作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的乙炔基衍生物
阅读：415发布：2020-05-23
专利汇可以提供作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的乙炔基衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的乙炔基衍 生物 ，其中Y是N或CH；R1是氢、氟或氯；并且R2是氢或低级烷基；或涉及它们的药用 酸加成盐 。现已惊奇地发现通式(I)的化合物是用于 治疗 以下 疾病 的代谢型谷 氨 酸受体拮抗剂(负向变构调节剂)：焦虑和 疼痛 、 抑郁症 、脆性X 染色 体综合征、 自闭症 谱系障碍 、 帕金森病 和胃食管反流病(GERD)。，下面是作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的乙炔基衍生物专利的具体信息内容。
1.式I化合物或其药用酸加成盐，
其中
Y是N或CH；
1
R是氢、氟或氯；并且
2
R是氢或低级烷基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Y是N。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的式I化合物，所述化合物是
2-[5-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-2-嘧啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮，
3，5，5-三甲基-2-[5-(2-苯基乙炔基)-2-嘧啶基]咪唑-4-酮，或
2-[5-[2-(3-氟苯基)乙炔基]-2-嘧啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮。
4.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Y是CH。
5.根据权利要求1或4中任一项所述的式I化合物，所述化合物是
2-[5-[2-(3-氟苯基)乙炔基]-2-吡啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮，
3，5，5-三甲基-2-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]咪唑-4-酮，或
2-[5-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-2-吡啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
7.一种用于制备根据权利要求1-5中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括以下变体：
a)使式5的化合物
与式6的化合物
反应形成式I的化合物
其中的取代基如权利要求1中所述，或
b)将式9的化合物环化
形成下式的化合物
并且，如果需要，将所得的化合物烷基化成下式的化合物
其中的取代基如权利要求1中所述。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-5中任一项所述的化合物和治疗活性载体。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物用于治疗焦虑和疼痛、抑郁症、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍、帕金森病和胃食管反流病(GERD)的用途。
10.如权利要求1-5中任一项中所述的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗焦虑和疼痛、抑郁症、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍、帕金森病和胃食管反流病(GERD)。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其用于治疗焦虑和疼痛、抑郁症、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍、帕金森病和胃食管反流病(GERD)。
12.一种用于治疗焦虑和疼痛、抑郁症、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍、帕金森病和胃食管反流病(GERD)的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1-5中任一项定义的化合物。
13.如上所述的本发明。
作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的乙炔基衍生物
[0001] 本发明涉及式I的乙炔基衍生物
[0002]
[0003] 其中
[0004] Y是N或CH；
[0005] R1是氢、氟或氯；并且
[0006] R2是氢或低级烷基；
[0007] 或涉及其药用酸加成盐。
[0008] 现在已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体拮抗剂(NAM＝负变构调节剂)。具有相似主体核心的化合物已被一般性地描述为mGluR5受体的正变构调节剂。惊奇地，已经发现获得高效的mGluR5拮抗剂而不是mGluR5正变构调节剂，其与正变构调节剂相比具有完全相反的药理学。
[0009] 在固定浓度的谷氨酸存在下，mGluR5正变构调节剂(PAM)导致增加的受体活性(Ca2+动员)，而变构拮抗剂(负变构调节剂，NAM)导致受体激活的减少。
[0011] 在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。
[0012] 谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。
[0014] mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
[0015] 属于第一组的代谢型谷氨酸受体的负变构调节剂可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍如帕金森病(Parkinson’s disease)，脆性X染色体综合征(Fragile-X syndrome)，自闭性障碍(autistic disorders)，认知障碍(cognitive disorders)和记忆缺失(memory deficits)，以及慢性和急性疼痛和胃食管回流病(gastroesophageal reflux disease)(GERD)。
[0016] 就此而言其他可治疗的适应证是由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathic parkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotine addiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。
[0017] 完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病、老年性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、精神病诸如精神分裂症和焦虑症、抑郁症、疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。
[0019] 本发明的目的是式I的化合物及其药用盐，作为药物活性物质的上述化合物及其制备。本发明的进一步的目的是基于根据本发明的化合物的药物及其制备以及所述化合物在控制或预防mGluR5受体(NAM)介导的疾病(所述疾病有焦虑和疼痛、抑郁症、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍、帕金森病和胃食管回流病(GERD))中的用途，以及，分别地，在制备相应药物中的用途。
[0020] 本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中Y是N并且R1和R2如上所述，例如以下化合物：
[0021] 2-[5-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-2-嘧啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮[0022] 3，5，5-三甲基-2-[5-(2-苯基乙炔基)-2-嘧啶基]咪唑-4-酮或
[0023] 2-[5-[2-(3-氟苯基)乙炔基]-2-嘧啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮。
[0024] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中Y是CH并且R1和R2如上所述，例如以下化合物：
[0025] 2-[5-[2-(3-氟苯基)乙炔基]-2-吡啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮[0026] 3，5，5-三甲基-2-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]咪唑-4-酮或
[0027] 2-[5-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-2-吡啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮。
[0028] 式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于所述方案中显示的一种，取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书或实施例中引用的参考文献中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
[0029] 本发明的式I化合物及其药用盐可以通过下述的方法制备，所述方法包括：
[0030] a)使下式的化合物
[0031]
[0032] 与下式的化合物
[0033]
[0034] 反应形成下式的化合物
[0035]
[0036] 其中的取代基如上所述，或
[0037] b)将下式的化合物环化
[0038]
[0039] 形成下式的化合物2
[0040] (此时R＝H)
[0042] 其中的取代基如上所述。
[0043] 式I化合物的制备在方案1和2和实施例1-6中进一步详述。
[0044] 方案1
[0045]
[0046] 最终的式I化合物(此时R2＝CH3)可以如下获得，例如，在溶剂例如DMF中，在碱例如许尼希碱(二异丙基乙胺)和肽偶联剂例如TBTU的存在下，通过将5-溴-嘧啶-2-甲酸1与2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸盐2反应。用碱例如甲醇钠在溶剂例如甲醇中环化3生成想要的溴吡啶化合物4。在溶剂如DMF中，在氢氧化钠的存在下，溴吡啶化合物4与烷基化试剂如碘甲烷的烷基化生成想要的烷基化化合物5。5与芳基乙炔衍生物6的Sonogashira2
偶合生成想要的最终的式I化合物(此时R＝CH3)。
偶合生成想要的最终的式I化合物(此时R＝CH3)。
[0047] 方案2
[0048]
[0049] 式I化合物(此时R2＝CH3)也可以如下获得：例如，通过5-溴-嘧啶-2-甲酸1与相应的芳基乙炔衍生物6的Sonogashira偶联以生成想要的乙炔甲酸8。在溶剂例如DMF中，在碱例如许尼希碱和肽偶联剂例如TBTU的存在下，将8与2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸盐2反应生成相应的化合物9。在溶剂例如甲醇中，在碱例如甲醇钠的存在下，9的环
2
化生成想要的乙炔衍生物I(此时R＝H)。在溶剂例如DMF中，在氢氧化钠的存在下，用烷
2
基化试剂如碘甲烷将化合物I烷基化，生成想要的最终的式I化合物(此时R＝CH3)。
2
化生成想要的乙炔衍生物I(此时R＝H)。在溶剂例如DMF中，在氢氧化钠的存在下，用烷
2
基化试剂如碘甲烷将化合物I烷基化，生成想要的最终的式I化合物(此时R＝CH3)。
[0050] 本发明还涉及根据本发明的化合物及其药用盐用于制造治疗和预防如上列出的mGluR5受体介导的疾病的药物的用途。
[0051] 考虑要被转化成盐的化合物的性质，可以按照本身已知的方法容易地制备式I化合物的药用盐。无机或有机酸诸如，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等适合于式I的基本化合物的药用盐的形成。包含碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等的化合物，碱性胺或碱性氨基酸适合于酸性化合物的药用盐的形成。
[0052] 此外，本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物和药用赋形剂的药物，所述药物用于治疗和预防mGluR5受体介导的疾病，例如焦虑症和疼痛、抑郁症、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍、帕金森病和胃食管反流病(GERD)。
[0053] 使用以 下方法检测化合 物的药理活性：使用由 E.-J.Schlaeger和K.Christensen(Cytotechnology 1998，15，1-13)描述的方法将编码大鼠mGlu5a受体的cDNA瞬时转染到EBNA细胞中。在将mGlu 5a转染的EBNA细胞与Fluo 3-AM(可由FLUKA获得，0.5μM终浓度)在37℃温育1小时、继之以用测定缓冲液(补充以Hank’s盐和2+
20mM HEPES的DMEM)洗涤4次后，在所述细胞上进行[Ca ]i测量。使用荧光成像板读取
2+
器(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)进行[Ca ]i测量。当化合物被评估为拮抗剂时，相对于作为激动剂的10μM谷氨酸对所述化合物进行测试。
20mM HEPES的DMEM)洗涤4次后，在所述细胞上进行[Ca ]i测量。使用荧光成像板读取
2+
器(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)进行[Ca ]i测量。当化合物被评估为拮抗剂时，相对于作为激动剂的10μM谷氨酸对所述化合物进行测试。
[0054] 利用给出IC50和Hill系数的四参数逻辑方程，使用迭代非线性曲线拟合软件Origin(Microcal Software Inc.，Northampton，MA，USA)来拟合抑制(拮抗剂)曲线。
[0055] 给出了受试化合物的Ki值。Ki值由下式定义：
[0056]
[0057] 其中IC50值是50％的化合物的效果被拮抗的以μM计的受试化合物的那些浓度。[L]是浓度并且EC50值是产生约50％的刺激的以μM计的化合物的浓度。
[0058] 本发明的化合物是mGluR5受体拮抗剂。如在上述检测中测试的和如出现在以下的表中的式I化合物的活性在Ki＜300nM范围内。
[0059]
[0060] 式I化合物及其药用盐可以用作药剂，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
[0061] 可以将式I化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅助剂，诸如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0063] 如前所述，含有式I化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂形。
[0064] 剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
[0065] 包含本发明的化合物的药物组合物的制备：
[0066] 以常规的方式制备具有下列组成的片剂：
[0067] mg/片
[0068]
[0069]
[0070] 提供以下实施例以进一步阐明本发明：
[0071] 实施例1
[0072] 2-[5-[2-(3-氟苯基)乙炔基]-2-吡啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮[0073]
[0074] 步骤1：N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-5-溴-嘧啶-2-甲酰胺[0075]
[0076] 将5-溴吡啶甲酸(1g，4.95mmol)溶解在DMF(10ml)中，并在室温下加入许尼希碱(2.59ml，14.9mmol，3当量)、TBTU(1.75g，5.45mmol，1.1当量)和2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸盐(755mg，5.45mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水萃取，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。如下纯化粗产物：通过急骤色谱法，在50g硅胶上，用0∶100至100∶0的乙酸乙酯∶庚烷梯度洗脱。获得作为白色固体的想要的N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙+基)-5-溴-嘧啶-2-甲酰胺(1.1g，78％收率)，MS：m/e＝286.3/288.3(M+H)。
[0077] 步骤2：2-(5-溴-2-吡啶基)-4，4-二甲基-1H-咪唑-5-酮
[0078]
[0079] 将(1g，3.49mmol)N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-5-溴-嘧啶-2-甲酰胺(实施例1，步骤1)溶解在甲醇(20ml)中并在室温下加入5.4M甲醇钠在甲醇中的溶液(6.47ml，34.9mmol，10当量)。65℃下在密封管中将混合物搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。通过在50g硅胶柱上的急骤色谱、用0∶100至100∶0的乙酸乙酯∶庚烷梯度洗脱，纯化粗产物。获得作为白色固体的想要的2-(5-溴-2-吡啶基)-4，4-二甲基-1H-咪唑-5-酮(785mg，84％收率)，MS：m/e＝268.3/270.3(M+H+)。
[0080] 步骤3：2-(5-溴-2-吡啶基)-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮
[0081]
[0082] 将(785mg，2.93mmol)2-(5-溴-2-吡啶基)-4，4-二甲基-1H-咪唑-5-酮(实施例1，步骤2)溶解在DMF(5ml)中并冷却至0-5℃。加入碘甲烷(275μl，4.39mmol，1.5当量)和NaH(55％)(211mg，4.39mmol，1.5当量)并使混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液处理并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水萃取，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。获得作为淡黄色固体的想要的2-(5-溴-2-吡啶基)-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮(710mg，86％收率)，MS：m/e＝282.3/284.3(M+H+)。
[0083] 步骤4：2-[5-[2-(3-氟苯基)乙炔基]-2-吡啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮[0084]
[0085] 将(250mg，0.87mmol)2-(5-溴-2-吡啶基)-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮(实施例1，步骤3)溶解在DMF(3ml)中。在氮气气氛下加入3-氟苯乙炔(213mg，1.77mmol，2当量)、三乙胺(1.24ml，8.86mmol，10当量)、双-(三苯磷)-钯(II)二氯化物(19mg，28μmol，
0.03当量)、三苯膦(14mg，56μmol，0.06当量)和碘化铜(I)(3mg，18μmol，0.02当量)并在80℃下将混合物搅拌3小时。在 吸附剂的存在下，将混合物蒸发干燥。通过在50g硅胶柱上的急骤色谱、用100∶0-＞30∶70的庚烷∶乙酸乙酯洗脱，纯化吸附的粗产物。获得作为淡黄色固体的想要的2-[5-[2-(3-氟苯基)乙炔基]-2-吡啶基]-3，5，+
5-三甲基-咪唑-4-酮(210mg，74％产率)，MS：m/e＝322.4(M+H)。
0.03当量)、三苯膦(14mg，56μmol，0.06当量)和碘化铜(I)(3mg，18μmol，0.02当量)并在80℃下将混合物搅拌3小时。在 吸附剂的存在下，将混合物蒸发干燥。通过在50g硅胶柱上的急骤色谱、用100∶0-＞30∶70的庚烷∶乙酸乙酯洗脱，纯化吸附的粗产物。获得作为淡黄色固体的想要的2-[5-[2-(3-氟苯基)乙炔基]-2-吡啶基]-3，5，+
5-三甲基-咪唑-4-酮(210mg，74％产率)，MS：m/e＝322.4(M+H)。
[0086] 实施例2
[0087] 3，5，5-三甲基-2-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]咪唑-4-酮
[0088]
[0089] 使用类似于实施例1，步骤4中描述的化学，由2-(5-溴-2-吡啶基)-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮(实施例1，步骤3)和苯乙炔，获得作为白色固体的标题化合物，MS：m/e+＝304.4(M+H)。
[0090] 实施例3
[0091] 2-[5-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-2-吡啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮[0092]
[0093] 使用类似于实施例1，步骤4中描述的化学，由2-(5-溴-2-吡啶基)-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮(实施例1，步骤3)和3-氯苯乙炔，获得作为白色固体的标题化合物，MS：+
m/e＝338.4/340.4(M+H)。
m/e＝338.4/340.4(M+H)。
[0094] 实施例4
[0095] 2-[5-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-2-嘧啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮[0096]
[0097] 步骤1：5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸
[0098]
[0099] 将双-(三苯磷)-钯(II)二氯化物(86mg，123μmol，0.01当量)溶解在12ml的DMF(2.5g，12.3mmol)中，在室温下加入5-溴-嘧啶-2-甲酸和3-氯苯乙炔(2.02g，14.8mmol，1.2当量)。加入三乙胺(11ml，78.8mmol，6.4当量)、三苯膦(65mg，246μmol，
0.02当量)和碘化铜(I)(24mg，123μmol，0.01当量)并将混合物在80℃下搅拌2小时。
将反应混合物冷却至室温，用5ml的乙酸乙酯和20ml水稀释。逐滴加入2N的2N HCl溶液(20ml)并室温下搅拌混合物20分钟。过滤固体，用10ml的TBME清洗，真空浓缩。获得作为白色固体的想要的5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸(2.8g，88％收率)，MS：m/e+
＝259.4/261.4(M+H)。
0.02当量)和碘化铜(I)(24mg，123μmol，0.01当量)并将混合物在80℃下搅拌2小时。
将反应混合物冷却至室温，用5ml的乙酸乙酯和20ml水稀释。逐滴加入2N的2N HCl溶液(20ml)并室温下搅拌混合物20分钟。过滤固体，用10ml的TBME清洗，真空浓缩。获得作为白色固体的想要的5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸(2.8g，88％收率)，MS：m/e+
＝259.4/261.4(M+H)。
[0100] 步骤2：N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-5-[2-(3-氯苯基)乙炔基]嘧啶-2-甲酰胺
[0101]
[0102] 使用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，由5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸(实施例4，步骤1)和2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸盐，获得作为黄色固体的标+题化合物，MS：m/e＝341.3/343.4(M+H)。
[0103] 步骤3：2-[5-[2-(3-氯苯基)乙炔基]嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-1H-咪唑-5-酮[0104]
[0105] 使用类似于实施例1，步骤2中描述的化学，由N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-5-[2-(3-氯苯基)乙炔基]嘧啶-2-甲酰胺(实施例4，步骤2)，获得作为白+色固体的标题化合物，MS：m/e＝325.4/327.4(M+H)。
[0106] 步骤4：2-[5-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-2-嘧啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮[0107]
[0108] 使用类似于实施例1，步骤3中描述的化学，由2-[5-[2-(3-氯苯基)乙炔基]嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-1H-咪唑-5-酮(实施例4，步骤3)和碘甲烷，获得作为白色固体+的标题化合物，MS：m/e＝339.4/341.3(M+H)。
[0109] 实施例5
[0110] 3，5，5-三甲基-2-[5-(2-苯基乙炔基)-2-嘧啶基]咪唑-4-酮
[0111]
[0112] 步骤1：5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-甲酸
[0113]
[0114] 使用类似于实施例4，步骤1中描述的化学，由5-溴-嘧啶-2-甲酸和苯乙炔，获+得作为深棕色固体的标题化合物，MS：m/e＝222.9(M-H)。
[0115] 步骤2：N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-甲酰胺
[0116]
[0117] 使用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，由5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-甲酸(实施例5，步骤1)和2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸盐，获得作为黄色油状物的标题化合物，+MS：m/e＝309.4(M+H)。
[0118] 步骤3：4，4-二甲基-2-[5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基]-1H-咪唑-5-酮[0119]
[0120] 使用类似于实施例1，步骤2中描述的化学，由N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-甲酰胺(实施例5，步骤2)，获得作为黄色油状物+的标题化合物，MS：m/e＝291.4(M+H)。
[0121] 步骤4：3，5，5-三甲基-2-[5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基]咪唑-4-酮[0122]
[0123] 使用类似于实施例1，步骤3中描述的化学，由4，4-二甲基-2-[5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基]-1H-咪唑-5-酮(实施例5，步骤3)和碘甲烷，获得作为黄色固体的标题+化合物，MS：m/e＝305.4(M+H)。
[0124] 实施例6
[0125] 2-[5-[2-(3-氟苯基)乙炔基]-2-嘧啶基]-3，5，5-三甲基-咪唑-4-酮[0126]
[0127] 步骤1：5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸
[0128]
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