炎性反应(炎症)
炎症是对侵袭的微生物或组织损伤的基本的局部宿主反应，其涉及免 疫系统细胞。炎症的典型体征包括发红(红斑)、肿胀(水肿)、疼痛以及在损 伤部位的热产生增加(发热(pyrema))。炎性反应使得身体特异性地识别并消 除侵袭的生物体和/或修复组织损伤。在炎症部位的许多急性变化都直接或 间接归因于白细胞(例如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细 胞)的大量汇集，这是该反应所固有的。白细胞浸润和在组织中的积聚导致 它们的活化，并且随后释放炎症介质，诸如：例如LTB4、前列腺素、TNF-α、 IL-1β、IL-8、IL-5、IL-6、组胺、蛋白酶和活性氧类别。
正常炎症是高度调节的过程，对于涉及该反应的每一细胞类型，该过 程都在几个水平上被严格控制。例如，促炎细胞因子TNF-α的表达在基因 表达、翻译、翻译后修饰以及成熟形式从细胞膜上释放的水平上被控制。 在炎症期间上调的许多蛋白是受到转录因子NF-κB控制的。促炎反应通常 受到内源性抗炎机制诸如产生IL-10或IL-4的反抗。正常炎性反应的特征在 于，其在本质上是暂时的，之后是将组织状态返回其原先状态的消退期。 据认为消退期涉及抗炎机制例如IL-10的上调以及促炎性过程的下调。
炎性疾病
炎性疾病在下述情况下发生：炎性反应开始，并且炎性反应不适当和 /或不以正常方式消除，而是持续并导致慢性炎性状态。炎性疾病可以是全 身性的(例如狼疮)或局限于特定的组织或器官，并且给社会带来沉重的个 人和经济负担。一些最常见和成问题的炎性疾病的实例为类风湿性关节 炎、炎性肠病、牛皮癣、哮喘、慢性阻塞性肺病、气肿、结肠炎和局部缺 血-再灌注损伤。
炎性疾病中的普通存在问题是导致将宿主蛋白(抗原)识别为外来物的 细胞免疫反应的混乱。因此，炎性反应在具有靶向特定器官或组织的效应 细胞的宿主组织处受到误导，通常导致不可逆的损害。自身免疫病的自身 识别方面通常反映为特征在于疾病状态中的特定T-细胞受体(TCR)亚型的 T-细胞亚群的克隆扩增。炎性疾病的特征通常还在于T-辅助细胞(Th)亚群 (即Th1细胞相对于Th2细胞)水平失衡。
目的在于治疗炎性疾病的治疗策略通常落入两类之一：(a)在疾病状态 中被上调的过程的下调，或(b)受影响的细胞或组织中抗炎途径的上调。目 前临床上使用的大部分方案落入第一类之中。其某些实例是皮质甾类和非 类固醇类消炎药(NSAID)。
已经阐明了在炎性疾病中被干扰的许多组织、细胞和生化过程，并且 这允许了用于模拟疾病状态的实验模型或试验的开发。这些体外试验使得 能够选择和筛选在相关炎性疾病中具有高治疗功效可能性的化合物。因 而，当前使用的用于模拟活化白细胞在急性炎症的发展以及慢性炎性状态 的维持中的重要性的试验是这样的试验，其体外监视白细胞趋化性、细胞 脱粒、细胞因子合成以及活性氧类别(ROS)产生试验。由于急性或慢性嗜 中性粒细胞活化的结果是导致组织损害的ROS的释放，因此关于ROS清除 剂的试验允许检测具有潜在治疗功效的化合物。
用于检测来自受刺激的巨噬细胞或单核细胞的TNF-α释放的抑制剂的 细胞试验是关于炎症的体外模型的重要组成部分，因为此细胞因子被上调 并且已经显示有助于许多炎性疾病中的病理。由于受影响细胞中升高的 cAMP已经显示出调控或抑制炎性反应，因此监视细胞环AMP(cAMP)水平 以及控制cAMP水平的途径的活性允许了对潜在的消炎化合物的检测。试 验可以包括监视cAMP本身的水平、磷酸二酯酶活性、或cAMP应答元件 (CRE)-萤光素酶活性的改变。
环核苷酸信使和磷酸二酯酶
环核苷酸、环腺苷一磷酸(cAMP)和环鸟苷一磷酸(cGMP)，在调节细 胞功能中发挥了关键的作用，并且磷酸二酯酶(PDEs)提供了用于环核苷酸 降解的主要途径。现在已知cAMP控制关于由众多受体触发的多种细胞功 能的功能和基因组反应(Beavo，J.A.和Brunton，L.L.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.， 3，710-718(2002))。cAMP信号转导的局部控制受局部合成的复杂模式、受 腺苷酸环化酶(AC)、以及受磷酸二酯酶(PDE)-介导的酶降解影响。
PDE是催化3′，5′-环核苷酸水解成5′核苷一磷酸(包括cAMP至AMP以及 cGMP至GMP的转化)的一个酶家族。PDE酶总共分成7种不同的但是同源 的具有高度保守的催化结构域的基因家族的超家族(Soderling，S.H.和 Beavo，J.A.，Curr.Opin.Cell Biol.，12，174-179(2000))。目前已经确定了21 种不同的哺乳动物PDE基因。这些基因中的许多通过区分起始序列或剪接 模式而以多种同种型表达。基于底物特异性、动力学性质和对调节分子的 敏感性，可以实现酶的区分。在家族5、6和9中的PDE特异性地催化cGMP 的水解，而PDE4、7和8对cAMP具有特异性。属于其它PDE家族(1、2、3、 10和11)的酶以不同的动力学催化cAMP和cGMP两者的水解。不同的PDE 同工酶可以具有特定的组织、细胞和亚细胞分布，并且多于一种类型的 PDE通常存在于任何给定的细胞中。在细胞中表达的PDE类型，与它们的 相对比例和亚细胞定位一起控制所述细胞的环核苷酸表型。
PDE4酶负责第二信使cAMP的选择性、高亲和性水解降解，具有低的 米氏(Michaelis)常数并且对由咯利普兰所致的抑制敏感。PDE4酶家族由4 种基因组成，其产生PDE4酶的4种同种型(PDE4A、PDE4B、PDE4C和 PDE4D)(Wang等，“人cAMP特异性磷酸二酯酶(PDE4)亚型A、B、C和D的 表达、纯化和表征，生物化学(Expression，Purification，and Characterization of human cAMP Specific Phosphodiesterase(PDE4)Subtypes A，B，C，和D， Biochem)”，生物物理研究通讯(Biophys.Res.Comm.)，234，320-324(1997))。 而且，每一种PDE4同种型的各种剪接变体已经被确认并且在细胞中的区 室化的cAMP信号转导中发挥着作用(Houslay，M.D.，Schafer，P.，和Zhang， K.Y.，今日药物发现(Drug Discov.Today)，15；10(22)：1503-19(2005))。最 近，已经发现许多选择性PDE4抑制剂具有如在多种疾病模型中所示的 PDE4抑制所致的有利的药物效果(Torphy等，环境健康展望(Environ. Health Perspect.)，102增刊10，79-84，1994；Duplantier等，药物化学杂志(J. Med.Chem.)，39 120-125(1996)；Schneider等，药理生物化学行为 (Pharmacol.Biochem.Behav.)，50，211-217(1995)；Banner和Page，Br.药理 学杂志(J.Pharmacol.)，114，93-98(1995)；Barnette等，J.Pharmacol.Exp. Ther.，273，674-679(1995)；Wright等，“CP-80633，即一种选择性磷酸二酯 酶4抑制剂的体内和体外支气管松弛活性上的差别(Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633，a selective phosphodiesterase 4inhibitor)，”Can.J.Physiol.Pharmacol.，75，1001-1008(1997)；Manabe等， “KF19514，即一种磷酸二酯酶4和1抑制剂的消炎和支气管扩张药性质 (Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514，a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor)”，Eur.J.Pharmacol.，332，97-107(1997)； 和Ukita等，“新的、潜在的和选择性的磷酸二酯酶-4抑制剂作为止喘药：一 系列1-吡啶基萘衍生物的合成和生物活性(Novel，potent，and selective phosphodiesterase-4inhibitors as antiasthmatic agents：synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives)，”药物化学杂志(J. Med.Chem.)，42，1088-1099(1999))。因此，对于发现另外的选择性PDE4 抑制剂存在着相当的兴趣。
cAMP活性的调节在包括炎症、抑郁症和认知功能的许多生物过程中 是重要的。慢性炎症是特征部分地在于多种炎性细胞，特别是淋巴谱系(包 括T淋巴细胞)和骨髓谱系(包括粒细胞、巨噬细胞和单核细胞)细胞的活化 的多种异种疾病。这些炎性细胞的活化导致包括细胞因子和趋化因子(例如 肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1))的促炎介质的产生和释放。对抑 制或禁止这种细胞活化和促炎介体释放的分子的发现将在炎性疾病的治 疗中有用。提高的cAMP水平抑制炎性细胞活化。因此，与PDE4抑制相关 的增加的cAMP水平已经成为用于控制炎性反应和病症的有效潜在治疗方 法(Beavo等，“环核苷酸磷酸二酯酶：结构、调节和药物作用(Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases：Structure，Regulation and Drug Action)，″ Wiley和Sons，Chichester，第3-14页(1990)；Torphy等，药物新闻和展望 (Drug News and Perspectives)，6，第203-214页(1993)；Giembycz等，Clin. Exp.变态反应，22，第337-344页(1992)；和Sanz，M.J.、Cortijo，J.、Morcillo， E.J.，Pharmacol Ther.106(3)：269-97(2005))。
PDE4抑制剂最近已经在缓和哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的慢性肺 炎性疾病的效果中显示出临床应用。在最近发表的12周持续时间的临床试 验(Bateman等，Ann.变态反应Asthma Immunol.，96(5)：679-86(2006))中， 罗氟司特，一种选择性PDE4抑制剂，证明了在轻度哮喘患者的气道功能 的量度(在1秒中的最大呼气量(forced expiratory volume in 1second)； FEV1，以及最大呼气流量(peak expiratory flow)；PEF)上的改善。关于罗 氟司特的另外的研究也证明了在响应于变应原攻击的类似的轻度哮喘患 者组中对于直接组胺激发的气道过度反应性(airway hyper-responsiveness)(AHR)的改善(Louw等，呼吸(Respiration)，2006年9 月5日)。最近出版的对于具有COPD的患者的西洛司特治疗的长期(6个月) 研究的结果表明，通过选择性PDE4抑制剂的治疗阻止了这些患者中的气 道功能(FEV1)衰退，并且正面影响他们的生活质量，如通过St.Georges呼 吸问卷(St.Georges Respiratory Questionnaire)所测量的(Rennard等，胸 (Chest)，129(1)65-66(2006))。
在中枢神经系统的病症中也已经证明了PDE4抑制的临床有用性。通 过咯利普兰的PDE4抑制改善了啮齿动物的认知功能，并且作为人抗抑郁 药而得到开发。cAMP起用于神经递质的第二信使的作用，并且因而介导 它们的细胞反应。PDE4抑制剂在识别和抑郁症上的治疗效果很可能来源 于cAMP-依赖细胞反应的增强。
在本说明书中对似乎在前出版的文件的罗列或讨论不必被认为是对 所述文件是现有技术状态的一部分或是公知常识的承认。
国际专利申请WO 2007/081570公开了可以用于治疗与胆固醇相关的 疾病的各种化合物。然而，还没有公开在3-位被苄基取代的哌啶-2-酮类， 也没有关于这种化合物可以用作磷酸二酯酶4抑制剂并且因而用于炎症治 疗的任何公开内容。
国际专利申请WO 2006/124874公开了可以用作B-Raf的抑制剂并且因 而用于癌症治疗的各种各样的尤其是杂环化合物。在该文件中没有具体公 开在5-位被苯基取代的哌啶-2-酮类。
美国专利/申请US 6,162,927、US 2002/0055457和US 7,208,517以及国 际专利申请WO 2002/11713、WO 2002/011713、WO 99/006397、WO 96/006095、WO 97/030045和WO 02/017912都公开了可以用作内皮素拮抗 药并且因而用于癌症治疗的各种化合物。在这些文件中的任何一个中都没 有具体公开在5-位被苯基取代的哌啶-2-酮类。
美国专利申请US 2007/0203124公开了可以用作磷酸二酯酶4功能的抑 制剂的各种哌嗪。然而，在该文件中没有公开哌啶酮。
国际专利申请WO 2005/115389公开了可以用于反刍动物中的能量负 平衡(negative energy balance)的治疗的各种化合物。然而，没有提及其中公 开的化合物可以用于炎症治疗。
国际专利申请WO 95/028926公开了作为潜在有用的磷酸二酯酶4抑制 剂的各种杂环，包括吡咯烷酮和哌啶酮。然而，在此文件中没有公开在3 位被苄基取代的哌啶-2-酮。
国际专利申请WO 01/68600公开了可以用于治疗基于炎症的疾病的各 种化合物，包括吡咯烷酮。然而，在此文件中没有公开含有核心哌啶-2- 酮环的化合物。
此外，美国专利申请US 2003/0186943和国际专利申请WO 00/14083和 WO 2004/031149特别公开了可以用于基于炎症的疾病的治疗的其它哌啶 -2-酮。国际专利申请WO 2007/137181、WO 2004/091609和WO 2004/016227 以及美国申请US 2004/0224316公开了可以用作磷酸二酯酶4抑制剂的各种 哌啶酮。然而，该文件仅公开了某些3-苄基-5-苯基哌啶-2-酮。
而且，欧洲专利EP 299549公开了可以具有鸦片剂-拮抗活性的各种哌 啶衍生物。然而，没有提及这种化合物可以用作磷酸二酯酶4抑制剂并且 因而用于炎症治疗。

根据本发明，现在提供一种式(I)的化合物，

或其药用盐、溶剂合物、前药或多晶型物，
其中：
m和q独立地表示0、1、2、3、4或5；
n表示0、1、2或3；
r表示1、2、3、4、5或6；
每一个R1独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(该后三种基团任选被 一个或多个选自X1的取代基取代)、卤素、-A1-B1、-R12-CN、-R12-NO2、 -R12-N(R10)R11、-R12-OR10、-R12-OC(O)R10、-R12-C(O)R13、-R12-C(O)OR10、 -R12-C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-O-R9-C(O)OR10、 -R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、-R12-S(O)pxR10、-R12-OS(O)2R10、 -R12-S(O)txN(R10)R11、-R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、-R12-C(＝NR10)N(R10)R11、 -R12-C(＝NOH)N(R10)R11、-R12-B(OR10)2、-R12-P(R10)R11、-R12-P(O)(OR10)2 或-R12-OP(O)(OR10)2；
tx在本文中使用的每一种情况下表示1或2；
px在本文中使用的每一种情况下表示0、1、2或3；
R2表示氢、-OR4、C1-12烷基、C2-12烯基，C2-12炔基(该后三种基团任选被一 个或多个选自X2的取代基取代)或-A2-B2；
R3表示氢、-OR4、-R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、C1-12烷 基、C2-12烯基、C2-12炔基(该后三种基团任选被一个或多个选自X2的取代基 取代)或-A3-B3；
每一个R4在本文中使用的每一种情况下独立地表示氢、-R9-OR10、 -R9-C(O)OR10、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(该后三种基团任选被一个 或多个选自X3的取代基取代)和/或-A4-B4；
R5表示氢、-A5-B5、-R12-C(O)R10、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、C1-12 烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，该后三种基团任选被一个或多个选自X4的取 代基取代；
每一个R6独立地表示卤素、-R12-OR10、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-C(O)OR10、 -R12-N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-N(Rw3)C(O)R10、 -R12-N(Rw3)C(O)N(R10)R11、-R12-N(Rw3)S(O)tR10x、-R12-N(Rw3)S(O)tOR10x、 -R12-OC(O)R10、-R12-OC(O)N(R10)R11、-R12-OS(O)tR10x、-R12-S(O)pR10、 -R12-S(O)tN(Rw3)R10、-R12-S(O)tOR10；-R12-Si(R16)3、C1-12烷基、C1-12烯基、 C1-12炔基、C3-15环烷基和/或杂环基，该后五种基团任选被一个或多个选 自X5的取代基取代；或
任何两个R6基团，或R2和任何的R6基团，可以连接在一起以形成另外的环， 其或者通过由直接键(direct bond)或C1-5亚烷基连接在一起的两个相关基团 形成；
每一个R7独立地表示卤素、-R12-OR10、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-C(O)OR10、 -R12-N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-N(Rw3)C(O)R10、 -R12-N(Rw3)C(O)N(R10)R11、-R12-N(Rw3)S(O)tR10x、-R12-N(Rw3)S(O)tOR10x、 -R12-OC(O)R10、-R12-OC(O)N(R10)R11、-R12-OS(O)tR10x、-R12-S(O)pR10、 -R12-S(O)tN(Rw3)R10、-R12-S(O)tOR10；-R12-Si(R16)3、C1-12烷基、C1-12烯基、 C1-12炔基、C3-15环烷基和/或杂环基，该后五种基团任选被一个或多个选 自X6的取代基取代；
每一个R8独立地表示氢、-R12-O-R10、-A6-B6、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12 炔基，该后三种基团任选被一个或多个选自X7的取代基取代；
每一个R10x独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(该后三种基团任选 被一个或多个选自X8的取代基取代)、-A7-O-A8和/或-A9-B9；
每一个Rw3、R10和R11在本文中使用的每一种情况下独立地表示氢、C1-12烷 基、C2-12烯基、C2-12炔基(该后三种基团任选被一个或多个选自X8的取代基 取代)、-A7-O-A8和/或-A9-B9；
或R10和R11，与它们共同结合的氮原子一起，可以连接在一起以形成杂环 基(任选被一个或多个选自Z2a的取代基取代)或杂芳基(任选被一个或多个 选自Z1a的取代基取代)；或
在-R12-B(OR10)2的情况下，两个R10基团可以连接在一起，以与相关的硼和 氧原子一起形成杂环基；
每一个R12在本文中使用的每一种情况下独立地表示直接键或R9；
R13表示氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(该后三种基团任选被一 个或多个选自X9的取代基取代)、-A10-O-A11或-A12-B12；和
每一个R9在本文中使用的每一种情况下独立地表示C1-12亚烷基、C2-12亚烯 基或C2-12亚炔基，它们都任选被一个或多个选自X10的取代基取代；
A1、A3、A4、A9和A12独立地表示直接键、C1-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12 亚炔基，该后三种基团任选被一个或多个选自X11的取代基取代；
A2、A5、A6、A7和A10独立地表示C1-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基， 所述基团全部任选被一个或多个选自X12的取代基取代；
A8和A11独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，这些基团全部任选被 一个或多个选自X13的取代基取代；
B1、B3、B4、B9和B12独立地表示芳基(任选被一个或多个选自Y1的取代基 取代)、杂芳基(任选被一个或多个选自Z1的取代基取代)、杂环基(任选被一 个或多个选自Z2的取代基取代)或环烷基(任选被一个或多个选自Z3的取代 基取代)；
B2、B5和B6独立地表示任选被一个或多个选自Y2的取代基取代的芳基；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13在本文中使 用的每一种情况下独立地表示G1、芳基(任选被一个或多个T1取代基取代)、 C3-15环烷基(任选被一个或多个T2取代基取代)、杂环基(任选被一个或多个 T3取代基取代)、杂芳基(任选被一个或多个T4取代基取代)、＝O、-Si(R16)3、 -OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、 -N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S(O)tOR16、-S(O)pR16、 -S(O)tN(R14)2、-N(R14)C(O)N(R14)2、-N(R14)S(O)tOR16、-OC(O)N(R14)2和/ 或-OS(O)tR9x；
Y1和Y2在本文中使用的每一种情况下独立地表示-Ax-By、G1、G2、 -R15-OR17-N(R14)2和/或-R15-O-R17-N(R14)S(O)tR16；
Z1a、Z1、Z2a、Z2和Z3在本文中使用的每一种情况下独立地表示G1、＝O、 ＝S、-Ax-By和/或G2；
G1表示C1-12烷基(任选被一个或多个选自T5的取代基取代)或C2-12烯基(任选 被一个或多个选自T6的取代基取代)、卤素、-CN、-NO2或＝O；
G2表示-Ax-Bx、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、 -R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、 -R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)pR16和/ 或-R15-S(O)tN(R14)2；
Ax在本文中使用的每一种情况下表示直接键或任选被一个或多个卤素或 ＝O取代基取代的C1-12亚烷基；
Bx表示芳基或杂芳基，所述基团任选分别被选自T7和T8的一个或多个取代 基取代；
By表示环烷基或杂环基，它们都任选被选自下列基团的一个或多个取代基 取代：卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个卤素取代基取代)、-OCH3、-OCHF2、 -OCF3和/或＝O；
T1、T4、T5、T6、T7和T8独立地表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(该 后三种基团任选被一个或多个选自Qx1的取代基取代)、-OH、-O-C1-6烷基、 -OC2-6烯基、-OC2-6炔基(该后三种基团任选被一个或多个选自Qx2的取代基 取代)、-N(Rw)2、-NO2和/或-CN；和/或
T5和T6可备选地或另外地表示＝O；
T2和T3独立地表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(该后三种基团任选 被卤素取代)、-OCH3、-OCHF2、-OCF3和/或＝O；
Qx1和Qx2独立地表示卤素、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-N(Rw)2和/或＝O；
每一个Rw在本文中使用的每一种情况下独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基，该后三种基团任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代： 卤素、-OCH3、-OCHF2、-OCF3和/或＝O；或
两个Rw基，当结合到同一氮原子时，可以连接在一起，以与它们必须连接 的氮原子一起形成5-或6-元环，所述5-或6-元环任选含有另外的杂原子并且 任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：氟、-CH3和＝O；
t在本文中使用的每一种情况下表示1至2；
p在本文中使用的每一种情况下表示0、1或2；
每一个R14在本文中使用的每一种情况下独立地表示氢、-Ax1-Bx1、C1-12烷 基、C2-6烯基或C2-6炔基，该后三种基团任选被一个或多个选自E1的取代基 取代；
每一个R15在本文中使用的每一种情况下独立地表示直接键、C1-12亚烷基 或C2-12亚烯基，该后两种基团任选被选自下列基团的一个或多个取代基取 代：卤素、-OCH3、-OCHF2、-OCF3和＝O；
每一个R16在本文中使用的每一种情况下独立地表示C1-12烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基(该后三种基团任选被一个或多个卤素和/或＝O基团取代)或 -Ay1-By1；
R17在本文中使用的每一种情况下表示C1-12亚烷基或C2-12亚烯基，它们两者 都任选被选自卤素和＝O的一个或多个取代基取代；
Ax1和Ay1独立地表示直接键或任选被一个或多个卤素和/或＝O基团取代的 C1-12(例如C1-6)亚烷基；
Bx1和By1独立地表示环烷基(例如C3-15环烷基)、杂环基(该后两种基团任选 被选自卤素和＝O的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(该后两种基团 任选被一个或多个卤素原子取代)；
E1表示卤素、-CN、-NO2、＝O、-OR18、-OC(O)-R18、-N(R18)2、-C(O)R18、 -C(O)OR18、-C(O)N(R18)2、-N(R18)C(O)OR19、-N(R18)C(O)R19、 -N(R18)S(O)t1R19、-S(O)t1OR19、-S(O)p1R19、-S(O)t1N(R18)2、 -N(R18)C(O)N(R18)2、-N(R18)S(O)t1OR19x、-OC(O)N(R18)2、-OS(O)t1R19x和/ 或-Si(R19x)3；
每一个R18和R19在本文中使用的每一种情况下独立地表示氢、C1-3烷基、C2-3 烯基或C2-3炔基，该后三种基团任选被一个或多个卤素原子取代；
每一个R19x在本文中使用的每一种情况下独立地表示C1-3烷基、C2-3烯基或 C2-3炔基，该后三种基团任选被一个或多个卤素原子取代；
t1在本文中使用的每一种情况下表示1或2；
p1表示0、1或2，
条件是：
(A)当r表示1，每一个R8表示氢，R2表示氢，m和n同时表示0，R4表示甲基 时，
(I)当R3表示-OR4，其中R4表示环戊基时：
(i)R5表示氢，则q不表示0；
(ii)R5表示氢，q表示1，则R1不表示：在2-、3-或4-位取代的甲基；在 4-位取代的异丙基；在2-或3-位取代的氯；甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁 氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，苯氧基，苄氧基，三氟甲基或4-氯 苯氧基，这些基团的每一种在3-位取代；丁氧基，氟，三氟甲基，三 氟甲氧基或苯氧基，这些基团的每一种在4-位取代；
(iii)R5表示氢，q表示2，则两个R1取代基不表示3-甲氧基和4-羟基； 3-甲氧基和4-苄氧基；或2-氯和5-三氟甲基；
(iv)R5表示-R12C(O)OR10，其中R12表示直接键和R10表示叔丁基，q表 示2，则两个R1取代基不表示3-甲氧基和4-苄氧基；
(v)R5表示异丁基或-R12C(O)R9，其中R12表示直接键和R9表示甲基或 未取代的苯基，q表示1，则R1不表示在3-位取代的甲基；
(II)当R3表示-OR4，其中R4表示甲基时：
(i)R5表示氢或苄基，q表示2，则两个R1取代基不表示3-甲氧基和4-苄 氧基；或3-甲氧基和4-羟基；
(ii)R5表示-R12C(O)OR10，其中R12表示直接键和R10表示叔丁基，q表示 2，则两个R1取代基不表示3-甲氧基和4-苄氧基；
(III)当R3表示-OR4，其中R4表示异丙基时：
(i)R5表示氢，则q不表示0；
(ii)R5表示氢，q表示1，则R1不表示4-三氟甲基或3-苄氧基；
(IV)当R3表示-OR4，其中R4表示乙基时；
(i)R5表示氢，则q不表示0；
(ii)R5表示氢，q表示1，则R1不表示4-氟或3-苄氧基，
所述化合物在以下称为“本发明的化合物”。
本领域技术人员将意识到，在本发明的化合物的某些优选实施方案 中，以上附带条件的一些或全部将变得多余。例如，当“r表示2、3、4、5 或6”时，则所有上述附带条件变得多余。此外，当包括R1和R4的某些优选 值(时例如，当“R1表示-R12-OR9-C(O)OR10或-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11”时或当 “R3表示-R12-OR9-C(O)OR10或-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11”时)，则再次，所有 的上述附带条件变得多余。
在本文中命名的某些化学基团之前有简化符号，所述简化符号表示要 在所表示的化学基团中发现的碳原子的总数。例如，C7-12烷基描述如本文 中所定义的烷基，具有总计7至12个碳原子，并且C4-12环烷基烷基描述如本 文中所定义的环烷基烷基，具有总计4至12个碳原子。简化符号中的碳原 子的总数不包括在所述基团的取代基中可能存在的碳。
除以上内容以外，如在说明书和后附权利要求书中所使用的，除非相 反规定，下列术语具有所指示的含义：
“氨基”是指-NH2基团；
“氰基”是指-CN基团；
“羟基”是指-OH基团；
“亚氨基”是指＝NH取代基；
“硝基”是指-NO2基团；
“氧代”是指＝O取代基；
“硫代”是指＝S取代基；
“三氟甲基”是指-CF3基团。
此外，“烷基”是指环烷基(在存在最少3个碳原子的情况下)，或优选地， 由碳和氢原子组成的直链或直链烃链基团，包括不饱和。C1-12烷基是指这 样的烷基，其具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子，并且更优选1至6 个碳原子，并且该基团通过单键结合到分子的其余部分。烷基的实例包括 甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基 乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。
术语“烯基”是指含有至少一个双键的环烷基，或优选地，是指含有至 少一个双键的由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团。C2-12烯基是指这 样的烯基，其具有2至12个碳原子，优选1至8个碳原子，并且更优选1至6 个碳原子，并且该基团通过单键结合到分子的其余部分。烯基的实例包括 乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
术语“炔基”是指含有至少一个三键的环烷基，或优选地，是指含有至 少一个三键以及任选地一个或多个双键的、由碳和氢原子组成的直链或支 链烃链基团。C2-12炔基是指这样的炔基，其具有2至12个碳原子，优选1至8 个碳原子，更优选1至6个碳原子，并且该基团通过单键结合到分子的其余 部分。炔基的实例包括乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-1- 烯-4-炔基等。
术语“烷氧基”当在本文中使用时是指-O-C1-12烷基，其中C1-12烷基如以 上定义(例如参见当关于R1使用时的C1-12烷基的定义)。例如，相关的C1-12烷 基表示任选被一个或多个选自X1的取代基取代的C1-12烷基。
术语“亚烷基”或“亚烷基链”是指亚环烷基(当存在最少3个碳原子时)， 或优选地，将分子的其余部分连接到基团的直链或支链二价烃链，其由碳 和氢组成并且含有不饱和。C1-12亚烷基是指具有1至12个碳原子的这样的亚 烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键结 合到分子的其余部分并且通过单键结合到基团。亚烷基链与分子的其余部 分以及与基团的结合点可以是通过链内的一个碳或任意两个碳原子。
术语“亚烯基”或“亚烯基链”是指含有至少一个双键的亚环烷基，或优 选地，是指将分子的其余部分连接到基团的直链或支链二价烃链，其由碳 和氢组成，含有至少一个双键。C2-12亚烯基是指具有2至12个碳原子的这样 的亚烯基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚烯基链通过单键 结合到分子的其余部分并且通过双键或单键结合到基团。亚烯基链与分子 其余部分和与基团的结合点可以是通过链内的一个碳或任意两个碳。
术语“亚炔基”或“亚炔基链”是指含有至少一个三键的亚环烷基，或优 选地，是指将分子的其余部分连接到基团的直链或支链二价烃链，其由碳 和氢组成，含有至少一个三键。C2-12亚炔基是指具有2至12个碳原子的这样 的亚炔基，例如亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚炔基链通过单键结合到分子 的其余部分并且通过双键或单键结合到基团。亚炔基链与分子其余部分和 与基团的结合点可以是通过链内的一个碳或任意两个碳。
当烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基被环状基团取代时， 则环状取代基的结合点可以是经由单个碳原子。
除非另外规定，所提及的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔 基(例如在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和/或R13 的定义中)可以任选被一个或多个(例如1个)X基团即X1、X2、X3、X4、X5、 X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12或X13取代(当合适时)。
“芳基”是指包含6至18个碳原子和至少一个芳环的烃环体系基团。为 了本发明的目的，芳基基团可以是单环、双环、三环或四环体系，其可以 包括稠合或桥连的环体系。芳基基团包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊、醋 菲烯、蒽、薁、苯、、荧蒽、芴、as-二环戊二烯并苯(indacene)、s-二环 戊二烯并苯、1，2-二氢化茚、茚、萘、phenalene、菲、七曜烯、芘和苯并 [9，10]菲的芳基基团。可以提及的特别的芳基包括苯、萘等，例如1，2，3，4- 四氢化萘、1，2-二氢化茚、茚和芴。
除非另外规定，可以提及的芳基(例如在R1、R2、R3、R5、R8、R10、 R11或R13的定义中)可以任选被一个或多个(例如一个)Y基团(即Y1或Y2)取 代。
术语“环烷基”是指可以包括稠合或桥连环体系的由碳和氢原子组成 的(例如，稳定的)非芳族单环或多环烃基团。C3-15环烷基是指具有3至15个 碳原子，优选具有3至10个碳原子的这种环烷基(即，C3-10环烷基)，所述基 团是饱和或不饱和的，并且通过单键结合到分子的其余部分。单环基团包 括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包 括例如金刚烷基、降冰片基、萘烷基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚基等。可 以提及的另外的环烷基包括C3-7(例如C3-6)环烷基。
当环烷基或其它环状基团进一步被其它环状基团取代时，则环状取代 基的结合点可以是经由单个碳原子，从而形成螺环化合物。
除非另外规定，可以提及的环烷基(例如在R1、R3、R4、R10、R11或R13 的定义中)可以任选被一个或多个(例如1个)Z3基团取代。
“卤素(Halo)”是指卤素，并且优选溴、氯、氟或碘。
当在本文中使用时，术语C1-12卤烷基、C2-12卤烯基和C2-12卤炔基是指 全部分别在本文中定义，但是被一个或多个卤素基团取代的C1-12烷基、 C2-12烯基或C2-12炔基。
可以被卤素原子取代的烷基(即，“卤烷基”)包括例如，三氟甲基、二 氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基(1，3-二氟-2-丙基)、 3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基(1，3-二溴-2-丙基)等。“卤烯基”包括例如， 2，2-二氟乙烯基、3-氯丙-1-烯基等。“卤炔基”包括例如3-氯丙-1-炔基等。
术语“羟烷基”当在本文中使用时是指如所定义的C1-12烷基，但是其被 一个或多个羟基(即，-OH)取代。
术语“杂环基”是指(例如稳定的)3-至18-元非芳族环基团，其由2至12 个碳原子和选自由氮、氧和硫组成的组的1至6个杂原子组成。环体系中的 原子总数可以在3和12之间(例如在5和10之间)。除非在本说明书中另外具 体规定，杂环基基团可以是单环、二环、三环或四环(例如，单环或二环) 环体系，其可以包括稠合或桥连的环体系。杂环基基团中的氮、碳或硫原 子可以任选被氧化，氮原子可以任选被季铵化，并且杂环基基团可以部分 或完全饱和。因此杂环基可以含有一个或多个双键和/或三键。可以提及的 杂环基包括但不限于7-氮杂二环-[2.2.1]庚基、6-氮杂二环[3.1.1]庚基、6- 氮杂二环[3.2.1]-辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、 二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)、二氧戊烷基 (包括1，3-二氧戊烷基)、二噁烷基(包括1，3-二噁烷基和1，4-二噁烷基)，二噻 烷基(dithianyl)(包括1，4-二噻烷基)、二硫戊环基(包括1，3-二硫戊环基)、咪 唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂二环[2.2.1]庚基、6-氧杂二环[3.2.1]- 辛基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、 吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-sulfolenyl、 四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(例如1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，3，6- 四氢吡啶基)、硫杂环丁基、硫杂环丙基、硫代戊烷基、硫代吗啉基、三噻 烷基(包括1，3，5-三噻烷基)、托烷基等。这种杂环基的优选实例包括但不限 于二氧戊烷基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷 基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2- 氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪 基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃 基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基，噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基 和1，1-二氧代-硫代吗啉基。在这些基团上任选的取代基可以结合在任何原 子上。优选地，杂环基经由多环环系统的杂环基环(即，含有至少一个杂原 子的非芳族环)结合到式I的部分。
当杂环基另外由环状基团取代时，则环状取代基的结合点可以经由单 键，从而形成螺环化合物。
除非另外规定，提及的杂环基(例如在R1、R10、R11或R13的定义中)可 以任选被一个或多个(例如1个)Z2基(即，Z2或Z2a)取代。
术语“杂芳基”是指5-至18-元的部分或完全芳环基团(即，当杂芳基为 多环时，则环中的至少一个是芳族的)，其由1至17个碳原子和选自由氮、 氧和硫组成的组中的1至10个杂原子组成。杂芳基可以具有5至14个(例如5 至10个)成员，其中环体系中的原子的至少一个(例如1至4个)为一个或多个 杂原子。为了本发明的目的，杂芳基基团可以是单环、二环、三环或四环 (例如单环、二环或三环)环体系，其可以包括稠合或桥连的环体系。然而， 当杂芳基基团为多环(即，二环、三环或四环)时，则杂芳基与式I化合物的 其它相关部分的结合点优选经由杂环基环(即，含有至少一个杂原子的非芳 族环)，或更优选地，多环的杂芳基环(即，含有至少一个杂原子的芳环)。 杂芳基基团中的一个或多个氮、碳或硫原子(例如氮原子)可以任选被氧化， 并且氮原子可以任选被季铵化(条件是，当杂芳基环为多环时，则与式I化 合物的其余部分的结合点优选经由保持杂芳性的环)。这种基团的实例包括 但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯基吲哚基、苯 并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二 唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘呋喃基、 苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并 吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并 三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、 二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、 吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异醌醇基、中氮茚基、 异噁唑基、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙 烷基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、 蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、 吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉 基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(即，噻吩基)。 可以提及的杂芳基的具体实例包括苯并二噁烷基、苯并二氧杂环庚烯基、 苯并间二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)、苯并呋咱基、苯 并噁二唑基(包括2，1，3-苯并噁二唑基)、苯并噁嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4- 苯并噁嗪基)、苯并吗啉基、苯并硒二唑基(包括2，1，3-苯并硒二唑基)、苯并 二氢吡喃基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶基)、二氢吲哚基、异 苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢苯并 噻喃基、吩嗪基、吩噻嗪基、喹嗪基、喹喔啉基、二氢苯并噻喃基、噻唑 并吡啶基、四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉 基)、四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)，或优选地， 吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(即，苯并噻 吩基)、苯并三唑基、苯并噁唑基、咔唑基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲 唑基、吲哚基、中氮茚基、异醌醇基、异噻唑基、异噁唑基、二氮杂萘基 (包括1，6-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基和1，8-二氮杂萘基)，噁二唑基(包括 1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基，并且优选地，1，3，4-噁二唑基)、噁唑并吡 啶基(例如噁唑并[5，4-b]吡啶基、噁唑并[5，4-c]吡啶基、噁唑并[4，5-b]吡啶 基、噁唑并[4，5-c]吡啶基)、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、 吡嗪基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、 喹喔啉基、噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基，并且优选地， 1，3，4-噻二唑基)、噻唑基、四唑基、噻吩基(即，噻吩基)、三嗪基和三唑基 (包括1，2，3-三唑基和1，2，4-三唑基)。
除非另外规定，所提及的杂芳基(例如在R1、R10、R11或R13的定义中) 可以任选被一个或多个(例如1个)Z1基(即，Z1或Z1b)取代。
关于以上所述的m，当关于术语“-(R6)m”使用时，可以表示0、1、2、3、 4或5。为了避免疑问，这意味着，式I化合物的哌啶-2-酮环可以不含有另 外的R6取代基(在m表示0的情况下)，或可以在目前没有规定取代基的哌啶 -2-酮环碳原子的任何一个(即，在目前仅由氢原子取代的任何碳原子上)含 有至多可达5个R6取代基。类似的逻辑适用于术语“-(R7)n”和“-(R1)q”，其意 味着在相关各个苯环的自由位置存在3个或5个任选取代基。
以上陈述的是，在式I化合物的所需哌啶酮环上的(5个可能中的)任意 两个R6基团可以连接在一起以形成另外的环，并且这种基团可以通过直接 键或C1-5亚烷基连接基团连接在一起。技术人员将意识到，当两个相关R6 基是在同一的或邻近的碳原子上时，则它们不能通过直接键连接在一起以 形成另外的环(更确切地，它们仅可以通过C1-5亚烷基连接)。两个相关的 R6基团可以位于哌啶酮环的同一碳原子上，在此情况下，它们可以连接以 形成螺环化合物。两个相关的R6基团还可以位于哌啶酮环的邻近碳原子 上，从而形成非桥连的稠合二环体系。备选地，两个相关的R6基团可以位 于非邻近碳原子上(并且还不在同一碳原子上)，从而形成桥连的二环环结 构。可以在R2和邻近或非邻近R6基团之间形成类似的环。
为了避免疑问，在其中式I化合物中的两个或多个取代基的身份可以相 同的情况下，各自的取代基的实际身份不以任何方式相互依赖。例如，在 其中存在两个X1(或两个Z1a)取代基的情况下，则正被讨论的各自的X1(或 Z1a)可以相同或不同。另外，在式I的化合物中，整体(integer)R4必须存在， 整体R3也是如此，其中R3可以表示-OR4。在这些情形下，各个R4取代基的 身份也不被认为是相互依赖的。类似的逻辑也适用于例如R10、R11等的定 义。此外，当例如X1和X4各自被G1基取代时，则该G1基的身份也不被认为 是相互依赖的，即两个G1部分可以相同或不同，并且当两个G1部分都表示 被T5取代的C1-12烷基时，则在每一个部分中的T5整体也可以相同或不同。
在本文中可以陈述的是，各种基团任选被取代。技术人员将意识到， 如果遵循化学价的规则，则取代基仅可以存在于特定的位置。例如，在本 文中陈述，杂芳基可以被氧代或硫代基团取代的情况下，则技术人员将意 识到的是，其不可能在其中碳原子已经结合到双(和单)键的环体系的碳原 子上。
“前药”是指表示在生理条件下或通过溶剂分解可以转化成本发明的 生物活性化合物的化合物。因而，术语“前药”是指药用的本发明化合物的 代谢前体。前药在被给药于需要其的受试者时可以是非活性的，但是在体 内转化成本发明的活性化合物。关于术语“前药”，本发明人因此包括在经 口或肠胃外给药以后，在预定时间(例如约1小时)内以实验可检测的量形成 本发明化合物的化合物。前药典型地在体内快速转变，以例如通过在血液 中水解而产生本发明的化合物。前药化合物经常提供在哺乳动物有机体中 的溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，Bundgard，H.，前药设计 (Design of Prodrugs)(1985)，第7-9、21-24页(Elsevier，阿姆斯特丹))。前药 的讨论提供于Higuchi等的“作为新的递送体系的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，”A.C.S.论坛系列(A.C.S.Symposium Series)，第14卷，以 及药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible carriers in Drug Design)，Ed. Edward B.Roche，美国药学协会和Pergamon出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987中，所述两者都通过引 用而结合在此。
术语“前药”还意指包括任何的共价结合载体，当将这种前药给药于哺 乳动物受试者时，其体内释放本发明的活性化合物。通过以这样的方法修 饰本发明化合物中存在的官能团，可以制备本发明化合物的前药，所述方 法使得例如在体内(即，它可以在身体内代谢)将所述修饰物‘裂解 (cleaved)’(即，修饰的官能团恢复成最初的官能团)成本发明的母体化合物。 前药包括本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基结合到任何基团，当将 本发明化合物的前药给药于哺乳动物受试者时，其裂解以分别形成游离羟 基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的胺 官能团的醇或酰胺衍生物的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物 等。
本文中公开的本发明还意指包括本发明的所有药用化合物，所述药用 化合物通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替换 而被同位素标记。可以结合到所公开的化合物中的同位素的实例分别包括 氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、 13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些放射 性标记的化合物可以用于帮助确定或测量化合物的效力。某些本发明的同 位素标记化合物，例如结合有放射性同位素的那些，在药物和/或底物组织 分布研究中有用。放射性同位素氚即3H以及碳-14即14C对于此目的特别有 用，考虑到它们的掺入容易性以及检测的现成手段。用较重同位素例如氘 即2H的取代可以提供由较大的代谢稳定性所导致的某些治疗优点，例如体 内半衰期增加或剂量需求降低，并且因而在一些情形下可以是优选的。通 过正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N的取代可以用于正电子发射断 层扫描(Positron Emission Topography(PET))研究。本发明的同位素标记的 化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或通过如以下 使用适当的同位素标记试剂代替之前所使用的非同位素标记试剂而阐述 的实施例和制备(Preparation)中所述的那些类似的方法制备。
本文中公开的本发明还意指包括所公开的化合物的体内代谢产物。这 种产物可以例如产生自施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化 等，主要归因于酶过程。因此，本发明包括通过下列方法产生的化合物， 所述方法包括将本发明化合物与哺乳动物接触一段足以产生其代谢产物 的时间。这种产物典型通过下列方法识别：将放射性标记的本发明的化合 物以可检测的剂量给药于动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许代 谢发生的充分时间，并且将它的转化产物从尿、血液或其它生物样品中分 离。
“稳定化合物”和“稳定结构”意指表示这样的化合物，其足够稳固 (robust)以能够经受得住从反应混合物中分离至有用的纯度程度并且配制 成有效的治疗剂。
“哺乳动物”包括人和家畜例如实验动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、 牛、绵羊、山羊、马、兔)，以及非家畜例如野生动物等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的情形事件可以发生或不必发生， 并且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中它不发生的 情况。例如，“任选被取代的芳基”是指所述芳基基团可以被取代或不必被 取代，并且所述描述包括被取代的芳基基团和没有被取代的芳基基团。
“药用载体、稀释剂或赋形剂”在没有限制的情况下包括任何的辅剂、 载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/色料、矫味剂、 表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化 剂，例如，如关于在人或家畜中的使用可接受的由美国食品和药物管理局 (United States Food and Drug Administration)批准的药用载体、稀释剂或赋 形剂。
“药用盐”包括酸和碱加成盐。
“药用酸加成盐”是指保持游离碱的生物学效力和性质、不是在生物学 或其它方面上不合需要的、并且用无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无 机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，并且所述有机酸 例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、 苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己 酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙 烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、 2，5-二羟基苯甲酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2- 氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂 酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、 萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟 萘酸(pamoic acid)、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、 癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十 一碳烯酸等。
“药用碱加成盐”是指保持游离酸的生物学效力和性质、不是在生物学 或其它方面上不合需要的那些盐。这些盐由无机碱或有机碱与游离酸的加 成制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、 锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有 机碱的盐包括但不限于下列化合物的的盐：伯、仲和叔胺、包括天然存在 的取代胺的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲 胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇(二 甲基乙醇胺)、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、 咖啡因、普鲁卡因、海巴青霉素(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明青霉 素(benethamine)、苄星、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇 胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选 的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
经常结晶制备本发明化合物的溶剂合物。如本文中所使用的，术语“溶 剂合物”是指包含一个或多个本发明化合物分子以及一个或多个溶剂分子 的聚集体。溶剂可以为水，在此情况下，溶剂合物可以是水合物。备选地， 溶剂可以是有机溶剂。因而，本发明化合物可以作为水合物，包括一水合 物、二水合物、半水合物、一个半水合物、三水合物、四水合物等以及相 应的溶剂合物形式存在。本发明化合物可以是纯的溶剂合物，同时在其它 的情况下，本发明化合物可以仅保持外来的水或是水加上一些外来溶剂的 混合物。
“药物组合物”是指本发明化合物以及本领域中用于对哺乳动物例如 人递送生物活性化合物的普遍接受的介质的制剂。这种介质包括所有的用 于此的药用载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”是指当给药于哺乳动物、优选人时，足以实现如下定义 的在所述哺乳动物、优选人中的目标疾病或病症的治疗的本发明化合物的 量。该实现可以是客观的(即，可通过一些测试或标记物测量)或主观的(即， 受试者给出指示或感觉到效果)。
构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将取决于几个因素而变化，包 括化合物、病症及其严重性、给药方式以及要治疗的哺乳动物种类(例如， 所述量可以取决于物种、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和哺乳动物 响应而变化)，但是通常可以由本领域的普通技术人员考虑到他本身的知识 以及此公开内容而确定。
如本文中所使用的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”是指对具有目 标疾病或病症的哺乳动物、优选人的所述目标疾病或病症的治病治疗和/ 或预防治疗。这种术语因此包括：
(i)防止哺乳动物出现所述疾病或病症，特别是当这种哺乳动物易感染所述 病症但是据诊断还没有患有它时(例如，预防治疗)；或
(ii)治病治疗，即疾病本身的治疗(例如，完全或部分治疗)，其包括：
(a)抑制疾病或病症，即，阻止它的发展；
(b)缓解疾病或病症，即，引起疾病或病症的消退；或
(c)缓解由疾病或病症所致的症状，例如在没有治愈基础的疾病或病症 的情况下缓解肿胀。
如本文中所使用的，术语“疾病”和“病症”可以可交换地使用，或其区 别可以在于，具体的不适(malady)或病症可以不具有已知的致病物 (causative agent)(以致于还没有发现病因)，因此它还没有被认作是疾病， 而仅是不合需要的其中已经由临床医师识别了或多或少的具体一组症状 的病症或综合征。
如本文中所使用的，下列缩写具有指示的含义：
缩写     全名
ANOVA    方差分析
Boc      叔丁氧基羰基
BOP      苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
cAMP     环腺苷3’-5’-一磷酸(环腺苷酸)
CD       簇名称
cGMP     环鸟苷3’-5’-一磷酸(环鸟苷酸)
CIA      胶原诱导关节炎
CNS      中枢神经系统
COX      环加氧酶
CRE      cAMP应答元件
DMAP     4-二甲基氨基吡啶
DMARD    疾病缓解性抗风湿药
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DMPU     N，N-二甲基丙烯基脲
DMSO     二甲亚砜
DNA      脱氧核糖核酸
EC50     注意到50％最大可观察效果的浓度
EDTA     乙二胺四乙酸
ELISA    酶联免疫吸附测定
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
FBS      胎牛血清
FCS      胎小牛血清
H&E      苏木精和伊红
HARBS    高亲和力咯利普兰接合位点
HPLC     高压液相色谱
i.p.     腹膜内
IBD      炎性肠病
IBMX     3-异丁基-1-甲基黄嘌呤
IC       抑制浓度
IC50     观察到50％抑制的浓度
IFN-γ   干扰素γ
IL      白细胞介素
LAH     锂铝水合物
LDA     二异丙基氨基锂
LPS     脂多糖
LTB4    白三烯B4
luc     萤光素酶
Me      甲基
MeOH    甲醇
MHC     主要组织相容性类别
MLR     混合淋巴细胞反应
MPO     髓过氧化物酶
Ms      甲磺酰基
MsCl    甲磺酰氯
NBS     N-溴琥珀酰亚胺
n-BuLi  正丁基锂
n-BuSH  正丁烷硫醇
NF-κB  核因子κB
NSAID   非甾族消炎药
PBS     磷酸缓冲盐水
PDE     磷酸二酯酶
PMS     吩嗪硫酸二甲酯
PMSF    苯基甲基磺酰氟
pTsOH   对甲苯磺酸一水合物
Py      吡啶
RA      类风湿性关节炎
RF      类风湿因子
Rf      阻滞因子
ROS     活性氧类别
RPMI    洛斯维公园纪念所(Rosewell Park Memorial Institute)
SAR     结构活性关系
TBAF       氟化四丁基铵
TBDMS      叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDMSCl    叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TCR        T-细胞受体
TEA        三乙胺
Tf         三氟甲磺酰基
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
TNBS       三硝基苯磺酸
TNF-α     肿瘤坏死因子α
TsOH       对甲苯磺酸一水合物
μL        微升
μM        微摩尔
如以上所述，本发明化合物可以作为立体异构体、对映异构体、互变 异构体或它们的混合物存在。
本发明化合物或它们的药用盐可以含有一个或多个不对称中心并且 因而可以产生对映异构体、非对映异构体以及可以根据绝对立体化学确定 的其它立体异构形式，如(R)-或(S)-，或如对于氨基酸的(D)-或(L)-。本发 明意在包括所有的这些可能的异构体，以及它们的外消旋和旋光纯形式。 可以使用手性合成子或手性试剂，或使用常规技术的拆分，例如色谱和分 级结晶，制备旋光的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体。用于单独 的对映异构体的制备/分离的常规技术包括从适当的旋光纯前体的手性合 成，或例如使用手性高压液相色谱(HPLC)的外消旋物(或盐或衍生物的外 消旋物)的拆分。当本文中所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称性 中心并且除非另外规定时，意欲所述化合物包括E和Z几何异构体两者。同 样，也意欲包括所有的互变形式。在某些情形中，在本发明化合物的取代 基的空间取向在本文中被指定为α(alpha)或β(beta)。为了本发明的目的， 具有α取向的取代基被认为在纸平面下方，而具有β取向的取代基被认为在 纸平面上方。
“立体异构体”是指通过相同的键结合但是具有不同的3维结构的相同 原子构成的化合物，其是不可互换的。本发明意指各种立体异构体及其混 合物并且包括“对映异构体”，所述对映异构体是指其分子是另一个的非可 重叠镜像的两个立体异构体。
“互变异构体”是指从分子的一个原子至同一分子的另一原子的质子 转移。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
还在本发明范围内的是本发明的中间化合物的用途(例如，在用于制备 本发明化合物的过程中的这种化合物的用途)和上述物质的所有多晶型物 的用途及其晶癖。
可以提及的本发明化合物包括下列那些，其中：
R5表示氢、-A5-B5、-R12-C(O)R10、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11或任 选被一个或多个选自X4的取代基取代的C1-12烷基；
每一个R6独立地表示卤素、-R12-OR10、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-C(O)OR10、 -R12-N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11和/或任选被一个或多个选自X5的取代基 取代的C1-12烷基；或
任何两个R6基团，或R2和任何的R6基团，可以连接在一起以形成另外的环， 其或者通过由直接键(direct bond)或C1-5亚烷基连接在一起的两个相关基团 形成；
每一个R7独立地表示卤素、-R12-OR10、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-C(O)OR10、 -R12-N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11和/或任选被一个或多个选自X6的取代基 取代的C1-12烷基；
A8和A11独立地表示任选被一个或多个选自X13的取代基取代的C1-12烷基；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13在本文中使 用的每一种情况下独立地表示G1、芳基(任选被一个或多个T1取代基取代)、 C3-15环烷基(任选被一个或多个T2取代基取代)、杂环基(任选被一个或多个 T3取代基取代)、杂芳基(任选被一个或多个T4取代基取代)、＝O、-Si(CH3)3、 -OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、 -N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S(O)tOR16、-S(O)pR16 和/或-S(O)tN(R14)2；
Y1和Y2在本文中使用的每一种情况下独立地表示 -R15-O-R17-N(R14)S(O)tR16，或优选地，G1、G2和/或-R15-OR17-N(R14)2；
T1、T4、T5、T6、T7和T8独立地表示卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个选 自Qx1的取代基取代)、-OH、-O-C1-6烷基(任选被一个或多个选自Qx2的取 代基取代)、-N(Rw)2、-NO2和/或-CN；和/或
T5和T6可以备选地或另外地表示＝O；
T2和T3独立地表示卤素、C1-6烷基(任选被卤素取代)、-OCH3、-OCHF2、-OCF3 和/或＝O；
Rw在本文中使用的每一种情况下表示氢或任选被一个或多个选自卤素、 -OCH3、-OCHF2、-OCF3和/或＝O的取代基取代的C1-6烷基；或
两个Rw基团，当结合到同一氮原子时，可以连接在一起以与它们必须结合 的氮原子一起形成5-或6-元环，其任选含有其它杂原子并且任选被选自氟、 -CH3和＝O的一个或多个取代基取代；
每一个R14在本文中使用的每一种情况下独立地表示氢、-Ax1-Bx1或任选被 一个或多个选自E1的取代基取代的C1-12烷基；
每一个R16在本文中使用的每一种情况下独立地表示C1-12烷基(任选被一 个或多个卤素和/或＝O基团取代)或-Ay1-By1；
E1表示-CN、-NO2，或优选地，卤素、＝O、-OR18、-OC(O)-R18、-N(R18)2、 -C(O)R18、-C(O)OR18、-C(O)N(R18)2、-N(R18)C(O)OR19、-N(R18)C(O)R19、 -N(R18)S(O)t1R19、-S(O)t1OR19、-S(O)p1R19和/或-S(O)t1N(R18)2；
R18和R19在本文中使用的每一种情况下独立地表示氢或任选被一个或多个 卤素原子取代的C1-3烷基；
px在本文中使用的每一种情况下表示0、1或3。
可以提及的本发明的另外的化合物包括下列那些，其中：
R5表示氢、-C(O)R10或-C(O)OR10；
当R5表示任选被一个或多个选自X4的取代基取代的C1-12烷基时，则X4不表 示芳基；
在哌啶-2-酮的4-位没有R6取代基(即，当m不为0时)。
可以提及的本发明的另外的化合物(优选关于其中r表示1，并且q优选 不是0，即存在至少一个R1取代基的那些)包括下列那些，其中：
R1表示-A1-B1、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-N(R10)R11、-R12-OC(O)R10、 -R12-C(O)R13、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、 -R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、 -R12-S(O)pxR10、-R12-OS(O)2R10、-R12-S(O)txN(R10)R11、 -R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、-R12-C(＝NR10)N(R10)R11、 -R12-C(＝NOH)N(R10)R11、-R12-B(OR10)2、-R12-P(R10)R11、-R12-P(O)(OR10)2 或-R12-OP(O)(OR10)2；
R1表示-A1-B1、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-O-R9-C(O)OR10、 -R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、-R12-OS(O)2R10、-R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、 -R12-C(＝NR10)N(R10)R11或-R12-C(＝NOH)N(R10)R11；
R1表示-R12-O-R9-C(O)OR10或-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11；和/或
R3表示-R12-O-R9-C(O)OR10或-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11。
可以提及的本发明的另外的化合物，优选关于其中r表示1(并且q不是 0；即，存在至少一个R1取代基)的那些，包括下列那些，其中：
当R1表示-A1-B1、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-N(R10)R11、-R12-OC(O)R10、 -R12-C(O)R13、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、 -R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、 -R12-S(O)pxR10、-R12-OS(O)2R10、-R12-S(O)txN(R10)R11、 -R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、-R12-C(＝NR10)N(R10)R11、 -R12-C(＝NOH)N(R10)R11、-R12-B(OR10)2、-R12-P(R10)R11、-R12-P(O)(OR10)2 或-R12-OP(O)(OR10)2时，则R3如之前所定义；
当R3表示-R12-O-R9-C(O)OR10或-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11，则R1如之前所定 义；
R1和R3如之前所定义，条件是：
R1表示-A1-B1、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-N(R10)R11、-R12-OC(O)R10、 -R12-C(O)R13、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、 -R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、 -R12-S(O)pxR10、-R12-OS(O)2R10、-R12-S(O)txN(R10)R11、 -R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、-R12-C(＝NR10)N(R10)R11、 -R12-C(＝NOH)N(R10)R11、-R12-B(OR10)2、-R12P(R10)R11、-R12-P(O)(OR10)2 或-R12-OP(O)(OR10)2；或
R3表示-R12-O-R9-C(O)OR10或-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11。
可以提及的本发明的再另外的化合物，优选关于其中r表示1(并且q不 是0)的那些，包括下列其中，其中：
当R1表示-A1-B1、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、-R12-OS(O)2R10、 -R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、-R12-C(＝NR10)N(R10)R11、 -R12-C(＝NOH)N(R10)R11，或优选地，-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、 -R12-O-R9-C(O)OR10时，则R3如之前所定义；
R1和R3如之前所定义，条件是：
R1表示-A1-B1、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、-R12-OS(O)2R10、 -R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、-R12-C(＝NR10)N(R10)R11、 -R12-C(＝NOH)N(R10)R11，或优选地，-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11或 -R12-O-R9-C(O)OR10；或
R3表示-R12-O-R9-C(O)OR10或-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11；
例如，当r表示1时，则最优选地，R1和R3的至少一个表示 -R12-O-R9-C(O)N(R10)R11或-R12-O-R9-C(O)OR10。
可以提及的本发明的另外的化合物包括下列那些，其中：
r表示2、3、4、5或6；
例如当r表示1时，则至少一个(即，1个或2个)R8基团表示不是氢的取代基 (即，-R12-O-R10、-A6-B6、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，该后三种基 团任选被一个或多个选自X7的取代基取代)；
例如当r表示1时，则R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(该后三种基团 任选被一个或多个选自X2的取代基取代；优选地，其中X表示芳基，例如 苯基，任选如之前所定义地被取代)或-A3-B3(例如其中A3表示直接键并且 B3优选表示苯基)；
例如当r表示1时，则R5表示C1-12(例如C1-6)烷基(任选被一个或多个选自X4 的取代基取代)，或优选地，-R12-C(O)R10，或优选地，-R12-C(O)N(R10)R11； 当r表示1时，则R2表示不是氢的取代基，例如C1-12烷基(任选被一个或多个 选自X2的取代基取代)，或优选地，-A2-B2(其中A2表示直接键，或优选地， C1-3亚烷基(例如-CH2-)，并且B2优选表示任选被取代的苯基，其优选与式I 的所需的苯基-(R1)q基团相同；
当r表示1(并且q不是0)时，则R12优选表示任选被取代的C1-12亚烷基(例如 C1-3亚烷基)，例如，当R1表示-R12-CN、-R12-NO2、-R12OR10-R12-OC(O)R10、 -R12-C(O)R13、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、 -R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、 -R12-S(O)pxR10、-R12-OS(O)2R10、-R12-S(O)txN(R10)R11、 -R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、-R12-C(＝NR10)N(R10)R11、 -R12-C(＝NOH)N(R10)R11、-R12-B(OR10)2、-R12-P(R10)R11、-R12P(O)(OR10)2、 -R12-OP(O)(OR10)2，或更优选地，-R12-N(R10)R11时。
可以提及的本发明的优选化合物包括下列那些，其中：
B3和B4独立地表示芳基(任选被一个或多个选自Y1的取代基取代)或环烷基 (任选被一个或多个选自Z3的取代基取代)；
Y1和Y2在本文中使用的每一种情况下独立地表示 -R15-O-R17-N(R14)S(O)tR16，或更优选地，G1、G2和/或-R15-OR17-N(R14)2。
可以提及的本发明的化合物包括下列那些，其中：
每一个R1独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12羟烷基、卤素、 C1-12卤烷基、C2-12卤烯基、C2-12卤炔基、任选被取代的-A1-B1、-R12-CN、 -R12-NO2、-R12-N(R10)R11、-R12-OR10、-R12-OC(O)R10、-R12-C(O)R13、 -R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、 -R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、-R12-S(O)pxR10、 -R12-OS(O)2R10、-R12-S(O)txN(R10)R11、-R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、 -R12-C(＝NR10)N(R10)R11、-R12-C(＝NOH)N(R10)R11、-R12-B(OR10)2、 -R12-P(R10)R11、-R12-P(O)(OR10)2或-R12-OP(O)(OR10)2；
A1表示直接键、C1-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基；
B1表示芳基、杂芳基或杂环基；
R2表示氢、C1-12烷基、C1-12卤烷基或任选被取代的-A2-B2；
A2表示C1-12亚烷基；
B2表示芳基；
R3表示氢、-OR4、-R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、C1-12烷 基、C2-12烯基、C2-12炔基或任选被取代的-A3-B3；
A3表示直接键或C1-12亚烷基；
B3表示芳基或环烷基；
每一个R4独立选自由下列基团组成的组：氢、C1-12烷基、C2-12烯基、 C2-12炔基和/或任选被取代的-A4-B4；
A4表示直接键、C1-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基；
B4表示环烷基或芳基；
当B4表示环烷基时，则A4表示直接键、C1-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚 炔基；
当B4表示芳基时，则A4优选表示直接键或C1-12亚烷基；
R5表示氢、C1-12烷基、C1-12卤烷基、任选被取代的-A5-B5、-R12-C(O)R10、 -R12-C(O)OR10或-R12-C(O)N(R10)R11；
A5表示C1-12亚烷基；
B5表示芳基；
每一个R6和每一个R7独立选自由下列基团组成的组：C1-12烷基、卤素、 C1-12卤烷基、-R12-OR10、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-C(O)OR10、-R12-N(R10)R11 和-R12-C(O)N(R10)R11；
任何两个R6基，或R2和任何的R6基，优选不连接在一起；
每一个R8独立地表示氢、-R12-O-R10、C1-12烷基、C1-12卤烷基或任选被取代 的-A6-B6；
A6表示C1-12亚烷基；
B6表示芳基；
每一个R10和R11独立选自由下列基团组成的组：氢、C1-12烷基、C2-12烯基、 C2-12炔基、C1-12卤烷基、C1-12卤烯基、-A7-O-A8(例如-C1-12亚烷基-O-C1-12 烷基)和任选被取代的-A9-B9；
或R10和R11，与它们共同结合的氮原子一起，可以表示任选被取代的杂环 基或任选被取代的杂芳基；或
在-R12-B(OR10)2的情况下，两个-OR10基，与它们共同结合的硼原子一起， 可以形成任选被取代的杂环基；
A9表示直接键或C1-12亚烷基；
B9表示环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
每一个R12在本文中使用的每一种情况下独立地表示直接键或R9；
每一个R9独立地表示直链或支链的任选被取代的C1-12亚烷基；直链或支链 的任选被取代的C2-12亚烯基；或直链或支链的任选被取代的C2-12亚炔基； 和/或
R13表示氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、卤素、C1-12卤烷基、C1-12卤 烯基、-A10-O-A11(例如-C1-12亚烷基-O-C1-12烷基)或任选被取代的-A12-B12；
A7和A10独立地表示C1-12亚烷基；
A12表示直接键或C1-12亚烷基；
B12表示环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
X1至X13独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、卤素、C2-12卤烯基、-CN、-NO2、 芳基、C3-15环烷基、杂环基、杂芳基、＝O、-Si(CH3)3、-OR14、-OC(O)-R14、 -N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、 -N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S(O)tOR16、-S(O)pR16和/或-S(O)tN(R14)2； 每一个Z1和Z1a独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、C1-12烷氧基、卤素、C2-12 卤烷基、C2-12卤烯基、-CN、＝O、＝S、-NO2、-Ax-Bx、-Ax-By、-R15-OR14、 -R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14  、 -R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、 -R15-N(R14)S(O)tR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)pR16和/或-R15-S(O)tN(R14)2；
每一个Z2和Z2a独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、卤素、C2-12卤烷基、C2-12 卤烯基、-CN、＝O、＝S、-NO2、-Ax-Bx、-Ax-By、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、 -R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、 -R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、 -R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)pR16和/或-R15-S(O)tN(R14)2；
每一个Z3独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、卤素、C2-12卤烷基、C2-12卤烯 基、-CN、＝O、-NO2、-Ax-Bx、-Ax-By、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、 -R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、 -R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)pR16和/ 或-R15-S(O)tN(R14)2；
每一个Y1和Y2独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、卤素、C2-12卤烷基、C2-12 卤烯基、-CN、-NO2、-Ax-Bx、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、 -R15-O-R17-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、 -R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、 -R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)pR16和/或-R15-S(O)tN(R14)2；
t在本文中使用的每一种情况下表示1或2；
p在本文中使用的每一种情况下表示0、1或2；
Ax表示C1-12亚烷基，或优选地，直接键；
Bx表示芳基或杂芳基；
By表示环烷基或杂环基；
当Z1、Z1a、Z2或Z2a表示含有R14的基团时，则每一个R14在本文中使用的每 一种情况下独立地表示氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C1-12卤烷基或-Ax1-Bx1；
当X基团(即，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12或 X13)、Z3、Y1或Y2表示含有R14的基团时，则每一个R14在本文中使用的每一 种情况下独立地表示氢、C1-12烷基、C1-12卤烷基或-Ax1-Bx1；
当X基团、Z3a、Z3b、Y1、Y2或Y3表示含有R16的基团时，则每一个R16在 本文中使用的每一种情况下独立地表示C1-12烷基、C1-12卤烷基或-Ay1-By1；
每一个R15在本文中使用的每一种情况下独立地表示直接键、C1-12亚烷基或 C2-12亚烯基；
当Z1、Z1a、Z2或Z2a表示含有R16的基团时，则每一个R16在本文中使用的 每一种情况下独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、C1-12卤烷基或-Ay1-By1；
R17表示C1-12亚烷基或C2-12亚烯基；和/或
Ax1和Ay1独立地表示直接键或C1-12(例如C1-6)亚烷基；
Bx1和By1独立地表示C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
本发明的另外优选的化合物包括下列那些，其中：
R2表示氢、-A2-B2或C1-12烷基，该后两种基团任选被一个或多个选自X2的 取代基取代；
每一个R6和R7独立地表示卤素、-R12-OR10、-R12-CN、-R12-NO2、 -R12-C(O)OR10、-R12-N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11和/或(当适当时)任选被 一个或多个选自X6的取代基取代的C1-12烷基；
每一个R8独立地表示氢、-R12-O-R10、-A6-B6或任选被一个或多个选自X7 的取代基取代的C1-12烷基；
A2、A5、A6、A7和A10独立地表示任选被一个或多个选自X12的取代基取代 的C1-12亚烷基；
A3、A9和A12独立地表示直接键或任选被一个或多个选自X11的取代基取代 的C1-12亚烷基；
每一个R4独立地表示氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(该后三种基团全 部任选分别被一个或多个选自X3的取代基取代)和/或-A4-B4；
B1表示芳基、杂芳基或杂环基，它们都任选地被一个或多个选自Y1、Z1或 Z2的取代基取代；
B4表示杂环基(任选如本文中所定义地被取代)，或优选地，C3-15环烷基(任 选如本文中所定义地被取代)；
Z3a和Z3b在本文中使用的每一种情况下独立地表示G1、＝O、-Ax-By和/或G2；
T5和T6独立地表示卤素；
G1表示-NO2，或更优选地，卤素、-CN、C1-12烷基(任选被一个或多个选自 T5的取代基取代)或C2-12烯基(任选被一个或多个选自T6的取代基取代)；
当X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，X9，X10，X11，X12和X13中的任何一个表示芳 基，C3-15环烷基，杂环基或杂芳基时，则这样的基团任选如本文中所定义地 被取代，或更优选地，未被取代；
当G1表示C2-12烯基时，则它可以是未被取代的或被一个或多个卤素原子取 代；
当G1表示C1-12烷基或C2-12烯基时，则这种基团可以任选如本文中所定义地 被取代，或优选未被取代；
当Ax表示C1-12亚烷基时，则这种基团可以任选如本文中所定义地被取代， 但是优选未被取代；
当Bx表示芳基或杂芳基时，则这种基团可以任选如本文中所定义地被取 代，但是优选未被取代；
当By表示环烷基或杂环基时，则这些基团可以任选如之前所定义地被取 代，但是优选未被取代；
当R15表示C1-12亚烷基或C2-12亚烯基时，则这种基团可以任选如本文中所定 义地被取代，或优选未被取代；
每一个R16在本文中使用的每一种情况下独立地表示-Ay1-By1或任选被一个 或多个卤素原子取代的C1-12烷基；
当R17表示C1-12亚烷基或C2-12亚烯基时，则这种基团可以任选如本文中所定 义地被取代，或优选未被取代；
当Ax1和Ay1表示C1-12(例如C1-6)亚烷基时，则所述基团可以任选如本文中所 定义地被取代，或优选未被取代；
当Bx1和By1表示C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基时，则这种基团可以 任选如本文中所定义地被取代，或优选未被取代；
当R14表示C1-12烷基时，则这种基团优选未被取代，并且当它被取代时，则 它优选被一个或多个卤素原子取代；
每一个R14在本文中使用的每一种情况下独立地表示氢、-Ax1-Bx1或C1-12烷 基，该后一种基团可以是未被取代的，或者被一个或多个选自卤素的取代 基取代；
E1表示＝O、-OR18，或更优选地，卤素或-C(O)N(R18)2；
R18和R19独立地表示氢；
当R10和R11与它们同时结合的氮原子连接在一起形成任选被取代的杂环基 或任选被取代的杂芳基时，则这种基团优选为5-至10-元单环或双环基团， 优选含有1至3个(例如1个或2个)选自硫，或优选氮或氧的杂原子。
本发明的优选化合物(例如当r表示1时)包括下列那些，其中：
m表示1、2、3、4、5，或优选地，0；
q表示3、4、5，优选地，0、2，或更优选地，1；
n表示1、2、3，或优选地，0；
r表示1；
每一个R1独立地表示任选被取代的-A1-B1，优选地， -R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-OS(O)2R10、-R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、 -R12-C(＝NR10)N(R10)R11、-R12-C(＝NOH)N(R10)R11，或更优选地， -R12-O-R9-C(O)OR10或-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11；或
R1还可以表示C2-12烯基、C2-12炔基，或优选地，C1-12烷基，此时R3表示 -R12-O-R9-C(O)OR10或-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11；
tx在本文中使用的每一种情况下表示1或2；
A1表示C1-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基(例如，所述基团都任选被一 个或多个选自X11的取代基取代)；
B1表示杂芳基或杂环基(例如，所述两种基团都任选被一个或多个分别选自 Z1或Z2的取代基取代)；
R2表示-OR4，优选地，C1-12卤烷基、任选被取代的-A2-B2，或更优选地， 氢或C1-12烷基(并且最优选地，R2表示氢)；
A2表示C1-12亚烷基；
B2表示芳基；
R3表示C2-12烯基、C2-12炔基，优选地，氢、C1-12烷基、任选被取代的-A3-B3， 或更优选地，-OR4、-R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11；
A3表示直接键或C1-12亚烷基；
B3表示环烷基或芳基；
每一个R4在本文中使用的每一种情况下独立地表示C2-12烯基、C2-12炔基， 优选地，氢，或更优选地，C1-12烷基或任选被取代的-A4-B4；
A4-B4表示C1-12亚烷基-环烷基、C2-12亚烯基-环烷基、C2-12亚炔基-环烷基， 或优选地，环烷基、芳基或C1-12亚烷基-芳基；
A4表示C2-12亚烯基、C2-12亚炔基，或优选地，直接键或C1-12亚烷基； 当B4表示环烷基时，则A4表示C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、C2-12亚炔基，或 更优选地，直接键；
R5表示C1-12烷基、C1-12卤烷基、任选被取代的-A5-B5、-R12-C(O)R10、 -R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11，或优选地，氢；
A5表示C1-12亚烷基；
B5表示芳基；
每一个R6和每一个R7独立选自下列基团组成的组：C1-12烷基、卤素、 C1-12卤烷基、-R12-OR10、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-C(O)OR10、-R12-N(R10)R11 和-R12-C(O)N(R10)R11；
每一个R8独立地表示-R12-OR10、任选被取代的-A6-B6、C1-12烷基、C1-12卤 烷基，或优选地，氢；
A6表示C1-12亚烷基；
B6表示芳基；
每一个R10和R11在本文中使用的每一种情况下独立地表示C2-12炔基，优选 地，C2-12烯基、C2-12卤烯基，或更优选地，氢、C1-12烷基、C1-12卤烷基、-A7-O-A8 (例如-C1-12亚烷基-O-C1-12烷基)和/或任选被取代的-A9-B9；或
R10和R11与它们共同结合的氮原子一起可以形成任选被取代的杂环基或任 选被取代的杂芳基(尽管R10和R11优选不连接在一起)；
A9表示直接键或C1-12亚烷基；
B9表示环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
每一个R12在本文中使用的每一种情况下独立地表示直接键或R9；和/或
每一个R9在本文中使用的每一种情况下独立地表示直链或支链的任选被 取代的C2-12亚烯基、直链或支链的任选被取代的C2-12亚炔基，或更优选地， 直链或支链的任选被取代的C1-12亚烷基。
本发明的另外优选的化合物(例如，当r表示2、3、4、5或6时)包括下 列那些，其中：
m表示1、2、3、4、5，或优选地，0；
q表示3、4、5，或优选地，0、1或2；
n表示1、2、3，或优选地，0；
r表示2、3、4、5或6；
每一个R1独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12羟烷基、卤素、 C1-12卤烷基、C2-12卤烯基、C2-12卤炔基、任选被取代的-A1-B1、-R12-CN、 -R12-NO2、-R12-N(R10)R11、-R12-OR10、-R12-OC(O)R10、-R12-C(O)R13、 -R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、 -R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、-R12-S(O)pxR10、 -R12-OS(O)2R10、-R12-S(O)txN(R10)R11、-R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、 -R12-C(＝NR10)N(R10)R11、-R12-C(＝NOH)N(R10)R11、-R12-B(OR10)2、 -R12-P(R10)R11、-R12-P(O)(OR10)2或-R12-OP(O)(OR10)2；
px在本文中使用的每一种情况下表示0、1或3；
tx在本文中使用的每一种情况下表示1或2；
A1表示C1-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基(例如，所述基团都任选被一 个或多个选自X11的取代基取代)；
B1表示芳基、环烷基、杂芳基或杂环基(例如，所述基团都任选被一个或多 个分别选自Y1、Z3a、Z1或Z2的取代基取代)；
R2表示C1-12烷基、C1-12卤烷基、任选被取代的-A2-B2，或更优选地，氢；
A2表示C1-12亚烷基；
B2表示芳基；
R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、任选被取代的-A3-B3，或优选地， 氢、-R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11，或更优选地，-OR4；
A3表示直接键或C1-12亚烷基；
B3表示环烷基或芳基；
每一个R4在本文中使用的每一种情况下独立地表示C2-12烯基、C2-12炔基， 优选地，氢，或更优选地，C1-12烷基或任选被取代的-A4-B4；
A4-B4表示C1-12亚烷基-环烷基、C2-12亚烯基-环烷基、C2-12亚炔基-环烷基， 或优选地，芳基或C1-12亚烷基-芳基，或更优选地，环烷基；
A4表示C2-12亚烯基、C2-12亚炔基，优选地，C1-12亚烷基，或更优选地，直 接键；
当B4表示环烷基时，则A4表示C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、C2-12亚炔基，或 更优选地，直接键；
R5表示C1-12烷基、C1-12卤烷基、任选被取代的-A5-B5、-R12-C(O)R10、 -R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11，或优选地，氢；
A5表示C1-12亚烷基；
B5表示芳基；
每一个R6和每一个R7独立选自由下列基团组成的组：C1-12烷基、卤素、 C1-12卤烷基、-R12-OR10、-R12-CN、-R12-NO2、-R12-C(O)OR10、-R12-N(R10)R11 和-R12-C(O)N(R10)R11；
每一个R8独立地表示-R12-OR10、任选被取代的-A6-B6、C1-12烷基、C1-12卤 烷基，或优选地，氢；
A6表示C1-12亚烷基；
B6表示芳基；
每一个R10和R11在本文中使用的每一种情况下独立地表示C2-12烯基、C2-12 炔基、C2-12卤烯基，优选地，C1-12卤烷基、-A7-O-A8(例如-C1-12亚烷基-O-C1-12 烷基)，或更优选地，氢、C1-12烷基和/或任选被取代的-A9-B9；或
R10和R11与它们同时结合的氮原子一起可以形成任选被取代的杂环基或任 选被取代的杂芳基(尽管R10和R11优选不连接在一起)；
A9表示直接键或C1-12亚烷基；
B9表示环烷基、杂环基、杂芳基，或优选地，芳基；
每一个R12在本文中使用的每一种情况下独立地表示直接键或R9；和/或
每一个R9在本文中使用的每一种情况下独立地表示直链或支链的任选被 取代的C2-12亚烯基、直链或支链的任选被取代的C2-12亚炔基，或更优选地， 直链或支链的任选被取代的C1-12亚烷基。
本发明的还更优选的化合物(例如，当r表示1时)包括下列那些，其中：
m表示0；
q表示0、1或2；
n表示0；
r表示1；
每一个R1独立地表示C1-12烷基、卤素、C1-12卤烷基、-R12-CN、-R12-N(R10)R11 或-R12-OR10；
R2表示氢或任选被取代的-A2-B2；
A2表示C1-12亚烷基；
B2表示任选被一个或多个选自Y2的取代基取代的芳基；
Y2表示G1或G2；
G1表示卤素或C1-12卤烷基；
G2表示-R15-OR14或-R15-N(R14)2；
每一个R14独立地表示氢、C1-12烷基、C1-12卤烷基或-Ax1-Bx1；
Ax1表示直接键或C1-12(例如C1-6)亚烷基；
Bx1表示环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
每一个R15独立地表示直接键或直链或支链的C1-12亚烷基；
R3表示-OR4或任选被取代的-A3-B3；
A3表示直接键；
B3表示芳基；
每一个R4独立地表示C1-12烷基或任选被取代的-A4-B4；
A4-B4优选表示环烷基；
A4表示直接键；
B4表示环烷基；
R5表示氢、C1-12烷基、-A5-B5、-R12-C(O)R10或-R12-C(O)N(R10)R11；
A5表示C1-12亚烷基；
B5表示芳基；
每一个R8独立地表示氢、-R12-OR10或C1-12烷基；
每一个R10和R11在本文中使用的每一种情况下独立地表示氢、C1-12烷基、 C1-12卤烷基和/或任选被取代的-A9-B9；
R10和R11优选不连接在一起；
A9-B9表示环烷基、芳基或C1-12亚烷基-芳基；
A9表示直接键或C1-12亚烷基；
B9表示环烷基或芳基；
当B9表示芳基时，则A9优选表示直接键或C1-12亚烷基；
当B9表示环烷基时，则A9优选表示直接键；
每一个R12在本文中使用的每一种情况下独立地表示直接键或R9；和/或
每一个R9在本文中使用的每一种情况下独立地表示直链或支链的任选被 取代的C1-12亚烷基。
本发明的优选化合物包括下列那些，其中：
m、n和q独立地表示0、1或2；
R2表示氢、C1-12(例如C1-6)烷基或C1-12(例如C1-6)烯基，该后两种基团任选被 一个或多个选自X2(例如羟基，或优选地，卤素)的取代基取代；
R3表示-A3-B3，或优选地，氢、-OR4、-R12-O-R9-C(O)R10或 -R12-O-R9-C(O)N(R10)R11；
每一个R4独立地表示氢、-R9-OR10、-R9-C(O)OR10、C1-12(例如C1-6)烷基(任 选被一个或多个选自X3的取代基取代)或-A4-B4；
A3和A4独立地表示C1-3亚烷基，或优选地，直接键；
B4表示C3-15(例如C5-10)环烷基(任选被一个或多个选自Z3的取代基取代)或3- 至18-(例如5-至10-)元杂环基(任选被一个或多个选自Z2的取代基取代)；
R5表示-A5-B5，或优选地，氢、-R12C(O)R10或-R12-C(O)N(R10)R11；
每一个R6和R7独立地表示卤素、-R12-OR10、-R12-CN、-R12-NO2、 -R12-C(O)OR10、-R12-N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11和/或当适当时，任选被 一个或多个选自X5或X6的取代基取代的C1-12(例如C1-6)烷基(例如卤素；从 而形成卤烷基)；
R8表示氢或被一个或多个选自X7的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基；
每一个R9独立地表示任选被一个或多个选自X10的取代基取代的C1-12亚烷 基；
每一个R10和R11独立地表示氢、C1-12(例如C1-6)烷基、C1-12(例如C1-6)烯基(该 后两种基团任选被一个或多个选自X8的取代基(例如卤素)取代)、-A7-O-A8 和/或-A9-B9；或
R10和R11与它们必须结合的氮原子连接在一起形成5-或6-元杂环基(例如 吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基)，其任选被一个或多个选自Z2a(例如 卤素、-CH3和＝O)的取代基取代；
R13表示氢或任选被一个或多个选自X9的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基；
A1、A3、A4、A9和A12独立地表示C1-6(例如C1-3)亚烷基(任选被如本文中所 定义地被取代，例如被一个或多个X11取代基取代)；
A8和A11独立地表示C1-6(例如C1-3)烷基(任选被如本文中所定义地被取 代)；
A2、A5、A6、A7和A10独立地表示直接键或C1-6(例如C1-3)亚烷基(任选被如 本文中所定义地被取代，例如被一个或多个X12取代基取代)；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13独立地表示 5-或6-元杂环基(优选含有氮杂原子以及任选地另外的氮或氧原子；任选被 一个或多个T3取代基取代)、-OR14、N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、 -S(O)tN(R14)2，或更优选地，G1；
t表示2；
Y1和Y2独立地表示G2，或优选地，G1；
Z1a、Z1、Z2a、Z2和Z3独立地表示＝O，或优选地，G2或G1；
G1表示-CN、-NO2，或优选地，卤素，或任选被一个或多个T5取代基(例如 卤素(例如氟)原子)取代的C1-6(例如C1-3)烷基；
G2表示-R15-N(R14)2、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-S(O)tN(R14)2， 或更优选地，-R15-O-R14；
T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7和T8独立地表示卤素(例如氯或氟)或在适当时， 任选被一个或多个Qx1或卤素取代基取代的C1-3烷基；
Qx1和Qx2独立地表示卤素(例如氯或氟)；
R15表示直接键；
R14表示任选被一个或多个选自E1的取代基(例如-C(O)N(R18)2和卤素(例如 氟)取代的C1-6(例如C1-3)烷基(例如甲基)；
每一个R16独立地表示C1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)；
R17表示C1-6(例如C1-3)亚烷基；
R18和R19独立地表示氢。
本发明的优选化合物包括下列那些，其中：
R2表示-A2-B2、C1-4烷基，或更优选地，氢；
R3表示-A3-B3，或优选地，-R12-O-R9-C(O)R10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11或 -OR4；
R4表示-A4-B4或C1-6烷基，例如直链烷基(例如异丙基、正丙基、乙基，或 优选地，甲基)，其任选被一个或多个选自X3，例如-OR14、-C(O)OR14，或 优选地，氟取代(从而形成例如二氟甲基或三氟甲基)；
X1表示-OR14(其中R14优选表示氢)；
X3表示-OR14(其中R14优选表示氢)、-C(O)OR14(其中R14优选表示氢或C1-2 烷基)，或优选地，G1；
A3表示直接键；
A4表示C1-2亚甲基(例如-CH2-)，或优选地，直接键；
B3表示芳基(例如苯基)，所述基团任选被一个或多个选自Y1的取代基取代， 但是优选未被取代；
B4表示C3-5环烷基(例如C3环丙基，或优选地，C5环戊基)或4-至6-(例如5- 或6-)元杂环基(例如4-，或优选地，含有一个氧原子的5-元杂环基，例如 氧杂环丁烷基，例如3-氧杂环丁烷基，或更优选地，四氢呋喃基，例如3- 四氢呋喃基)；
R5表示-A5-B5、-R12-C(O)R10(其中R12优选为直接键)、-R12-C(O)N(R10)R11 (其中R12优选为C1-3亚烷基(alkaline)，例如-CH2-，或优选地，氢；
每一个R6和R7独立地表示卤素或当适当时，任选被一个或多个选自X5或X6 的取代基(例如卤素；从而形成卤烷基)取代的C1-12(例如C1-6)烷基；
R8表示氢或C1-6(例如C1-3)烷基(例如甲基)；
A1和A2独立地表示C1-3(例如C1-2)亚烷基，例如亚乙基，或优选地，亚甲基 (所述基团任选被一个或多个卤素，例如氟原子取代，或优选地，未被取代)；
B1表示芳基(任选被一个或多个选自Y1的取代基取代)或杂芳基(任选被一 个或多个选自Z1的取代基取代)；
B2表示任选被一个或多个选自Y2的取代基取代的芳基；
A5表示直接键，或优选地，C1-2亚烷基(例如亚甲基)；
B5表示芳基(例如苯基)，所述基团优选是未被取代的；
R10表示氢、C1-12(例如C1-6，例如C1-3)烷基(例如甲基；任选被一个或多个， 例如一个，选自X8的取代基取代)或-A9-B9；
R11表示氢或-A9-B9；
X8表示芳基(例如苯基)，所述基团任选被一个或多个T1取代基取代，但是 优选为未被取代的；
A9表示直接键或C1-3(例如C1-2)亚烷基(例如亚甲基)；
B9表示芳基(例如苯基；任选被一个或多个选自Y1的取代基取代)、杂芳基 (任选被一个或多个选自Z1的取代基取代)或杂环基(任选被一个或多个选 自Z2的取代基取代)；
X11表示-OR14(其中R14优选表示氢)；
R12表示直接键或-CH2-；
Y1和Y2独立地表示G1或G2；
Z2表示G2或-Ax-By；
Z1表示G1；
G1表示-CN、-NO2、卤素(例如氟或氯)、C1-4烷基(例如叔丁基、异丙基或 甲基)，所述基团任选被一个或多个选自T5的取代基取代；
G2表示-Ax-Bx、-R15-OR14或-R15-N(R14)2；
R15表示直接键；
R14表示氢、-Ax1-Bx1或C1-4(例如C1-2)烷基，所述烷基任选被一个或多个选 自E1的取代基取代；
Ax和Ax1独立地表示直接键；
Bx表示芳基(例如苯基)或杂芳基(例如5-或6-元杂环基环)，两种基团都任选 如本文中所定义地被取代，但是更优选未被取代；
By表示杂环基(例如含有一个或两个优选选自氧，或更优选氮的杂原子的4- 至6-元杂环基，从而形成例如吡咯烷基或咪唑基)；
Bx1表示任选被一个或多个卤素(例如氯)原子取代的芳基(例如苯基)；
T5表示卤素(例如氟)或-OC1-6烷基(例如-OC1-3烷基，例如-OCH2CH3；所述 烷氧基优选未被取代)；
E1表示卤素(例如氟)或-N(R18)2；
R18表示甲基。
本发明的特别优选的化合物(例如当r表示1时)包括下列那些，其中：
q表示2，或优选地，1(例如存在至少一个R1取代基)；
当q表示1时，则(R1)q在2-、3-或4-位；
R1表示C1-12(例如C1-6)烷基(任选被一个或多个选自X1的取代基取代)、 -R12-O-R9-C(O)N(R10)R11或-R12-O-R9-C(O)OR10；
R2表示氢或-A2-B2；
R3表示芳基(例如苯基)、-OR4、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11或 -R12-O-R9-C(O)OR10；
当R1表示-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11或-R12-O-R9-C(O)OR10时，则R3优选表示 -OR4；
当R3表示-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11或-R12-O-R9-C(O)OR10时，则R1优选表示
任选被一个或多个选自X1的取代基取代的C1-12(例如C1-6)烷基；
例如当r表示1时，则R1和R3的至少一个表示-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11或 -R12-O-R9-C(O)OR10；
R4表示C4-6环烷基(例如环戊基)、4-至6-元杂环基或C1-4烷基(例如甲基、异 丙基、正丙基、乙基，或优选地，甲基)；
R5表示氢、异丁基、苄基、-C(O)CH3、-C(O)Ph或-CH2-C(O)NH2。
R1或R3可以表示的优选取代基(例如当r表示1时)包括 -O-CH2-C(O)NH2、-OCH2C(O)OH。
本发明的其它优选化合物包括下列那些，其中：
例如，当R3表示-OR4，其中R4表示-A4-B4，A3表示直接键并且B4表示3-四 氢呋喃基时，则所述基团的手性原子优选处于(R)-构型。
本发明的特别优选的化合物(例如当r表示1，并且R1和R3中的至少一个 表示-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11或-R12-O-R9-C(O)OR10时)包括：
2-(3-(((3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酰胺；
2-(2-甲氧基-5-((3S，5S)-5-(3-甲基苄基)-6-氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(2-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酰胺；
2-(2-(((3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酰胺；
2-(4-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酰胺；
2-(4-(((3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酰胺；
2-(3-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酰胺；和
2-(3-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酸。
本发明的另外特别优选的化合物(例如，当r不是1时)包括：
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-苯乙基哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-苯乙基哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯基丁基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯基丁基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(5-苯基戊基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(5-苯基戊基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(6-苯基己基)哌啶-2-酮；和
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(6-苯基己基)哌啶-2-酮。
本发明的特别优选的化合物，例如当r表示1)时，包括：
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(4-氟苄基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，3-双(4-氟苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-苄基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(4-(环戊氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(5S)-3-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(5S)-3-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-哌啶-2- 酮；
(3R，5S)-1-苄基-3-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-哌啶-2- 酮；
(5S)-3-苄基-5-(6-甲氧基联苯基-3-基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(S)-3，3-双(4-氟苄基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(6-甲氧基联苯基-3-基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(1-苯基乙基)哌啶-2-酮；
(5S)-3-(4-(环戊氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶 -2-酮；
(3R，5S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苄基)哌啶-2-酮；
(5S)-3-苄基-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(S)-3，3-双(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-哌啶-2-酮；
(S)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-3，3-双(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮；
(5S)-3-苄基-5-(3-(庚氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，3-双(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-苄基-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3，4-二氟苄基)哌啶-2-酮；
(S)-3，3-双(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苄基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-3-苄基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-哌啶-2-酮；
(5S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮；
(5S)-3-(4-(环戊氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(6-甲氧基联苯基-3-基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-3-苄基-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苄基)哌啶-2-酮；
(5S)-3-(4-氟苄基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(2-氯苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(3-氯苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-异丙基苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(4-丁氧基苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-苯氧基苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-苄基-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-苯氧基苄基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苄基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-3-苄基-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苄基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基苄基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-3-(2-氯苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-哌啶-2-酮；
(3S，5S)-3-(3-氯苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(3-(4-氯苯氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-哌啶-2- 酮；
(3S，5S)-3-(3-(4-氯苯氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-异丙基苄基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-3-(4-丁氧基苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基苄基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶-2- 酮；
(3S，5S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶-2- 酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苄基)-哌啶-2- 酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3，5-二氯苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(4-氯苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-氟苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-哌啶-2- 酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-哌啶-2- 酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基苄基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-丙氧基苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-丙氧基苄基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-3-(3-丁氧基苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(3-丁氧基苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(戊氧基)苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(戊氧基)苄基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(己氧基)苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(己氧基)苄基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(庚氧基)苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(庚氧基)苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-1-乙酰基-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2- 酮；
(3S，5S)-1-乙酰基-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2- 酮；
(3S，5S)-1-苯甲酰基-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)-哌啶-2- 酮；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-1-异丁基-3-(3-甲基苄基)-哌啶-2- 酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-1-异丁基-3-(3-甲基苄基)哌啶-2- 酮；
5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(羟基(间甲苯基)甲基)哌啶-2(1H)-酮；
5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(甲氧基(间甲苯基)甲基)哌啶-2(1H)-酮；
2-((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-哌啶-1- 基)乙酰胺；
2-((3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)-2-氧代哌啶-1-基) 乙酰胺；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(丙基氨基)苄基)哌啶-2-酮三 氟乙酸盐；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(2-羟基苄基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
3-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-苄腈；
3-(((3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-苄腈；
(3R，5S)-3-(3-(氨基甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-3-(3-(氨基甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮盐 酸盐；
2-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-苄腈；
2-(((3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-苄腈；
4-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-苄腈；
(3R，5S)-3-(2-(氨基甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-3-(2-(氨基甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3R，5S)-3-(4-(氨基甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(丙基氨基)苄基)哌啶-2-酮； 和
(S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3，3-双(3-(丙基氨基)苄基)哌啶-2-酮。
式I的化合物可以通过下列方法制备：
(i)将式II的化合物，

或其受保护的衍生物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和n如之前所定义， 与式III的化合物反应，

其中L1表示适当的离去基团，例如磺酸基，或更优选地，碘、溴或氯基， 并且R1、q、r和R8如之前所定义，反应条件为：在碱，例如强碱，诸如有 机金属(例如有机锂)碱(例如n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、2，2，6，6-四甲基哌啶 锂，或优选地，二异丙基氨基锂)或基于碱金属的碱例如NaH和/或KO-叔丁 基的存在下。当使用有机锂碱时，任选在添加剂(例如，锂配位剂例如醚(例 如二甲氧基乙烷))或胺(例如四甲基乙二胺(TMEDA)、(-)鹰爪豆碱或1，3-二 甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等)的存在下、例如在适当的溶剂 例如极性非质子溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)的存在下、在低于室温的温度 (例如0℃至-78℃)、在惰性气氛下。技术人员将意识到，需要将碱在加入 式III的化合物之前加入到式II的化合物中；
(ii)对于其中至少一个R1表示-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、 -R12-O-R9-C(O)OR10或-R12-OS(O)2R10(在此情况下，q不为0)，或R3表示 -R12-O-R9-C(O)N(R10)R11或-R12-O-R9-C(O)OR10的式I的化合物，将其中R1 表示-R12-OR10，其中R10表示氢，或R3表示-OR4，其中R4表示氢的相应的式 I的化合物与式IV的化合物反应，
Za-L1a    IV
其中L1a表示适当的离去基团，例如以前关于L1所定义的离去基团(并且优 选地，L1a表示碘、氯、溴或磺酸基)，Za表示-R9-C(O)N(R10)R11、R9-C(O)OR10 或-S(O)2R10(当合适时)，其中R10和R11如之前所定义，并且优选不是氢，并 且R9如之前所定义，反应条件为：例如在近似室温或以上(例如，高达 40-180℃)，任选在适当的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷吡 啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、二异 丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠、N-乙基二异丙 胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双 (三甲基甲硅烷基)氨基钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌 啶锂或其衍生物)和合适的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、 氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲苯、二噁烷、三乙胺、水或它们的混 合物)的存在下。
(iii)对于其中存在表示-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11的R1取代基的式I的化 合物，将其中R1表示-R12-O-R9-C(O)OR10的相应的式I的化合物与式V的化 合物反应，
HN(R10)R11   V
其中R10和R11如之前所定义，反应条件为：在标准酰胺偶联反应条件下， 例如在适当的偶联剂(例如1，1’-羰二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳 酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑 -1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三-吡咯烷鏻六 氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷鏻六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲 基脲鎓四氟碳酸盐、1-环己基-碳二亚胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯、O-(7-氮 杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和/或O-苯并三唑-1- 基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)的存在下，任选在适当的碱(例如氢 化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、 氢氧化钠、叔丁醇钾和/或二异丙基氨基锂(或其变体)、合适的溶剂(例如 四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲 苯、二噁烷或三乙胺)以及另外的添加剂(例如1-羟基苯并三唑水合物)的存 在下。备选地，式VI的化合物的羧酸基可以在标准条件下转化成相应的 酰氯(例如，在SOCl2或草酰氯的存在下)，所述酰氯然后与式VII的化合 物反应，例如在与以上提及的那些条件类似的条件下；
(iv)对于其中R2表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(该后三种基团 任选被一个或多个选自X2的取代基取代)或-A2-B2(其中A2表示任选被取 代的C1-12亚烷基)，将其中R2表示氢的相应的式I的化合物与式VI的化 合物反应，
Zb-L1b    VI
其中Zb表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(该后三种基团任选被一个或多 个选自X2的取代基取代)或-A2a-B2，其中A2a表示A2，条件是它不表示直接 键，并且L1b表示适当的离去基团，例如之前关于L1所定义的离去基团，反 应条件为：在标准反应条件下，例如之前关于以上方法步骤(i)所述的那些；
(v)对于其中存在表示-R12-C(＝NR10)N(R10)R11或 -R12-C(＝NOH)N(R10)R11的R1取代基，其中R10和R11表示氢的式I的化合 物，其可以通过其中R1表示-R12-CN的相应的式I化合物的反应制备，反 应条件为：例如在适当的酰胺化(或羟基酰胺化)试剂的存在下，例如羟胺 (或其适当的衍生物，例如其乙酰基保护的衍生物)，任选在适当的溶剂(例 如醇溶剂，例如乙醇)，并且任选地(例如在制备脒基取代基的情况下)，在 酸(例如氢卤酸，例如HCl)的存在下，所述反应可以在回流下进行(例如， 在制备羟酰胺取代基的情况下)；
(vi)对于其中q不是0，并且R1表示-A1-B1(并且A1表示直接键)、 -R12-N(R10)R11、-R12-OR10、-R12-OC(O)R10、-R12-C(O)OR10、 -R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-O-R9-C(O)OR10、-R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、 -R12-S(O)pxR10(其中px表示0)、-R12-OS(O)2R10、-R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11、 -R12-B(OR10)2、-R12-P(R10)R11或-R12-P(O)(OR10)2，，并且R12优选在每一中 情形下表示直接键的式I的化合物，将式VII的化合物，

其中L1c表示适当的离去基团，例如氯、溴、碘、磺酸基(例如，-OS(O)2CF3、 -OS(O)2CH3、-OS(O)2PhMe或全氟丁基磺酸)、-B(OH)2、-B(ORwx)2、-Sn(Rwx)3 或重氮盐，其中每一个Rwx独立地表示C1-6烷基，或在-B(ORwx)2的情况下， 各个Rwx基可以连接在一起以形成4-至6-元环状基团(例如，4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧戊硼烷-2-基)，并且优选地，L1表示溴或磺酸基，例如三氟甲 烷磺酸基，q1表示q，条件是它不表示0，并且R2、R3、R4、R5、R6、R7、 R8、m、n和r如之前所定义：
(A)与式VIII的化合物反应，
Zd-H    VIII
其中Zd表示-A1-B1(其中A1表示直接键)、-R12-N(R10)R11、-R12-OR10、 -R12-OC(O)R10、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-O-R9-C(O)OR10、 -R12-O-R9-C(O)N(R10)R11、-R12-S(O)pxR10(其中px  表示0)、 -R12-OS(O)2R10或-R12-N(R10)S(O)txN(R10)R11，R12优选表示直接键，并 且R9、R10和R11如之前所定义(该后两种基团优选表示不为氢的取代 基)；
(B)对于其中R1表示-R12-B(OR10)2(并且R12表示直接键)的式I的化合 物，与适当的硼烷或硼酸(例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧戊硼烷、 1，1，2，2-四甲氧基-二硼烷等)反应；
(C)对于其中R1表示-R12-P(R10)R11或-R12-P(O)(OR10)2(并且R12表示直 接键)的式I的化合物，与膦酸二乙酯(等)或二苯基膦烷 (diphenylphosphane)(等)反应；
(D)对于其中R1表示-R12-C(O)OR10的式I的化合物，在羰基化条件 下反应，
对于(A)至(D)的全部情况，反应条件为：在标准反应条件下，例如存在适 当的催化剂体系，例如金属(或其盐或配合物)例如Pd、CuI、Pd/C、PdCl2、 Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3或NiCl2和配体例如t-Bu3P、 (C6H11)3P、Ph3P、AsPh3、P(o-Tol)3、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、2，2′-双(二- 叔丁基膦基)-1，1′-联苯基、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基、1，1’-双(二苯基 膦基二茂铁)、1，3-双(二苯基-膦基)丙烷、4，5-双二苯基膦基-9，9-二甲基氧 杂蒽(xantphos)或其混合物，与适当的碱一起，所述碱例如为NaH、Na2CO3、 K3PO4、Cs2CO3、NaOH、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(i-Pr)2NEt、t-BuONa 或t-BuOK(或其混合物)，在适当的溶剂溶剂例如二噁烷、甲苯、乙醇、二 甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、水、二甲亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲 基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物中。该反应还可以在例如室温或室温以 上(例如在高温，例如溶剂体系的回流温度)或使用微波辐射进行。在以上 反应(B)的情况下，可以采用这样的条件，使得采用催化剂例如PdCl2(dppf) 和/或使用B(O-异丙基)3作为反应物，与碱例如有机锂碱，诸如BuLi反应；
(vii)对于其中q不为0并且R1表示-S(O)2N(R10)R11的式I的化合物， 将式IX的化合物，

其中q1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、n和r如之前所定义，与之 前所定义的式V的化合物反应，例如在如关于以上方法步骤(i)所述的那些 反应条件下反应；
(viii)式X的化合物，

或其受保护的衍生物(例如，其酯衍生物例如叔丁酯)的分子内环化，其中 R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、m、n、q和r如之前所定义(技术人员将意 识到，-(R6)m表示位于关于所需的-NH2基的5个自由位置α、β和γ的5个 任选的R6取代基)，反应条件为：在标准条件下，例如在适当的碱(例如碱 金属碱，例如NaOH，或有机碱，例如胺碱，例如三乙胺)、合适的溶剂(例 如极性溶剂，例如二甲基甲酰胺，或溶剂例如乙醇，如MeOH，其可以已 经在酸例如对甲苯磺酸中使用，以促进式VIIC化合物的酯交换或酯化， 从而形成式VIIC化合物的甲酯中间化合物)的存在下。用于式I化合物的 制备的方法以及备选方法充分描述于国际专利申请WO 2004/031149和美 国专利US 6,770,658中，它们的公开内容通过引用而整个结合在此。备选 地，可以使用与之前关于方法步骤(iii)所描述的那些条件类似的反应条件；
(ix)将式XI的化合物，

其中L2表示适当的离去基团，例如氯、溴、碘、磺酸基(例如，-OS(O)2CF3、 -OS(O)2CH3、-OS(O)2PhMe或全氟丁基磺酸)、-B(OH)2、-B(ORwx)2、-Sn(Rwx)3 或重氮盐，其中每一个Rwx独立地表示C1-6烷基，或在-B(ORwx)2的情况下， 各个Rwx基可以连接在一起以形成4-至6-元环状基团(例如，4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧戊硼烷-2-基)，并且L2优选表示溴，并且R3、R4、R7和n如 之前所定义，
与式XII的化合物，

或其互变异构体或其衍生物(包括互变异构体的可能衍生物，例如羟基保护 的互变异构体或(1N)保护的衍生物)反应，其中L3表示适当的离去基团， 例如-B(OH)2或其受保护的衍生物，例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧戊硼烷 -2-基、9-硼双环[3.3.1]-壬烷(9-BBN)、-Sn(烷基)3(例如-SnMe3或-SnBu3)， 或技术人员已知的类似基团，并且L3优选表示-B(OH)2(技术人员还将意识 到，L2和L3应当彼此相容，并且还可以互换)，并且R1、R2、R5、R6、R8、 L3、m和r如之前所定义，反应条件为：例如在之前关于以上方法步骤(vi) 所定义的那些条件下；
(x)对于其中R2表示氢，并且存在最多两个R6取代基(在4-和/或6-位) 的式I的化合物，将式XIII的化合物，

或其互变异构体或受保护的衍生物(例如，受保护的羟基互变异构体，或在 (1N)-位受保护的化合物)还原，其中m1表示0、1或2(并且单个的R6基团因 此可以在哌啶-2-酮环的4-和/或6-位)，并且R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、 q、r和n如之前所定义，反应条件为：例如在标准条件下，例如在适当的还 原剂例如NaBH4(例如在适当的添加剂的存在下)、LiAlH4的存在下，或在 氢化反应条件(例如，在贵金属催化剂例如Pd/C的存在下的催化氢化条件) 下；
(xi)对于其中R3表示-OR4，其中R4不为氢的式I的化合物，或对于其中 R4(在哌啶-2-酮环的结合点的对位)不为氢的式I的化合物，将其中R3表示 -OH或R4表示氢的相应的式I的化合物与式XIV的化合物反应，
R4a-L2x    XIV
其中R4a表示-R9-OR10、-R9-C(O)OR10、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基(该 后三种基团任选被一个或多个选自X3的取代基取代)或-A4-B4，L2x表示适当 的离去基团，例如之前关于L2定义的离去基团，并且R9、R10、X3、A4和 B4如之前所定义，反应条件为：在标准反应条件下，例如，诸如之前关于 方法步骤(ii)或(vi)所述的那些。技术人员将意识到，当与其中L2x为例如溴、 氯或磺酸基的式XIV化合物反应时，则优选使用在方法步骤(ii)中描述的条 件，而对于与其中L2x为-B(OH)2、-B(ORwx)2或-Sn(Rwx)3的式XIV化合物的 反应，则优选在方法步骤(vi)中所述的反应条件下进行反应；
(xii)对于其中R3表示-OR4，其中R4不为氢的式I的化合物，或对于其中 R4(在哌啶-2-酮环的结合点的对位)不是氢的式I的化合物，
将式XV的化合物，

其中L2x1表示L2x或R3，L2x2表示L2x或-OR4，条件是R2x1和R2x2中的至 少一个表示L2x，其中L2x如之前所定义并且优选表示适当的离去基团例如 溴，并且R1、R2、R5、R6、R7、m和n如之前所定义，
与式XVI的化合物反应，
R4-OH      XVI
其中R4如之前所定义，反应条件为：在标准反应条件下，例如之前关于方 法(xi)(优选关于方法(vi))所述的那些；
(xiii)其中R2表示-OR4，其中R4表示氢的式I的化合物可以通过下列 方法制备：任选在添加剂和溶剂(例如，之前关于方法步骤(i)所述的添加剂 和溶剂，例如，可以使用Cu盐作为任选添加剂)的存在下，将其中R2表 示氢的式I的相应化合物与碱(例如，之前关于方法步骤(i)所述的碱)反应， 随后在标准条件下用氧或其适当的等价物猝灭。
其中R2表示-OR4，其中R4表示氢的式II的化合物可以备选地通过下 列方法制备：在本领域技术人员已知的双键环氧化反应条件下，在适当的 氧化试剂例如间氯过苯甲酸(mcpba)的存在下，将式XVI的化合物，

或其受保护的衍生物(例如在(1N)-位受保护)反应，其中每一个Rz独立地表 示C1-6烷基(例如甲基，从而形成例如三甲基甲硅烷基)，并且R3、R4、R5、 R6、R7、m和n如本文中所定义。技术人员将意识到，可以形成环氧化物 中间体，其可能不稳定并且因而可以在后处理过程中水解，以形成相关的 式I化合物(备选地，可以在例如温和酸性条件下，或在氟离子的存在下将 所形成的中间体脱保护，以促进相关的式II化合物的形成)；
其中R2表示-OR4，其中R4表示氢的式II的化合物可以备选地通过下 列方法制备：在适当的氧化试剂的存在下，并且在例如之前所述的那些反 应条件下(例如用于式II化合物的合成的氧化条件)，将式XVII的化合物，

或其受保护的衍生物(例如在(1N)-位受保护)反应，其中Rz、R3、R4、R5、 R6、R7、m和n如之前所定义。
其中m表示0、1或2(形成其中R6基任选存在于哌啶-2-酮的4-和/ 或6-位的式II的化合物)的式II的化合物可以通过还原式XVIII的化合物，

或其互变异构体或受保护的衍生物(例如，受保护的羟基互变异构体，或在 (1N)-位受保护的化合物)制备，其中m1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如之 前所定义，反应条件为：例如在之前关于式I的化合物的制备(以上方法步 骤(x))所述那些反应条件下。
其中L1表示溴的式III的化合物可以通过将相应于式III的化合物、但 是其中L1表示-OH的化合物反应制备，反应条件为：在可以实现这样的 转化的标准反应条件下，例如转化至适当的磺酸基，接着在溴离子(或其适 当的来源)的存在下反应。该反应还可以在适当的溴化试剂的存在下(例如 在PBr3或CBr4的存在下，任选在PPh3的存在下，并且任选在适当的溶剂 例如二氯甲烷或乙醚的存在下)进行。
式XVI化合物可以通过将其中R2表示氢的相应的式II化合物(或其适 当的受保护的衍生物，例如(1N)-受保护的衍生物)与合适的三烷基甲硅烷 基氯(例如三甲基甲硅烷基氯)等反应制备，反应条件为：在标准反应条件 下，例如之前关于式I化合物的制备(以上方法步骤(ii))所述的那些。
式XVII的化合物可以通过在标准反应条件下，由其中R1和R2都表示氢 的相应的式X的化合物(或其适当受保护的衍生物，例如(1N)-保护的衍生物) 与适当的三烷基甲硅烷基氯(例如三甲基甲硅烷基氯)等制备。
式XIII和XVIII的化合物可以通过将如之前所定义的式XI的化合物与 式XIX化合物，

或其互变异构体或其衍生物(包括互变异构体的可能衍生物，例如羟基保护 的互变异构体，或受保护的衍生物，例如(1N)-氮保护的衍生物，例如N- 苄基-2-哌啶酮、或2-甲氧基吡啶或2-氯吡啶)反应制备，其中R1/2表示R2(关 于式XVIII的化合物的制备)或：

(关于式XIII的化合物的制备)，并且L3、m1、R1、R2、R5、R6、R8、r和q 如之前所定义，例如在下列反应条件下，例如之前关于式I化合物的制备(以 上方法步骤(vi))所述的那些。备选地，式VIII和XVB的化合物中的L2和L3 的值可以互换。
备选地，式XIII的化合物，或其中R2表示全部任选被如之前所定义的 所取代的C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基的式XVIII的化合物，可以通过下 列方法制备：将式XX的化合物，

其中L2a表示适当的离去基团，如之前关于L2所定义的，并且m1、n、R3、 R4、R5、R6和R7如之前所定义，与式XXI的化合物反应，
R1/2a-L3a    XXI
其中L3a表示适当的离去基团，如之前关于L3所定义的离去基团(或备选地， L2a和L3a的定义可以互换)，R1/2a表示R2，条件是它不表示氢或-OR4(关于相 关的式XVIII化合物的制备)或：

(关于相关的式XIII化合物的制备)，例如在下列反应条件下：例如之前关 于式I化合物的制备(以上方法步骤(vi))所述的那些。
对于其中R2表示-OR4的式XVIII化合物，将如之前所定义的式XX化合 物与如之前所定义的式XVI化合物反应，反应条件为：在标准反应条件下， 例如在诸如之前关于式I化合物的制备(以上方法步骤(vi))所述的那些条件 下。
备选地，其中m1表示1或2的式XIII化合物或式XVIIII化合物可以通过 下列方法制备：
将式XXII化合物，

其中L2b表示适当的离去基团，例如之前关于L2所定义的离去基团，m2表 示1或2(并且因此在2-吡啶酮环的4-和/或6-位存在1个或2个L2b基团)，并且 R3、R4、R5、R7、R1/2和n如之前所定义，
与式XXIII的化合物反应，
R6-L3b     XXIII
其中L3b表示适当的离去基团，例如之前关于L3所定义的离去基团(或备选 地，L2b和L3b的值可以互换)，并且R6如之前所定义，反应条件为：在标准 反应条件下，例如在诸如之前关于式I化合物的制备(以上方法步骤(vi))所 述的那些条件下。
式IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIV、XV、XIX、XX、 XXI、XXII和XXIII的化合物(以及还有例如式II和III的某些化合物)可 以是可商售的，在文献中已知的，或者可以通过下列方式获得：用类似于 本文中描述的方法，或者按照标准技术，从可获得的起始原料利用适当的 试剂和反应条件，通过常规的合成步骤获得。在该方面中，技术人员可以 特别参考B.M.Trost和I.Fleming的“有机合成大全(Comprehensive Organic Synthesis)”，Pergamon出版社，1991。此外，式II化合物还可以根 据国际专利申请WO 2004/031149和WO 00/14083和/或美国专利US 6,770,658中所述的合成途径和技术制备。
在经由本领域技术人员众所周知的方法的上述程序以后或期间，可以 将本发明的最终化合物或相关中间体(当合适时)中的取代基L1、R1、R2、 R3、R4、R5、R6、R7和R8修饰一次或多次。这种方法的实例包括取代、 还原、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化或硝化。这种反应 可以导致形成对称或不对称的本发明的最终化合物或中间体。在该方面 中，技术人员还可以参考A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees的 “Comprehensive Organic Functional Group Transformations(有机官能团转 化大全)”，Pergamon出版社)，1995。可以提到的具体转变步骤包括：一种 L1基(在式III的化合物中)到另一种L1基的转化(例如一种卤素基团如氯成 为另一种卤素基团如碘的转化，例如通过在碘化钾存在下的反应)，乃至羟 基至L1基的转化。另外的转变步骤包括硝基至氨基的还原，氰基至甲氨基 的还原，腈基至羧酸基的水解，以及标准亲核芳族取代反应。
本领域技术人员还将意识到，在以下所述的方法中，可能需要通过适 当的保护基保护中间体化合物的官能团。这种官能团包括羟基、氨基、巯 基和羧酸。关于羟基的适当的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲 硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲 硅烷基)、四氢吡喃基、苄基、甲基等。关于氨基、脒基和胍基的适当的保 护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。关于巯基的适当的保护基包括 -C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。 关于羧酸的适当的保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
可以根据标准技术添加或移去保护基(例如，在羟基上的甲基保护基可 以通过在适当的“裂解试剂(cleaving reagent)”例如BBr3的存在下的反应移 去)，其对于本领域技术人员是已知的并且如本文中所述。在Green，T.W. 和P.G.M.Wuts的有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)(1999)，第3版，Wiley中详细描述了保护基的使用。
保护基还可以是聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员还将意识到，尽管本发明化合物的这种受保护的衍生 物本身可以不具有药物活性，但是它们也可以被给药于哺乳动物并且其后 在体内代谢，以形成具有药物活性的本发明化合物。这种衍生物因此可以 称为“前药”。本发明化合物的所有的前药都被包括在本发明的范围之内。
本发明化合物的医疗和药物用途及测试
本发明的化合物被指示为药物。根据本发明的另外的方面，提供了一 种如之前所定义的用作药物的本发明化合物。
根据本发明的另外的方面，提供了一种药物组合物/制剂，其包括如之 前所定义的本发明化合物，混合以药用辅剂、载体、稀释剂或赋形剂。
优选的药物制剂包括其中活性成分以至少1重量％(例如，至少10％， 优选至少30％，并且更优选至少50％)存在的那些。即，药物组合物的活 性成分与其它组分(即，辅剂、稀释剂和载体的加和)的比例为按重量计至 少1∶99(例如，至少10∶90，优选至少30∶70，更优选至少50∶50).
这种组合物/制剂可以根据标准和/或接受的药物实践制备。
本发明化合物可以用于治疗或预防患者的炎性疾病或病症。因此，在 一个方面中，本发明涉及用于治疗或预防哺乳动物，优选人的炎性疾病或 病症的方法，其中所述方法包括：将治疗有效量的如之前所述的本发明化 合物或治疗有效量的如之前所述的本发明的药物制剂/组合物给药于需要 其的哺乳动物。
还应当将术语“炎症”理解成包括任何炎性疾病，障碍或病症本身，具 有与它相关的炎性组分的任何病症，和/或其特征在于作为症状的炎症的任 何病症。因此，本发明的化合物可以用于治疗炎性疾病或本文中所述的病 症，和/或(适当地)可以与这种疾病或病症相关的炎症。
炎性病症或疾病可以是：自身免疫病症或疾病；可以包括骨和/或关节 的软骨隔隙的急性或慢性炎症的炎性病症或疾病；可以是选自类风湿性关 节炎、痛风关节炎或青少年类风湿性关节炎的关节炎的炎性病症或疾病； 可以是选自哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD，例如，气肿或慢性支气管炎) 的呼吸病症的炎性病症或疾病；可以与T-细胞的失调相关的病症或疾病； 可以与炎性细胞因子(例如，其中所述炎性细胞因子为IL-2，或其中所述 炎性细胞因子为IFN-γ，或其中所述炎性细胞因子为TNF-α)的升高的水平 相关的病症或疾病；可以是多发性硬化的炎性病症或疾病；可以是肺结节 病(sarcadosis)的炎性病症或疾病；可以是眼炎或变应性的炎性病症或疾病； 可以是炎性肠病(例如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎)的炎性病症或疾病； 和可以是炎性皮肤病(例如，牛皮癣或皮炎)的炎性病症或疾病。
本发明的化合物可以用于调节哺乳动物，优选人中的细胞内环腺苷5’- 一磷酸(环腺苷酸)水平。因此，在另一个方面中，本发明涉及用于调节 哺乳动物，优选人中的细胞内环腺苷5’-一磷酸水平的方法，其中所述方法 包括：将有效用于调节哺乳动物的细胞内环腺苷5’-一磷酸水平的一定量的 本发明化合物或如之前所述的本发明的药物制剂/或组合物，给药于需要其 的哺乳动物。所述哺乳动物，优选人，可以具有炎性病症或疾病(例如，本 文中所定义的炎性病症或疾病)。
本发明的化合物可以用于治疗或预防哺乳动物，优选人的疾病或病 症，其中所述疾病或病症与通过抑制与二级细胞信使相关的酶所调节的病 理状态相关。因此，在另一个方面中，本发明涉及用于治疗或预防哺乳动 物，优选人的疾病或病症的方法，其中所述方法包括：将治疗有效量的本 发明化合物或如之前所述的本发明的药物制剂/或组合物，给药于需要其的 哺乳动物，并且所述疾病或病症与通过抑制与二级细胞信使相关的酶所调 节的病理状态相关。这种酶(其可以被抑制)可以为环AMP磷酸二酯酶；磷 酸二酯酶4；磷酸二酯酶3；或环GMP磷酸二酯酶。另外，可以抑制多于一 种类型的酶，例如，所述酶可以同时为磷酸二酯酶4和磷酸二酯酶3。
本发明化合物可以用于治疗或预防哺乳动物，优选人的不受控制的细 胞增殖。因此，在另一方面中，本发明涉及用于治疗或预防哺乳动物，优 选人中的不受控制的细胞增殖的方法，其中所述方法包括：将治疗有效量 (例如，有效治疗或预防不受控制的细胞的量)的本发明化合物或如之前所 述的本发明的药物制剂/或组合物，给药于需要其的哺乳动物。所述不受控 制的细胞增殖可以由选自白血病或实体瘤的癌症所导致。
本发明的化合物可以用于治疗或预防哺乳动物，优选人中的移植排 斥。因此，在另一个方面中，本发明涉及用于治疗或预防哺乳动物，优选 人中的移植排斥的方法，其中所述方法包括：将治疗有效量(例如，有效治 疗或预防哺乳动物的移植排斥的量)的本发明化合物或如之前所述的本发 明的药物制剂/或组合物，给药于需要其的哺乳动物。所述排斥可以归因于 移植物抗宿主病。
本发明化合物可以用于治疗或预防哺乳动物，优选人的与中枢神经系 统(CNS)相关的病症。因此，在另一方面中，本发明涉及用于治疗或预防 哺乳动物，优选人的与中枢神经系统相关的病症的方法，其中所述方法包 括：将治疗有效量(例如，有效治疗或预防哺乳动物的与中枢神经系统(CNS) 相关的病症的量)的本发明化合物或如之前所述的本发明的药物制剂/或组 合物，给药于需要其的哺乳动物。与中枢神经系统(CNS)相关的病症可以 是抑郁症。
在参考下列详细描述时，本发明的这些和其它方面和实施方案将显而 易见。最终，在本文中阐述了各种参考文献，其详细描述了某些程序、化 合物和/或制剂/组合物，并且通过引用而整个结合在此。
在本发明的方法中，本发明化合物(如之前所定义的)或包含与药用辅 剂、载体、稀释剂或赋形剂混合的一种或多种本发明化合物(如之前所定义 的)的制剂/或组合物可以，尽管不是必须的，在受试者中获得下列期望结 果中的一项或多项，所述受试者已经被给药如之前所定义的本发明化合 物，或含有这些化合物中的一种以及药用辅剂、载体、稀释剂或赋形剂的 制剂/组合物：
1.抑制从初级嗜中性粒细胞产生活性氧类别；
2.嗜中性粒细胞趋化性的抑制；
3.TNF-α产生的抑制；
4.水肿的抑制；
5.氧自由基清除；
6.环-AMP磷酸二酯酶1，3和/或4以及相关的PDE例如PDE7的抑制；
7.人单核细胞中CRE-介导的转录活性的加强诱导；
8.PDE，优选PDE4、PDE3、或PDE3和PDE4的抑制；
9.通过活化的T-细胞亚型的细胞因子产生的抑制；
10.嗜中性粒细胞髓过氧物酶释放的抑制；
11.IC50PDE4(cat)：IC50PDE4(HARBS)的低比例；
12.移植排斥的抑制；
13.炎性肠病的临床和组织病理学疾病参数的抑制；
14.鼠胶原诱导的关节炎模型的临床和组织病理学关节炎参数的抑 制；
15.哮喘中的临床和组织病理学疾病参数的抑制；和
16.COPD中的临床和组织病理学疾病参数的抑制。
因而，本发明的化合物和组合物(如本文中定义的)可以用于治疗炎症， 包括急性和慢性炎症，以及某些增殖性病症(癌症)。如本文中所使用的， 炎症在没有限制的情况下包括强直性脊柱炎、关节炎(其中该术语包括超过 100种类风湿疾病)、哮喘、慢性支气管炎、局限性回肠炎、纤维肌痛综合 征、痛风、脑炎(包括多发性硬化、AIDS痴呆、莱姆(Lyme)脑病、疱疹脑 炎、Creutzfeld-Jakob病和脑弓形体病)、气肿、炎性肠病、肠易激综合征、 缺血-再灌注损伤青少年红斑肺结节病、川崎(Kawasaki)病、骨关节炎、 盆腔炎、银屑病关节炎(银屑病)、类风湿性关节炎、牛皮癣、组织/器官移 植、硬皮病、脊柱关节病、系统性红斑狼疮、肺结节病和溃疡性结肠炎。 如本文中所使用的，增殖性病症在没有限制的情况下包括全部的白血病和 实体瘤，其易于在中断它们的细胞循环时经历分化或凋亡。
本发明的化合物可以在以下在生物学实施例中所述的测定中测试以 上适应证。另外，可以在动物模型中测试本发明化合物，以进一步证明它 们的酶、细胞、消炎和中枢神经系统活性。具体地，本发明的化合物可以 在动物模型中测试中枢神经系统的疾病和病理状态，包括但不限于，认知 功能，阿尔茨海默(Alzheimer)病，学习与记忆(Rose等，“用于认知增强的 磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase inhibitors for cognitive enhancement)，”Curr.Pharm.12月，2005；11(26)：3329-34)，鲁-泰综合征 (Rubinstein Taybi Syndrome)(Bourtchouladze等，“鲁-泰综合征的小鼠模型： 通过磷酸二酯酶4的抑制剂缓解有缺陷的长期记忆(A mouse model of Rubinstein-Taybi syndrome：Defective long term memory is amerliorated by inhibitors of phosphodiesterase 4)”，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.(2003)，9月2 日；100(18)：10518-22.)，脑血管疾病，抑郁症(Zhu等，“咯利普兰在中枢 神经系统中的抗抑郁和消炎效果(The antidepressant and anti-inflammatory effects of rolipram in the central nervous system)”，CNS Drug Rev.(2001)； 7(4)：387-98)，精神分裂症，帕金森病(Weishaar等，“新一代磷酸二酯酶抑 制剂：磷酸二酯酶的多分子形式和对于药物选择性的可能性(A new generation of phosphodiesterase inhibitors：multiple molecular forms of phosphodiesterase and the potential for drug selectivity)”，药物化学杂志(J Med Chem.)(1985)，5月；28(5)：537-45.)，多发性硬化(Huang等，“下一代 PDE4抑制剂(The next generation of PDE4 inhibitors)”，Curr Opin Chem Biol. (2001)，8月；5(4)：432-8；Dyke和Montana，“关于PDE4抑制剂的治疗可能 性的更新(Update on the therapeutic potential of PDE4 inhibitors)”，Expert Opin Investig Drugs.(2002)，1月；11(1)：1-13)，以及变应性鼻炎。另外， 本发明的化合物可以在动物模型中测试炎性和免疫病症和病理状态，包括 但不限于，癌症(Weishaar等，1985)，哮喘(Huang等，2001；Dyke和Montana， 2002)，慢性阻塞性肺病(Huang等，2001；Dyke和Montana，2002)，呼吸 窘迫综合征、鼻炎、肾炎、牛皮癣(Houslay等，“要旨综述：磷酸二酯酶-4 作为治疗目标(Keynote review：phosphodiesterase-4 as a therapeutic target)”， Drug Discov Today.(2005)，11月15日；10(22)：1503-19)，湿疹，特应性皮 炎，荨麻疹，结膜炎，炎性肠病(Huang等，2001)，局限性回肠炎，溃疡性 结肠炎，类风湿性关节炎(Huang等，2001)，骨关节炎，嗜伊红细胞性胃肠 病，脉管病和糖尿病。关于过敏性、炎性和自体免疫性疾病，可以使用建 立的临床前模型并且其可以包括：皮炎的半抗原模型；小鼠或大鼠LPS诱 导的关节炎中的胶原诱导的关节炎(CIA)、辅剂诱导的关节炎、软骨降解 模型；大鼠和小鼠肺LPS、细胞因子、变应原和吸烟介导的炎症、肺功能 以及气道重塑模型，例如大鼠气管外植模型；小鼠和大鼠中的葡聚糖硫酸 钠(DSS)和三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎；学习与记忆的行为模型， 例如物体识别，恐惧条件作用(fear conditioning)，Morris水迷宫逃脱任务 (Morris water escape task)，消极躲避试验(passive avoidance test)和旋臂迷宫 试验(radial arm maze test)；抑郁症的行为模型，例如慢性应激试验(chronic stress test)、悬尾试验(tail suspension test)，强制游泳试验(forced swim test)， 利血平介导的降温和育亨宾介导的致死性试验。
本发明的化合物(如本文中所定义的)可以在这些模型中以少于20 mg/kg的剂量抑制疾病诱导。以下生物学实施例略述了一些，但是并非所 有的可以用于支持本专利的权利要求的临床前模型。例如，在生物学实施 例中测试了实施例(以下描述)的化合物，并且发现其在20μM或以下的浓 度(并且更优选地，在10μM或以下的浓度)表现出PDE4的50％抑制。
本发明的化合物还可以与用于治疗本文中所述的病症的另一种治疗 剂组合。例如本发明化合物可以与可用于下列治疗的其它化合物组合：
i)炎性病症；
ii)其中期望和/或需要调节哺乳动物内的细胞内环腺苷5’-一磷酸水平 的病症，所述病症可以是炎性病症；
iii)与通过抑制与二级细胞信使相关的酶(例如环AMP磷酸二酯酶；磷 酸二酯酶4；磷酸二酯酶3；环GMP磷酸二酯酶；或磷酸二酯酶4和磷酸二 酯酶3两者)而调节的病理状态相关的病症，所述病症可以是炎性病症；
iv)哺乳动物中的移植排斥；
v)不受控制的细胞增殖；和/或
vi)与中枢神经系统相关的病症。
根据本发明的其它方面，提供了一种组合产品，所述组合产品包含：
(A)如之前定义的本发明的化合物；和
(B)用于以上i)、ii)、iii)、iv)、v)或vi)的治疗的另一种治疗剂(例如用于 炎性病症治疗的治疗剂)，
其中组分(A)和(B)中的每一种都与药用辅剂、稀释剂、载体或赋形剂混合 配制。
这种组合产品允许了本发明化合物与另一种治疗剂联合给药，并且因 而可以或者作为分开的制剂提供，其中这些制剂的至少一种包含本发明的 化合物，并且至少一种包含另一种治疗剂，或可以作为组合的制剂提供(或 配制)(即，作为包括本发明化合物和另一种治疗剂的单一制剂)。
因而，进一步提供了：
(1)一种药物制剂/组合物，其包括如之前定义的的本发明的化合物，用 于以上i)、ii)、iii)、iv)、v)或vi)的治疗的另一种治疗剂(例如用于炎 性病症治疗的治疗剂)，以及药用辅剂、稀释剂、载体或赋形剂；和
(2)一种多个部分的试剂盒(kit of parts)，其包括下列组分：
(a)一种药物制剂/组合物，其包括与药用辅剂、稀释剂、载体或赋形 剂混合的如之前定义的本发明的化合物；和
(b)一种药物制剂/组合物，其包括与药用辅剂、稀释剂、载体或赋形 剂混合的用于以上i)、ii)、iii)、iv)、v)或vi)的治疗的另一种治疗剂 (例如用于炎性病症治疗的治疗剂)，
所述组分(a)和(b)各自以适于彼此联合给药的形式提供。
本发明还提供了一种用于制备如之前定义的组合产品的方法，所述方 法包括将如之前定义的本发明的化合物或其药用衍生物(例如盐)与用于以 上i)、ii)、iii)、iv)、v)或vi)的治疗的另一种治疗剂(例如用于炎性病症治 疗的治疗剂)以及至少一种药用辅剂、稀释剂、载体或赋形剂进行联合。
通过“进行联合”，本发明人指的是使两个组分适于彼此联合给药。
因而，关于制备如上文中所限定的多个部分的试剂盒的方法，通过使 两种组分相互“进行联合”，本发明人包括所述多个部分的试剂盒的两种组 分可以是：
(i)提供为单独的制剂(即相互独立的)，随后将其放在一起，用于在组合治 疗中相互联合使用；或
(ii)包装并且提供在一起作为“组合包装”的单独组分，用于在组合治疗中 相互联合使用。
本发明的药物组合物及给药
如上所述，本发明还涉及含有本文中公开的本发明化合物的药物组合 物。在一个实施方案中，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含处于药 用载体中的本发明化合物，并且其量在当给药于动物，优选哺乳动物，最 优选人时，有效治疗如本文中所公开的目标疾病或病症，例如炎症和/或类 风湿性关节炎。
以纯的剂型或以适合的药物组合物形式的本发明化合物或它们的药 用盐的给药，可以经由用于服务于类似用途的已接受的药剂给药模式的任 何一种进行。
例如，本发明化合物可以以药用剂型经口、静脉内、皮下、经颊、经 直肠、透皮、经鼻、经气管、经支气管、舌下，通过任何其它的肠胃外途 径或经由吸入给药。
本发明的化合物可以单独给药，但是优选经由已知的药物组合物/制剂 给药，包括用于经口给药的片剂、胶囊或酏剂，用于直肠给药的栓剂，用 于肠胃外或肌内给药的无菌溶液或混悬液，等。
本发明还提供了一种用于制备如之前所定义的药物组合物/制剂的方 法，所述方法包括将如之前所定义的本发明化合物或其药用衍生物(例如盐) 与药用辅剂、载体、稀释剂或赋形剂进行联合。
所制备的药物组合物可以配制成以固体、半-固体、液体或气体形式的 制剂，例如片剂、胶囊、粉剂、粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射液、吸入 剂、凝胶、微球和气溶胶。给药这种药物组合物的典型途径在没有限制的 情况下包括经口、局部、透皮、吸入、肠胃外、舌下、经直肠、经阴道和 鼻内。如本文中所使用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨 内注射或输注技术。将本发明的药物组合物如此配制，以便允许包含在其 中的活性成分在将组合物给药于患者时可生物利用。将给药于受试者或患 者的组合物采用一个或多个剂量单位的形式，其中例如，片剂可以是单个 的剂量单位，而以气溶胶形式的本发明化合物的容器可以容纳多个剂量单 位。制备这种剂型的实际方法是已知的并且对于本领域技术人员将是显而 易见的；例如参见，药剂学的科学和实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，费城大学药学和科学(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。要给药的组合物将无论如何都含有治疗有效量的本发 明化合物或其药用盐，以治疗根据本发明的教导的目标疾病或病症。
本发明的药物组合物可以以固体或液体的形式。在一个方面中，一种 或多种载体是颗粒状的，从而所述组合物是例如以片剂或粉剂的形式。一 种或多种载体可以是液体，并且所述组合物例如是口服糖浆剂、可注射液 或用于例如吸入给药的气溶胶。
当意欲口服给药时，药物组合物优选以固体或液体的形式，其中半- 固体、半-液体、混悬液和凝胶形式包括在本文中作为固体或液体考虑的形 式内。
作为用于经口给药的固体组合物，可以将药物组合物配制成粉剂、粒 剂、压制片剂、丸剂、胶囊、咀嚼胶剂(chewing gum)、糯米纸囊剂等形式。 这种固体组合物将典型地含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。另 外，可以存在下列中的一种或多种：粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤 维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩 解剂，例如藻酸、藻酸钠、羧甲基淀粉钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂， 例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味 剂，例如蔗糖或糖精；矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味矫味剂；以 及着色剂。
当药物组合物为胶囊例如明胶胶囊的形式时，它除含有上述类型的物 质以外，还可以含有液体载体，例如聚乙烯醇或油。
药物组合物可以为液体形式，例如酏剂、糖浆剂、溶液、乳剂或混悬 液。作为两个实例，该液体可以用于口服给药或用于通过注射递送。当意 欲口服给药时，优选的组合物除本发明化合物以外含有甜味剂、防腐剂、 染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。
在意欲通过注射给药的组合物中，可以包含表面活性剂、防腐剂、润 湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
本发明的液体药物组合物，无论它们是溶液、混悬液，还是其它的类 似形式，都可以包括一种或多种下列辅剂：无菌稀释剂，例如注射用水、 盐水溶液，优选生理盐水、林格溶液、等渗氯化钠；固定油，例如可以用 作溶剂或悬浮介质的合成的单酸甘油酯或二脂酰甘油酯、聚乙二醇、甘油、 丙二醇和其它溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂， 例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如 乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和用于调节张力的试剂，例如氯化钠或葡萄 糖。可以将肠胃外制剂包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或 多剂量小瓶中。
生理盐水是优选的辅剂。可注射的药物组合物优选是无菌的。
用于肠胃外或口服给药的本发明的液体药物组合物应当含有一定量 的本发明化合物，使得将得到适当的剂量。典型地，该量是在组合物中至 少0.01％的本发明化合物。当用于口服给药时，该量可以在组合物重量的 0.1和约70％之间变化。优选的口服药物组合物含有在约4％和约50％之间的 本发明化合物。
制备根据本发明的优选药物组合物和制剂，使得肠胃外剂量单位在稀 释之前含有0.01至10重量％的本发明的化合物。
本发明的药物组合物可以用于局部给药，在这种情况下，载体可以适 当地包含溶液、乳剂、软膏或凝胶基质。例如，该基质可以包括下列组分 中的一种或多种：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂例 如水和醇、以及乳化剂和稳定剂。局部给药用药物组合物中可以存在增稠 剂。如果用于透皮给药，则组合物可以包括透皮贴剂或离子导入器件。局 部用制剂可以含有约0.1至约10％w/v(重量/单位体积)浓度的本发明化合 物。
本发明的药物组合物可以例如以栓剂的形式用于直肠给药，栓剂将在 直肠中融化并释放药物。直肠给药用组合物可以含有油脂性基剂作为合适 的非刺激性赋形剂。这种基质包括但不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以包括各种改变固体或液体剂量单位的物理 形式的物质。例如，组合物可以包括在活性成分周围形成包衣外壳的物质。 形成包衣外壳的物质一般为惰性的并且可以选自：例如糖、虫胶和其它肠 溶包衣剂。
备选地，可以将活性成分包封在明胶胶囊中。固体或液体形式的本发 明的药物组合物可以包括与本发明化合物结合的试剂且由此有助于所述 化合物的递送。可以在这种能力上起作用的合适的试剂包括单克隆或多克 隆抗体、蛋白或脂质体。
本发明的药物组合物可以由可以作为气溶胶给药的剂量单位组成。术 语气溶胶用于表示从胶体性质的体系到由加压包装组成的体系范围内的 多种体系。递送可以通过液化或加压气体进行或通过分配活性成分的合适 的泵系统进行。可以以单相、二相或三相体系递送本发明化合物的气溶胶 以便递送一种或多种活性成分。气溶胶的递送包括必要的容器、触发器、 阀、辅助容器等，它们一起可以形成试剂盒。优选的气溶胶可以由本领域 技术人员不经多度实验确定。
可以通过制药领域中周所周知的方法制备本发明的药物组合物。例 如，可以将本发明化合物与无菌、蒸馏水合并形成溶液来制备意欲通过注 射给药的药物组合物。可以加入表面活性剂以促进形成均匀溶液或混悬 液。表面活性剂为与本发明化合物非共价相互作用的化合物，以有利于所 述化合物在水性递送体系中溶解或均匀混悬。
本发明化合物或它们的药用盐以治疗有效量给药，所述治疗有效量取 决于多种因素而变化，包括：使用的具体化合物的活性；化合物的代谢稳 定性和作用时间长短；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；给药 的模式和时间；排泄速率；药物组合；具体疾病或病症的严重性；和受试 者经历的治疗。通常，治疗有效的日剂量(对于70kg的哺乳动物)为约0.001 mg/kg(即，0.7mg)至约100mg/kg(即，7.0gm)；优选地，治疗有效剂量(对 于70kg的哺乳动物)为约0.01mg/kg(即，7mg)至约50mg/kg(即，3.5gm)； 更优选地，治疗有效剂量(对于70kg的哺乳动物)为约1mg/kg(即，70mg) 至约25mg/kg(即，1.75gm)。
本文中提供的有效剂量的范围不意欲是限制性的，而是表示优选的剂 量范围。然而，最优选的剂量将关于个别的受试者定制，如相关领域中技 术人员所理解和可确定的。(参见，例如，Berkow等编辑的默克手册(The Merck Manual)，第16版，Merck和Co.，Rahway，N.J.，1992；Goodmanetna.， eds.，Goodman和Cilman的治疗药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第10版，Pergamon出版社公司，Elmsford，N.Y.，(2001)；Avery 的药物治疗：临床药理学和疗法的原理和实践(Drug Treatment：Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics)，第3版，ADIS出版 社，LTD.，Williams和Wilkins，巴尔的摩，MD.(1987)，Ebadi，药理学 (Pharmacology)，小Brown和Co.，波士顿，(1985)；Osolci al.，eds.，雷明登 制药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack出版公司.， 伊斯顿，PA(1990)；Katzung，基础和临床药理学(Basic and Clinical Pharmacology)，Appleton和Lange，诺沃克，CT(1992))。
对于每一种治疗所需的总剂量可以通过多剂量给药，或如果需要，在 每天期间以单个剂量给药。通常，以较小的剂量开始治疗，所述较小剂量 少于化合物的最佳剂量。
其后，通过小的增量增加剂量，直至达到最佳效果的情况。诊断的药 物化合物或组合物可以单独给药，或与用于该病理或用于该病理的其它症 状的其它诊断法和/或药物联合。本发明的化合物和/或组合物给药的受体 可以是任何的脊椎动物，例如哺乳动物。在哺乳动物中，优选的受体为下 列目的哺乳动物：灵长目(包括人、猿和猴)、偶蹄目(Arteriodactyla)(包括 马、山羊、牛、绵羊、猪)、啮齿目(包括小鼠、大鼠、兔和仓鼠)、和食肉 目(Carnivora)(包括猫和狗)。在鸟类中，优选的受体为火鸡、鸡以及同一目 的其它成员。最优选的受体为人。
对于局部施用，优选将有效量的根据本发明的药物组合物给药到目标 区域，例如皮肤表面等。所述量对于每次施用将通常在约0.0001mg至约1g 本发明化合物的范围内，这取决于要治疗的面积，而不论所述使用是诊断 性的、预防性的或治疗性的，症状的严重性以及使用的局部媒介物的属性。 优选的局部制剂为软膏，其中关于每cc的软膏基质使用约0.001至约50mg 的活性成分。药物组合物可以作为透皮组合物或透皮递送装置(“贴片”)配 制。这种组合物包括例如背衬、活性化合物储器、控制膜、衬垫和接触粘 合剂。这样的透皮贴片可以用于提供连续的搏动，或所期望的本发明化合 物的在要求时的递送。
可以对本发明的组合物进行配制，从而在通过使用本领域已知的程序 给药于患者以后，提供快速、持续或延迟的活性成分释放。控制释放药物 递送系统包括含有聚合物包衣的储器或药物-聚合物基体制剂的渗透泵系 统和溶出系统。控制释放系统的实例在美国专利3,845,770和4,326,525并且 在P.J.Kuzma的局部麻醉(Regional Anesthesia)22(6)：543-551(1997)中 给出，所有所述参考文献通过引用结合在此。
本发明的组合物还可以通过鼻内药物递送系统递送，用于局部、系统 和鼻-至-脑的药物治疗。控制粒子分散(CPD)TM技术、常规的鼻喷雾瓶、吸 入器或喷雾器是本领域技术人员已知的，用于通过靶向嗅觉区域和鼻旁窦 而提供有效的局部和系统的药物递送。
本发明还涉及一种适用于对女人和雌性动物给药的阴道内壳或核药 物递送器件。该器件可以由在聚合物基体中，由鞘包围的活性药物成分组 成，并且能够类似于如在PCT专利WO 98/50016中所述用于施用睾酮的器 件，以每日为基础以基本上零级模式释放化合物。用于眼递送的当前方法 包括局部给药(滴眼剂)、结膜下注射、眼周注射、玻璃体内注射、外科手 术植入和离子电渗疗法(使用小的电流将离子化的药物运送到身体组织中 或通过身体组织)。本领域技术人员应当将最佳适合的赋形剂与化合物结 合，用于安全并有效的眼内给药。最适当的途径将取决于要治疗的疾病或 病症的属性和严重性。本领域技术人员还熟悉确定给药方法(经口、静脉内、 吸入、皮下、经直肠等)、剂量形式、适当的药物赋形剂，以及与将化合物 递送到需要其的受试者相关的其它事项。
本发明化合物可以具有的优点在于，它们是有效的抑制剂(并且因此在 本文中所述的病症的治疗中特别有效)，并且特别地，有效的PDE抑制剂(并 且尤其是有效的PDE4抑制剂)。
本发明化合物还具有的优点在于，不论用于上述适应症或其它方面， 与本领域已知的化合物相比，它们可以更有效，更小毒性，作用时间更长， 更有力，产生更少的副作用，更易吸收，和/或具有更佳的药物代谢动力学 曲线(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其它的有 用的药理学、物理或化学性质。
实施例
通过用合适的无机或有机碱或酸处理，如以上制备的以游离碱或酸形 式存在的所有的本发明化合物可以被转化成它们的药用盐。以上制备的化 合物的盐可以通过标准技术转化成它们的游离碱或酸。应当理解，本发明 化合物的所有的多晶型物、无定形形式、脱水物、水合物、溶剂合物以及 盐都意欲在本发明范围之内。另外，通过本领域技术人员已知的方法或通 过本文中所述的方法，可以将含有酯基的所有本发明化合物转化成相应的 酸。
下列具体的合成制备(关于原料和中间体的制备)和合成实施例(关于 本发明化合物的制备)以及生物学实施例(关于用于证明本发明化合物的效 用的试验)作为用于辅助实施本发明的指导提供，并且不意欲作为对本发明 范围的限制。在对于具体化合物给出一组或多组NMR数据的情况下，每 一组NMR可以表示该化合物的单一的立体异构体、立体异构体的非外消 旋混合物或立体异构体的外消旋混合物。
合成制备1
将在己烷(4.0mL，10mmol)中的2.5M n-BuLi溶液逐滴加入到在THF (8.5mL)中的二异丙胺(1.54mL，10.9mmol)的-78℃溶液中。在30分钟以 后，将该LDA(9.9mL，7.1mmol)的0.7M溶液逐滴加入到在THF(30mL) 中的(S)-叔丁基5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-1-甲酸酯的-78 ℃溶液中。在30分钟以后，逐滴加入在THF(10mL)中的3-苄氧基苄基溴 (2.3g，8.4mmol)的溶液。允许得到的溶液在2小时内升温到0℃。将反应 通过加入饱和NaHCO3溶液(100mL)猝灭，然后使得升温至环境温度。将 反应混合物用150mL EtOAc萃取，并且将萃取液用盐水洗涤，通过MgSO4 干燥，过滤和浓缩。通过用15％EtOAc/己烷洗脱的柱色谱法的纯化提供 了产物的同分异构混合物(3.0g，84％)。将产物混合物置入CH2Cl2(40mL) 中，并且冷却至0℃，然后加入三氟乙酸(10mL)。在1小时以后，将反应 混合物用200mL CH2Cl2稀释，并且依次用水(100mL)、饱和NaHCO3溶 液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后通过MgSO4干燥，过滤和浓缩。通 过用30％丙酮/己烷洗脱的柱色谱法纯化，提供了(3R，5S)-3-(3-(苄氧基)苄 基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(3)(1.32g，53％)和 (3S，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(4) (0.91g，36％)。
合成制备2
在氢气氛下，在环境温度下，将(3S，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-(环戊 氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(4)(1.04g，2.15mmol；参见以上制备1)、 10％碳载Pd(110mg)、MeOH(6mL)和EtOAc(9mL)搅拌2天。通过过滤 除去催化剂并且浓缩滤液以提供823mg(96％)的(3S，5S)-5-(3-(环戊氧 基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-羟基苄基)哌啶-2-酮(5)。
合成制备3
将(3-氨基苯基)甲醇(10)(1.0g，8.1mmol)、(Boc)2O(5.3g，24.3mmol)、 THF(25mL)和1M NaOH(25mL)的溶液在环境温度搅拌过夜。用石油醚 萃取反应混合物，并且将合并的萃取液通过MgSO4干燥，过滤和浓缩。 将粘稠油通过用10、20、40和100％EtOAc/己烷洗脱的柱色谱法纯化， 以提供作为无色粘稠油的1.46g(81％)的3-(羟基甲基)苯基氨基甲酸叔丁 酯(11)。
合成制备4
将3-(羟基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(11)(1.35g，6.05mmol；参见以 上制备3)、TBSCl(1.02g，6.6mmol)、DMF(12mL)和咪唑(0.91g，13mmol) 在环境温度搅拌1小时。将反应混合物用200mL乙醚稀释，并且用水和 盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，过滤并浓缩，以提供作为白色固体的 1.91g(94％)的3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (12)。
合成制备5
将3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(12)(500 mg，1.48mmol；参见以上制备4)加入到NaH(在矿物油中，71mg的60％分 散体，1.8mmol)和DMF(3mL)的环境温度溶液中。在40分钟以后，加入 1-碘丙烷(13)(0.22mL，2.2mmol)，并且继续反应1小时。将反应混合物用 200mL乙醚稀释，并且用水和盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，过滤并 浓缩，以提供作为浅黄色油的3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)苯基(丙基) 氨基甲酸叔丁酯(14)。
合成制备6
将3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-苯基(丙基)-氨基甲酸叔丁酯(14) (574mg，1.48mmol；参见以上制备5)、TBAF(1.6mL在THF中的1M溶 液，1.6mmol)和THF(5mL)的溶液在65℃加热1小时。将反应混合物冷 却到环境温度，然后浓缩。通过用10、20、40和100％EtOAc/己烷洗脱 的柱色谱法纯化残余物，以提供作为无色油的303mg(75％)的3-(羟基甲 基)苯基(丙基)氨基甲酸叔丁酯(15)。
合成制备7
将3-(羟基甲基)苯基(丙基)氨基甲酸叔丁酯(15)(300mg，1.13mmol； 参见以上制备6)、CBr4(600mg，1.8mmol)、三苯膦(356mg，1.4mmol)和 CH2Cl2(6mL)的溶液在环境温度反应1小时。浓缩反应混合物，并且通过 用0、10、20％EtOAc/己烷洗脱的柱色谱法混合物残余物，以提供作为无 色油的181mg(49％)的3-(溴甲基)苯基(丙基)氨基甲酸叔丁酯(16)。
合成制备8
亲电子中间体的合成
以与以上合成制备中所述类似的方式制备下列亲电子中间体，以用于 本发明化合物的制备：
2-(4-(溴甲基)苯氧基)乙酰胺；
2-(2-(溴甲基)苯氧基)乙酰胺；
4-(溴甲基)苄腈；
2-(溴甲基)苄腈；
3-(溴甲基)苄腈；
(4-(溴甲基)苯基)甲胺；
(3-(溴甲基)苯基)甲胺；和
(2-(溴甲基)苯基)甲胺。
本发明化合物的合成
实施例1
将(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-羟基苄基)哌啶-2-酮 (857mg，2.17mmol)、碘代乙酰胺(802mg，4.33mmol)、K2CO3(898mg， 6.50mmol)和DMF(6mL)的溶液在40℃搅拌18小时。将反应混合物冷却 至环境温度，然后用水(100mL)和EtOAc(150mL)稀释。将各层分离， 并且从EtOAc层过滤白色沉淀。用EtOAc萃取水性层，并且将合并的 EtOAc溶液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，过 滤并浓缩。通过用5％，随后10％MeOH/EtOAc的柱色谱法纯化残余物， 以提供55mg的2-(3-(((3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶 -3-基)甲基)苯氧基)乙酰胺(7)。将通过过滤分离的白色沉淀溶解在10％ MeOH/CHCl3中并且用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后通过MgSO4 干燥，过滤并浓缩，以提供总计809mg(82％)的2-(3-(((3S，5S)-5-(3-(环戊 氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-甲基)苯氧基)乙酰胺，MW 452.54。
实施例2
在45psi的氢气氛下，将2-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2- 氧代哌啶-3-基)甲基)苄腈(8)(40mg，0.099mmol)、10％碳载Pd(11mg)、 Raney-Ni(在水中的12mg的50％浆液)、LiOH·H2O(8mg)、水(0.5mL) 和1，4-二噁烷(2mL)在环境温度搅拌过夜。将反应混合物洗脱通过0.45μm 过滤器，然后用CH2Cl2(100mL)稀释，并且用水和盐水洗涤，然后通过 MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物置入甲苯中，然后加入在Et2O中的 1M HCl的溶液，从而提供黄色固体。将反应混合物短暂超声处理，然后 浓缩。将残余物置入MeOH(5mL)中，然后加入Si-TAAcOH(400mg)， 并且将得到的悬浮液搅拌1小时，然后过滤并浓缩。将残余物在最少量的 CH2Cl2中吸收，然后加入Et2O，从而导致白色沉淀。蒸发溶剂以提供作为 白色固体的31mg(70％)的(3R，5S)-3-(2-(氨基甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧 基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW 445.0。
实施例3
以与以上在之前的反应方案、合成制备以及合成实施例中所述的类似 的方式，制备本发明的下列化合物：
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-苯乙基哌啶-2-酮，MW 393.52；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-苯乙基哌啶-2-酮，MW 393.52；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)哌啶-2-酮，MW 407.55；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)哌啶-2-酮，MW 407.55；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯基丁基)哌啶-2-酮，MW 421.57；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯基丁基)哌啶-2-酮，MW 421.57；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(5-苯基戊基)哌啶-2-酮，MW 435.60；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(5-苯基戊基)哌啶-2-酮，MW 435.60；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(6-苯基己基)哌啶-2-酮，MW 449.63；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(6-苯基己基)哌啶-2-酮，MW 449.63；
2-(2-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酰胺，MW 452.54；
2-(2-(((3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酰胺，MW 452.54；
2-(4-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酰胺，MW 452.5；
2-(4-(((3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酰胺，MW 452.5；
2-(3-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酰胺，MW 452.5；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3，4-二氟苄基)哌啶-2-酮，MW 415.47；
(3R，5S)-3-(4-氟苄基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 371.45；
(3S，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 485.62；
(3R，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 485.62；
(S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，3-双(4-氟苄基)哌啶-2-酮，MW 465.53； (3R，5S)-3-苄基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW 339.43；
(3S，5S)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮， MW 421.45；
(3R，5S)-3-(4-(环戊氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 439.55；
(5S)-3-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 461.55；
(5S)-3-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-哌啶-2- 酮，MW 515.64；
(3R，5S)-1-苄基-3-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-哌啶-2- 酮，MW 551.68；
(5S)-3-苄基-5-(6-甲氧基联苯基-3-基)哌啶-2-酮，MW 371.47；
(3S，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 445.55；
(S)-3，3-双(4-氟苄基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 479.56；
(5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(6-甲氧基联苯基-3-基)哌啶-2-酮，MW 477.60；
(3R，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 445.55；
(5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(1-苯基乙基)哌啶-2-酮， MW 393.52；
(5S)-3-(4-(环戊氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶 -2-酮，MW 493.64；
(3R，5S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苄基)哌啶-2-酮，MW 357.42；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苄基)哌啶-2-酮， MW 397.48；
(5S)-3-苄基-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW 379.49；
(S)-3，3-双(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 655.83；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-哌啶-2-酮， MW 447.49；
(S)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-3，3-双(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮， MW 579.58；
(5S)-3-苄基-5-(3-(庚氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW 409.56；
(3R，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 459.58；
(S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，3-双(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮， MW 565.55；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮， MW 393.52；
(3R，5S)-3-苄基-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW 353.46；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3，4-二氟苄基)哌啶-2-酮， MW 415.47；
(S)-3，3-双(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 641.80；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苄基)哌啶-2-酮， MW 397.48；
(3S，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 459.58；
(3R，5S)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮， MW 421.45；
(3S，5S)-3-苄基-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3R，5S)-3-苄基-5-(3- 乙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW 678.86；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮， MW 447.49；
(5S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮， MW 407.43；
(5S)-3-(4-(环戊氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(6-甲氧基联苯基-3-基)哌啶-2-酮， MW 485.62；
(3S，5S)-3-苄基-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮；(3R，5S)-3-苄基 -5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW 706.92；
(3S，5S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苄基)哌啶-2-酮，MW 357.42；
(5S)-3-(4-氟苄基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW 371.45；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苄基)哌啶-2-酮， MW 393.52；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基苄基)哌啶-2-酮， MW 393.52；
(3R，5S)-3-(2-氯苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 413.94；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮， MW 447.49；
(3R，5S)-3-(3-氯苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 413.94；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-异丙基苄基)哌啶-2-酮， MW 421.57；
(3R，5S)-3-(4-丁氧基苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 451.60；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-苯氧基苄基)哌啶-2-酮， MW 471.59；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苄基)哌啶-2-酮， MW 409.52；
(3R，5S)-3-苄基-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW 379.49；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-苯氧基苄基)哌啶-2-酮， MW 471.59；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苄基)哌啶-2-酮， MW 393.52；
(3S，5S)-3-苄基-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，MW 379.49；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苄基)哌啶-2-酮， MW 409.52；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基苄基)哌啶-2-酮， MW 393.52；
(3S，5S)-3-(2-氯苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 413.94；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮， MW 447.49；
(3S，5S)-3-(3-氯苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 413.94；
(3R，5S)-3-(3-(4-氯苯氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-哌啶-2-酮， MW 506.04；
(3S，5S)-3-(3-(4-氯苯氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-哌啶-2-酮， MW 506.04；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-异丙基苄基)哌啶-2-酮， MW 421.57；
(3S，5S)-3-(4-丁氧基苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 451.60；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基苄基)哌啶-2-酮， MW 471.59；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基苄基)哌啶-2-酮， MW 471.59；
(3R，5S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶-2- 酮，MW 481.94；
(3S，5S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶-2- 酮，MW 481.94；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苄基)-哌啶-2-酮， MW 463.49；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3，5-二氯苄基)哌啶-2-酮， MW 448.38；
(3R，5S)-3-(4-氯苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 413.94；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苄基)哌啶-2-酮， MW 397.48；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-氟苄基)哌啶-2-酮， MW 397.48；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-哌啶-2-酮， MW 463.49；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-哌啶-2-酮， MW 463.49；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基苄基)哌啶-2-酮， MW 423.55；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基苄基)哌啶-2-酮， MW 423.55；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-丙氧基苄基)哌啶-2-酮， MW 437.57；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-丙氧基苄基)哌啶-2-酮， MW 437.57；
(3S，5S)-3-(3-丁氧基苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 451.60；
(3R，5S)-3-(3-丁氧基苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 451.60；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(戊氧基)苄基)哌啶-2-酮， MW 465.63；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(戊氧基)苄基)哌啶-2-酮， MW 465.63；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(己氧基)苄基)哌啶-2-酮， MW 479.65；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(己氧基)苄基)哌啶-2-酮， MW 479.65；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(庚氧基)苄基)哌啶-2-酮， MW 493.68；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(庚氧基)苄基)哌啶-2-酮， MW 493.68；
(3R，5S)-1-乙酰基-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮， MW 435.56；
(3S，5S)-1-乙酰基-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮， MW 435.56；
(3S，5S)-1-苯并yl-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)-哌啶-2-酮， MW 497.63；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-1-异丁基-3-(3-甲基苄基)-哌啶-2- 酮，MW 449.63；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-1-异丁基-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮， MW 449.63；
5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(羟基(间甲苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮， MW 404.49；
5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(甲氧基(间甲苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮， MW 419.51；
2-((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-哌啶-1- 基)乙酰胺，MW 472.53；
2-((3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)-2-氧代哌啶-1-基) 乙酰胺，MW 450.57；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(丙基氨基)苄基)-哌啶-2-酮 三氟乙酸盐，MW 550.61；
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(2-羟基苄基)哌啶-2-酮， MW 395.49；
(3R，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-哌啶-2-酮， MW 485.62；
(5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 485.62；
3-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-苄腈， MW 404.50；
3-(((3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-苄腈， MW 404.50；
(3R，5S)-3-(3-(氨基甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 445.0；
(3S，5S)-3-(3-(氨基甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮盐 酸盐，MW 445.0；
2-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-苄腈， MW 404.50；
2-(((3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-苄腈， MW 404.50；
4-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)-苄腈， MW 404.50；
(3R，5S)-3-(2-(氨基甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮盐 酸盐，MW 445.0；
(3S，5S)-3-(2-(氨基甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮盐 酸盐，MW 445.0；
(3R，5S)-3-(4-(氨基甲基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮， MW 445.0；
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(丙基氨基)苄基)哌啶-2-酮三 氟乙酸盐，MW 550.61；
(S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3，3-双(3-(丙基氨基)苄基)哌啶-2-酮bis 三氟乙酸盐，MW 811.86；
2-(2-甲氧基-5-((3S，5S)-5-(3-甲基苄基)-6-氧代哌啶-3-基)苯氧基)乙酰胺， MW 382.45；和
2-(3-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酸，MW 453.54。
实施例4
实施例中的化合物以少于20mg/kg的剂量抑制本文中所述模型中的疾 病诱导。实施例的化合物经本文中所述的生物试验测试发现，在20μM或 以下的浓度显示出PDE4的50％抑制。例如，实施例的下列代表性化合物在 生物实施例1，方法A中测试时显示出下列IC50值：
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3，4-二氟苄基)哌啶-2-酮：101nM
(5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(1-苯基乙基)哌啶-2-酮：1040nM
(5S)-3-(4-(环戊氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基)哌啶 -2-酮：379nM
(3R，5S)-3-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮：189 nM
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基苄基)哌啶-2-酮：457 nM
(S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，3-双(4-氟苄基)哌啶-2-酮：5078nM
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-1-异丁基-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮： 6778nM
(3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(5-苯基戊基)哌啶-2-酮：578nM
(5S)-3-苄基-5-(3-(庚氧基)-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮：1277nM
(5S)-3-(4-(环戊氧基)-3-甲氧基苄基)-5-(6-甲氧基联苯基-3-基)哌啶-2-酮： 519nM
(3R，5S)-1-乙酰基-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮： 1100nM
(3S，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-3-(3-(丙基氨基)苄基)-哌啶-2-酮： 604nM
2-(4-(((3R，5S)-5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基)甲基)苯氧 基)乙酰胺：1340nM
生物学实施例1
PDE4磷酸二酯酶的体外抑制
PDE4U937胞质提取物通过下列文献中所述的试验的改进程序制备： MacKenzie，S.J.和Houslay，M.D.，“咯利普兰对特定的PDE4cAMP磷酸二 酯酶同种型以及对U937单核细胞中的cAMP-反应元件结合蛋白(CREB) 和p38促分裂原活化蛋白(MAP)激酶的磷酸化的作用(Action of rolipram on specific PDE4 cAMP phosphodiesterase isoforms and on the phosphorylation of cAMP-response-element-binding protein(CREB)and p38 mitogen-activated protein(MAP)kinase in U937 monocytic cells)”，生物化学杂志(Biochem J.) (2000)，347(Pt 2)：571-8，通过U937细胞(ATCC：目录号：CRL-159)在含 有10％蛋白酶抑制剂混合物(西格玛(Sigma))的M-PER裂解缓冲液(Pierce) 中的裂解。然后将细胞裂解物在4℃在30,000rpm离心15分钟。将上清 液等分并且在-80℃储存。PDE4已经显示出是U937细胞中的主要的环核 苷酸磷酸二酯酶活性。
PDE4酶的备选来源来自从杆状病毒-SF9细胞表达系统得到的重组人 PDE4。将含有PDE4D1的cDNA克隆到杆状病毒载体中，然后将昆虫细 胞(SF9)感染并细胞培养以表达PDE4蛋白。将细胞裂解并直接用于试验或 使用标准程序部分纯化。该方法可以用于其它的PDE4和PDE酶。
通过下列试验方法A或B评价本发明化合物对于PDE4酶的抑制活 性。
方法A：
PDE4试验基于磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶试验(Amersham Biosciences，代码TRKQ 7090)的改进程序。在此试验中，PDE4酶将 [3H]cAMP转化成[3H]5′-AMP。此试验通过加入SPA硅酸钇珠粒而猝灭， 所述SPA硅酸钇珠粒在硫酸锌的存在下相对于环核苷酸优先结合线性核 苷酸。形成的[3H]5′-AMP的量与PDE4活性成正比，因此PDE4抑制剂将 降低形成的[3H]5′-AMP的量。
通过在37℃，将10μl PDE4酶(U937裂解物或重组hPDE4)加入到在 Isoplates(Wallac)中的20μL试验混合物和20μL测试化合物中，历时30 分钟，以一式两份进行反应。最终的试验混合物含有：50mM Tris(pH 7.5)、 8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA和[3H]cAMP(0.025μCi)(Amersham)。通过 加入25μL SPA珠粒终止试验。将板密封，振荡1分钟，然后使得沉降30 分钟，并且使用Wallac Micobeta确定cpm。
方法B：
PDE4试验基于Thompson和Appleman(生物化学 (Biochemistry)(1971)；10；311-316)的改进程序。在此试验中，PDE4酶将 [3H]cAMP转化成[3H]5′-AMP。[3H]5′-AMP然后通过核苷酸酶转化成[3H] 腺苷和磷酸盐。形成的[3H]腺苷的量与PDE4活性成正比，因此PDE4抑 制剂将降低形成的[3H]腺苷的量。
在37℃，在100μL体积的1μM cAMP、0.05μCi[3H]cAMP (Amersham)、0.5U/mL 5′-核苷酸酶(西格玛(Sigma))、50mM Tris、10mM MgCl2pH 7.5中进行PDE反应30分钟。反应以一式两份进行。反应通过 下列方法终止：在100℃沸腾2分钟，随后加入以1树脂∶2甲醇∶1H2O的 比例的200μL Dowex 1-8400Cl-阴离子交换树脂。将样品通过倒置混合， 然后允许沉降2-3小时。将等分的75μL转移到Isoplates(Wallac)中，加入 150μL闪烁液，并且将板密封和振荡30分钟。使用Wallac Micobeta确定 cpm。
将本发明化合物溶解在100％DMSO中并且稀释，使得试验中的最终 DMSO浓度不超过1％以避免影响PDE4活性。将PDE4酶以一定量加入 使得少于15％的底物被消耗(线性试验条件)。在0.1nM至30nM范围内的 6-8个浓度测定测试化合物，并且IC50值由通过非线性回归分析(GraphPad 4)获得的浓度曲线确定。
本发明化合物，当在这些试验中测试时，证明了抑制PDE4磷酸二酯 酶活性的能力。
生物学实施例2
PDE3磷酸二酯酶的体外抑制
评价本发明化合物对于人血小板PDE3的抑制活性以确定PDE3抑制。 使用如以上关于PDE4试验的生物学实施例1中所述的血小板细胞提取物 进行PDE3试验。血小板已知含有PDE 2、3和5。然而，PDE2和5优先 利用cGMP，因此在以cAMP作为底物的试验中检测不到它们。另外，在 此试验中使用的条件下，咯利普兰没有效果，并且已知的PDE3抑制剂曲 喹辛(Calbiochem；目录号382425)是确认该试验对PDE3具有特异性的潜 在抑制剂。
通过Keller等的改进方法制备人血小板胞质提取物。将人血小板 (AllCells，LLC；目录号PB027)在补加的裂解缓冲液中超声处理。补加裂 解缓冲液由20mM Tris、1mM EDTA、1mM DTT、0.25M蔗糖、1mM苄 脒、1μg/mL亮抑酶肽、1μM抑胃酶肽和0.1mM PMSF组成，pH 7.5。 将血小板裂解物在4℃在70,000g离心30分钟。将上清液等分并且在-80℃ 贮存。
通过在37℃，将10μl PDE3裂解物加入到在Isoplates(Wallac)中的 20μL试验混合物和20μL测试化合物中，历时30分钟，以一式两份进行 反应。最终的试验混合物含有：50mM Tris(pH 7.5)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.1％BSA和[3H]cAMP(0.025μCi)(Amersham)。试验通过加入25 μL SPA珠粒和4.75mM IBMX(非选择性PDE抑制剂)停止反应来终止。 将板密封，振荡1分钟，然后使得沉降30分钟，并且使用Wallac Micobeta 确定cpm。
将本发明化合物溶解在100％DMSO中并且稀释，使得试验中的最终 DMSO浓度不超过1％以避免影响PDE3活性。将PDE3酶以一定量加入 使得少于15％的底物被消耗(线性试验条件)。在0.1nM至100nM范围内 的6-8个浓度测定测试化合物，并且IC50值由通过非线性回归分析获得的 浓度曲线确定。
生物学实施例3
体外PDE特异性抑制
评价本发明化合物对于磷酸二酯酶1-11的抑制特异性。试验程序与以 上关于体外PDE4抑制所述的那些类似，并且用cGMP代替cAMP，因为PDE 优先水解cGMP。
生物学实施例4
从人外周血单核细胞中的LPS诱导的TNF-α释放的抑制
评价本发明化合物对于从人外周血单核细胞(PBMC’s)中的脂多糖 (LPS)诱导的TNF-α释放的抑制活性。TNF-α是最有害的内源性促炎细胞 因子之一。在体内和体外，此细胞因子的产生已经重复地显示出在PDE4 抑制剂的存在下被有效地抑制，这据认为大大有助于这些药物至少在急性 炎性病症下的消炎效果(Draheim，R.等，“选择性磷酸二酯酶4抑制剂 N-(3，5-二氯-吡啶-4基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-吲哚-3-基]-乙醛酸酰胺(AWD 12-281)在人细胞制备物中的消炎潜力(Anti-Inflammatory Potential of the Selective Phosphodiesterase 4 Inhibitor N-(3，5-Dichloro-pyrid-4yl)-[1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-indole-3-yl]-glyoxy lic Acid Amide(AWD 12-281)，in Human Cell Preparations)”，药理学和实验 治疗学杂志(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics) (2004)，第308卷，第2期：555-563；和Billah，M.M.等，“N-(3，5-二氯-1- 氧-4-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉羧酰胺(SCH 351591)，即一种 新的口服活性磷酸二酯酶4抑制剂的药理学(Pharmacology of N-(3，5-Dichloro-1-oxido-4-pyridinyl)-8-methoxy-2-(trifluoromethyl)-5-quinoli ne Carboxamide(SCH 351591)，a Novel，Orally Active Phosphodiesterase 4 inhibitor)”，实验治疗学杂志(The Journal of Experimental Therapeutics)(2002)，第302卷，第1期：127-137)。最有效的TNF-α产生 细胞种群属于单核细胞/巨噬细胞谱系。
存在着许多显示在全血以及分离的PBMC中通过已知的PDE4抑制剂 抑制TNF-α释放的出版物(Schindler，R.等，“人血单核细胞中白细胞介素 -6(IL-6)、IL-1和肿瘤坏死因子(TNF)产生的相互关系和相互作用：IL-6抑 制IL-1和TNF(Correlations and Interactions in the Production of Interleukin-6 (IL-6)，IL-1，and Tumor Necrosis Factor(TNF)in Human Blood Mononuclear Cells：IL-6 Suppresses IL-1and TNF)”，血液(Blood)(1990)，第75卷，第1 期：40-47)。关于PDE4B敲除小鼠的研究揭示了，此PDE4亚类对于LPS 诱导的TNF-α生成是必需的。因此，此试验中的本发明化合物的测试起常 规细胞筛选的作用。该试验确认本发明化合物进入到细胞中的能力，并且 将显示朝向针对PDE4B的期望活性的一些特异性。
方法
PBMC购自AllCells，LLC并且根据制造商方案制备。简言之，将PBMC (AllCells，LLC目录号PB003F)的冷冻小瓶从冷冻器(cryostorage)取出，在 37℃水浴中快速解冻，并且转移到含有300μg脱氧核糖核酸酶(DNAse) 的50mL管中。将小瓶用在温育箱(5％CO2，37℃)中预热的补加的RPMI 1640培养基漂洗。补加的RPMI 1640含有10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、 青霉素50单位/链霉素50μg/mL和10mM HEPES。用补加培养基将体 积缓慢调节到20mL。将细胞在环境温度在2400rpm离心两次，每次15 分钟。计数PBMC，将其稀释到约0.7×106/mL，并且将150μL等分试样 分配到组织培养物处理的96-孔板的每一个孔中，达到1×105/孔的最终细 胞密度。如供应商规定的，这种制剂含有12％的单核细胞(CD14+)。在每 个实验中的细胞的生存率超过90％。将板放置在温育箱(5％CO2，37℃)中 0.5-1h，以允许单核细胞附着。
将本发明化合物在V-形底的96-孔板中稀释。将测试化合物首先稀释 在100％DMSO中，随后在富含RPMI的培养基中稀释，以提供0.03％的 最终试验DMSO浓度。从温育箱取出含有PBMC的板并且加入40μL测 试化合物，以及将PBMC与测试化合物预温育1h。
在与测试化合物预温育1h以后，加入10μLLPS并且将板温育(5％ CO2，37℃)18小时。试验中的最终LPS浓度为1ng/mL。然后将板在环境 温度，在2200rpm(～786g)离心10分钟。小心取出50μL细胞培养物上清 液并且在-80℃立即冷冻。
人TNF-α含量由ELISA确定。将细胞上清液用合适的ELISA稀释剂 稀释15倍。用BD人TNF-αELISA(BD)或BioSource ELISA(BioSource) 得到结果。通常，ELISA试验程序包括：用捕捉抗体(抗-人TNF)包被 Immulon 4HBX带或板，用PBST(具有0.05％吐温-20的PBS)洗涤，和用 1％BSA或10％FBS封闭。在另一次洗涤以后，对稀释的细胞上清液或标 准物(重组人TNF)进行2小时温育。随后洗涤，接着与检测抗体(生物素化 的抗-人TNF)和酶试剂(链酶抗生物素-辣根过氧化物酶缀合物)温育。在最 后的PBST洗涤以后，加入酶底物(四甲基联苯胺/过氧化氢)。通过加入终 止溶液(2N硫酸)终止反应。通过使用Multiscan光谱板读取器在450nm (参比滤波器650nm)的吸收度测量得到读数。
在1nM至10nM范围内的6-8个浓度测定测试化合物，并且IC50值 由通过非线性回归分析获得的浓度曲线确定。从人PBMC本身的LPS诱 导的TNF-α释放的抑制用作评价PDE4抑制剂的常规细胞试验。
生物学实施例5
人U937单核细胞中的弗司扣林诱导的cAMP应答元件萤光素酶活性的增 强
为了证明本发明化合物提高完整细胞中的cAMP的能力，用质粒构建 体转染细胞，所述质粒构建体含有在驱动荧光素酶报道基因的表达的启动 子中的cAMP应答元件(CRE)(Stratagene；Path DetectTM：目录号219076)， 将其用于允许通过照度计中的光输出的检测而灵敏地监视细胞内的cAMP 水平。使用提供PDE抑制剂和腺苷酸环化酶激动剂(受体或细胞内活化剂) 的组合的化合物，对转染细胞的药理治疗导致了可从增加的光输出检测的 提高的细胞内cAMP水平。PDE4已经显示为是U937细胞中主要的环核苷酸 磷酸二酯酶活性，并且因此，对于具有PDE4抑制活性的化合物，转染有 CRE-萤光素酶构造的此细胞类型被用作常规细胞筛选测定。因而，本发明 化合物显示，在用腺苷酸环化酶活化剂弗司扣林处理的U937细胞中提供了 增强的荧光素酶表达。
在含有10％FCS和2mM谷氨酸的RPMI培养基中维持U937细胞。如 生物技术(Biotechniques)(1994)，第17(6)卷：1058中所述，将U937细胞瞬时 转染。简言之，细胞在含有血清的培养基中培养至5×106个细胞/mL的密 度，然后在含有血清的培养基中以约1×107个细胞/mL的密度再悬浮。将400 μL细胞转移到电穿孔小槽中，所述电穿孔小槽在40μL体积的H2O中含有10 μg报告载体(pCRE-luc)。报告载体DNA按照制造商指示使用无DNA核酸内 切酶的试剂盒(Qiagen)从DH5α大肠杆菌(E.coli)制备。将U937细胞在环境 温度使用BIORAD电穿孔仪电穿孔。电容设置在1050μμF并且电压为 280V。在每次电穿孔以后记录时间常数。然后将细胞稀释在4mL培养基 和血清中，并且每个孔铺入200μμL细胞。允许细胞恢复16-18小时。然后， 在37℃，在存在或不存在10μM弗司扣林的情况下，用测试化合物或赋形 剂处理细胞。
荧光素酶试验根据制造商的指示(Tropix)进行。简言之，将细胞在1200 rpm离心4分钟并且移去培养基上清液。将细胞沉淀物(pellets)在15μL裂解 缓冲液(Tropix)中裂解。使用具有10μL缓冲液A和25μL缓冲液B的10μμL 细胞裂解物进行荧光素酶试验。使用具有5秒延迟以及随后的10秒读取时 间的照度计得到荧光素酶活性。
在没有刺激物的情况下测试化合物都没有诱导显著的荧光素酶活性， 从而表示了在这些细胞中的低的基本腺苷酸环化酶活性。此结果表明，所 测试的化合物能够提高在主要表达PDE4的细胞系中的cAMP水平，与酶试 验中的观察一致。
生物学实施例6
化合物对化学半抗原迟发型超敏反应的TH1小鼠模型中的耳水肿的效果
迟发型超敏反应模型是T细胞依赖性反应。使用的化学半抗原的类型 可以使T细胞反应偏向占优势的TH1或TH2极化(polarization)。噁唑酮和 二硝基氯苯(DNCB)诱导TH1占优势的免疫反应。
通过在刮毛后的腹部表皮施用在95％乙醇中的100μL3％噁唑酮溶 液，小鼠在第0天被致敏。此程序在第1天重复。在致敏后6天(即，在第 5天)，通过局部地在右耳两侧涂抹溶解在95％乙醇中的25μL0.8％噁唑酮 以及在左耳涂抹25μL95％乙醇，对小鼠进行激发(challenge)。在第6天(激 发以后24小时)，处死小鼠，移去双耳，并且立即使用软木穿孔器从每只 耳采集组织的标准片(disc)。小心从同样的耳区域取得组织样品。立即测量 耳片组织的重量。每日以5mg/kg的剂量将测试化合物经口给药一次，历 时7天(从第0天至第6天)，并且最后的剂量是在处死之前2小时。
备选地，通过在刮毛后的腹部表皮施用在比率为4的丙酮/橄榄油中的 50μL 1％二硝基氯苯(DNCB)溶液，小鼠在第0天被致敏。此程序在第5 天重复。在初始致敏以后开始11天，通过局部地在右耳两侧涂抹溶解在 比率为4∶1的丙酮∶橄榄油中的25μL0.5％DNCB以及在左耳涂抹25μL赋 形剂，对小鼠进行激发3次(在第10、11和12天)。在激发以后24小时， 如上所述处死小鼠。每日以10mg/kg的剂量将测试化合物经口给药一次， 历时5天(从第8天至第12天)，并且最后的剂量是在激发之前2小时。
耳水肿表示为耳重量增加，并且通过用右耳重量(用化学半抗原激发) 减去左耳重量(用赋形剂激发)来计算。通过药物导致的耳水肿的％抑制使 用下列等式计算：100-((药物水肿/平均对照水肿)*100)。
本发明的化合物可以以小于20mg/kg的剂量抑制噁唑酮和DNCB诱 导的皮肤炎症。
生物学实施例7
化合物对关于荧光素异硫氰酸酯的迟发型超敏反应的TH2小鼠模型中的 耳水肿的效果
通过在刮毛后的腹部表皮施用在1∶1丙酮和邻苯二甲酸二丁酯中的50 μL0.5％荧光素异硫氰酸酯(FITC)溶液，小鼠在第0天被致敏。此程序在 第7天重复。在致敏以后14天(即，在第13天)，通过局部地在右耳两侧 涂抹溶解在1∶1丙酮和邻苯二甲酸二丁酯中的25μL0.5％FITC以及在左 耳涂抹25μL1∶1丙酮和邻苯二甲酸二丁酯溶液，对小鼠进行激发。在第 14天(激发以后24小时)，处死小鼠，移去双耳，并且立即使用软木穿孔 器从每只耳采集组织的标准片。小心从同样的耳区域取得组织样品。立即 测量耳片组织的重量。在激发之前2小时，每日将测试化合物(5-10mg/kg) 或赋形剂经口给药一次，历时3天(从第11天至第13天)。
耳水肿表达为耳重量增加，并且通过用右耳重量(用FITC激发)减去左 耳重量(用赋形剂激发)来计算。通过药物导致的耳水肿的％抑制使用下列 等式计算：100-((药物水肿/平均对照水肿)*100)。
本发明的化合物可以以小于20mg/kg的剂量抑制FITC诱导的皮肤炎 症。
生物学实施例8
化合物对刺激物诱导的小鼠耳水肿的效果
将一定数量的小鼠通过在它们的尾巴上安置具有不可去除的标记的 标记物而唯一性地加以识别。对小鼠经口施用在盐水中的100μL 45％β- 环糊精中的15mg/kg测试化合物。将小鼠用2％氟烷暂时麻醉，并且将在 25μl丙酮中的2μg佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(phorbol 12-myristate 13-acetate)(PMA)施用到小鼠左耳的内侧和外侧。将丙酮以相同的方式施用 到小鼠的右耳以起赋形剂对照的作用。对照动物接受同样的处理但是没有 任何测试化合物。在3小时以后，通过颈脱位处死小鼠，并且从各耳切下 标准尺寸的活体组织(biopsy)，并且称量至最接近mg的1/10。通过取得每 只左耳与右耳的差别分析数据，然后通过(((平均Rx/平均刺激 物))×100)-100来计算水肿的％抑制。
本发明的化合物可以以小于20mg/kg的剂量抑制PMA诱导的皮肤水 肿。
生物学实施例9
选择的化合物对小鼠中胶原诱导关节炎(CIA)的效果
小鼠中的胶原诱导关节炎(CIA)是用于评价在人类风湿性关节炎中有 效的潜在药物的合适模型。它共有许多被鉴定为人疾病的特点的分子、细 胞和组织病理学变化；这些包括：(a)包含关节滑液膜的细胞的显著增殖， (b)侵袭性血管翳样组织的形成，(c)巨噬细胞、粒细胞和淋巴细胞浸润，和 (d)骨和软骨的破坏。像类风湿性关节炎一样，具有CIA的动物表现出免 疫球蛋白例如类风湿因子(RF)和抗-胶原抗体以及滑膜中的炎性细胞因子 如肿瘤坏死因子(TNF-α)的升高的血清水平。另外，已经证明了涉及滑膜 中MHC II类-限制性T-辅助细胞活化/克隆扩充。受影响关节的放射照相 经常显示出与人RA中看到的那些变化类似的侵蚀性变化，并且进行性关 节炎经常导致RA-样关节变形和功能障碍。另外，缓解人疾病症状的许多 化合物，例如抗-TNF生物制剂、皮质类固醇和DMARDS在此动物模型中 是有效的。在CIA模型中的疾病的发展/进行在免疫(早期)和炎性阶段中出 现，因而允许了对具有不同药理学作用模式的多种药物的评估。
通过在尾巴的底部皮下注射0.1mL胶原-佐剂乳剂(0.1mg鸡II型胶 原，在弗式完全佐剂中)，使雄性DBA/1J小鼠(7-8周龄)免疫。然后将小 鼠随机分配到处理或对照组。在3个星期以后，通过第二次注射在弗式不 完全佐剂中的1.0mg/mL乳化的鸡II型胶原，将所述动物加强(免疫)。 为了疾病的可重复诱导，需要此第二次注射。在对照动物中，作为爪掌和 跗骨/跖骨关节的红斑和水肿显现的关节炎的临床体征通常在第二次免疫 以后1-2星期内出现。评价化合物延迟关节炎发作或减少关节炎发展的能 力(预防性治疗)。从第二次胶原注射那天开始，将化合物每日给药2次。 小鼠连续接受测试物品，直至在赋形剂对照组中的最后的动物达到已经患 有确认疾病的第7天为止(约25天)。
在第二次胶原注射以后每天监视临床关节炎的发展(疾病进展)。由对 处理组的身份不熟悉的(不知情的)训练有素的观察者临床评价所有的四 肢，并且根据下列标准对于疾病严重性(发红和肿胀)在0-4的范围内打分。
  分数   病症   0   正常   1   一些关节肿胀和发红，但是并非全部   2   所有关节肿胀   3   爪掌完全炎症   4   最大炎症，没有进一步肿胀的可能
炎症被定义为任何爪掌的任何部分的任何发红或肿胀(肿大)。确认的 疾病被定义为2或以上的爪掌炎症的定性分数，其持续至少24小时。另 外，由不知情的观察者每日使用精确的、恒定的拉伸卡尺测量所有四肢的 爪掌宽度。
在研究最后，通过过剂量的氟烷麻醉将每一只动物实施安乐死。将在 膝末端并且包括膝的两个关节切开并且通过组织学分析。将肢关节在10％ 福尔马林缓冲液中固定并且在10％甲酸中脱钙，然后进行石蜡包埋。用苏 木精和曙红(H&E)将连续的切片(5-7微米厚)染色。跗骨和跖骨关节的组 织病理学改变由认证的病理学家不知情地(“blind”)分级，并且基于等 级系统指定分数。将使用ANOVA和合适的事后检验(post-hoc test)确定来 自测试物品处理的动物的关节炎分数是否将显著低于赋形剂处理的动物 的那些分数。
本发明的化合物可以以小于20mg/kg的剂量抑制CIA诱导的关节炎 的临床体征。
生物学实施例10
化合物对小鼠中的软骨降解的效果
此模型用于研究新化合物对由异物的植入所产生的自然炎性反应所 诱导的软骨降解的作用。此模型中的活性可以作为关节炎中的活性的指 示。
Zyphoid胸骨软骨切取自CO2致死的大鼠，在洗必泰(Hibitane)中洗涤， 并且在无菌磷酸缓冲盐水中漂洗。用4#不锈钢皮革打孔器从所述胸骨移去 4cm直径的片，并且切割成两半。将每一半称重，并且在植入以前包裹在 预先称重的、潮湿的无菌棉中。经由沿背部中线的1cm切口，将一片棉 花包裹的软骨皮下植入到麻醉的雌性CD/1小鼠(6-8周龄)的各个背外侧表 面内(第0天)。在第3至17天，通过口服给药对小鼠施用测试物品。在第 18天，处死小鼠，移去棉花和软骨，并且软骨与棉花分离。称重软骨和棉 花，并且计算植入前后重量之间的差别。将棉花在1mL缓冲液中漂洗， 并且制备细胞离心涂片(cytospins)，并且为了细胞类型的区别和调查而染 色。另外，通过CellDyn 3700SC血液学分析仪(Abbott实验室有限公司) 分析再悬浮的灌洗液的绝对细胞数量和细胞分类。
在65℃的木瓜蛋白酶和半胱氨酸盐酸溶液中消化软骨过夜，并且通过 分光光度法测试保留在软骨中的葡糖胺聚糖含量，并且将其计算为 ％GAG/mg降解的软骨(针对植入前软骨的重量归一化)。
本发明的化合物可以以小于20mg/kg的剂量抑制软骨降解。
生物学实施例11
化合物对小鼠中LPS诱导的关节炎症的效果
此模型用于研究新化合物对由LPS诱导的关节炎症的作用。关节炎症 在具有类风湿性关节炎的患者的关节中出现。此模型中的活性可以是关节 炎中活性的指示。
使用适用30G针头的Hamilton注射器(H80401)将3ng LPS(6μl贮液) 直接注射到Balb/C小鼠的左后膝关节中。将由PE10管制成的9mm长的 间隔件放置在针头上，以保证对每一只动物注射LPS至相同的深度。小心 保证每一次注射以后没有流体抽回。使用另外的Hamilton注射器将同样体 积的盐水(6μl)注射到右后膝中，作为对照。在激发以后18小时，动物将 被5％异氟烷麻醉并且通过心脏穿刺实施安乐死。将后肢从附着的肌肉解 剖并且摘除。通过将膝盖骨腱朝向腿远端牵拉，将暴露每条腿的滑液腔， 并且将其用3ml冰冷的EDTA(10mM)-PBS缓冲液洗涤。将洗出的溶液在 1200rpm离心3分钟。移去上清液，并且将细胞沉淀物再悬浮在0.5ml 冷的PBS/EDTA中。将使用Cell Dyne血液学分析仪和细胞离心涂片制备 物计数总的细胞计数和分类。
将数据作为平均值±SEM绘图。单向ANOVA以及随后的斯氏 Newman-Kuels全-成对(student Newman-Kuels all-pairwise)或Dunnett氏事 后检验(Dunnett’s post-hoc test)将用于多个平均值的比较。P＜0.05将被认为 在统计学上是显著的。
本发明的化合物可以以小于20mg/kg的剂量抑制关节炎症。
生物学实施例12
选择的化合物对大鼠中LPS诱导的急性肺炎的效果
将大鼠在激发前(0-24小时)经口施用药物(1-20mg/kg)或赋形剂1次。 将大鼠经由气管内装置用盐水或溶解在盐水中的LPS(2mg/kg)激发。在激 发后3小时，将动物经由过剂量的腹膜内戊巴比妥钠处死，并且用14mL 磷酸缓冲盐水(PBS)灌洗。将肺灌洗液在300g离心3分钟，并且移去上清 液。取决于沉淀物尺寸或总白细胞数量，将沉淀物再悬浮在4℃的1-3mL PBS中。将含有约240,000个细胞的一定体积的最终细胞悬浮液加入到适 当体积的在4℃的PBS中，以得到220μL的最终体积和1×106个细胞/mL 的最终浓度(最终细胞离心涂片悬浮液)。将100μL样品(100,000个细胞) 装入到细胞离心涂片离心机中并且在55g旋转4分钟。每个灌洗样品制备 两个载玻片，并且固定以及在DifQuik中染色。另外，通过CellDyn 3700SC 血液学分析仪(Abbott Laboratories Inc.)分析再悬浮的灌洗液的绝对细胞数 量和细胞分类。此模型可以适用于评估选择的化合物在具有LPS诱导的肺 炎的小鼠模型中的作用。
本发明的化合物可以以小于20mg/kg的剂量抑制LPS诱导的肺炎。
生物学实施例13
选择的化合物对大鼠中变应原诱导的肺炎的效果
化合物抑制从致敏动物得到的灌洗液中由变应原诱导的炎性细胞如 嗜曙红细胞和嗜中性粒细胞的累积的能力是该化合物抗哮喘活性的指示。 特别地，此模型系统在评价测试化合物在以下的治疗中的效果有用：当出 现肺炎和支气管狭窄第二阶段时的哮喘的晚期反应，并且在变态反应中， 尤其是在它影响呼吸系统的情况下。该测试进行如下。
通过在第1天单次腹膜内注射1mg吸附在1mL无菌盐水(盐水对照 大鼠仅接收无菌盐水)中的100mg Al(OH)3上的卵清蛋白，将雄性棕色挪 威(Male Brown Norway)大鼠致敏，并且允许致敏直至第21天。在激发之 前3天(第19、20、21天)，并且在激发以后1天(第22天)，每日四次(q.d.) 经口施用测试化合物，并且在激发之前2小时施用第三剂量，并且在激发 之后24小时施用第四日剂量(体积＝300μl/剂量)。在第21天，将大鼠用 在使用Devillbis喷雾器产生的盐水中的5％卵清蛋白激发。
在激发以后48小时，用过剂量的腹膜内递送的戊巴比妥钠处死动物， 并且用冷的2×7mL磷酸缓冲盐水灌洗肺。将回收的灌洗液放置在冰上。 离心支气管肺泡灌洗液并且移去上清液。将沉淀物再悬浮在4℃的磷酸缓 冲盐水中。制备细胞离心涂片，并且为了细胞类型的区别和调查而染色。 此模型可以适用于评估选择的化合物在变应原诱导的肺炎的小鼠模型中 的效果。
本发明的化合物可以以小于20mg/kg的剂量抑制变应原诱导的肺炎。
生物学实施例14
选择的化合物对小鼠中变应原诱导的气道过度反应性的效果
Buxco鼠科气道过度反应性(AHR)模型已经被众多研究者充分表征， 其模拟与未致敏动物相比，致敏动物所表现出的响应于气溶胶激发的严重 的气道缩窄。Buxco系统使用称为全身体积描记法(whole body plethysmography)的技术，其中使用增加的气道阻力和增加的呼气时间/呼 吸暂停之间的关系来量化腔压的呼吸诱导的变化，以计算气道缩窄的程度 (Penh)。在变应原致敏和气道的吸入激发以后，与假致敏、假激发动物相 比，Penh将增加。因而，潜在的消炎剂的效力可以通过检验它对卵清蛋白 诱导的AHR的影响而确定。
通过腹膜内注射100μL含有20μg卵清蛋白和2.25mg Al(OH)3的无 菌盐水，在第1天和第14天将雌性Balb/c小鼠致敏。假致敏的小鼠单独 接受100μL无菌盐水。在激发前的两天(第26和27天)并且在卵清蛋白激 发的3天(第28、29和30天，在激发之前2小时)，通过口服强饲法在连 续的5天将测试化合物(5mg/kg)给药。在第28、29和30天，用气溶胶化 的卵清蛋白(5％，在盐水)中激发小鼠。在第31天，将小鼠放置到Buxco 系统的全身体积描记室中，并且将对于气溶胶化的PBS和乙酰甲基胆碱 (MCh；0.78，1.56，3.125，6.25，12.5，25mg/mL)激发的气道反应性测量为 Penh。
本发明的化合物可以以小于20mg/kg的剂量抑制变应原诱导的气道 过度反应。
生物学实施例15
选择的化合物对小鼠中DSS诱导的结肠炎的效果
炎性肠病(IBD)是关于肠胃道的当前不能治愈的、慢性的、波动的炎 性疾病的涵盖性术语，包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎。
小鼠中的葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎模型已经显示为模拟人疾 病的本质，产生的损害在组织病理学上类似于人的损害，具有与人疾病的 临床病理学类似的临床病理学，包括坏死、溃疡形成、粒细胞浸润、肠水 肿、腹泻和粘连，并且许多用于治疗人IBD的药物在DSS模型中显示活 性。
通过对重量为15-25g的8只雌性CD-1或C57BL/6小鼠的组口服给 药DSS(在饮用水中)(2.5-3％DSS)，诱导结肠炎。体重、临床体征、腹泻、 结肠髓过氧物酶水平和关于溃疡的组织病理学是可行的和有关的终点。
本发明的化合物可以以小于20mg/kg的剂量减小DSS对大鼠中以上 终点的作用。
生物学实施例16
选择的化合物对大鼠中TNBS诱导的结肠炎的效果
大鼠中的三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎模型(Morris等，肠胃病 学(Gastroenterology)96：795-803，1989；Kim，H.-S.和Berstad，A.，斯堪的 那维亚胃肠病学杂志(Scandinavian Journal of Gastroenterology)27： 529-537，1992；Ward，Lancet ii：903-905，1977；和Shorter等，Am.J. Dig.Dis.17：1024-1032，1972))已经显示为模拟人疾病的复发/缓解属性， 产生的损害在组织病理学上类似于人的损害，具有与人疾病的临床病理学 类似的临床病理学，包括坏死、溃疡形成、粒细胞浸润、肠水肿、腹泻和 粘连，并且许多用于治疗人IBD的药物在TNBS模型中显示活性。
通过对重量为175-225g的8只雄性Wistar大鼠的组结肠内滴注在0.5 mL 50％乙醇中的半抗原TNBS(60mg/mL)，诱导结肠炎。体重、腹泻、 结肠髓过氧物酶水平和关于溃疡的组织病理学是可行的和有关的终点。
本发明的化合物可以以小于20mg/kg的剂量减小TNBS对大鼠中以 上终点的作用。
生物学实施例17
选择的化合物对小鼠中的学习与记忆的目标识别模型的效果
存在几种学习与记忆的行为模型。它们以动物回忆起之前对于目标、 环境和刺激的暴露为主要内容。回忆起这种暴露的动物的行为通常与没有 这种暴露的动物的行为不同。这种模型的一个实例是已经设计对于CREB 结合蛋白(CBP)为杂合的小鼠的目标识别模型。类似的杂合特性在具有鲁- 泰综合征的人中出现。此综合征和这些小鼠的一个特征是形成短期记忆而 非长期记忆的能力。而且CBP功能降低，但是不消除。用PDE4抑制剂提 高cAMP水平据假定会增强长期记忆产生并且增强CBP活性。
小鼠的目标识别可以容易地评估，因为小鼠天然对新目标好奇。首先 将小鼠暴露于两个同样的但是新的目标并且允许研究它们15分钟。移去 所述目标，并且24小时以后，将小鼠再引入一个这样的目标以及第二个 完全新的目标。如果小鼠具有长期记忆能力，则它将优先忽视训练的目标 并且将更多的时间花费在研究新的目标。如果不存在长期记忆，小鼠将花 费相等的时间研究两个目标。CBP杂合小鼠以此方式表现行为并且没有回 忆起训练的目标。
本发明化合物可以以小于20mg/kg的剂量改善这种小鼠目标识别模 型中的目标识别以及因而学习与记忆。
生物学实施例18
选择的化合物对小鼠中的学习与记忆的恐惧条件作用模型的效果
存在几种学习与记忆的行为模型。它们以动物回忆起之前对于目标、 环境和刺激的暴露为主要内容。回忆起这种暴露的动物的行为通常与没有 这种暴露的动物的行为不同。这种模型的一个实例是小鼠恐惧条件作用模 型。训练小鼠识别将对它们提供不想要的刺激的环境，例如温和的脚踢， 之后是大声的音调。在已经形成了训练环境的长期记忆的小鼠中，在3天 以后对同样的环境和大声的音调产生了恐惧“冷冻(freeze)”反应。
本发明的化合物在此恐惧条件作用模型中可以以小于20mg/kg的剂 量改善长期记忆巩固并且增强正常或年老小鼠的“冷冻”反应。
生物学实施例19
选择的化合物对小鼠中关于抑郁症的强制游泳试验的效果
在人中，抑郁症的普通特征在于感到无助并且失去兴趣和能量。临床 抑郁症据假定源自脑中信号不平衡。典型抗抑郁药，例如三环抗抑郁药， 脱甲丙咪嗪，提高这些信号之一的水平并且帮助恢复信号平衡。PDE4是 负责关闭这些信号的酶。因此，通过PDE4抑制剂的治疗据假定为增强脑 信号，如通过典型抗抑郁药所实现的，但是是经由新的机理。
小鼠强制游泳测试将小鼠暴露于导致无助和挫败的场景，从而捕获临 床抑郁症的本质。强制游泳测试是评估抑郁症的最广泛使用的药理学方法 之一。该测试包括将小鼠放置在水筒中，然后监视花费在游泳上的时间对 比花费在静止漂浮上的时间(无助时间)。静止不动表明了绝望的状态，其 中该动物已经意识到逃脱是不可能的并且本身屈从于无助地漂浮。
抗抑郁药化合物，例如已经表明了在人中具有治疗效果的脱甲丙咪 嗪，也已经缩短了在强制游泳测试中小鼠的静止不动时间。
本发明的化合物可以以小于20mg/kg的剂量缩短在强制游泳测试中 小鼠的静止不动时间。