吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的环醚衍生物
阅读：994发布：2020-06-29
专利汇可以提供吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的环醚衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的螺环醚衍 生物 ，它是 磷酸 二酯酶2的 抑制剂 ，用于 治疗 中枢神经系统 疾病 及其它疾病。另外，本发明涉及制备药物组合物的方法，以及制备按照本发明的化合物的方法。，下面是吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的环醚衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物
其中
A选自基团Aa，基团Aa包括
其中，上述基团被一个R5和一个R6取代；
1 1a 1a
R选自基团R ，基团R 包括
卤素、C1-3-烷基-和C3-6-环烷基-
其中，上述C1-3-烷基-和C3-6-环烷基-可以任选被1至5个独立地选自卤素、NC-和HO-的取代基取代；
2 2a 2a
R选自基团R ，基团R 包括
芳基和杂芳基，
其中，上述芳基和杂芳基可以任选被1至5个取代基R4取代；
R3选自基团R3a，基团R3a包括
H-和C1-3-烷基-，
其中，上述C1-3-烷基-可以任选被1至7个彼此独立地选自卤素的取代基取代；
R4彼此独立地选自基团R4a，基团R4a包括
卤素、NC-、HO-、C1-4-烷基-和C1-3-烷基-O-
其中，上述C1-4-烷基-和C1-3-烷基-O-基团可以任选被1至5个独立地选自HO-和F-的取代基取代；
R5选自基团R5a，基团R5a包括
H-、卤素、NC-、HO-和C1-3-烷基-，
其中，上述C1-3-烷基-可以任选被1至5个独立地选自HO-和F-的取代基取代；
或R5和R6一起形成基团O＝；
R6选自基团R6a，基团R6a包括
H-、卤素、NC-、HO-和C1-3-烷基-，
其中，上述C1-3-烷基-可以任选被1至5个独立地选自HO-和F-的取代基取代；
或R5和R6一起形成基团O＝；
或其盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中
A选自基团Ab，基团Ab包括
其中，上述基团被一个R5和一个R6取代。
或其盐。
3.按照权利要求1的化合物，其中
A选自基团Ac，基团Ac包括
或其盐。
4.按照权利要求1至3的任何一个或多个权利要求的化合物，其中，
c c
A选自基团A，基团A包括
或其盐。
5.按照权利要求1至4的任何一个或多个权利要求的化合物，其中，
R1选自基团R1b，基团R1b包括
F-、Cl-、C1-3-烷基-和C3-6-环烷基-，
其中，上述C1-3-烷基-和C3-6-环烷基-可以任选被1至3个独立地选自F-的取代基取代，或其盐。
6.按照权利要求1至4的任何一个或多个权利要求的化合物，其中，
R1选自基团R1c，基团R1c包括
F-、H3C-和环丙基-，
或其盐。
7.按照权利要求1至6的任何一个或多个权利要求的化合物，其中，
R2选自基团R2b，基团R2b包括
喹啉基、苯基和吡啶基，
4
其中，上述喹啉、苯基和吡啶基可以任选被1至5个取代基R取代，
或其盐。
8.按照权利要求1至6的任何一个或多个权利要求的化合物，其中，
R2选自基团R2c，基团R2c包括
苯基和吡啶基，
其中，上述苯基和吡啶基可以任选被1至2个取代基R4取代，或其盐。
9.按照权利要求1至8的任何一个或多个权利要求的化合物，其中，
R3选自基团R3b，基团R3b包括
H-、H3C-、F3C-、F2HC、FH2C和F3C，
或其盐。
10.按照权利要求1至9的任何一个或多个权利要求的化合物，其中，
R4彼此独立地选自基团R4b，基团R4b包括
卤素、C1-4-烷基-和C1-3-烷基-O-
其中，上述C1-4-烷基-和C1-3-烷基-O-基团可以任选被1至5个独立地选自HO-和F-的取代基取代，
或其盐。
11.按照权利要求1至10的任何一个或多个权利要求的化合物，其中，
5 5b 5b
R选自基团R ，基团R 包括
H-、HO-和C1-2-烷基-，
其中，上述C1-2-烷基-可以任选被1至5个F-取代，
或R5和R6一起形成基团O＝，
或其盐。
12.按照权利要求1至11的任何一个或多个权利要求的化合物，其中，
R6选自基团R6b，基团R6b包括
H-和C1-2-烷基-，
其中，上述C1-2-烷基-可以任选被1至5个F-取代，
或R5/R6一起形成基团O＝，
或其盐。
13.选自下列的化合物
14.按照权利要求1至13的任何一个或多个权利要求的化合物或其可药用盐用作药物。
15.药物组合物，其含有至少一种按照权利要求1至11的一个或多个权利要求的化合物，或其可药用盐，以及一种或多种可药用载体。
16.按照权利要求1至13的一个或多个权利要求的化合物或其可药用盐或按照权利要求13的药物组合物用于预防或治疗下列疾病：(1)包括认知缺陷症状的病症；(2)器质性精神错乱、痴呆，包括症状性精神错乱、痴呆；(3)智力迟钝；(4)情绪[情感]障碍；(5)神经症性、应激相关的以及躯体形式的障碍，包括焦虑症；(6)通常发生于儿童和青春期的行为和情绪障碍，注意力缺陷多动障碍(ADHD)，以及自闭症谱系障碍；(7)心理发育障碍，学习技能发展障碍；(8)精神分裂症及其它精神病性障碍；(9)成年人人格和行为障碍；(10)使用神经活性物质所致的精神和行为障碍；(11)锥体外系和运动障碍；(12)阵发性和突发性障碍，癫痫；(13)主要影响中枢神经系统的全身性萎缩，共济失调；(14)伴有生理功能障碍和躯体因素的行为综合征；(15)性功能障碍，包括性欲亢进；(16)做作性障碍；(17)治疗、改善和/或预防与感知、专心、认知、学习或记忆有关的认知障碍；(18)治疗改善和/或预防与年龄相关的学习和记忆障碍有关的认知障碍；(19)年龄相关的记忆丧失；(20)血管性痴呆；(21)颅脑创伤；(22)中风；(23)中风之后出现的痴呆(中风后痴呆)；(24)创伤后痴呆；(25)日常专注力障碍；(26)有学习和记忆问题的儿童的专注力障碍；(27)阿尔海默氏病；(28)路易体痴呆；(29)额叶退化性痴呆；包括皮克氏综合征；(30)帕金森病；(31)进行性核性麻痹；(32)皮质基底节变性痴呆；(33)肌萎缩侧索硬化症(ALS)；(34)亨丁顿病；(35)多发性硬化；(36)丘脑变性；(37)克-雅氏病性痴呆；(38)HIV痴呆；(38)痴呆或柯萨可夫精神病性精神分裂症；
(39)睡眠障碍；(40)双相障碍；(41)代谢综合征；(42)肥胖症；(43)糖尿病；(44)高血糖症；
(45)血脂异常；(46)葡萄糖耐量受损；(47)睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺或脾的疾病；(48)疼痛症；(49)神经精神症状(例如，阿尔海默氏病中的抑郁症)；(50)混合性痴呆；
(51)分裂样情感障碍中的认知障碍；(52)双相障碍中的认知障碍，(53)重度抑郁症中的认知障碍。
吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的环醚衍生物
[0001] 本发明的领域
[0003] 另外，本发明涉及制备药物组合物的方法，以及制备按照本发明的化合物的方法。
[0004] 发明背景
[0006] 磷酸二酯酶(PDE)几乎在所有的哺乳动物细胞中表达。迄今为止，已经在哺乳动物中鉴定了十一个磷酸二酯酶的家族。已经确定PDE与细胞信号传导强烈相关。具体地说，已知PDE使环核苷酸cAMP和/或cGMP失活。
[0008] PDE2在海马、皮质和纹状体中的表达，表明它参与学习和记忆/认知机制。这进一步得到如下事实的支持：提高水平的cGMP和cAMP两者都参与短时程和长时程增强(LTP)形成。其它数据支持PDE2的促进认知效应和PDE2对于认知能力的协同效应。
[0010] 普通接受的是(游离型药物假说)，在稳定状态下，作用位点处的未结合的或游离药物浓度决定着体内药理学活性，并且在没有主动转运的情况下，任何生物膜中的游离药物浓度相同。
[0011] 对于预想作用于中枢神经系统(CNS)的药物来说，假设在大脑的细胞间隙(ISF)中未结合的药物直接接触作用位点或与作用位点相平衡。由于脑脊液(CSF)直接与脑组织接触，因此假设CSF容易与大脑细胞间质液浓度平衡，使得在临床前药理学研究中CSF浓度用作未结合的药物浓度的常规替代指标。相应地，对于预想作用于中枢神经系统的化合物来说，重要的是，它们达到高CSF浓度，以及高的CSF-血浆比，以便在CNS中的药理活性高。
[0012] 在稳定状态和在没有主动转运的情况下，通过测定跨物种的血浆蛋白结合(PPB)，使用实验上更可及的未结合的血浆浓度，也可以评估未结合的脑浓度。
[0013] 在BBB(血脑屏障)条件下的高膜通透性和缺少主动转运过程以及血浆/脑组织结合被公认为是药物在CNS内分配的主要决定因素。
[0014] 为了使药物在体内的显著暴露，需要高代谢稳定性。
[0015] PDE2抑制剂的几个家族是已知的。WO 2002/068423主张咪唑并三嗪酮用于治疗例如记忆缺陷、认知障碍、痴呆和阿尔海默氏病。WO 2005/041957描述了羟吲哚，用于治疗痴呆。从下列文献当中可以了解其它PDE2抑制剂：WO 2007/121319，用于治疗焦虑症和抑郁症；WO 2013/034761、WO 2012/104293和WO2013/000924，用于治疗神经和精神病症；WO 2006/072615、WO 2006/072612、WO 2006/024640和WO 2005/113517，用于治疗关节炎、癌症、水肿和败血性休克；WO 2005/063723，用于治疗肾和肝功能衰竭、肝脏功能异常、多动腿综合征、风湿性疾病、关节炎、鼻炎、哮喘和肥胖症；WO 2005/041957，用于治疗癌症和血栓性疾病；WO 2006/102728，用于治疗心绞痛和高血压；WO 2008/043461，用于治疗心血管疾病、勃起功能障碍、炎症和肾衰竭；WO 2005/061497，用于治疗例如痴呆、记忆障碍、癌症和骨质疏松症。
[0016] WO 2005/063723描述了苯并二氮卓类PDE2抑制剂，用于CNS疾病的常规治疗，包括焦虑症、抑郁症、ADHD、神经变性、阿尔海默氏病和精神病。
[0017] WO 2015/096651、WO 2015/060368和WO 2015/012328描述了更新的PDE2抑制剂家族。
[0018] 本发明的目的
[0019] 现在已经发现，按照通式(I)的本发明的化合物是磷酸二酯酶2的有效抑制剂。
[0020] 除了对磷酸二酯酶2酶具有抑制性能之外，本发明的化合物还提供其它有利的性能，例如，对于PDE 10的高选择性、跨物种的低血浆蛋白结合、高CSF-血浆比、合适的组织渗透性和高代谢稳定性。
[0021] 例如，本发明的化合物显示了跨物种的低血浆蛋白结合，并因此具有高的血浆非结合分数、在脑脊液(CSF)中的浓度高以及高CSF-血浆比，这转化为用于治疗疾病的化合物的有效剂量更低，因此具有进一步的潜在优点，例如，副作用最小化。此外，本发明的化合物在啮齿类和非啮齿类动物中显示了良好的代谢稳定性，在BBB和不需要主动转运的条件下，具有良好的膜通透性。另外，本发明的化合物对于PDE 10具有极高的IC50值。
[0022] 相应地，本发明的一个方面涉及作为磷酸二酯酶2的抑制剂的按照式(I)的化合物，或其盐。
[0023] 本发明的另一个方面涉及作为磷酸二酯酶2的抑制剂的按照式(I)的化合物，或其可药用盐，并且在脑脊液(CSF)中达到高浓度和/或具有高的CSF-血浆比。
[0024] 本发明的另一个方面涉及作为磷酸二酯酶2的抑制剂的按照式(I)的化合物或其可药用盐，其血浆蛋白结合程度低，并由此跨物种的未结合分数高。
[0025] 本发明的另一个方面涉及作为磷酸二酯酶2的抑制剂的按照式(I)的化合物或其可药用盐，其显示了良好的膜通透性，以及低至中度的体外外排。
[0026] 本发明的另一个方面涉及作为磷酸二酯酶2的抑制剂的按照式(I)的化合物或其可药用盐，其显示了良好的代谢稳定性。
[0027] 在进一步的方面，本发明涉及含有至少一种按照式(I)的化合物或其或可药用盐的药物组合物，其任选含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
[0028] 本发明的进一步的方面涉及按照式(I)的化合物，或其可药用盐，或含有按照式(I)的化合物或其可药用盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗与PDE2机能亢进和/或cAMP和/或cGMP机能减退相关的病症。
[0029] 本发明的另一个方面涉及制备本发明的化合物的方法。
[0030] 本发明的进一步的方面涉及按照式(I)的化合物，或其可药用盐，或含有按照式(I)的化合物或其可药用盐的药物组合物，用于预防和/或治疗可以受到抑制PDE2机能亢进和/或cAMP和/或cGMP机能减退影响的疾病或症状，例如，(1)包括认知缺陷症状的病症(the symptom of cognitive deficiency)；(2)器质性(包括症状性)精神错乱、痴呆(organic,including symptomatic,mental disorders,dementia)；(3)智力迟钝(mental retardation)；(4)情绪情感障碍(mood affective disorders)；(5)神经症性、应激相关的以及躯体形式的障碍(neurotic,stress-related and somatoform disorders)，包括焦虑症(anxiety disorders)；(6)通常发生于儿童和青春期的行为和情绪障碍(behavioural and emotional disorders with onset usually occurring in childhood and adolescence)，注意力缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity syndrome)(ADHD)，包括自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorders)；(7)心理发育障碍(disorders of psychological development)，学习技能发展障碍(developmental disorders of scholastic skills)；(8)精神分裂症及其它精神病性障碍(schizophrenia and other psychotic disorders)；(9)成年人人格和行为障碍(disorders of adult personality and behaviour)；(10)使用神经活性物质所致的精神和行为障碍(mental and behavioural disorders due to psychoactive substance use)；(11)锥体外系和运动障碍(extrapyramidal and movement disorders)；(12)阵发性和突发性障碍(episodic and paroxysmal disorders)，癫痫(epilepsy)；(13)主要影响中枢神经系统的全身性萎缩(Systemic atrophies primarily affecting the central nervous system)，共济失调(ataxia)；(14)伴有生理功能障碍和躯体因素的行为综合征(Behavioural syndromes associated with physiological disturbances and physical factors)；(15)性功能障碍(sexual dysfunction)，包括性欲亢进(excessive sexual drive)；(16)做作性障碍(factitious disorders)；(17)强迫症(obsessive-compulsive disorders)；(18)抑郁症(depression)；(19)神经精神症状(neuropsychiatric symptoms)(例如，阿尔海默氏病中的抑郁症状(depressive symptoms in Alzheimer's disease))；(20)混合型痴呆(mixed dementia)；(21)分裂样情感障碍中的认知障碍(cognitive impairment in schizoaffective disorder)；(22)双相障碍中的认知障碍(cognitive impairment in bipolar disorder)；(23)重度抑郁症中的认知障碍(cognitive impairment in major depressive disorder)。
[0031] 另外，本发明的化合物可以用于治疗、改善和/或预防与感知、专心、认知、学习、注意力或记忆有关的认知障碍。
[0032] 另外，本发明的化合物可以用于治疗、改善和/或预防与如下有关的认知障碍：与年龄相关的学习和记忆障碍(age-associated learning and memory impairments)、年龄相关的记忆丧失(age-associated memory losses)、血管性痴呆(vascular dementia)、颅脑创伤(craniocerebral trauma)、中风(stroke)、中风之后出现的痴呆(dementia occurring after strokes)(中风后痴呆(post stroke dementia))、创伤后痴呆(post-traumatic dementia)、通常的专心度削弱(general concentration impairments)、儿童学习和记忆问题的专心度削弱(concentration impairments in children with learning and memory problems)、阿尔海默氏病(Alzheimer's disease)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、额叶退化性痴呆(dementia with degeneration of the frontal lobes)(包括皮克氏综合征(Pick's syndrome))、帕金森病(Parkinson's disease)、进行性核性麻痹(progressive nuclear palsy)、皮质基底节变性痴呆(dementia with corticobasal degeneration)、肌萎缩侧索硬化症(amyotropic lateral sclerosis)(ALS)、亨丁顿病(Huntington's disease)、多发性硬化(multiple sclerosis)、丘脑变性(thalamic degeneration)、克-雅氏病性痴呆(Creutzfeld-Jacob dementia)、HIV痴呆(HIV dementia)、痴呆性精神分裂症或柯萨可夫综合征(schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis)。
[0033] 另外，本发明的化合物可以用于治疗阿尔海默氏病。
[0034] 另外，本发明的化合物可以用于治疗疼痛症(pain disorders)，包括但不局限于：炎症、神经性疼痛和骨关节炎疼痛(inflammatory,neuropathic and osteoarthritic pain)。
[0035] 另外，本发明的化合物可以用于治疗睡眠障碍(sleep disorders)、双相障碍(bipolar disorder)、代谢综合征(metabolic syndrome)、肥胖症(obesity)、糖尿病(diabetis mellitus)、高血糖症(hyperglycemia)、血脂异常(dyslipidemia)、葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance)，或睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺或脾的疾病(a disease of the testes,brain,small intestine,skeletal muscle,heart,lung,thymus or spleen)。
[0036] 技术人员直接利用上文和下列说明，本发明的其它目的将变得明显。
[0037] 详细说明
[0038] 在第一个方面，本发明涉及通式(I)的化合物∶
[0039]
[0040]
[0041] 其中
[0042] A选自基团Aa，包括
[0043]
[0044] 其中，上述基团被一个R5和一个R6取代；
[0045] R1选自基团R1a，包括
[0046] 卤素、C1-3-烷基-和C3-6-环烷基-
[0047] 其中，上述C1-3-烷基-和C3-6-环烷基-可以任选被1至5个独立地选自卤素、NC-和HO-的取代基取代；
[0048] R2选自基团R2a，包括
[0049] 芳基和杂芳基，
[0050] 其中，上述芳基和杂芳基可以任选被1至5个取代基R4取代；
[0051] R3选自基团R3a，包括
[0052] H-和C1-3-烷基-，
[0053] 其中，上述C1-3-烷基-可以任选被1至7个彼此独立地选自卤素的取代基取代；
[0054] R4彼此独立地选自基团R4a，包括
[0055] 卤素、NC-、HO-、C1-4-烷基-和C1-3-烷基-O-
[0056] 其中，上述C1-4-烷基-和C1-3-烷基-O-基团可以任选被1至5个独立地选自HO-和F-的取代基取代；
[0057] R5选自基团R5a，包括
[0058] H-、卤素、NC-、HO-和C1-3-烷基-，
[0059] 其中，上述C1-3-烷基-可以任选被1至5个独立地选自HO-和
[0060] F-的取代基取代；
[0061] 或R5和R6一起形成基团O＝；
[0062] R6选自基团R6a，包括
[0063] H-、卤素、NC-、HO-和C1-3-烷基-，
[0064] 其中，上述C1-3-烷基-可以任选被1至5个独立地选自HO-和
[0065] F-的取代基取代；
[0066] 或R5和R6一起形成基团O＝；
[0067] 或其盐。
[0068] 除非另作说明，否则，基团、残基和取代基，尤其是R1、R2、R3、R4和R5如上文和下文所定义。如果残基、取代基或基团在化合物中出现若干次，则它们可以具有相同的或不同的含义。下文给出了按照本发明的化合物的基团和取代基的一些优选含义。
[0069] 在本发明的进一步的实施方案中
[0070] A选自基团Ab，包括
[0071]
[0072] 其中，上述基团被一个R5和一个R6取代。
[0073] 在本发明的进一步的实施方案中
[0074] A选自基团Ac，包括
[0075]
[0076] 在本发明的进一步的实施方案中
[0077] A选自基团Ad，包括
[0078]
[0079] 在本发明的进一步的实施方案中
[0080] A选自基团Ae，包括
[0081]
[0082] 在本发明的进一步的实施方案中
[0083] R1选自基团R1b，包括
[0084] F-、Cl-、C1-3-烷基-和C3-6-环烷基-，
[0085] 其中，上述C1-3-烷基-和C3-6-环烷基-可以任选被1至3个独立地选自F-的取代基取代。
[0086] 在本发明的进一步的实施方案中
[0087] R1选自基团R1c，包括
[0088] F-、H3C-和环丙基-。
[0089] 在本发明的进一步的实施方案中
[0090] R1选自基团R1d，包括
[0091] H3C-和环丙基-。
[0092] 在本发明的进一步的实施方案中
[0093] R2选自基团R2b，包括
[0094] 喹啉基、苯基和吡啶基，
[0095] 其中，上述喹啉、苯基和吡啶基可以任选被1至5个取代基R4取代。
[0096] 在本发明的进一步的实施方案中
[0097] R2选自基团R2c，包括
[0098] 苯基和吡啶基，
[0099] 其中，上述苯基和吡啶基可以任选被1至2个取代基R4取代。在本发明的进一步的实施方案中
[0100] R2选自基团R2d，是
[0101]
[0102] 在本发明的进一步的实施方案中
[0103] R2选自基团R2e，是
[0104]
[0105] 在本发明的进一步的实施方案中
[0106] R2选自基团R2f，是
[0107]
[0108] 在本发明的进一步的实施方案中
[0109] R3选自基团R3b，包括
[0110] H-、H3C-、F3C-、F2HC-、FH2C-和F3C-。
[0111] 在本发明的进一步的实施方案中
[0112] R3选自基团R3c，包括
[0113] H-和H3C-。
[0114] 在本发明的进一步的实施方案中
[0115] R3选自基团R3d，是H-。
[0116] 在本发明的进一步的实施方案中
[0117] R4彼此独立地选自基团R4b，包括
[0118] 卤素、C1-4-烷基-和C1-3-烷基-O-
[0119] 其中，上述C1-4-烷基-和C1-3-烷基-O-基团可以任选被1至5个独立地选自HO-和F-的取代基取代。
[0120] 在本发明的进一步的实施方案中
[0121] R4彼此独立地选自基团R4c，包括
[0122] 卤素、C1-3-烷基-、F3C-O-、F2HC-O-、FH2C-O-和H3C-O-，
[0123] 其中，上述C1-3-烷基-可以任选被1至5个F-取代。
[0124] 在本发明的进一步的实施方案中
[0125] R4彼此独立地选自基团R4d，包括
[0126] F、Cl、Br、F3C-、F2HC-、FH2C-、H3C-、F3C-O-、F2HC-O-、FH2C-O-和H3C-O-。
[0127] 在本发明的进一步的实施方案中
[0128] R4彼此独立地选自基团R4e，包括
[0129] F、Cl、F3C-、F3C-O-和H3C-O-。
[0130] 在本发明的进一步的实施方案中
[0131] R4彼此独立地选自基团R4f，包括
[0132] F和F3C-。
[0133] 在本发明的进一步的实施方案中
[0134] R5选自基团R5b，包括
[0135] H-、HO-和C1-2-烷基-，
[0136] 其中，上述C1-2-烷基-可以任选被1至5个F-取代，
[0137] 或R5和R6一起形成基团O＝。
[0138] 在本发明的进一步的实施方案中
[0139] R5选自基团R5c，包括
[0140] H-和HO-。
[0141] 在本发明的进一步的实施方案中
[0142] R5选自基团R5d，是
[0143] HO-。
[0144] 在本发明的进一步的实施方案中
[0145] R6选自基团R6b，包括
[0146] H-和C1-2-烷基-，
[0147] 其中，上述C1-2-烷基-可以任选被1至5个F-取代，
[0148] 或R5/R6一起形成基团O＝。
[0149] 在本发明的进一步的实施方案中
[0150] R6选自基团R6c，包括
[0151] H-和H3C-，
[0152] 其中，上述甲基-可以任选被1至3个F-取代。
[0153] 在本发明的进一步的实施方案中
[0154] R6选自基团R6d，包括
[0155] H-和H3C-。
[0156] 每个Ax、R1x、R2x、R3x、R4x、R5x和R6x代表上述相应的取代基的特性化的各个实施方案。由此给出的本发明的第一个方面的上述定义、各个实施方案充分地通过术语(Ax、R1x、R2x、R3x、R4x、R5x和R6x)来表征，其中，对于每个指数x，各个图表给出的范围是“a”至上面给出的最高字母。通过括号中术语(具有指数x的全部排列)描述的所有单一的实施方案，参照上面的定义，将包含在本发明中。
[0157] 下列表1给出了本发明的认为是优选的这种实施方案E-1至E-39。表1的最后一行条目所表示的实施方案E-39是最优选的实施方案。
[0158] 表1∶本发明的实施方案E-1至E-39
[0159]
[0160]
[0161] 相应地，例如，E-1包括式(I)的化合物，
[0162] 其中
[0163] A选自基团Aa，包括
[0164]
[0165] 其中，上述基团被一个R5和一个R6取代；
[0166] R1选自基团R1a，包括
[0167] 卤素、C1-3-烷基-和C3-6-环烷基-
[0168] 其中，上述C1-3-烷基-和C3-6-环烷基-可以任选被1至5个独立地选自卤素、NC-和HO-的取代基取代；
[0169] R2选自基团R2a，包括
[0170] 芳基和杂芳基，
[0171] 其中，上述芳基和杂芳基可以任选被1至5个取代基R4取代；
[0172] R3选自基团R3a，包括
[0173] H-和C1-3-烷基-，
[0174] 其中，上述C1-3-烷基-可以任选被1至7个彼此独立地选自卤素的取代基取代；
[0175] R4彼此独立地选自基团R4b，包括
[0176] 卤素、C1-4-烷基-和C1-3-烷基-O-
[0177] 其中，上述C1-4-烷基-和C1-3-烷基-O-基团可以任选被1至5个独立地选自HO-和F-的取代基取代；
[0178] R5选自基团R5a，包括
[0179] H-、卤素、NC-、HO-和C1-3-烷基-，
[0180] 其中，上述C1-3-烷基-可以任选被1至5个独立地选自HO-和F-的取代基取代；
[0181] 或R5和R6一起形成基团O＝；
[0182] R6选自基团R6a，包括
[0183] H-、卤素、NC-、HO-和C1-3-烷基-，
[0184] 其中，上述C1-3-烷基-可以任选被1至5个独立地选自HO-和F-的取代基取代；
[0185] 或R5和R6一起形成基团O＝；
[0186] 或其盐。
[0187] 相应地，例如，E-5包括式(I)的化合物，
[0188] 其中
[0189] A选自基团Aa，包括
[0190]
[0191] 其中，上述基团被一个R5和一个R6取代；
[0192] R2选自基团R2b，包括
[0193] 喹啉基、苯基和吡啶基，
[0194] 其中，上述喹啉、苯基和吡啶基可以任选被1至5个取代基
[0195] R4取代；
[0196] R3选自基团R3c，包括
[0197] H-和H3C-；
[0198] R4彼此独立地选自基团R4e，包括
[0199] F、Cl、F3C-、F3C-O-和H3C-O-；
[0200] R5选自基团R5b，包括
[0201] H-、HO-和C1-2-烷基-，
[0202] 其中，上述C1-2-烷基-可以任选被1至5个F-取代，
[0203] 或R5和R6一起形成基团O＝。
[0204] R6选自基团R6b，包括
[0205] H-和C1-2-烷基-，
[0206] 其中，上述C1-2-烷基-可以任选被1至5个F-取代，
[0207] 或R5/R6一起形成基团O＝；
[0208] 或其盐。
[0209] 相应地，例如，E-39包括式(I)的化合物，
[0210] 其中
[0211] A选自基团Ae，包括
[0212]
[0213] R1选自基团R1d，包括
[0214] H3C-和环丙基-；
[0215] R2选自基团R2f，是
[0216]
[0217] R3选自基团R3d，是H-；
[0218] R5选自基团R5d，是HO-；
[0219] R6选自基团R6d，包括
[0220] H-和甲基-；
[0221] 或其盐。
[0222] 进一步优选的是列于表2中的下列化合物∶
[0223]
[0224]
[0225]
[0226]
[0227]
[0228]
[0229]
[0230] 或其盐。
[0231] 现在更严格地定义上文和下文描述按照本发明的化合物所使用的一些术语。
[0233] 在下面定义的基团、原子团或部分中，通常在基团前面列出碳原子数目，例如，C1-6-烷基是指具有1至6个碳原子的烷基基团或原子团。通常，对于含有两个或多个子基团的基团，最后命名的子基团是原子团连接点，例如，取代基“芳基-C1-3-烷基-”是指与C1-3-烷基-键合的芳基，后者与核心分子或取代基相连接的基团键合。
[0234] 在本发明范围内，通过下列结构定义术语“核心分子”∶
[0235]
[0236] 通常，所给出的残基与另一个基团的连接点应可以变化，即，在该残基内携带被替代的氢的任何可能的原子可以是所连接基团的连接点，除非另外说明。
[0237] 如果用化学名称和化学式描述本发明的化合物，在存在任何差异的情况下，以化学式为准。
[0238] 可以在子式中使用星号，用来表示与核心分子、分子的其余部分或它结合的所定义的取代基键合或连接的点。
[0239] 除非具体表明，否则，整个说明书和所附的权利要求给出的化学式或名称包括互变异构体和所有的立体、旋光和几何异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体，等等)和其外消旋体，以及单独的对映异构体的各种比例的混合物、非对映异构体的混合物或任何上述形式的混合物(在存在这种异构体和对映异构体的情况下)，以及盐，包括其可药用盐，其溶剂化物，例如，水合物，包括游离化合物的溶剂化物或所述化合物的盐的溶剂化物。
[0240] 本文使用的短语“可药用”或“生理学可接受的”是指如下那些化合物、原料、组合物和/或剂型：在可靠的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，并且与合理的收益/风险比相称。
[0241] 本文使用的“可药用盐”或“生理学可接受的盐”指的是所公开的化合物的衍生物，其中，通过制备其酸式或碱式盐来修饰母体化合物。可药用盐或生理学可接受的盐的实例包括但不局限于：碱性残基(例如，胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如，羧酸)的碱金属盐或有机盐；等等。例如，这种盐包括得自于下列的盐：氨、L-精氨酸、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺(2,2'-亚氨基二(乙醇))、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺(2,2',2”-次氮基三(乙醇))、氨丁三醇、氢氧化锌、乙酸、2.2-二氯-乙酸、己二酸、褐藻酸、抗环血酸、L-门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、4-乙酰氨基-苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、癸酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、甘氨酸、羟基乙酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、赖氨酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、DL-扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸(扑酸)、磷酸、丙酸、(-)-L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸。其它可药用盐可以由金属阳离子形成，例如，铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌，等等(也参见Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
[0242] 本发明的可药用盐，可以通过常规的化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些化合物的游离酸或碱形式与足够量的合适的碱或酸在水中或在有机稀释剂(例如，醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈，或其混合物)中反应，可以制备这种盐。
[0243] 除了上述那些酸的其它酸的盐，例如，用于纯化或分离本发明的化合物的盐(例如，三氟乙酸盐)，也包括在本发明的一部分中。
[0244] 本文使用的术语“取代的”是指在指定原子上的任何一个或多个氢被选自指定的基团取代，条件是：不超过所指定原子的正常化合价，并且这种取代能够得到稳定化合物。
[0245] 本文使用的术语“部分不饱和”是指所指定的基团或部分中存在1个、2个或更多个双键，优选1或2个双键。优选地，本文使用的术语“部分不饱和”不涉及完全不饱和的基团或部分。
[0246] 术语“卤素”通常表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
[0247] 术语“C1-n-烷基”(其中，n是2至n的整数，单独或与其它原子团组合)，表示具有1至n个C原子的非环状的饱和支链或直链烃原子团。例如，术语C1-5-烷基包括下列基团：H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
[0248] 术语“C3-n-环烷基”(其中，n是4至n的整数，单独或与其它原子团组合)，表示具有3至n个C原子的环状的饱和无支链的烃原子团。例如，术语C3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
[0249] 本文单独或与另一个基团组合使用的术语“芳基”表示含有6个碳原子的碳环芳香单环基团，它可以进一步地与第二5或6元芳香、饱和或不饱和的碳环基团稠合。芳基包括但不局限于：苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基和二氢萘基。
[0250] 术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O或S(O)r(其中，r＝0、1或2)的杂原子的单或多环环系，由5至14个环原子组成，其中，至少一个杂原子是芳香环的一部分。术语“杂芳基”包括所有可能的异构形式。
[0251] 在一个实施方案中，术语“杂芳基”是指含有一个至三个选自N、O或S(O)r(其中，r＝0、1或2)的杂原子的单或双环环系，由5至10个环原子组成，其中，至少一个杂原子是芳香环的一部分。
[0252] 因此，术语“杂芳基”包括下列示例性的结构，没有将它们描述为基团形式，每个形式可以通过共价键与任何原子连接，只要保持合适的价态即可∶
[0253]
[0254]
[0255] 上面给出的许多术语可以在化学式或基团的定义中反复使用，在每种情况下，彼此独立地具有一个上面给出的含义之一。
[0256] 使用原则上已知的合成方法，可以获得按照本发明的化合物。优选地，通过下列按照本发明的方法获得所述化合物，在下文中，更详细地描述这些方法。
[0257] 制备
[0258] 下列反应路线通常应举例说明如何制备本发明的化合物。如果在反应路线的上下文中没有另外定义，缩写的取代基可以如上所述。
[0259] 制备方法可以包括∶
[0260] a)式(II)的化合物
[0261]
[0262] 或其衍生物，与式(III)的化合物反应
[0263]
[0264] 其中，R1、R2、R3、R5、R6和A如上所述，L是合适的离去基团，例如，卤素原子(例如，氯或溴)或羟基。
[0265] 在L＝卤素的情况下，方法a)通常包括：在室温下，在碱(例如，TEA或DIPEA)的存在下，在合适的溶剂()例如，乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，式(II)的化合物与式(III)的化合物反应。
[0266] 在L＝OH的情况下，方法a)通常包括：在合适的偶合剂(例如，HATU或TBTU)的存在下，在合适的溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺)中，式(II)的化合物与式(III)的化合物反应。
[0267] 式(III)的化合物可以商购，或可以如下列反应路线所述，按照已知报道的方法制备。
[0268] 反应路线1∶
[0269]
[0270] 在反应路线1中，步骤1通常包括：在加热下，在乙酸的存在下，在合适的溶剂(例如，EtOH)中，商购可到的氨基吡唑衍生物与2-溴-丙二醛反应。在步骤2中，例如在加热下，在合适的溶剂(例如，甲苯)中，使用环丙基三氟硼酸钾，合适的钯催化剂例如乙酸钯(II)，使用2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基1,1'-联苯作为配体，通过钯催化的交叉偶合反应引入环丙基。在步骤3中，然后在合适的溶剂(例如，EtOH或THF/水的混合物)中，在碱性条件下，使用氢氧化钠或氢氧化锂一水合物，使乙酯水解。
[0271] 反应路线2∶
[0272]
[0273] 在反应路线2中，步骤1通常包括：在加热下，在盐酸的存在下，在合适的溶剂(例如，EtOH)中，商购可得的氨基吡唑衍生物与1,1,3,3-四乙氧基-丙烷反应。在室温下，使用溴/乙酸作为溶剂进行溴化，提供溴衍生物，然后如反应路线1所述引入环丙基。
[0274] 反应路线3∶
[0275]
[0276] 在反应路线3中，步骤1通常包括：在加热下，在盐酸的存在下，在合适的溶剂(例如，EtOH)中，商购可得的氨基吡唑衍生物与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基-丙烷反应。进行碱水解，提供所需羧酸衍生物。
[0277] 式(II)的化合物可以商购，或可以如下列反应路线所述制备。
[0278] 反应路线4
[0279]
[0280] 在反应路线4中，R2是芳基或杂芳基。
[0281] 在反应路线4中，步骤1：使用乙醇化钛(IV)和2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺，商购可得的酮转化为相应的2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基-亚胺，如WO2005087751所述。
[0282] 然后，将所获得的中间体逐滴加入到先前制备的合适的卤素化合物(R2X，其中，X是溴或碘)的有机锂衍生物溶液中，所述有机锂衍生物溶液例如在低温(-75℃)下，在合适的溶剂(例如，甲苯或THF)中，使用商购可得的叔丁基锂或正丁基锂的己烷或戊烷溶液制备。通过用酸如4N HCl的溶液在合适溶剂如二噁烷中处理解离所得亚磺酰胺，得到所需中间体胺。
[0284] 反应路线5
[0285]
[0286] 在反应路线5中，R2是芳基衍生物。
[0287] 步骤1包括：在加热下，在合适的溶剂(例如，甲苯/水的混合物)中，例如，使用1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)作为催化剂，碳酸钾作为碱，商购可得的硼酸或频哪醇酯衍生物与合适的卤素衍生物(X＝Br或I)进行Suzuky交叉偶合反应。在室温下，在DCM中，使用MCPBA作为氧化剂，进行环氧化步骤。然后，使用改进的里特(Ritter)方法，使用三氟甲磺酸和乙腈，通过环氧化物开环，获得所需氨基醇中间体，而后，类似于Tetrahedron Asymmetry，1996，5，1501-1506所描述的方法，使所形成的中间体进行碱水解。
[0288] 实验说明书报道了上述氨基醇的相对立体化学。
[0289] 反应路线6
[0290]
[0291] 在反应路线6中，R2是芳基或杂芳基。
[0292] 在反应路线6中，在加热下，在合适的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)中，在氯化铵的存在下，使用叠氮化钠进行环氧化物的开环。两个区域异构体分离之后(参见实验)，按照众所周知报道的方法，例如，在室温下，在合适的溶剂(例如，甲醇)中，使用锌和甲酸铵，通过还原将叠氮基转变为氨基。
[0293] 实验说明书报道了上述氨基醇的相对立体化学。
[0294] 反应路线7
[0295]
[0296] 在反应路线7中，R2是芳基或杂芳基。
[0297] 在反应路线7中，在催化氢化条件下，例如，使用Pd/C，在合适的溶剂(例如，乙醇)中，在二碳酸二叔丁基酯的存在下，将按照反应路线6所描述的方法获得的叠氮化物中间体的区域异构体混合物还原，获得受保护的氨基醇衍生物。在室温下，在合适的溶剂(例如，DCM)中，使用Dess Martin高碘烷，进行氧化，得到酮，或使用Swern's方法，在低温(-20℃)下，在合适的溶剂(例如，THF)中，用氯化甲基镁对羰基加成，形成叔醇。在室温下，在合适的溶剂(例如，DCM)中，在酸性条件下例如使用三氟乙酸，进行Boc保护基的断裂。
[0298] 实验说明书报道了环氧化物开环的区域异构体比例和上述氨基醇的相对立体化学。
[0299] 反应路线8
[0300]
[0301] 在反应路线8中，R2是芳基。
[0302] 在反应路线8中，所需四氢呋喃-3-醇中间体通过对羰基用合适的锂衍生物加成获得，锂衍生物是在低温(-75℃)下，在合适的溶剂(例如，甲苯或THF)中，合适的卤素化合物(R2X，X＝卤素)与商购的叔丁基锂或正丁基锂的己烷或戊烷溶液反应来制备的。在回流下，在甲苯中，用pTsOH处理，提供双键衍生物，按照反应路线5所描述的方法，使所述双键衍生物转变成所需氨基醇。
[0303] 实验说明书报道了氨基醇化合物的相对立体化学。
[0304] 反应路线9
[0305]
[0306] 在反应路线9中，R2是芳基或杂芳基。
[0307] 按照反应路线6和7所述的方法，获得所需氨基醇。
[0308] 实验说明书报道了环氧化物开环的区域化学比例和氨基醇化合物的相对立体化学。
[0309] 生物学实施例
[0310] 体外效果∶
[0311] 可以用下列生物试验来说明本发明的活性化合物的体外效果。
[0312] a)使用荧光底物的磷酸二酯酶(PDE)2A和10试验
[0313] 试验原理∶
[0314] PDE反应使cAMP裂解为AMP。使用荧光偏振(FP)作为检测原则的IMAP系统(Molecular Device)用于测定酶活性。荧光标记的cAMP用作反应的底物，形成标记的AMP。荧光AMP与大的基于M(III)的纳米颗粒特异性结合，使底物的旋转速度降低，并由此提高它的偏振。
[0315] 详细方法∶
[0316] 使用IMAP-磷酸二酯酶-cAMP荧光标记的底物(Molecular Devices，Order No.R7506)、IMAP TR-FRET筛选表达(Molecular Devices，Order No.R8160，不使用TR-FRET组分)和SF9细胞中杆状病毒感染时表达的PDE 2A或PDE10蛋白，评价PDE 2A或10酶活性的抑制。感染约3天之后，培养细胞，并用蛋白印迹法(Western Blot)证实蛋白产生。离心收集细胞，并在液氮中冷冻小粒，而后再悬浮在含有1％Triton X-100和蛋白酶抑制剂的PBS中。在冰上培养45分钟之后，离心(13.000rpm，30min)取出细胞碎片。由于SF9细胞不能使cAMP水解酶表达至很高的程度，所以，不需要进一步纯化蛋白。
[0318] 将化合物在DMSO中连续稀释。对于使用反应缓冲液的中间体稀释步骤，降低DMSO浓度，使试验反应的DMSO浓度达到1％。设定使用10μl酶(约10ng/孔，取决于制剂批量)、5μl化合物开始试验，通过加入5μl标记的cAMP(30nM，最终浓度)，使反应开始，在Eppendorf mixmate(2000rpm)上立即混合15秒钟，而后在室温下、在暗处培养90分钟。加入60μl FP/cAMP(试剂盒组分)的结合缓冲液，使反应停止。.进一步培养至少90分钟之后(室温，黑暗)，在Envision多标记阅读器(PerkinElmer)中，在485nm激发/525nm发射条件下测定试验。
[0319] 每个试验板包括含有赋形剂对照物(1％DMSO)的孔，用于测定非抑制反应(＝100％对照物)，以及作为0％对照物的没有酶的孔。
[0320] 相比于赋形剂对照样品(100％对照，没有抑制)和低对照(0％对照，没有酶)，通过计算在试验化合物存在下的抑制百分数，进行数据分析。
[0322] 表3a：基于上述试验(IMAP荧光)，实验部分汇编的实施例(Ex)的PDE2A活性[0323]
[0324]
[0325] 表3b：基于上述试验(IMAP荧光)，实验部分汇编的实施例(Ex)的PDE10活性[0326] 体内效果∶
[0327] 动物试验和样品分析(CSF)∶
[0328]
[0329] 通过不同途径，给予动物(大鼠)试验化合物，剂量为10.0或5μmol/kg(口服和静脉内)。在麻醉下，通过穿刺小脑延髓池，小心地收集CSF样品。CSF取样之后，立即通过心穿刺术取血，并解剖出脑。将血液收集在EDTA涂渍的微量采血管(microvettes)中，并离心，制备血浆。使用HPLC-MS-MS，测定试验化合物在血浆、CSF或脑匀浆中的浓度。
[0330] 表4：血浆、脑和CSF浓度
[0331]
[0332] (*)在给药和CSF取样之间的时间
[0333] 通过上述试验结果，本领域技术人员可以明确的是，本发明的化合物不仅仅是有效的磷酸二酯酶2抑制剂，而且还达到高CSF浓度以及适当的CSF-血浆比。
[0334] 血浆蛋白结合(利用平衡透析，测定人和大鼠血浆蛋白结合)
[0335] 这种平衡透析(ED)技术用于测定试验化合物与人和大鼠血浆蛋白的近似体外结合分数。
[0336] 使用Dianorm Teflon透析细胞(0.2微米(micro))。每个细胞由供体和受体室组成，通过5kDa截留分子量的超薄半透膜分离。
[0337] 在DMSO中，制备每个试验化合物的1mM的储备溶液，并稀释到1.0μM的最终浓度。随后在汇集的人和大鼠血浆(含有NaEDTA)中，制备透析溶液。
[0338] 将200μL透析缓冲液(100mM磷酸钾，pH7.4)的等分样品分配到缓冲室中。将200μL试验化合物透析溶液的等分样品分配到血浆室中。在37℃，在旋转下，进行培养2小时。
[0339] 透析阶段结束时，将透析液转移到反应管中。缓冲液部分的管中含有0.2ml乙腈/水(80/20)。将25μL血浆透析液的等分样品转移到深孔板中，并与25μl乙腈/水(80/20)、25μl缓冲液、25μL校准溶液和25μl内标溶液混合。加入200μl乙腈，使蛋白沉淀。
[0340] 将50μl缓冲透析液的等分样品转移到深孔板中，并与25μl空白血浆、25μl内标溶液和200μl乙腈混合。
[0341] 在HPLC-MS/MS系统上测定样品，并用分析软件评价。
[0342] 利用下列公式计算结合百分数：％结合＝(血浆浓度-缓冲液浓度/血浆浓度)×100，并计算％游离作为差值。
[0343] 表4：人和大鼠血浆中，本发明化合物的PPB(血浆蛋白结合)
[0344]
[0345] 通过上述试验结果，本领域技术人员可以明确的是，本发明的化合物不仅仅是有效的磷酸二酯酶2抑制剂，而且血浆蛋白结合低。
[0346] 在人MDR1基因转染的Madin-Darby犬肾脏细胞中的外排评估(MDCK试验)
[0347] 按照顶端至基底端(AB)和基底端至顶端(BA)的转运方向，测定化合物穿过MDCK-MDR1细胞单层的表观渗透系数(PE)(pH7.4，37℃)。通过被动渗透以及外排和吸收转运体(在MDCK-MDR1细胞上表达)介导的主动转运机理，主要通过过表达的人MDR1P-gp介导，AB渗透性(PEAB)表示药物从血液中吸收到脑部，而BA渗透性(PEBA)表示从脑部反向排到血液中药物外排量。在人中，通过对比AB渗透性与参考化合物的AB渗透性的已知体外渗透性和口腔吸收，将所述化合物指定为渗透/吸收类别。两个转运方向的相同或类似的渗透性表示被动渗透，矢量渗透表示其它的主动转运机理。比PEAB高的PEBA表明涉及MDR1P-gp介导的主动外排。主动转运是浓度依赖性饱和的。
[0348] 将MDCK-MDR1细胞(1-2x 105个细胞/1cm2面积)接种在滤器芯子(Costar transwell聚碳酸酯或PET过滤器，0.4μm孔径)上，并培养(DMEM)7天。随后，在完全培养基中，用5mM丁酸钠培养细胞2天，强化MDR1表达。将化合物溶于合适的溶剂(例如，DMSO，1-20mM储备溶液)中。用HTP-4缓冲液(128.13mM NaCl，5.36mM KCl，1mM MgSO4，1.8mM CaCl2，
4.17mM NaHCO3，1.19mM Na2HPO4x 7H2O，0.41mM NaH2PO4xH2O，15mMHEPES，20mM葡萄糖，
0.25％BSA，pH7.4)稀释储备溶液，制备转运溶液(0.1-300μM化合物，最终DMSO<＝0.5％)。
将转运溶液(TL)施用于顶端或基底外侧供体侧，分别测定A-B或B-A渗透性(3个过滤器平行测定)。接受侧包含与供体侧相同的缓冲液。在实验开始和结束时，从供体中收集样品，各个时间间隔至多2小时，也从接受侧收集样品，通过HPLC-MS/MS或闪烁计数测定浓度。用新鲜的接受溶液替代样品接受体积。用Papp(a-b)值除以Papp(b-a)值，计算外排率。
4.17mM NaHCO3，1.19mM Na2HPO4x 7H2O，0.41mM NaH2PO4xH2O，15mMHEPES，20mM葡萄糖，
0.25％BSA，pH7.4)稀释储备溶液，制备转运溶液(0.1-300μM化合物，最终DMSO<＝0.5％)。
将转运溶液(TL)施用于顶端或基底外侧供体侧，分别测定A-B或B-A渗透性(3个过滤器平行测定)。接受侧包含与供体侧相同的缓冲液。在实验开始和结束时，从供体中收集样品，各个时间间隔至多2小时，也从接受侧收集样品，通过HPLC-MS/MS或闪烁计数测定浓度。用新鲜的接受溶液替代样品接受体积。用Papp(a-b)值除以Papp(b-a)值，计算外排率。
[0349] 表5：本发明化合物的Papp(PEBA)和外排量
[0350]
[0351]
[0352] 通过上述试验结果，本领域技术人员可以明确的是，本发明的化合物不仅仅是有效的磷酸二酯酶2抑制剂，而且具有良好的膜通透性和低至中度的体外外排量。
[0353] 代谢稳定性
[0354] 按照本发明的化合物的代谢稳定性研究如下∶
[0355] 在37℃，利用从各个物种汇集的肝微粒体，对试验化合物的代谢性降解进行检验。在每个时点，100μl的最终培养体积含有TRIS缓冲液(pH7.6，在室温下，0.1M)、氯化镁(5mM)、微粒体蛋白(人和狗：1mg/mL；其它物种：0.5mg/mL)和试验化合物(最终浓度：1μM)。
在37℃，短期预先培养之后，通过加入β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(还原型：NADPH，1mM)，使反应开始，并在不同时点之后，将等分样品转移到溶剂中，使反应停止。离心(10000g，
5min)之后，通过LC10MS/MS，检验上清液的等分样品中的母体化合物的量。通过浓度-时间曲线的半对数曲线的斜率，确定半衰期。
在37℃，短期预先培养之后，通过加入β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(还原型：NADPH，1mM)，使反应开始，并在不同时点之后，将等分样品转移到溶剂中，使反应停止。离心(10000g，
5min)之后，通过LC10MS/MS，检验上清液的等分样品中的母体化合物的量。通过浓度-时间曲线的半对数曲线的斜率，确定半衰期。
[0356] 表4：本发明化合物在人肝微粒体中的稳定性
[0357]
[0358]
[0359] 利用上述试验结果，本领域技术人员可以明确的是，本发明的化合物不仅仅是有效的磷酸二酯酶2抑制剂，而且还具有良好的代谢稳定性。
[0360] 考虑到按照本发明的通式(I)化合物或其生理学可接受的盐的抑制磷酸二酯酶2活性的能力以及有利的药代动力学性能，按照本发明的通式(I)化合物或其生理学可接受的盐适合于治疗和/或预防性治疗可以受抑制PDE2机能亢进和/或cAMP和/或cGMP机能减退影响的所有那些疾病或症状。因此，按照本发明的化合物，包括其生理学可接受的盐，尤其适合于预防或治疗疾病，尤其是：(1)包括认知缺陷症状的病症；(2)器质性(包括症状性)精神错乱、痴呆；(3)智力迟钝；(4)情感障碍；(5)神经症性、应激相关的以及躯体形式的障碍，包括焦虑症；(6)通常发生于儿童和青春期的行为和情绪障碍，注意力缺陷多动障碍(ADHD)，包括自闭症谱系障碍；(7)心理发育障碍，学习技能发展障碍；(8)精神分裂症及其它精神病性障碍；(9)成年人人格和行为障碍；(10)使用神经活性物质所致的精神和行为障碍；(11)锥体外系和运动障碍；(12)阵发性和突发性障碍，癫痫；(13)主要影响中枢神经系统的全身性萎缩，共济失调；(14)伴有生理功能障碍和躯体因素的行为综合征；(15)性功能障碍，包括性欲亢进；(16)做作性障碍；(17)强迫症；(18)抑郁症；(19)神经精神症状(例如，阿尔海默氏病中的抑郁症状)；(20)混合型痴呆；(21)分裂样情感障碍中的认知障碍；(22)双相障碍中的认知障碍；(23)重度抑郁症中的认知障碍。
[0361] 另外，本发明的化合物可以用于治疗、改善和/或预防与感知、专心、认知、学习、注意力或记忆有关的认知障碍。
[0362] 另外，本发明的化合物可以用于治疗、改善和/或预防与年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风之后出现的痴呆(中风后痴呆)、创伤后痴呆、通常的专心度削弱、儿童学习和记忆问题的专心度削弱、阿尔海默氏病、路易体痴呆、额叶退化性痴呆(包括皮克氏综合征)、帕金森病、进行性核性麻痹、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨丁顿病、多发性硬化、丘脑变性、克-雅氏病性痴呆、HIV痴呆、痴呆性精神分裂症或柯萨可夫综合征有关的认知障碍。
[0363] 另外，本发明的化合物可以用于治疗阿尔海默氏病。
[0364] 另外，本发明的化合物可以用于治疗疼痛症，包括但不局限于：炎性、神经性和骨关节炎疼痛。
[0365] 另外，本发明的化合物可以用于治疗睡眠障碍、双相障碍、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、高血糖症、血脂异常、葡萄糖耐量受损或睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺或脾的疾病。
[0366] 优选地，按照本发明的化合物适合于治疗阿尔海默氏病和治疗精神分裂症。
[0367] 更优选地，按照本发明的化合物适合于症状性治疗阿尔海默氏病，以及治疗与精神分裂症相关的认知障碍。
[0368] 尤其是，按照本发明的化合物适合于症状性治疗前驱期的和轻度至中度阿尔海默氏病，以及治疗与精神分裂症相关的认知障碍，症状性治疗与精神分裂症相关的认知障碍。
[0369] 在本发明的进一步方面，本发明涉及治疗或预防上述疾病和病症的方法，所述方法包括：给予人有效量的通式(I)的化合物，或其可药用盐。
[0370] 通式(I)化合物的合适的日剂量范围通常是0.1至1000mg，优选1至500mg，通过口服途径，在每种病例下，每天给予1至4次。
[0371] 每个剂量单位可以合适地含有0.1至500mg，优选1至100mg。
[0372] 实际的药学有效量或治疗剂量当然取决于本领域技术人员已知的因素，例如，患者的年龄和体重、给药途径和疾病的严重程度。在任何情况下，基于患者的独特病症，以递送的药学有效量允许的剂量和方式给予药物组合。
[0373] 给予式I的化合物(包括其可药用盐)的合适制剂对本领域普通技术人员是显而易见的，包括例如，片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、糖锭、锭剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、小药囊、注射剂、吸入剂、粉剂，等等。药学活性化合物的含量应该在整个组合物的0.1至95wt％的范围，优选5.0至90wt％。
[0375] 为了这个目的，按照本发明制备的式I化合物，可以任选与其它活性物质以及一种或多种惰性常规载体和/或稀释剂一起配制，例如，与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、柠檬酸、酒石酸、水、聚乙烯吡咯烷酮、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲纤维素或脂肪物质(例如，硬脂)或其合适的混合物一起配制。
[0376] 按照本发明的化合物也可以与其它活性物质结合使用，尤其是用于治疗和/或预防上述疾病和病症。适合于这种药物组合的其它活性物质包括，例如，BACE抑制剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂(例如，ELND-005)；直接或间接起神经保护作用和/或改善疾病的物质；抗氧化剂(例如，维生素E或银杏内酯)；抗炎症的物质(例如，Cox抑制剂、额外或仅仅具有Aβ降低性能的NSAID)；HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)；乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利凡斯的明、他克林、加兰他敏)；NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚胺)；AMPA受体激动剂；AMPA受体正向调节剂、可逆转亨延顿舞蹈病的记忆丧失(AMPAkines)、一元胺受体再摄取抑制剂、调节神经递质浓度或释放的物质；诱导生长激素分泌的物质(例如，伊布莫仑甲磺酸盐和卡普瑞林)；CB-1受体拮抗剂或反向激动剂；抗生素(例如，米诺环素或利福平)；PDE2、PDE4、PDE5、PDE9、PDE10抑制剂，GABAA受体反向激动剂，GABAA受体拮抗剂，烟碱受体激动剂或部分激动剂或正向调节剂，α4β2烟碱受体激动剂或部分激动剂或正向调节剂，α7烟碱受体激动剂或部分激动剂或正向调节剂；组胺H3拮抗剂，5HT-4激动剂或部分激动剂，5HT-6拮抗剂，α2-肾上腺素受体拮抗剂，钙拮抗剂，毒蕈碱受体M1激动剂或部分激动剂或正向调节剂，毒蕈碱受体M2拮抗剂，毒蕈碱受体M4拮抗剂，代谢型合氨酸受体5正向调节剂，甘氨酸转运蛋白1抑制剂，抗抑郁剂，例如，西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和曲唑酮；抗焦虑药，例如，劳拉西泮和奥沙西泮；抗精神病药，例如，阿立哌唑、氯氮平、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮，以及调节受体或酶的其它物质，调节方式使按照本发明的化合物的效果和/或安全性提高和/或降低不希望的副作用。按照本发明的化合物还可以与免疫治疗(例如，使用Aβ或其一部分的主动免疫，或使用人源化抗Aβ抗体或纳米抗体的被动免疫)联用。
[0377] 上述药物组合的有用剂量为通常建议的最低剂量的1/5至通常建议剂量的1/1。
[0378] 因此，在另一个方面，本发明涉及按照本发明化合物或其可药用盐与至少一种上述作为组合药物的活性物质用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物适合于治疗或预防可以受磷酸二酯酶2的抑制剂影响的疾病或病症。这些是优选的与PDE2机能亢进和/或cAMP和/或cGMP机能减退相关的病变，尤其是上列疾病或病症中的一种，最尤其是前驱期的和轻度至中度阿尔海默氏病以及与精神分裂症相关的认知障碍。
[0379] 按照本发明的化合物与另一种活性物质的组合使用，可以同时进行，或在交错时间下进行，但尤其是在短时间内进行。如果同时给予它们，则可以一起给予两种活性物质；如果在交错时间下使用它们，则在小于或等于12小时的时间内给予患者这两种活性物质，但尤其小于或等于6小时。
[0380] 因此，在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其含有按照本发明的化合物或其可药用盐以及至少一种上述作为组合药物的活性物质，任选含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
[0381] 按照本发明的化合物可以一起存在于一个制剂中，例如，片剂或胶囊剂，或分别在两个相同或不同制剂中，例如，所谓的多部分试剂盒(kit-of-parts)形式。实施例
[0382] 下列实施例意在说明本发明，不限制本发明的范围。
[0383] 化学制备
[0384] 缩写∶
[0385] ACN∶乙腈
[0386] APCI∶大气压化学电离
[0387] d：天
[0388] Cy：环己烷
[0389] DCM：二氯甲烷
[0390] DIPEA：二异丙基乙胺
[0391] DMF：二甲基甲酰胺
[0392] ESI：电喷射离子化(在MS中)
[0393] EtOAc：乙酸乙酯
[0394] EtOH：乙醇
[0395] Exp.：实施例
[0396] GC：气相色谱
[0397] GC-MS：气相色谱-质谱联用
[0398] h：小时
[0399] HATU：O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐
[0400] HCl：盐酸
[0401] HPLC：高效液相色谱
[0402] HPLC-MS：高效液相色谱-质谱联用
[0403] LC：液相色谱
[0404] LC-MS：液相色谱–质谱
[0405] M：摩尔浓度(mol/L)
[0406] MeOH：甲醇
[0407] min：分钟
[0408] MS：质谱
[0409] NaOH：氢氧化钠
[0410] NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
[0411] NOE：奥氏核效应
[0412] PE：石油醚
[0413] rt：室温
[0414] Rt：保留时间(在HPLC中)
[0415] HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
[0416] TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
[0417] TEA：三乙胺
[0418] TFA：三氟乙酸
[0419] THF：四氢呋喃
[0420] TLC：薄层色谱
[0421] UPLC-MS：超高效液相色谱–质谱
[0422] 分析方法∶
[0423] UPLC-MS、HPLC-MS、LC-MS：
[0424] 方法1∶
[0425] 仪器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD，MSQ单四极杆柱：Synergi Hydro RP100A,2,5μm,3x 50mm
[0426] 流动相：A＝H2O 90％+10％CH3CN+NH4COOH 10mM
[0427] B＝CH3CN 90％+H2O 10％+NH4COOH 10mM
[0428]时间，分钟 ％A ％B 流速，mL/min
0.00 100 0 1.2
0.50 100 0 1.2
6.50 0 100 1.2
7.50 0 100 1.2
8.00 100 0 1.2
9.00 100 0 1.2
0.00 100 0 1.2
0.50 100 0 1.2
6.50 0 100 1.2
7.50 0 100 1.2
8.00 100 0 1.2
9.00 100 0 1.2
[0429] 检测：UV 254nm
[0430] 检测：Finnigan MSQ，单四极杆
[0431] 离子源：APCI+/APCI-
[0432] 扫描范围：100-900amu
[0433] 方法2∶
[0434] 仪器∶LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD，SQD，单四极杆
[0435] 柱∶BEH C18 1.7μm 2.1x 50mm,温度：35℃
[0436] 流动相：A＝H2O 90％+CH3CN 10％+NH4COOH 5mM
[0437] B＝CH3CN 90％+H2O 10％
[0438]时间，分钟 ％A ％B 流速，mL/min
0.00 100 0 0.7
1.20 0 100 0.7
1.45 0 100 0.7
1.55 100 0 0.7
1.75 100 0 0.7
0.00 100 0 0.7
1.20 0 100 0.7
1.45 0 100 0.7
1.55 100 0 0.7
1.75 100 0 0.7
[0439] 检测：UV 254nm
[0440] 检测：SQD，单四极杆
[0441] 离子源：ES+/ES-
[0442] 扫描范围：90-900amu
[0443] 方法3∶
[0444] 仪器∶LC/MS Waters Alliance 2695HPLC System DAD，Quattro Micro三重四极杆
[0445] 柱∶Atlantis dC18 5μm 4,6x 50mm,温度：35℃
[0446] 流动相：A＝H2O 90％+10％CH3CN+CF3COOH 0,05％
[0447] B＝CH3CN 90％+10％H2O
[0448]时间，分钟 ％A ％B 流速，mL/min
0.00 100 0 1.3
0.70 100 0 1.3
4.50 0 100 1.3
5.80 0 100 1.3
6.00 100 0 1.3
0.00 100 0 1.3
0.70 100 0 1.3
4.50 0 100 1.3
5.80 0 100 1.3
6.00 100 0 1.3
[0449] 检测：UV 254nm
[0450] 检测∶Quattro Micro，三重四极杆
[0451] 离子源：ES+
[0452] 扫描范围：90-1000amu
[0453] 方法4∶
[0454] 仪器∶LC/MS Waters Alliance 2695HPLC System DAD,QuattroMicro三重四极杆[0455] 柱∶XBridge Phenyl 3.5μm 3x 30mm,温度：35℃
[0456] 流动相：A＝H2O 90％+10％CH3CN+NH4HCO3 5mM
[0457] B＝CH3CN 90％+10％H2O
[0458]时间，分钟 ％A ％B 流速，mL/min
0.00 100 0 1.3
4.50 0 100 1.3
5.80 0 100 1.3
6.00 100 0 1.3
0.00 100 0 1.3
4.50 0 100 1.3
5.80 0 100 1.3
6.00 100 0 1.3
[0459] 检测：UV 254nm
[0460] 检测∶Quattro Micro，三重四极杆
[0461] 离子源：ES+
[0462] 扫描范围：90-1000amu
[0463] 方法5∶
[0464] 仪器∶LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD,SQD单四极杆柱∶BEH C18 1.7μm 2.1x 50mm,温度：35℃
[0465] 流动相：A＝H2O 90％+CH3CN 10％+NH4HCO3 5mM
[0466] B＝CH3CN 90％+H2O 10％
[0467]时间，分钟 ％A ％B 流速，mL/min
0.00 100 0 0.70
1.20 100 0 0.70
1.45 0 100 0.70
1.55 0 100 0.70
1.75 100 0 0.70
0.00 100 0 0.70
1.20 100 0 0.70
1.45 0 100 0.70
1.55 0 100 0.70
1.75 100 0 0.70
[0468] 检测：UV 254nm
[0469] 检测：SQD单四极杆
[0470] 离子源：ES+/ES-
[0471] 扫描范围：90-900amu
[0472] 方法6∶
[0473] 仪器∶LC/MS Waters Acquity System DAD,SQD单四极杆
[0474] 柱∶XBridge C18 2.5μm 3.0x 30mm,温度：60℃
[0475] 流动相：A＝H2O+TFA0.1％
[0476] B＝CH3CN
[0477]时间，分钟 ％A ％B 流速，mL/min
0.00 98 2 1.5
1.3 1 99 1.5
1.5 1 99 1.5
1.6 98 2 1.5
0.00 98 2 1.5
1.3 1 99 1.5
1.5 1 99 1.5
1.6 98 2 1.5
[0478] 方法7∶
[0479] 仪器∶LC/MS Waters Acquity System DAD,SQD单四极杆
[0480] 柱∶XBridge C18 2.5μm 3.0 x 30 mm,温度：60℃
[0481] 流动相：A＝H2O+NH4OH 0.1％
[0482] B＝CH3CN
[0483]时间，分钟 ％A ％B 流速，mL/min
0.00 95 5 1.5
1.3 1 99 1.5
1.5 1 99 1.5
1.6 95 5 1.5
0.00 95 5 1.5
1.3 1 99 1.5
1.5 1 99 1.5
1.6 95 5 1.5
[0484] 方法8∶
[0485] 仪器∶LC/MS Agilent 1100 System DAD
[0486] 柱∶Sunfire C18 2.5μm 3.0 x 30 mm,温度：60℃
[0487] 流动相：A＝H2O+TFA0.1％
[0488] B＝CH3CN
[0489]时间，分钟 ％A ％B 流速，mL/min
0.00 98 2.0 2.0
1.2 0.0 100 2.0
1.4 0.0 100 2.0
0.00 98 2.0 2.0
1.2 0.0 100 2.0
1.4 0.0 100 2.0
[0490] 方法10∶
[0491] 仪器∶LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD,LCQFleet离子阱
[0492] 柱∶Xselect CSH,2.5μm,4,6 x 50 mm
[0493] 流动相：A＝H2O 90％+10％CH3CN+HCOOH 0.1％
[0494] B＝CH3CN 90％+H2O 10％+HCOOH 0.1％
[0495]
[0496]
[0497] 检测：UV 254nm
[0498] 检测：Finnigan Fleet，离子阱
[0499] 离子源：ES+
[0500] 扫描范围：100-900amu
[0501] GC/MS方法
[0502] 方法9∶
[0503] 仪器∶GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA,DSQ II MS单四极杆[0504] 柱∶Agilent DB-5MS,25m x 0.25mm x 0.25μm
[0505] 载气：氦气，1mL/min，恒流
[0506] 炉温方案：50℃至100℃，10℃/min，至200℃，20℃/min，至320℃，30℃/min(保持10分钟)。
[0507] 检测∶DSQ II MS单四极杆
[0508] 离子源：EI
[0509] 扫描范围：50-450amu
[0510] 手性HPLC方法：
[0511] 仪器：HPLC Agilent 1100(配备DAD；UV检测：230nm)；流速：1mL/min；柱温：25℃。
[0512] 方法C1
[0513] 柱∶Daicel Chiralpack AD-H；洗脱液：己烷∶异丙醇＝70∶30
[0514] 方法C2
[0515] 柱∶Daicel Chiralpack AD-H；洗脱液：己烷∶异丙醇＝60∶40
[0516] 方法C3
[0517] 柱∶Daicel Chiralpack AD-H；洗脱液：己烷∶异丙醇＝80∶20
[0518] 方法C4
[0519] 柱∶Daicel Chiralcel OJ-H；洗脱液：己烷∶EtOH＝80∶20
[0520] 方法C5
[0521] 柱∶Daicel Chiralcel OJ-H；洗脱液：己烷∶EtOH＝85∶15
[0522] 方法C6
[0523] 柱∶Daicel Chiralcel OJ-H；洗脱液：己烷∶EtOH＝70∶30
[0524] 方法C7
[0525] 柱∶Daicel Chiralcel AS-H；洗脱液：己烷∶EtOH＝75∶25
[0526] NMR设备：
[0527] 1H NMR光谱记录在Bruker Avance III(500MHz)或Varian 400(400MHz)或Varian Mercury(300MHz)仪器上，使用氘化的二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂(含有四甲基硅烷(TMS))，残余溶剂峰作为内标。相对于TMS，用δ值(ppm)报道化学位移。
[0528] 纯化∶
[0529] 施用于纯化本发明化合物的最合适的纯化技术是正相硅胶快速色谱和反相色谱，除非另外特殊说明。
[0530] 关于结构介绍的一般说明
[0531] 具有立体中心的化合物：实验部分描述的结构不一定显示所述化合物的所有立体化学可能性，仅仅显示一个。
[0532] 在已知绝对立体化学构型的情况下，实验部分的化合物的结构介绍仅仅显示立体化学键。
[0533] 绝对立体化学构型未知的实验部分中的化合物的结构介绍，显示平面键加上额外说明，表明所描述的化合物是否是外消旋混合物、单一立体异构体，如果合适的话，表明相对立体化学构型。
[0534] 下面给出两个实例。
[0535] 实例1：所呈现的化学结构描绘为：
[0536]
[0537] 外消旋混合物
[0538] 附加的术语“外消旋混合物”表示两个立体化学选择，由此，所制备的化合物是下列的混合物：
[0539]
[0540] 当分离上述所描绘的结构的外消旋混合物时，单一立体异构体描绘为：
[0541]
[0542] 附加的术语“单一立体异构体”和平面键表示绝对构型是未知的。
[0543] 单一立体异构体a指定为手性HPLC中第一个洗脱的异构体，单一立体异构体b指定为手性HPLC中第二个洗脱的异构体。
[0544] 实例2：所呈现的化学结构描绘为：
[0545]
[0546] 附加的术语“反式-外消旋混合物”表示两个立体化学选择，由此，所制备的化合物是下列的混合物：
[0547]
[0548] 相同的原则适用于“顺式-外消旋混合物”。
[0549] 当分离上述所描绘的结构的外消旋混合物时，单一立体异构体描绘为：
[0550]
[0551] 附加的术语“反式-单一立体异构体”表示相对构型是已知的(反式)，平面键表示未知的绝对构型。
[0552] 相同的原则适用于“顺式-单一立体异构体”。
[0553] 单一立体异构体a指定为手性HPLC中第一个洗脱的异构体，单一立体异构体b指定为手性HPLC中第二个洗脱的异构体。
[0554] 实验
[0555] 下列中间体和实施例意在说明本发明，而不限制本发明的范围。
[0556] 中间体
[0557] 中间体1∶
[0558]
[0559] 向3-氨基-4-乙氧羰基吡唑(4g，25.27mmol)的无水EtOH(40ml)溶液中加入1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基-丙烷(6.34g，26.53mmol)，而后加入13.90ml的1M HCl的二噁烷溶液。
将该混合物在80℃下加热过夜。蒸发溶剂，然后加入DCM和水。进行相分离，用NaCl的饱和溶液洗涤有机物，用硫酸钠干燥，并蒸发，获得5.17g标题化合物。
将该混合物在80℃下加热过夜。蒸发溶剂，然后加入DCM和水。进行相分离，用NaCl的饱和溶液洗涤有机物，用硫酸钠干燥，并蒸发，获得5.17g标题化合物。
[0560] LC-MS(方法2):Rt＝0.73min
[0561] MS(ESI pos):m/z＝206(M+H)+
[0562] 中间体2
[0563]
[0564] 将中间体1(5g)溶于THF/水的混合物(1:1，100ml)中，并在室温下搅拌48小时。将得到的悬浮液用水稀释，并加入70mL EtOAc。进行相分离，用4N HCl溶液(大约20mL)处理水相。形成白色固体。将该混合物在0℃下冷却，然后过滤收集形成的白色固体，并在65℃下真空干燥，获得3.50g标题化合物。
[0565] LC-MS(方法3):Rt＝1.62min
[0566] MS(ESI pos):m/z＝178(M+H)+
[0567] 中间体3∶
[0568]
[0569] 在70℃，向2-溴-丙二醛(9.73g；64mmol)的EtOH(100ml)溶液中加入3-氨基-4-乙氧羰基吡唑(10g，64mmol)和AcOH(100ml)，并将该混合物在70℃下搅拌1小时。蒸发溶剂，用DCM(100ml)和1N NaOH溶液(100ml)处理残余物。进行相分离，用NaCl的饱和溶液洗涤有机物，用硫酸钠干燥，并蒸发。用快速色谱(洗脱液：10:1的PE/EtOAc)纯化粗品，获得15g标题化合物的白色固体。
[0570] LC-MS(方法2):Rt＝0.98min
[0571] MS(ESI pos):m/z＝271(M+H)+
[0572] 中间体4∶
[0573]
[0574] 将中间体3(5g，18.5mmol)悬浮在无水甲苯(50ml)中，并加入5mL水。向该混合物中加入环丙基三氟硼酸钾(4g，28mmol)，而后加入2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基1,1'-联苯(0.864g，1,85mmol)、乙酸钯(0.208g，0.93mmol)和碳酸钾(7.7g，55mmol)。将该混合物在130℃下回流3小时，然后冷却至室温，用硅藻土过滤，并用AcOEt洗涤，而后用EtOH洗涤。真空蒸发溶剂，粗品不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0575] LC-MS(方法2):Rt＝0.9min
[0576] MS(ESI pos):m/z＝232(M+H)+
[0577] 中间体5∶
[0578]
[0579] 将中间体4(4g，17.5mmol)悬浮在50mL EtOH、8ml 4N NaOH和30ml水中，并搅拌过夜。蒸发EtOH，并加入4N HCl溶液。过滤所形成的固体，用水洗涤，并在真空下、在70℃干燥过夜，获得3.6g标题化合物。
[0580] LC-MS(方法3):Rt＝2.75min
[0581] MS(ESI pos):m/z＝204(M+H)+
[0582] 中间体6∶
[0583]
[0584] 如WO 2010/007074所述，从商购可得的(Z)3-(二乙基氨基)-2-氟丙-2-烯醛(1.34ml，9.0mmol)和3-氨基-4-乙氧羰基吡唑(2.1g，13.6mmol)起始，获得0.53g标题化合物。
[0585] 1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 1.44-1.39(t,3H),4.47-4.40(q2H)8.57(s,1H)8.7(m,1H),8.8(d,1H)
[0586] 中间体7∶
[0587]
[0588] 向5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1g，5.91mmol)的无水EtOH(25ml)溶液中加入1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基-丙烷(1.4g，6.2mmol)，而后加入1.63ml4N HCl的二噁烷溶液。将该混合物在80℃下加热5小时，在室温下放置过夜，而后蒸干溶剂。将获得的紫色固体溶于DCM中，加入水，并进行相分离。
[0589] 用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩，获得1.26g标题化合物，其不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0590] LC-MS(方法2):Rt＝0.79min
[0591] MS(ESI pos):m/z＝224(M+H)+
[0592] 中间体8∶
[0593]
[0594] 向中间体7(1.26g，5.75mmol)的THF(25ml)和水(25ml)溶液中加入1.5mL1N氢氧化钠溶液，并将该混合热在60℃下加热2小时。蒸发溶剂，加入水，加入30ml 12N HCl溶液，直到pH＝2为止。过滤所形成的固体，用水洗涤，并在真空下、在70℃干燥，获得0.9g标题化合物的白色固体。
[0595] LC-MS(方法1):Rt＝0.27min
[0596] MS(APCI):m/z＝192(M+H)+
[0597] 中间体9∶
[0598]
[0599] 向5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4g，23.64mmol)的无水EtOH(80ml)溶液中加入1,1,3,3-四乙氧基丙烷(5.96ml，23.64mmol)和5.9ml4N HCl的二噁烷溶液。将得到的混合物在80℃下加热3小时。蒸发溶剂，将残余物用DCM和水稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，获得标题化合物的白色固体(3.6g)
[0600] LC-MS(Method1):Rt＝263min
[0601] MS(APCI):m/z＝206(M+H)+
[0602] 中间体10∶
[0603]
[0604] 向中间体9(3.6g，17.54mmol)的AcOH(70ml)溶液在逐滴加入溴(2.26ml)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后小心地倒入到500mL水中，并用EtOAc(3x100mL)提取。收集有机相，用100mL 5％Na2S2O3溶液洗涤，而后用100mL NaCl的饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。
[0605] 用快速色谱纯化粗品(洗脱液∶DCM/EtOAc；梯度：100％至70％)，获得标题化合物的白色固体(2.1g)
[0606] LC-MS(方法1):Rt＝3.52min
[0607] MS(APCI):m/z＝284(M+H)+
[0608] 中间体11∶
[0609]
[0610] 向中间体10(2.05g，7.22mmol)的甲苯(40ml)溶液中加入水(4ml)，而后加入环丙基三氟硼酸钾(1.6g，10.82mmol)、乙酸钯(II)(0.08g，0.36mmol)、二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯(RUPHOS，0.34g，0.72mmol)和碳酸钾(3g，21.65mmol)。将该混合物在130℃下加热3小时，然后冷却至室温，用硅藻土过滤，并用AcOEt洗涤。干燥有机层，并蒸发，获得标题化合物(1.5g)，其不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0611] LC-MS(方法2):Rt＝0.92min
[0612] MS(ESI pos):m/z＝246(M+H)+
[0613] 中间体12∶
[0614]
[0615] 向中间体11(1.5g，6.2mmol)的无水EtOH(30ml)溶液中加入水(10ml)，而后加入7.7ml的8N NaOH溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂，并加入4N HCl溶液，直到pH＝1为止。滤出所形成的固体，用水洗涤，并在真空下、在70℃干燥过夜(1.5g)。
[0616] LC-MS(方法1):Rt＝0.6min
[0617] MS(APCI):m/z＝218(M+H)+
[0618] 中间体13∶
[0619]
[0620] 在-75℃，在氮气氛中，在搅拌下向4-溴-3-氟-三氟甲苯(585mg，2.36mmol)的15mL THF溶液中逐滴加入1,53mL(2.6mmol)1.7M叔丁基锂的戊烷溶液。将该反应混合物在-60℃下搅拌15分钟，然后逐滴加入2-甲基-丙烷-2-亚磺酸-(四氢-吡喃-4-亚基)-酰胺(400mg，1.97mmol；如文献WO2005/87751A2所述制备)的10mL THF溶液。使该反应混合物达到室温，并搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液，并将该反应混合物用乙酸乙酯提取。收集有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速色谱纯化所获得的粗品(洗脱液∶环己烷/AcOEt；梯度∶12％至100％AcOEt)。将所获得的油在2mL 1,4-二噁烷中稀释，并加入0.4mL 4M盐酸的1,4-二噁烷溶液，将该反应混合物在室温下搅拌1小时，而后真空浓缩，获得100mg标题化合物的白色固体。
[0621] LC-MS(方法2):Rt＝0.90min
[0622] MS(ESI pos):m/z＝264(M+H)+
[0623] 类似于中间体13，从相应的商购可得的溴-芳基/杂芳基或碘代-芳基/杂芳基衍生物起始，制备下列胺中间体∶
[0624]
[0625]
[0626]
[0627] 中间体26∶
[0628]
[0629] 如中间体13所述，从购买的4-溴-3-氟-三氟甲苯(560mg，2.30mmol)和2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[二氢-吡喃-(3Z)-亚基]-酰胺(390mg，1.92mmol；类似于WO2005/87751A2所描述制备的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸-(四氢-吡喃-4-亚基)-酰胺)起始制备中间体26，获得120mg标题化合物的外消旋混合物。
[0630] LC-MS(方法2):Rt＝1.00min
[0631] MS(ESI pos):m/z＝264(M+H)+
[0632] 类似于中间体26，从相应的购买的溴-芳基衍生物起始，制备下列胺中间体：
[0633]
[0634] 中间体29∶
[0635]
[0636] 如中间体13所描述，从购买的4-溴-3-氟-三氟甲苯(462,g，1.90mmol)和2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[二氢-呋喃-(3z)-亚基]-酰胺(300mg，1.58mmol；类似于WO2005/87751 A2所描述制备的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸-(二氢-呋喃-(3Z)-亚基)-酰胺)起始制备中间体29，获得50mg标题化合物的外消旋混合物。
[0637] LC-MS(方法2):Rt＝0.90min
[0638] MS(ESI pos):m/z＝250(M+H)+
[0639] 类似于中间体29，从相应的商购可得的溴-芳基/杂芳基或碘代-芳基/杂芳基衍生物起始，制备下列胺中间体∶
[0640]
[0641]
[0642] 中间体35∶
[0643]
[0644] 步骤1∶
[0645] 将3.6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(5.62g，26.75mmol)、4-溴-3-氟三氟甲苯(5.00g，20.58mmol)、碳酸钾(8.53g，61.73mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(753mg，1.03mmol)悬浮在50mL 1,4-二噁烷和10mL水中。将该反应混合物回流3小时，蒸发溶剂，并用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)提取粗品。分离有机层，用硫酸钠干燥，并蒸发。用快速色谱纯化所获得的粗品(洗脱液∶环己烷/AcOEt；梯度∶40％至100％AcOEt)，获得
4.0g标题化合物的澄清的油。
4.0g标题化合物的澄清的油。
[0646] GC-MS(方法9):Rt＝7.76min
[0647] MS:m/z＝246(M)+
[0648] 步骤2∶
[0649] 在0℃，在搅拌下，向4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃(如步骤1所述获得；7.0g，25.18mmol)的150mL二氯甲烷溶液中分批加入3-氯过氧苯甲酸(11.3g，50.37mmol)。使该反应混合物达到室温，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，并滤出所形成的沉淀。用饱和碳酸钾水溶液洗涤有机溶液两次，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速色谱(洗脱液∶环己烷/AcOEt；梯度∶50％至100％AcOEt)纯化所获得的粗品，获得4.2g的标题化合物。
[0650] GC-MS(方法9):Rt＝7.68min
[0651] MS:m/z＝262(M)+
[0652] 步骤3∶
[0653] 在氮气氛中，在-45℃，在搅拌下向6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氧杂-二环[4.1.0]庚烷(如步骤2所述获得；1.64g，6.25mmol)的10mL乙腈溶液中逐滴加入三氟甲磺酸(1.88g，12.5mmol)。使该反应混合物达到室温，并搅拌2.5小时。加入10mL水，将该反应混合物升温至100℃，并蒸馏出乙腈。将该反应混合物在100℃下搅拌5小时，然后冷却至室温，并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释该反应混合物，并进行相分离。用4M NaOH溶液处理水相，直到碱性pH值为止，并用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩，得到290mg最终化合物(粗品无色油)，4-氨基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡喃-3-醇，外消旋混合物(反式/顺式非对映异构体，比例为85:15，用NMR测定)。
[0654] 粗品不用任何进一步纯化，在下一步中直接使用。
[0655] LC-MS(方法2):Rt＝0.77min
[0656] MS(ESI pos):m/z＝280(M+H)+
[0657] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.59–7.47(m,3H),4.74(d,J＝5.8Hz,1H),4.04(dd,J＝11.7,1.5Hz,1H),3.90(ddd,J＝12.5,11.0,2.0Hz,1H),3.74(d,J＝5.8Hz,1H),3.67(dd,J＝11.1,4.1Hz,1H),3.56–3.51(m,1H),2.51–2.44(m,1H),2.09(br s,1H),1.56(m,1H)。
[0658] NOE:2.09(NH2):3.74；4.04。4.74(OH):3.55；2.45
[0659] 类似于中间体34，从相应的购买的溴-杂芳基起始，制备下列氨基醇中间体：
[0660]
[0661]
[0662] 用NMR和NOE指定中间体36的相对立体化学∶
[0663] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.3Hz,1H,13),8.10(ddd,J＝8.3,2.4,0.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.9Hz,1H),4.05(dd,J＝11.6,1.5Hz,
1H),3.91(td,J＝11.7,2.3Hz,1H),3.68(ddd,J＝11.1,4.9,2.2Hz,1H),3.56(dd,J＝11.7,
2.4Hz,1H),3.47(d,J＝5.9Hz,1H),2.49–2.44(m,1H),2.12(s,2H),1.49(dd,J＝13.1,
1.9Hz,1H)。
1H),3.91(td,J＝11.7,2.3Hz,1H),3.68(ddd,J＝11.1,4.9,2.2Hz,1H),3.56(dd,J＝11.7,
2.4Hz,1H),3.47(d,J＝5.9Hz,1H),2.49–2.44(m,1H),2.12(s,2H),1.49(dd,J＝13.1,
1.9Hz,1H)。
[0664] NOE:2.12(NH2):3.47；3.91；4.05。4.78(OH):3.56；2.48
[0665] 中间体37
[0666]
[0667] 步骤1∶
[0668] 在-70℃，将叔丁基锂(21.8mL，1.7M，在戊烷中，37.0mmol)逐滴加入到4-溴-3-氟三氟甲苯(5.00g，20.58mmol)/THF(50mL)中。1小时之后，逐滴加入3-氧代四氢呋喃(1.78g，20.58mmol)/THF。使该反应混合物升温至-10℃，并用饱和NH4Cl溶液淬灭该混合物。加入乙酸乙酯，分离有机层，用硫酸钠干燥，并蒸发。用快速色谱(洗脱液∶环己烷/AcOEt；梯度：0％至80％的AcOEt)纯化所获得的粗品，获得1.6g的3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-四氢-呋喃-醇。
[0669] GC-MS(方法9):Rt＝7.58min
[0670] MS:m/z＝250(M)+
[0671] 步骤2∶
[0672] 将对甲苯磺酸一水合物(1.75g，9.19mmol)加入到3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-四氢-呋喃-醇(如步骤1所述获得；2.3g，9.19mmol)/甲苯(20mL)中。回流1小时之后，蒸发挥发物，加入DCM和水，分离有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，获得2.0g(含量77％)粗品3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2,5-二氢-呋喃，其不用进一步纯化，直接使用。
[0673] GC-MS(方法9):Rt＝7.12-7.21min
[0674] MS:m/z＝232(M)+
[0675] 步骤3∶
[0676] 在0℃，在搅拌下向3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2,5-二氢-呋喃(如步骤2所述获得；2.0g，含量77％，6,63mmol)的50mL二氯甲烷溶液中分批加入3-氯过氧苯甲酸(2.63g，15,26mmol)。使该反应混合物达到室温，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，并滤出所形成的沉淀。用饱和碳酸钾水溶液洗涤有机溶液两次，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速色谱(洗脱液∶环己烷/AcOEt；梯度：50％至100％的AcOEt)纯化所获得的粗品，获得1.2g(含量98％)的1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3,6-二氧杂-二环[3.1.0]己烷。
[0677] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 3.91-3.95(m,2H),4.06-4.19(m,3H)7.37(dd,J＝10.2,1.3Hz,1H),δ7.47(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.59(m,1H)
[0678] 步骤4∶
[0679] 在氮气氛中，在-40℃，在搅拌下向1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3,6-二氧杂-二环[3.1.0]己烷(如步骤3所述获得；1.20g，含量98％，4,74mmol)的20mL乙腈溶液中逐滴加入三氟甲磺酸(0.84mL，9.48mmol)。使该反应混合物达到室温，并搅拌2.5小时。加入20mL水，将该反应混合物升温至100℃，并蒸馏出乙腈。将该反应混合物在100℃下搅拌20小时，然后冷却至室温，并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释该反应混合物，并进行相分离。用4M NaOH溶液处理水相，直到碱性pH值为止，并用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩，得到200mg的4-氨基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-四氢-呋喃-3-醇的外消旋混合物(反式/顺式非对映异构体，比例：88/12，用NMR测定)。
[0680] 粗品不用任何进一步纯化，在下一步中直接使用。
[0681] LC-MS(方法1):Rt＝2.52-3.04min
[0682] MS(ESI pos):m/z＝266(M+H)+
[0683] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59–7.54(m,1H),7.52–7.45(m,2H),5.08(d,J＝4.8Hz,1H),4.29(q,J＝3.8Hz,1H),4.25(dd,J＝8.8,3.8Hz,1H),4.14(d,J＝7.6Hz,1H),
3.95(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),3.65(d,J＝8.8Hz,1H),2.06(s,2H)。
3.95(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),3.65(d,J＝8.8Hz,1H),2.06(s,2H)。
[0684] NOE:2.06(NH2):3.95；4.29；4.25。5.08(OH):4.14；3.65
[0685] 中间体38∶
[0686]
[0687] 步骤1∶
[0688] 将6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3,7-二氧杂-二环[4.1.0]庚烷(如制备中间体34的步骤2所述获得；4.20g，16.02mmol)、叠氮化钠(2.08g，32.04mmol)和氯化铵(1.72g，32.04mmol)悬浮在50mL甲醇和10mL水中。在回流下，将该反应混合物搅拌18小时。除去溶剂，将粗品悬浮在水中，并用乙酸乙酯提取两次。用硫酸钠干燥有机层，并真空浓缩，得到
4.70g最终化合物的所需区域异构体4-叠氮基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡喃-3-醇以及不希望的区域异构体3-叠氮基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡喃-4-醇的混合物，区域异构体比例为76/24，用NMR测定。该区域异构体混合物不用分离，在下一步中直接使用。
4.70g最终化合物的所需区域异构体4-叠氮基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡喃-3-醇以及不希望的区域异构体3-叠氮基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡喃-4-醇的混合物，区域异构体比例为76/24，用NMR测定。该区域异构体混合物不用分离，在下一步中直接使用。
[0689] GC-MS(方法9):Rt＝9.57min
[0690] MS:m/z＝248(M)+
[0691] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.77–7.74(m,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.67–7.64(m,1H),5.37(d,J＝6.0Hz,1H),3.93–3.89(m,1H),3.85–3.80(m,1H),3.78(dd,J＝12.3,1.5Hz,1H),3.74–3.66(m,2H),2.65(ddd,J＝13.8,11.9,4.8Hz,1H),2.02–1.95(m,1H)。
[0692] 步骤2∶
[0693] 将4-叠氮基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡喃-3-醇和3-叠氮基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡喃-4-醇(如步骤1所述获得，2.0g，6.55mmol)、Pd/C(300mg，
2.82mmol)和二碳酸二叔丁基酯(1.86g，8.52mmol)的混合物悬浮在150mL乙醇中。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中(2.5巴)搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并真空浓缩有机溶液。用快速色谱(洗脱液：环己烷/AcOEt；梯度：10％至100％的AcOEt)纯化所获得的粗品，获得1.75g标题化合物(黄色固体)的所需区域异构体[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-羟基-四氢-吡喃-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯和不希望的区域异构体[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-羟基-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯的混合物，区域异构体的比例为85/15，用NMR测定。该区域异构体混合物不用分离，在下一步中直接使用。
2.82mmol)和二碳酸二叔丁基酯(1.86g，8.52mmol)的混合物悬浮在150mL乙醇中。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中(2.5巴)搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并真空浓缩有机溶液。用快速色谱(洗脱液：环己烷/AcOEt；梯度：10％至100％的AcOEt)纯化所获得的粗品，获得1.75g标题化合物(黄色固体)的所需区域异构体[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-羟基-四氢-吡喃-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯和不希望的区域异构体[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-羟基-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯的混合物，区域异构体的比例为85/15，用NMR测定。该区域异构体混合物不用分离，在下一步中直接使用。
[0694] GC-MS(方法9):Rt＝10.92-10.99min
[0695] MS:m/z＝323(M)+
[0696] 步骤3∶
[0697] 将[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-羟基-四氢-吡喃-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯和4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-羟基-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯的混合物(如步骤2所述获得，3.7g，7.30mmol)溶于20mL二氯甲烷中，分批加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(2.18g，9.5mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用碳酸氢盐饱和水溶液洗涤，用饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤，分离有机层，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速色谱纯化所获得的粗品(洗脱液∶二氯甲烷/AcOEt；梯度∶0％至70％AcOEt)，获得2.4g所需化合物。
[0698] LC-MS(方法1):Rt＝4.23-4.83min
[0699] MS(ESI pos):m/z＝278(碎片)(M+H)+
[0700] 步骤4∶
[0701] 将[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-氧代-四氢-吡喃-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(如步骤3所述获得；340mg，0.9mmol)悬浮在10mL的无水THF中。在-20℃，搅拌该反应混合物，并逐滴加入0.29mL的3.4M甲基溴化镁的甲基-四氢呋喃溶液。将该反应混合物在-20℃下搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。分离有机层，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速色谱(洗脱液：二氯甲烷/AcOEt；梯度：0％至30％的AcOEt)纯化所获得的粗品，得到200mg标题化合物4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-羟基-3-甲基-四氢-吡喃-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯的外消旋混合物(反式/顺式非对映异构体的比例为82/12，用NMR测定)。
[0702] GC-MS(方法9):Rt＝11.01min
[0703] MS:m/z＝292(碎片)(M)+
[0704] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.58–7.53(m,1H),7.52–7.48(m,1H),7.45(d,J＝12.8Hz,1H),6.92(s,1H),4.78(s,1H),3.88(d,J＝12.2Hz,1H),3.70(t,J＝6.7Hz,1H),
3.60(q,J＝12.8,12.2Hz,1H),3.28–3.26(d,J＝12.2Hz,1H),2.88(t,J＝11.4Hz,1H),1.33(s,9H),0.9(s,3H)。
3.60(q,J＝12.8,12.2Hz,1H),3.28–3.26(d,J＝12.2Hz,1H),2.88(t,J＝11.4Hz,1H),1.33(s,9H),0.9(s,3H)。
[0705] NOE:6.92(NH):0.90；3.88。4.78(OH):2.88；3.27
[0706] 步骤5∶
[0707] 将4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-羟基-3-甲基-四氢-吡喃-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(如步骤4所述获得，作为优选的非对映异构体；200mg，0.51mmol)溶于5mL的二氯甲烷中。加入三氟乙酸(0.39mL，5.1mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌1小时，而后真空浓缩。用乙醚汽提所获得的粗品两次，得到198mg标题化合物，4-氨基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-甲基-四氢-吡喃-3-醇三氟乙酸盐的外消旋混合物(反式/顺式非对映异构体的比例为85/15，用NMR测定)。
[0708] LC-MS(方法1):Rt＝3.35min
[0709] MS(ESI pos):m/z＝294(M+H)+
[0710] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,3H),7.96(t,J＝8.2Hz,1H),7.81(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),7.70–7.66(m,1H),5.40(s,1H),3.98(ddd,J＝13.3,10.7,2.8Hz,1H),
3.92–3.85(m,1H),3.62(d,J＝12.6Hz,1H),3.40-3.38(d,J＝12.6 Hz,1H),2.99(ddd,J＝
14.4,10.7,5.2 Hz,1H),1.79(dt,J＝14.4,3.0 Hz,1H),1.11(d,J＝1.8 Hz,3H)。
3.92–3.85(m,1H),3.62(d,J＝12.6Hz,1H),3.40-3.38(d,J＝12.6 Hz,1H),2.99(ddd,J＝
14.4,10.7,5.2 Hz,1H),1.79(dt,J＝14.4,3.0 Hz,1H),1.11(d,J＝1.8 Hz,3H)。
[0711] 中间体39∶
[0712]
[0713] 步骤1∶
[0714] 类似于制备中间体35的步骤1，进行步骤1，从2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶(5g，20.49mmol)起始，获得2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟甲基-吡啶(5.7g)。
[0715] LC-MS(方法2):Rt＝1.17min
[0716] MS(ESI pos):m/z＝248(M+H)+
[0717] 步骤2∶
[0718] 类似于制备中间体35的步骤2，进行步骤2，从2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟甲基-吡啶(5.7g，23.06mmol)起始，获得2-(3,7-二氧杂-二环[4.1.0]庚-6-基)-3-氟-5-三氟甲基-吡啶(3.25g)。
[0719] LC-MS(方法2):Rt＝0.95min
[0720] MS(ESI pos):m/z＝264(M+H)+
[0721] 步骤3∶
[0722] 类似于制备中间体38的步骤1，进行步骤3，从2-(3,7-二氧杂-二环[4.1.0]庚-6-基)-3-氟-5-三氟甲基-吡啶(250mg，0.95mmol)起始，用快速色谱(洗脱液：环己烷/EtOAc；梯度：0％至30％的EtOAc)纯化之后，获得4-叠氮基-4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-四氢-吡喃-3-醇(160mg)的主要区域异构体。
[0723] LC-MS(方法2):Rt＝1.05min
[0724] MS(ESI pos):m/z＝307(M+H)+
[0725] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(dq,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.39(ddd,J＝11.5,1.9,0.7Hz,1H),5.42(s,1H),4.01(s,1H),3.93–3.86(m,1H),3..78–3.64(m,3H),2.73(ddd,J＝
14.6,12.6,4.9Hz,1H),2.02(dq,J＝14.7,2.0Hz,1H)。
14.6,12.6,4.9Hz,1H),2.02(dq,J＝14.7,2.0Hz,1H)。
[0726] 还分离出次要区域异构体，3-叠氮基-4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-四氢-吡喃-4-醇(40mg)。
[0727] LC-MS(方法2):Rt＝1.04min
[0728] MS(ESI pos):m/z＝307(M+H)+
[0729] 步骤4∶
[0730] 在氮气氛中，在搅拌下向4-叠氮基-4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-四氢-吡喃-3-醇(160mg，0.52mmol)的5mL甲醇溶液中加入甲酸铵(165mg，2.61mmol)和锌(51.2mg，0.78mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩。加入饱和氯化铵水溶液，并将该反应混合物用二氯甲烷提取。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到
115mg的4-氨基-4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-四氢-吡喃-3-醇的反式外消旋混合物。
115mg的4-氨基-4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-四氢-吡喃-3-醇的反式外消旋混合物。
[0731] LC-MS(方法5):Rt＝0.71min
[0732] MS(ESI pos):m/z＝281(M+H)+
[0733] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(dq,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.18–8.12(m,1H),4.80(d,J＝5.6Hz,1H),4.01(dd,J＝11.7,1.5Hz,1H),3.89–3.83(m,1H),3.78(dt,J＝5.5,1.9Hz,1H),3.74–3.66(m,1H),3.55(dd,J＝11.7,1.7Hz,1H),2.71–2.61(m,1H),2.09(s,
2H),1.65–1.58(m,1H)。
2H),1.65–1.58(m,1H)。
[0734] NOE:2.09(NH2):3.55；3.70；3.78。4.80(OH):1.61；3.78
[0735] 类似于中间体39，从2-溴-5-三氟甲基-吡啶起始，制备下列中间体。
[0736]
[0737]
[0738] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(dq,J＝2.6,0.9Hz,1H),8.13(ddd,J＝8.4,2.5,0.8Hz,1H),7.69(dt,J＝8.4,0.8Hz,1H),4.69(d,J＝5.6Hz,1H),4.05(dd,J＝11.4,1.7Hz,
1H),3.84(td,J＝11.3,2.4Hz,1H),3.72(ddd,J＝10.9,4.7,2.7Hz,1H),3.60(ddd,J＝5.7,
2.8,1.4Hz,1H),3.54(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),2.56–2.51(m,1H),2.02(s,2H),1.62–1.52(m,1H)。
1H),3.84(td,J＝11.3,2.4Hz,1H),3.72(ddd,J＝10.9,4.7,2.7Hz,1H),3.60(ddd,J＝5.7,
2.8,1.4Hz,1H),3.54(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),2.56–2.51(m,1H),2.02(s,2H),1.62–1.52(m,1H)。
[0739] NOE:2.09(NH2):3.55；3.70；3.78。4.80(OH):1.61；3.78
[0740] 中间体41∶
[0741]
[0742] 步骤1∶
[0743] 类似于制备中间体38的步骤1，进行步骤1，从1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3,6-二氧杂-二环[3.1.0]己烷(750，3.02mmol，如制备中间体37的步骤3所述制备)起始，获得4-叠氮基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-四氢-呋喃-3-醇作为主要区域异构体和4-叠氮基-3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-四氢-呋喃-3-醇作为次要区域异构体(900mg，区域异构体比例为82/18，用NMR测定)。
[0744] GC-MS(方法9):Rt＝9.22min
[0745] MS:m/z＝190(碎片)(M)+
[0746] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82–7.77(m,1H),7.66–7.60(m,2H),5.72(d,J＝5.4Hz,1H),4.59–4.55(m,1H),4.39(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H),4.23(d,J＝9.7Hz,1H),4.18(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),3.79–3.75(d,1H)。
[0747] 步骤2∶
[0748] 类似于制备中间体38的步骤1，进行步骤2，从区域异构体混合物起始，获得[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-羟基-四氢-呋喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯作为优选的区域异构体和4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-羟基-四氢-呋喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(670mg)(区域异构体比例为80/20，用NMR测定)。
[0749] GC-MS(方法9):Rt＝10.67min
[0750] MS:m/z＝265(碎片)(M)+
[0751] 步骤3∶
[0752] 类似于制备中间体38的步骤3，进行步骤3，从[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-羟基-四氢-呋喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯和4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-羟基-四氢-呋喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯的区域异构体混合物(670mg，1.47mmol)起始，获得[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-氧代-四氢-呋喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(455mg)。
[0753] GC-MS(方法9):Rt＝10.15min
[0754] MS:m/z＝249(碎片)(M)+
[0755] 步骤4∶
[0756] 类似于制备中间体38的步骤4，进行步骤4，从[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-氧代-四氢-呋喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(455mg，1.23)起始，获得[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯的外消旋混合物(反式/顺式非对映异构体的比例为91/9，用NMR测定)(365mg)。
[0757] LC-MS(方法10):Rt＝3.46-3.62min
[0758] MS(ESI pos):m/z＝280(碎片)(M+H)+
[0759] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.64(t,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝9.5Hz,2H),7.04(s,1H),4.98(s,1H),4.72–4.65(m,1H),4.13(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(d,J＝8.8Hz,1H),3.60(d,J＝8.8Hz,1H),1.31(s,12H)。
[0760] NOE:7.04(NH):3.94；4.13；1.31。4.98(OH):1.31；4,68。1.31(Me):7.04；4.13；4.98
[0761] 步骤5∶
[0762] 类似于制备中间体38的步骤5，进行步骤5，从[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(365mg，1.0mmol)起始，获得4-氨基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-甲基-四氢-呋喃-3-醇三氟乙酸盐的外消旋混合物(反式/顺式非对映异构体的比例为90/10，用NMR测定)(378mg)。
[0763] LC-MS(方法1):Rt＝2.91-3.19min
[0764] MS(ESI pos):m/z＝280(M+H)+
[0765] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,3H),7.88–7.79(m,2H),7.70(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),5.62(s,1H),4.62(dd,J＝10.0,1.1Hz,1H),4.19(dd,J＝10.0,1.5Hz,1H),3.98(d,J＝9.6Hz,1H),3.80(d,J＝9.6Hz,1H),1.48(d,J＝1.3Hz,3H)。
[0766] 中间体42∶
[0767]
[0768] 类似于中间体35，制备中间体42，从4-碘代三氟甲苯(3g，10.7mmol)起始，在第三步色谱(洗脱液：环己烷/EtOAc；梯度：0％至100％的EtOAc)纯化之后，获得105mg标题化合物的外消旋混合物(反式/顺式非对映异构体的比例为93/7，用NMR测定)。
[0769] LC-MS(方法5):Rt＝0.77min
[0770] MS(ESI pos):m/z＝262(M+H)+
[0771] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.71–7.67(m,2H),7.65–7.61(m,2H),4.58(d,J＝5.9Hz,1H),4.05(dd,J＝11.5,1.5Hz,1H),3.92–3.86(m,1H),3.67(ddd,J＝11.1,4.9,
2.3Hz,1H),3.57–3.52(m,1H),3.48(dq,J＝5.7,1.5Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),1.97(s,
2H),1.49–1.42(m,1H)。
2.3Hz,1H),3.57–3.52(m,1H),3.48(dq,J＝5.7,1.5Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),1.97(s,
2H),1.49–1.42(m,1H)。
[0772] NOE 1.97(NH2):3.48；4.05；1.47 4.58(OH):2.46；3.55 3.48(CH):1.97；3.89[0773] 中间体43∶
[0774]
[0775] 步骤1∶
[0776] 类似于制备中间体38的步骤2，进行步骤1，从4-叠氮基-4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-四氢-吡喃-3-醇(1.7g，4.77mmol)起始，硅胶过滤后，获得1.3g标题化合物的反式-外消旋混合物。
[0777] LC-MS(方法1):Rt＝3.93min
[0778] MS(APCI):m/z＝381(M+H)+
[0779] 步骤2∶
[0780] 在-55℃，向草酰氯(0.25ml，2.6mmol)的无水DCM(20ml)溶液中逐滴加入DMSO(0.37ml，0.51mmol)。20分钟之后，逐滴加入(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-羟基-四氢-吡喃-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，2.37mmol)溶于3mL无水DCM中的溶液。在-70℃下搅拌该混合物1小时，然后逐滴加入TEA，在-40℃下搅拌1.30小时，而后使得达到室温。将该混合物在室温下搅拌48小时。蒸发溶剂，用50ml乙酸乙酯稀释残余物，并用3x 10ml水洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，获得0.92g所需化合物，其不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0781] LC-MS(方法1):Rt＝3.79min
[0782] MS(APCI):m/z＝475(M+H)+
[0783] 步骤3∶
[0784] 类似于制备中间体38的步骤4，进行步骤3，从4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-氧代-四氢-吡喃-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.92g，2.41mmol)起始，色谱(洗脱液：环己烷/EtOAc；梯度：100％至40％的EtOAc)纯化之后，获得0.190g顺式立体异构体和0.35g反式立体异构体，两者都是外消旋混合物。
[0785] LC-MS(方法9):Rt＝10.49min(顺式立体异构体)
[0786] MS(ESI):m/z＝394(M+H)+
[0787] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.88(s,3H)1.22-1.38(m,9H)2.26-2.42(m,1H)2.80(td,J＝13.54,4.65Hz,1H)3.25-3.29(m,1H)3.54-3.63(m,2H)3.78(br dd,J＝11.37,
3.42Hz,1H)5.31(s,1H)6.40(br s,1H)8.18(br d,J＝11.61Hz,1H)8.81-8.86(m,1H)[0788] NOE:6.40(NH):5.31 5.31(OH):6.40
3.42Hz,1H)5.31(s,1H)6.40(br s,1H)8.18(br d,J＝11.61Hz,1H)8.81-8.86(m,1H)[0788] NOE:6.40(NH):5.31 5.31(OH):6.40
[0789] LC-MS(方法9):Rt＝10.76min(反式立体异构体)
[0790] MS(ESI):m/z＝394(M+H)+
[0791] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(d,J＝2.93Hz,3H)1.10-1.44(m,9H)1.96-2.03(m,1H)3.06-3.18(m,1H)3.24(d,J＝11.98Hz,1H)3.54-3.69(m,1H)3.72-3.86(m,2H)
4.71(s,1H)7.01(br s,1H)8.09(br d,J＝11.74Hz,1H)8.79(s,1H)
4.71(s,1H)7.01(br s,1H)8.09(br d,J＝11.74Hz,1H)8.79(s,1H)
[0792] NOE:7.01(NH):1.02；3.62；3.77 4.71(OH):3.12；3.24
[0793] 步骤4∶
[0794] 类似于制备中间体38的步骤5，进行步骤4，从反式[(R)-4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-羟基-3-甲基-四氢-吡喃-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.350g，0.89mmol)起始，获得0.25g所需中间体42，4-氨基-4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-甲基-四氢-吡喃-3-醇的三氟乙酸盐。
[0795] LC-MS(方法1):Rt＝2.90min
[0796] MS(APCI):m/z＝295(M+H)+
[0797] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(s,3H)1.87-1.93(m,1H)3.14(ddd,J＝14.49,9.72,4.65Hz,1H)3.39-3.43(m,1H)3.66-3.69(m,1H)3.81-3.88(m,1H)4.04(dt,J＝
11.86,4.34Hz,1H)5.48(br s,1H)8.43-8.48(m,1H)8.72(br s,3H)8.94(s,1H)
11.86,4.34Hz,1H)5.48(br s,1H)8.43-8.48(m,1H)8.72(br s,3H)8.94(s,1H)
[0798] NOE:8.72(NH3+):1.00；1.90；3.68；3.84 1.0(Me):8.72；1.89；3.66[0799] 中间体44∶
[0800]
[0801] 将[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-氧代-四氢-吡喃-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(从制备中间体38的步骤3获得；90mg，0.23mmol)溶于1mL的1.4-二噁烷中。加入1.67mL的1.4M盐酸的1.4-二噁烷溶液，在室温下搅拌该反应混合物1小时，而后真空浓缩。用乙醚汽提所获得的粗品两次，得到70mg标题化合物，其不用进一步纯化，在下一步直接使用。
[0802] LC-MS(方法1):Rt＝3.70min
[0803] MS(ESI pos):m/z＝278(M+H)+
[0804] 实施例化合物：
[0805] 实施例1∶
[0806]
[0807] 向中间体5(40.68mg，0.20mmol)的1.0mL无水DMF悬浮液中加入HATU(82.47mg，1.3mmol)和DIPEA(0.11mL 0.67mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物。加入中间体13(50mg，0.17mmol)的1.0mL无水DMF溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用碱性氧化铝处理该反应混合物，并真空浓缩。用快速色谱(洗脱液：水/乙腈；梯度：10％至100％乙腈)纯化所获得的粗品，获得62mg所需化合物。
[0808] LC-MS(方法1):Rt＝4.78min
[0809] MS(ESI pos):m/z＝463(M+H)+
[0810] 类似于实施例1，制备下列实施例，使用最合适的纯化技术进行纯化，从相应的酸和相应的胺中间体起始∶
[0811]
[0812]
[0813]
[0814]
[0815]
[0816]
[0817] 实施例46∶
[0818]
[0819] 类似于实施例1，合成实施例46，从酸中间体2(34.6mg，0.2mmol)和氨基醇中间体35(65mg，0.19mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：10％至100％的乙腈)，得到27mg标题化合物的反式-外消旋混合物。
[0820] LC-MS(方法1):Rt＝3.70min
[0821] MS(ESI pos):m/z＝439(M+H)+
[0822] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(d,J＝1.00Hz,3H)2.59-2.73(m,2H)3.62-3.71(m,1H)3.79-3.85(m,2H)3.82(br d,J＝11.62Hz,2H)4.02(br d,1H)4.10(m,1H)5.33(br s,1H)7.46-7.50(m,1H)7.55(d,J＝7.99Hz,1H)7.73(t,J＝8.19Hz,1H)8.34(s,1H)
8.42(s,1H)8.81(d,J＝2.08Hz,1H)9.19(dd,J＝1.96,1.10Hz,1H)
8.42(s,1H)8.81(d,J＝2.08Hz,1H)9.19(dd,J＝1.96,1.10Hz,1H)
[0823] NOE:8.42(NH):4.10；4.03；3.65；3.82 5.33(OH):4.10；3.70
[0824] 实施例47∶
[0825]
[0826] 在实施例46的制备过程中，进一步从柱中洗脱，得到5mg标题化合物的顺式-外消旋混合物。
[0827]
[0828] LC-MS(方法1):Rt＝3.97min
[0829] MS(ESI pos):m/z＝439(M+H)+
[0830] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.35-2.48(m,4H)3.12(br d,J＝14.18Hz,1H)3.47(br t,J＝11.86Hz,1H)3.58(t,J＝10.76Hz,1H)3.72(br dd,J＝11.62,2.57Hz,1H)
3.74-3.84(m,1H)4.10(dd,J＝10.03,5.14Hz,1H)5.66(s,1H)7.47-7.59(m,2H)7.61-7.67(m,1H)8.49(s,1H)8.62(s,1H)8.76(d,J＝1.96Hz,1H)9.21(dd,J＝2.08,1.10Hz,1H)[0831] NOE:8.62(NH):4.10；5.66；2.49；3.78；3.12 5.66(OH):8.62；4.10；3.78；3.12[0832] 类似于实施例46和实施例47，从相应的酸和氨基醇中间体起始，制备下列实施例∶[0833]
3.74-3.84(m,1H)4.10(dd,J＝10.03,5.14Hz,1H)5.66(s,1H)7.47-7.59(m,2H)7.61-7.67(m,1H)8.49(s,1H)8.62(s,1H)8.76(d,J＝1.96Hz,1H)9.21(dd,J＝2.08,1.10Hz,1H)[0831] NOE:8.62(NH):4.10；5.66；2.49；3.78；3.12 5.66(OH):8.62；4.10；3.78；3.12[0832] 类似于实施例46和实施例47，从相应的酸和氨基醇中间体起始，制备下列实施例∶[0833]
[0834] NMR给出的相对立体化学∶
[0835]
[0836]
[0837]
[0838] 实施例50∶
[0839]
[0840] 类似于实施例1，合成实施例50，从酸中间体2(100mg，0.56mmol)和氨基醇中间体36(171.4mg，0.62mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：0％至60％的乙腈)，得到209mg标题化合物的反式-外消旋混合物。
[0841] LC-MS(方法1):Rt＝3.04min
[0842] MS(ESI pos):m/z＝422(M+H)+
[0843] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.41(s,3H)2.45-2.48(m,1H)2.64-2.74(m,1H)3.63-3.75(m,1H)3.76-3.87(m,2H)3.94(br d,J＝4.89Hz,1H)4.08(d,J＝11.74Hz,1H)
5.30(d,J＝5.67Hz,1H)7.83(d,J＝8.22Hz,1H)8.10(dd,J＝8.31,1.66Hz,1H)8.38(s,1H)
8.44(s,1H)8.82(d,J＝1.96Hz,1H)8.85(d,J＝1.76Hz,1H)9.20(dd,J＝1.96,0.98Hz,1H)[0844] NOE:8.44(NH):4.08；3,94；3.68；2.48 5.32(OH):8.58；3,78,2.683.94(CH):
8.44；2.48
5.30(d,J＝5.67Hz,1H)7.83(d,J＝8.22Hz,1H)8.10(dd,J＝8.31,1.66Hz,1H)8.38(s,1H)
8.44(s,1H)8.82(d,J＝1.96Hz,1H)8.85(d,J＝1.76Hz,1H)9.20(dd,J＝1.96,0.98Hz,1H)[0844] NOE:8.44(NH):4.08；3,94；3.68；2.48 5.32(OH):8.58；3,78,2.683.94(CH):
8.44；2.48
[0845] 类似于实施例50，从相应的酸和氨基醇中间体起始，制备下列实施例∶[0846]
[0847] NMR给出的相对立体化学∶
[0848]
[0849] 实施例53∶
[0850]
[0851] 类似于实施例1，合成实施例53，从酸中间体5(98mg，0.48mmol)和氨基醇中间体38(198mg，0.48mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：10％至80％的乙腈)，得到7mg标题化合物的顺式-外消旋混合物。
[0852] LC-MS(方法1):Rt＝4.45min
[0853] MS(ESI pos):m/z＝479(M+H)+
[0854] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.94-1.07(m,4H)1.12(s,3H)2.12(tt,J＝8.38,5.20Hz,1H)2.72(br t,J＝11.98Hz,1H)2.98(br d,J＝13.69Hz,1H)3.47(d,J＝11.25Hz,
1H)3.56(br t,J＝11.74Hz,1H)3.72-3.76(m,1H)3.76-3.87(m,1H)5.38(s,1H)7.46-7.56(m,2H)7.70(t,J＝8.07Hz,1H)8.35(s,1H)8.72(d,J＝2.20Hz,1H)8.88-8.95(m,1H)9.12(d,J＝2.20Hz,1H)
1H)3.56(br t,J＝11.74Hz,1H)3.72-3.76(m,1H)3.76-3.87(m,1H)5.38(s,1H)7.46-7.56(m,2H)7.70(t,J＝8.07Hz,1H)8.35(s,1H)8.72(d,J＝2.20Hz,1H)8.88-8.95(m,1H)9.12(d,J＝2.20Hz,1H)
[0855] NOE:8.92(NH):5.38；3,80 5.38(OH):8.92；3,80
[0856] 实施例54∶
[0857]
[0858] 在制备实施例53的过程中，进一步从柱中洗脱，得到29mg标题化合物的外消旋混合物(反式/顺式非对映异构体的比例为92/8，用NMR测定)。
[0859] LC-MS(方法1):Rt＝4.45min
[0860] MS(ESI pos):m/z＝479(M+H)+
[0861] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.95-1.07(m,4H)1.10(d,3H)2.12(tt,J＝8.44,5.14Hz,1H)2.51-2.56(m,1H)3.03(td,J＝12.65,4.28Hz,1H)3.53-3.65(m,2H)3.74-3.76(m,1H)3.88(d,J＝12.23Hz,1H)5.10(s,1H)7.44-7.48(dd,1H)7.53(d,J＝8.27Hz,1H)7.66(t,J＝8.05Hz,1H)8.38(s,1H)8.48(s,1H)8.79(d,J＝2.20Hz,1H)9.16(d,J＝2.20Hz,1H)[0862] NOE:8.48(NH):1.09；3,88；2.53 5.10(OH):3,04,3.57 1.09(Me):8.48；3,57；
2.53；3.88
2.53；3.88
[0863] 实施例55∶
[0864]
[0865] 类似于实施例1，合成实施例55，从酸中间体2(304mg，1.68mmol)和氨基醇中间体38(700mg，1.68mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：10％至100％的乙腈)，得到300mg标题化合物的外消旋混合物(反式/顺式非对映异构体的比例为96/4，用NMR测定)。
[0866] LC-MS(方法1):Rt＝4.02min
[0867] MS(ESI pos):m/z＝453(M+H)+
[0868] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J＝1.00Hz,3H)2.41(d,J＝0.86Hz,3H)2.52-2.58(m,1H)3.03(br d,J＝4.16Hz,1H)3.46-3.66(m,2H)3.72-3.82(m,1H)3.88(d,J＝12.23Hz,1H)5.10(s,1H)7.46(br d,J＝12.72Hz,1H)7.50-7.57(m,1H)7.67(t,J＝
8.23Hz,1H)8.35-8.39(m,1H)8.50(s,1H)8.83(d,J＝1.96Hz,1H)9.18-9.24(m,1H)[0869] NOE:8.50(NH):1.10；3,89；3.64 5.10(OH):3,03,3.58 1.10(Me):8.50；3,56；
3.89
8.23Hz,1H)8.35-8.39(m,1H)8.50(s,1H)8.83(d,J＝1.96Hz,1H)9.18-9.24(m,1H)[0869] NOE:8.50(NH):1.10；3,89；3.64 5.10(OH):3,03,3.58 1.10(Me):8.50；3,56；
3.89
[0870] 实施例56∶
[0871]
[0872] 类似于实施例1，合成实施例56，从酸中间体2(36mg，0.21mmol)和氨基醇中间体39(55mg，0.2mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：10％至65％的乙腈)，得到52mg标题化合物的反式-外消旋混合物。
[0873] LC-MS(方法1):Rt＝3.57min
[0874] MS(ESI pos):m/z＝440(M+H)+
[0875] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H)2.42-2.48(m,1H)2.89(td,J＝13.35,4.40Hz,1H)3.65(br t,J＝11.30Hz,1H)3.79-3.89(m,2H)4.01(d,J＝12.42Hz,1H)4.09(s,
1H)5.35(br s,1H)8.11(d,J＝11.84Hz,1H)8.35(s,1H)8.46(s,1H)8.81(d,J＝1.76Hz,2H)
9.20(s,1H)
1H)5.35(br s,1H)8.11(d,J＝11.84Hz,1H)8.35(s,1H)8.46(s,1H)8.81(d,J＝1.76Hz,2H)
9.20(s,1H)
[0876] 实施例57∶
[0877]
[0878] 类似于实施例1，合成实施例57，从酸中间体5(42mg，0.21mmol)和氨基醇中间体39(55mg，0.2mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：10％至70％的乙腈)，得到48mg标题化合物的反式-外消旋混合物。
[0879] LC-MS(方法1):Rt＝4.00min
[0880] MS(ESI pos):m/z＝466(M+H)+
[0881] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.87-1.11(m,4H)2.07-2.15(m,1H)2.47(m,1H)2.89(td,J＝13.11,4.11Hz,1H)3.64(br t,J＝11.54Hz,1H)3.78-3.89(m,2H)4.01(d,J＝
12.52Hz,1H)4.09(br s,1H)5.35(br s,1H)8.11(d,J＝11.93Hz,1H)8.34(s,1H)8.44(s,
1H)8.77(s,1H)8.81(s,1H)9.14(d,J＝1.96Hz,1H)
12.52Hz,1H)4.09(br s,1H)5.35(br s,1H)8.11(d,J＝11.93Hz,1H)8.34(s,1H)8.44(s,
1H)8.77(s,1H)8.81(s,1H)9.14(d,J＝1.96Hz,1H)
[0882] 实施例58∶
[0883]
[0884] 类似于实施例1，合成实施例58，从酸中间体2(187mg，1.06mmol)和氨基醇中间体41(378mg，0.96mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：二氯甲烷/MeOH；梯度：0％至60％的MeOH)，得到22mg标题化合物的外消旋混合物(反式/顺式非对映异构体的比例为91/9)。
[0885] LC-MS(方法10):Rt＝3.16min
[0886] MS(ESI pos):m/z＝439(M+H)+
[0887] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.56(s,3H)2.40(d,J＝0.73Hz,4H)3.78(d,J＝9.05Hz,1H)3.90(d,J＝9.05Hz,1H)4.39(d,J＝8.80Hz,1H)4.90(d,J＝8.80Hz,1H)5.31(s,
1H)7.48-7.56(m,2H)7.71(t,J＝8.07Hz,1H)8.37(s,1H)8.67(s,1H)8.82(d,J＝1.96Hz,
1H)9.09-9.26(m,1H)9.21(dd,J＝2.08,1.10Hz,1H)
1H)7.48-7.56(m,2H)7.71(t,J＝8.07Hz,1H)8.37(s,1H)8.67(s,1H)8.82(d,J＝1.96Hz,
1H)9.09-9.26(m,1H)9.21(dd,J＝2.08,1.10Hz,1H)
[0888] NOE:8.67(NH):1.56；3,90；4.38 5.31(OH):3,78,4.90 1.56(Me):8.67[0889] 实施例59∶
[0890]
[0891] 类似于实施例1，合成实施例59，从酸中间体2(35.6mg，0.20mmol)和氨基醇中间体42(50mg，0.19mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：10％至65％的乙腈)，得到42mg标题化合物的反式-外消旋混合物。
[0892] LC-MS(方法1):Rt＝3.77min
[0893] MS(ESI pos):m/z＝421(M+H)+
[0894] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(d,J＝0.98Hz,3H)2.51-2.54(m,1H)2.62-2.70(m,1H)3.67(td,J＝11.68,1.83Hz,1H)3.75-3.82(m,2H)3.82-3.89(m,1H)4.06(d,J＝
11.49Hz,1H)5.14(br d,J＝4.16Hz,1H)7.62-7.70(m,4H)8.35(s,1H)8.37(s,1H)8.80(d,J＝1.96Hz,1H)9.19(dd,J＝2.08,1.10Hz,1H)
11.49Hz,1H)5.14(br d,J＝4.16Hz,1H)7.62-7.70(m,4H)8.35(s,1H)8.37(s,1H)8.80(d,J＝1.96Hz,1H)9.19(dd,J＝2.08,1.10Hz,1H)
[0895] 实施例60∶
[0896]
[0897] 类似于实施例1，合成实施例60，从酸中间体5(40.8mg，0.2mmol)和氨基醇中间体42(50mg，0.19mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：10％至70％的乙腈)，得到39mg标题化合物的反式-外消旋混合物。
[0898] LC-MS(方法1):Rt＝4.07min
[0899] MS(ESI pos):m/z＝424(M+H)+
[0900] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.86-1.06(m,4H)2.07-2.14(m,1H)2.51-2.53(m,1H)2.62-2.70(m,1H)3.66(td,J＝11.74,1.71Hz,1H)3.75-3.87(m,3H)4.07(d,J＝
11.25Hz,1H)5.14(d,J＝5.62Hz,1H)7.62-7.70(m,4H)8.35(s,1H)8.36(s,1H)8.76(d,J＝
2.20Hz,1H)9.13(d,J＝2.20Hz,1H)
11.25Hz,1H)5.14(d,J＝5.62Hz,1H)7.62-7.70(m,4H)8.35(s,1H)8.36(s,1H)8.76(d,J＝
2.20Hz,1H)9.13(d,J＝2.20Hz,1H)
[0901] 实施例61∶
[0902]
[0903] 类似于实施例1，合成实施例61，从酸中间体12(82mg，0.29mmol)和氨基醇中间体39(66.7mg，0.31mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：10％至70％的乙腈)，得到110mg标题化合物的反式-外消旋混合物。
[0904] LC-MS(方法1):Rt＝4.22min
[0905] MS(ESI pos):m/z＝480(M+H)+
[0906] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-1.06(m,4H)2.09(tt,J＝8.44,5.14Hz,1H)2.45(s,3H)2.47(m,1H)2.88(td,J＝13.27,4.28Hz,1H)3.59-3.67(m,1H)3.77-3.88(m,2H)
4.01-4.05(m,1H)4.08(br d,J＝5.14Hz,1H)5.32(d,J＝5.62Hz,1H)8.11(dd,J＝11.86,
1.59Hz,1H)8.69(s,1H)8.71(d,J＝2.36Hz,1H)8.81(s,1H)9.03(d,J＝2.20Hz,1H)[0907] NOE:8.69(NH):4.08；2.47 3.64 5.32(OH):3,82,2.884.08(CH):8.69；2.47[0908] 实施例62∶
4.01-4.05(m,1H)4.08(br d,J＝5.14Hz,1H)5.32(d,J＝5.62Hz,1H)8.11(dd,J＝11.86,
1.59Hz,1H)8.69(s,1H)8.71(d,J＝2.36Hz,1H)8.81(s,1H)9.03(d,J＝2.20Hz,1H)[0907] NOE:8.69(NH):4.08；2.47 3.64 5.32(OH):3,82,2.884.08(CH):8.69；2.47[0908] 实施例62∶
[0909]
[0910] 类似于实施例1，合成实施例62，从酸中间体12(103mg，0.6mmol)和氨基醇中间体43(250mg，0.6mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：10％至70％的乙腈)，得到115mg标题化合物的反式-外消旋混合物。
[0911] LC-MS(方法1):Rt＝4.40min
[0912] MS(ESI pos):m/z＝494(M+H)+
[0913] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.92-1.06(m,4H)1.21(d,J＝3.18Hz,3H)2.10(tt,J＝8.47,5.23Hz,1H)2.30-2.36(m,1H)2.47-2.49(m,3H)3.22-3.29(m,1H)3.49-3.54(m,1H)3.62(br t,J＝10.88Hz,1H)3.76-3.88(m,2H)4.96(s,1H)8.08(dd,J＝11.98,1.47Hz,1H)8.72(d,J＝1.96Hz,1H)8.78(s,1H)8.84(s,1H)9.05(d,J＝2.20Hz,1H)[0914] NOE:8.78(NH):1.21；2.34；3.62 4.96(OH):3.51,3.351.21(Me):8.78；2.34[0915] 实施例63∶
[0916]
[0917] 类似于实施例1，合成实施例63，从酸中间体5(45mg，0.22mmol)和氨基醇中间体40(55mg，0.21mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：10％至70％的乙腈)，得到55mg标题化合物的反式-外消旋混合物。
[0918] LC-MS(方法1):Rt＝3.82min
[0919] MS(ESI pos):m/z＝448(M+H)+
[0920] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.91-1.08(m,4H)2.06-2.17(m,1H)2.41-2.48(m,1H)2.76-2.84(m,1H)3.65-3.76(m,2H)3.92(dt,J＝11.23,3.58Hz,1H)3.95-4.00(m,1H)
4.04(br s,1H)5.24(d,J＝4.03Hz,1H)7.75(d,J＝8.44Hz,1H)8.11(dd,J＝8.50,2.02Hz,
1H)8.33(s,1H)8.43(s,1H)8.76(d,J＝2.08Hz,1H)8.88(dd,J＝1.53,0.79Hz,1H)9.13(d,J＝2.20Hz,1H)
4.04(br s,1H)5.24(d,J＝4.03Hz,1H)7.75(d,J＝8.44Hz,1H)8.11(dd,J＝8.50,2.02Hz,
1H)8.33(s,1H)8.43(s,1H)8.76(d,J＝2.08Hz,1H)8.88(dd,J＝1.53,0.79Hz,1H)9.13(d,J＝2.20Hz,1H)
[0921] NOE 8.43(NH):4.04；2.44；3.98 5.24(OH):3.66,2.804.04(CH):8.43；2.44[0922] 实施例64∶
[0923]
[0924] 类似于实施例1，合成实施例64，从酸中间体2(39mg，0.22mmol)和氨基醇中间体40(55mg，0.21mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：10％至65％的乙腈)，得到31mg标题化合物的反式-外消旋混合物。
[0925] LC-MS(方法10):Rt＝2.66min
[0926] MS(ESI pos):m/z＝422(M+H)+
[0927] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H)2.42(br s,1H)2.76-2.85(m,1H)3.64-3.77(m,2H)3.90-3.95(m,1H)3.97(br d,J＝12.23Hz,1H)4.05(br s,1H)5.24(d,J＝
5.56Hz,1H)7.75(d,J＝8.44Hz,1H)8.11(dd,J＝8.47,2.11Hz,1H)8.33(s,1H)8.45(s,1H)
8.80(d,J＝1.90Hz,1H)8.88(s,1H)9.19(s,1H)
5.56Hz,1H)7.75(d,J＝8.44Hz,1H)8.11(dd,J＝8.47,2.11Hz,1H)8.33(s,1H)8.45(s,1H)
8.80(d,J＝1.90Hz,1H)8.88(s,1H)9.19(s,1H)
[0928] NOE:8.45(NH):4.05；2.44；3.98；3.68 5.24(OH):3.72；3.97；2.80 4.05(CH):8.45；2.44
[0929] 实施例65∶
[0930]
[0931] 类似于实施例1，合成实施例65，从酸中间体12(78mg，0.36mmol)和氨基醇中间体40(90mg，0.34mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：10％至70％的乙腈)，得到110mg标题化合物的反式-外消旋混合物。
[0932] LC-MS(方法1):Rt＝4.07min
[0933] MS(ESI pos):m/z＝462(M+H)+
[0934] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-1.07(m,4H)2.09(tt,J＝8.59,4.98Hz,1H)2.42-2.47(m,4H)2.79(ddd,J＝13.66,11.34,4.34Hz,1H)3.64-3.76(m,2H)3.91(dt,J＝
11.28,3.59Hz,1H)3.99(d,J＝12.35Hz,1H)3.98-3.99(m,1H)4.02(br s,1H)5.21(d,J＝
4.52Hz,1H)7.73(d,J＝8.44Hz,1H)8.12(dd,J＝8.50,2.14Hz,1H)8.69(d,J＝10.11Hz,2H)
8.88(dd,J＝1.47,0.73Hz,1H)9.02(d,J＝1.83Hz,1H)
11.28,3.59Hz,1H)3.99(d,J＝12.35Hz,1H)3.98-3.99(m,1H)4.02(br s,1H)5.21(d,J＝
4.52Hz,1H)7.73(d,J＝8.44Hz,1H)8.12(dd,J＝8.50,2.14Hz,1H)8.69(d,J＝10.11Hz,2H)
8.88(dd,J＝1.47,0.73Hz,1H)9.02(d,J＝1.83Hz,1H)
[0935] 实施例66∶
[0936]
[0937] 类似于实施例1，合成实施例66，从酸中间体5(16.8mg，0.08mmol)和氨基醇中间体44(20mg，0.08mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：0％至100％的乙腈)，得到11mg标题化合物。
[0938] LC-MS(方法1):Rt＝4.78min
[0939] MS(ESI pos):m/z＝463(M+H)+
[0940] 实施例67∶
[0941]
[0942] 类似于实施例1，合成实施例67，从酸中间体2(19.7mg，0.11mmol)和氨基醇中间体44(35mg，0.11mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：1 0％至100％的乙腈)，得到24mg标题化合物。
[0943] LC-MS(方法1):Rt＝4.40min
[0944] MS(ESI pos):m/z＝437(M+H)+
[0945] 实施例68、69、70、71∶
[0946] 类似于实施例1，合成实施例68、69、70和71，从酸中间体5(150mg，0,74mmol)和氨基醇中间体37(230mg，0.71mmol)起始，快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：0％至80％的乙腈)，得到143mg标题化合物的混合物，它是通过手性HPLC分离获得的单一立体异构体。
[0947]
[0948]
[0949] NMR给出的相对立体化学∶
[0950]
[0951]
[0952]
[0953]
[0954] 实施例72、73、74、75
[0955] 类似于实施例1，合成实施例72、73、74和75，从酸中间体2(92mg，0.52mmol)和氨基醇中间体37(160mg，43％含量，0.26mmol)起始，连续两次快速色谱纯化之后(洗脱液：水/乙腈；梯度：0％至80％的乙腈；洗脱液：DCM/异丙醇；梯度：0％至30％的异丙醇)，得到110mg标题化合物的混合物，它是通过手性HPLC分离获得的单一立体异构体。
[0956]
[0957]
[0958] 通过相应的外消旋混合物的手性HPLC分离，获得下列实施例的单一立体异构体∶[0959]
[0960]
[0961]
[0962]
[0963]
[0964]
[0965]
[0966]
[0967] NMR给出的相对立体化学∶
[0968]
[0969]
[0970]
[0971]
[0972]
[0973]
[0974]
[0975]
[0976]
[0977]
[0978]
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