用于粪便菌群移植的组合物以及用于制备和使用它们的方法和用于递送它们的装置
阅读：196发布：2020-05-21
专利汇可以提供用于粪便菌群移植的组合物以及用于制备和使用它们的方法和用于递送它们的装置专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 提供了用于胃、胃肠和/或结肠 治疗 的组合物，例如制剂；以及用于制备、储存以及使用它们的方法，包括在环境 温度 储存，包括长期储存。本文提供的组合物可用于治疗各种 疾病 或病况，如 自闭症 谱系障碍 、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征以及复发性或原发性艰难梭菌感染。，下面是用于粪便菌群移植的组合物以及用于制备和使用它们的方法和用于递送它们的装置专利的具体信息内容。
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含于冻干制剂中的粪便微生物群制品，其中在环境温度或更低的温度储存至少12周之后，相对于在即将储存之前的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持至少60％的细胞活力。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中在环境温度或更低的温度储存至少12周之后，相对于所述在所述储存开始时的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持约60％至约80％的细胞活力。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述冻干的粪便微生物群制品包含来自单个供体的非选择性的和基本上完整的粪便微生物群制品。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述粪便微生物群制品中源自于粪便的非生命材料与源自于粪便的生物材料之间的重量比不大于10％。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中通过经由膜渗透性DNA染料染色剂和膜不透性DNA染料染色剂的组合来评估细胞膜通透性来测量所述细胞活力。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述冻干的制剂包含选自由以下各项组成的组的一种或更多种冷冻保护剂：二甲基亚砜(DMSO)、丙三醇、聚乙二醇(PEG)、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、核糖、海藻糖、羟丙基-β-环糊精(HPβCD)及其任何组合。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述冻干的制剂包含海藻糖。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述冻干制剂包含2％至15％的海藻糖。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述冻干的制剂包含约5％的海藻糖。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述冻干的制剂包含海藻糖和蔗糖。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述冻干的制剂包含约8％至12％之间的的海藻糖与约1.5％至3.5％之间的蔗糖和约0.5％至1.5％之间的NaCl。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服施用。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成明胶包衣片、丸剂、微胶囊、胶囊或片剂。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其中每200mg的所述药物组合物包含选自由以下各项组成的组的药理活性剂量的微生物或芽孢：103至1014、104至1014、105至1014、106至1014、
107至1014、108至1014、104至1013、105至1012、106至1011、107至1010、108至109、103至1013、103至
1012、103至1011、103至1010、103至109、103至108、103至107、103至106、103至105以及103至104cfu或总细胞计数。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述粪便微生物群制品的制备涉及选自由以下各项组成的组的处理：乙醇处理、洗涤剂处理、热处理、辐照以及超声处理或其组合。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述粪便微生物群制品的制备涉及选自由以下各项组成的组的分离步骤：过滤、筛分、密度梯度、滤过、色谱法及其组合。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述粪便微生物群制品具有至少约20％、
30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或99.5％呈芽孢形式的微生物。
18.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物有效治疗选自由以下各项组成的组的一种或更多种病症：复发性或原发性艰难梭菌(C.diff.)感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病以及肠易激综合征。
19.一种口服药物组合物，所述口服药物组合物包含于冻干制剂中的非选择性粪便微生物群制品，其中，在环境温度或更低的温度储存至少12周之后，相对于在所述储存开始时的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持约60％至约80％的细胞活力，并且有效治疗选自由以下各项组成的组的一种或更多种病症或病况：复发性或原发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病以及肠易激综合征。
用于粪便菌群移植的组合物以及用于制备和使用它们的方法
和用于递送它们的装置
[0001] 对相关申请的交叉引用
技术领域
[0003] 本发明总体上涉及医学以及肠胃病学、药理学和微生物学。在替代性实施方案中，提供了用于胃、胃肠和/或结肠治疗或灌洗，例如直立性灌洗，例如用于诱导包括结肠的胃肠(GI)道的净化(例如清洁)的组合物，例如制剂；以及用于制备、储存和使用它们的方法，包括储存，包括长期储存。在替代性实施方案中，本文提供的组合物用于稳定、改善、治疗和/或预防便秘、用于治疗腹部疼痛，特别是非特异性腹部疼痛；以及腹泻，包括由药物副作用、心理病况、诸如自闭症、克罗恩氏病(Crohn's Disease)、毒物、毒素或感染的疾病或病况所引起的腹泻，例如毒素介导的旅行者腹泻、或艰难梭菌(C.difficile)或与该感染相关的假膜性结肠炎。在替代性实施方案中，向有需要的个体，例如人类或动物递送本文提供的药物和制造产品(制品)。
背景技术
[0004] 将人类结肠微生物群植入或施用到患病患者的肠道中被称作粪便微生物群移植(FMT)。它是最初被设计成治疗艰难梭菌感染(CDI)的治疗方法。它需要经由结肠镜、灌肠或经由鼻空肠管以匀浆的粪便、匀浆粪便的提取物或培养的粪便组分(如梭菌纲(Clostridia))的形式输注人类微生物群以植入结肠中并且因此置换或根除病原性艰难梭菌；并且它具有高的成功率。在治疗艰难梭菌感染中，FMT是高度有效的治疗，它在单次输注的情况下具有远远超过90％的治愈率并且在多次输注的情况下具有更高的治愈率。因此，鉴于在美国目前CDI的死亡率是大约30,000人/年，FMT可以是挽救生命的。这种治疗方法还已经被用于治疗其它肠道感染因子，如大肠杆菌和万古霉素(Vancomycin)抗性肠球菌(VRE)。
[0005] 对主要用于治疗CDI的FMT的需求在不断增长。然而，所述治疗的使用受到了以及时方式从预先筛查的供体获得新鲜FMT材料的物流的限制。获得预先制备的FMT材料(冷冻或冻干储存的)的途径将改进获得治疗的途径。
发明内容
[0006] 在一个实施方案中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含于冻干制剂中的粪便微生物群制品，其中在环境温度或更低的温度储存至少12周之后，相对于在储存开始时的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持至少60％的细胞活力。
[0007] 在一个实施方案中，本文提供了一种口服药物组合物，所述口服药物组合物包含于冻干制剂中的非选择性粪便微生物群制品，其中在环境温度或更低温度储存至少12周之后，相对于在储存之前的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持约60％至约80％的细胞活力，并且有效治疗选自由以下各项组成的组的一种或更多种病症或病况：复发性或原发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病以及肠易激综合征。
[0008] 在一个实施方案中，本文提供了一种用于储存药物组合物的方法，其中所述方法包括：获得包含于冻干制剂中的粪便微生物群制品的药物组合物；将所述药物组合物储存在环境温度或更低的温度，其中在储存至少12周之后，相对于在即将储存之前的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持至少60％的细胞活力。
[0010] 本文引用的所有公开、专利、专利申请(包括但不限于US 6,645,530、US 8,460,648、US 8,906,668、US 9,011,834、WO 2012/016287、WO2014/078911、WO 2014/176632、WO
2012/122478、WO 2014/152484、WO2011/094027、WO 2013/053836、WO 2015/006355、WO
2013/080561、WO2011/046616、WO 2011/152566、US 2014/0363398、US 2014/0363397)在此以引用的方式明确并入本文用于所有目的。
2012/122478、WO 2014/152484、WO2011/094027、WO 2013/053836、WO 2015/006355、WO
2013/080561、WO2011/046616、WO 2011/152566、US 2014/0363398、US 2014/0363397)在此以引用的方式明确并入本文用于所有目的。
附图说明
[0011] 本文所述的附图说明了本发明的实施方案并且不意图限制如权利要求书所涵盖的本发明的范围。
[0012] 图1以图表方式图示了图1的示例性的冻干的阶段3二次干燥的搁架温度的变化。
[0013] 图2以图表方式图示了如以下实施例2中所论述的六种示例性制剂的总体比例的损失。
[0014] 图3图示了如以下实施例2中所论述的表1。
[0015] 图4图示了如以下实施例2中所论述的表2。
[0016] 图5和图6图示了如以下实施例2中所论述的表3。
[0017] 图7和图8图示了如以下实施例2中所论述的表4。
[0018] 在各个附图中同样的附图标记指示同样的元件。现在将详细地论及本发明的各个示例性实施方案，所述实施方案的实施例图示于附图中。提供以下详细说明以使得读者更好地了解本发明的实施方案和实施方案的某些细节，而不应当被解释为对本发明的范围的限制。
具体实施方式
[0020] 如本文所用的“冷冻保护剂”指的是被添加到制剂中以在冷冻期间保护活性成分的物质。
[0021] 如本文所用的“冻干保护剂”指的是被添加到制剂中以在冻干(也被称为冷冻干燥)过程的干燥阶段期间保护活性成分的物质。
[0022] 如本文所用的术语“环境温度”指的是周围环境的温度，并且更确切地说，周围空气的温度。术语“室温”指的是温度受控的建筑物的室内温度，它是约15℃(59℉)与22℃(72℉)之间。
[0023] 如本文所用的“微生物群”和“菌群”指的是持续和暂时居住在受试者体内或受试者身体上的微生物群落，包括真核生物、古生菌、细菌以及病毒(包括细菌病毒(即噬菌体))。“粪便微生物群”或“粪便微生物群制品”指的是存在于受试者的粪便中的微生物群落。非选择性粪便微生物群指的是在没有进行选择的情况下源自于供体的粪便样品并且基本上类似于在这样的粪便样品中发现的微生物成分和群体结构的粪便微生物的群落或混合物。
[0024] 如本文所用的“菌落形成单位”(cfu)指的是给定样品中活微生物细胞数目的估计值。
[0025] 如本文所用的“活的”意指具有繁殖的能力。在此，细菌群体的活力是作为细胞膜完整性的函数来监测的。具有受损的膜的细胞被认为是死亡的或濒临死亡的，而具有完整膜的细胞被认为是活的。
[0026] 如本文所用的“分离的”或“纯化的”指的是细菌或其它实体或物质，它已经(1)与在最初产生时与它缔合的组分中的至少一些分离(无论是在自然界中还是在实验环境中)和/或(2)由人工产生、制备、纯化和/或制造。分离的或纯化的细菌可以与最初与它们缔合的其它组分中的至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多分离。
[0027] 如本文关于细菌或任何其它生物体或实体所用的术语“病原体”和“病原性”包括任何这样的生物体或实体，所述这样的生物体或实体能够引起或影响含有所述生物体或实体的宿主生物体的疾病、病症或病况。
[0028] 如本文所用的“芽孢”或“芽孢”的群体包括细菌(或其它单细胞生物体)，它们一般是活的，比相同细菌的营养形式对诸如热和杀细菌剂的环境影响更具抗性，并且通常能够萌发和生长。“芽孢形成菌”或“能够形成芽孢”的细菌是含有在合适的环境条件下产生芽孢的基因和其它必要能力的那些细菌。
[0029] 如本文所用的“受试者”指的是任何动物受试者，包括人类、实验室动物(例如灵长类动物、大鼠、小鼠)、牲畜(例如牛、绵羊、山羊、猪、火鸡、鸡)以及家庭宠物(例如狗、猫、啮齿类动物等)。所述受试者或患者可能是健康的，或可能正患有由于胃肠道病原体所引起的感染或可能有患上或向其它个体传播由于胃肠道病原体所引起的感染的风险。
[0030] 如本文所用的“香农多样性指数(Shannon Diversity Index)”指的是使用下式说明给定群落中存在的物种的丰度和均匀性的多样性指数： 其中H是香农多样性指数，R是所述群落中物种的总数，并且pi是R中由第i种物种所占的比例。更高的值表示多样的和均匀分布的群落，并且0值表示在给定群落中仅存在一种物种。有关进一步的参考，参见Shannon和Weaver,(1949)The mathematical theory of communication(《通信的数学理论》)，厄巴纳的伊利诺伊大学出版社(The University of Illinois Press,Urbana),第117页。
[0031] 如本文所用的“抗生素”指的是用于通过杀灭细菌、抑制细菌生长或降低细菌活力来治疗和/或预防细菌感染的物质。
[0032] 如本文所用的术语“治疗(treating)”指的是(i)完全或部分抑制疾病、病症或病况，例如阻止它发展；(ii)完全或部分减轻疾病、病症或病况，例如引起所述疾病、病症和/或病况消退；或(iii)完全或部分预防疾病、病症或病况在可能易患所述疾病、病症和/或病况，但是尚未被诊断为患有它的患者中发生。类似地，“治疗(treatment)”指的是治疗性治疗和防治性或预防性措施二者。
[0034] 在一个实施方案中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含于制剂中的粪便微生物群制品，其中在环境温度或更低的温度储存至少12周之后，相对于在储存开始时的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持至少60％的细胞活力。在另一个实施方案中，粪便微生物群制品处于冻干制剂中。
[0035] 在一个实施方案中，粪便微生物群制品处于冻干制剂中，在环境温度或更低的温度储存至少2周、4周、8周、12周、16周或20周之后，相对于在即将储存之前的初始细胞活力，所述冻干制剂能够维持至少约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的细胞活力。
[0036] 在一个实施方案中，在环境温度或更低的温度储存至少8周、12周、16周、20周、50周、75周、100周、150周或200周之后，相对于在即将储存之前的初始细胞活力，冻干的粪便微生物群制品维持至少50％的细胞活力。在一个实施方案中，在环境温度或更低的温度储存至少12周之后，相对于在即将储存之前的初始细胞活力，冻干的粪便微生物群制品维持30％至90％之间、40％至90％之间、50％至90％之间、60％至90％之间、70％至90％之间、
80％至90％之间、40％至80％之间、50％至70％之间、55％至65％之间、30％至40％之间、
40％至50％之间、50％至60％之间、60％至70％之间或70％至80％之间的细胞活力。
80％至90％之间、40％至80％之间、50％至70％之间、55％至65％之间、30％至40％之间、
40％至50％之间、50％至60％之间、60％至70％之间或70％至80％之间的细胞活力。
[0037] 在一个实施方案中，粪便微生物群制品包含供体的整个或基本上完整的微生物群。在一个实施方案中，粪便微生物群制品包含非选择性粪便微生物群。在另一个实施方案中，粪便微生物群制品包含活的非病原性粪便细菌的分离的或纯化的群体。在另一个实施方案中，粪便微生物群制品包含来自单个供体的非选择性的且基本上完整的粪便微生物群制品。
[0038] 在一个实施方案中，通过使用测量膜通透性的成像测定来测量细菌细胞活力。使用膜渗透性和膜不透性DNA染料染色剂的组合(例如完整细胞被染成绿色并且死细胞被染成红色)。在一个实施方案中，使用SYTO 9和碘化丙锭来对活细菌和死细菌进行染色和区分。参见Stocks,Cytometry A.2004年10月；61(2):189-95。在另一个实施方案中，将活细胞测定与荧光革兰氏染色组合。在另一个实施方案中，通过比色法评估样品中活细菌细胞的数目，例如同仁株式会社(Dojindo)的微生物活力测定试剂盒WST。
[0039] 在一个实施方案中，通过对琼脂平板上菌落的数目进行计数来评估细菌细胞活力是用于确定样品中活细菌细胞的数目的标准方法。在另一个实施方案中，经由分子活力分析(例如基于PCR的方法)来评价细胞活力，所述方法可以将与活细胞相关的核酸与和失活细胞相关的核酸区分开。参见Cangelosi和Mescheke,Appl Environ Microbiol.2014年10月；80(19):5884-5891。
[0040] 在一个实施方案中，治疗性组合物包含冷冻保护剂。在另一个实施方案中，冷冻保护剂包含以下各项、基本上由以下各项组成、或由以下各项组成：聚乙二醇、脱脂奶、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、蔗糖、乳糖、核糖、海藻糖、二甲基亚砜(DMSO)、丙三醇或其组合。
[0041] 在另一个实施方案中，治疗性组合物包含冻干保护剂。在一个实施方案中，使用相同的物质或相同的物质组合作为冷冻保护剂和冻干保护剂二者。示例性冻干保护剂包括糖，如蔗糖或海藻糖；氨基酸，如谷氨酸一钠或组氨酸；甲胺，如甜菜碱；感胶离子盐，如硫酸镁；多元醇，如三元或更高级的糖醇，例如甘油、赤藓糖醇、丙三醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇以及甘露糖醇；丙二醇；聚乙二醇；普鲁兰尼克(Pluronic)；以及其组合。在一个实施方案中，冻干保护剂是非还原糖，如海藻糖或蔗糖。在一个实施方案中，冷冻保护剂或冻干保护剂基本上由该段落和上述段落中所提到的一种或更多种物质组成、或由所述物质组成。
[0042] 在一个方面，冷冻保护剂或冻干保护剂包含细胞内剂，例如DMSO、丙三醇、或PEG，它穿透到细胞内部，从而防止可能导致膜破裂的冰晶的形成。在另一个方面，冷冻保护剂或冻干保护剂包含细胞外剂，例如蔗糖、海藻糖或右旋糖，它不穿透到细胞膜中并且用以改善在冷冻期间发生的渗透不平衡。
[0043] 在一个实施方案中，冻干制剂包含海藻糖。在一个实施方案中，冻干制剂包含2％至30％、3％至25％、4％至20％、5％至15％、6％至10％、2％至30％、2％至25％、2％至20％、2％至15％、或2％至10％的海藻糖。在一个实施方案中，冻干制剂包含至少2％、3％、4％、
5％、6％、7％、8％、9％、10％或15％的海藻糖。在一个实施方案中，冻干制剂包含最多2％、
3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％或15％的海藻糖。在一个实施方案中，冻干制剂包含约5％的海藻糖。在一个实施方案中，冻干制剂包含海藻糖和蔗糖。在一个实施方案中，冻干制剂包含约8％至12％之间的海藻糖和约1.5％至3.5％之间的蔗糖以及约0.5％至1.5％之间的NaCl。
5％、6％、7％、8％、9％、10％或15％的海藻糖。在一个实施方案中，冻干制剂包含最多2％、
3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％或15％的海藻糖。在一个实施方案中，冻干制剂包含约5％的海藻糖。在一个实施方案中，冻干制剂包含海藻糖和蔗糖。在一个实施方案中，冻干制剂包含约8％至12％之间的海藻糖和约1.5％至3.5％之间的蔗糖以及约0.5％至1.5％之间的NaCl。
[0044] 在一个实施方案中，粪便微生物群制品的制备涉及选自由以下各项组成的组的处理：乙醇处理、洗涤剂处理、热处理、辐照以及超声处理或其组合。在一个实施方案中，粪便微生物群制品的制备不涉及选自由以下各项组成的组的处理：乙醇处理、洗涤剂处理、热处理、辐照以及超声处理。在一个实施方案中，粪便微生物群制品的制备涉及选自由以下各项组成的组的分离步骤：过滤(filtering)、筛分、密度梯度、滤过(filtration)、色谱法及其组合。在一个实施方案中，粪便微生物群制品的制备不需要选自由以下各项组成的组的一个或更多个分离步骤：过滤、筛分、密度梯度、滤过以及色谱法。在一个实施方案中，粪便微生物群制品基本上不含非生命物质。在一个实施方案中，粪便微生物群制品基本上不含选自由以下各项组成的组的非细胞材料：残留纤维、DNA、病毒外壳材料以及非存活材料。在一个实施方案中，粪便微生物群制品基本上不含来自粪便微生物群的供体的真核细胞。
[0045] 在一个实施方案中，在此提供的药物组合物在环境温度或更低的温度储存至少12周之后有效治疗选自由以下各项组成的组的一种或更多种病症：复发性或原发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病以及肠易激综合征。在另一个实施方案中，药物组合物在环境温度或更低的温度储存至少4周、8周、10周、16周、20周、24周、30周、40周、50周、60周、70周、80周或100周之后保持有效。
[0046] 在一个实施方案中，本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的病症(例如艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或本文所列的另一种适应症)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用药物活性剂量的本文所述的治疗性组合物。在一个实施方案中，本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的病症(例如艰难梭菌感染、ASD、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)的方法，其中所述方法包括每天向所述受试者施用药物活性剂量的本文所述的治疗性组合物。在一个实施方案中，每天至少一次向有需要的患者施用治疗性组合物，持续至少连续两天。在一个实施方案中，每天至少一次施用治疗性组合物，持续至少连续3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或15天。在另一个实施方案中，每天至少一次施用治疗性组合物，持续至少连续1周、2周、3周、
4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。在一个实施方案中，每天至少一次施用治疗性组合物，持续最多连续4天或4周、5天或5周、6天或6周、7天或7周、8天或8周、9天或9周、10天或10周、11天或11周、12天或12周、13天或13周、14天或14周、15天或15周、16天或16周、17天或17周、18天或18周、19天或19周、或20天或20周。在另一个实施方案中，每天至少一次施用治疗性组合物，持续至少连续1周或1个月、2周或2个月、3周或3个月、4周或4个月、5周或5个月、6周或6个月、7周或7个月、8周或8个月、9周或9个月、10周或10个月、11周或11个月、或
12周或12个月。在另一个实施方案中，至少一次施用治疗性组合物，持续至少连续1个月或1年、2个月或2年、3个月或3年、4个月或4年、5个月或5年、6个月或6年、7个月或7年、8个月或8年、9个月或9年、10个月或10年、11个月或11年、或12个月或12年、长期施用持续受试者的整个寿命或无限期的时间段。
4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。在一个实施方案中，每天至少一次施用治疗性组合物，持续最多连续4天或4周、5天或5周、6天或6周、7天或7周、8天或8周、9天或9周、10天或10周、11天或11周、12天或12周、13天或13周、14天或14周、15天或15周、16天或16周、17天或17周、18天或18周、19天或19周、或20天或20周。在另一个实施方案中，每天至少一次施用治疗性组合物，持续至少连续1周或1个月、2周或2个月、3周或3个月、4周或4个月、5周或5个月、6周或6个月、7周或7个月、8周或8个月、9周或9个月、10周或10个月、11周或11个月、或
12周或12个月。在另一个实施方案中，至少一次施用治疗性组合物，持续至少连续1个月或1年、2个月或2年、3个月或3年、4个月或4年、5个月或5年、6个月或6年、7个月或7年、8个月或8年、9个月或9年、10个月或10年、11个月或11年、或12个月或12年、长期施用持续受试者的整个寿命或无限期的时间段。
[0047] 在一个实施方案中，每天至少两次向有需要的患者施用治疗性组合物，持续至少连续两天。在一个实施方案中，每天至少两次施用治疗性组合物，持续至少连续3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或15天。在另一个实施方案中，每天至少两次施用治疗性组合物，持续至少连续1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。在一个实施方案中，每天至少两次施用治疗性组合物，持续最多连续4天或4周、5天或5周、6天或6周、7天或7周、8天或8周、9天或9周、10天或10周、11天或11周、12天或12周、13天或13周、14天或14周、15天或15周、16天或16周、17天或17周、18天或18周、19天或19周、或20天或20周。在另一个实施方案中，每天至少两次施用治疗性组合物，持续最多连续1周或1个月、2周或2个月、3周或3个月、4周或4个月、5周或5个月、6周或6个月、7周或7个月、8周或8个月、9周或9个月、10周或10个月、11周或11个月、或12周或12个月。在另一个实施方案中，至少两次施用治疗性组合物，持续至少连续1个月或1年、2个月或2年、3个月或3年、4个月或4年、5个月或5年、6个月或6年、7个月或7年、8个月或8年、9个月或9年、10个月或10年、
11个月或11年、或12个月或12年、长期施用持续受试者的整个寿命或无限期的时间段。
11个月或11年、或12个月或12年、长期施用持续受试者的整个寿命或无限期的时间段。
[0048] 在一个实施方案中，每天至少三次向有需要的患者施用治疗性组合物，持续至少连续两天。在一个实施方案中，每天至少三次施用治疗性组合物，持续至少连续3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或15天。在另一个实施方案中，每天至少三次施用治疗性组合物，持续至少连续1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。在一个实施方案中，每天至少三次施用治疗性组合物，持续最多连续4天或4周、5天或5周、6天或6周、7天或7周、8天或8周、9天或9周、10天或10周、11天或11周、12天或12周、13天或13周、14天或14周、15天或15周、16天或16周、17天或17周、18天或18周、19天或19周、或20天或20周。在另一个实施方案中，每天至少三次施用治疗性组合物，持续最多连续1周或1个月、2周或2个月、3周或3个月、4周或4个月、5周或5个月、6周或6个月、7周或7个月、8周或8个月、9周或9个月、10周或10个月、11周或11个月、或12周或12个月。在另一个实施方案中，至少三次施用治疗性组合物，持续至少连续1个月或1年、2个月或2年、3个月或3年、4个月或4年、5个月或5年、6个月或6年、7个月或7年、8个月或8年、9个月或9年、10个月或10年、
11个月或11年、或12个月或12年、长期施用持续受试者的整个寿命或无限期的时间段。
11个月或11年、或12个月或12年、长期施用持续受试者的整个寿命或无限期的时间段。
[0049] 在一个实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的受试者中的病症(例如艰难梭菌感染、ASD、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)的方法，其中所述方法包括向所述受试者口服施用药物活性剂量的治疗性组合物，所述治疗性组合物包含于本文所述的冻干制剂中的活的、非病原性的、合成细菌混合物或活的、非病原性的、纯化或提取的粪便微生物群，其中以每天至少一次或两次的给药方案施用所述剂量，持续至少连续3天或3周。在另一个实施方案中，每天至少一次、两次或三次施用剂量，持续以下时间段：1周至12周之间、2周至12周之间、3周至12周之间、4周至12周之间、5周至12周之间、6周至12周之间、7周至12周之间、8周至12周之间、9周至12周之间、10周至12周之间、1周至2周之间、2周至3周之间、3周至4周之间、4周至5周之间、5周至6周之间、6周至7周之间、7周至8周之间、8周至9周之间、9周至10周之间、或10周至11周之间。
[0050] 在一个实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的受试者中的病症(例如艰难梭菌感染、ASD、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)的方法，所述方法是通过施用本文所述的药物组合物来实现的，其中所述方法包括第一给药方案，继而是第二给药方案。在一个实施方案中，第一给药方案包括治疗剂量或诱导剂量。在一个实施方案中，第一给药方案包括连续给药方案。在另一个实施方案中，第二给药方案包括低于或等于第一给药方案的药物活性剂量的维持剂量。在另一个实施方案中，第二给药方案持续至少约2个月、4个月、6个月、8个月、10个月、12个月、18个月、24个月、36个月、48个月、72个月或96个月。在一个实施方案中，第二给药方案永久地持续所治疗的受试者的整个寿命或无限期的时间段。在一个实施方案中，第二给药方案是连续给药方案。在另一个实施方案中，第二给药方案是间歇给药方案。在另一个实施方案中，第二给药方案是间歇给药方案，包括至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的治疗期，继而是至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的休息期。在另一个实施方案中，第二给药方案包括每隔一天、每两天、或每3天、4天、5天、6天、7天、8天施用第二剂量(例如维持剂量)。在另一个实施方案中，在进行或不进行滴定(或以其它方式改变剂量或给药方案)的情况下在一段延长的时间期间施用维持剂量。在一个实施方案中，第一给药方案与第二给药方案之间的时间间隔是至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。在另一个实施方案中，第二给药方案(例如维持剂量)包括比第一给药方案中所用的剂量(例如初始治疗剂量)低约2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、200倍、400倍、800倍、1000倍、5000倍或更多倍的剂量。在另一个实施方案中，第二给药方案(例如维持给药方案)具有等于或低于第一给药方案(例如初始治疗给药方案)的给药频率。在另一个实施方案中，第二给药方案(例如维持给药方案)具有高于第一给药方案(例如初始治疗给药方案)的给药时间间隔。
[0051] 在一个实施方案中，用于方法中的第一给药方案或第二给药方案可以是每周一次、每周两次或每周三次。术语“每周一次”意指每周一次施用一剂量，优选地在每周的同一天施用。“每周两次”意指每周两次施用一剂量，优选地在每周时间段的相同两天施用。“每周三次”意指每周三次施用一剂量，优选地在每周时间段的相同三天施用。
[0052] 在一个实施方案中，正接受治疗的受试者是已经患有病症(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)的受试者。向遗传上易患或容易出现病症(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)的临床上无症状的人类受试者施用所公开的治疗性组合物还可用于预防临床症状的发作。遗传上易患或容易出现溃疡性结肠炎的人类受试者可以是具有表现出或已经患有病症(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)的亲密的家庭成员或亲属的人类受试者。在另一个实施方案中，正接受治疗的受试者是其中有待预防的溃疡性结肠炎的受试者。在另一个实施方案中，正接受治疗的受试者易患或容易出现病症(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)。在另一个实施方案中，正接受治疗的受试者是被诊断为患有病症(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)的受试者。在一个实施方案中，正接受治疗的受试者是有需要的患者。
[0053] 在一个实施方案中，正接受治疗的受试者是人类患者。在一个实施方案中，患者是男性患者。在一个实施方案中，患者是女性患者。在一个实施方案中，患者是早产新生儿。在一个实施方案中，患者是足月新生儿。在一个实施方案中，患者是新生儿。在一个实施方案中，患者是婴儿。在一个实施方案中，患者是幼儿。在一个实施方案中，患者是年幼的儿童。在一个实施方案中，患者是儿童。在一个实施方案中，患者是青少年。在一个实施方案中，患者是儿科患者。在一个实施方案中，患者是老年患者。在一个实施方案中，人类患者是小于约18岁、15岁、12岁、10岁、8岁、6岁、4岁、3岁、2岁或1岁的儿童患者。在另一个实施方案中，人类患者是成人患者。在另一个实施方案中，人类患者是老年患者。在另一个实施方案中，人类患者是大于约30岁、35岁、40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁、85岁、
90岁或95岁的患者。在另一个实施方案中，患者是约1岁至5岁之间、2岁至10岁之间、3岁至
18岁之间、21岁至50岁之间、21岁至40岁之间、21岁至30岁之间、50岁至90岁之间、60岁至90岁之间、70岁至90岁之间、60岁至80岁之间或65岁至75岁之间。在一个实施方案中，患者是年轻的老年患者(65岁-74岁)。在一个实施方案中，患者是中老的老年患者(75岁-84岁)。在一个实施方案中，患者是老的老年患者(>85岁)。
90岁或95岁的患者。在另一个实施方案中，患者是约1岁至5岁之间、2岁至10岁之间、3岁至
18岁之间、21岁至50岁之间、21岁至40岁之间、21岁至30岁之间、50岁至90岁之间、60岁至90岁之间、70岁至90岁之间、60岁至80岁之间或65岁至75岁之间。在一个实施方案中，患者是年轻的老年患者(65岁-74岁)。在一个实施方案中，患者是中老的老年患者(75岁-84岁)。在一个实施方案中，患者是老的老年患者(>85岁)。
[0054] 在一个实施方案中，方法包括口服、通过灌肠、或经由直肠栓剂施用治疗性组合物。在一个实施方案中，药物组合物被配制成明胶包衣片(geltab)、丸剂、微胶囊、胶囊或片剂。在一个实施方案中，治疗性组合物被配制成包有肠溶衣的胶囊或微胶囊、耐酸性胶囊或微胶囊、或被配制成食品、食品添加剂、基于乳制品的产品、基于大豆的产品或其衍生物、果冻或酸奶的一部分或连同其一起施用。在另一个实施方案中，治疗性组合物被配制成耐酸性包有肠溶衣的胶囊。治疗性组合物可以作为与食品或饮料组合销售的粉末提供。食品或饮料可以是基于乳制品的产品或基于大豆的产品。在另一个实施方案中，食品或食品补充剂包含含有治疗性组合物的包有肠溶衣和/或耐酸性的微胶囊。
[0055] 在一个实施方案中，治疗性组合物包含液体培养物。在另一个实施方案中，治疗性组合物是冻干的、粉碎的以及粉末状的。它然后可以被输注、溶解在诸如盐水中、作为灌肠剂。或者，粉末可以被封装成包有肠溶衣和/或耐酸性的胶囊用于口服施用。这些胶囊可以采用包有肠溶衣和/或耐酸性的微胶囊的形式。粉末可以优选地以可口的形式提供以用于复原用于饮用或用于复原成食品添加剂。在另一个实施方案中，食品是酸奶。在一个实施方案中，粉末可以被复原成经由鼻-十二指肠输注来输注。
[0056] 在另一个实施方案中，治疗性组合物处于液体、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、冻干或粉末制剂中。在另一个实施方案中，治疗性组合物被配制成延迟或逐渐肠释放形式。在另一个实施方案中，治疗性组合物包含赋形剂、盐水、缓冲液、缓冲剂或流体-葡萄糖-纤维二糖琼脂(RGCA)培养基。
[0057] 在一个实施方案中，治疗性组合物进一步包含酸抑制剂、抗酸剂、H2拮抗剂、质子泵抑制剂或其组合。在一个实施方案中，治疗性组合物基本上不含非生命物质。在另一个实施方案中，治疗性组合物基本上不含选自由以下各项组成的组的非细胞材料：残留纤维、DNA、病毒外壳材料以及非存活的材料。
[0058] 在一个实施方案中，治疗性组合物还包含或补充有选自由以下各项组成的组的益生元营养素：多元醇、果寡糖(FOS)、低聚果糖、菊粉、低聚半乳糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、聚右旋糖、单糖、塔格糖和/或低聚甘露糖。
[0059] 在一个实施方案中，方法进一步包括在施用治疗性细菌组合物或微生物群组合物之前用抗生素组合物预治疗受试者。在一个实施方案中，抗生素组合物包含选自由以下各项组成的组的抗生素：利福布丁(rifabutin)、克拉霉素(clarithromycin)、氯法齐明(clofazimine)、万古霉素、利福平(rifampicin)、硝基咪唑(nitroimidazole)、氯霉素(chloramphenicol)及其组合。在另一个实施方案中，抗生素组合物包含选自由以下各项组成的组的抗生素：利福昔明(rifaximin)、利福霉素(rifamycin)衍生物、利福平、利福布汀、利福喷汀(rifapentine)、利福拉齐(rifalazil)、双环霉素(bicozamycin)、氨基糖苷、庆大霉素(gentamycin)、新霉素(neomycin)、链霉素(streptomycin)、巴龙霉素(paromomycin)、威大霉素(verdamicin)、丝裂霉素(mutamicin)、西索米星(sisomicin)、奈替米星(netilmicin)、瑞特米星(retymicin)、卡那霉素(kanamycin)、氨曲南(aztreonam)、氨曲南大环内酯、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、泰利霉素(telithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、碱式水杨酸铋、万古霉素、链霉素、非达霉素(fidaxomicin)、阿米卡星(amikacin)、阿贝卡星(arbekacin)、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、红链霉素(rhodostreptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、安普霉素(apramycin)及其组合。在另一个实施方案中，方法进一步包括在施用治疗性细菌组合物或微生物群组合物之前用抗炎药物预治疗受试者。
[0060] 在一个方面，每约200mg的药物组合物包含药理活性剂量。在一个方面，每约75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、750mg、
1000mg、1500mg或2000mg的药物组合物包含一药理活性剂量。
1000mg、1500mg或2000mg的药物组合物包含一药理活性剂量。
[0061] 在一个实施方案中，药物活性剂量或治疗有效剂量包含至少约105cfu、106cfu、7 8 9 10 11 12 13
10cfu、10cfu、10cfu、10 cfu、10 cfu、10 cfu或10 cfu。在另一个实施方案中，药物活性治疗有效剂量包含最多约105cfu、106cfu、107cfu、108cfu、109cfu、1010cfu、1011cfu、1012cfu或1013cfu。在另一个实施方案中，药理活性治疗有效剂量选自由以下各项组成的组：108cfu至1014cfu、109cfu至1013cfu、1010cfu至1012cfu、109cfu至1014cfu、109cfu至1012cfu、109cfu
11 9 10 10 14 10 13 11 14
至10 cfu、10 cfu至10 cfu、10 cfu至10 cfu、10 cfu至10 cfu、10 cfu至10 cfu、
1011cfu至1013cfu、1012cfu至1014cfu、以及1013cfu至1014cfu。
10cfu、10cfu、10cfu、10 cfu、10 cfu、10 cfu或10 cfu。在另一个实施方案中，药物活性治疗有效剂量包含最多约105cfu、106cfu、107cfu、108cfu、109cfu、1010cfu、1011cfu、1012cfu或1013cfu。在另一个实施方案中，药理活性治疗有效剂量选自由以下各项组成的组：108cfu至1014cfu、109cfu至1013cfu、1010cfu至1012cfu、109cfu至1014cfu、109cfu至1012cfu、109cfu
11 9 10 10 14 10 13 11 14
至10 cfu、10 cfu至10 cfu、10 cfu至10 cfu、10 cfu至10 cfu、10 cfu至10 cfu、
1011cfu至1013cfu、1012cfu至1014cfu、以及1013cfu至1014cfu。
[0062] 在一个实施方案中，药物活性剂量或治疗有效剂量包含至少约105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个或1013个细胞或芽孢。在另一个实施方案中，药物活性剂量或治疗有效剂量包含总共最多约105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个或1013个细胞或芽孢。在另一个实施方案中，药理活性剂量或治疗有效剂量选自由以下各项组成的组：108个至1014个、109个至1013个、1010个至1012个、109个至1014个、109个至
1012个、109个至1011个、109个至1010个、1010个至1014个、1010个至1013个、1011个至1014个、1011个至1013个、1012个至1014个、以及1013个至1014个细胞或芽孢。在一个实施方案中，药物活性剂量或治疗有效剂量细胞计数是针对活细胞。
1012个、109个至1011个、109个至1010个、1010个至1014个、1010个至1013个、1011个至1014个、1011个至1013个、1012个至1014个、以及1013个至1014个细胞或芽孢。在一个实施方案中，药物活性剂量或治疗有效剂量细胞计数是针对活细胞。
[0063] 在一个实施方案中，治疗性组合物包含选自由以下各项组成的组的一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、或五种或更多种分离、纯化或培养的微生物：梭菌属(Clostridium)、芽孢杆菌属(Bacillus)、柯林斯菌属(Collinsella)、拟杆菌属(Bacteroides)、真杆菌属(Eubacterium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、大肠杆菌、芽殖菌属(Gemmiger)、脱硫单胞菌属(Desulfomonas)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、粪球菌属(Coprococcus)、多拉菌属(Dorea)以及念珠菌属(Monilia)。
[0064] 在一个实施方案中，本文所述的粪便微生物群制品包含纯化或复原的粪便细菌混合物。在一个实施方案中，粪便微生物群制品包含选自由以下各项组成的组的一种或更多种、一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、或五种或更多种活粪便微生物：氨基酸球菌属(Acidaminococcus)、阿克曼氏菌属(Akkermansia)、另枝菌属(Alistipes)、厌氧干菌属(Anaerotruncus)、拟杆菌属、双歧杆菌属、布劳特氏菌属(Blautia)、丁酸弧菌属(Butyrivibrio)、梭菌属、柯林斯菌属、粪球菌属、棒状杆菌属(Corynebacterium)、多拉菌属、肠球菌属(Enterococcus)、埃希氏菌属(Escherichia)、真杆菌属、粪杆菌属(Faecalibacterium)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、霍尔德曼氏菌属(Holdemania)、乳杆菌属、莫拉氏菌属(Moraxella)、副拟杆菌属(Parabacteroides)、普雷沃菌属(Prevotella)、丙酸杆菌属、拉乌尔菌属(Raoultella)、罗斯氏菌属(Roseburia)、瘤胃球菌属、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属、罕见小球菌属(Subdoligranulum)以及韦荣球菌属(Veillonella)。在一个实施方案中，粪便微生物群制品包含选自由以下各项组成的组的一种或更多种、一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、或五种或更多种活粪便微生物：脆弱拟杆菌普通亚种(Bacteroides fragilis ssp.vulgatus)、产气柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)、脆弱拟杆菌多形亚种(Bacteroides fragilis ssp.thetaiotaomicron)、产生消化链球菌II
(Peptostreptococcus productus II)、狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)、普氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)、规则粪球菌(Coprococcus eutactus)、产生消化链球菌I、布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、甲酸芽殖菌(Gemmiger formicilis)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、惰性真杆菌(Eubacterium siraeum)、扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)、直肠真杆菌(Eubacterium rectale)、挑剔真杆菌(Eubacterium eligens)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、柔嫩梭菌(Clostridium leptum)、脆弱拟杆菌A亚种、两形真杆菌(Eubacterium biforme)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、直肠真杆菌、陪伴粪球菌(Coprococcus comes)、多毛假黄杆菌(Pseudoflavonifractor capillosus)、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)、产甲酸多拉菌(Dorea formicigenerans)、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)、文氏真杆菌I(Eubacterium ventriosum I)、拉氏梭杆菌(Fusobacterium russi)、卵形瘤胃球菌(Ruminococcus obeum)、直肠真杆菌、多枝梭菌(Clostridium ramosum)、莱希曼氏乳杆菌(Lactobacillus leichmannii)、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus)、穗状丁酸弧菌(Butyrivibrio crossotus)、发酵氨基酸球菌(Acidaminococcus fermentans)、文氏真杆菌、脆弱拟杆菌脆弱亚种(Bacteroides fragilis ssp.fragilis)、卡图粪球菌(Coprococcus catus)、海德氏需氧棒状菌(Aerostipes hadrus)、柱状真杆菌(Eubacterium cylindroides)、反刍真杆菌
(Eubacterium ruminantium)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粘液真杆菌(Eubacterium limosum)、极尖蒂西耶菌(Tissirella praeacuta)、奇妙梭杆菌I
(Fusobacterium mortiferum I)、舟形梭杆菌(Fusobacterium naviforme)、无害芽胞梭菌(Clostridium innocuum)、多枝梭菌、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、黄色瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)、脆弱拟杆菌卵形亚种(Bacteroides fragilis ssp.ovatus)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、奇妙梭杆菌、大肠杆菌、麻疹孪生球菌(Gemella morbillorum)、大芬戈尔德菌(Finegoldia magnus)、中链球菌
(Streptococcus intermedius)、酸奶瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris)、纤细真杆菌(Eubacterium tenue)、细枝真杆菌(Eubacterium ramulus)、梭状拟杆菌梭状亚种(Bacteroides clostridiiformis ssp.clostridliformis)、凝结拟杆菌(Bacteroides coagulans)、口腔普雷沃菌(Prevotella oralis)、栖瘤胃普雷沃菌(Prevotella ruminicola)、内脏犬牙周臭味菌(Odoribacter splanchnicus)以及惰性脱硫单胞菌(Desuifomonas pigra)。
(Peptostreptococcus productus II)、狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)、普氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)、规则粪球菌(Coprococcus eutactus)、产生消化链球菌I、布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、甲酸芽殖菌(Gemmiger formicilis)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、惰性真杆菌(Eubacterium siraeum)、扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)、直肠真杆菌(Eubacterium rectale)、挑剔真杆菌(Eubacterium eligens)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、柔嫩梭菌(Clostridium leptum)、脆弱拟杆菌A亚种、两形真杆菌(Eubacterium biforme)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、直肠真杆菌、陪伴粪球菌(Coprococcus comes)、多毛假黄杆菌(Pseudoflavonifractor capillosus)、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)、产甲酸多拉菌(Dorea formicigenerans)、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)、文氏真杆菌I(Eubacterium ventriosum I)、拉氏梭杆菌(Fusobacterium russi)、卵形瘤胃球菌(Ruminococcus obeum)、直肠真杆菌、多枝梭菌(Clostridium ramosum)、莱希曼氏乳杆菌(Lactobacillus leichmannii)、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus)、穗状丁酸弧菌(Butyrivibrio crossotus)、发酵氨基酸球菌(Acidaminococcus fermentans)、文氏真杆菌、脆弱拟杆菌脆弱亚种(Bacteroides fragilis ssp.fragilis)、卡图粪球菌(Coprococcus catus)、海德氏需氧棒状菌(Aerostipes hadrus)、柱状真杆菌(Eubacterium cylindroides)、反刍真杆菌
(Eubacterium ruminantium)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粘液真杆菌(Eubacterium limosum)、极尖蒂西耶菌(Tissirella praeacuta)、奇妙梭杆菌I
(Fusobacterium mortiferum I)、舟形梭杆菌(Fusobacterium naviforme)、无害芽胞梭菌(Clostridium innocuum)、多枝梭菌、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、黄色瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)、脆弱拟杆菌卵形亚种(Bacteroides fragilis ssp.ovatus)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、奇妙梭杆菌、大肠杆菌、麻疹孪生球菌(Gemella morbillorum)、大芬戈尔德菌(Finegoldia magnus)、中链球菌
(Streptococcus intermedius)、酸奶瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris)、纤细真杆菌(Eubacterium tenue)、细枝真杆菌(Eubacterium ramulus)、梭状拟杆菌梭状亚种(Bacteroides clostridiiformis ssp.clostridliformis)、凝结拟杆菌(Bacteroides coagulans)、口腔普雷沃菌(Prevotella oralis)、栖瘤胃普雷沃菌(Prevotella ruminicola)、内脏犬牙周臭味菌(Odoribacter splanchnicus)以及惰性脱硫单胞菌(Desuifomonas pigra)。
[0065] 在一个实施方案中，粪便微生物群制品缺少或基本上没有选自由以下各项组成的组的一种或更多种、一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、或五种或更多种活粪便微生物：氨基酸球菌属、阿克曼氏菌属、另枝菌属、厌氧干菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属、布劳特氏菌属、丁酸弧菌属、梭菌属、柯林斯菌属、粪球菌属、棒状杆菌属、多拉菌属、肠球菌属、埃希氏菌属、真杆菌属、粪杆菌属、嗜血杆菌属、霍尔德曼氏菌属、乳杆菌属、莫拉氏菌属、副拟杆菌属、普雷沃菌属、丙酸杆菌属、拉乌尔菌属、罗斯氏菌属、瘤胃球菌属、葡萄球菌属、链球菌属、罕见小球菌属以及韦荣球菌属。在一个实施方案中，粪便微生物群制品缺少或基本上没有选自由以下各项组成的组的一种或更多种、一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、或五种或更多种活粪便微生物：脆弱拟杆菌普通亚种、产气柯林斯菌、脆弱拟杆菌多形亚种、产生消化链球菌II、狄氏副拟杆菌、普氏粪杆菌、规则粪球菌、产生消化链球菌I、布氏瘤胃球菌、青春双歧杆菌、甲酸芽殖菌、长双歧杆菌、惰性真杆菌、扭链瘤胃球菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、埃氏拟杆菌、柔嫩梭菌、脆弱拟杆菌A亚种、两形真杆菌、婴儿双歧杆菌、直肠真杆菌、陪伴粪球菌、多毛假黄杆菌、白色瘤胃球菌、产甲酸多拉菌、霍氏真杆菌、文氏真杆菌I、拉氏梭杆菌、卵形瘤胃球菌、直肠真杆菌、多枝梭菌、莱希曼氏乳杆菌、伶俐瘤胃球菌、穗状丁酸弧菌、发酵氨基酸球菌、文氏真杆菌、脆弱拟杆菌脆弱亚种、卡图粪球菌、海德氏需氧棒状菌、柱状真杆菌、反刍真杆菌、表皮葡萄球菌、粘液真杆菌、极尖蒂西耶菌、奇妙梭杆菌I、舟形梭杆菌、无害芽胞梭菌、多枝梭菌、痤疮丙酸杆菌、黄色瘤胃球菌、脆弱拟杆菌卵形亚种、具核梭杆菌、奇妙梭杆菌、大肠杆菌、麻疹孪生球菌、大芬戈尔德菌、中链球菌、酸奶瘤胃球菌、纤细真杆菌、细枝真杆菌、梭状拟杆菌梭状亚种、凝结拟杆菌、口腔普雷沃菌、栖瘤胃普雷沃菌、内脏犬牙周臭味菌以及惰性脱硫单胞菌。
[0066] 在另一个实施方案中，治疗性组合物包含用粪便微生物进一步补充、掺杂或增强的粪便微生物群。在一个实施方案中，粪便微生物群补充有梭菌属、柯林斯菌属、多拉菌属、瘤胃球菌属、粪球菌属、普雷沃菌属、韦荣球菌属、拟杆菌属、芽孢杆菌属或其组合的非病原性(或具有减弱的病原性)的细菌。在另一个实施方案中，治疗性组合物包含用韦荣球菌科(Veillonellaceae)、厚壁菌门(Firmicutes)、γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)、拟杆菌门(Bacteroidetes)或其组合的菌种进一步补充、掺杂或增强的粪便微生物群。在另一个实施方案中，治疗性组合物包含进一步补充有粪便细菌芽孢的粪便微生物群。在一个实施方案中，粪便细菌芽孢是梭菌属芽孢、芽孢杆菌属芽孢或二者。
[0067] 在一个实施方案中，治疗性组合物包含来自选自由以下各项组成的组的受试者的粪便微生物群：人类、牛科动物、奶犊牛、反刍动物、绵羊、山羊或鹿。在另一个实施方案中，可以向选自由以下各项组成的组的受试者施用治疗性组合物：人类、牛科动物、奶犊牛、反刍动物、绵羊、山羊或鹿。在一个实施方案中，治疗性组合物基本上或几乎没有气味。
[0068] 在一个实施方案中，在此提供的治疗性组合物包含粪便微生物群，所述粪便微生物群包含以下香农多样性指数：大于或等于0.3、大于或等于0.4、大于或等于0.5、大于或等于0.6、大于或等于0.7、大于或等于0.8、大于或等于0.9、大于或等于1.0、大于或等于1.1、大于或等于1.2、大于或等于1.3、大于或等于1.4、大于或等于1.5、大于或等于1.6、大于或等于1.7、大于或等于1.8、大于或等于1.9、大于或等于2.0、大于或等于2.1、大于或等于2.2、大于或等于2.3、大于或等于2.4、大于或等于2.5、大于或等于3.0、大于或等于3.1、大于或等于3.2、大于或等于3.3、大于或等于3.4、大于或等于3.5、大于或等于3.6、大于或等于3.7、大于或等于3.8、大于或等于3.9、大于或等于4.0、大于或等于4.1、大于或等于4.2、大于或等于4.3、大于或等于4.4、大于或等于4.5、或大于或等于5.0。在另一个实施方案中，治疗性组合物包含粪便微生物群，所述粪便微生物群包含以下香农多样性指数：0.1至3.0之间、0.1至2.5之间、0.1至2.4之间、0.1至2.3之间、0.1至2.2之间、0.1至2.1之间、0.1至
2.0之间、0.4至2.5之间、0.4至3.0之间、0.5至5.0之间、0.7至5.0之间、0.9至5.0之间、1.1至5.0之间、1.3至5.0之间、1.5至5.0之间、1.7至5.0之间、1.9至5.0之间、2.1至5.0之间、
2.3至5.0之间、2.5至5.0之间、2.7至5.0之间、2.9至5.0之间、3.1至5.0之间、3.3至5.0之间、3.5至5.0之间、3.7至5.0之间、31.9至5.0之间或4.1至5.0之间。在一个实施方案中，香农多样性指数是在门水平计算的。在另一个实施方案中，香农多样性指数是在科水平上计算的。在一个实施方案中，香农多样性指数是在属水平上计算的。在另一个实施方案中，香农多样性指数是在种水平上计算的。在另一个实施方案中，治疗性组合物包含类似于正常健康人类粪便菌群的比例含量的菌群的制品。
2.0之间、0.4至2.5之间、0.4至3.0之间、0.5至5.0之间、0.7至5.0之间、0.9至5.0之间、1.1至5.0之间、1.3至5.0之间、1.5至5.0之间、1.7至5.0之间、1.9至5.0之间、2.1至5.0之间、
2.3至5.0之间、2.5至5.0之间、2.7至5.0之间、2.9至5.0之间、3.1至5.0之间、3.3至5.0之间、3.5至5.0之间、3.7至5.0之间、31.9至5.0之间或4.1至5.0之间。在一个实施方案中，香农多样性指数是在门水平计算的。在另一个实施方案中，香农多样性指数是在科水平上计算的。在一个实施方案中，香农多样性指数是在属水平上计算的。在另一个实施方案中，香农多样性指数是在种水平上计算的。在另一个实施方案中，治疗性组合物包含类似于正常健康人类粪便菌群的比例含量的菌群的制品。
[0069] 在另一个实施方案中，治疗性组合物包含来自至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个不同科的粪便细菌。在一个实施方案中，在此提供的治疗性组合物包含粪便微生物群，所述粪便微生物群包含不大于0.05重量％、0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％的非生命材料/生物材料。在另一个实施方案中，在此提供的治疗性组合物包含粪便微生物群，所述粪便微生物群包含不大于20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％或95重量％的非生命材料/生物材料。在另一个实施方案中，在此提供的治疗性组合物包含通过具有以下筛孔尺寸、排阻尺寸、或颗粒过滤器尺寸的筛网、柱或类似过滤装置的粪便样品的非生命材料的颗粒和/或生物材料的颗粒、由其组成、或基本上由其组成：
2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、0.106mm、0.090mm、
0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、0.020mm、0.01mm或
0.2mm。“非生命材料”不包括被添加到经过处理的粪便材料中的赋形剂，例如药学上非活性的物质，如冷冻保护剂。“生物材料”指的是粪便材料中的生命材料，并且包括微生物，该微生物包括原核细胞，如细菌和古菌(例如活的原核细胞和可以形成芽孢以变成活的原核细胞的芽孢)；真核细胞，如原生动物和真菌；以及病毒。在一个实施方案中，“生物材料”指的是生命材料，例如微生物、真核细胞以及病毒，其存在于正常健康人类的结肠中。在一个实施方案中，治疗性组合物提供或包含人类粪便的提取物，其中所述组合物基本上没有气味。
在一个实施方案中，治疗性组合物提供或包含于冻干、粗制、半纯化或纯化制剂中的粪便材料或粪便菌群制品。
2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、0.106mm、0.090mm、
0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、0.020mm、0.01mm或
0.2mm。“非生命材料”不包括被添加到经过处理的粪便材料中的赋形剂，例如药学上非活性的物质，如冷冻保护剂。“生物材料”指的是粪便材料中的生命材料，并且包括微生物，该微生物包括原核细胞，如细菌和古菌(例如活的原核细胞和可以形成芽孢以变成活的原核细胞的芽孢)；真核细胞，如原生动物和真菌；以及病毒。在一个实施方案中，“生物材料”指的是生命材料，例如微生物、真核细胞以及病毒，其存在于正常健康人类的结肠中。在一个实施方案中，治疗性组合物提供或包含人类粪便的提取物，其中所述组合物基本上没有气味。
在一个实施方案中，治疗性组合物提供或包含于冻干、粗制、半纯化或纯化制剂中的粪便材料或粪便菌群制品。
[0070] 在一个实施方案中，治疗性组合物中的粪便微生物群包含高度精致或纯化的粪便菌群，例如基本上不含非菌群粪便材料。在一个实施方案中，可以进一步处理粪便微生物群，例如以在筛分之前、之后或之前和之后进行微滤。在另一个实施方案中，将高度纯化的粪便微生物群产物超滤以去除大分子，但是保留治疗性微生物群，例如细菌。
[0071] 在另一个实施方案中，本文所用的治疗性组合物中的粪便微生物群包含基本上分离或纯化的粪便菌群或整个(或基本上整个)微生物群或基本上由其组成，该基本上分离或纯化的粪便菌群或整个(或基本上整个)微生物群是(或包含)粪便菌群的分离物，所述分离物是至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％分离的或纯的，或具有不多于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、
0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1.0％或更多的非粪便菌群材料；或基本上分离的、纯化的、或基本上整个微生物群，如在Sadowsky等,WO2012/122478A1中所描述的；或如在Borody等,WO 2012/016287A2中所描述的。在一个方面，粪便微生物群制品包含源自于粪便的非生命材料与源自于粪便的生物材料之间不大于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、
0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、5％、8％、10％、15％、20％、30％、40$或50％的重量比。
0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1.0％或更多的非粪便菌群材料；或基本上分离的、纯化的、或基本上整个微生物群，如在Sadowsky等,WO2012/122478A1中所描述的；或如在Borody等,WO 2012/016287A2中所描述的。在一个方面，粪便微生物群制品包含源自于粪便的非生命材料与源自于粪便的生物材料之间不大于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、
0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、5％、8％、10％、15％、20％、30％、40$或50％的重量比。
[0072] 在一个实施方案中，治疗性组合物中的粪便微生物群包含供体的基本上整个或非选择性粪便微生物群、复原的粪便材料或合成的粪便材料。在另一个实施方案中，治疗性组合物中的粪便微生物群不包含抗生素抗性群体。在另一个实施方案中，治疗性组合物包含粪便微生物群并且基本上不含外来物质(例如非生命物质，包括非细胞物质，如残留纤维、DNA、RNA、病毒外壳材料、非存活材料；以及生命物质，如来自粪便物质的供体的真核细胞)。
[0073] 在一个实施方案中，本文所用的治疗性组合物中的粪便微生物群源自于经疾病筛查的新鲜同源粪便或等同的冷冻干燥的和复原的粪便。在一个实施方案中，新鲜同源粪便不包括抗生素抗性群体。在另一个实施方案中，治疗性组合物中的粪便微生物群源自于合成的粪便组合物。在一个实施方案中，合成的粪便组合物包含活菌群的制品，所述制品优选地具有类似于正常健康人类粪便菌群的比例含量，不包括抗生素抗性群体。合适的微生物可以选自以下：拟杆菌属、真杆菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属、乳杆菌属、瘤胃球菌属、大肠杆菌、芽殖菌属、梭菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属、双歧杆菌属、柯林斯菌属、粪球菌属、多拉菌属以及瘤胃球菌属。
[0074] 在一个实施方案中，治疗性组合物与其它佐剂，如抗酸剂组合以阻抑胃中的细菌失活(例如胃能达(Mylanta)、胃卡因(Mucaine)、胃凝胶(Gastrogel))。在另一个实施方案中，也可以使用H2拮抗剂或质子泵抑制剂来在药理学上抑制胃中的酸分泌。示例性H2拮抗剂是雷尼替丁(ranitidine)。示例性质子泵抑制剂是奥美拉唑(omeprazole)。在一个实施方案中，酸抑制剂是在施用治疗性组合物之前施用的或与治疗性组合物共同施用。
[0075] 在一个实施方案中，治疗性组合物是以如下形式施用的：灌肠组合物，其可以用适当的稀释剂复原；包有肠溶衣的胶囊；包有肠溶衣的微胶囊；耐酸性片剂；耐酸性胶囊；耐酸性微胶囊；用于使用适当的稀释剂复原以用于鼻肠输注或结肠镜检查输注的粉末；用于使用适当的稀释剂、调味剂以及胃酸抑制剂复原以用于口服摄入的粉末；用于使用食品或饮料复原的粉末；或包含所述组合物、粉末、胶状物或液体的包有肠溶衣和/或耐酸性微胶囊的食品或食品补充剂。
[0076] 在一个实施方案中，治疗方法实现病症(例如IBD，如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)的治愈、症状的减轻或症状的百分比减少。菌群的变化优选地尽可能“接近完全”并且所述菌群被将挤走任何残留的原始菌群的活生物体置换。通常，肠道菌群的变化包括将一系列预定菌群引入到胃肠道系统中，并且因此在优选的形式中，所述治疗方法包括基本上或完全置换需要这样的治疗的患者中的病原性肠道菌群。
[0077] 在另一个实施方案中，治疗性组合物可以连同药学上可接受的载体一起提供。如本文所用的“药学上可接受的载体”指的是无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或其它材料，其与活细菌混合以容许药物组合物，例如能够向患者施用的剂型形成。药学上可接受的载体可以是稀释剂、佐剂、赋形剂或耐酸性封装成分的液体(例如盐水)、凝胶或固体形式。合适的稀释剂和赋形剂包括药用等级的生理盐水、右旋糖、丙三醇、甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等及其组合。在另一个实施方案中，治疗性组合物可以含有辅助物质，如润湿剂或乳化剂、稳定剂或pH值缓冲剂。在一个实施方案中，治疗性组合物含有约1％-5％、5％-10％、10％-15％、15％-20％、20％-25％、25％-30％、30％-35％、40％-45％、50％-55％、1％-95％、2％-95％、5％-95％、10％-95％、15％-95％、20％-95％、25％-
95％、30％-95％、35％-95％、40％-95％、45％-95％、50％-95％、55％-95％、60％-95％、
65％-95％、70％-95％、45％-95％、80％-95％或85％-95％的活性成分。在一个实施方案中，治疗性组合物含有约2％-70％、5％-60％、10％-50％、15％-40％、20％-30％、25％-
60％、30％-60％或35％-60％的活性成分。
95％、30％-95％、35％-95％、40％-95％、45％-95％、50％-95％、55％-95％、60％-95％、
65％-95％、70％-95％、45％-95％、80％-95％或85％-95％的活性成分。在一个实施方案中，治疗性组合物含有约2％-70％、5％-60％、10％-50％、15％-40％、20％-30％、25％-
60％、30％-60％或35％-60％的活性成分。
[0078] 在一个实施方案中，治疗性组合物可以被并入片剂、灌服剂、大丸剂、胶囊或预混物中。将这些活性成分配制成这样的剂型可以借助于药物配制领域公知的方法来实现。参见例如美国专利号4,394,377。将明胶胶囊填充以任何所期望形式的活性成分容易地产生胶囊。如果需要的话，可以将这些材料用惰性粉末状稀释剂来稀释以增加体积而便于填充胶囊，该惰性粉末状稀释剂如糖、淀粉、奶粉、纯化的结晶纤维素等。
[0079] 在一个实施方案中，可以使用常规的配制工艺来制备含有治疗性组合物的片剂。除了活性成分之外，片剂还可以含有基质、崩解剂、吸收剂、粘合剂以及润滑剂。典型的基质包括乳糖、糖、氯化钠、淀粉以及甘露糖醇。淀粉也是良好的崩解剂，藻酸也是这样。有时还使用表面活性剂，如月桂基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠。常用的吸收剂包括淀粉和乳糖。
碳酸镁也可用于油性物质。作为粘合剂，例如明胶、树胶、淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮以及各种纤维素衍生物可以被使用。常用的润滑剂中有硬脂酸镁、滑石粉、石蜡、各种金属皂以及聚乙二醇。
碳酸镁也可用于油性物质。作为粘合剂，例如明胶、树胶、淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮以及各种纤维素衍生物可以被使用。常用的润滑剂中有硬脂酸镁、滑石粉、石蜡、各种金属皂以及聚乙二醇。
[0080] 在一个实施方案中，为了制备固体组合物，如片剂，将活性成分与药物载体混合，例如常规的制片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶或者其它药物稀释剂，例如水，以形成含有本发明的组合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，以使得可以容易地将该组合物再分成同样有效的单位剂型，如片剂、丸剂以及胶囊。然后将该固体预配制组合物再分成含有合乎期望的量的活性成分(例如至少约105cfu、106cfu、107cfu、108cfu、109cfu、1010cfu、1011cfu、1012cfu或1013cfu)的上文所述的类型的单位剂型。本文所用的治疗性组合物可以被调味。
[0081] 在一个实施方案中，治疗性组合物可以是片剂或丸剂。在一个实施方案中，片剂或丸剂可以被包衣或以其它方式配混以提供给予长效优势的剂型。举例来说，片剂或丸剂可以包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈处于前者上的包膜形式。这两种组分可以由肠溶包衣层分开，该肠溶包衣层用来抵抗胃中的崩解并且容许内部组分完整地进入十二指肠中或延迟释放。多种材料可以用于这样的肠溶包衣层或包衣，这样的材料包括许多聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇以及乙酸纤维素的材料的混合物。
[0082] 在一个实施方案中，治疗性组合物被配制成延迟或逐渐肠释放形式。在一个实施方案中，延迟或逐渐肠释放制剂包括使用乙酸纤维素、聚乙烯丙三醇或二者。在一个实施方案中，延迟或逐渐肠释放制剂包括使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素(MCC)、硬脂酸镁或其组合。在一个实施方案中，延迟或逐渐肠释放制剂包括使用聚(甲基)丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物B、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP-K90或其组合。在一个实施方案中，延迟或逐渐肠释放制剂包括使用夹在两个外层之间的固体内层；其中所述固体内层包含所述药物组合物和选自由以下各项组成的组的另外的组分：崩解剂、分解剂(exploding agent)、泡腾剂或其任何组合；其中所述外层包含基本上水溶性聚合物、结晶聚合物或这二者。在一个实施方案中，延迟或逐渐肠释放制剂包括使用非溶胀性扩散基质。
[0083] 在另一个实施方案中，延迟或逐渐肠释放制剂包括双层片剂或胶囊的使用，其包含第一层，所述第一层包含聚氧化烯烃、聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂或其混合物；以及第二渗透推动层，所述第二渗透推动层包含聚氧化乙烯、羧甲基纤维素或二者。在一个实施方案中，延迟或逐渐肠释放制剂包括使用选自由以下各项组成的组的释放延迟基质材料：丙烯酸类聚合物、纤维素、蜡、脂肪酸、虫胶、玉米醇溶蛋白、氢化植物油、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯醇共聚物、聚氧化乙烯、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯聚合物、甲基丙烯酸氰基乙酯聚合物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、天然蜡、合成蜡、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氢化脂肪、烃蜡、硬脂酸、硬脂醇、蜂蜡、糖蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸和乙醇酸的共聚物、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸钾/二乙烯基苯共聚物、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(poly inylalcohols)、聚乙烯醇共聚物、聚乙二醇、非交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物或其任何组合。在一个实施方案中，延迟或逐渐肠释放制剂包括微环境pH值调节剂的使用。
[0084] 在一个实施方案中，治疗性组合物可以是灌服剂。在一个实施方案中，通过选择治疗性组合物的盐水悬浮形式来制备灌服剂。一种成分的水溶性形式可以结合另一种成分的水不溶性形式使用，这是通过用另一种成分的水溶液制备一种成分的悬浮液来实现的。任一种活性成分的水不溶性形式可以被制备为悬浮液或在某种生理学上可接受的溶剂(如聚乙二醇)中制备。任一种活性成分的水不溶性形式的悬浮液可以在以下各项中制备：油，如花生油、玉米油、芝麻油等；二醇，如丙二醇或聚乙二醇；或水，这取决于具体活性成分的溶解度。合适的生理学上可接受的佐剂可能是必要的，以保持活性成分悬浮。佐剂可以包括并且选自增稠剂，如羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶以及藻酸盐。表面活性剂一般将用来使活性成分悬浮，特别是脂溶性丙酸盐增强化合物。对于在液体非溶剂中制备悬浮液最有用的是烷基酚聚氧化乙烯加合物、萘磺酸盐、烷基苯-磺酸盐以及聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯。此外，影响液体的亲水性、密度以及表面张力的许多物质在个别情况下可以有助于制备悬浮液。举例来说，有机硅消泡剂、二醇、山梨糖醇以及糖可以是有用的助悬剂。
[0085] 在一个实施方案中，治疗性组合物包含选自由以下各项组成的组的一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、或四种或更多种梭菌属菌种的非病原性芽孢：不和谐梭菌(Clostridium absonum)、阿根廷梭菌(Clostridium argentinense)、巴氏梭菌(Clostridium baratii)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、尸毒梭菌(Clostridium cadaveris)、肉梭菌(Clostridium carnis)、隐藏梭菌(Clostridium celatum)、气肿疽梭菌(Clostridium chauvoei)、梭状梭菌(Clostridium clostridioforme)、匙形梭菌(Clostridium cochlearium)、谲诈梭菌(Clostridium fallax)、费新尼亚梭菌(Clostridium felsineum)、戈氏梭菌(Clostridium ghonii)、乙二醇梭菌(Clostridium glycolicum)、溶血梭菌(Clostridium haemolyticum)、矛形梭菌(Clostridium
hastiforme)、溶组织梭菌(Clostridium histolyticum)、吲哚梭菌(Clostridium indolis)、不规则梭菌(Clostridium irregulare)、泥渣梭菌(Clostridium limosum)、坏名梭菌(Clostridium malenominatum)、诺氏梭菌(Clostridium novyi)、乳清酸梭菌(Clostridium oroticum)、类腐败梭菌(Clostridium paraputrificum)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、毛状梭菌(Clostridium piliforme)、腐化梭菌
(Clostridium putrefaciens)、腐败梭菌(Clostridium putrificum)、撒丁岛梭菌(Clostridium sardiniense)、煎盘梭菌(Clostridium sartagoforme)、闪烁梭菌(Clostridium scindens)、败毒梭菌(Clostridium septicum)、索氏梭菌(Clostridium sordellii)、楔形梭菌(Clostridium sphenoides)、螺状梭菌(Clostridium spiroforme)、生孢梭菌(Clostridium sporogenes)、近端梭菌(Clostridium subterminale)、共生梭菌(Clostridium symbiosum)、第三梭菌(Clostridium tertium)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、韦氏梭菌(Clostridium welchii)以及绒毛梭菌(Clostridium villosum)。
hastiforme)、溶组织梭菌(Clostridium histolyticum)、吲哚梭菌(Clostridium indolis)、不规则梭菌(Clostridium irregulare)、泥渣梭菌(Clostridium limosum)、坏名梭菌(Clostridium malenominatum)、诺氏梭菌(Clostridium novyi)、乳清酸梭菌(Clostridium oroticum)、类腐败梭菌(Clostridium paraputrificum)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、毛状梭菌(Clostridium piliforme)、腐化梭菌
(Clostridium putrefaciens)、腐败梭菌(Clostridium putrificum)、撒丁岛梭菌(Clostridium sardiniense)、煎盘梭菌(Clostridium sartagoforme)、闪烁梭菌(Clostridium scindens)、败毒梭菌(Clostridium septicum)、索氏梭菌(Clostridium sordellii)、楔形梭菌(Clostridium sphenoides)、螺状梭菌(Clostridium spiroforme)、生孢梭菌(Clostridium sporogenes)、近端梭菌(Clostridium subterminale)、共生梭菌(Clostridium symbiosum)、第三梭菌(Clostridium tertium)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、韦氏梭菌(Clostridium welchii)以及绒毛梭菌(Clostridium villosum)。
[0086] 在一个实施方案中，治疗性组合物包含纯化的、分离的或培养的活的非病原性梭菌属以及来自选自由以下各项组成的组的一个或多个属的多种纯化的、分离的或培养的活的非病原性微生物：柯林斯菌属、粪球菌属、多拉菌属、真杆菌属以及瘤胃球菌属。在另一个实施方案中，治疗性组合物包含来自选自由以下各项组成的组的一个或多个属的多种纯化的、分离的或培养的活的非病原性微生物：梭菌属、柯林斯菌属、粪球菌属、多拉菌属、真杆菌属以及瘤胃球菌属。
[0087] 在一个实施方案中，治疗性组合物包含选自由以下各项组成的组的两个或更多个属：柯林斯菌属、粪球菌属、多拉菌属、真杆菌属以及瘤胃球菌属。在另一个实施方案中，治疗性组合物包含选自由以下各项组成的组的两个或更多个属：粪球菌属、多拉菌属、真杆菌属以及瘤胃球菌属。在另一个实施方案中，治疗性组合物包含选自由以下各项组成的组的一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种或者五种或更多种菌种：卡图粪球菌、陪伴粪球菌、长链多拉菌(Dorea longicatena)、挑剔真杆菌、庞大真杆菌(Eubacterium hadrum)、霍氏真杆菌、直肠真杆菌以及扭链瘤胃球菌。
[0088] 在一个实施方案中，药物组合物处于无氧包装或容器中。在另一个实施方案中，药物组合物进一步包含除氧剂。在一个实施方案中，可以通过例如向容器中并入内置或夹上的除氧机构，例如如在例如美国专利号7,541,091中所描述的除氧粒料来使得容器无氧。在另一个实施方案中，容器本身是由除氧材料制成的，例如除氧铁，例如如由O2BLOCKTM所描述的或等同物，其使用纯化的和改性的层状粘土作为除氧铁的性能增强载体；活性铁直接分散在聚合物中。在一个实施方案中，使用除氧聚合物制备容器本身或涂覆容器或作为待添加的粒料；例如如美国专利申请公开20110045222中所描述的，描述了聚合物共混物，所述聚合物共混物具有一种或更多种不饱和烯属均聚物或共聚物；一种或更多种聚酰胺均聚物或共聚物；一种或更多种聚对苯二甲酸乙二醇酯均聚物或共聚物；表现出除氧活性。在一个实施方案中，使用除氧聚合物制备容器本身或涂覆容器、或作为待添加的粒料；例如在如美国专利申请公开20110008554中所描述的，描述了包含聚酯、共聚酯醚以及氧化催化剂的组合物，其中所述共聚酯醚包含含有聚四亚甲基-亚烷基醚共聚物的聚醚链段。在一个实施方案中，使用除氧聚合物制备容器本身或涂覆容器、或作为待添加的粒料；例如如在美国专利申请公开201000255231中所描述的，描述了聚合物基质中的分散的铁/盐颗粒、以及具有除氧颗粒的除氧膜。
[0089] 在替代性实施方案中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的细菌菌群，所述细菌菌群是通过包括以下步骤的方法制备的：
[0090] (a)提供包含以下各项、或基本上由以下各项组成、或由以下各项组成的组合物、分离物或制品：
[0091] 整个(或基本上整个)粪便微生物群，任选地分离和/或储存在部分、基本上或完全无氧的环境中；
[0092] 经过处理或未处理的粪便菌群样品；
[0093] 完整或部分的粪便菌群样品，任选地分离和/或储存在部分、基本上或完全无氧的环境中；
[0094] 基本上或完全去除非粪便菌群粪便材料而纯化的粪便菌群，其中任选地，通过以下步骤从粪便样品中的粗颗粒物质中分离粪便菌群：将粪便材料的粗颗粒物质或非菌群物质匀浆、离心和/或过滤，或者通过血浆置换术、离心、连续流动离心(celltrifuge)、柱色谱或通过免疫沉淀，并且任选地，基本上或完全纯化的粪便菌群具有不大于约0.05重量％、0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％的非生命材料/生物材料；
[0095] 部分、基本上或完全分离或纯化的粪便菌群或粪便菌群滤液，其中任选地，所述纯化方法包括用过滤介质过滤粪便样品，其中任选地，所述过滤介质包括以下至少一种筛孔尺寸：不大于约2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、
0.020mm或0.01mm，或者2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、
0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、
0.020mm、0.01mm或0.2mm的筛孔尺寸，以得到或产生滤液；
0.020mm或0.01mm，或者2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、
0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、
0.020mm、0.01mm或0.2mm的筛孔尺寸，以得到或产生滤液；
[0096] 经疾病筛查的新鲜同源粪便，任选地基本上或完全去除非粪便菌群粪便材料而纯化，或者任选地分离和/或储存在部分、基本上或完全无氧的环境中，并且任选地，所述粪便菌群最初源自于针对疾病或感染接受筛查或测试的个体，和/或所述粪便菌群最初源自于经过筛查具有粪便菌群的正常、健康或野生型群体的个体；
[0097] 复原的粪便，任选地使用培养的活的非病原性或减毒的微生物复原；
[0098] 预定菌群的合成粪便组合物；
[0099] 合成或复原的粪便组合物，所述组合物包含类似于正常健康人类粪便菌群的比例含量的活菌群的制品，所述制品不包括抗生素抗性群体；
[0100] 包含选自由以下各项组成的组的活的、非病原性结肠细菌细胞的组合物：梭菌纲、柯林斯菌属、拟杆菌属、梭杆菌门(Fusobacteria)、丙酸杆菌属(Propionibacteria)、乳杆菌属、厌氧球菌、瘤胃球菌属、大肠杆菌、芽殖菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属、双岐杆菌属(Bifidobacteria)及其任何组合；
[0101] 包含粪便菌群的活的、非病原性结肠细菌组分的组合物，其中所述细菌组分包括双酶梭菌(Clostridium bifermentans)、无害芽胞梭菌、丁酸梭菌(Clostridium butyricum)、大肠杆菌、拟杆菌属以及产生消化链球菌；
[0102] 包含粪便菌群的活的、非病原性结肠细菌组分的组合物，其中所述细菌组分包括拟杆菌属、大肠杆菌以及非病原性梭菌纲，其中任选地，所述非病原性梭菌纲包括无害芽胞梭菌、双酶梭菌以及多枝梭菌；
[0103] 包含多种活的非病原性梭菌和多种活的非病原性柯林斯菌的组合物，并且所述组合物任选地没有活的乳杆菌属、双岐杆菌属或真细菌，并且任选地没有活的拟杆菌属、梭杆菌门、丙酸杆菌属(Propionibacteria)、乳杆菌属、厌氧球菌、瘤胃球菌属、大肠杆菌、芽殖菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属或双岐杆菌属；
[0104] 包含多种活的非病原性梭菌的组合物，其中任选地，所述多种活的非病原性梭菌包括非病原性梭菌芽孢；
[0105] 包含多种活的非病原性梭菌和多种活的非病原性柯林斯菌的组合物，其中任选地，所述多种活的非病原性梭菌包括非病原性梭菌芽孢和/或所述多种活的非病原性梭菌包括非病原性柯林斯菌芽孢，其中任选地，所述多种活的非病原性梭菌来自第一纯培养物并且所述多种活的非病原性柯林斯菌细胞来自第二纯培养物；和/或
[0106] 包含活的非病原性梭菌芽孢、活的非病原性拟杆菌属以及活的非病原性大肠杆菌的组合物；
[0107] 其中任选地，所述组合物、分离物或制品具有至少约109个活细胞/克、1010个活细胞/克、1012个活细胞/克、1013个活细胞/克、或1014个活细胞/克、或约108与1014之间个活细胞/克、或约1010与1012之间个活细胞/克；
[0108] (b)提供冷冻保护剂和任选的表面活性剂或乳化剂，
[0109] 其中任选地，所述冷冻保护剂包括：二甲基亚砜(DMSO)或等同物；丙三醇、聚乙二醇(PEG)或等同物；多糖；糖或氨基酸，
[0110] 其中任选地，所述氨基酸包括丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸，或所述糖包括甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、核糖或海藻糖，或所述多糖包括羟丙基-β-环糊精(HPβCD)，或所述冷冻保护剂包括不同冷冻保护剂化合物的任何组合，
[0111] 其中任选地，所述表面活性剂或乳化剂包括聚山梨酸酯(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)或聚乙二醇化脱水山梨糖醇，任选地聚山梨酸酯80(聚氧乙烯(80)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)；
[0112] (c)将(a)的组合物、分离物或制品与盐水和冷冻保护剂的混合物、或与盐水、冷冻保护剂以及表面活性剂或乳化剂的混合物一起匀浆，
[0113] 其中任选地，所述匀浆是与包含盐水的溶液呈约1:2、1:3、1:4或1:5(w/w)，[0114] 并且任选地，所述冷冻保护剂以至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％(体积/体积)的浓度存在；
[0115] (d)将(c)的匀浆的组合物、分离物或制备混合物冻干、低温干燥、冷冻干燥或脱水，
[0116] 其中任选地，在冻干、低温干燥、冷冻干燥或脱水之后，最终的水活度(aw)小于约0.1、0.2、0.3或0.4；以及
[0117] (e)将所述冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的组合物、分离物或制品储存、保持和/或维持在环境温度、室温、约室温、或约15℃至26℃之间、或在约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃或28℃，
[0118] 其中任选地，所述储存的药物组合物具有至少约108个活细胞/克、109个活细胞/10 12 13 14 7
克、10 个活细胞/克、10 个活细胞/克、10 个活细胞/克、或10 个活细胞/克、或约10 与
1012之间个活细胞/克、或约109与1011之间个活细胞/克。
克、10 个活细胞/克、10 个活细胞/克、10 个活细胞/克、或10 个活细胞/克、或约10 与
1012之间个活细胞/克、或约109与1011之间个活细胞/克。
[0119] 在替代性实施方案中，本文提供的药物组合物包含用包含以下各项的组合物或混合物配制的冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的细菌菌群：
[0120] (a)约8％至12％之间的海藻糖或约9％至11％之间的海藻糖；以及约2.0％至3.0％之间的蔗糖或约1.5％至3.5％之间的蔗糖；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl或约
0.7％至1.2％之间的NaCl；或者，约10％的海藻糖与约2.5％的蔗糖和约0.9％的NaCl的混合物；
0.7％至1.2％之间的NaCl；或者，约10％的海藻糖与约2.5％的蔗糖和约0.9％的NaCl的混合物；
[0121] (b)约8％至12％之间的海藻糖或约9％至11％之间的海藻糖；以及约2.0％至3.0％之间的蔗糖或约1.5％至3.5％之间的蔗糖；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl或约
0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，约10％的海藻糖与约2.5％的蔗糖、约0.9％的NaCl以及约0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，约10％的海藻糖与约2.5％的蔗糖、约0.9％的NaCl以及约0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
[0122] (c)约1％至10％之间的海藻糖或约3％至7％之间的海藻糖；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl或约0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％至1％之间的聚山梨酸酯或约0.01％至0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，约5％的海藻糖与约0.9％的NaCl和约0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
[0123] (d)约0.5％至15％之间的甘露糖醇或约8％至12％之间的甘露糖醇、或约9％至11％之间的甘露糖醇；以及约0.5％至1.5％的NaCl或约0.7％至1.2％的NaCl；以及约
0.005％至1％的聚山梨酸酯或约0.01％至0.5％的聚山梨酸酯；或者，约10％的甘露糖醇与约0.9％的NaCl和约0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
0.005％至1％的聚山梨酸酯或约0.01％至0.5％的聚山梨酸酯；或者，约10％的甘露糖醇与约0.9％的NaCl和约0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
[0124] (e)约0.5％至15％的甘露糖醇、或约1％至10％的甘露糖醇、或约3％至7％的甘露糖醇；以及约0.5％至1.5％的NaCl或约0.7％至1.2％的NaCl；以及约0.005％至1％的聚山梨酸酯、或约0.01％至0.5％的聚山梨酸酯；或约5％的甘露糖醇与约0.9％的NaCl和约0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
[0125] (f)约1％至10％之间的海藻糖、或约3％至7％之间的海藻糖；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，约5％的海藻糖与约0.9％的NaCl和约
0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；或
0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；或
[0126] (g)约1％至10％之间的海藻糖、或约3％至7％之间的海藻糖；以及约1％至10％之间的甘露糖醇、或约3％至7％之间的甘露糖醇；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，约5％的海藻糖和约5％的甘露糖醇与约0.9％的NaCl和约0.01％的聚山梨酸酯80的混合物。
[0127] 在本文提供的药物组合物的替代性实施方案中，所述冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的细菌菌群是用包含以下各项的组合物或混合物配制的：
[0128] (a)10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl；
[0129] (b)10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl以及0.01％的聚山梨酸酯80；
[0130] (c)<10％的海藻糖与2.5％的蔗糖和0.9％的NaCl；
[0131] (d)<5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0132] (e)约10％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0133] (f)<5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0134] (g)约5％的海藻糖和5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0135] (h)10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl以及0.01％的聚山梨酸酯80；
[0136] (i)<10％的海藻糖与2.5％的蔗糖和0.9％的NaCl；
[0137] (j)约10％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0138] (k)<5％的海藻糖和5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0139] (i)<5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；或
[0140] (j)<5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80。
[0141] 在本文提供的药物组合物的替代性实施方案中，所述药物组合物被制造、标记或配制用于人类或动物使用，并且任选地，所述动物使用是用于兽医使用。
[0142] 在替代性实施方案中，本文提供的药物组合物被进一步加工或制造或配制成液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶囊、或肠内制剂、或作为液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶囊、或作为肠内制剂被重新配制用于最终的递送。
[0143] 在替代性实施方案中，本文提供了包含如本文所提供的药物组合物的递送载体、制造产品、容器或装置，所述药物组合物任选地被配制用于或校准用于重复或多次植入、施用、递送或输注。
[0144] 在替代性实施方案中，本文提供了递送载体、制造产品、容器或装置，其进一步包含以下各项中的一种或更多种：添加剂、介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、调味剂、pH值稳定剂、酸化剂、防腐剂、脱甜剂、着色剂、至少一种维生素、矿物质和/或膳食补充剂、或益生元营养素。
[0145] 在替代性实施方案中，本文提供了用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的细菌菌群，所述方法包括：
[0146] (a)提供包含以下各项、或基本上由以下各项组成、或由以下各项组成的组合物、分离物或制品：
[0147] 整个(或基本上整个)粪便微生物群，任选地分离和/或储存在部分、基本上或完全无氧的环境中；
[0148] 经过处理或未处理的粪便菌群样品；
[0149] 完整或部分的粪便菌群样品，任选地分离和/或储存在部分、基本上或完全无氧的环境中；
[0150] 基本上或完全去除非粪便菌群粪便材料而纯化的粪便菌群，其中任选地，通过以下步骤从粪便样品中的粗颗粒物质中分离粪便菌群：将粪便材料的粗颗粒物质或非菌群物质匀浆、离心和/或过滤，或者通过血浆置换术、离心、连续流动离心、柱色谱或通过免疫沉淀，并且任选地，基本上或完全纯化的粪便菌群具有不大于约0.05重量％、0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％的非生命材料/生物材料；
[0151] 部分、基本上或完全分离或纯化的粪便菌群或粪便菌群滤液，其中任选地，所述纯化方法包括用过滤介质过滤粪便样品，其中任选地，所述过滤介质包括以下至少一种筛孔尺寸：不大于约2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、
0.020mm、或0.01mm、或2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、
0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、
0.020mm、0.01mm或0.2mm的筛孔尺寸，以得到或产生滤液；
0.020mm、或0.01mm、或2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、
0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、
0.020mm、0.01mm或0.2mm的筛孔尺寸，以得到或产生滤液；
[0152] 经疾病筛查的新鲜同源粪便，任选地基本上或完全去除非粪便菌群粪便材料而纯化、或任选地分离和/或储存在部分、基本上或完全无氧的环境中，并且任选地，所述粪便菌群最初源自于针对疾病或感染接受筛查或测试的个体，和/或所述粪便菌群最初源自于经过筛查具有粪便菌群的正常、健康或野生型群体的个体；
[0153] 复原的粪便，任选地使用培养的活的非病原性或减毒的微生物复原；
[0154] 预定菌群的合成粪便组合物；
[0155] 合成或复原的粪便组合物，所述组合物包含类似于正常健康人类粪便菌群的比例含量的活菌群的制品，所述制品不包括抗生素抗性群体；
[0156] 包含选自由以下各项组成的组的活的、非病原性结肠细菌细胞的组合物：梭菌纲、柯林斯菌属、拟杆菌属、梭杆菌门、丙酸杆菌属、乳杆菌属、厌氧球菌、瘤胃球菌属、大肠杆菌、芽殖菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属、双岐杆菌属及其任何组合；
[0157] 包含粪便菌群的活的、非病原性结肠细菌组分的组合物，其中所述细菌组分包括双酶梭菌、无害芽胞梭菌、丁酸梭菌、大肠杆菌、拟杆菌属以及产生消化链球菌；
[0158] 包含粪便菌群的活的、非病原性结肠细菌组分的组合物，其中所述细菌组分包括拟杆菌属、大肠杆菌以及非病原性梭菌纲，其中任选地，所述非病原性梭菌纲包括无害芽胞梭菌、双酶梭菌以及多枝梭菌；
[0159] 包含多种活的非病原性梭菌和多种活的非病原性柯林斯菌的组合物，并且所述组合物任选地没有活的乳杆菌属、双岐杆菌属或真细菌，并且任选地没有活的拟杆菌属、梭杆菌门、丙酸杆菌属(Propionibacteria)、乳杆菌属、厌氧球菌、瘤胃球菌属、大肠杆菌、芽殖菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属或双岐杆菌属；
[0160] 包含多种活的非病原性梭菌的组合物，其中任选地，所述多种活的非病原性梭菌包括非病原性梭菌芽孢；
[0161] 包含多种活的非病原性梭菌和多种活的非病原性柯林斯菌的组合物，其中任选地，所述多种活的非病原性梭菌包括非病原性梭菌芽孢和/或所述多种活的非病原性梭菌包括非病原性柯林斯菌芽孢，其中任选地，所述多种活的非病原性梭菌来自第一纯培养物并且所述多种活的非病原性柯林斯菌细胞来自第二纯培养物；和/或
[0162] 包含活的非病原性梭菌芽孢、活的非病原性拟杆菌属以及活的非病原性大肠杆菌的组合物；
[0163] 其中任选地，所述组合物、分离物或制品具有至少约109个活细胞/克、1010个活细胞/克、1012个活细胞/克、1013个活细胞/克、或1014个活细胞/克、或约108与1014之间个活细胞/克、或约1010与1012之间个活细胞/克；
[0164] (b)提供冷冻保护剂和任选的表面活性剂或乳化剂，
[0165] 其中任选地，所述冷冻保护剂包括：二甲基亚砜(DMSO)或等同物；丙三醇、聚乙二醇(PEG)或等同物；多糖；糖或氨基酸，
[0166] 其中任选地，所述氨基酸包括丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸，或所述糖包括甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、核糖或海藻糖，或所述多糖包括羟丙基-β-环糊精(HPβCD)，或所述冷冻保护剂包括不同冷冻保护剂化合物的任何组合，
[0167] 其中任选地，所述表面活性剂或乳化剂包括聚山梨酸酯(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)或聚乙二醇化脱水山梨糖醇，任选地聚山梨酸酯80(聚氧乙烯(80)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)；
[0168] (c)将(a)的组合物、分离物或制品与盐水和冷冻保护剂的混合物、或与盐水、冷冻保护剂以及表面活性剂或乳化剂的混合物一起匀浆，
[0169] 其中任选地，所述匀浆是与包含盐水的溶液呈约1:2、1:3、1:4或1:5(w/w)，[0170] 并且任选地，所述冷冻保护剂以至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％(体积/体积)的浓度存在；
[0171] (d)将(c)的匀浆的组合物、分离物或制备混合物冻干、低温干燥、冷冻干燥或脱水，
[0172] 其中任选地，在冻干、低温干燥、冷冻干燥或脱水之后，最终的水活度(aw)小于约0.1、0.2、0.3或0.4；以及
[0173] (e)将所述冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的组合物、分离物或制品储存、保持和/或维持在环境温度、室温、约室温、或约15℃至26℃、或约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃或28℃，
[0174] 其中任选地，所述储存的药物组合物具有至少约108个活细胞/克、109个活细胞/10 12 13 14 7
克、10 个活细胞/克、10 个活细胞/克、10 个活细胞/克、或10 个活细胞/克、或约10 与
1012之间个活细胞/克、或约109与1011之间个活细胞/克。
克、10 个活细胞/克、10 个活细胞/克、10 个活细胞/克、或10 个活细胞/克、或约10 与
1012之间个活细胞/克、或约109与1011之间个活细胞/克。
[0175] 在所述方法的替代性实施方案中，所述冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的细菌菌群是用包含以下各项的组合物或混合物配制的：
[0176] (a)约8％至12％之间的海藻糖、或约9％至11％之间的海藻糖；以及约2.0％至3.0％之间的蔗糖、或约1.5％至3.5％之间的蔗糖；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约
0.7％至1.2％之间的NaCl；或者，约10％的海藻糖与约2.5％的蔗糖和约0.9％的NaCl的混合物；
0.7％至1.2％之间的NaCl；或者，约10％的海藻糖与约2.5％的蔗糖和约0.9％的NaCl的混合物；
[0177] (b)约8％至12％之间的海藻糖、或约9％至11％之间的海藻糖；以及约2.0％至3.0％之间的蔗糖、或约1.5％至3.5％之间的蔗糖；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约
0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，约10％的海藻糖与约2.5％的蔗糖、约0.9％的NaCl以及约0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，约10％的海藻糖与约2.5％的蔗糖、约0.9％的NaCl以及约0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
[0178] (c)约1％至10％之间的海藻糖、或约3％至7％之间的海藻糖；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，约5％的海藻糖与约0.9％的NaCl和约
0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
[0179] (d)约8％至12％之间的甘露糖醇、或约9％至11％之间的甘露糖醇；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，约10％的甘露糖醇与约0.9％的NaCl和约0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
[0180] (e)约1％至10％之间的甘露糖醇、或约3％至7％之间的甘露糖醇；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％至0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，约5％的甘露糖醇与约0.9％的NaCl和约
0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；或
0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；或
[0181] (f)约1％至10％之间的海藻糖、或约3％至7％之间的海藻糖；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，约5％的海藻糖与约0.9％的NaCl和约
0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；或
0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；或
[0182] (g)约1％至10％之间的海藻糖、或约3％至7％之间的海藻糖；以及约1％至10％之间的甘露糖醇、或约3％至7％之间的甘露糖醇；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％的聚山梨酸酯；或者，约5％的海藻糖和约5％的甘露糖醇与约0.9％的NaCl和约0.01％的聚山梨酸酯80的混合物。
[0183] 在本文提供的方法的替代性实施方案中，所述冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的细菌菌群是用包含以下各项的组合物或混合物配制的：
[0184] (a)10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl；
[0185] (b)10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl以及0.01％的聚山梨酸酯80；
[0186] (c)<10％的海藻糖与2.5％的蔗糖和0.9％的NaCl；
[0187] (d)<5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0188] (e)约10％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0189] (f)<5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0190] (g)约5％的海藻糖和5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0191] (h)10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl以及0.01％的聚山梨酸酯80；
[0192] (i)<10％的海藻糖与2.5％的蔗糖和0.9％的NaCl；
[0193] (j)约10％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0194] (k)<5％的海藻糖和5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0195] (i)<5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；或
[0196] (j)<5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80。
[0197] 在本文提供的方法的替代性实施方案中，所述药物组合物被制造、标记或配制用于人类或动物使用，并且任选地，所述动物使用是用于兽医使用。
[0198] 在本文提供的方法的替代性实施方案中，所述药物组合物被进一步加工或制造或配制成液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶囊、或作为肠内制剂、或作为液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶囊、或作为肠内制剂被重新配制用于最终的递送。
[0199] 在本文提供的方法的替代性实施方案中，所述药物组合物被配制用于或校准用于重复或多次植入、施用、递送或输注。
[0200] 在本文提供的方法的替代性实施方案中，所述药物组合物进一步包含以下各项中的一种或更多种：添加剂、介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、调味剂、pH值稳定剂、酸化剂、防腐剂、脱甜剂、着色剂、至少一种维生素、矿物质和/或膳食补充剂、或益生元营养素。
[0201] 在替代性实施方案中，提供了用于向有需要的个体递送或施用粪便微生物群移植物(FMT)、或冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的细菌菌群的方法，所述方法包括施用如本文所提供的药物组合物、或由如本文所提供的方法制备的药物组合物，
[0202] 其中将所述冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的组合物、分离物或制品储存、保持和/或维持在环境温度、室温、约室温，或在约15℃至26℃之间，或在约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃或28℃，
[0203] 其中任选地，所述储存的药物组合物具有至少约108个活细胞/克、109个活细胞/克、1010个活细胞/克、1012个活细胞/克、1013个活细胞/克、或1014个活细胞/克、或约107与12 9 11
10 之间个活细胞/克、或约10与10 之间个活细胞/克。
10 之间个活细胞/克、或约10与10 之间个活细胞/克。
[0204] 在替代性实施方案中，提供了药物组合物，所述药物组合物包含来自选自由以下各项组成的组的制剂的冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的微生物群材料：
[0205] (a)约8％至12％之间的海藻糖、或约9％至11％之间的海藻糖；以及约2.0％至3.0％之间的蔗糖、或约1.5％至3.5％之间的蔗糖；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约
0.7％至1.2％之间的NaCl；或者，10％的海藻糖与2.5％的蔗糖和0.9％的NaCl的混合物；
0.7％至1.2％之间的NaCl；或者，10％的海藻糖与2.5％的蔗糖和0.9％的NaCl的混合物；
[0206] (b)约8％至12％之间的海藻糖、或约9％至11％之间的海藻糖；以及约2.0％至3.0％之间的蔗糖、或约1.5％至3.5％之间的蔗糖；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约
0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl以及0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl以及0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
[0207] (c)约1％至10％之间的海藻糖、或约3％至7％之间的海藻糖；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％至0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
[0208] (d)约8％至12％的甘露糖醇、或约9％至11％的甘露糖醇；以及约0.5％至1.5％的NaCl、或约0.7％至1.2％的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，10％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
[0209] (e)约1％至10％之间的甘露糖醇、或约3％至7％之间的甘露糖醇；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；或(f)约1％至10％之间的海藻糖、或约3％至7％之间的海藻糖；
以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，约5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；或
以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，约5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；或
[0210] (g)约1％至10％之间的海藻糖、或约3％至7％之间的海藻糖；以及约1％至10％之间的甘露糖醇、或约3％至7％之间的甘露糖醇；以及约0.5％至1.5％之间的NaCl、或约0.7％至1.2％之间的NaCl；以及约0.005％与1％之间的聚山梨酸酯、或约0.01％与0.5％之间的聚山梨酸酯；或者，5％的海藻糖和5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80的混合物；
[0211] 或
[0212] a)<10％的海藻糖与2.5％的蔗糖和0.9％的NaCl；
[0213] b)10％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0214] c)5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0215] d)<5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0216] e)约10％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0217] f)5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0218] g)<5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0219] h)5％的海藻糖和5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山
[0220] 梨酸酯80；
[0221] i)约5％的海藻糖和5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0222] j)10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl以及0.01％的聚山梨酸酯80；
[0223] k)<10％的海藻糖与2.5％的蔗糖和0.9％的NaCl；
[0224] l)约10％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0225] m)<5％的海藻糖和5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0226] n)<5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；以及o)<5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0227] 所述微生物群材料包含以下各项、或基本上由以下各项组成、或由以下各项组成：
[0228] a)整个(或基本上整个)粪便微生物群，任选地分离和/或储存在部分、基本上或完全无氧的环境中；
[0229] b)经过处理或未处理的粪便菌群样品；
[0230] c)完整或部分的粪便菌群样品，任选地分离和/或储存在部分、基本上或完全无氧的环境中；
[0231] d)基本上或完全去除非粪便菌群粪便材料而纯化的粪便菌群，其中任选地，通过以下步骤从粪便样品中的粗颗粒物质中分离粪便菌群：将粪便材料的粗颗粒物质或非菌群物质匀浆、离心和/或过滤、或通过血浆置换术、离心、连续流动离心、柱色谱或通过免疫沉淀，并且任选地，基本上或完全纯化的粪便菌群具有不大于约0.05重量％、0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％的非生命材料/生物材料；
[0232] e)部分、基本上或完全分离或纯化的粪便菌群或粪便菌群滤液，其中任选地，所述纯化方法包括用过滤介质过滤粪便样品，其中任选地，所述过滤介质包括以下至少一种筛孔尺寸：不大于约2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、
0.020mm、或0.01mm、或2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、
0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、
0.020mm、0.01mm或0.2mm的筛孔尺寸，以得到或产生滤液；
0.020mm、或0.01mm、或2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、
0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、
0.020mm、0.01mm或0.2mm的筛孔尺寸，以得到或产生滤液；
[0233] f)经疾病筛查的新鲜同源粪便，任选地基本上或完全去除非粪便菌群粪便材料而纯化或任选地分离和/或储存在部分、基本上或完全无氧的环境中，并且任选地，所述粪便菌群最初源自于针对疾病或感染接受筛查或测试的个体，和/或所述粪便菌群最初源自于经过筛查具有粪便菌群的正常、健康或野生型群体的个体；
[0234] g)复原的粪便，任选地使用培养的活的非病原性或减毒的微生物复原；
[0235] h)预定菌群的合成粪便组合物；
[0236] i)合成或复原的粪便组合物，所述组合物包含类似于正常健康人类粪便菌群的比例含量的活菌群的制品，所述制品不包括抗生素抗性群体；
[0237] j)包含选自由以下各项组成的组的活的、非病原性结肠细菌细胞的组合物：梭菌纲、柯林斯菌属、拟杆菌属、梭杆菌门、丙酸杆菌属(Propionibacteria)、乳杆菌属、厌氧球菌、瘤胃球菌属、大肠杆菌、芽殖菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属、双岐杆菌属及其任何组合；
[0238] k)包含粪便菌群的活的、非病原性结肠细菌组分的组合物，其中所述细菌组分包括双酶梭菌、无害芽胞梭菌、丁酸梭菌、大肠杆菌、拟杆菌属以及产生消化链球菌；
[0239] l)包含粪便菌群的活的、非病原性结肠细菌组分的组合物，其中所述细菌组分包括拟杆菌属、大肠杆菌以及非病原性梭菌纲，其中任选地，所述非病原性梭菌纲包括无害芽胞梭菌、双酶梭菌以及多枝梭菌；
[0240] m)包含多种活的非病原性梭菌和多种活的非病原性柯林斯菌的组合物，并且所述组合物任选地没有活的乳杆菌属、双岐杆菌属或真细菌，并且任选地没有活的拟杆菌属、梭杆菌门、丙酸杆菌属(Propionibacteria)、乳杆菌属、厌氧球菌、瘤胃球菌属、大肠杆菌、芽殖菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属或双岐杆菌属；
[0241] n)包含多种活的非病原性梭菌的组合物，其中任选地，所述多种活的非病原性梭菌包括非病原性梭菌芽孢；
[0242] o)包含多种活的非病原性梭菌和多种活的非病原性柯林斯菌的组合物，其中任选地，所述多种活的非病原性梭菌包括非病原性梭菌芽孢和/或所述多种活的非病原性梭菌包括非病原性柯林斯菌芽孢，其中任选地，所述多种活的非病原性梭菌来自第一纯培养物并且所述多种活的非病原性柯林斯菌细胞来自第二纯培养物；和/或
[0243] p)包含活的非病原性梭菌芽孢、活的非病原性拟杆菌属、以及活的非病原性大肠杆菌的组合物；
[0244] q)其中任选地，所述组合物、分离物或制品具有至少约109个活细胞/克、1010个活细胞/克、1012个活细胞/克、1013个活细胞/克、或1014个活细胞/克、或约108与1014之间个活细胞/克、或约1010与1012之间个活细胞/克。
[0245] 在替代性实施方案中，所述药物组合物被配制成耐胃酸性胶囊。
[0246] 在替代性实施方案中，提供了用于治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效治疗所述病症的量的权利要求18的药物组合物，其中所述病症选自由以下各项组成的组：复发性艰难梭菌感染、自闭症、便秘为主型功能性肠病(FBD)、疼痛为主型FBD、上腹部FBD、非溃疡性消化不良(NUD)、胃-食管反流、未定型结肠炎、显微镜下结肠炎、假膜性结肠炎、病毒性胃肠炎、诺沃克病毒性胃肠炎(Norwalk viral gastroenteritis)、轮状病毒胃肠炎、AIDS相关胃肠炎、非类风湿因子阳性关节炎、莱姆病(Lyme disease)、系统性狼疮、特发性血小板减少性紫癜、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、溶血性尿毒症综合征或硬皮病、格林-巴利综合征(Gillain-Barre syndrome)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性抑郁症、精神分裂症、精神障碍、躁狂抑郁症、阿斯伯格综合征(Asbergers syndrome)、雷特综合征(Rett syndrome)、注意力缺失多动症(ADHD)、以及注意力缺失障碍(ADD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、神经性厌食症。
[0247] 在替代性实施方案中，提供了方法，所述方法包括将如本文所提供的药物组合物储存在环境温度、室温、约室温、或约15℃至26℃之间、或在约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃或28℃；以及任选地，在从制备所述药物组合物(之后)储存约2周、约4周、约8周、约12周、约20周、约30周、约40周、约50周、或约60周之后、或在从制备所述药物组合物(之后)约2周至60周之间后、或在从制备所述药物组合物(之后)约1个月至12个月之间、或2个月至24个月之间后，维持所述药物组合物的微生物群材料的至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％的微生物活力，或维持所述药物组合物的微生物群材料的约40％至95％之间。
[0248] 在替代性实施方案中，提供了有助于FMT，例如过滤的粪便微生物群在例如环境温度，例如在室温(包括储存，包括在环境温度，例如在室温长期储存)的延长活力或更长期的存活的方法和组合物；并且虽然本发明不受任何具体作用机制的限制，但是该延长的活力或更长期的存活能够经由使用冷冻保护剂和/或呈各种混合组成的冷冻保护剂的混合物来实现，因此可以实现在环境温度的储存(例如在药房或家中延长的搁架寿命)。在替代性实施方案中，冷冻保护剂和相关液体包括以各种组合形式的海藻糖、蔗糖、生理盐水、甘露糖醇以及一种或多种聚山梨酸酯，例如聚山梨酸酯80。
[0249] 在替代性实施方案中，提供了组合物，所述组合物具有分离、制备、配制FMT产品和/或减小FMT产品的体积的能力，以便将它储存在递送系统中，例如作为饮料(例如巧克力饮料)的瓶顶、作为酸奶的侧室、或冰淇淋桶的双层镀铝顶部以用于儿童，例如用于自闭症；及其制备方法。
[0250] 在替代性实施方案中，提供了被制备和/或配制成粉末形式或等同物的组合物；这些制剂可用于储存在例如片剂或胶囊中、或安瓿中以例如裂开和溶解在液体中以用于例如插入、混合或注入到例如结肠镜或鼻肠管等的通道中；或作为准备添加的袋中的粉末，例如作为可以被例如输注到NG管(或等同物)、或结肠镜、或用于例如造口胃造口术的胃镜、或PEG管中的溶液。
[0251] 在替代性实施方案中，提供了冷冻干燥或冻干的材料，所述材料可以被配制或制造成或作为可食用的或易碎的产品，例如饼干样产品，所述产品可以例如被粉碎成粉末以溶解在饮料中或插入片剂或胶囊中。在替代性实施方案中，提供了包含FMT的制剂，所述制剂是可口服摄入的，或可以是直肠施用产品。在替代性实施方案中，提供了呈干糖锭或口香糖或等同物的形式的包含FMT的制剂。在替代性实施方案中，所有这些制剂、食品、饮料以及制造产品的用途均是通过如由本发明所提供的在室温或在环境温度制造、运输以及储存的能力来促成的。
[0252] 在替代性实施方案中，本文提供了组合物，例如制剂和药物制品、制造的产品、以及容器和递送载体、以及装置和递送材料，包含用于粪便菌群移植的经过处理和/或分离的粪便材料。在一个实施方案中，本文提供的经过处理和/或分离的粪便材料包含在不同的个体之间，例如人与人之间或动物之间移植的粪便菌群(例如细菌)。在一个实施方案中，本文提供的经过处理的粪便材料在药物治疗(例如抗生素治疗或化学治疗)之后或在直立性灌洗之后被移植回到被收集所述粪便材料的同一个体体内，例如重新入驻结肠，用于例如诱导包括结肠的胃肠(GI)道的净化(例如清洁)。
[0253] 在替代性实施方案中，本文提供的组合物，例如制剂和药物制品、制造的产品、以及容器和递送载体、以及装置和递送材料用于改善、稳定、或治疗肠道疾病或感染，包括使用本文提供的递送载体、制剂、制造的产品、或容器或装置；作为例如粪便细菌治疗、粪便输注、粪便移植或人类益生菌输注(HPI)。在替代性实施方案中，本文提供了使用本文提供的组合物例如改善、稳定、治疗或预防具有肠道功能障碍组成部分的任何感染、肠道疾病或病况的方法，该任何感染、肠道疾病或病况例如中毒、假膜性结肠炎、艰难梭菌感染、炎症性肠病(IBD)、克罗恩氏病、肝性脑病、肠炎、结肠炎、肠易激综合征(IBS)、纤维肌痛(FM)、斑秃/全秃、神经性厌食症、自闭症、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁症、注意力缺失/多动症(ADHD)、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎或胰腺功能不全。
[0254] 举例来说，在一个实施方案中，由于抗生素不能根除艰难梭菌和它的芽孢，因此如本文所提供的递送载体、制剂、制造的产品、或容器或装置例如包含经过处理和/或分离的粪便菌群以用于在输注到受感染或生病的个体(例如患者或动物)的结肠中时改善、稳定或根除艰难梭菌(或与该感染相关的假膜性结肠炎)。在替代性实施方案中，从供体获得的粪便菌群包含一部分、基本上全部、或全部的受感染或生病的接受者的缺失或不足(例如在数量或功能上)的粪便菌群，例如细菌。虽然本发明不受任何具体作用机制的限制，但是在一些实施方案中，将受感染的个体的一部分、基本上全部、或全部的粪便菌群的等同物从供体转移到接受者(例如从人到人)改善或根除了感染或与该感染相关的假膜性结肠炎。
[0255] 在替代性实施方案中，本文提供的组合物，例如制剂和药物制品、以及装置、递送材料、递送载体、制造的产品、容器和装置允许将粪便菌群(例如人类菌群)组分安全移植到有需要的个体，例如受感染、患病以及濒临死亡的患者，从而提供始终安全而发挥作用的菌群以用于向接受者或患者递送。
[0256] 在替代性实施方案中，本文提供了一种用于产生标准化的新鲜粪便菌群的可靠的方法，所述标准化的新鲜粪便菌群可以具有长的搁架寿命。在一个实施方案中，包含粪便菌群的递送载体、制剂、药物制品、制造的产品、容器或装置包含基本上或完全无氧的环境。在另一个实施方案中，可以将营养素，如“益生元营养素”(例如以干燥形式或液体形式)，添加到本文提供的组合物中。益生元营养素可以是刺激粪便菌群(例如细菌)的稳定性、生长和/或活性的任何成分；例如，在替代性实施方案中，使用多元醇、果寡糖(FOS)、低聚果糖、菊粉、低聚半乳糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、聚右旋糖、单糖(如塔格糖)和/或低聚甘露糖作为益生元以实施本发明。在一个实施方案中，添加益生元以防止在粪便菌群分离或纯化、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、在溶液中复原等之后对它们的“冲击”。
[0257] 在替代性实施方案中，本文提供的组合物，例如递送载体、制剂和药物制品、制造的产品、或容器或装置的组分包含整个(或基本上整个)微生物群、或大量的拟杆菌属和/或厚壁菌门(例如存在通常原位存在比例更大比例的拟杆菌属和/或厚壁菌门)，以例如能够改善和/或根除艰难梭菌感染和/或与该感染相关的假膜性结肠炎。在替代性实施方案中，本文提供的组合物，例如递送载体、制剂和药物制品、制造的产品、或容器或装置可供使用(例如配制和/或配药)以用于反复用于患有更难治疗的病况诸如结肠炎(例如艰难梭菌感染的假膜性结肠炎)和便秘的个体，例如患者或动物。
[0258] 在替代性实施方案中，本文提供的组合物，例如递送载体、制剂和药物制品、制造的产品、或容器或装置的组分包含细菌菌种的选集(selection)，例如拟杆菌属、厚壁菌门、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)(能够产生针对艰难梭菌的肽抗生素的细菌)。所述细菌菌种可以通过连续流动离心或血浆置换术来分离。
[0259] 在替代性实施方案中，细菌菌种的选集，例如拟杆菌属、厚壁菌门、苏云金芽孢杆菌可以作为包含含有野生型细菌的细菌菌种的浓度的强化被添加到组合物，例如递送载体、制剂和药物制品、制造产品、或容器或装置的组分中。
[0260] 在替代性实施方案中，本文提供的组合物可以被重新配制成粪便浆液、盐水或缓冲的悬浮液(例如对于灌肠，悬浮在缓冲液或盐水中)、在饮料(例如牛奶、酸奶、混合饮料(shake)、调味饮料或等同物)中以用于口服递送等。
[0261] 在替代性实施方案中，本文提供的组合物可以被配制或重新配制成灌肠产品、喷雾干燥产品、复原的灌肠剂、小胶囊产品、适用于向儿童施用的小胶囊产品、球形注射器、适用于在添加盐水的情况下进行家庭灌肠的球形注射器、粉末产品、去氧小药囊中的粉末产品、可以被添加到例如球形注射器或灌肠剂中的去氧小药囊中的粉末产品，或者在可以与具有适当的载体介质(如酸奶或牛奶)的容器连接的装置中并且可以被直接并入并作为一剂药(a dosing)被给予例如儿童的喷雾干燥产品。
[0262] 在一个实施方案中，本文提供的组合物可以经由螺旋顶盖直接在载体介质中递送，其中粪便材料悬浮在所述盖中并且在扭动所述盖时直接释放到所述载体介质中。
[0263] 在替代性实施方案中，本文所提供的包括粪便浆液，所述粪便浆液被配制用于插入/施用到肠中，例如经由悬浮在盐水或缓冲液中的灌肠剂、在饮料(例如牛奶、酸奶、调味饮料等)中口服、经由鼻十二指肠管进行小肠输注、经由胃造口术或通过使用结肠镜。在一些实施方案中，可能有经由结肠镜递送以尽可能近地输注以及检测任何结肠病变的优势。
[0264] 在方法的替代性实施方案中，用于本文提供的组合物中的粪便菌群最初(完全或部分)源自于针对疾病或感染接受筛查或测试的个体，和/或所述粪便菌群最初源自于经筛查为具有粪便菌群的正常的、健康的或正常的、代表性的“野生型”群体的个体；例如拟杆菌属和/或厚壁菌门、和/或其它粪便菌群(如苏云金芽孢杆菌)的正常补充。在一个实施方案中，根据供体粪便材料中一种或多种菌群(例如细菌)菌种的缺乏、或为了实现所期望的作用，最初在制备所述产品时或在递送时，将一种或更多种另外的(或“补充的”)菌种，例如拟杆菌属、厚壁菌门和/或苏云金芽孢杆菌菌种添加到递送产品中(或与递送产品一起施用)，例如在向个体(例如患者或动物)施用之前，例如在复原粉末、冻干或冷冻干燥的组合物以用于递送时，混入所述一种或多种另外的菌种；或可以共同施用所述一种或更多种另外的(或“补充的”)菌种。这些另外的菌群菌种可以直接从供体分离或纯化，或可以在添加之前在体外扩增(培养)一段时间，或可以来自(源自于)纯培养物，例如来自ATTC原液。举例来说，在一些应用中，例如为了实现所期望的作用或治疗结果，使用增强量的一种或更多种粪便菌群(例如细菌)菌种的递送，例如用可以从供体直接分离或可以来自纯培养物等的一种或多种另外的(或“补充的”)菌种，例如用拟杆菌属、厚壁菌门和/或苏云金芽孢杆菌菌种增强(“掺杂”)递送产品(例如整个(或基本上整个)微生物群、或包含完整或部分粪便菌群的组合物、或部分、基本上或完全分离或纯化的粪便菌群)。
[0265] 在一些实施方案中，供体的选择是至关重要的，为了例如避免使接受者感染不同的感染或疾病。在替代性实施方案中，至少针对例如逆转录病毒(例如人类免疫缺陷病毒，HIV)；甲型肝炎、乙型肝炎、和/或丙型肝炎；巨细胞病毒；埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、可检测的寄生物和/或细菌性病原体对供体进行测试(筛查)，这取决于供体和接受者(例如人类或动物)的物种。
[0266] 在替代性实施方案中，本文提供了一种用于制备用于移植的粪便菌群(例如整个(或基本上整个)微生物群)的方法，所述方法首先包括从一个或更多个健康(例如经过筛查)的供体收集。在替代性实施方案中，经由粪便收集装置输送新鲜粪便，所述装置可以提供或包括适当无氧(或基本上无氧)的适当的容器。在替代性实施方案中，可以通过例如向容器中并入内置或夹上的除氧机构，例如如例如美国专利号7,541,091中所述的除氧粒料来使容器无氧。在另一个实施方案中，容器本身是由除氧材料制成的，例如除氧铁，例如如由O2BLOCKTM所描述的或等同物，其使用纯化且改性的层状粘土作为除氧铁的性能增强载体；活性铁直接分散在聚合物中。在一个实施方案中，使用除氧聚合物制备容器本身或涂覆容器、或作为待添加的粒料；例如如美国专利申请公开20110045222中所描述的，描述了聚合物共混物，所述聚合物共混物具有表现出除氧活性的一种或更多种不饱和烯属均聚物或共聚物；一种或更多种聚酰胺均聚物或共聚物；一种或更多种聚对苯二甲酸乙二醇酯均聚物或共聚物。在一个实施方案中，使用除氧聚合物制备容器本身或涂覆容器、或作为待添加的粒料；例如如美国专利申请公开20110008554中所描述的，描述了包含聚酯、共聚酯醚以及氧化催化剂的组合物，其中所述共聚酯醚包含含有聚四亚甲基-亚烷基醚共聚物的聚醚链段。在一个实施方案中，使用除氧聚合物制备容器本身或涂覆容器、或作为待添加的粒料；例如如美国专利申请公开201000255231中所描述的，描述了聚合物基质中的分散的铁/盐颗粒、以及具有除氧微粒的除氧膜。
[0267] 或者，除了除氧机构之外或代替除氧机构，可以用氮气和/或一种或多种其它惰性非反应性气体(完全或基本上)置换容器中的空气。在替代性实施方案中，容器部分地、基本上或完全地模拟(产生)无氧环境。
[0268] 在替代性实施方案中，将粪便(例如粪便样品)容纳在美学上可接受的容器中，所述容器既不会泄漏，也不会散发气味，而仍维持无氧环境。在替代性实施方案中，在接收粪便菌群之前，所述容器是无菌的。
[0269] 在替代性实施方案中，在大部分的或全部的制备、运输和/或在例如在“粪便库”或在其中将进行移植的地点处的储存期间，本文提供的组合物被维持在室温。举例来说，一旦被运送到“处理粪便库”，就将它储存在环境温度，例如室温。
[0270] 在替代性实施方案中，将稳定剂(如丙三醇)添加到收获和/或储存的材料中。
[0271] 在替代性实施方案中，针对各种病原体测试粪便，如上所述。在替代性实施方案中，一旦清除感染因子，就将它匀浆并且过滤以去除大的物质颗粒。在替代性实施方案中，将它再分成所期望的体积，例如所述体积可以是5cc至3升之间或更多。举例来说，在一个实施方案中，容器包括50克(g)粪便，它可以被容纳在适当的耐氧性塑料(例如金属化聚对苯二甲酸乙二醇酯聚酯膜或金属化MYLARTM)中。
[0272] 在替代性实施方案中，对FMT材料进行匀浆。
[0273] 在替代性实施方案中，将本文提供的组合物放入容器，例如袋中，所述容器可以与鼻胃管或鼻十二指肠管连接以允许内容物被输注例如到胃、十二指肠或远侧空肠中。或者，可以将它保持在容器(例如袋)中，所述容器可以与灌肠头连接以作为灌肠剂给予。
[0274] 在替代性实施方案中，为了分离非细菌性组分并且产生可以被冻干并且具有长储藏寿命的产品，可以将粪便匀浆并且从粗颗粒物质过滤。在替代性实施方案中，然后将显微镜下的纤维/无生命物质与细菌分离。可以使用几种方法，包括例如以例如降低到细菌尺寸的过滤器尺寸反复过滤。
[0275] 在替代性实施方案中，使用不同的过滤器来分离细菌菌种，或如由Williams在WO 2011/033310A1中所用的技术，所述技术使用用纱布过滤的粗制技术。
[0276] 在一个实施方案中，适当地使用用于过滤全部粪便的过滤程序以达到将近100％细菌的最高浓度。在一个实施方案中，过滤程序是适当地使用玻璃纤维深度过滤器进行初始澄清的两步程序。在一个实施方案中，在正压下过滤粪便。在一个实施方案中，这将使用与30微米PVDF过滤器的组合或夹心配置。在一个实施方案中，该夹心程序将是在正压下过滤产物。随后，在一个实施方案中，可以使用膜浓缩作为另一个步骤以减小滤液的体积。在一个实施方案中，这可以在冷冻干燥或喷雾干燥之前在氮气保护下进行。
[0277] 可以用于过滤的替代性膜包括但不限于尼龙过滤器、硝酸纤维素过滤器、聚醚砜(PES)过滤器、聚四氟乙烯(PTFE)过滤器、TEFLONTM过滤器、混合纤维素酯过滤器、聚碳酸酯过滤器、聚丙烯过滤器、聚氯乙烯(PVC)过滤器或石英过滤器。可以使用这些的各种组合来实现去除了固体和液体的准备用于冷冻、喷雾干燥或冻干的高纯度的细菌。
[0278] 对于冷冻干燥，在替代性实施方案中，将细菌保持在将防止细胞在解冻时破裂的液体中。这可以包括各种稳定剂，例如丙三醇和适当的缓冲液、和/或乙二醇。在替代性实施方案中，冷冻保护使用约10％至80％之间、20％至70％之间、30％至60％之间、或40％至50％之间的最终浓度的一种或多种稳定剂，取决于所使用的一种或多种稳定剂；在替代性实施方案中，这有助于通过防止将冰晶的形成来使蛋白质稳定，否则冰晶的形成会破坏蛋白质结构。
[0279] 在替代性实施方案中，本发明的方法和组合物包括使用一种冷冻保护剂或冷冻保护剂的混合物，例如包括：二甲基亚砜(DMSO)或等同物；丙三醇、聚乙二醇(PEG)或等同物；多糖；糖或氨基酸，其中所述氨基酸可以包括丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸，或所述糖可以包括甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、核糖或海藻糖，或所述多糖可以包括羟丙基-β-环糊精(HPβCD)，或所述冷冻保护剂可以包括不同冷冻保护剂化合物的任何组合。在一个实施方案中，这些冷冻保护剂，例如海藻糖还在复原时充当组分或在喷雾干燥或冷冻干燥之前充当另外的试剂。
[0280] 在替代性实施方案中，本文提供的药物组合物包含来自包含选自由以下各项组成的组的一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种添加剂的制剂的冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的微生物群材料：海藻糖、甘露糖醇、蔗糖、NaCl以及聚山梨酸酯80，其中所述两种或更多种组分有效使微生物群材料中的微生物活力损失减少或减到最低。本文所用的添加剂包括但不限于冷冻保护剂、表面活性剂以及乳化剂。
[0281] 在替代性实施方案中，本文所用的添加剂包括对于冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的微生物群材料在环境温度、室温、约室温的长期储存有效的浓度的海藻糖、甘露糖醇、蔗糖、NaCl、聚山梨酸酯80或其组合。在一些实施方案中，本文所用的添加剂包括2％至4％之间、4％至6％之间、6％至8％之间、8％至10％之间、10％至12％之间、12％至14％之间、14％至16％之间、16％至18％之间、18％至20％之间、2％至20％之间、4％至18％之间、6％至16％之间、或或者8％至14％之间的海藻糖、蔗糖、甘露糖醇或其组合。在一些实施方案中，本文所用的添加剂包括0.001％至0.05％、0.003％至0.04％、0.005％至0.03％、
0.007％至0.02％、约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、或约0.05％的聚山梨酸酯80。
0.007％至0.02％、约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、或约0.05％的聚山梨酸酯80。
[0282] 在替代性实施方案中，从制备起在环境温度、室温、约室温、或在约15℃至26℃之间、或在约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃或28℃储存约2周、约4周、约8周、约12周、约20周、约30周、约40周、约50周或约60周之后，本文所用的添加剂维持本文所公开的冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的微生物群材料的至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％的微生物活力。
[0283] 在替代性实施方案中，从制备起在环境温度、室温、约室温、或在约15℃至26℃之间、或在约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃或28℃储存约2周、约4周、约8周、约12周、约20周、约30周、约40周、约50周或约60周之后，本文所用的添加剂维持本文所公开的冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的微生物群材料的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的微生物活力。
[0284] 在替代性实施方案中，从制备起在环境温度、室温、约室温、或在约15℃至26℃之间、或在约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃或28℃储存约2周、约4周、约8周、约12周、约20周、约30周、约40周、约50周或约60周之后，本文所用的添加剂维持本文所公开的冻干的、低温干燥的、冷冻干燥的或脱水的微生物群材料的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的微生物活力。
[0285] 在替代性实施方案中，从制备起在环境温度、室温、约室温、或在约15℃至26℃之间、或在约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃或28℃储存约2周、约4周、约8周、约12周、约20周、约30周、约40周、约50周或约60周之后，本文提供的药物组合物维持至少约108个活细胞/克、109个活细胞/克、1010个活细胞/克、1012个活细胞/克、1013个活细胞/克、或
1014个活细胞/克、或约107与1012之间个活细胞/克、或约109与1011之间个活细胞/克。
1014个活细胞/克、或约107与1012之间个活细胞/克、或约109与1011之间个活细胞/克。
[0286] 在替代性实施方案中，有助于减少对活细菌的破坏的稳定剂包括脱脂奶、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖以及其它多元醇。诸如葡聚糖和聚乙二醇的聚合物也可以用于使粪便细菌细胞稳定。
[0287] 在替代性实施方案中，将整个(或基本上整个)微生物群、或经分离和/或处理(例如纯化或分离)的粪便材料和/或菌群冻干或冷冻干燥，并且将产物储存在环境温度(例如室温)。在替代性实施方案中，冷冻干燥允许大部分的细胞保持存活，并且产生可以被轻轻粉碎成粉末的粉末形式的产物。然后可以将粉末、或冻干的或冷冻干燥的菌群或分离物封装到载体，例如片剂、明胶包衣片、丸剂或胶囊(例如包有肠溶衣的胶囊)中，或放入充油胶囊中以用于摄入。或者，可以在向个体递送之前，在环境温度，在例如流体中复原所述冷冻干燥的或冻干的产物或粉末，所述流体例如无菌流体，如盐水、缓冲液或培养基，如流体-葡萄糖-纤维二糖琼脂(RGCA)培养基。
[0288] 在替代性实施方案中，也可以将整个(或基本上整个)微生物群、或经分离和/或处理(例如纯化或分离)的粪便材料和/或菌群喷雾干燥。
[0289] 在替代性实施方案中，整个(或基本上整个)微生物群、或分离和/或处理的粪便材料和/或菌群补充有野生型细菌，所述野生型细菌源自于正常的动物(例如人类)菌群和/或经重组处理的细菌，例如可以合成具有自我保护或改善作用的蛋白质、小分子或碳水化合物的重组微生物；或在提供适当的信号(例如通过摄入递送的化学品)时可以自我毁灭的重组微生物。
[0290] 在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包括从肠、结肠或肠道提取或制备的至少4种不同门的肠细菌、结肠细菌或肠道细菌，以及冷冻保护剂，其中所述门包括拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门(Proteobacteria)、软壁菌门(Tenericutes)或其组合，其中任选地，所述门选自拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、软壁菌门或其组合，其中所述组合物在用水复原时包括不大于约0.05重量％、0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％的非生命材料/生物材料，其中所述生物材料包括人类肠粪便微生物、结肠粪便微生物或肠道粪便微生物，并且任选地，所述生物材料包括人类肠细菌、结肠细菌或肠道细菌，并且其中任选地，所述组合物包括药学上可接受的载体，并且任选地，所述组合物是用于口服施用的制剂。
[0291] 在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包括人类粪便的提取物和冷冻保护剂，其中所述组合物在用水复原时是基本上没有气味的，其中所述组合物包括生物材料，并且任选地其中所述生物材料包括微生物，并且其中任选地，所述组合物包括药学上可接受的载体，并且任选地，所述组合物是用于口服施用的制剂。
[0292] 在替代性实施方案中，本文提供的药物组合物的微生物群材料主要包含芽孢。在一些实施方案中，微生物群材料中至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％的微生物呈芽孢形式。“芽孢”指的是处于休眠的、非营养和非繁殖阶段的微生物实体。芽孢一般能抵抗环境胁迫，包括但不限于辐射、干燥、酶处理、温度变化、营养剥夺以及化学消毒剂。可以从粪便样品中纯化芽孢的集合，例如经由乙醇或热处理或本领域的其它已知方法。或者，可以经由培养方法，从呈营养形式或芽孢形式的分离的芽孢形成菌菌种或这样的菌种的混合物开始获得芽孢的集合。
[0293] 在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含非病原性梭菌芽孢。在其它实施方案中，药物组合物还包含活的非病原性柯林斯菌属。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含来自由以下各项组成的组中的至少一个的活的非病原性生物体：拟杆菌属、梭杆菌门、丙酸杆菌属、乳杆菌属、厌氧球菌、瘤胃球菌属、大肠杆菌、芽殖菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属以及双岐杆菌属。在另外的实施方案中，药物组合物进一步包含选自由以下各项组成的组的一种或更多种活的非病原性微生物：脆弱拟杆菌普通亚种、产气柯林斯菌、脆弱拟杆菌多形亚种、产生消化链球菌II、狄氏副拟杆菌、普氏梭杆菌(Fusobacterium prausnitzii)、规则粪球菌、产气柯林斯菌III、产生消化链球菌I、布氏瘤胃球菌、青春双歧杆菌、甲酸芽殖菌、长双歧杆菌、惰性真杆菌、扭链瘤胃球菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、埃氏拟杆菌、柔嫩梭菌、脆弱拟杆菌A亚种、两形真杆菌、婴儿双歧杆菌、直肠真杆菌III-F、陪伴粪球菌、多毛假黄杆菌、白色瘤胃球菌、产甲酸多拉菌、霍氏真杆菌、文氏真杆菌I、拉氏梭杆菌、卵形瘤胃球菌、直肠真杆菌、多枝梭菌、莱希曼氏乳杆菌、伶俐瘤胃球菌、穗状丁酸弧菌、发酵氨基酸球菌、文氏真杆菌、脆弱拟杆菌脆弱亚种、AR拟杆菌、卡图粪球菌、海德氏需氧棒状菌、柱状真杆菌、反刍真杆菌、CH-1真杆菌、表皮葡萄球菌、BL消化链球菌、粘液真杆菌、极尖蒂西耶菌、L拟杆菌、奇妙梭杆菌I、舟形梭杆菌、无害芽胞梭菌、多枝梭菌、痤疮丙酸杆菌、黄色瘤胃球菌、AT瘤胃球菌、AU-1消化球菌、脆弱拟杆菌卵形亚种、脆弱拟杆菌d亚种、脆弱拟杆菌f亚种；L-1拟杆菌、L-5拟杆菌；具核梭杆菌、奇妙梭杆菌、大肠杆菌、麻疹孪生球菌、大芬戈尔德菌、G消化球菌、AU-2消化球菌；中链球菌、酸奶瘤胃球菌、CO瘤胃球菌、X芽殖菌、BH粪球菌、CC粪球菌；纤细真杆菌、细枝真杆菌、梭状拟杆菌梭状亚种、凝结拟杆菌、口腔普雷沃菌、栖瘤胃普雷沃菌、内脏犬牙周臭味菌、惰性脱硫单胞菌、G乳杆菌、A琥珀酸弧菌(Succinivibrio A)及其组合。
[0294] 在一些实施方案中，本文提供的药物组合物包含非病原性梭菌芽孢和活的非病原性柯林斯菌属而没有来自由以下各项组成的组中的至少一个的生物体：拟杆菌属、梭杆菌门、丙酸杆菌属、乳杆菌属、厌氧球菌、瘤胃球菌属、大肠杆菌、芽殖菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属以及双岐杆菌属。在其它实施方案中，药物组合物不包含选自由以下各项组成的组的活的非病原性微生物：脆弱拟杆菌普通亚种、产气柯林斯菌、脆弱拟杆菌多形亚种、产生消化链球菌II、狄氏副拟杆菌、普氏梭杆菌、规则粪球菌、产气柯林斯菌III、产生消化链球菌I、布氏瘤胃球菌、青春双歧杆菌、甲酸芽殖菌、长双歧杆菌、惰性真杆菌、扭链瘤胃球菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、埃氏拟杆菌、柔嫩梭菌、脆弱拟杆菌A亚种、两形真杆菌、婴儿双歧杆菌、直肠真杆菌III-F、陪伴粪球菌、多毛假黄杆菌、白色瘤胃球菌、产甲酸多拉菌、霍氏真杆菌、文氏真杆菌I、拉氏梭杆菌、卵形瘤胃球菌、直肠真杆菌、多枝梭菌、莱希曼氏乳杆菌、伶俐瘤胃球菌、穗状丁酸弧菌、发酵氨基酸球菌、文氏真杆菌、脆弱拟杆菌脆弱亚种、AR拟杆菌、卡图粪球菌、海德氏需氧棒状菌、柱状真杆菌、反刍真杆菌、CH-1真杆菌、表皮葡萄球菌、BL消化链球菌、粘液真杆菌、极尖蒂西耶菌、L拟杆菌、奇妙梭杆菌I、舟形梭杆菌、无害芽胞梭菌、多枝梭菌、痤疮丙酸杆菌、黄色瘤胃球菌、AT瘤胃球菌、AU-1消化球菌、脆弱拟杆菌卵形亚种、脆弱拟杆菌d亚种、脆弱拟杆菌f亚种；L-1拟杆菌、L-5拟杆菌；具核梭杆菌、奇妙梭杆菌、大肠杆菌、麻疹孪生球菌、大芬戈尔德菌、G消化球菌、AU-2消化球菌；中链球菌、酸奶瘤胃球菌、CO瘤胃球菌、X芽殖菌、BH粪球菌、CC粪球菌；纤细真杆菌、细枝真杆菌、梭状拟杆菌梭状亚种、凝结拟杆菌、口腔普雷沃菌、栖瘤胃普雷沃菌、内脏犬牙周臭味菌、惰性脱硫单胞菌、G乳杆菌、A琥珀酸弧菌及其组合。
[0295] 在替代性实施方案中，移植产品(例如本文提供的组合物)是通过输注，例如经由直肠、造口或沿上胃肠(GI)道向下递送，或它可以栓剂、丸剂、片剂或封装形式使用，例如以包有肠溶衣的分级释放胶囊或片剂，例如在添加赋形剂的情况下。在替代性实施方案中，移植产品是作为栓剂施用的以在直肠中给予最高的浓度。
[0296] 在一个实施方案中，移植产品(例如本文提供的组合物，例如包含分离或纯化的粪便菌群或整个(或基本上整个)微生物群)在向个体递送之前或期间于室温储存在例如流体，例如无菌流体，如盐水、缓冲液或培养基，如流体-葡萄糖-纤维二糖琼脂(RGCA)培养基中。
[0297] 在替代性实施方案中，本文提供的组合物用于改善、稳定、预防和/或治疗：各种胃肠道病况，例如艰难梭菌感染、产气荚膜梭菌(韦氏梭菌(C.welchii))和其它梭菌感染、肠易激综合征、便秘、结肠袋炎(pouchitis)、克罗恩氏病以及显微镜下结肠炎；神经病况，如自闭症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌阵挛性肌张力障碍、自闭症、肌萎缩性侧索硬化以及多发性硬化、癫痫大发作或癫痫小发作。在一个实施方案中，通过封装或冷冻的材料治疗所述神经病况。在替代性实施方案中，对于结肠炎患者，需要反复施用来抑制和逆转炎症性肠病和肠易激综合征。
[0298] 在替代性实施方案中，将粗制的收集的粪便过滤和/或匀浆，然后通过血浆置换术、离心、连续流动离心、柱色谱(例如亲和色谱)、免疫沉淀(例如被固定到固体表面(如珠粒或板)的抗体)分离(例如与含有纤维的“污物”分离)它的细菌细胞。离心(包括使用“连续流动离心”(例如Baxter型号MEDIFUGE l2l5TM))是涉及离心力以分离混合物的工艺。对于“连续流动离心”，最致密的组分然后将飞到旋转的板的外侧，而其余的组分将迁移到轴。将通过使扁平的产物在快速移动的玻璃板之间旋转来增加重力的影响。离心机或连续流动离心机可以被设置以使得粪便将被充分稀释并且设置在旋转循环上，并且细胞的收集将仅在离心机上在外周进行。
[0299] 在替代性实施方案中，例如通过离心、连续流动离心、血浆置换术等分离或纯化野生型细菌细胞(包括例如整个(或基本上整个)微生物群)。在替代性实施方案中，将该材料于室温储存在容器，例如袋中，所述容器然后可以用于经由结肠镜、鼻-十二指肠管或鼻胃管输注。在替代性实施方案中，可以将它运送到设施(例如医院药房)以保持在室温，例如在约20℃至26℃之间。在替代性实施方案中，本文提供的组合物是在溶液、凝胶、明胶包衣片、丸剂、胶囊或片剂、或栓剂中使用的，例如以随后复原成经由结肠镜设置的灌肠剂或输注液。
[0300] 在替代性实施方案中，包含本文提供的组合物(例如分离或纯化的粪便菌群或整个(或基本上整个)微生物群)的溶液、凝胶、明胶包衣片、丸剂、胶囊或片剂可以长期服用，例如长期每天服用，例如持续1周或1个月、2周或2个月、3周或3个月或者4周或4个月或更长时间，以治疗、稳定、改善或预防慢性病况和/或免疫病况，例如自闭症、持续感染、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性肾病(例如肾炎)、严重梗阻、炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)以及本文所示的其它病况。
[0301] 以下部分含有示例性实施方案的进一步清单。
[0302] 实施方案1：一种药物组合物，所述药物组合物包含于冻干制剂中的粪便微生物群制品，其中在环境温度或更低的温度储存至少12周之后，相对于在所述储存开始时的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持至少60％的细胞活力。
[0303] 实施方案2：实施方案1的药物组合物，其中在环境温度或更低的温度储存至少12周之后，相对于在所述储存开始时的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持约60％至约80％的细胞活力。
[0304] 实施方案3：实施方案1或2的药物组合物，其中所述冻干的粪便微生物群制品包含来自单个供体的非选择性的和基本上完整的粪便微生物群制品。
[0305] 实施方案4：实施方案3的药物组合物，其中所述粪便微生物群制品中源自于粪便的非生命材料与源自于粪便的生物材料之间的重量比不大于10％。
[0306] 实施方案5：实施方案1至4中的任一个的药物组合物，其中所述冻干制剂包含选自由以下各项组成的组的一种或更多种冷冻保护剂：二甲基亚砜(DMSO)、丙三醇、聚乙二醇(PEG)、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、核糖、海藻糖、羟丙基-β-环糊精(HPβCD)及其任何组合。
[0307] 实施方案6：实施方案1至4中的任一个的药物组合物，其中所述冻干制剂包含海藻糖。
[0308] 实施方案7：实施方案6的药物组合物，其中所述冻干制剂包含2％至15％的海藻糖。
[0309] 实施方案8：实施方案6的药物组合物，其中所述冻干制剂包含约5％的海藻糖。
[0310] 实施方案9：实施方案1至8中的任一个的药物组合物，其中所述冻干制剂包含海藻糖和蔗糖。
[0311] 实施方案10：实施方案1或2的药物组合物，其中所述冻干制剂包含约8％至12％之间的的海藻糖与约1.5％至3.5％之间的的蔗糖和约0.5％至1.5％之间的的NaCl。
[0312] 实施方案11：实施方案1至10中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服施用。
[0313] 实施方案12：实施方案1至10中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成明胶包衣片、丸剂、微胶囊、胶囊或片剂。
[0314] 实施方案13：实施方案1至12中的任一个的药物组合物，其中每200mg的所述药物组合物包含选自由以下各项组成的组的药理活性剂量的微生物或芽孢：103至1014、104至14 5 14 6 14 7 14 8 14 4 13 5 12 6 11 7 10
10 、10至10 、10至10 、10至10 、10至10 、10至10 、10 至10 、10至10 、10至10 、
108至109、103至1013、103至1012、103至1011、103至1010、103至109、103至108、103至107、103至
106、103至105、以及103至104cfu或总细胞计数。
10 、10至10 、10至10 、10至10 、10至10 、10至10 、10 至10 、10至10 、10至10 、
108至109、103至1013、103至1012、103至1011、103至1010、103至109、103至108、103至107、103至
106、103至105、以及103至104cfu或总细胞计数。
[0315] 实施方案14：实施方案1至13中的任一个的药物组合物，其中所述粪便微生物群制品的制备涉及选自由以下各项组成的组的处理：乙醇处理、洗涤剂处理、热处理、辐照、以及超声处理或其组合。
[0316] 实施方案15：实施方案1至13中的任一个的药物组合物，其中所述粪便微生物群制品的制备涉及选自由以下各项组成的组的分离步骤：过滤(filtering)、筛分、密度梯度、滤过(filtration)、色谱法及其组合。
[0317] 实施方案16：实施方案1至15中的任一个的药物组合物，其中所述粪便微生物群制品具有至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或99.5％呈芽孢形式的微生物。
[0318] 实施方案17：实施方案1至16中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物有效治疗选自由以下各项组成的组的一种或更多种病症：复发性或原发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病以及肠易激综合征。
[0319] 实施方案18：实施方案1至16中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物有效治疗选自由以下各项组成的组的一种或更多种病症或病况：痤疮、AIDS肠病、AIDS相关胃肠炎、全秃、阿尔茨海默氏病(Alzheimers Disease)、淀粉样变性、肌萎缩性侧索硬化、强直性脊柱炎、厌食、抗生素相关结肠炎、阿斯伯格综合征、注意力缺失障碍(ADD)、注意力缺失多动症(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、白塞氏综合征(Behcet's Syndrome)、慢性艰难梭菌感染(CDI)、慢性便秘、慢性抑郁症、慢性疲劳综合征(CFS)、慢性特发性假性梗阻综合征、慢性炎症脱髓鞘性多发性神经病、慢性恶心、慢性荨麻疹、乳糜泻、胶原性结肠炎、结肠息肉、便秘为主型FBD、克罗恩氏病、隐原性肝硬化、周期性呕吐、疱疹样皮炎、糖尿病、家族性地中海热、脂肪肝、功能性肠病(FBD)、胃-食管反流、格林-巴利综合征、肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征、口臭、便秘为主型IBS、腹泻/便秘交替型IBS、腹泻为主型IBS、疼痛为主型IBS、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、特发性/单纯性便秘、未定型结肠炎、炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、青少年糖尿病、莱姆病、躁狂抑郁症、代谢综合征、显微镜下结肠炎、偏头痛、混合型冷球蛋白血症、粘液性结肠炎、多发性硬化、重症肌无力、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、非类风湿性关节炎、非类风湿因子阳性关节炎、非溃疡性消化不良、诺沃克病毒性胃肠炎、肥胖症、强迫症、疼痛为主型FBD、帕金森氏病、多动脉炎、结肠息肉病、原发性胆汁性肝硬化、原发性艰难梭菌感染(CDI)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、假膜性结肠炎、精神障碍、瑞特氏综合征(Reiter's Syndrome)、复发性憩室炎、雷特综合征、类风湿性关节炎、红斑痤疮、轮状病毒胃肠炎、骶髂关节炎、精神分裂症、硬皮病、舍格伦综合征、小肠细菌过度生长、婴儿猝死综合征(SIDS)、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、上腹部FBD、血管炎性病症、病毒性胃肠炎、糖尿病前期综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、抑郁症、精神分裂症以及情绪障碍。
[0320] 实施方案19：实施方案1至16中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物有效治疗选自由以下各项组成的组的一种或更多种病症：复发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、便秘为主型功能性肠病(FBD)、疼痛为主型FBD、上腹部FBD、非溃疡性消化不良(NUD)、胃-食管反流、未定型结肠炎、显微镜下结肠炎、假膜性结肠炎、病毒性胃肠炎、诺沃克病毒性胃肠炎、轮状病毒胃肠炎、AIDS相关胃肠炎、非类风湿因子阳性关节炎、莱姆病、系统性狼疮、特发性血小板减少性紫癜、舍格伦综合征、溶血性尿毒症综合征或硬皮病、格林-巴利综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性抑郁症、精神分裂症、精神障碍、躁狂抑郁症、阿斯伯格综合征、雷特综合征、注意力缺失多动症(ADHD)以及注意力缺失障碍(ADD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、神经性厌食症。
[0321] 实施方案20：一种口服药物组合物，所述口服药物组合物包含于冻干制剂中的非选择性粪便微生物群制品，其中，在环境温度或更低的温度储存至少12周之后，相对于在所述储存开始时的初始细胞活力，所述粪便微生物群制品能够维持约60％至约80％的细胞活力，并且有效治疗选自由以下各项组成的组的一种或更多种病症或病况：痤疮、AIDS肠病、AIDS相关胃肠炎、全秃、阿尔茨海默氏病、淀粉样变性、肌萎缩性侧索硬化、强直性脊柱炎、厌食、抗生素相关结肠炎、阿斯伯格综合征、注意力缺失障碍(ADD)、注意力缺失多动症(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、白塞氏综合征、慢性艰难梭菌感染(CDI)、慢性便秘、慢性抑郁症、慢性疲劳综合征(CFS)、慢性特发性假性梗阻综合征、慢性炎症脱髓鞘性多发性神经病、慢性恶心、慢性荨麻疹、乳糜泻、胶原性结肠炎、结肠息肉、便秘为主型FBD、克罗恩氏病、隐原性肝硬化、周期性呕吐、疱疹样皮炎、糖尿病、家族性地中海热、脂肪肝、功能性肠病(FBD)、胃-食管反流、格林-巴利综合征、肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征、口臭、便秘为主型IBS、腹泻/便秘交替型IBS、腹泻为主型IBS、疼痛为主型IBS、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、特发性/单纯性便秘、未定型结肠炎、炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、青少年糖尿病、莱姆病、躁狂抑郁症、代谢综合征、显微镜下结肠炎、偏头痛、混合型冷球蛋白血症、粘液性结肠炎、多发性硬化、重症肌无力、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、非类风湿性关节炎、非类风湿因子阳性关节炎、非溃疡性消化不良、诺沃克病毒性胃肠炎、肥胖症、强迫症、疼痛为主型FBD、帕金森氏病、多动脉炎、结肠息肉病、原发性胆汁性肝硬化、原发性艰难梭菌感染(CDI)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、假膜性结肠炎、精神障碍、瑞特氏综合征、复发性憩室炎、雷特综合征、类风湿性关节炎、红斑痤疮、轮状病毒胃肠炎、骶髂关节炎、精神分裂症、硬皮病、舍格伦综合征、小肠细菌过度生长、婴儿猝死综合征(SIDS)、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、上腹部FBD、血管炎性病症、病毒性胃肠炎、糖尿病前期综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、抑郁症、精神分裂症以及情绪障碍。
[0322] 实施方案21：实施方案20的口服药物组合物，其中所述药物组合物有效治疗选自由以下各项组成的组的一种或更多种病症：复发性或原发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(ASD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病以及肠易激综合征。
[0323] 将参考以下实施例进一步描述本发明；然而，应当理解的是，本发明不限于这些实施例。
[0324] 实施例
[0325] 实施例1：示例性方法
[0326] 一种示例性程序包括将由匀浆的粪便组成的制品冻干、以及储存在室温(RT)或环境温度。该研究被设计成确定在室温(RT)或环境温度储存12周的冷冻和冻干的粪便微生物群制品中的微生物的活力。
[0327] 方法：来自FOCUS临床试验(NCT01896635)的冷冻粪便微生物群制品由在盐水和丙三醇中1:3(w/w)匀浆的粪便组成。冻干制品由在盐水、海藻糖以及蔗糖的混合物中1:4(w/w)匀浆，然后冷冻干燥以实现<0.3的最终水活度(aw)的粪便组成。将冷冻制品储存在-80℃。
[0328] 将冻干制品储存在环境温度以及4℃和-80℃。在制备时、以及在储存4周和12周之后测定微生物活力和总计数。使用荧光显微镜术或流式细胞术以及BacLightTM活/死和计数试剂盒在每一个时间点对一式三份样品进行评估。
[0329] 结果：冷冻储存的粪便微生物群制品在制备时具有64.1％±5.0％(平均值的标准误差(SEM))的平均微生物活力，在储存4周和12周之后降低到54.2％±3.9％和57.7％±1.2％。因此，在储存12周之后，维持90％的活力，并且活细胞计数是9.5×109个细胞/毫升。
用于冻干的制品在冻干之前具有45.6％±2.2％的平均活力，在冷冻干燥之后立即降低到
42.6％±4.1％。
用于冻干的制品在冻干之前具有45.6％±2.2％的平均活力，在冷冻干燥之后立即降低到
42.6％±4.1％。
[0330] 在-80℃，在储存4周和12周之后，活力下降到31.7％±7.8％和37.5％±5.5％。因此，在-80℃储存12周之后，维持82％的活力，并且活细胞计数是每克冻干粉末1.5×1011个细胞。在环境和4℃储存12周之后，分别维持70％和81％的活力并且活细胞计数分别是1.4×1011个细胞/克和1.6×1011个细胞/克。
[0331] 结论：冷冻的和冻干的粪便微生物群制品二者经过12周均遭受活力的损失，但是除了在环境温度储存的冻干制品之外，这些损失与初始活力相比不大于20％。然而，不论储存温度如何，在储存期结束时冻干制品中存在大量的活细胞，约1011个细胞/克。该储存试验证实了冻干作为提高粪便微生物群材料的可用性的方法的强大潜力。
[0332] 本文提供了不需要冷藏的冻干制品以及它们的制备方法。这些冻干制品可以被并入胶囊中以用于口服施用。
[0333] 实施例2：示例性方法
[0334] 该实施例描述了用于制备、储存以及使用本文提供的组合物的示例性方法。示例性冷冻干燥过程的阶段的汇总提供于表A中。
[0335] 制备前汇总
[0336] 一旦已经将粪便匀浆，就将35mL等分到50mL离心管中。以低速(1000RPM)100.62×g离心5分钟，取出上清液并且放入无菌容器或袋中。弃去沉淀物。根据前一步骤将35mL的上清液等分到50mL离心管中并且在4℃以(6145RPM)3800×g将所述管离心20分钟。一旦运行结束，就去除大部分的上清液(或在沉淀物被扰动之前尽可能多地去除)并且使用涡旋混合器将沉淀物重悬。如果在管中没有留下足够的液体，那么可以使用新鲜盐水。
[0337] 测量剩余的浆液并且使用注射器，收集浆液并且倾倒于冷冻干燥器盘中。
[0338] 方案：
[0339] 阶段1：材料/冷冻干燥器设置
[0340] 1.以手动模式打开冷冻干燥器，其中冷却开并且真空阀关。将搁架温度设置到-80℃。注意：干燥器应当在开始冷冻干燥前一天启动。搁架可能需要长达5小时来实现额外的低温。
[0342] 3.将材料在-55℃预先冷冻2小时。
[0343] 注意：此时参见阶段2步骤1。
[0344] 阶段2：冷冻干燥器启动和初次干燥
[0345] 1.将泵打开，其中在运行前至少30分钟阀门关闭，这是因为开始允许泵预热。在泵记录簿中记录启动时间。
[0346] 2.一旦泵已经运行至少30分钟并且搁架温度处于-55℃，就打开泵阀并且将冷冻干燥器(手动模式)上的‘压力’设定设置成开。
[0347] 3.一旦压力稳定到0.13hPa，就以每10分钟10°的增量使搁架温度变成-20℃(即经过35分钟)。
[0348] 阶段3：二次干燥
[0349] 1.在15小时、20小时、25小时之后进行压力衰减测试。一旦压力衰减测试是‘正的’或在泵被切断时腔室中的压力稳定，样品就已经完成初次干燥。
[0350] 在-20℃保持约24小时(该时间是变量，可以通过压力升高测试结果来确定)。当压力升高测试指示干燥已经停止时，再增加50％的时间。
[0351] 2.使搁架温度以每10分钟10℃从-20℃升到+30℃(即经过50分钟)。在30℃保持4小时。
[0352] 3.在4小时之后，使搁架温度降低到5℃并且保持15分钟。将压力升高到环境(阶段4步骤1)。
[0353] 参见图1。
[0354] 阶段4：卸载和临时储存
[0355] 1.通过关闭阀门来隔离泵并且打开冷冻干燥器上的释放阀。
[0356] 2.一旦冷冻干燥器释放阀被打开，冷凝器就将似乎充满蒸气并且需要立即取出样品。将托架从干燥器中取出并且将每一个托盘放置在具有5克(g)硅胶袋的蓝色气密容器中并且盖上盖子。
[0357] 3.将冷冻干燥器置于‘停止’模式并且将搁架储存在腔室外，以使冰层可以融化并且排出。
[0358] 4.在干燥结束之后允许泵再运行45分钟以去除杂质并且关闭。在泵记录簿中记录关闭时间。
[0359] 表A：示例性冷冻干燥过程的各阶段的汇总
[0360]
[0361] 对于使用以下各项配制的样品，冷冻的和冷冻干燥的FMT样品的活力和计数结果汇总于表1(图3)中：
[0362] 1. 10％的海藻糖与2.5％的蔗糖和0.9％的NaCl(3个平行测定)
[0363] 2. 10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl以及0.01％的聚山梨酸酯80(3个平行测定)
[0364] 3. 5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80(5个平行测定)
[0365] 4. 10％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80(6个平行测定)[0366] 5. 5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80(3个平行测定)[0367] 6. 5％的海藻糖和5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80(2个平行测定)。
[0368] 在冷冻干燥之后的活力
[0369] 到目前为止，以下各项的平均活力损失％(绝对和比例)是最小的：10％的海藻糖与2.5％的蔗糖和0.9％的NaCl
[0370] <10％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80
[0371] <10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl以及0.01％的聚山梨酸酯80
[0372] ～5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80
[0373] <5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80
[0374] <5％的海藻糖和5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80。
[0375] 所有制剂的平均计数(活细胞数/克)是约1×1011个。
[0376] 水活度
[0377] 所有冷冻干燥样品的水活度结果汇总于表2(图4)中。平均来说，以下各项的水活度结果是最好的(最低的)：
[0378] 10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl以及0.01％的聚山梨酸酯80
[0379] <10％的海藻糖与2.5％的蔗糖和0.9％的NaCl
[0380] ～10％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80
[0381] <5％的海藻糖和5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80
[0382] <5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80
[0383] <5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80。
[0384] 储存4周的样品
[0385] 冷冻干燥的FMT在环境、4℃以及-80℃储存4周之后的活力损失汇总于表3(图5和图6)中。
[0386] 基于到目前为止可用的数据，如所预期的那样，活力维持在更低的储存温度得到改进，与4℃或环境温度储存相比，在-80℃活力损失减到最低限度，而与所使用的冷冻保护剂无关。
[0387] 到目前为止，以下各项在-80℃储存4周的情况下平均活力损失％(绝对和比例)是最小的：
[0388] 10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl以及0.01％的聚山梨酸酯80
[0389] <10％的海藻糖与2.5％的蔗糖和0.9％的NaCl
[0390] <5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80
[0391] ～(约)10％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80
[0392] <5％的海藻糖与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80
[0393] ～5％的海藻糖和5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80。
[0394] 储存12周的样品
[0395] 冷冻干燥的FMT在环境、4℃以及-80℃储存12周之后的活力损失汇总于表4(图7和图8)中。请注意，许多样品的12周活力结果是待定的。
[0396] 基于到目前为止可用的数据，很明显，活力维持在更低的储存温度继续是最好的，而与所使用的冷冻保护剂无关。
[0397] 到目前为止，以下各项在-80℃储存12周的情况下平均活力损失％(绝对和比例)是最小的：
[0398] 10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl以及0.01％的聚山梨酸酯80
[0399] <5％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80；
[0400] <10％的甘露糖醇与0.9％的NaCl和0.01％的聚山梨酸酯80。
[0401] 结论
[0402] 所测试的六种制剂的总体比例损失汇总于图2中。考虑到在冷冻干燥之后的损失以及在指定条件下储存之后的损失二者，基于10％的海藻糖与2.5％的蔗糖、0.9％的NaCl+/-0.01％的聚山梨酸酯80的示例性制剂提供最好的结果。
[0403] 实施例3：示例性临床方法
[0404] 将上文所述的基于(包含)海藻糖、蔗糖、NaCl以及聚山梨酸酯80冷冻保护剂的示例性冷冻干燥的FMT产品制备成在患者的小肠中打开的延迟释放胶囊。将所述胶囊储存在环境温度，即室温、或约21℃至22℃。将各自含有约1010个活的供体肠微生物群细菌的四个胶囊用于患者摄入。
[0405] 在早晨给予三个患者两个胶囊，继而在晚上给予两个胶囊，所述患者患有在微生物学上确诊的慢性复发性艰难梭菌感染，使用甲硝唑(metronidazole)和万古霉素的标准治疗对他们无效。向已经表现出每天6次至25次的反复腹泻以及有时在晚上出现不适、恶心的患者以及伴有呕吐的一个患者给予如所述的胶囊。
[0406] 在摄入的2天-3天内且没有进行其它治疗，这三个患者中的每一个均报告腹泻的频率快速降低。到第7天时，全部均有3个-5个成形或半成形的粪便、对便急有更大的控制、最低限度的恶心，然后没有恶心，从而允许更好的食物摄入。他们在随后的3个月-4个月内恢复了他们最初的6kg至17kg之间的体重减轻。症状发生了许多改善，并且结果与在过去使用FMT材料的经结肠镜输注所获得的结果的类型相同。
[0407] 总之，这些结果证实用冻干的全谱微生物群进行口服治疗在临床上是成功的。在6周以后重新测试粪便时，没有培养的艰难梭菌的证据并且它的毒素不存在于粪便中。
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