XRPD显示该产物为结晶型B(图40，并且如图33的上图XRPD图像所示)。该XRPD图像用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪，使用由Optix长细聚焦源所产生的Cu辐射的入射光束收集。使用椭圆形渐变多层镜使Cu KαX-射线聚焦通过标本和在探测器上。在分析之前，分析硅标本(NIST SRM 640d)以验证Si 111峰的观察位置与NIST-确认的位置一致。将样品的标本夹在3-μm-厚膜之间，并进行透射几何分析。使用光束截捕器、短的防散射延长端、和防散射刀缘，使由空气产生的背景最小化。入射及衍射光束使用索勒狭缝以使轴分散引起的宽峰最小化。使用位于距标本240mm的感测扫描位置的探测器(X’Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图像。数据获取参数为：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu 电压：45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.01-39.98°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：720s，扫描速度：3.2°/min.，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。

[0222] 针对该物质分析一个PANalytical图像，并且通过与除了来自单晶分析的计算XRPD图像外使用替代性几何学分析的另外的XRPD图像比较来评价择优定向和粒子统计学效应。在图40中显示的使用Cu Kα辐射收集的XRPD的标引结果显示在图41中。使用X'Pert High Score Plus 2.2a(2.2.1)标引XRPD图像。观察到的峰显示在图42中，并列于式1.109的表F中，代表峰列于式1.102的表E中，并且特征峰列于式1.93的表D中。实例9-结晶型C

[0223] 在升高的温度下产生包含458.2mg来自实例5的结晶型A和40mL的IPA的混浊溶液。热溶液用0.2-μm尼龙过滤器过滤到干净小瓶中，并置于冷冻库中。两天后，通过真空过滤回收固体，并且在氮气下短暂干燥。固体被鉴定为结晶型A和C的混合物。用42.2mg该混合物与
0.8mL饱和的DCM溶液产生浆液。(用在5mL DCM中的65.4mg来自实例5的结晶型A在环境温度下产生饱和的溶液。次日用0.2-μm尼龙过滤器从溶液中过滤掉过量的固体)。使用玛瑙球，在2℃下搅拌(100RPM)浆液持续3周以使转化发生。将通过真空过滤从所得的悬浮液中分离的固体储存在-25℃与-10℃之间的温度下。

[0224] 在图43中显示产物的XRPD。该XRPD图像用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪，使用由Optix长细聚焦源所产生的Cu辐射的入射光束收集。使用椭圆形渐变多层镜使Cu KαX-射线聚焦通过标本和在探测器上。在分析之前，分析硅标本(NIST SRM 640d)以验证Si 111峰的观察位置与NIST-确认的位置一致。将样品的标本夹在3-μm-厚膜之间，并进行透射几何分析。使用光束截捕器、短的防散射延长端、和防散射刀缘，使由空气产生的背景最小化。入射及衍射光束使用索勒狭缝以使轴分散引起的宽峰最小化。使用位于距标本240mm的感测扫描位置的探测器(X’Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图像。数据获取参数为：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu 电
压：45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.00-39.99°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：720s，扫描速度：3.2°/min.，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。

[0225] 针对该物质分析一个PANalytical图像，并且通过与使用替代性几何学分析的另外的XRPD图像比较来评价择优定向和粒子统计学效应。在图43中显示的使用Cu Kα辐射收集的XRPD图像的标引结果显示在图44中。使用专用软件(美国专利号8,576,985)标引该XRPD图像。观察到的峰显示在图45中，并列于式1.183的表I中，代表峰列于式1.176的表H中，并且特征峰列于式1.168的表G中。实例10-相互转化浆液实验。

[0226] 能量-温度图为Gibbs-Helmholtz公式的半定量图解，其中各结晶型的焓(H)和自由能(G)等压线以温度为函数表示。该图假设自由能等压线最多相交一次，其次，多晶型物的焓等压线不会相交。多晶型物的熔点被定义为多晶型物的自由能等压线与液体的自由能等压线相交时的温度。转变温度被定义为一种多晶型物的自由能等压线与第二种多晶型物的自由能等压线相交时的温度。因此，在Tt下两种多晶型物具有相同自由能，因此彼此平衡。

[0227] 图46中显示了针对结晶型A、B和C所提出的能量-温度图。该图中，各结晶型的焓(H)和自由能(G)等压线以温度(T)为函数表示。下标A、B、C和L分别是指结晶型A、B、C和液相。下标f、t和m分别是指融合、转变点和熔点。该图假设自由能等压线最多相交一次，其次，多晶型物的焓等压线不会相交。多晶型物的熔点被定义为多晶型物的自由能等压线与液体的自由能等压线相交时的温度。转变温度被定义为一种多晶型物的自由能等压线与第二种多晶型物的自由能等压线相交时的温度。因此，在Tt下两种多晶型形式具有相同自由能，因此彼此平衡。结晶型C是在Tt,C→B以下的稳定固相(因为结晶型C的自由能比结晶型B的自由能低)，结晶型B是在Tt,C→B与Tt,B→A之间的稳定固相，并且结晶型A是高于Tt,B→A的稳定固相。低能量多晶型物将具有较低的逸度、蒸汽压、热动力学活性、溶解度、每单位面积的溶解速率、以及相对于其他多晶型物的反应速率。

[0228] 进行交互转化实验以测试通过上述能量-温度图阐述的材料之间的假说热动力学关系。交互转化或竞争性浆液实验为溶液介导的过程，该过程提供在牺牲较易溶解的晶体形式的情况下使较不溶解的(更稳定的)晶体生长的途径(stein,J.Polymorphism in Molecular Crystals[分子晶体的多晶型物].Clarendon Press,Oxford[克拉伦敦出版社，牛津]，2006；Brittain,H.G.,Polymorphism in Pharmaceutical Solids[药物固体的多晶型物].Marcel Dekker,Inc.,New York[马塞尔·德克尔公司，纽约]，1999)。除了形成溶剂合物或降解外，从交互转化实验所得的较稳定多晶型物与所使用的溶剂无关，因为热动力学上的较稳定的多晶型物具有较低能量，因此溶解度较低。溶剂的选择会影响多晶型物转化的动力学，但不影响多晶型形式之间的热动力学关系(Gu,C.H.、Young,V.Jr.、Grant,D.J.，J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]2001,90(11),1878-1890)。

[0229] 结晶型A、B和C在不同溶剂系统中，在约2℃至67℃的温度范围内的二元交互转化浆液实验总结在下表16中。饱和溶液产生，然后被添加至由约等量的两种多晶型物组成的混合物中。从一夜至三周使样品形成浆液，将固体收集并通过XRPD进行分析。交互转化研究的结果指出，所提出的能量-温度图正确地描绘了互变体结晶型A、B和C的相对热动力学稳定性。此外，Tt,C→B预期低于2℃(未测定)，Tt,C→A将在2℃与环境温度之间，并且Tt,B→A将在37℃与54℃之间。表16.结晶型A、B和C之间的二元交互转化浆液
1持续时间和温度为近似的。
2
向下的箭头表示该相关的结晶相的峰强度相对于起始材料的那些强度降低。实验时间的长度不足以达到平衡；然而，可以基于所得的混合物总结出主要结晶型。
3溶液介导的交互转化过程提供在牺牲较易溶解晶体形式下使较不易溶解(比其他形式更稳定)的晶体生长的途径。然而，当涉及二元竞争性浆液的形式均不为热动力学上最稳定的形式时，也可能造成在牺牲其他两种较易溶解晶体形式下使最稳定的晶体生长的结果。这种溶剂介导的多晶型物转化作用通过其晶核形成速率来控制，该晶核形成速率在提供较高溶解度的溶剂中通常较高。除了溶解度之外，溶剂-溶质交互作用的强度也很重要。
搅拌程度和温度也通过影响较稳定的多晶型物的结晶动力学来改变多晶型物转化速率。

[0230] 结晶型B在甲醇和水两者中都展现出低于结晶型A的表观溶解度(下表17)。也进行溶液量热法(SolCal)分析来确定在25℃下在甲醇中溶液的热量，并确认在该温度下的稳定形式(参见实例15)。基于SolCal数据，结晶型A和B两者在甲醇中溶解为吸热事件，溶液的平均热量分别为48.618J/g和64.567J/g，表明结晶型B在25℃下比结晶型A更稳定。实验：近似溶解度

[0231] 将称重的样品用测试溶剂的等分试样在室温下进行处理。在添加之间用超声波处理混合物以促进溶解。通过目视检查确定测试材料完全溶解。基于用于提供完全溶解的总溶剂量来估计溶解度。实际的溶解度可能大于计算的值，因为所使用的溶剂等分试样可能太大或由于溶解速率缓慢。表17.结晶型A和B的近似溶解度
结晶型 溶剂 溶解度(mg/mL)
A MeOH 74
B MeOH 63
A H2O 341
B H2O 212
1一天后观察到晶核形成。分离出结晶型B的单晶。
27天后观察到不规则细粒的晶核形成，没有双折射。
实例11-加速应力条件

[0232] 将结晶型A、B和C暴露在加速应力条件下两周(下表18)。基于XRPD，在所评估的时间框架内，结晶型A和B在30℃/56％RH或40℃/75％RH下保持不变。然而，在40℃/75％RH下，结晶型C在2周内转变成结晶型A和B的混合物。结晶型C在该条件下为次稳定。对于结晶型A，在不存在更稳定的多晶型物晶种的情况下时，在所评估的时间框架内，在固态或溶剂介导的形成转化实验中，无法克服结晶型B晶核形成的临界自由能障碍。表18.结晶型的加速稳定性评估

[0233] Tt,B→A在37℃与54℃之间。结晶型A和B的混合物(实例17的第1份和第2份的组合)在暴露于230℃时完全转化成结晶型A(下表19)。实验：相对湿度应力

[0234] 使用以下相对湿度瓶(使用饱和的盐溶液来产生所需的相对湿度)：75％RH(NaCl)和56％RH(NaBr)(Nyqvist,H.，Int.J.Pharm.Tech.&Prod.Mfr.[国际药物技术和产品制造杂志]1983,4(2),47-48)。表19.结晶型A和B的混合物的物理稳定性
1时间和温度为近似的。
2B＝当通过偏振光显微镜观察时为双折射
3
向上的箭头表示该相关的结晶相的峰强度相对于起始材料的那些强度增加。
实例12-结晶型B的制备

[0235] 将来自上述实例5的一部分结晶型A与水形成浆液，在环境温度下保持16天。分离结晶型B。图48中为该产物的XRPD。该XRPD图像用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪，使用由Optix长细聚焦源所产生的Cu辐射的入射光束收集。使用椭圆形渐变多层镜使Cu KαX-射线聚焦通过标本和在探测器上。在分析之前，分析硅标本(NIST SRM 640e)以验证Si 111峰的观察位置与NIST-确认的位置一致。将样品的标本夹在3-μm-厚膜之间，并进行透射几何分析。使用光束截捕器、短的防散射延长端、和防散射刀缘，使由空气产生的背景最小化。入射及衍射光束使用索勒狭缝以使轴分散引起的宽峰最小化。使用位于距标本240mm的感测扫描位置的探测器(X’Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图像。数据获取参数为：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu 电压：
45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.00-39.99°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：716s，扫描速度：
3.3°/min.，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。
实例13-结晶型A和少量结晶型B的混合物的XRPD

[0236] 图49中是结晶型A和少量结晶型B产物的混合物的XRPD图像(关于合成，参见实例17)。该XRPD图像用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪，使用由Optix长细聚焦源所产生的Cu辐射的入射光束收集。使用椭圆形渐变多层镜使Cu KαX-射线聚焦通过标本和在探测器上。在分析之前，分析硅标本(NIST SRM 640e)以验证Si 111峰的观察位置与NIST-确认的位置一致。将样品的标本夹在3-μm-厚膜之间，并进行透射几何分析。使用光束截捕器、短的防散射延长端、和防散射刀缘，使由空气产生的背景最小化。入射及衍射光束使用索勒狭缝以使轴分散引起的宽峰最小化。使用位于距标本240mm的感测扫描位置的探测器(X’Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图像。数据获取参数为：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射线管：Cu 电压：45kV，安培数：40mA，扫描
范围：1.00-39.99°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：720s，扫描速度：3.2°/min.，狭缝：DS：1/
2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。
实例14-结晶型A和B的溶液量热法(SolCal)分析

[0237] 各结晶型的溶液量热法分析在甲醇中一式三份进行测量，数据总结在表21中。各测试中，获得溶液的两个热量值：一个样品分析前使用校正计算的和一个样品分析后使用校正计算的。在表中也提供了两个校正的平均值。每次测试后都观察到澄清溶液。

[0238] 结晶型A和B两者在甲醇中溶解是吸热事件，溶液的平均热量值分别为48.618J/g和64.567J/g。各测试的标准偏差分别为0.457J/g和0.344J/g。

[0239] 结晶型B的溶液热量值高于结晶型A，表明结晶型B在25℃下比结晶型A更稳定。从结晶型B至结晶型A的SolCal数据所计算的转变焓为约15.9J/g。结晶型B的DSC中，固态转变的融合热差异为15.9J/g(参见图8和55)，其与SolCal结果非常一致。

[0240] 使用一种半绝热式量热计(温度测量2225精确溶液量热计(Thermometric 2225 Precision Solution Calorimeter))进行溶液量热法。使用溶液量热计系统(Solution Calorimeter System)v.1.2软件。称取样品至玻璃可压碎安瓿(glass crushing ampoule)中，使用硅酮橡胶塞和热蜡密封。在25℃下，在100mL甲醇中进行实验。使用内加热器标准之前和之后都进行样品溶液的热量测量。使用校正模式的动力学计算溶液热量。表21.结晶型A和B在甲醇中的溶液热量
(a)：打破样品瓶之前使用校正的计算值。
(b)：打破样品瓶之后使用校正的计算值。
(c)：在测试完成时进行的观察。
实例15-实例1的结晶型A的热台显微术(HSM)

[0241] 热台显微术使用固定在Leica DM LP显微镜上的Linkam高温载台(机型FTIR 600)进行。使用20x物镜(obj.)观察样品。将样品置于盖玻片上，然后将第二个盖玻片置于样品上。当加热载台时，目视观察各个样品。使用SPOT InsightTM彩色数字相机，使用SPOT软件v.4.5.9捕获影像。高温载台使用USP熔点标准物进行校正。

[0242] 通过结晶型A的HSM，在182℃与239℃之间时，最小粒子蒸发，所得蒸汽再结晶成较大晶体。在239℃与247℃之间观察到凝结和熔解；针状体似乎最后熔解，与通过DSC观察到的多重吸热峰一致。使用两种制剂进行分析。对于第一种，在熔解后观察到变色(分解)。对于第二种，快速冷却结果造成熔解物再结晶。实例16-结晶型A和B的混合物的制备

[0243] 除非另有说明，可商购的试剂按所接收的直接使用。除非另有说明，需要惰性气体的反应是在氮气下进行。步骤1和2

[0244] 将2-萘基乙腈(50Kg)溶解于THF(250L)中，添加32kg的(S)-(+)-环氧氯丙烷并且将溶液冷却至-10℃。然后添加六甲基二硅烷重氮钠在THF(299L)中的2.0M溶液，保持内温低于-10℃。该添加需要14小时14分钟来完成。然后，反应混合物在约-10℃下搅拌另外的四小时，其后通过HPLC分析反应混合物的样品。在保持内温低于0℃的同时，经4小时33分钟添加硼烷-二甲基硫(71kg)。在硼烷添加完成后，缓慢加热反应混合物至60℃来将腈还原成胺。在该加热期间，观察到放热，该放热在45℃开始。在60℃加热14小时46分钟后，将反应混合物的样品通过HPLC分析。

[0245] 然后冷却反应混合物至24℃，经2小时28分钟转移至2M HCl溶液中，将反应器用THF(22.3Kg)冲洗并转移至包含HCl的反应混合物中。将两相混合物加热到45℃至55℃，并在该温度下搅拌1小时48分钟后冷却至30℃。测量淬灭反应混合物的pH，并发现其为pH 1。通过添加IPAc继续反应操作，搅拌并且分离各层。添加1M HCl溶液至有机层中，搅拌、分离各层、并丢弃有机层。添加氨水至合并的水层种，并测量pH，其显示为pH9。然后通过萃取继续操作，用IPAc萃取水层2次。然后合并的有机萃取液用5％氯化钠溶液洗涤。将所得有机层部分浓缩至共沸干燥，并与二氯甲烷共同蒸发4次，然后用二氯甲烷稀释，经由管线过滤器转移反应混合物至干净、干燥的反应器中，并用IPAc稀释。然后分批添加对甲苯磺酸水合物(54Kg)来沉淀所需的产物(呈其pTsOH盐)，并且将反应悬浮液在10℃至15℃下搅拌3小时，并通过过滤分离产物。将滤饼用2-甲基四氢呋喃洗涤、接着用IPAc洗涤，然后抽吸干燥2小时。通过在10℃至15℃下与2-甲基四氢呋喃搅拌11小时36分钟将粗产物纯化，并通过过滤分离产物。将滤出的固体用2-甲基四氢呋喃洗涤，然后干燥至恒重以产生73.8Kg的呈白色固体的所需产物。产量＝73.8Kg(62％)。HPLC＝96.8％。
步骤3和4

[0246] 将从上述步骤2获得的胺-pTsOH盐(73.8Kg)悬浮于2-甲基四氢呋喃(738L)中以产生浆液。然后经3小时添加亚硫酰氯(26.4kg)。亚硫酰氯添加完成时，搅拌反应混合物另外3小时。经三小时添加氢氧化钠水溶液(5M，10mol当量)，然后另外搅拌两小时。使各层沉降，并检测水层的pH，且发现为pH 9。添加水(2mL/g，SM)，在室温下再搅拌反应混合物15分钟，分离各层，并将有机层用水洗涤2次。合并水层，用2-甲基四氢呋喃回萃取，并且合并最初的有机层和回萃取液。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并部分浓缩。浓缩后，添加在IPA中的盐酸溶液(1.0mol当量的在IPA中的HCl)，并搅拌2小时以形成粗盐，该粗盐通过过滤分离。用2-甲基四氢呋喃洗涤、接着用IPAc洗涤，然后在真空下抽吸干燥2小时。

[0247] 将上述所得的粗产物(82.6Kg)溶解于14份体积的热乙醇(70℃)中，然后经由封装的碳过滤器过滤以改善颜色。然后，溶解容器以及封装的碳过滤器和传输线用另外的热乙醇(70℃)冲洗，将冲洗液与滤液合并。合并的滤液和洗液在真空中部分浓缩至约5份总体积(相对于粗产物输入)，然后在0℃下搅拌2小时。所得的固体通过过滤分离，将滤饼用冷的(0℃至5℃)乙醇洗涤、接着用IPAc洗涤，然后干燥洗涤过的固体以产生33.6Kg呈淡灰白色固体的产物。产量＝33.6Kg(73％产率)。非手性HPLC＝98％。

[0248] 然后材料经由锥形干燥机(cone drying)干燥。干燥后，将材料过筛。

[0249] 然后将一部分材料(14Kg)溶解于15份体积的热乙醇(70℃)中，及经由封装的碳过滤器过滤以改善颜色。然后，溶解容器以及封装的碳过滤器和传输线用另外的热乙醇(70℃)冲洗，将冲洗液与滤液合并。合并的滤液和洗液在真空中部分浓缩至约8份总体积(相对于起始(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐输入)，然后在18℃下搅拌2小时。所得的固体通过过滤分离，将滤饼用冷的(5℃至10℃)乙醇洗涤、接着用IPAc洗涤，然后干燥洗涤过的固体以产生9.4Kg(67.1％产率)的呈白色固体的(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐。非手性HPLC＝98％。

[0250] 在图56中显示产物的XRPD。该XRPD与结晶型A一致，其证据为在属于结晶型B的18.9°、19.2°、23.6°、23.8°、28.2°、和28.7°2θ出具有较低强度峰。该XRPD图像用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪，使用由Optix长细聚焦源所产生的Cu辐射的入射光束收集。使用椭圆形渐变多层镜使Cu KαX-射线聚焦通过标本和在探测器上。在分析之前，分析硅标本(NIST SRM 640e)以验证Si 111峰的观察位置与NIST-确认的位置一致。将样品的标本夹在3-μm-厚膜之间，并进行透射几何分析。使用光束截捕器、短的防散射延长端、防散射刀缘，使由空气产生的背景最小化。入射及衍射光束使用索勒狭缝以使轴分散引起的宽峰最小化。使用位于距标本240mm的感测扫描位置的探测器(X’Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图像。

[0251] XRPD数据获取参数为：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro，X-射线管：Cu电压：45kV，安培数：40mA，扫描范围：1.00-39.99°2θ，步长：0.017°2θ，收集时间：721s，扫描速度：3.2°/min.，狭缝：DS：1/2°，SS：无，解析时间：1.0s，模式：透射。实例17-结晶型A和B的混合物的制备

[0252] 在具有机械式搅拌器、回流冷凝器、氮气入口、热电偶、和加热套的2L三颈圆底烧瓶中添加50g上述实例16的产物和EtOH(特殊工业用)(750mL，15vol)。加热混合物至回流(77℃)。在72℃下固体溶解，形成澄清溶液。添加松散的活性碳(loose charcoal)浆液(5g，0.1eq，在100mL EtOH中)，并搅拌混合物1小时。过滤并用热EtOH(150mL)冲洗。将滤液分成两个相等的部分。
第1部分

[0253] 在50℃下浓缩至10vol(250mL)。在浓缩期间，少量的固体开始沉淀。转移至具有机械式搅拌器的500mL三颈圆底烧瓶中，并使其冷却至室温。在室温下搅拌2小时。形成悬浮液。过滤并用EtOH(50mL，2vol)、接着用IPAc(50mL)冲洗。在过滤器上抽吸干燥。产量＝20.5g(82％)。
第2部分

[0254] 在50℃下浓缩至7vol(175mL)。在浓缩期间，少量的固体开始沉淀。转移至具有机械式搅拌器的500mL三颈圆底烧瓶中，并使其冷却至室温。在室温下搅拌2小时。形成悬浮液。过滤并用EtOH(50mL，2vol)、接着用IPAc(50mL)冲洗。在过滤器上抽吸干燥。产量＝19.8g(79.2％)。

[0255] 合并两个部分的产物，并将合并部分的XRPD图像显示在图49中(实例13)。实例18-结晶型的制备

[0256] 使用来自实例5的结晶型A制备以下结晶型。a.时间和温度为近似的。
b.B＝当通过偏振光显微镜观察时为双折射。